KR19990076809A - 메탈로펩티다제 억제활성을 나타내는 티올 유도체 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 하기 화학식(1)의 화합물, 이들의 제조 방법 및 이들을 활성 성분으로서 함유하는 약제 조성물에 관한 것이다 :
화학식 1
상기식에서, R, R1, R2및 R3는 명세서에 기재된 바와 같다.
화학식(1)의 화합물은 복합된 ACE-억제 및 NEP-억제 활성을 제공하며, 심혈관질환의 치료에 유용하다.
Description
본 발명은 메탈로펩티다제 억제 활성을 지니는 티올 유도체에 관한 것이며, 더욱 상세하게는, 본 발명은 심혈관질환을 치료하는데 유용한 N-메르캅토아실 페닐알라닌에 관한 것이다.
메탈로펩티다제 억제 분자의 연구에 대한 약리학적 관심은 상기 효소가 심장 순환계의 수준에서 나타내는 역할에 있다.
안지오텐신 전환 효소(ACE) 억제 활성을 지니는 화합물은 고혈압, 심부전 및 후경색을 치료하는데 아주 유용하며 혈압의 상승에 몇가지의 영향을 주는 안지오텐신 II 의 형성을 억제한다는 것은 공지되어 있다.
엔도텔린 전환 효소(ECE) 억제 활성을 지니는 화합물은 혈관 수축활성을 지니는 엔도텔린, 즉, 21 아미노산 펩티드의 형성을 억제하기 때문에 항혈관수축제로서 유용하다.
반면, 중성 엔도펩티다제(NEP) 효소(또한 엔케팔리나제로도 일컬어짐)에 대한 억제활성을 지니는 화합물은 혈관 확장제로서 유용한데, 그 이유는 NEP 효소가 내생성 엔케팔린을 불활성화시킬 뿐만 아니라, 예를들어, 혈관 확장을 증가시키고 이뇨 및 나트륨뇨 배설 항진을 신장 수준으로 상승시키며 심장에 의해 분비되는 심방 인자(ANF)인 호르몬과 같은 어떠한 나트륨뇨 배설 항진 인자을 불활성화하기 때문이다.
따라서, 상이한 활성 메카니즘으로 심혈관계상에서 활성을 나타내기는 하지만, 메탈로펩티다제 억제 활성을 지니는 화합물은 일반적으로 고혈압, 신장 질환, 충혈성 심부전 및 허혈성 심장병을 치료하는데 단독으로 또는 혼합물로 사용된다.
메탈로펩티다제의 티올 유도체 억제제중에는, 문헌[Roques et al., in Nature, Vol. 288, pages 286-288, (1980)]에 처음으로 기재된 티오르판(Thiorphan)[(DL-(3-메르캅토-2-벤질프로파노일)글리신], 및 캅토프릴[문헌: The Merck Index, XI ed., No. 1773, page 267]이 각각 NEP-억제제 및 ACE-억제제에 대한 모화합물인 것으로 사료된다.
메탈로펩티다제 억제 활성을 나타내는 티올을 지닌 그 밖의 분자는 문헌에 기재되어 있다.
미국특허 제 4,401,677호 및 제 4,199,512호(두 특허 모두 출원인이 E.R. Squibb & Sons, Inc.이다)에는 각각 엔케팔리나제 억제 활성 및 ACE-억제 활성을 나타내는 메르캅토알카노일 아미노산이 기재되어 있다.
유럽특허출원 제0419327호(Societe Civile Bioproject)에는 각각 엔케팔리나제 및 ACE 억제활성을 나타내는 아미노산 유도체가 기재되어 있다.
유럽특허출원 제 0449523호(E.R. Squibb & Sons, Inc.)에는 NEP-억제활성을 나타내는 메르캅토 또는 아실티오 트리플루오로메틸아미드가 기재되어 있다.
국제특허출원 WO93/08162호[Rhone-Poulenc Rorer S.A.-Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale(INSERM)]에는 복합된 ACE/NEP 억제활성을 나타내는 β,β-이치환된 α-메르캅토메틸프로피오닐아미드가 기재되어 있다.
