JPH07196685A - 環式アミノ酸誘導体 - Google Patents

環式アミノ酸誘導体

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JPH07196685A
JPH07196685A JP6280785A JP28078594A JPH07196685A JP H07196685 A JPH07196685 A JP H07196685A JP 6280785 A JP6280785 A JP 6280785A JP 28078594 A JP28078594 A JP 28078594A JP H07196685 A JPH07196685 A JP H07196685A
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Abstract

(57)【要約】 【目的】 本発明の目的は、アンギオテンシン変換酵素
(ACE) 阻害剤及び中性エンドペプチダーゼ(NEP) 阻害剤
として有用な、以下の式： 【化１】 により表わされる新規の環式アミノ酸誘導体を提供する
ことである。 【構成】 本発明は、上記の新規化合物、及び医薬とし
て許容されるそれらの塩、上記化合物を含んで成る医薬
組成物、上記化合物の製造方法、中間体、及びACE 及び
NEP 阻害に応答性の哺乳動物における失調の治療方法に
も関する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野及び従来技術及び発明が解決しよう
とする課題】本発明は、アンギオテンシン(angiotensi
n) 変換酵素(ACE) 阻害剤として及び中性エンドペプチ
ダーゼ(NEP, EC 3.4.24.11) 阻害剤として有用な以下に
記載する新規のアミノ酸誘導体に向けられる。本発明の
化合物は、ACE 及びNEP 阻害に応答性の症状、特に、心
臓血管失調、例えば、高血圧、( 浮腫及び塩減少を含
む) 腎臓不全、肺浮腫、鬱血心不全及びアテローム性動
脈硬化症の治療に、特に有用である。本発明の化合物
は、哺乳動物における上昇コレステロール血漿レベルの
減少にも有用である。
【０００２】それらの中性エンドペプチダーゼの阻害の
ために、本発明の化合物は、痛み、鬱病、特定の精神症
状、及び認識失調(cognitive disorders) にも有用であ
ることができる。他の有用な兆候は、アンギナ(angin
a)、月経前症候群(premenstrual syndrome) 、Meniere'
s 病、アルドステロン症(hyperaldosteronism)、カルシ
ウム尿症(hypercalciuria)、腹水症(ascites) 、緑内障
(glaucoma)、喘息(asthma)及び胃腸失調、例えば、下痢
(diarrhea)、過敏腸症候群(irritable bowel syndrome)
及び胃酸過多(gastric hyperacidity)の治療を含む。
【０００３】
【課題を解決するための手段】本発明は、以下の式(I):
【０００４】
【化１４】
【０００５】｛式中、R が、水素、低級アルキル、炭素
環式又は複素環式アリール- 低級アルキル又はシクロア
ルキル- 低級アルキルを表し;R 1 が、水素、低級アル
キル、シクロアルキル、炭素環式アリール又は複素環式
アリール、又はビアリールを表し;R 3 が、水素又はア
シルを表し;R 4 が、水素、低級アルキル、炭素環式又
は複素環式アリール、炭素環式又は複素環式アリール-
低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル- 低級
アルキル、ビアリール又はビアリール- 低級アルキルを
表し;R 5 が、水素又は低級アルキルを表し; 又はR 4
及びR 5 が、それらが付着する炭素原子と一緒に、シク
ロアルキリデン又はベンゾ- 融合シクロアルキリデンを
表し;A が、それが付着する炭素原子と一緒に、3 〜10
員のシクロアルキリデン又は5 〜10員のシクロアルケニ
リデン・ラジカルであって低級アルキル又はアリール-
低級アルキルにより置換されることができ又は飽和又は
不飽和炭素環式5-7 員環に融合されることができるもの
を表し; 又はA が、それが付着される炭素と一緒に、5
又は6 員オキサシクロアルキリデン、チアシクロアルキ
リデン又はアザシクロアルキリデンであって場合により
低級アルキル又はアリール- 低級アルキルにより置換さ
れたものを表し; 又はA が、それが付着される炭素原子
と一緒に、2,2-ノルボルニリデンを表し;m が、0 、1
、2 又は3 であり; そしてCOO R 2 が、カルボキシル
又は医薬として許容されるエステルの形態に誘導体化さ
れたカルボキシルを表す。｝により表される環式アミノ
酸誘導体; R 3 が水素である上記化合物から誘導された
ジスルフィド誘導体; あるいは医薬として許容されるそ
れらの塩に関する。
【０００６】本発明は、上記化合物を含んで成る医薬組
成物; 上記化合物の製造方法; 中間体; 及びACE 及びNE
P 阻害に応答性である哺乳動物における失調の治療方法
であってこのような治療の必要な哺乳動物に上記化合物
を投与することによるものにも、向けられている。医薬
として許容されるエステルは、好ましくは、プロドラッ
グ・エステル誘導体、例えば、ソルボリシスにより又は
生理学的条件下で式(I) の遊離のカルボン酸に変換され
るものである。
【０００７】本発明には、遊離カルボキシル、スルフヒ
ドリル又はヒドロキシ基をもつ本発明の化合物のいずれ
かのプロドラッグ誘導体であってソルボリシスにより又
は生理学的条件下でその遊離のカルボキシル、スルフヒ
ドリル及び/ 又はヒドロキシ化合物に変換されるもの
が、包含される。プロドラッグ誘導体は、例えば、チオ
ール、アルコール又はフェノールの遊離カルボン酸のエ
ステル並びにS-アシル及びO-アシル誘導体であってアシ
ルが本明細書中で定義する意味をもつものである。
【０００８】医薬として許容されるプロドラッグは、好
ましくは、例えば、低級アルキル・エステル、シクロア
ルキル・エステル、低級アルケニル・エステル、アリー
ル-低級アルキル・エステル、α- ( 低級アルカノイル
オキシ)-低級アルキル・エステル、例えば、ピバロイル
オキシ- メチル・エステル、及びα- ( 低級アルコキシ
カルボニル- 若しくはジ- 低級アルキルアミノ・カルボ
ニル-)- 低級アルキル・エステルである。
【０００９】特に好ましい医薬として許容される遊離カ
ルボン酸のプロドラッグ・エステルは、例えば、低級ア
ルキル・エステル、C 5 -C7 - シクロアルキル・エステ
ル、低級アルケニル・エステル、フェニル- 低級アルキ
ル・エステル、例えば、ベンンジル・エステル、又はピ
リジル- 低級アルキル・エステル、例えば、ピリジルメ
チルエステルである。
【００１０】医薬として許容される塩は、本発明のいず
れかの酸性化合物、例えば、COO R 2 がカルボキシルを
表すようなものについて医薬として許容される塩基から
得られた塩である。このようなものは、例えば、アルカ
リ金属塩( 例えば、ナトリウム、カリウム塩) 、アルカ
リ土類金属塩( 例えば、マグネシウム、カルシウム塩)
、アミン塩( 例えば、トロメタミン塩) である。
【００１１】式(I) の化合物は、その置換の性質に依存
して、2 以上の不斉炭素原子を有する。得られたジアス
テレオマー及び光学対掌体が本発明に包含される。好ま
しい配置は、以下の式(Ia):
【００１２】
【化１５】
【００１３】｛式中、置換基-(CH2 ) m R 1 及び- R 4
をもつ不斉炭素が、一般的にS-配置をもち、そしてR 、
R 1 - R 5 、m 及びA が、先に定義したような意味をも
つ。｝により示される。
【００１４】好ましいのは、式中、m が、1 であり; R
及びR 5 が、水素を表し; R 1 が、( モノ環式又はビ環
式)-炭素環式アリール又は複素環式アリール、又はビア
リールを表し; R 3 が、水素又はカルボン酸から誘導さ
れたアシルを表し; R 4 が、水素、低級アルキル又は炭
素環式又は複素環式アリール- 低級アルキルを表し;A
が、場合により低級アルキルにより置換されたC 2 -C6
- 直鎖アルキレン、又は1,2-フェニレンにより又は1,2-
C 5 - 若しくはC 6 - シクロアルキレンにより割り込ま
れたC 2 -C4 - 直鎖アルキレン、又は酸素により、硫黄
により又はNR6( ここで、R 6 が水素、アリール- 低級
アルキル又は低級アルキルである。) により割り込まれ
たC 3 - 若しくはC 4 - 直鎖アルキレンを表し; COO R
2 が、カルボキシル又は医薬として許容されるエステル
の形態に誘導体化されたカルボキシルを表す。｝により
表される式(I) 及び(Ia)の化合物; R 3 が水素である上
記化合物から誘導されたジスルフィド誘導体; 及び医薬
として許容されるそれらの塩である。
【００１５】さらに好ましいのは、以下の式(II):
【００１６】
【化１６】
【００１７】｛式中、R 1 が、低級アルキル、C 5 - 若
しくはC 6 - シクロアルキル、炭素環式又は複素環式モ
ノ環式又はビ環式アリールを表し; R 3 が、水素又はカ
ルボキシル誘導アシルを表し; R 4 が、水素、低級アル
キル、炭素環式又は複素環式アリール、炭素環式又は複
素環式アリール- 低級アルキル、シクロアルキル、シク
ロアルキル- 低級アルキル、ビアリール又はビアリール
- 低級アルキルを表し; COO R 2が、カルボキシル又は
医薬として許容されるエステルの形態に誘導体化された
カルボキシルを表し; n が2 〜6 、好ましくは、2 、4
又は5 を表す。｝により表されるS,S-配置をもつ化合
物; R 3 が水素である上記化合物から誘導されたジスル
フィド誘導体; 及び医薬として許容されるそれらの塩で
ある。
【００１８】さらに好ましいのは、式中、R 1 が、低級
アルキル、シクロアルキル、炭素環式モノ環式アリー
ル、複素環式モノ環式アリール、炭素環式ビ環式アリー
ル、複素環式ビ環式アリール又はビアリールを表し; R
3 が、水素、アリール- 低級アルカノイル、低級アルカ
ノイル、低級アルコキシ- 低級アルカノイル又は複素環
環式又は炭素環式アロイルを表し; R 4 が、水素、低級
アルキル又は炭素環式アリール- 低級アルキルを表し;C
OO R 2 が、カルボキシル、低級アルコキシカルボニ
ル、炭素環式又は複素環式アリール- 低級アルコキシカ
ルボニル、α-(低級アルカノイルオキシ- 、低級アルコ
キシカルボニル- 又はジ- 低級アルキルアミノカルボニ
ル-)低級アルコキシカルボニルを表し; n が、2 、4 又
は5 である。｝により表される上記式(II)の化合物; 及
び医薬として許容されるそれらの塩である。
【００１９】特に好ましいのは、式中、R 1 が、ヒドロ
キシ、低級アルコキシ、ハロゲン、低級アルコキシカル
ボニルオキシ、チエニルカルボニルオキシ、ピリジルカ
ルボニルオキシ、低級アルカノイルオキシ又は低級アル
カノイルオキシであって低級アルコキシ、低級アルオキ
シカルボニル又は低級アルカノイルチオにより置換され
たものにより置換されたフェニルを表し、あるいは、チ
エニル、ピリジル、インドールイルであって非置換の又
はヒドロキシ又はビフェニルイルにより置換されたもの
を表し;COO R 2 が、カルボキシル、低級アルコキシカ
ルボニル、低級アルケニルオキシカルボニル、フェニル
- 低級アルコキシカルボニル、ピリジル- 低級アルコキ
シカルボニル、又はC 5 -C7 - シクロアルキルオキシ-
カルボニルを表し;R 3 が、水素、低級アルカノイル、
低級アルカノイルであって低級アルコキシ、モルフォリ
ノ、ピペリジノ又はジ- 低級アルキルアミノにより置換
されたものを表し、あるいは、C 5 -C7 - シクロアルキ
ルカルボニル、ベンゾイル、又はピリジルカルボニルを
表し;R 4 が、水素、低級アルキル又はフェニル- 低級
アルキルを表し;R 5 が、水素を表し; 又はR 4 及びR
5 が、それが付着される炭素原子と一緒に、C 5 -C7 -
シクロアルキリデンを表し;A が、C 2 -C6 - 直鎖アル
キレン、1,2-フェニレンにより割り込まれたC 2 -C 4 -
直鎖アルキレン又は-NH-により割り込まれたC 3 - 若し
くはC 4 - 直鎖アルキレンを表し;m が、1 又は2 を表
す、式(I) の化合物及び式(Ia)のS,S-配置をもつ化合
物; 及び医薬として許容されるそれらの塩である。
【００２０】特に好ましいのは、式中、R 1 が、ヒドロ
キシ、低級アルコキシ、ハロゲン、低級アルコキシカル
ボニルオキシ、チエニルカルボニルオキシ、ピリジルカ
ルボニルオキシ、低級アルカノイルオキシ又は低級アル
カノイルオキシであって低級アルコキシ、低級アルオキ
シカルボニル又は低級アルカノイルチオにより置換され
たものにより置換されたフェニルを表し、あるいは、チ
エニル、ピリジル、インドールイルであって非置換の又
はヒドロキシ又はビフェニルイルにより置換されたもの
を表し;COO R 2 が、カルボキシル、低級アルコキシカ
ルボニル、低級アルケニルオキシカルボニル、フェニル
- 低級アルコキシカルボニル、ピリジル- 低級アルコキ
シカルボニル、又はC 5 -C7 - シクロアルキルオキシ-
カルボニルを表し;R 3 が、水素、低級アルカノイル、
低級アルカノイルであって低級アルコキシ、モルフォリ
ノ、ピペリジノ又はジ- 低級アルキルアミノにより置換
されたものを表し、あるいは、C 5 -C7 - シクロアルキ
ルカルボニル、ベンゾイル、又はピリジルカルボニルを
表し;R 4 が、水素、低級アルキル又はフェニル- 低級
アルキルを表し;n が、2 、4 又は5 を表す、式(II)の
S,S-配置をもつ化合物; 及び医薬として許容されるそれ
らの塩である。
【００２１】特に好ましいのは、以下の式(III):
【００２２】
【化１７】
【００２３】及び以下の式(IIIa):
【００２４】
【化１８】
【００２５】｛式中、R 1 が、シクロヘキシル、フェニ
ル、フェニルであってヒドロキシ、アシルオキシ、アミ
ノ、アシルアミノ、低級アルコキシ、トリフルオロメチ
ル又はハロにより置換されたものを表し、又はR 1 が、
ビフェニル、チアゾールイル、ピリジル、チエニル、ベ
ンゾチアゾールイル、又はインドールイルを表し;R 3
が、水素、低級アルカノイル、メトキシ- 低級アルカノ
イル、ベンゾイル又はピリジルカルボニルを表し;R 4
が、水素、低級アルキル、ベンジル又はベンジルであっ
てヒドロキシ、ハロ、低級アルキル、アシルオキシ、低
級アルコキシ又はトリフルオロメチルにより置換された
ものを表し;COO R 2 が、カルボキシル、低級アルコキ
シカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ピリジルメ
トキシカルボニル、α-(低級アルカノイルオキシ- 、低
級アルコキシカルボニル- 又はジ- 低級アルキルアミノ
カルボニル-)低級アルコキシカルボニルを表す。｝によ
り表されるS,S-配置をもつ化合物; 及び医薬として許容
されるそれらの塩である。
【００２６】本発明のさらなる態様は、以下の式(III
b):
【００２７】
【化１９】
【００２８】｛式中、Y が、CH2 、O 、S 又はNR6 ( こ
こで、R 6 が水素、低級アルキル又はアリール- 低級ア
ルキルである。) を表し;R 1 が、シクロヘキシル、フ
ェニル、フェニルであってヒドロキシ、アシルオキシ、
アミノ、アシルアミノ、低級アルコキシ、トリフルオロ
メチル又はハロにより置換されたものを表し、又はR 1
が、ビフェニル、チアゾールイル、ピリジル、チエニ
ル、ベンゾチアゾールイル、又はインドールイルを表
し;R 3 が、水素、低級アルカノイル、メトキシ- 低級
アルカノイル、ベンゾイル又はピリジルカルボニルを表
し;R 4 が、水素、低級アルキル、ベンジル又はベンジ
ルであってヒドロキシ、ハロ、低級アルキル、アシルオ
キシ、低級アルコキシ又はトリフルオロメチルにより置
換されたものを表し;COO R 2 が、カルボキシル、低級
アルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ピ
リジルメトキシカルボニル、α-(低級アルカノイルオキ
シ- 、低級アルコキシカルボニル- 又はジ- 低級アルキ
ルアミノカルボニル-)低級アルコキシカルボニルを表
す。｝により表されるS,S-配置をもつ化合物; 及び医薬
として許容されるそれらの塩に関する。
【００２９】さらに好ましいのは、式中、R 1 が、フェ
ニル又はフェニルであってヒドロキシにより置換された
もの、アシルオキシであってカルボン酸、ハロ又は低級
アルコキシから誘導されたものを表し; R 3 が、水素、
メトキシ- 低級アルカノイル又は低級アルカノイルを表
し; R 4 が、低級アルキル、ベンジル又はベンジルであ
ってヒドロキシ、ハロ、低級アルキル、低級アルカノイ
ルオキシ、低級アルコキシ又はトリフルオロメチルによ
り置換されたものを表し; COO R 2 が、カルボキシル、
低級アルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニ
ル、ピリジルメトキシカルボニル、α-(低級アルカノイ
ルオキシ- 、低級アルコキシカルボニル-又はジ- 低級
アルキルアミノカルボニル-)低級アルコキシカルボニル
を表す、式(III) 、(IIIa)又は(IIIb)の化合物; 及び医
薬として許容されるそれらの塩である。
【００３０】特に好ましい態様は、式中、R 1 が、4-ヒ
ドロキシフェニル、4-アシルオキシフェニル、4-フルオ
ロフェニル又は4-メトキシフェニルを表し; R 3 が、水
素、メトキシアセチル又は低級アルカノイルを表し; R
4 が、イソプロピルを表し;そしてCOO R 2 が、カルボ
キシル又は低級アルコキシカルボニルを表す、先の式の
いずれかの化合物に関する。
【００３１】特に興味のあるのは、式中、R 1 が、4-ヒ
ドロキシフェニル、4-メトキシフェニル、4-( チエニル
カルボニルオキシ) フェニル、4-( ピリジルカルボニル
オキシ) フェニル、4-( 低級アルコキシアセチルオキ
シ) フェニル、4-低級アルカノイルオキシフェニル又は
4-( 低級アルコキシカルボニルオキシ) フェニルを表
し; R 3 が、低級アルカノイル又はメトキシアセチルを
表し; R 4 が、イソプロピルを表し; そしてCOO R
2 が、低級アルコキシカルボニルを表す、上記化合物で
ある。
【００３２】特に好ましいのは、式中、R 1 が、4-ヒド
ロキシフェニル又は4-メトキシフェニルを表し; R
3 が、水素を表し; R 4 が、イソプロピルを表し; そし
てCOO R 2 が、カルボキシルを表す、式(II)、(III) 、
(IIIa)及び(IIIb)の化合物; それらのエステル、S-アシ
ル及びO-アシルのプロドラッグ; 及び医薬として許容さ
れるそれらの塩である。
【００３３】それ自体又は組み合わせにおける定義は、
本明細書中で使用するとき、特にことわらない限り、本
発明の範囲内で以下の意味をもつ。アリールは、モノ環
式又はビ環式のいずれかの、炭素環式又は複素環式アリ
ールを表す。モノ環式炭素環式アリールは、場合により
置換されたフェニルを表し、好ましくは、フェニル又は
フェニルであって1 〜3 置換基、有利には、低級アルキ
ル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アシルオキシ、ハロ
ゲン、シアノ、トリフルオロメチル、アミノ、低級アル
カノイルアミノ、低級アルキル-(チオ、スルフィニル又
はスルホニル) 、低級アルコキシカルボニル、モノ- 若
しくはジ- 低級アルキルカルバモイル、又はモノ- 若し
くはジ- 低級アルキルアミノであるようなものにより置
換されたものである。
【００３４】ビ環式炭素環式アリールは、1-若しくは2-
ナフチル又は1-若しくは2-ナフチルであって好ましくは
低級アルキル、低級アルコキシ又はハロゲンにより置換
されたものを表す。モノ環式複素環環式アリールは、好
ましくは場合により置換されたチアゾールイル、チエニ
ル、フラニル又はピリジルを表す。
【００３５】場合により置換されたフラニルは、2-若し
くは3-フラニル又は2-若しくは3-フラニルであって好ま
しくは低級アルキルにより置換されたものを表す。場合
により置換されたピリジルは、2-、3-若しくは4-ピリジ
ル又は2-、3-若しくは4-ピリジルであって好ましくは低
級アルキル、ハロゲン又はシアノにより置換されたもの
を表す。
【００３６】場合により置換されたチエニルは、2-若し
くは3-チエニル又は2-若しくは3-チエニルであって好ま
しくは低級アルキルにより置換されたものを表す。場合
により置換されたチアゾールイルは、例えば、4-チアゾ
ールイル、又は4-チアゾールイルであって好ましくは低
級アルキルにより置換されたものを表す。ビ環式複素環
式アリールは、好ましくは、インドールイル又はベンゾ
チアゾールイルであって場合によりヒドロキシ、低級ア
ルキル、低級アルコキシ又はハロゲンにより置換された
もの、有利には、3-インドールイル又は2-ベンゾチアゾ
ールイルを表す。
【００３７】アリール- 低級アルキル内のアリールは、
好ましくは、フェニル又はフェニルであって1 以上の低
級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アルカ
ノイルオキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、シア
ノ、低級アルキルアミノ又は低級アルコキシカルボニル
により置換されたもの; また、場合により置換ナフチル
を表す。
【００３８】アリール- 低級アルキルは、有利には、ベ
ンジル又は1-若しくは2-フェネチルであって場合により
フェニル上で1 以上の低級アルキル、低級アルコキシ、
ヒドロキシ、低級アルカノイルオキシ、ハロゲン又はト
リフルオロメチルにより置換されているものである。有
機基又は化合物に関して本明細書中でいう用語" 低級"
は、それぞれ、7 以下の、好ましくは4 以下の、そして
有利には1 又は2 の炭素原子をもつものを定める。この
ようなものは、直鎖又は分枝であることができる。
【００３９】低級アルキル基は、好ましくは、1 〜4 炭
素原子を含み、そして例えば、エチル、プロピル、ブチ
ル又は有利には、メチルを表す。低級アルコキシ基は、
好ましくは、1 〜4 炭素原子を含み、そして例えば、メ
トキシ、プロポキシ、イソプロポキシ又は有利には、エ
トキシを表す。シクロアルキルは、飽和環式炭化水素基
であって好ましくは5 〜7 環炭素を含むもの、好ましく
は、シクロペンチル又はシクロヘキシルを表す。
【００４０】用語シクロアルキル( 低級) アルキルは、
好ましくは、1-若しくは2-( シクロペンチル又はシクロ
ヘキシル) エチル、1-、2-若しくは3-( シクロペンチル
又はシクロヘキシル) プロピル、又は1-、2-、3-若しく
は4-( シクロペンチル又はシクロヘキシル)-ブチルを表
す。低級アルコキシカルボニル基は、好ましくは、1 〜
4 炭素原子をそのエルコキシ部分内に含み、そして例え
ば、メトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソ
プロポキシカルボニル又は有利にはエトキシカルボニル
を表す。
【００４１】シクロアルキリデンは、3 〜10員、好まし
くは、3 、5 若しくは6-員であり、そしてシクロアルカ
ン結合基、例えば、シクロプロピリデン、シクロペンチ
リデン、シクロヘキシリデン、シクロヘプチリデン又は
シクロオクチリデンであってその2 つの付着基がそのシ
クロアルカン環の同一炭素に付着しているものを表す。
【００４２】シクロアルケニリデンは、5 〜10員、好ま
しくは5 又は6-員であり、そしてシクロアルケン結合基
であってその2 つの付着基がそのシクロアルケン環の同
一炭素に付着しているものを表す。
【００４３】飽和炭素環式環に融合したシクロアルキリ
デンは、例えば、パーヒドロナフチリデンを表す。不飽
和炭素環式環に融合したシクロアルキリデンは、例え
ば、1,1-若しくは2,2-テトラリニリデン又は1,1-若しく
は2,2-インダニリデンを表す。5 若しくは6 員オキサシ
クロアルキリデンは、好ましくは、テトラヒドロフラン
又はテトラヒドロピラン結合基、例えば、テトラヒドロ
フラニリデン又はテトラヒドロピラニリデンであって、
その2 つの付着基がその3 又は4 位においてその対応す
る環の同一炭素原子に付着しているものを表す。
【００４４】5 若しくは6 員チアシクロアルキリデン
は、好ましくは、テトラヒドロチオフェン又はテトラヒ
ドロチオピラン結合基であって、その2 つの付着基がそ
の3 又は4 位においてその対応する環の同一炭素原子に
付着しているものを表す。5 若しくは6 員アザシクロア
ルキリデンは、好ましくは、ピロリジン又はピペリジン
結合基であって、その2 つの付着基がその3 又は4 位に
おいてその対応する環の同一炭素原子に付着しており、
そしてその窒素が低級アルキル、例えば、メチル、又は
アリール- 低級アルキル、例えば、ベンジルにより置換
されることができるものを表す。
【００４５】ハロゲン( ハロ) は、好ましくは、フルオ
ロ又はクロロを表すが、ブロモ又はヨードであってもよ
い。アシルは、カルボン酸から誘導され、そして好まし
くは場合により置換された低級アルカノイル、シクロア
ルキルカルボニル、炭素環式アリール- 低級アルカノイ
ル、アロイル、低級アルコキシカルボニル又はアリール
- 低級アルコキシカルボニル、有利には場合により置換
された低級アルカノイル、又はアロイルを表す。
【００４６】低級アルカノイルは、好ましくは、アセチ
ル、プロピオニル、ブチリル、又はピバロイルである。
【００４７】例えば、場合により置換された低級アルカ
ノイルは、低級アルカノイル又は低級アルカノイルであ
って低級アルコキシカルボニル、低級アルカノイルオキ
シ、低級アルカノイルチオ、低級アルコキシ、又は低級
アルキルチオにより置換されたもの; また、低級アルカ
ノイルであって、例えば、ヒドロキシ、ジ- 低級アルキ
ルアミノ、低級アルカノイルアミノ、モルフォリノ、ピ
ペリジノ、ピロリジノ又は1-低級アルキルピペラジノに
より置換されたものを表す。
【００４８】アロイルは、炭素環式又は複素環式アロイ
ル、好ましくは、モノ環式炭素環式又はモノ環式複素環
式アロイルである。モノ環式炭素環式アロイルは、好ま
しくは、ベンゾイル又はベンゾイルであって低級アルキ
ル、低級アルコキシ、ハロゲン又はトリフルオロメチル
により置換されたものである。
【００４９】モノ環式複素環式アロイルは、好ましく
は、ピリジルカルボニル又はチエニルカルボニルであ
る。アシルオキシは、好ましくは、場合により置換され
た低級アルカノイルオキシ、低級アルコキシカルボニル
オキシ、モノ環式炭素環式アロイルオキシ又はモノ環式
複素環式アロイルオキシ; また、炭素環式又は複素環式
アリール- 低級アルカノイルオキシである。
【００５０】場合により置換された低級アルカノイルオ
キシは、好ましくは、低級アルカノイルオキシ、例え
ば、場合により置換されたアルカノイルの下で先に示さ
れたいずれかの基により置換されたアセチルオキシであ
る。アリール- 低級アルコキシカルボニルは、好ましく
は、モノ環式炭素環式- 低級アルコキシカルボニル、有
利には、ベンジルオキシカルボニルである。
【００５１】ビアリールは、モノ環式炭素環式又はモノ
環式複素環式アリールにより置換されたモノ炭素環式ア
リールを表し、そして好ましくは、ビフェニルイル、有
利には、4-ビフェニルイルであって場合により1 又は両
方のベンゼン環上で低級アルキル、低級アルコキシ、ハ
ロゲン又はトリフルオロメチルにより置換されたものを
表す。
【００５２】ビアリール- 低級アルキルは、好ましく
は、4-ビフェニル- 低級アルキル、有利には、4-ビフェ
ニルイル- メチルである。
【００５３】本発明の新規化合物は、アンギオテンシン
I のその昇圧物質アンギオテンシンIIへの変換を阻害す
るアンギオテンシン変換酵素(ACE) 阻害剤であり、そし
てそれ故哺乳動物における血圧を減少させる。そのう
え、本発明の化合物は、中性エンドペプチダーゼ(NEP)
の阻害を示し、そしてそれ故、心房ナトリウム排泄増加
性因子(atrial natriuretic factors(ANF)) の心臓血管
の( 例えば、利尿の及びナトリウム排泄増加性の) 効果
を増強する。上記結合効果は、哺乳動物における心臓血
管失調の治療、特に高血圧及び心臓症状、例えば、鬱血
心不全の治療に有益である。
【００５４】前述の性質は、有利には哺乳動物、例え
ば、マウス、ラット、イヌ、サル又はそれらの単離され
た臓器、組織及び調製物を使用してインビボ及びインビ
トロにおいて示される。上記化合物は、インビトロにお
いては溶液、例えば、好ましくは水溶液の形態で、そし
てインビボにおいては経腸的に、非経腸的に、有利に
は、経口的に又は静脈中のいずれかに、例えば、懸濁液
として又は水溶液中で、適用されることができる。イン
ビトロにおける投与量は、約10-6モルと10-9モル濃度の
間のレンジにあることができ。インビボにおける投与量
は、その投与経路に依存して、約0.01と50mg/kg との間
の、有利には約0.1 と25mg/kg との間のレンジにあるこ
とができる。
【００５５】インビトロにおけるテストは、本発明の遊
離カルボン酸に最も適当である。このテスト化合物は、
ジメチル・スルホキシド、エタノール、又は0.25 M 重
炭酸ナトリウム溶液中に溶解し、そしてこの溶液は所望
の濃度までバッファーにより希釈される。本発明の化合
物によるアンギオテンシン- 変換酵素(ACE) のインビト
ロにおける阻害は、Biochem. Pharmacol.20:1637,1971
中に与えられるものと類似の方法により証明されること
ができる。この反応は、150 μl の容量において酵素及
び薬物を含むチューブに100 μl のヒピューリル- ヒス
チジル- ロイシン(2mg/ml)を添加することにより開始さ
れ、そしてチューブは、37℃において30分間インキュベ
ートされる。この反応は、0.75ml 0.6N NaOHの添加によ
り停止される。100μl の新たに調製されたO-フタール
デヒド溶液( メタノール中2mg/ml) を、上記チューブに
添加し、その内容物を混合し、そして室温において放置
する。10分後、100 μl の6N HClを添加する。チューブ
を遠心分離し、そして上澄を吸光度を360nm において読
む。結果を薬物濃度に対してプロットし、IC50、すなわ
ち、薬物を全く含まない対照サンプルの活性の半分を与
える薬物濃度を決定する。
【００５６】本発明の例示、実施例2a及び実施例2iの化
合物は、インビトロ検定におけるそのACE において、そ
れぞれ、約7 nM及び約19 nM のIC50を示す。アンギオテ
ンシン変換酵素の阻害は、正常血圧ラットにおけるアン
ギオテンシンI 誘導昇圧応答の阻害を測定することによ
りインビボにおいて経口又は静脈内投与に対して証明さ
れることができる。
【００５７】静脈内に投与された化合物についてのイン
ビボにおけるテストは、ナトリウム・メトファンにより
麻酔された雄の正常血圧のラットにより行われる。大腿
動脈及び大腿静脈に、それぞれ、アンギオテンシンI の
静脈内投与及び本発明の化合物の静脈内又は経口投与に
対する直接血圧測定のために、カニューレ挿入する。基
底血圧を安定させた後、15分間隔における300 ng/kg ア
ンギオテンシンI 静脈内の3 チャレンジに対する昇圧応
答を得る。このような昇圧応答は、普通には、15、30、
60及び90分目において、そしてその後、テストされるべ
き化合物の静脈内又は経口投与後6 時間目まで1 時間毎
に、再び得られ、そしてその最初の応答と比較される。
上記昇圧応答の観察される減少のいずれかが、アンギオ
テンシンI 変換酵素阻害の兆候である。
【００５８】本発明の例示である、実施例1(b)の化合物
は、10 mg/Kg経口の投与量において6 時間にわたりアン
ギオテンシンI 誘導昇圧応答を阻害する。
【００５９】中性エンドペプチダーゼ(NEP、EC 3.4.24.