유럽특허출원 제0524553호[Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale (INSERM)]에는 중성 엔도펩티다제 및 펩티딜디펩티다제 A 억제활성을 나타내는 아실메르캅토알카노일펩티드가 기재되어 있다.
유럽특허출원 제0566157호(Schering Corporation)에는 NEP-억제활성을 나타내는, 예를들어, N-메르캅토아실 아미노산과 같은 티올 유도체가 기재되어 있다.
ACE-억제활성 및 NEP-억제활성을 나타내는 α-메르캅토아실 디펩티드가 또한 문헌[S.S. Bhagwat et al. in Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 7, 735-738, 1995]에 기재되어 있다.
상기 마지막 문헌에서 연구자들은 바이페닐메틸기가 존재하여 α-메르캅토아실 디펩티드 구조를 지니는 분자에서 관심에 대상이 되는 복합된 ACE/NEP 억제활성이 나타나지만, 바이페닐기를 α-나프틸 또는 β-나프틸과 같은 기로 치환하면 활성이 현저하게 손실된다고 결론을 내리고 있다.
본 발명자들은 심혈관 질환을 치료하는데 특히 유용하게 하는 중성 엔도펩티다제 효소(복합되거나 이중의 ACE/NEP 억제활성)상에서 뿐만 아니라 안지오텐신 전환 효소상에서 현저한 억제활성을 나타내는 N-메르캅토아실 페닐알라닌 유도체를 발견하였다.
따라서, 본 발명의 목적은 하기 화학식(I)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제공하는데 있다:
상기 식에서,
R은 메르캅토기 또는 유기물중에서 메르캅토기로 전환될 수 있는 R4COS이고,
R1은 직쇄 또는 측쇄 C2-C4알킬기 또는 아릴 또는 알킬 잔기의 탄소수가 1 내지 6인 아릴알킬이며, 상기 아릴은 질소, 산소 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 또는 두 헤테로원자를 지니는 5 또는 6원의 방향족 헤테로사이클 또는 페닐이며, 상기 R1은 할로겐 원자, 히드록시기, 알콕시, 알킬, 알킬티오, 또는 알킬 잔기의 탄소수가 1 내지 6인 알킬술포닐 또는 알콕시카르보닐기, 하나 이상의 플루오로원자를 함유하는 C1-C3알킬기, 카르복시기, 니트로기, 아미노 또는 아미노카르보닐기, 아실아미노기, 아미노술포닐기, 알킬잔기의 탄소수가 1 내지 6인 모노- 또는 디-알킬아미노카르보닐 또는 모노- 또는 디-알킬아미노카르보닐기로 이루어진 군으로부터 선택된 동일하거나 상이한 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고,
R2는 수소원자, 직쇄 또는 측쇄 C1-C4알킬 또는 벤질기이며,
R3은 R1에 정의된 바와 같이 동일하거나 상이한 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 페닐 및 헤테로사이클기로서, 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 또는 두 헤테로원자를 지니는 5 또는 6원 방향족 헤테로사이클로 치환된 페닐이고,
R4는 직쇄 또는 측쇄 C1-C4알킬기 또는 페닐기이며,
별표로 표시된 탄소원자는 입체중심이다.
화학식(I)의 화합물은 두개의 입체중심을 함유하고 있어서, 입체 이성체의 형태로 존재한다.
따라서, 본 발명의 목적은 단일의 입체 이성체 뿐만 아니라 입체 이성체 혼합물 형태의 화학식(I)의 화합물을 제공하는데 있다.
본 발명의 화학식(I)의 화합물은 복합된 ACE/NEP-억제활성을 나타내며 심혈관 질환을 치료하는데 효과적이다.
용어 복합 및 이중이 동일하게 사용되고 있지만, 용어 이중이 ACE- 및 NEP-억제활성을 동시에 나타내는 화합물로 문헌에서 보다 공통적으로 허용된 용어이다.
본 발명의 명세서에서, 용어 복합 및 이중은 동일한 것으로 사료된다.