11) のインビトロにおける阻害は以下のように測定され
ることができる:中性エンンドペプチダーゼ3.4.24.11
活性は、Orlowski and Wilk(1981) の修飾手順を使用し
て、基質、グルタリル-Ala-Ala-Phe-2- ナフチルアミド
(GAAP)の加水分解により測定される。このインキュベー
ション混合物( 全容量125 μl)は、4.2 μg のタンパク
質(Maeda et al, 1983の方法により調製されたラット腎
皮質膜) 、50mM Tris バッファー、pH 7.4 25 ℃、500
μM 基質( 最終濃度) 、及びロイシン・アミノペプチダ
ーゼM (2.5μg)を含む。混合物を25℃において10分間イ
ンキュベートし、そして100 μl のfast garnet(250 μ
g fast garnet/ 1M酢酸ナトリウム、pH 4.2中の10% Twe
en 20の ml)を添加する。酵素活性を、540nm において
分光学的に測定する。1 ユニットのNEP 24.11 活性をpH
7.4において25℃において1 分間当たりに放出される2-
ナフチルアミンの1nモルとして定義する。IC50値、すな
わち、2-ナフチルアミンの放出の50% 阻害に必要なテス
ト化合物の濃度を、測定する。
【００６０】中性エンドプチダーゼ活性を基質としてAN
F を使用して測定することもできる。心房ナトリウム排
泄増加性因子破壊因子を、3 分間の逆相-HPLC 分離を使
用してラット-ANF(r-ANF) の消失を測定することにより
測定する。50mM Tris HCl バッファー、pH 7.4中の酵素
のアリコットを、37℃において2 分間前インキュベート
し、そして反応を、全容量50μl 中のr-ANF の4nモルの
添加により開始させ、そしてその反応を、30μl の0.27
% トリフルオロ酢酸(TFA) の添加により4 分後に終了さ
せる。1 ユニットの活性を、pH 7.4における37℃におい
て1 分間当たり1nモルのr-ANF の加水分解として定義す
る。IC50値を、すなわち、ANF の加水分解の50% 阻害に
必要なテスト化合物の濃度を、測定する。
【００６１】本発明の例示として、実施例2a及び実施例
2iの化合物は、GAAPインビトロ検定中で、それぞれ約2n
M 及び約2.2nM のIC50を示す。ラット血漿ANF 濃度に対
する本発明の化合物の効果を、以下のように測定するこ
とができる:雄の Sprague-Dawley(275-390g) を、ケタ
ーミン(150mg/kg)/ アセプロマジン(10%) により麻酔
し、そして大腿動脈及び静脈内にカテーテルにより機器
装備し、そしてそれぞれ血液サンプルを得て、そしてAN
F を注入する。ラットを、旋回系により束縛し、そして
意識的な非束縛状態において研究される前24時間にわた
り回復させる。
【００６２】本検定においては、血漿ANF レベルを、NE
P 阻害の存在及び非存在において測定する。研究の日に
おいて、すべてのラットに、実験の全5 時間にわたり45
0ng/kg/ 分静脈においてANF を連続して注入する。注入
の開始後60分後、ベースラインANF 測定のための血液サ
ンプルを、得て( 時刻0)、そして次にラットを、テスト
化合物又は媒質により処理した群にランダムに分割す
る。追加の血液サンプルをテスト化合物の投与後30、6
0、120 、180 及び240 分目に採取する。
【００６３】血漿ANF 濃度を、特異的ラジオイムノアッ
セイにより測定する。血漿を、50mMTris(pH 6.8) 、154
mM NaCl、0.3%ウシ血清アルブミン、0.01% EDTAを含む
バッファー中で希釈する(12.5 倍、25倍及び50倍) 。10
0 マイクロリッターの標準[rANF(99-126)]又はサンプル
を、100 μl のウサギ抗-rANF 血清に添加し、そして4
℃において16時間インキュベートする。10,000cpm の[
125 I]rANFを次に反応混合物に添加し、これをさらに24
時間4 ℃においてインキュベートする。常磁性粒子に結
合させたヤギ抗- ウサギIgG 血清をその反応混合に添加
し、そして結合した[ 125 I]rANFを、吸引磁気ラックに
その混合物を晒すことによりペレット化合物する。上澄
をデカントし、そしてペレットをガンマ・カウンター内
でカウントする。すべての測定を、2 連で行う。血漿AN
F レベルを、ANF 単独を受け取る媒質処理動物(450ng/k
g/分静脈) において測定されたもののパーセントとして
表す。
【００６４】抗高血圧活性を、例えば、自発性高血圧ラ
ット及びDOSA塩高血圧ラットにおいて、例えば、Trapan
i et al, J. Cardiovasc. Pharmacol.14,419-424(1989)
に従って測定することができる。抗高血圧効果を、以下
のようにデスオキシコルチコステロン・アセテート(DOC
A)塩高血圧ラットにおいて測定することができる:DOCA
塩高血圧ラット(280-380g)を標準的な方法により調製す
る。ラットを片側腎摘出を経験させ、そして1 週間後、
100mg/DOCA kg を含むシラスティック(silastic 商標)
ペレットを移植する。ラットを、持続性高血圧が確立さ
れるまで3〜5 週間1% NaCl/0.2% KCl飲み水で飼養す
る。抗高血圧活性をこの時に評価する。
【００６５】実験の2 日前に、ラットをメトキシフルラ
ンにより麻酔し、そして動脈血圧を測定するために大腿
動脈内にカテーテルを機器装備する。48時間後、ベース
ライン動脈圧及び心拍数を1 時間にわたり記録する。テ
スト化合物又は媒質を次に投与し、そして同一の心臓血
管パラメーターをさらに5 時間モニターする。抗高血圧
効果を、収縮期圧の直接測定により自発性高血圧ラット
において測定することもできる。意識性ラットをわずか
に温めた室内の束縛檻内に別個に入れる。ゴムの脈セン
サーをそれぞれのラットの尻尾の上の膨張性閉塞帯の遠
方に置く。この帯を、周期的に膨張させ、その尻尾の動
脈を閉塞させ、そして収縮期圧を、最初の識別可能な脈
が減衰換算圧力曲線に沿って生じ点として記録する。血
圧及び心拍数の制御値を得た後、テスト化合物を4 連続
日にわたり1 日に1 回経口投与する。追加の血圧測定を
普通にはそれぞれの日々の投与の後2.0 、4.0 及び23.5
時間目において行い、そして応答を処理媒質を投与され
たラットのものと比較する。
【００６６】利尿( 塩排泄尿) 活性を、例えば、"New A
ntihypertensive Drugs", SpectrumPublications, 197
6, pages 307-321中に記載されているような標準的な利
尿スクリーンにおいて、又はラットにおける心房ナトリ
ウム排泄増加因子誘導のナトリウム尿症及び利尿症の能
力を測定することにより、測定することができる。ANF
のナトリウム排泄増加の能力を以下のように測定するこ
とができる:雄のSprague-Dawley(280-360g)を、イナク
チン(100mg/kg 腹腔内) により麻酔し、そして大腿動
脈、大腿静脈及び膀胱内にカテーテルにより機器装備
し、それぞれ、動脈圧を測定し、ANF を投与し、そして
尿を採取する。 正常生理食塩水の連続注入(33 μl/
分) を本実験の間じゅう維持し、利尿及びナトリウム排
泄を促進させる。実験のプロトコールは、最初の15分間
の採取期間( 前調節という)、その後の3 つの追加の採
取期間から成る。前調節期間の直後、テスト化合物又は
媒質を投与し; 次の45分間には何も行わない。次に、血
圧及び腎臓測定を、第二採取期間( 対照という;15 分
間) の間に得る。この期間の終点において、ANFをすべ
ての動物に投与し(1μg/kg静脈ボーラス) 、そして動脈
圧及び腎臓パラメーターを2 つの連続する15分間の採取
期間にわたり測定する。平均動脈圧、尿流及び尿のナト
リウム排泄をすべての採取期間にわたり測定する。血圧
をGould p50 圧力変換機により測定し、尿流を重力計に
より測定し、ナトリウム濃度を炎色分析により測定し、
そして尿のナトリウム排泄を尿流及び尿のナトリウム濃
度の生成物として計算する。
【００６７】本発明の化合物を、例えば、(a) 以下の式
(IV):
【００６８】
【化２０】
【００６９】｛式中、記号、m 、A 、R 及びR 1 が、先
に定義したものと同じ意味をもち、そしてCOO R 2 が、
エステル化されたカルボキシルを表す。｝により表され
る化合物を、以下の式(V):
【００７０】
【化２１】
【００７１】｛式中、R 4 及びR 5 が、先に定義したも
のと同じ意味をもち、R 3 ' が、不安定なS-保護基、例
えば、アシル、t-ブチル又は場合により置換ベンジルを
表す。｝により表されるカルボン酸又はそれらの反応性
官能性誘導体と、縮合させ; 又は(b) 以下の式(VI):
【００７２】
【化２２】
【００７３】｛式中、記号、A 、R 3 ' 、R 4 及びR 5
が、先に定義したものと同じ意味をもつ。｝により表さ
れる化合物又はそれらの反応性官能性誘導体を、以下の
式(VII):
【００７４】
【化２３】
【００７５】｛式中、m 、R 及びR 1 が、先に定義した
ものと同じ意味をもち、そしてCOO R 2 が、エステル化
されたカルボキシルを表す。｝により表されるアミノ酸
エステルと、縮合させ; 又は(c) 塩基性条件下、以下の
式(VIII):
【００７６】
【化２４】
【００７７】｛式中、記号、A 、R 、R 1 、R 2 、R
4 、R 5 及びm が、先に定義したものと同じ意味をも
ち、そしてX が、脱離基としての反応性エステル化ヒド
ロキシ基(例えば、クロロ又はブロモ) を表す。｝によ
り表される化合物を、以下の式(IX):
【００７８】
【化２５】
【００７９】｛式中、R 3 ' が、不安定なS-保護基、例
えば、アシル、t-ブチル又は場合により置換ベンジルを
表す。｝により表される化合物と、縮合させ; そしてR
3 ' が場合により置換ベンジルである得られた生成物を
R 3 が水素である式(I) の化合物に変換し; そして上記
方法において、いずれかの妨害性の反応基を一時的に保
護する場合には、その保護基を除去し、そしてその後、
得られた本発明の化合物を単離し; そして所望により、
いずれかの得られた本発明の化合物を他の本発明の化合
物に変換し; 及び/ 又は、所望により、遊離のカルボン
酸官能基を医薬として許容されるエステル誘導体に変換
し、又は得られたエステルを遊離の酸又は他のエステル
誘導体に変換し; 及び/ 又は、所望により、得られた遊
離の化合物を塩に変換し又は得られた塩をその遊離の化
合物又は他の塩に変換し、及び/ 又は、所望により、得
られた異性体又はラセミ体の混合物をその単一の異性体
又はラセミ体に分割し、及び/ 又は、所望により、得ら
れたラセミ体をその光学対掌体に分割することにより製
造されることができる。
【００８０】本明細書中に記載されるようなやり方で本
発明の化合物に変換される出発化合物及び中間体中で
は、存在する官能基、例えば、チオール、カルボキシ
ル、アミノ及びヒドロキシ基が、場合により、合成有機
化学において一般的な慣用の保護基により保護される。
保護されたチオール、カルボキシル、アミノ及びヒドロ
キシ基は、他の不所望の副反応を生じさせずに温和な条
件下で、遊離のチオール、カルボキシル、アミノ及びヒ
ドロキシ基に変換されることができるものである。
【００８１】保護基導入の目的は、反応成分との不所望
の反応から、そして所望の化学転換を行うために使用さ
れる条件下でその官能基を保護することである。特定の
反応についての保護基の必要性及び選択は、当業者に知
られており、そして保護されるべき官能基( チオール、
カルボキシル、アミノ基、等) の性質、その置換基が一
部分である分子の構造及び安定性、及び反応条件に依存
する。
【００８２】これらの条件及びこれらの導入及び除去に
適合するよく知られた保護基は、例えば、J.F.W.McOmi
e, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenu
m Press, London, N.Y. 1973 、 T.W.Greene and P.G.