본 발명의 설명에서, 달리 특정되지 않는 한, 용어 직쇄 또는 측쇄 알킬기에 관하여, 본 출원인은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, t-부틸, 이소부틸, n-펜틸, 2-펜틸, 3-펜틸, 이소펜틸, t-펜틸, n-헥실 및 이소헥실기와 같은 알킬을 의미하는 것이고, 직쇄 또는 측쇄 알콜시기에 관하여, 본 출원인은 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 및 이소프로폭시와 같은 알콕시를 의미하는 것이며, 용어 할로겐 원자에 관해서는, 본 출원인은 플루오르, 염소, 브롬, 또는 요오드 원자를 의미하는 것이고, 용어 아실에 관해서 본 출원인은 아세트산, 프로피온산, 부티르산 및 벤조산과 같은 지방족 또는 방향족 카르복실산으로부터 유도된 아실기를 의미하는 것이며, 질소, 산소 및 황중에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 용어 5 또는 6원 방향족 헤테로사이클에 관해서 본 출원인은 임의로 벤조축합된 티아졸, 이속사졸, 옥사졸, 이소티아졸, 피라졸, 이미다졸, 티오펜, 피롤, 피리딘, 피리미딘, 피라진, 피리다진 및 푸란을 의미하는 것이다.
화학식(I)의 약제학적으로 허용되는 염의 예로는 알칼리금속 또는 알칼리토금속과의 염 및 약제학적으로 허용되는 유기 염기와의 염이 있다. 바람직한 화학식(I)의 화합물은 R3이 위치 4에서 헤테로사이클기로 치환된 페닐기인 화합물이다.
본 발명에 있어서, 더욱 바람직한 화합물은 R1이 할로겐 원자, 히드록시, 알킬 또는 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 동일하거나 상이한 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 아릴알킬기를 나타내는 화학식(I)의 화합물이다.
본 발명에 있어서, 보다 더 바람직한 화합물은 R1이 할로겐 원자, 히드록시, 알킬 또는 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 동일하거나 상이한 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 페닐알킬를 나타내는 화학식(I)의 화합물이다.
화학식(I)의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염의 바람직한 예는 나트륨, 리튬 및 칼륨과 같은 알칼리금속과의 염이다.
본 발명이 속하는 기술분야의 전문가에게는 R2가 알킬 또는 벤질기인 화학식(I)의 화합물 뿐만 아니라, R이 메르캅토기로 유기물 상태로 전환될 수 있는 R4COS기인 화학식(I)의 화합물은 각각 R이 메르캅토기(R=SH)이거나 R2가 수소원자(R2=H)인 상응하는 화학식(I)의 화합물의 생전구체(프로드러그)라는 것이 자명할 것이다.
본 발명에서 목적으로 하고 있는 바람직한 화학식(I)의 화합물의 특정 예로는,
N-(3-페닐카르보닐티오-2-페닐메틸프로피오닐)-4-(2-티아졸릴)-페닐알라닌 메틸 에스테르,
N-(3-페닐카르보닐티오-2-페닐메틸프로피오닐)-4-(2-피리딜)-페닐알라닌 메틸 에스테르,
N-(3-페닐카르보닐티오-2-페닐메틸프로피오닐)-4-(3-피리딜)-페닐알라닌 벤질 에스테르,
N-(3-페닐카르보닐티오-2-페닐메틸프로피오닐)-4-(2-푸릴)-페닐알라닌 메틸 에스테르,
N-(3-페닐카르보닐티오-2-페닐메틸프로피오닐)-4-(5-피리미딜)-페닐알라닌 에틸 에스테르,
N-(3-페닐카르보닐티오-2-페닐메틸프로피오닐)-4-(2-피라지닐)-페닐알라닌 메틸 에스테르,