M. Woots, "Protective Groupsin Organic Synthesis",
Wiley, N.Y.1991、及びまた"The Peptides",Vol.I,Schr
oeder and Luebke, Academic Press,London,N.Y.,1965
中に記載されている。
【００８３】式(IV)のアミンと、式(V) の酸又はそれら
の官能性反応性誘導体との縮合を含む方法に従う本発明
の化合物の製造は、ペプチド合成のためによく知られた
方法論により行われる。
【００８４】式(IV)のアミノ・エステルと式(V) の遊離
のカルボン酸との方法に従う縮合は、有利には、縮合
剤、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド又はN-(3
- ジメチルアミノプロピル)-N'- エチルカルボジイミド
及びヒドロキシベンゾトリアゾール、1-ヒドロキシ-7-
アザベンゾトリアゾール、クロロジメトキシ・トリアジ
ン又はベンゾトリアゾール-1- イルオキシtris( ジメチ
ルアミノ) ホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェート
(BOP試薬) 、及びトリエチルアミン又はN-メチルモルフ
ォリンの存在中で、不活性極性溶媒、例えば、塩化メチ
レンのジメチルホルムアミド中で、好ましくは室温にお
いて行われる。
【００８５】式(IV)のアミノ・エステルと酸ハライド、
有利には酸クロライド、又は混合無水物の形態の式(V)
の酸の反応性官能性誘導体との縮合は、不活性溶媒、例
えば、トルエン又は塩化メチレン中で、有利には塩基、
例えば、無機塩基、例えば、炭酸カリウム又は有機塩
基、例えば、トリメチルアミン、N-メチルモルフォリン
又はピリジン、の存在中、好ましくは室温において行わ
れる。
【００８６】式(V) のカルボン酸の反応性官能性誘導体
は、好ましくは、酸ハライド( 例えば、酸クロライド)
及び混合無水物、例えば、ピバロイル又はイソブチル-
オキシカルボニル無水物、又は活性エステル、例えば、
ベンゾトリアゾール、7-アザベンソトリアゾール又はヘ
キサフルオロフェニル・エステルである。
【００８７】式(IV)の出発物質を本明細書中に記載され
る方法に従って製造し、そして実施例中で説明する。式
(IV)の出発材料の製造は、以下の式(X):
【００８８】
【化２６】
【００８９】｛式中、m 、R 及びR 1 が、先に定義した
意味をもち、そしてCOOR 2が、エステル化カルボキシル
( 例えば、R 2 が低級アルキル又はベンジルである。)
を表す。｝により表されるアミノ酸のエステルを、以下
の式(XI):
【００９０】
【化２７】
【００９１】｛式中、A が、先に定義した意味をもち、
そしてR 7 が不安定なアミノ保護基、例えば、t-ブトキ
シカルボニルである。｝により表される適当にN-保護さ
れた環式アミノ酸( 又は反応性官能性誘導体) によりア
シル化することを含む。式(X) の化合物と式(XI)の化合
物との縮合は、式(IV)の化合物と式(V) の化合物との縮
合について先に記載されたような、例えば、ペプチド合
成においてよく知られた方法論により行われる。N-保護
基は、上記分野においてよく知られた方法に従って除去
され、例えば、t-ブトキシカルボニルは、無水酸、例え
ば、トリフルオロ酢酸により除去される。
【００９２】式(X) 及び(XI)の化合物の出発アミノ酸及
びエステルは、いずれも、上記分野においてよく知られ
ており、又は新たなものの場合には、上記分野において
よく知られた方法に従って、例えば、その対応するアル
デヒド又はケトンから合成されることができる。式(X)
のアミノ酸は、好ましくは、その-S- エナンチオマーと
して得られる。
【００９３】式(V) の出発材料は公知であり、又は新た
なものの場合には慣用の方法に従って合成されることが
できる。出発物質は、例えば、1993年1 月27日に公表さ
れた欧州特許出願第524,553 号中に説明されるように、
塩基性条件下、例えば、それらのそのα- ブロモ誘導体
への変換、その後のそれらのその適当なチオ酸又は場合
により置換されたベンジルチオによる置換により、その
対応するラセミ又は場合により活性なα- アミノ酸か
ら、合成される。得られた最終生成物のS-脱ベンジル化
は、例えば、エタノール中のRaney ニッケルによる還元
的解裂により行われる。S-脱アシル化は、例えば、希釈
水性水酸化ナトリウム又はメタノール中の水酸化ナトリ
ウムによる塩基触媒加水分解により行われる。式(V) の
環式出発材料は、強塩基、例えば、リチウム・ジエチル
アミドの存在中の硫黄による環式カルボン酸( 例えば、
シクロペンタンカルボン酸) の処理により合成されるこ
とができる。
【００９４】式(IV)の酸の式(VII) のアミノ酸エステル
との縮合を含む方法(b) に従う本発明の化合物の合成
は、方法(a) に類似のやり方で行われる。同様に、式(V
I)の出発材料は、式(V) の酸と、式(XI) (式中R 7 が水
素である。) の環式アミノ酸に対応するエステルとの、
先に記載したものと類似の条件下での縮合、その後のそ
のカルボキシル保護基の除去により合成される。
【００９５】式(VIII)の化合物中の脱離基X の、スルフ
ヒドリル誘導体R 3 '-SHによる置換を含む方法(c) に従
う発明の化合物の合成は、本分野においてよく知られた
方法に従って行われる。X により表される反応性エステ
ル化ヒドロキシル基は、強無機又は有機酸によりエステ
ル化されたヒドロキシル基である。対応するX 基は、特
に、ハロ、例えば、クロロ、ブロモ又はヨード、また、
スルホニル基、例えば、低級アルキル-又はアリールス
ルホニルオキシ基、例えば、( メタン- 、エタン- 、ベ
ンゼン-又はトルエン-)スルホニルオキシ基、またトロ
フルオロメチルスルホニルオキシ基である。
【００９６】置換は、不活性溶媒、例えば、ジメチルホ
ルムアミド又は塩化メチレン中で、塩基、例えば、炭酸
カリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルア
ミン、N-メチルモルフォリン、等の存在中、室温又は昇
温において、行われる。同様に、式(VIII)の出発材料
は、式(IV)のジペプチド誘導体と、以下の式(XII) :
【００９７】
【化２８】
【００９８】｛式中、R 4 及びR 5 及びX が、先に定義
した意味をもつ。｝により表される酸とを、方法(a) に
ついて記載した条件下で反応させることにより合成され
ることができる。本発明の特定の化合物及び中間体は、
本分野においてよく知られた一般的な反応に従って互い
に変換されることができる。
【００９９】有利のメルカプタンは、( 式(I) 中、アシ
ルであるR 3 に対応する) カルボン酸の反応誘導体、例
えば、酸無水物又はその塩化物と、好ましくは、不活性
溶媒、例えば、アセトニトリル又は塩化メチレン中の塩
化コバルト(CoCl 2 ) の存在中で、反応させえることに
より、そのS-アシル誘導体に変換されることができる。
【０１００】遊離のアルコール及びフェノールは、例え
ば、その対応する酸クロライドとの、塩基、例えば、ト
リエチルアミンの存在中での反応により、その対応する
アシル誘導体に変換されることができる。
【０１０１】R 3 が水素を表す遊離のメルカプタンは、
例えば、空気酸化による、又は温和な酸化剤、例えば、
アルコール性溶液中にヨウ素の使用により、その対応す
るジスルフィドに酸化されることができる。反対に、ジ
スルフィドは、例えば、還元剤、例えば、ナトリウム・
ボロヒドリド、亜鉛及び酢酸又はトリブチルホスフィン
により、その対応するメルカプタンに還元されることが
できる。
【０１０２】カルボン酸エステルは、本分野においてよ
く知られた方法に従って、例えば、塩基の存在中R 2 -O
H に対応するハライドとの、又は酸触媒の存在中過剰の
アルコールとの縮合により、カルボン酸から合成される
ことができる。カルボン酸エステル及びS-アシル誘導体
は、例えば、水性アルカリ、例えば、アルカリ金属カー
ボネート又はヒドロキシドにより、加水分解されること
ができる。
【０１０３】ステレオ異性体( 例えば、ジアステレオマ
ー) の混合物が得られる場合、公知の手順、例えば、分
別結晶及びクロマトグラフィー( 例えば、薄層、カラ
ム、フラッシュ・クロマトグラフィー) により分離され
ることができる。ラセミ遊離酸は、d-又は1-( α- メチ
ルベンジルアミン、シンコニジン、シンコニン、キニ
ン、キニジン、デヒドロアビエチルアミン、ブルシン又
はストリキニン) の分別結晶によりその光学的対掌体に
分割されることができる。ラセミ生成物が、ジアステレ
オアイソマーでない場合には、( エステルを作るための
光学活性アルコールにような) 光学活性剤によりジアス
テレオアイソマーに最初に変換され、これを次に、先に
記載したように分割され、そして例えば、個々のエナチ
オマーに加水分解されることができる。また、ラセミ生
成物は、キラル吸収剤を使用してキラル・クロマトグラ
フィー、例えば、高圧液体クロマトグラフィーにより;
また、例えば、アルカラーゼによるエステルの酵素分割
により、分割されることができる。
【０１０４】前述の反応は、標準的な方法に従って、希
釈剤、好ましくは、例えば、試薬に不活性であり、かつ
その溶媒であるものの、触媒、それぞれアルカリ又は酸
性の縮合又はその他の剤、及び/ 又は不活性雰囲気の存
在又は非存在中、低温、室温又は昇温、好ましくは、使
用される溶媒の沸点付近において、大気圧又は過圧にお
いて、行われる。
【０１０５】本発明は、さらに、方法のいずれかの段階
において得られる中間生成物を、出発材料として使用
し、そしていずれかの残りの段階を行い、又は方法をそ
れらのいずれかの段階において中断し、又は、出発材料
を反応条件下で形成し、又は反応成分をそれらの塩又は
光学的に純粋な対掌体の形態で使用する上記方法のいず
れかの変法を含む。主に、好ましいものとして先に示し
た化合物の形成を導く出発材料を上記反応において使用
すべきである。
【０１０６】本発明は、さらに、例えば、心臓血管失
調、例えば、高血圧、浮腫、塩鬱滞及び鬱血心不全の治
療のための、アンギオテンシン変換酵素(ACE) 及び中性
エンドペプチダーゼ(NEP) の阻害のための薬物として、
本発明の化合物及びそれらの医薬として許容される非毒
性の酸添加塩、又はそれらの医薬組成物の哺乳動物にお
ける使用に関する。
【０１０７】また、本発明は、医薬組成物、特にアンギ
オテンシン変換酵素及び中性エンドペプチダーゼ阻害活
性、及び例えば、抗高血圧活性を有する医薬組成物の製
造のための、本発明の化合物の使用に関する。本発明に
係る医薬組成物は、心臓血管失調、例えば、高血圧の治
療のための、ヒトを含む哺乳動物への経腸、例えば、経
口又は直腸、経皮及び非経口的投与に好適なものであっ
て、単独又は1 以上の医薬として許容される担体との組
み合わせにおいて、医薬として活性な本発明の化合物、
あたは医薬として許容されるそれらの塩の有効量を含ん
で成るものに関する。
【０１０８】本発明の医薬として活性な化合物は、経腸
又は非経口的な適用のいずれかに好適な賦形剤又は担体
との結合又は混合におけるそれらの有効量を含んで成る
医薬組成物の製造において有用である。好ましいには、
錠剤及びゼラチン・カプセルであって、その活性成分
を、a)希釈剤、例えば、ラクトース、デキストロース、
シュクロース、マニチトール、ソルビトール、セルロー
ス及び/ 又はグリシン;b) 滑沢剤、例えば、シリカ、タ
ルク、ステアリン酸、そのマグネシウム又はカルシウム
塩及び/ 又はポリエチレングリコール; また錠剤のため
のc)バインダー、例えば、マグネシウム・アルミニウム
・シリケート、澱粉ペースト、ゼラチン、トラガカン
ス、メチルセルロース、ナトリウム・カルボキシメチル
セルロース及び/ 又はポリビニルピロリドン; 所望によ
りd)崩壊剤、例えば、澱粉、寒天、アルギン酸又はその
ナトリウム塩、又は発泡混合物; 及び/ 又はe)吸収剤、
着色剤、芳香剤及び甘味料と一緒に、含んで成るもので
ある。注射可能な組成物は、好ましくは、水性等張性溶
液又は懸濁液であり、そして座剤が有利に、脂肪エマル
ジョン又は懸濁液から製造される。この組成物は、滅菌
されることができ、及び/ 又はアジュバント、例えば、
保存、安定、水和又は乳化剤、溶液促進剤、浸透圧調節
のための塩及び/ 又はバッファーを含むことができる。
さらに、本組成物は、治療的に貴重な他の物質を含むこ
ともできる。この組成物は、それぞれ、慣用の混合、粒
化又はコーティング方法に従って製造され、そして活性
成分の約0.1 〜75% 、好ましくは約1 〜50% を含む。
【０１０９】経皮適用に好適な配合物は、本発明の化合
物の有効量を担体と共に含む。有利な担体は、宿主の皮
膚を通しての通過を支援する吸収性の薬理学的に許容さ
れる溶媒を含む。特徴的には、経皮装置は、裏材メンバ
ー、化合物、場合により担体をもつものを含むリザーバ
ー、場合により、比較的長時間にわたり制御されかつ所
定の速度で宿主の皮膚に化合物を配達するための速度制
御バリアー、並びにその装置を皮膚に固定する手段を含
んで成る包帯の形態にある。
【０１１０】約50kg〜70kgの哺乳類のための単位投与量
は、活性成分の約1 と50mgとの間を含むことができる。
活性化合物の投与量は、温血動物( 哺乳動物) の種、体
重、年齢及び個々の状態、並びに投与形態に依存する。
以下の実施例は、本発明を説明することを意図し、そし
てそれに基づき限定されるものとして構築されたもので
はない。温度を摂氏で与える。特にことわらない限り、
すべての蒸発を、好ましくは約15と100mmHg との間の減
圧下で行う。偏光を、589nm(ナトリウムD 線) において
室温において測定し、又は他の波長を実施例中で特定す
る。
【０１１１】接頭辞R 及びS は、それぞれの、不斉中心
における絶対配置を示すために使用される。本明細書中
で使用されるときL-アミノ酸は、S-配置に一致する。
【０１１２】
【実施例】実施例1 (a) ジクロロメタン(50mL)中のN-[[(1- アミノ(1- シク
ロペンチル)]カルボニル]-L-チロシン・メチル・エステ
ル・ヒドロクロリド(1.36g, 3.97mmol) の溶液に、トリ
エチルアミン(0.55mL, 3.97mmol)を添加する。混合物を
5 分間攪拌し、そして次に(S)-2-アセチルチオ-3- メチ
ルブタン酸(0.70g, 3.97mmol) 、1,3-ジシクロヘキシル
カルボジイミド(0.83g, 3.97mmol) 及び1-ヒドロキシ-7
- アザベンゾトリアゾール(0.54g, 3.97mmol) を添加す
る。混合物を16時間攪拌し、そして次に固体沈殿物を濾
別する。有機相を重炭酸ナトリウムの飽和溶液、ブライ
ン、により洗浄し、MgSO4 上で乾燥させ、濾過し、そし
て減圧下で濃縮し、白色泡を得る。泡をヘキサン- 酢酸
エチル(1:1) により溶出するシリカ・ゲル上のフラッシ
ュ・クロマトグラフィーにより精製する。純粋な画分を
濃縮し、そして得られた泡を酢酸エチル- ヘキサンから
結晶化し、白色固体として、N-｛[(2(S)- アセチルメル
カプト-3- メチル-1- オクソブチル) アミノ]-1-シクロ
ペンチル] カルボニル]-L-チロシン・メチル・エステ
ル、融点157-158 ℃、R 1 が4-ヒドロキシフェニルであ
り、R 2 がメチルであり、R 3 がアセチルであり、そし
てR 4 がイソプロピルである式(III) の化合物を得る。
【０１１３】
【化２９】
【０１１４】出発材料を以下のように合成する:ジオキ
サン(50mL)及び1N NaOH(65.8mL, 65.8mmol) 中の1-アミ
ノ- シクロペンタンカルボン酸(8.50g,65.8mmol)の攪拌
溶液に、di-tert-ブチル・ジカーボネート(14.34g,65.8
mmol) を添加する。混合物を5 時間攪拌し、そして次に
減圧下で濃縮する。残渣を水(50mL)中に溶解し、そして
酢酸エチル(2 x 15mL)により洗浄する。水相を1N HClに
よりpH 2に酸性化し、そして次に酢酸エチル(3 x 50mL)
により抽出する。併合有機相をブラインにより洗浄し、
MgSO4 上で乾燥させ、濾過し、そして溶媒を除去し、白
色泡として1-[N-[(1,1- ジメチルエトキシ) カルボニ
ル] アミノ] シクロペンタンカルボン酸を得る。
【０１１５】ジクロロメタン(100mL) 及びトリエチルア
ミン(3.52mL, 25.3mmol)中のL-チロシン・メチル・エス
テル・ヒドロクロリド(5.84g,25.3 mmol) 及びN-[(1,1-
ジメチルエトキシ) カルボニル] アミノ- シクロペンタ
ンカルボン酸(5.80g,25.3mmol)の攪拌溶液に、1,3-ジシ
クロヘキシルカルボジイミド(5.22g,25.3mmol)及び1-ヒ
ドロキシベンソトリアゾール(3.42g,25.3mmol)を添加す
る。混合物を16時間攪拌し、そして次に固体沈殿物を濾
別する。有機相を重炭酸ナトリウムの飽和溶液(30mL)、
ブライン、により洗浄し、MgSO4 上で乾燥させ、濾過
し、そして減圧下で濃縮し、白色泡を得る。泡をヘキサ
ン- 酢酸エチル(1:1) により溶出するシリカ・ゲル上の
フラッシュ・クロマトグラフィーにより精製する。純粋
な画分を濃縮し、そして得られた泡を酢酸エチル- ヘキ
サンから結晶化し、N-[[11-[[(1,1-ジメトキシエトキ
シ) カルボニル]-アミノ]-1-シクロペンチル] カルボニ
ル]-L-チロシン・メチル・エステル、融点170-171 ℃、
[ α]D=+6.45( メタノール、c7.41) を得る。
【０１１６】ジクロロメタン(60mL)及び酢酸エチル(10m
L)中のN-[[1-[[(1,1- ジメトキシエトキシ) カルボニ
ル]-アミノ]-1-シクロペンチル] カルボニル]-L-チロシ
ン・メチル・エステル(3.50g,8.6mmol) を、15分間乾燥
HCl ガスで泡立てる。溶媒を次に減圧下除去し、泡とし
てN-[[1-アミノ(1- シクロペンチル)]カルボニル]-L-チ
ロシン・メチル・エステル・ヒドロクロリドを得る。
【０１１７】(b) 同様に、R 1 が4-ヒドロキシフェニル
であり、R 2 がエチルであり、R 3がアセチルであり、
そしてR 4 がイソプロピルであり; 融点が148-149 ℃で
ある、式(III) の化合物を合成する。 (c) 同様に、R 1 が4-ヒドロキシフェニルであり、R 2
がベンジルであり、R 3 がアセチルであり、そしてR 4
がイソプロピルであり; 融点が66-67 ℃である、式(II
I) の化合物を合成する。
【０１１８】(d) 同様に、R 1 が4-アセトキシフェニル
であり、R 2 がエチルであり、R 3がアセチルであり、
そしてR 4 がイソプロピルであり; 融点が94-95 ℃であ
る、式(III) の化合物を合成する。 (e) 同様に、R 1 が4-( ベンゾイルオキシ) フェニルで
あり、R 2 がエチルであり、R 3 がアセチルであり、そ
してR 4 がイソプロピルであり; 融点が121-122 ℃であ
る、式(III) の化合物を合成する。
【０１１９】(f) 同様に、R 1 が4-ヒドロキシフェニル
であり、R 2 がエチルであり、R 3がアセチルであり、
そしてR 4 がベンジルであり; 融点が137-138 ℃であ
る、式(III) の化合物を合成する。 (g) 同様に、R 1 が4-フルオロフェニルであり、R 2 が
メチルであり、R 3 がアセチルであり、そしてR 4 がイ
ソプロピルであり; 融点が123-124 ℃である、式(III)
の化合物を合成する。
【０１２０】(h) 同様に、R 1 が2-チエニルであり、R
2 がメチルであり、R 3 がアセチルであり、そしてR 4
がイソプロピルであり; 融点が123-124 ℃である、式(I
II)の化合物を合成する。
【０１２１】(i) 同様に、R 1 が4-ヒドロキシフェニル
であり、R 2 がメチルであり、R 3がアセチルであり、
そしてR 4 が水素であり; 融点が91-92 ℃( 分解) であ
る、式(III) の化合物を合成する。 (j) 同様に、R 1 が3-チエニルであり、R 2 がメチルで
あり、R 3 がアセチルであり、そしてR 4 がイソプロピ
ルであり; 融点が110-112 ℃である、式(III)の化合物
を合成する。
【０１２２】(k) 同様に、R 1 が4-ヒドロキシフェニル
であり、R 2 がエチルであり、R 3が2,2-ジメチルプロ
パノイルであり、そしてR 4 がイソプロピルであり; 融
点が132-133 ℃である、式(IIIa)の化合物を合成する。 (l) 同様に、R 1 が4-ヒドロキシフェニルであり、R 2
がエチルであり、R 3が2,2-ジメチルプロパノイルであ
り、そしてR 4 がイソプロピルであり; 融点が150-151
℃である、式(III) の化合物を合成する。
【０１２３】(m) 同様に、n が5 であり、R 1 が4-ヒド
ロキシフェニルであり、R 2 がメチルであり、R 3 がア
セチルであり、そしてR 4 がイソプロピルであり; 融点
が172-173 ℃である、式(II)の化合物を合成する。 (n) 同様に、R 1 が4-メトキシフェニルであり、R 2 が
メチルであり、R 3 がアセチルであり、そしてR 4 がイ
ソプロピルであり; 融点が104-105 ℃である、式(III)
の化合物を合成する。
【０１２４】(o) 同様に、R 1 が3-インドールイルであ
り、R 2 がメチルであり、R 3 がアセチルであり、そし
てR 4 がイソプロピルであり; 融点が119-120 ℃であ
る、式(III) の化合物を合成する。 (p) 同様に、R 1 が4-ビフェニルイルであり、R 2 がメ
チルであり、R 3 がアセチルであり、そしてR 4 がイソ
プロピルであり; 融点が128-129 ℃である、式(III) の
化合物を合成する。
【０１２５】(q) 同様に、R 1 が4-ヒドロキシフェニル
であり、R 2 がエチルであり、R 3がアセチルであり、R
4 がイソプロピルであり、そしてY がO であり; 融点
が74-77 ℃である、式(IIIb)の化合物を合成する。 (r) 同様に、R 1 が4-ヒドロキシフェニルであり、R 2
がn-プロピルであり、R 3 がアセチルであり、そしてR
4 がイソプロピルであり; 融点が119-120 ℃である、式
(III) の化合物を合成する。
【０１２６】(s) 同様に、R 1 が4-ヒドロキシフェニル
であり、R 2 がイソプロピルであり、R 3 がアセチルで
あり、そしてR 4 がイソプロピルであり; 融点が155-15
6 ℃である、式(III) の化合物を合成する。 (t) 同様に、R 1 が4-ヒドロキシフェニルであり、R 2
がイソブチルであり、R 3 がアセチルであり、そしてR
4 がイソプロピルであり; 融点が148-149 ℃である、式
(III) の化合物を合成する。
【０１２７】(u) 同様に、R 1 が4-ヒドロキシフェニル
であり、R 2 がイソペンチルであり、R 3 がアセチルで
あり、そしてR 4 がイソプロピルであり; 融点が94-95
℃である、式(III) の化合物を合成する。 (v) 同様に、R 1 が3-インドールイルであり、R 2 がエ
チルであり、R 3 がアセチルであり、そしてR 4 がイソ
プロピルであり; 融点が112-113 ℃である、式(III) の
化合物を合成する。
【０１２８】(W) 同様に、R 1 が3-インドールイルであ
り、R 2 がn-ブチルであり、R 3 がアセチルであり、そ
してR 4 がイソプロピルであり; 融点が111-112 ℃であ
る、式(III) の化合物を合成する。 (x) 同様に、R 1 が4-ヒドロキシフェニルであり、R 2
がn-ヘキシルであり、R 3 がアセチルであり、そしてR
4 がイソプロピルであり; 融点が65-66 ℃である、式(I
II) の化合物を合成する。
【０１２９】(y) 同様に、R 1 がベンジルであり、R 2
がエチルであり、R 3 がアセチルであり、そしてR 4 が
イソプロピルであり; 融点が101-103 ℃である、式(II
I) の化合物を合成する。
【０１３０】(z) 同様に、R 1 が3-ピリジルであり、R
2 がメチルであり、R 3 がアセチルであり、そしてR 4
がイソプロピルであり; 融点が122-124 ℃である、式(I
II)の化合物を合成する。 (aa)同様に、R 1 が5-ヒドロキシ-3- インドールイルで
あり、R 2 がエチルであり、R 3 がアセチルであり、そ
してR 4 がイソプロピルであり; 融点が189-190 ℃であ
る、式(III) の化合物を合成する。
【０１３１】(bb)同様に、R 1 が4-メトキシフェニルで
あり、R 2 がn-ブチルであり、R 3がアセチルであり、
そしてR 4 がイソプロピルであり; 融点が114-115 ℃で
ある、式(III) の化合物を合成する。 (cc)同様に、R 1 が3,4-ジヒドロキシフェニルであり、
R 2 がエチルであり、R 3 がアセチルであり、そしてR
4 がイソプロピルであり; 融点が79℃分解である、式(I
II) の化合物を合成する。
【０１３２】(dd)同様に、R 1 が3-チエニルであり、R
2 がエチルであり、R 3 がアセチルであり、そしてR 4
がイソプロピルであり; 融点が114.5-116 ℃である、式
(III) の化合物を合成する。
【０１３３】(ee)同様に、R 1 が3-チエニルであり、R
2 がn-ブチルであり、R 3 がアセチルであり、そしてR
4 がイソプロピルであり; 融点が108-109.6 ℃である、
式(III) の化合物を合成する。 (ff)同様に、R 1 が4-ヒドロキシフェニルであり、R 2
がアリルであり、R 3がアセチルであり、そしてR 4 が
イソプロピルであり; 融点が119-120 ℃である、式(II
I) の化合物を合成する。
【０１３４】(gg)同様に、R 1 が4-ヒドロキシフェニル
であり、R 2 がn-ブチルであり、R 3 がn-ブタノイルで
あり、そしてR 4 がイソプロピルであり; 融点が105 ℃
である、式(III) の化合物を合成する。 (hh)同様に、R 1 が4-メトキシフェニルであり、R 2 が
エチルであり、R 3 がアセチルであり、そしてR 4 がイ
ソプロピルであり; 融点が103-104 ℃である、式(III)
の化合物を合成する。
【０１３５】(ii)同様に、R 1 が4-ヒドロキシフェニル
であり、R 2 がシクロペンチルであり、R 3 がアセチル
であり、そしてR 4 がイソプロピルであり; 融点が133-
135℃である、式(III) の化合物を合成する。
【０１３６】(jj)同様に、R 1 が3-インドールイルであ
り、R 2 がベンジルであり、R 3 がアセチルであり、そ
してR 4 がイソプロピルであり; 融点が151-152 ℃であ
る、式(III) の化合物を合成する。 (kk)同様に、R 1 が3-インドールイルであり、R 2 がエ
チルであり、R 3 がプロピオニルであり、そしてR 4 が
イソプロピルである、式(III) の化合物を合成する。
【０１３７】(ll)同様に、R 1 がベンジルであり、R 2
がn-ブチルであり、R 3 がアセチルであり、そしてR 4
がイソプロピルであり; 融点が82.3-83.1 ℃である、式
(III) の化合物を合成する。 (mm)同様に、R 1 がベンジルであり、R 2 がベンジルで
あり、R 3 がアセチルであり、そしてR 4 がイソプロピ
ルであり; 融点が145.7-146.3 ℃である、式(III) の化
合物を合成する。
【０１３８】(nn)同様に、R 1 が3-インドールイルであ
り、R 2 が3-ピリジルメチルであり、R 3 がアセチルで
あり、そしてR 4 がイソプロピルであり; 融点が94-96
℃である、式(III) の化合物を合成する。 (oo)同様に、R 1 が4-メトキシフェニルであり、R 2 が
3-ピリジルメチルであり、R 3 がアセチルであり、そし
てR 4 がイソプロピルであり; 融点が107-109℃であ
る、式(III) の化合物を合成する。
【０１３９】(pp)同様に、R 1 がベンジルであり、R 2
が3-ピリジルメチルであり、R 3 がアセチルであり、そ
してR 4 がイソプロピルであり; 融点が128-129 ℃であ
る、式(III) の化合物を合成する。 (qq)同様に、R 1 が4-メトキシフェニルであり、R 2 が
ベンジルであり、R 3がアセチルであり、そしてR 4 が
イソプロピルであり; 融点が110-111 ℃である、式(II
I) の化合物を合成する。
【０１４０】(rr)同様に、R 1 が4-ヒドロキシフェニル
であり、R 2 がn-ブチルであり、R 3 がアセチルであ
り、そしてR 4 がイソプロピルであり; 融点が105-106
℃である、式(III) の化合物を合成する。
【０１４１】実施例2 (a) 室温において窒素下メタノール(50mL)中のN-[[1-
[(2(S)- アセチルメルカプト-3- メチル-1- オクソ- ブ
チル) アミノ]-1-シクロペンチル] カルボニル]-L-チロ
シン・メチル・エステル(0.55g, 1.19mmol) の攪拌脱気
溶液に、脱気1N NaOH(4.74mL,4.74mmol)を添加する。溶
液を6 時間攪拌し、そして次に真空中で濃縮する。水(2
5mL)を残渣に添加し、そして水相を酢酸エチル(3 x 50m
L)により洗浄する。この水相を1N HClによりpH 1に酸性
化し、そして酢酸エチル(3 x 50mL)により抽出する。併
合有機相をブラインにより洗浄し、MgSO4 上で乾燥さ
せ、濾過し、そして次に減圧下で濃縮し、白色泡(0.38
g) を得る。生成物を酢酸エチル(5mL) から結晶化し、
そして40℃において16時間真空下で乾燥させ、N-[[1-[2
(S)-メルカプト-3- メチル-1- オクソブチル) アミノ]-
1-シクロペンチル] カルボニル]-L-チロシン、融点209-
210 ℃; [ α]D-51.69°( メタノール, c 1.07) 、R 1
が4-ヒドロキシフェニルであり、R 2 が水素であり、R
3 が水素であり、そしてR 4 がイソプロピルである式(I
II) の化合物を得る。
【０１４２】(b) 同様に、R 1 が4-ヒドロキシフェニル
であり、R 2 が水素であり、R 3 が水素であり、そして
R 4 がベンジルであり; 融点が187-189 ℃である、式(I
II)の化合物を合成する。 (c) 同様に、R 1 が4-ヒドロキシフェニルであり、R 2
が水素であり、R 3 が水素であり、そしてR 4 が水素で
あり; 融点が118-119 ℃である、式(III) の化合物を合
成する。
【０１４３】(d) 同様に、R 1 が4-フルオロフェニルで
あり、R 2 が水素であり、R 3 が水素であり、そしてR
4 がイソプロピルであり; 融点が168-169 ℃である、式
(III) の化合物を合成する。 (e) 同様に、R 1 が2-チエニルであり、R 2 が水素であ
り、R 3 が水素であり、そしてR 4 がイソプロピルであ
り; 融点が175-176 ℃( 分解) である、式(III) の化合
物を合成する。
【０１４４】(f) 同様に、n が5 であり、R 1 が4-ヒド
ロキシフェニルであり、R 2 が水素であり、R 3 が水素
であり、そしてR 4 がイソプロピルであり; 融点が112-
114℃である、式(II)の化合物を合成する。
【０１４５】(g) 同様に、R 1 が3-チエニルであり、R
2 及びR 3 が水素であり、そしてR 4 がイソプロピルで
あり; 融点が182-184 ℃である、式(III) の化合物を合
成する。 (h) 同様に、R 1 が4-ヒドロキシフェニルであり、R 2
及びR 3 が水素であり、そしてR 4 がイソプロピルであ
り; 融点が91-92 ℃である、式(IIIa)の化合物を合成す
る。
【０１４６】(i) 同様に、R 1 が4-メトキシフェニルで
あり、R 2 及びR 3 が水素であり、そしてR 4 がイソプ
ロピルであり; 融点が171-172 ℃である、式(III) の化
合物を合成する。 (j) 同様に、R 1 が3-インドールイルであり、R 2 及び
R 3 が水素であり、そしてR 4 がイソプロピルであり;
融点が145-146 ℃である、式(III) の化合物を合成す
る。
【０１４７】(k) 同様に、R 1 が4-ビフェニルイルであ
り、R 2 及びR 3 が水素であり、そしてR 4 がイソプロ
ピルであり; 融点が180-181 ℃である、式(III) の化合
物を合成する。 (l) 同様に、R 1 が4-ヒドロキシフェニルであり、R 2
及びR 3 が水素であり、Y がO であり、そしてR 4 がイ
ソプロピルであり; 融点が221 ℃分解である、式(IIIb)
の化合物を合成する。
【０１４８】(m) 同様に、R 1 がベンジルであり、R 2
及びR 3 が水素であり、そしてR 4がイソプロピルであ
り; 融点が203-204 ℃である、式(III) の化合物を合成
する。 (n) 同様に、R 1 が2-ピリジルであり、R 2 及びR 3 が
水素であり、そしてR 4 がイソプロピルであり; 融点が1
75-176 ℃である、式(III) の化合物を合成する。
【０１４９】(o) 同様に、R 1 が3-ピリジルであり、R
2 及びR 3 が水素であり、そしてR 4 がイソプロピルで
あり; 融点が218-219 ℃である、式(III) の化合物を合
成する。 (p) 同様に、R 1 が5-ヒドロキシ-3- インドールイルで
あり、R 2 及びR 3 が水素であり、そしてR 4 がイソプ
ロピルであり; 融点が105 ℃分解である、式(III) の化
合物を合成する。
【０１５０】実施例3 (a) 5mL の塩化メチレン中のN-[[1-[(2(S)- アセチルメ
ルカプト-3- メチル-1- オクソブチル) アミノ]-1-シク
ロペンチル] カルボニル]-L-チロシン・エチル・エステ
ル(0.11g, 0.23mmol) の溶液に、トリエチルアミン(0.0