N-(3-페닐카르보닐티오-2-페닐메틸프로피오닐)-4-(2-티에닐)-페닐알라닌 메틸 에스테르,
N-(3-페닐카르보닐티오-2-페닐메틸프로피오닐)-4-(3-티에닐)-페닐알라닌 메틸 에스테르,
N-(3-페닐카르보닐티오-2-페닐메틸프로피오닐)-4-(3-푸릴)-페닐알라닌 메틸 에스테르,
N-[3-페닐카르보닐티오-2-(3-피리딜메틸)프로피오닐]-4-(2-티아졸릴)-페닐알라닌 메틸 에스테르,
N-[3-아세틸티오-2-(3-메톡시페닐)메틸-프로피오닐]-4-(2-티아졸릴)-페닐알라닌 메틸 에스테르,
N-[3-아세틸티오-2-(2-플루오로페닐)메틸-프로피오닐]-4-(2-티아졸릴)-페닐알라닌 메틸 에스테르,
N-[3-페닐카르보닐티오-2-(2-티에닐)메틸-프로피오닐]-4-(2-티아졸릴)-페닐알라닌 메틸 에스테르,
N-[2-(2-푸릴)메틸-3-페닐카르보닐티오-프로피오닐]-4-(2-티아졸릴)-페닐알라닌 메틸 에스테르,
N-[2-(3-메틸-5-이속사졸릴)메틸-3-페닐카르보닐티오-프로피오닐]-4-(2-티아졸릴)-페닐알라닌 메틸 에스테르,
N-(3-메르캅토-2-페닐메틸프로피오닐)-4-(2-티아졸릴)-페닐알라닌,
N-(3-메르캅토-2-페닐메틸프로피오닐)-4-(2-피리딜)-페닐알라닌,
N-(3-메르캅토-2-페닐메틸프로피오닐)-4-(3-피리딜)-페닐알라닌,
N-(3-메르캅토-2-페닐메틸프로피오닐)-4-(2-푸릴)-페닐알라닌,
N-(3-메르캅토-2-페닐메틸프로피오닐)-4-(5-피리미딜)-페닐알라닌,
N-(3-메르캅토-2-페닐메틸프로피오닐)-4-(2-피라지닐)-페닐알라닌,
N-(3-메르캅토-2-페닐메틸프로피오닐)-4-(2-티에닐)-페닐알라닌,
N-(3-메르캅토-2-페닐메틸프로피오닐)-4-(3-티에닐)-페닐알라닌,
N-(3-메르캅토-2-페닐메틸프로피오닐)-4-(3-푸릴)-페닐알라닌,
N-[3-메르캅토-2-(3-피리딜메틸)프로피오닐]-4-(2-티아졸릴)-페닐알라닌,
N-[3-메르캅토-2-(3-메톡시페닐)메틸-프로피오닐]-4-(2-티아졸릴)-페닐알라닌,
N-[3-메르캅토-2-(2-티에닐)메틸-프로피오닐]-4-(2-티아졸릴)-페닐알라닌,
N-[3-메르캅토-2-(3-메틸-5-이속사졸릴)메틸-프로피오닐]-4-(2-티아졸릴)-페닐알라닌,
N-[2-(2-플루오로페닐)메틸-3-메르캅토-프로피오닐]-4-(2-티아졸릴)-페닐알라닌,
N-[2-(2-푸릴)메틸-3-메르캅토-프로피오닐]-4-(2-티아졸릴)-페닐알라닌이 있다.
본 발명에서 목적으로 하는 화학식(I)의 화합물을 제조하는 방법은 화학식(II)의 화합물과 화학식(III)의 페닐알라닌 유도체의 반응을 포함한 합성방법에 따라 수행된다:
상기 식에서,
R, R1, R2및 R3은 상기 정의된 바와 같다.
축합반응은 통상의 펩티드 화학 기술에 따라 수행된다.
반응을 수행하기 전에, 반응을 억제할 수 있는 임의의 작용기를 적절하게 보호하는 것이 유용할 수 있다.
임의의 보호는 통상의 기술에 따라 수행된다.
이와 관련하여 R이 R4COS기인 화합물을 바람직하게는 화학식(II)의 중간체로서 사용하여, R이 R4COS인 상응하는 화학식(I)의 화합물을 제조하고, 이로부터 생성된 화합물을 가수분해하여 R이 SH인 화학식(I)의 화합물을 얻을 수 있다.
수행되는 반응 및 보호되는 반응기에 따라서 적합한 보호의 종류를 선택하는 것 뿐만 아니라 임의의 보호의 유용성을 평가하는 것은 본 분야의 전문가의 일반적인 지식으로 가능할 것이다.
임의의 보호기의 제거는 통상의 기술에 따라 수행된다.
유기화학에서의 보호기의 용도에 대한 일반적인 참조문헌으로는 문헌[Theodora W. Greene and Peter G.M. Wuts "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, Inc., II Ed., 1991]이 있다.