32mL,0.23mmol)その後2-チオフェンカルボニル・クロラ
イド(0.034g,0.23mmol) を添加する。溶液混合物を室温
において1 時間攪拌する。水を添加し、塩化メチレン層
を分離させ、水により洗浄し、MgSO4 上で乾燥させ、そ
して蒸発乾固させる。得られた固体をエーテルから結晶
化し、R 1 が4-(2- チエニルカルボニルオキシ)-フェニ
ルであり、R 2 がエチルであり、R 3 がアセチルであ
り、そしてR 4 がイソプロピルであり; 融点が125-126
℃である式(III) の化合物を得る。
【０１５１】(b) 同様に、R 1 が4-[2-(エトキシカルボ
ニル)-アセチルオキシ] フェニルであり、R 2 がエチル
であり、R 3 がアセチルであり、そしてR 4 がイソプロ
ピルであり; 融点が71-72 ℃である、式(III) の化合物
を合成する。 (c) 同様に、R 1 が4-(2- メチルプロピオニルオキシ)
フェニルであり、R 2がエチルであり、R 3 がアセチル
であり、そしてR 4 がイソプロピルであり; 融点が118-
119 ℃である、式(III) の化合物を合成する。
【０１５２】(d) 同様に、R 1 が4-[2-(アセチルチオ)-
アセチルオキシ] フェニルであり、R 2 がエチルであ
り、R 3 がアセチルであり、そしてR 4 が水素であり;
融点が65-67 ℃である、式(III) の化合物を合成する。 (e) 同様に、R 1 が4-(4- ピリジルカルボニルオキシ)
フェニルであり、R 2がエチルであり、R 3 がアセチル
であり、そしてR 4 がイソプロピルであり; 融点が85-8
6 ℃である、式(III) の化合物を合成する。
【０１５３】(f) 同様に、R 1 が4-(2- メトキシアセチ
ルオキシ) フェニルであり、R 2 がエチルであり、R 3
がアセチルであり、そしてR 4 がイソプロピルであり;
融点が80-81 ℃である、式(III) の化合物を合成する。 (g) 同様に、R 1 が4-( エトキシカルボニルオキシ) フ
ェニルであり、R 2 がエチルであり、R 3 がアセチルで
あり、そしてR 4 がイソプロピルであり; 融点が94-95
℃である、式(III) の化合物を合成する。
【０１５４】(h) 同様に、R 1 が4-( プロピオニルオキ
シ) フェニルであり、R 2 がエチルであり、R 3 がアセ
チルであり、そしてR 4 がイソプロピルであり; 融点が
102-103 ℃である、式(III) の化合物を合成する。 (i) 同様に、R 1 が4-ニコチノイルオキシフェニルであ
り、R 2 がエチルであり、R 3 がアセチルであり、そし
てR 4 がイソプロピルであり; 融点が67-68 ℃である、
式(III) の化合物を合成する。
【０１５５】実施例4 ジクロロメタン(50mL)及びトリエチルアミン(0.63mL)中
の1-メルカプト-1- シクロペンタンカルボン酸(1.74g,
4.54mmol)の攪拌溶液に、[(1-アミノ-(1-シクロペンチ
ル) カルボニル]-L-チロシン・ブチル・エステル・ヒド
ロクロライド(0.66g) を添加する。この溶液に、1-ヒド
ロキシ-7- アザベンゾトリアゾール(0.68g,4.55mmol)及
び1,3-ジシクロヘキシルカルボジイミド(1.03g,4.99mmo
l)を添加する。混合物を14時間攪拌し、そして固体沈殿
物を濾過により除去する。有機相を重炭酸ナトリウムの
飽和溶液(10mL)、ブライン(10mL)により洗浄し、硫酸マ
グネシウム上で乾燥させ、そして溶媒を除去し、透明な
油状物を得る。この油をフラッシ・クロマトグラフィー
(SiO2 , ヘキサン/ 酢酸エチル,6:4) により精製し、透
明な泡を得る。この泡を酢酸エチルから結晶化し、N-
[[1-[[(1- メルカプト-1- シクロペンチル) カルボニ
ル] アミノ]-1-シクロペンチル] カルボニル]-L-チロシ
ン・ブチル・エエステル、融点106-107 ℃を得る。
【０１５６】
【化３０】
【０１５７】実施例5 脱気メタノール中のN-[[1-[[(1- メルカプト-1- シクロ
ペンチル) カルボニル] アミノ]-1-シクロペンチル] カ
ルボニル]-L-チロシン・ブチル・エエステル(0.47g,0.9
9mmol)の攪拌溶液に1N水酸化ナトリウム(3.00mL,3.00mm
ol) を添加する。混合物を17時間攪拌する。溶媒を真空
中で留去し、そして水(30mL)を残渣に添加する。水相を
酢酸エチル(10mL)により洗浄し、そして次に1N塩酸によ
りpH 1に酸性化する。水相を酢酸エチル(3 x 50mL)によ
り抽出し、ブラインにより洗浄し、そして硫酸マグネシ
ウム上で乾燥させる。溶媒を真空中で除去し、泡を得
て、これを、ヘキサン/ 酢酸エチルから結晶化し、N-
[[1-[[(1- メルカプト-1- シクロペンチル) カルボニ
ル] アミノ]-1-シクロペンチル] カルボニル]-L-チロシ
ン、融点90℃を得る。
【０１５８】実施例6 0 ℃におけるメタノール中のN-[[1-[(2-(S)-アセチルメ
ルカプト-3- メチル-1- オクソブチル)-アミノ]-1-シク
ロペンチル] カルボニル]-L-チロシン・n-ブチル・エエ
ステル(2.4g,4.74mmol) の脱気溶液に1N水酸化ナトリウ
ム(4.74mL,4.74mmol) を滴下する。混合物を30分間攪拌
し、1N塩酸によりpH 3に中和し、そして蒸発乾固させ
る。残渣を水及び酢酸エチルの混合物中に溶解させる。
有機相を分離し、ブラインにより洗浄し、そして硫酸マ
グネシウム上で乾燥させ、そして蒸発乾固させ、N-[[1-
[[(2-(S)- メルカプト-3- メチル-1- オクソブチル) ア
ミノ]-1-シクロペンチル] カルボニル]-L-チロシン・n-
ブチル・エステル、融点182-183 ℃を得る。
【０１５９】同様に、例えば、対応するエチル、ペンチ
ル及びベンジル・エステルを合成する。
【０１６０】実施例7 (a) 塩化メチレン(30ml)中のN-[[1-[(2-(S)-メルカプト
-3- メチル-1- オクソブチル) アミノ]-1-シクロ- ペン
チル]-カルボニル]-L-チロシン・エチル・エステル(0.3
2g,0.73mmol)、シクロペンタンカルボン酸(0.083g,0.73
mmol) 、ジシクロヘキシルカルボジイミド(0.15g,0.73m
mol)、1-ヒドロキシ-7- アザベンゾトリアゾール(0.10
g,0.73mmol)、及びトリエチルアミン(0.10ml,0.73mmol)
の混合物を室温において一夜攪拌する。得られた混合
物を濾過し、重炭酸ナトリウム溶液次にブラインにより
洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして蒸発乾
固させる。残渣をヘキサン酢酸エチル溶出のシリカ・ゲ
ル上のフラッシュ・クロマトグラフィーにより精製す
る。純粋な画分を濃縮し、そして残渣をジエチル・エー
テルから結晶化し、N-[[1-[(2-(S)-シクロペンチルカル
ボニルメルカプト-3- メチル-1- オクソブチル) アミ
ノ]-1-シクロペンチル]-カルボニル]-L-チロシン・エチ
ル・エステル、融点130-131 ℃、R 4 が4-ヒドロキシフ
ェニルであり、R 2がエチルであり、R 3 がシクロペン
チルカルボニルであり、そしてR 4 がイソプロピルであ
る、式(III) の化合物を得る。
【０１６１】(b) 同様に、R 1 が4-ヒドロキシフェニル
であり、R 2 がn-ブチルであり、R 3 がシクロペンチル
カルボニルであり、R 4 がイソプロピルであり; 融点が
140℃である式(III) の化合物を合成する。 (c) 同様に、R 1 が4-ヒドロキシフェニルであり、R 2
がn-ブチルであり、R 3 がシクロヘキシルカルボニルで
あり、R 4 がイソプロピルであり; 融点が110℃である
式(III) の化合物を合成する。
【０１６２】(d) 同様に、R 1 が4-ヒドロキシフェニル
であり、R 2 がn-ブチルであり、R 3 がプロピオニルで
あり、R 4 がイソプロピルであり; 融点が102 ℃である
式(III) の化合物を合成する。 (e) 同様に、R 1 が3-インドールイルであり、R 2 がエ
チルであり、R 3 がモルフォリノ- アセチルであり、R
4 がイソプロピルであり; 融点が165-168 ℃である式(I
II) の化合物を合成する。
【０１６３】(f) 同様に、R 1 が4-ヒドロキシフェニル
であり、R 2 がn-ペンチルであり、R 3 が2-メチルプロ
ピオニルであり、R 4 がイソプロピルであり; 融点が11
6 ℃である式(III) の化合物を合成する。 (g) 同様に、R 1 が3-インドールイルであり、R 2 がエ
チルであり、R 3 が2-メトキシアセチルであり、R 4 が
イソプロピルであり; 融点が93-95 ℃である式(III) の
化合物を合成する。
【０１６４】(h) 同様に、R 1 が4-メトキシフェニルで
あり、R 2 がエチルであり、R 3 が2-メトキシアセチル
であり、R 4 がイソプロピルであり; 融点が95-100℃で
ある式(III) の化合物を合成する。 (i) 同様に、R 1 が4-メトキシフェニルであり、R 2 が
エチルであり、R 3 がプロピオニルであり、R 4 がイソ
プロピルであり; 融点が99-102℃である式(III) の化合
物を合成する。
【０１６５】(j) 同様に、R 1 が4-ヒドロキシフェニル
であり、R 2 がn-ブチルであり、R 3 が2-メチルプロパ
ノイルであり、R 4 がイソプロピルであり; 融点が125
℃である式(III) の化合物を合成する。 (k) 同様に、R 1 が4-ヒドロキシフェニルであり、R 2
がn-ブチルであり、R 3 がモルフォリノアセチルであ
り、R 4 がイソプロピルであり; 融点が143-144℃であ
る式(III) の化合物を合成する。
【０１６６】(l) 同様に、R 1 が4-ヒドロキシフェニル
であり、R 2 がn-ブチルであり、R 3 がモルフォリノア
セチルであり、R 4 がイソプロピルであり; 融点が130-
131℃である式(III) の化合物を合成する。 (m) 同様に、R 1 が4-ヒドロキシフェニルであり、R 2
がn-ブチルであり、R 3 がメトキシアセチルであり、R
4 がイソプロピルであり; 融点が110-111 ℃である式(I
II) の化合物を合成する。
【０１６７】(n) 同様に、R 1 が4-ヒドロキシフェニル
であり、R 2 がエチルであり、R 3がモルフォリノアセ
チルであり、R 4 がイソプロピルであり; 融点が147-14
8 ℃である式(III) の化合物を合成する。 (o) 同様に、R 1 が4-ヒドロキシフェニルであり、R 2
がエチルであり、R 3がメトキシアセチルであり、R 4
がイソプロピルであり; 融点が129-130 ℃である式(II
I) の化合物を合成する。
【０１６８】(p) 同様に、R 1 が4-ヒドロキシフェニル
であり、R 2 がエチルであり、R 3がジメチルアミノア
セチルであり、R 4 がイソプロピルであり; 融点が136-
137℃である式(III) の化合物を合成する。 (q) 同様に、R 1 が4-ヒドロキシフェニルであり、R 2
がエチルであり、R 3が2-ピリジルカルボニルであり、R
4 がイソプロピルであり; 融点が154-155 ℃である式
(III) の化合物を合成する。
【０１６９】実施例8 同様に先の実施例中の方法に従って以下のものを合成す
る:(a) N-[[2-[(2-(S)-アセチルメルカプト-3- メチル-
1- オクソブチル) アミノ]-2-インダニル]-カルボニル]
-L-チロシン・エチル・エステル、融点145-146 ℃; (b) N-[[2-[(2-(S)-メルカプト-3- メチル-1- オクソブ
チル) アミノ]-2-インダニル]-カルボニル]-L-チロシ
ン、融点186-187 ℃; (c) N-[[2-[(2-(S)-アセチルメルカプト-3- メチル-1-
オクソブチル)-アミノ]-2-ノルボルニル]-カルボニル]-
L-チロシン・メチル・エステル、融点74-77 ℃; (d) N-[[2-[(2-(S)-メルカプト-3- メチル-1- オクソブ
チル)-アミノ]-2-ノルボルニル]-カルボニル]-L-チロシ
ン、融点105 ℃分解; (e) N-[[1-[(2-(S)-アセチルメルカプト-3- メチル-1-
オクソブチル)-アミノ]-1-シクロペンチル]-カルボニ
ル]-D-チロシン・n-ブチル・エステル、融点134-135
℃; (f) N-[[1-[(2-(R)-アセチルメルカプト-3- メチル-1-
オクソブチル)-アミノ]-1-シクロペンチル]-カルボニ
ル]-D-チロシン・n-ブチル・エステル、融点102-103
℃; (g) N-[[1-[(2-(R)-アセチルメルカプト-3- メチル-1-
オクソブチル)-アミノ]-1-シクロペンチル]-カルボニ
ル]-L-チロシン・n-ブチル・エステル、融点139-140
℃; 及び (h) N-[[1-[(2-(R)-アセチルメルカプト-3- メチル-1-
オクソブチル)-アミノ]-1-シクロペンチル]-カルボニ
ル]-O-メチル-L- チロシン・エチル・エステル、融点97
-98 ℃;
【０１７０】実施例9 (a) N-[[1-[2(S)-ブロモ-3- メチル-1- オクソブチル)
アミノ]-1-シクロペンチル] カルボニル]-O-メチル-L-
チロシン・n-ブチル・エステル(0.41g,0.268mmol) をテ
トラヒドロフラン(2.0mL) 中に溶解させる。これに、室
温においてチオール酢酸(38.0mg,0.480mmol)、その後無
水粉末炭酸カリウム(325メッシュ,40.0mg,0.290mmol)を
窒素雰囲気下で添加する。周囲温度において2 時間後、
混合物を濾過し、そして濾液を酢酸エチルにより希釈
し、そして飽和重炭酸ナトリウム溶液、1N塩酸、50% ブ
ライン及びブラインにより洗浄し、無水物硫酸マグネシ
ウム上で乾燥させ、そして濾過する。濾液を真空中(40
トール) で蒸発させ粗生成物を得る。これをエタノール
/ 水から結晶化し、N-[[1-[(2-(S)-アセチルメルカプト
-3- メチル-1- オクソブチル) アミノ]-1-シクロペンチ
ル] カルボニル]-O-メチル-L- チロシン・n-ブチル・エ
ステルの白色針状物、実施例1(bb) の化合物を得ること
ができる。
【０１７１】出発材料を以下のように合成する:N-[[1-
[[1,1-ジメチルエトキシ) カルボニル] アミノ]-1-シク
ロペンチル] カルボニル]-O-メチル-L- チロシン・n-ブ
チル・エステル(1.96g,4.24mmol)を酢酸エチル(20mL)中
に懸濁させる。この混合物中に飽和が生じるまで( 〜3
分間) 無水塩化水素を導入する。室温において1.5 時間
放置した後、反応を完結させ、そして溶媒を真空中でス
トリップし、ガム状固体として粗N-[(1-アミノ-1- シク
ロペンチル) カルボニル]-O-メチル-L- チロシン・n-ブ
チル・エステル・モノヒドロクロライドを得る。この粗
固形物を次の段階においてそのまま使用する。
【０１７２】(R)-2-ブロモ-3- メチルブチル酸(230mg,
0.635mmol) のジイソプロピルアミン塩を、テトラヒド
ロフラン(5.0mL) 中に懸濁させ、そして混合物を-9℃ま
で冷却する。これに、固体としてのクロロジメトキシト
リアジン(112mg,0.625mmol) を添加する。この懸濁液を
<-5 ℃において4 時間攪拌し、このとき、N-メチルモル
フォリン(65.0mg,0.640mmol)を含むテトラヒドロフラン
(2.0mL) 中N-[(1-アミノ-1- シクロペンチル)-カルボニ
ル]-O-メチル-L- チロシン・n-ブチル・エステル・モノ
ヒドロクロライドの溶液(244mg,0.606mmol) を滴下す
る。これに、酢酸エチル(15mL)及び水(8mL) を添加す
る。層を分離させ、そして有機相を飽和重炭酸ナトリウ
ム溶液、1N塩酸、水及びブラインにより洗浄し、無水硫
酸ナトリウム上で乾燥させる。濾過により固体を分離し
た後、濾液を真空中で蒸発させ、白色固体として粗生成
物を得て、これをメタノール/ 水から再結晶させ、N-
[[1-[2(S)-ブロモ-3- メチル-1- オクソブチル) アミ
ノ]-1-シクロペンチル] カルボニル]-O-メチル-L- チロ
シン・n-ブチル・エステル、融点126-127 ℃を得ること
ができる。
【０１７３】N-[[1-[[1,1-ジメチルエトキシ) カルボニ
ル] アミノ]-1-シクロペンチル] カルボニル]-O-メチル
-L- チロシン・ブチル・エステルを以下に記載するよう
なエチル・エステルと同様に合成する。L-チロシン(1.0
0kg,5.52mol)を2B無水エタノール(5.0L)中に懸濁させ
る。無水物塩化水素をこの懸濁液中に最初に周囲温度に
おいて2.5 時間導入し、このとき、温度を56℃まで上昇
させる。得られた透明溶液を塩化水素の遅い流れの連続
導入により5 時間還流する。溶液を一夜冷却し、そして
生成物の沈降の完結をt-ブチル・メチル・エーテル(12.