화학식(II)의 화합물은 공지되어 있거나, 예를 들어, 출원인이 이.알. 스퀴브 앤 선스 인코포레이티드(E.R. Squibb & Sons Inc.)인 영국특허 제1576161호에 기재된 통상의 방법에 따라 제조한다.
또한, 화학식(II)의 화합물은 문헌[M.C. Fournie-Zalusky et al. in J. Med. Chem. 1994, 37, 1070-1083]에 기재된 합성방법에 따라 제조할 수 있다.
또한, 화학식(III)의 중간체 화합물은 공지되어 있거나, 공지된 방법에 따라 제조한다.
예를들어, 화학식(III)의 화합물은 문헌[W.C. Shieh et al. in J. Org. Chem. 1992, 57, 379-381]에 기재된 합성 방법에 따라 제조할 수 있다.
또한, 화학식(III)의 화합물은 문헌[D.S. Wilbur et al. in Bioconjugate Chem., 1993, 4, 574-580]에 기재된 바와 같은 할로겐화된 헤테로사이클 화합물 및 스태닐 페닐알라닌 유도제를 출발물질로 하는 결합방법(가교결합)으로 제조할 수 있다.
단일 입체 이성체 형태의 화학식(I)의 화합물은 입체 선택적인 합성법으로 제조하거나, 통상의 기술에 따라 입체 이성체 혼합물을 분리함으로써 제조한다.
또한 본 발명에서 목적으로 하는 화학식(I) 화합물의 염은 통상의 기술에 따라 제조한다.
본 발명에서 목적으로 하는 화학식(I)의 화합물은 ACE/NEP 억제활성을 나타내며, 심혈관 질환을 치료하는데 유용하다.
화학식(I)의 화합물의 억제활성은 시험관내 시험방법으로 평가될 수 있다(실시예 8).
특히, 화학식(I)의 화합물의 억제활성은 상기된 티오르판(Thiorphan) 및 캅토프릴(Captopril)과 비교하여 평가하였다.
IC50으로 나타낸 화학식(I)의 화합물의 시험관내 억제활성은 nM 농도에서 나타났다.
상기된 억제활성은 ACE 억제활성에 관해서는 캅토프릴의 활성과 비교되며, NEP 억제활성에 관해서는 티오르판의 활성보다 높았다.
화학식(I) 화합물의 억제활성은 또한 공지된 화합물과 비교하여 생체외 방법으로 평가하였다(실시예 9).
특히, 상기된 유럽특허출원 제0419327호에 엔케팔리나제 및 ACE 억제제로 기재되어 있으며 이하 각각 화합물 R-1 및 R-2라 일컬어지는 N-[3-메르캅토-2-(3,4-메틸렌디옥시페닐)메틸-프로피오닐]-(S)-페닐알라닌 및 N-[3-메르캅토-2-(3,4-메틸렌디옥시페닐)메틸-프로피오닐]-(S)-티로신 뿐만 아니라, 미국특허 제4,199,512호에 ACE 억제제로 기재되어 있으며 미국특허 제4,401,677호에 에케팔리나제로 기재되어 있고 이하 각각 화합물 R-3 및 R-4라 일컬어지는 N-(3-메르캅토-2-메틸프로파노일)-L-티로신 및 N-(3-메르캅토-2-메틸프로파노일)-L-트립토판을 비교 화합물로 사용하였다.
생체외 ACE/NEP 억제활성은 정맥내 또는 경구 경로로 시험되는 화합물로 처리된 특발성 고혈압 래트(SHR: spontaneously hypertensive rat)로부터의 조직 동질물(각각 ACE 및 NEP 활성을 위한 폐 및 신장)에서 효소활성을 평가함으로써 측정하였다.
경구 투여 후의 생체외 시험에서 화학식(I)의 화합물에 의해 나타난 활성이 시험관내 시험에서 나타난 복합된 활성(이중 활성)을 확인시키고 있다는 것은 주지할 만한 사항이다.
상기 활성은 또한 비교 화합물의 활성보다 현저하게 높은 결과를 나타냈다.
치료에 실질적으로 사용하기 위해서는, 화학식(I)의 화합물은 경구 또는 비경구 투여에 적합한 고체 또는 액체의 약제학적 조성물로 제형될 수 있다.
따라서, 약제학적으로 사용되는 담체와 함께 치료학적 유효량의 화학식(I)의 화합물을 함유하는 약제학적 조성물을 제공하는 것은 본 발명의 추가의 목적이다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물의 특정 예로는 경구 투여에 적합한 정제, 피복된 정제, 캡슐, 과립, 용액 및 현탁액과 비경구 투여에 적합한 용액 및 현탁액이 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 통상의 기술에 따라 제조될 수 있다.
화학식(I)의 화합물 또는 상응하는 프로 드러그의 일일 용량은 질환의 중증도, 환자 각각의 반응 또는 제형의 종류와 같은 수가지의 인자에 좌우될 수 있지만, 일반적으로 단일 용량 또는 다수 용량으로 분할되어 체중 kg 당 0.1mg 내지 10mg이다.
본 발명을 상세히 설명하고자 이하 실시예를 기재한다. 달리 특정되지 않는 한, 베이커 컴파니(Baker company)로부터의 플래쉬 크로마토그래피 실시카겔(코드 7024-00)을 사용함으로써 플래쉬 크로마토그래피가 수행된다.
실시예 1
N-t-부톡시카르보닐-4-(5-피리미디닐)-L-페닐알라닌 에틸 에스테르의 제조
5-피리미디닐붕산(850mg; 2mmol), N-t-부톡시카르보닐-4-트리플루오로메틸술포닐-L-페닐알라닌 에틸 에스테르(450mg; 2.2mmol), 물(2.59ml)중의 탄산나트륨(530mg) 용액 및 톨루엔:에탄올 10:4.5(2ml)의 혼합물의 혼합물을 질소로 30분 동안 탈가스화하였다.
이어서, 팔라듐(0)테트라키스(트리페닐포스핀)(120mg; 0.06mmol)을 상기 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 90℃에서 가열하여, 3시간 동안 교반하에 유지시켰다.
혼합물을 이어서 실온에서 유지시키고, N-t-부톡시카르보닐-4-트리플루오로메틸술포닐-L-페닐알라닌 에틸 에스테르(112mg) 및 팔라듐(0)테트라키스(트리페닐포스핀)(30mg)을 다시 첨가하였다.
혼합물을 90℃에서 추가로 가열하고, 다시 18 시간 동안 교반하에 유지시켰다.
반응 혼합물을 실온에서 냉각시킨 후에, 에틸 아세테이트(100ml)와 물(40ml)을 첨가하였다.
상을 분리하고, 유기상을 황산나트륨상에서 건조시켜, 진공하에 증발시켰다. 수득한 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카겔, 용리제 헥산:에틸 아세테이트=7:3, 0.1기압의 질소압)로 정제하여, N-t-부톡시카르보닐-4-(5-피리미디닐)-L-페닐알라닌 에틸 에스테르(130mg; 수율 14%)를 무색 오일로서 수득하였다.
실시예 2
N-t-부톡시카르보닐-4-(2-티아졸릴)-L-페닐알라닌 메틸 에스테르의 제조
N-t-부톡시카르보닐-4-(트리플루오로메틸술포닐)-L-페닐알라닌 메틸 에스테르(8g; 32.3mmol) 및 팔라듐-비스(트리페닐포스핀)클로라이드(2.3g)를 미리 질소로 탈가스화시킨 테트라히드로 푸란:톨루엔 10:1(50ml)의 혼합물중의 2-트리메틸스태닐-티아졸(13.8g; 32.3mmol) 용액에 가하였다.
혼합물을 24 시간동안 환류시키고, 이어서, 2-트리메틸스태닐-티아졸(2g)을 다시 첨가하였다.
환류 6 시간 후에, N-t-부톡시카르보닐-4-(트리플루오로메틸술포닐)-L-페닐알라닌 메틸 에스테르(2g) 및 팔라듐-비스(트리페닐포스핀)클로라이드(700mg)을 첨가하였다.
생성된 반응 혼합물을 70℃에서 16 시간 동안 교반하에 유지시키고, 이어서, 실온에서 냉각시켰다.
물(200ml)을 이어서 염화메틸렌(4x200ml)으로 추출한 혼합물에 첨가하였다.