0L) の添加により誘導する。結晶を濾過により回収し、
そして濾液をさらにt-ブチル・メチル・エーテル(2 x 5
00mL) により洗浄する。固形物を最初に風乾し、そして
次に36時間(40 ℃,3トール) 真空乾燥し、L-チロシン・
エチル・エステル・モノヒドロクロライド、融点165-16
6 ℃を得る。
【０１７４】水(1.8L)中の1-アミノシクロペンタンカル
ボン酸( シクロロイシン,85%,600g,3.95mol)の溶液に、
周囲温度において固体水酸化ナトリウム(166g,4.15mol)
を添加する。中和反応は発熱性であり、そして5 分後
に、温度は39℃まで上昇し、そして完全溶液が達成され
る。得られた黄色溶液をテトラヒドロフラン(4.3L)によ
り希釈し、そして次に55℃まで加熱する。この溶液にテ
トラヒドロフラン(500mL) 中に溶解したdi-t- ブチル・
ジカーボネート(1.32 kg,5.93mol) の溶液を1.5時間に
わたり添加する。この温度において18.5時間加熱した
後、混合物を水(1.4L)により希釈し、そして溶媒を真空
中(40 トール) 中でストリップする。残渣水溶液を最初
にt-ブチル・メチル・エーテル(1 x 500mL) により洗浄
し、次に酢酸エチル(750mL) と混合する。2 相混合物を
重硫酸アンモニウム溶液(4.6N,955mL)により注意してpH
3に酸性とする。この層を分離し、そして水層をさらに
酢酸エチル(2 x 750mL) により抽出する。併合有機層を
重硫酸カリウム溶液(1.0N,1 x500mL)、水( 1 x 500mL)
及びブライン(2 x 300mL) により洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウム(60g) 上で乾燥させる。濾過後、溶液を真空中
(40 トール) 中で濃縮し、ほとんど蒸発乾固させる。残
渣を攪拌しながらヘプタン(2.0L)に注ぎ、そして次に追
加のヘプタン(2.0L)により希釈する。5 ℃において一夜
放置した後、生成物を濾過し、そしてヘプタン(1.0L)に
より洗浄する。一夜乾燥(40 ℃,2トール)後、N-[(1,1-
ジメチルエトキシ) カルボニル]-シクロロイシン、融点
128-130 ℃を得る。
【０１７５】N-[(1,1-ジメチルエトキシ) カルボニル]
ッシクロロイシン(100g,0.436mol)をテトラヒドロフラ
ン(1.0L)中に溶解し、そして溶液を-9℃まで氷/ 塩浴内
で冷却する。これに、10分間にわたりトリエチルアミン
(44.0g,0.436mol)を一滴ずつ添加する。この後、15分間
にわたりイソブチリル・クロロホルメート(59.6g,0.436
mol)を添加し、このとき、温度は-5℃まで上昇する。30
分間攪拌した後、温度は-13 ℃まで低下し、そしてこの
とき粉砕したL-チロシン・エチル・エステル・モノヒド
ロクロライド(107g,0.436mol) を部分において固体とし
て添加する。この懸濁液に、追加のトリエチルアミン(4
4.0g,0.436mol)を15分間にわたり添加し、そして温度は
-3℃まで上昇する。次に混合物を一夜室温において攪拌
する。次に混合物を濾過し、そして濾過ケーキをテトラ
ヒドロフラン(1 x 150mL) により洗浄する。次に濾液を
真空中(50 ℃,40 トール) で約410gまで濃縮し、そして
これに転移目的のためにテトラヒドロフラン(150mL) を
添加する。この濃縮溶液にヘプタン(800mL) を添加し、
そして混合物を周囲温度において一夜攪拌し、そして濾
過により回収する。濾過ケーキをt-ブチル・メチル・エ
ーテル(1 x 450mL)により洗浄し、そして周囲温度にお
いて真空(2トール) 中で乾燥させ、N-[[1-[[1,1-ジ- メ
チルエトキシ) カルボニル] アミノ]-1-シクロペンチ
ル] カルボニル]-L-チロシン・エチル・エステル、融点
162-165 ℃を得る。
【０１７６】N-[[1-[[1,1-ジメチルエトキシ) カルボニ
ル] アミノ]-1-シクロペンチル] カルボニル]-L-チロシ
ン・エチル・エステル(2.00g,4.76mmol)を、アセトン(2
0mL)中に懸濁させ、そしてこれに無水の粉末炭酸カリウ
ム(325メッシュ,1.31g,9.52mmol)を添加する。この懸濁
物を周囲温度において15分間攪拌し、そして次に硫酸ジ
メチル(0.600g,4.76mmol) を一滴ずつ添加する。この懸
濁物を5 時間還流し、室温まで冷却し、そして濾過す
る。この濾過ケーキをジクロロメタン(5mL) により洗浄
し、そして併合濾液を蒸発させ、そして残渣はジクロロ
メタンと水との間に層を成した。この層を分離させ、そ
してその有機層を水及びブラインにより洗浄し、無水硫
酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そして濾液を真
空中で蒸発させ、粗材料を得て、これを酢酸エチル/ ヘ
プタン(1:1,20mL)から結晶化し、白色固体としてN-[[1-
[[(1,1- ジメチルエトキシ) カルボニル] アミノ]-1-シ
クロペンチル] カルボニル]-O-メチル-L- チロシン・エ
チル・エステル、融点143-146 ℃を得る。
【０１７７】(b) 同様に、先に記載したN-[[1-[[(1,1-
ジメチルエトキシ) カルボニル] アミノ]-1-シクロペン
チル] カルボニル]-O-メチル-L- チロシン・エチル・エ
ステルから出発して、N-[[1-[2(S)-アセチルメルカプト
-3- メチル-1- オクソブチル)-アミノ]-1-シクロペンチ
ル] カルボニル-O- メチル-L- チロシン・エチル・エス
テル、実施例1(hh) の化合物を合成する。
【０１７８】実施例10 10mgの活性成分、例えば、N-[[1-[2-(S)- アセチメルカ
プト-3- メチル-1- オクソブチル) アミノ]-1-シクロペ
ンチル]-カルボニル]-L-チロシン・エチル・エステルを
含む3000カプセルの調製。 活性成分 30.00g ラクトース 750.00g 微晶質セルロース 300.00g ポリビニルピロリドン 30.00g 精製水 q.s. ステアリン酸マグネシウム 9.0g 活性成分をNo.30 ハンド・スクリーンに通過させる。
【０１７９】活性成分、ラクトース、セルロース及びポ
リビニルピロリドンをミキサー内で15分間ブレンドす
る。このブレンドを十分な水( 約500mL)により粒状化
し、35℃においてオーブン内で乾燥させ、そしてNo.20
スクリーンに通過させる。ステアリン酸マグネシウムを
No.20 スクリーンに通過させ、上記粒状混合物を添加
し、そして混合物をミキサー内で5 分間ブレンドする。
このブレンドを、それぞれが10mgの活性成分に等価な上
記ブレンドの量を含むNo.0ハード・ゼラチン・カプセル
内に包む。
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 38/55 ＡＣＤ ＡＣＶ ＡＤＮ Ｃ０７Ｋ 5/078 8318−4Ｈ Ａ６１Ｋ 37/64 ＡＣＤ ＡＣＶ ＡＤＮ

Claims (30)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 以下の式(I): 【化１】 ｛式中、 R が、水素、低級アルキル、炭素環式又は複素環式アリ
    ール- 低級アルキル又はシクロアルキル- 低級アルキル
    を表し;R 1 が、水素、低級アルキル、シクロアルキ
    ル、炭素環式アリール又は複素環式アリール、又はビア
    リールを表し;R 3 が、水素又はアシルを表し;R 4 が、
    水素、低級アルキル、炭素環式又は複素環式アリール、
    炭素環式又は複素環式アリール- 低級アルキル、シクロ
    アルキル、シクロアルキル- 低級アルキル、ビアリール
    又はビアリール- 低級アルキルを表し;R 5 が、水素又
    は低級アルキルを表し; 又はR 4 及びR 5 が、それらが
    付着する炭素原子と一緒に、シクロアルキリデン又はベ
    ンゾ- 融合シクロアルキリデンを表し;A が、それが付
    着する炭素原子と一緒に、3 〜10員のシクロアルキリデ
    ン又は5 〜10員のシクロアルケニリデン・ラジカルであ
    って低級アルキル又はアリール- 低級アルキルにより置
    換されることができ又は飽和又は不飽和炭素環式5-7 員
    環に融合されることができるものを表し; 又はA が、そ
    れが付着される炭素と一緒に、5 又は6 員オキサシクロ
    アルキリデン、チアシクロアルキリデン又はアザシクロ
    アルキリデンであって場合により低級アルキル又はアリ
    ール- 低級アルキルにより置換されたものを表し; 又は
    A が、それが付着される炭素原子と一緒に、2,2-ノルボ
    ルニリデンを表し;m が、0 、1 、2 又は3 であり; そ
    してCOO R 2 が、カルボキシル又は医薬として許容され
    るエステルの形態に誘導体化されたカルボキシルを表
    す。｝により表される化合物; R 3 が水素である上記化
    合物から誘導されたジスルフィド誘導体; あるいは医薬
    として許容されるそれらの塩。
  2. 【請求項２】 以下の式(Ia): 【化２】 ｛式中、m 、R 、R 1 - R 5 及びA が、先の請求項１に
    定義したような意味をもつ。｝により表されるS,S-配置
    の請求項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】 式中、m が、1 であり; R 及びR 5 が、
    水素を表し; R 1 が、( モノ環式又はビ環式)-炭素環式
    アリール又は複素環式アリール、又はビアリールを表
    し; R 3 が、水素又はカルボン酸から誘導されたアシル
    を表し; R 4 が、水素、低級アルキル又は炭素環式又は
    複素環式アリール- 低級アルキルを表し; A が、場合に
    より低級アルキルにより置換されたC 2 -C6 - 直鎖アル
    キレン、又は1,2-フェニレンにより又は1,2-C 5 - 若し
    くはC 6 - シクロアルキレンにより割り込まれたC 2 -C
    4 - 直鎖アルキレン、又は酸素により、硫黄により又は
    NR 6 ( ここで、R 6 が水素、アリール- 低級アルキル又
    は低級アルキルである。)により割り込まれたC 3 - 若
    しくはC 4 - 直鎖アルキレンを、表し; COO R 2 が、カ
    ルボキシル又は医薬として許容されるエステルの形態に
    誘導体化されたカルボキシルを表す。｝により表される
    請求項１又は２に記載の化合物; R 3 が水素である上記
    化合物から誘導されたジスルフィド誘導体; あるいは医
    薬として許容されるそれらの塩。
  4. 【請求項４】 以下の式(II): 【化３】 ｛式中、R 1 が、低級アルキル、C 5 - 若しくはC 6 -
    シクロアルキル、炭素環式又は複素環式モノ環式又はビ
    環式アリールを表し; R 3 が、水素又はカルボキシル誘
    導アシルを表し; R 4 が、水素、低級アルキル、炭素環
    式又は複素環式アリール、炭素環式又は複素環式アリー
    ル- 低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル-
    低級アルキル、ビアリール又はビアリール- 低級アルキ
    ルを表し; COO R 2が、カルボキシル又は医薬として許
    容されるエステルの形態に誘導体化されたカルボキシル
    を表し; n が、2 〜6 を表す。｝により表されるS,S-配
    置の請求項２に記載の化合物; R 3 が水素である上記化
    合物から誘導されたジスルフィド誘導体; あるいは医薬
    として許容されるそれらの塩。
  5. 【請求項５】 式中、R 1 が、低級アルキル、シクロア
    ルキル、炭素環式モノ環式アリール、複素環式モノ環式
    アリール、炭素環式ビ環式アリール、複素環式ビ環式ア
    リール又はビアリールを表し; R 3 が、水素、アリール
    - 低級アルカノイル、低級アルカノイル、低級アルコキ
    シ- 低級アルカノイル又は複素環環式又は炭素環式アロ
    イルを表し; R 4 が、水素、低級アルキル又は炭素環式
    アリール- 低級アルキルを表し;COO R 2 が、カルボキ
    シル、低級アルコキシカルボニル、炭素環式又は複素環
    式アリール- 低級アルコキシカルボニル、α-(低級アル
    カノイルオキシ- 、低級アルコキシカルボニル- 又はジ
    - 低級アルキルアミノカルボニル-)低級アルコキシカル
    ボニルを表し; n が、2 、4 又は5 である。｝により表
    される式(II)の請求項４に記載の化合物; あるいは医薬
    として許容されるそれらの塩。
  6. 【請求項６】 式中、 R 1 が、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロゲン、低級
    アルコキシカルボニルオキシ、チエニルカルボニルオキ
    シ、ピリジルカルボニルオキシ、低級アルカノイルオキ
    シ又は低級アルカノイルオキシであって低級アルコキ
    シ、低級アルオキシカルボニル又は低級アルカノイルチ
    オにより置換されたものにより、置換されたフェニルを
    表し、あるいは、チエニル、ピリジル、インドールイル
    であって非置換の又はヒドロキシ又はビフェニルイルに
    より置換されたものを表し;COO R 2 が、カルボキシ
    ル、低級アルコキシカルボニル、低級アルケニルオキシ
    カルボニル、フェニル- 低級アルコキシカルボニル、ピ
    リジル- 低級アルコキシカルボニル、又はC 5 -C7 - シ
    クロアルキルオキシ- カルボニルを表し;R 3 が、水
    素、低級アルカノイル、低級アルカノイルであって低級
    アルコキシ、モルフォリノ、ピペリジノ又はジ- 低級ア
    ルキルアミノにより置換されたものを表し、あるいは、
    C 5 -C7 - シクロアルキルカルボニル、ベンゾイル、又
    はピリジルカルボニルを表し;R 4 が、水素、低級アル
    キル又はフェニル- 低級アルキルを表し;R 5 が、水素
    を表し; 又はR 4 及びR 5 が、それが付着される炭素原
    子と一緒に、C 5 -C7 - シクロアルキリデンを表し;A
    が、C 2 -C6 - 直鎖アルキレン、1,2-フェニレンにより
    割り込まれたC 2 -C 4 - 直鎖アルキレン又は-NH-により
    割り込まれたC 3 - 若しくはC 4 - 直鎖アルキレンを表
    し;m が、1 又は2 を表す、式(Ia)のS,S-配置の請求項
    ２に記載の化合物; あるいは医薬として許容されるそれ
    らの塩。
  7. 【請求項７】 以下の式(III): 【化４】 ｛式中、 R 1 が、シクロヘキシル、フェニル、フェニルであって
    ヒドロキシ、アシルオキシ、アミノ、アシルアミノ、低
    級アルコキシ、トリフルオロメチル又はハロにより置換
    されたものを表し、又はR 1 が、ビフェニル、チアゾー
    ルイル、ピリジル、チエニル、ベンゾチアゾールイル、
    又はインドールイルを表し;R 3 が、水素、低級アルカ
    ノイル、メトキシ- 低級アルカノイル、ベンゾイル又は
    ピリジルカルボニルを表し;R 4 が、水素、低級アルキ
    ル、ベンジル又はベンジルであってヒドロキシ、ハロ、
    低級アルキル、アシルオキシ、低級アルコキシ又はトリ
    フルオロメチルにより置換されたものを表し;COO R 2
    が、カルボキシル、低級アルコキシカルボニル、、ベン
    ジルオキシカルボニル、ピリジルメトキシカルボニル、
    α-(低級アルカノイルオキシ- 又はα- 低級アルコキシ
    カルボニル- 又はジ- 低級アルキルアミノカルボニル-)
    低級アルコキシカルボニルを表す。｝により表されるS,
    S-配置の請求項４に記載の化合物; あるいは医薬として
    許容されるそれらの塩。
  8. 【請求項８】 以下の式(IIIa): 【化５】 ｛式中、 R 1 が、シクロヘキシル、フェニル、フェニルであって
    ヒドロキシ、アシルオキシ、アミノ、アシルアミノ、低
    級アルコキシ、トリフルオロメチル又はハロにより置換
    されたものを表し、又はR 1 が、ビフェニル、チアゾー
    ルイル、ピリジル、チエニル、ベンゾチアゾールイル、
    又はインドールイルを表し;R 3 が、水素、低級アルカ
    ノイル、メトキシ- 低級アルカノイル、ベンゾイル又は
    ピリジルカルボニルを表し;R 4 が、水素、低級アルキ
    ル、ベンジル又はベンジルであってヒドロキシ、ハロ、
    低級アルキル、アシルオキシ、低級アルコキシ又はトリ
    フルオロメチルにより置換されたものを表し;COO R 2
    が、カルボキシル、低級アルコキシカルボニル、ベンジ
    ルオキシカルボニル、ピリジルメトキシカルボニル、α
    -(低級アルカノイルオキシ- 、低級アルコキシカルボニ
    ル- 又はジ- 低級アルキルアミノカルボニル-)低級アル
    コキシカルボニルを表す。｝により表されるS,S-配置の
    請求項４に記載の化合物; あるいは医薬として許容され
    るそれらの塩。
  9. 【請求項９】 以下の式(IIIb): 【化６】 ｛式中、 Y が、CH2 、O 、S 又はNR6 ( ここで、R 6 が水素、低
    級アルキル又はアリール- 低級アルキルである。) を表
    し;R 1 が、シクロヘキシル、フェニル、フェニルであ
    ってヒドロキシ、アシルオキシ、アミノ、アシルアミ
    ノ、低級アルコキシ、トリフルオロメチル又はハロによ
    り置換されたものを表し、又はR 1 が、ビフェニル、チ
    アゾールイル、ピリジル、チエニル、ベンゾチアゾール
    イル、又はインドールイルを表し;R 3 が、水素、低級
    アルカノイル、メトキシ- 低級アルカノイル、ベンゾイ
    ル又はピリジルカルボニルを表し;R 4 が、水素、低級
    アルキル、ベンジル又はベンジルであってヒドロキシ、
    ハロ、低級アルキル、アシルオキシ、低級アルコキシ又
    はトリフルオロメチルにより置換されたものを表し;COO
    R 2 が、カルボキシル、低級アルコキシカルボニル、
    ベンジルオキシカルボニル、ピリジルメトキシカルボニ
    ル、α-(低級アルカノイルオキシ- 、低級アルコキシカ
    ルボニル- 又はジ- 低級アルキルアミノカルボニル-)低
    級アルコキシカルボニルを表す。｝により表されるS,S-
    配置の請求項４に記載の化合物; あるいは医薬として許
    容されるそれらの塩。
  10. 【請求項１０】 式中、R 1 が、フェニル又はフェニル
    であってヒドロキシにより置換されたもの、アシルオキ
    シであってカルボン酸、ハロ又は低級アルコキシから誘
    導されたものを表し; R 3 が、水素、メトキシ- 低級ア
    ルカノイル又は低級アルカノイルを表し; R 4 が、低級
    アルキル、ベンジル又はベンジルであってヒドロキシ、
    ハロ、低級アルキル、低級アルカノイルオキシ、低級ア
    ルコキシ又はトリフルオロメチルにより置換されたもの
    を表し; COO R 2 が、カルボキシル、低級アルコキシカ
    ルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ピリジルメトキ
    シカルボニル、α-(低級アルカノイルオキシ- 、低級ア
    ルコキシカルボニル- 又はジ- 低級アルキルアミノカル
    ボニル-)低級アルコキシカルボニルを表す。｝により表
    される請求項７に記載の化合物; あるいは医薬として許
    容されるそれらの塩。
  11. 【請求項１１】 式中、R 1 が、フェニル又はフェニル
    であってヒドロキシにより置換されたもの、アシルオキ
    シであってカルボン酸、ハロ又は低級アルコキシから誘
    導されたものを表し; R 3 が、水素、メトキシ- 低級ア
    ルカノイル又は低級アルカノイルを表し; R 4 が、低級
    アルキル、ベンジル又はベンジルであってヒドロキシ、
    ハロ、低級アルキル、低級アルカノイルオキシ、低級ア
    ルコキシ又はトリフルオロメチルにより置換されたもの
    を表し; COO R 2 が、カルボキシル、低級アルコキシカ
    ルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ピリジルメトキ
    シカルボニル、α-(低級アルカノイルオキシ- 、低級ア
    ルコキシカルボニル- 又はジ- 低級アルキルアミノカル
    ボニル-)メトキシカルボニルを表す。｝により表される
    請求項８に記載の化合物; あるいは医薬として許容され
    るそれらの塩。
  12. 【請求項１２】 式中、R 1 が、フェニル又はフェニル
    であってヒドロキシにより置換されたもの、アシルオキ
    シであってカルボン酸、ハロ又は低級アルコキシから誘
    導されたものを表し; R 3 が、水素、メトキシ- 低級ア
    ルカノイル又は低級アルカノイルを表し; R 4 が、低級
    アルキル、ベンジル又はベンジルであってヒドロキシ、
    ハロ、低級アルキル、低級アルカノイルオキシ、低級ア
    ルコキシ又はトリフルオロメチルにより置換されたもの
    を表し; COO R 2 が、カルボキシル、低級アルコキシカ
    ルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ピリジルメトキ
    シカルボニル、α-(低級アルカノイルオキシ- 、低級ア
    ルコキシカルボニル- 又はジ- 低級アルキルアミノカル
    ボニル-)メトキシカルボニルを表す。｝により表される
    請求項９に記載の化合物; あるいは医薬として許容され
    るそれらの塩。
  13. 【請求項１３】 式中、R 1 が、4-ヒドロキシフェニ
    ル、4-アシルオキシフェニル、4-フルオロフェニル又は
    4-メトキシフェニルを表し; R 3 が、水素、メトキシア
    セチル又は低級アルカノイルを表し; R 4 が、イソプロ
    ピルを表し; そしてCOO R 2 が、カルボキシル又は低級
    アルコキシカルボニルを表す、請求項７に記載の化合
    物; あるいは医薬として許容されるそれらの塩。
  14. 【請求項１４】 式中、R 1 が、4-ヒドロキシフェニ
    ル、4-アシルオキシフェニル、4-フルオロフェニル又は
    4-メトキシフェニルを表し; R 3 が、水素、メトキシア
    セチル又は低級アルカノイルを表し; R 4 が、イソプロ
    ピルを表し; そしてCOO R 2 が、カルボキシル又は低級
    アルコキシカルボニルを表す、請求項８に記載の化合
    物; あるいは医薬として許容されるそれらの塩。
  15. 【請求項１５】 式中、R 1 が、4-ヒドロキシフェニ
    ル、4-アシルオキシフェニル、4-フルオロフェニル又は
    4-メトキシフェニルを表し; R 3 が、水素、メトキシア
    セチル又は低級アルカノイルを表し; R 4 が、イソプロ
    ピルを表し; そしてCOO R 2 が、カルボキシル又は低級
    アルコキシカルボニルを表す、請求項９に記載の化合
    物; あるいは医薬として許容されるそれらの塩。
  16. 【請求項１６】 式中、R 1 が、4-ヒドロキシフェニ
    ル、4-メトキシフェニル、4-( チエニルカルボニルオキ
    シ) フェニル、4-( ピリジルカルボニルオキシ) フェニ
    ル、4-( 低級アルコキシアセチルオキシ) フェニル、4-
    低級アルカノイルオキシフェニル又は4-( 低級アルコキ
    シカルボニルオキシ) フェニルを表し;R 3 が、低級ア
    ルカノイルを表し; R 4 が、イソプロピルを表し; そし
    てCOO R 2 が、低級アルコキシカルボニルを表す、請求
    項１３に記載の化合物。
  17. 【請求項１７】 R 1 が、4-ヒドロキシフェニルであ
    り、R 2 が、エチルであり、R 3 が、アセチルであり、
    そしてR 4 が、イソプロピルである、式(III)の請求項
    ７に記載の化合物。
  18. 【請求項１８】 R 1 が、4-ヒドロキシフェニルであ
    り、R 2 が、水素であり、R 3 が、水素であり、そして
    R 4 が、イソプロピルである、式(III) の請求項７に記
    載の化合物。
  19. 【請求項１９】 R 1 が、4-(2- メトキシアセチルオキ
    シ) フェニルであり、R 2 が、エチルであり、R 3 が、
    アセチルであり、そしてR 4 が、イソプロピルである、
    式(III) の請求項７に記載の化合物。
  20. 【請求項２０】 R 1 が、4-ヒドロキシフェニルであ
    り、R 2 及びR 3 が、水素であり、そしてR 4 が、イソ
    プロピルである、式(III) の請求項８に記載の化合物;
    又は医薬として許容されるそれらの塩。
  21. 【請求項２１】 R 1 が、4-メトキシフェニルであり、
    R 2 が、エチルであり、R 3 が、アセチルであり、そし
    てR 4 が、イソプロピルである、式(III) の請求項７に
    記載の化合物。
  22. 【請求項２２】 R 1 が、4-メトキシフェニルであり、
    R 2 及びR 3 が、水素であり、そしてR 4 が、イソプロ
    ピルである、式(III) の請求項７に記載の化合物; 又は
    医薬として許容されるそれらの塩。
  23. 【請求項２３】 高血圧(hypertension)、浮腫(edema)
    、塩鬱滞(salt retention)及び鬱血心不全(congestive
    heart failure)を含んで成る心臓血管失調の治療にお
    ける使用のための請求項１〜２２のいずれかに記載の化
    合物又は医薬として許容されるそれらの塩。
  24. 【請求項２４】 高血圧、浮腫、塩鬱滞及び鬱血心不全
    を含んで成る心臓血管失調の治療方法であって、請求項
    １〜２３のいずれか1 項に記載の化合物又は1 以上の医
    薬として許容される担体との組み合わせにおける請求項
    １〜２３のいずれか1 項に記載の化合物の有効量を上記
    治療が必要な哺乳動物に投与することを含んで成る治療
    方法。
  25. 【請求項２５】 高血圧の治療のための、請求項２４に
    記載の方法。
  26. 【請求項２６】 心臓血管失調の治療のための医薬組成
    物であって、1 以上の医薬として許容される担体との組
    み合わせにおける請求項１〜２３のいずれか1 項に記載
    の化合物の有効量を含んで成る医薬組成物。
  27. 【請求項２７】 高血圧の治療方法であって、請求項２
    １の化合物又は1 以上の医薬として許容される担体との
    組み合わせにおける請求項２１の化合物の有効量を上記
    治療が必要な哺乳動物に投与することを含んで成る治療
    方法。
  28. 【請求項２８】 心臓血管失調の治療のための医薬組成
    物であって、1 以上の医薬として許容される担体との組
    み合わせにおける請求項２１の化合物の有効量を含んで
    成る医薬組成物。
  29. 【請求項２９】 高血圧、浮腫、塩鬱滞及び鬱血心不全
    を含んで成る心臓血管失調の治療のための医薬組成物の
    製造のための、請求項１〜２３のいずれか1項に記載の
    化合物又は医薬として許容されるそれらの塩の使用。
  30. 【請求項３０】 以下の式(I): 【化７】 ｛式中、 R が、水素、低級アルキル、炭素環式又は複素環式アリ
    ール- 低級アルキル又はシクロアルキル- 低級アルキル
    を表し;R 1 が、水素、低級アルキル、シクロアルキ
    ル、炭素環式アリール又は複素環式アリール、又はビア
    リールを表し;R 3 が、水素又はアシルを表し;R 4 が、
    水素、低級アルキル、炭素環式又は複素環式アリール、
    炭素環式又は複素環式アリール- 低級アルキル、シクロ
    アルキル、シクロアルキル- 低級アルキル、ビアリール
    又はビアリール- 低級アルキルを表し;R 5 が、水素又
    は低級アルキルを表し; 又はR 4 及びR 5 が、それらが
    付着する炭素原子と一緒に、シクロアルキリデン又はベ
    ンゾ- 融合シクロアルキリデンを表し;A が、それが付
    着する炭素原子と一緒に、3 〜10員のシクロアルキリデ
    ン又は5 〜10員のシクロアルケニリデン・ラジカルであ
    って低級アルキル又はアリール- 低級アルキルにより置
    換されることができ又は飽和又は不飽和炭素環式5-7 員
    環に融合されることができるものを表し; 又はA が、そ
    れが付着される炭素と一緒に、5 又は6 員オキサシクロ
    アルキリデン、チアシクロアルキリデン又はアザシクロ
    アルキリデンであって場合により低級アルキル又はアリ
    ール- 低級アルキルにより置換されたものを表し; 又は
    A が、それが付着される炭素原子と一緒に、2,2-ノルボ
    ルニリデンを表し;m が、0 、1 、2 又は3 であり; そ
    してCOO R 2 が、カルボキシル又は医薬として許容され
    るエステルの形態に誘導体化されたカルボキシルを表
    す。｝により表される化合物; R 3 が水素である上記化
    合物から誘導されたジスルフィド誘導体; あるいは医薬
    として許容されるそれらの塩の製造方法であって、 (a) 以下の式(IV): 【化８】 ｛式中、記号、m 、A 、R 及びR 1 が、先に定義したも
    のと同じ意味をもち、そしてCOO R 2 が、エステル化さ
    れたカルボキシルを表す。｝により表される化合物を、
    以下の式(V): 【化９】 ｛式中、R 4 及びR 5 が、先に定義したものと同じ意味
    をもち、R 3 ' が、不安定なS-保護基を表す。｝により
    表されるカルボン酸又はそれらの反応性官能性誘導体
    と、縮合させ; 又は (b) 以下の式(VI): 【化１０】 ｛式中、記号、A 、R 3 ' 、R 4 及びR 5 が、先に定義
    したものと同じ意味をもつ。｝により表される化合物又
    はそれらの反応性官能性誘導体を、以下の式(VII): 【化１１】 ｛式中、m 、R 及びR 1 が、先に定義したものと同じ意
    味をもち、そしてCOO R 2 が、エステル化されたカルボ
    キシルを表す。｝により表されるアミノ酸エステルと、
    縮合させ; 又は (c) 塩基性条件下、以下の式(VIII): 【化１２】 ｛式中、記号、A 、R 、R 1 、R 2 、R 4 、R 5 及びm
    が、先に定義したものと同じ意味をもち、そしてX が、
    脱離基としての反応性エステル化ヒドロキシ基をを表
    す。｝により表される化合物を、以下の式(IX): 【化１３】 ｛式中、R 3 ' が、不安定なS-保護基を表す。｝により
    表される化合物と、縮合させ; そしてR 3 ' が場合によ
    り置換ベンジルである得られた生成物をR 3 が水素であ
    る式(I) の化合物に変換し; そして上記方法において、
    いずれかの妨害性の反応基を一時的に保護する場合に
    は、その保護基を除去し、そしてその後、得られた本発
    明の化合物を単離し; そして所望により、いずれかの得
    られた本発明の化合物を他の本発明の化合物に変換し;
    及び/ 又は、所望により、遊離のカルボン酸官能基を医
    薬として許容されるエステル誘導体に変換し、又は得ら
    れたエステルをその遊離の酸又は他のエステル誘導体の
    変換し; 及び/ 又は、所望により、得られた遊離の化合
    物を塩に変換し又は得られた塩をその遊離の化合物又は
    他の塩に変換し、及び/ 又は、所望により、得られた異
    性体又はラセミ体の混合物をその単一の異性体又はラセ
    ミ体に分割し、及び/ 又は、所望により、得られたラセ
    ミ体をその光学対掌体に分割することを、含んで成る製
    造方法。
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