수거한 유기상을 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공하에 증발시켰다.
수득한 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카겔, 용리제 메틸렌 클로라이드:에틸 아세테이트=9:1, 질소압=0.1기압)로 정제하여, N-t-부톡시카르보닐-4-(2-티아졸릴)-L-페닐알라닌 메틸 에스테르(2.3g; 수율 20%)를 수득하였다.
실시예 3
N-t-부톡시카르보닐-4-(3-피리딜)-L-페닐알라닌 메틸 에스테르의 제조
3-브로모피리딘(1.67g; 10mmol) 및 팔라듐(0)테트라키스(트리페닐포스핀) (370mg; 0.219mmol)을 미리 질소로 탈가스화된 무수 디메틸포름아미드(30ml)중의 문헌[D.S. Wilbur et al. in Bioconjugate Chem., 1973, 4, 574-580]에 기재된 바와 같이 제조된 N-t-부톡시카르보닐-4-(트리부틸스태닐)-L-페닐알라닌 메틸 에스테르(4g; 7.03mmol) 용액에 가하였다.
반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하에 유지시키고, 이어서, 105℃에서 6시간 동안 가열하였다.
팔라듐(0)테트라키스(트리페닐포스핀)(0.0035mmol)을 다시 가하고, 혼합물을 105℃에서 8 시간 동안 교반하에 유지시킨 다음, 실온에서 냉각시켰다.
물(100ml)을 상기 혼합물에 가하고, 반응 혼합물을 헥산(3x150ml)로 추출하였다.
수거한 유기상을 플루오르화칼륨 포화 수용액으로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시켜, 진공하에 증발시켰다.
수득한 잔류물을 에틸 아세테이트로 수거하여 여과하였다.
생성된 용액을 진공하에 증발시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카겔, 용리제 헥산:에틸 아세테이트=8:2, 0.1기압의 질소압)로 정제하여, N-t-부톡시카르보닐-4-(3-피리딜)-L-페닐알라닌 메틸 에스테르(1.5g; 수율 60%)를 무색 오일로서 수득하였다.
유사한 방법으로 다음 화합물을 제조하였다:
N-t-부톡시카르보닐-4-(2-피리딜)-L-페닐알라닌 메틸 에스테르
N-t-부톡시카르보닐-4-(2-피라지닐)-L-페닐알라닌 메틸 에스테르
N-t-부톡시카르보닐-4-(2-티에닐)-L-페닐알라닌 메틸 에스테르
실시예 4
4-(3-피리딜)-L-페닐알라닌 메틸 에스테르 디히드로클로라이드의 제조
티오닐클로라이드(0.85ml; 4.78mmol)를 실시예 3에 기재된 바와 같이 제조된 메탄올(30ml)중의 N-t-부톡시카르보닐-4-(3-피리딜)-L-페닐알라닌 메틸 에스테르(1.4g; 3.93mmol) 용액에 적가하여, 온도를 0℃로 유지시켰다.
첨가의 마지막 단계에서, 반응 혼합물의 온도를 실온으로 상승시키고, 교반하에 8 시간 동안 유지시켰다.
이어서 용매를 진공하에 증발시켜, 4-(3-피리딜)-L-페닐알라닌 메틸 에스테르 디히드로클로라이드(820mg; 수율 71%)를 수득하여, 다음 반응에 사용하였다.
유사한 방법으로 다음 화합물을 제조하였다:
4-(2-피리딜)-L-페닐알라닌 메틸 에스테르 디히드로클로라이드
4-(5-피리미디닐)-L-페닐알라닌 에틸 에스테르 디히드로클로라이드
4-(2-피라지닐)-L-페닐알라닌 메틸 에스테르 디히드로클로라이드
4-(2-티에닐)-L-페닐알라닌 메틸 에스테르 히드로클로라이드
4-(2-티아졸릴)-L-페닐알라닌 메틸 에스테르 디히드로클로라이드
실시예 5
2-이소부틸-3-페닐카르보닐티오-프로피온산의 제조
2-이소부틸-아크릴산(6.34g; 49mmol) 및 티오벤조산 (5.96ml; 51mmol)의 혼합물을 100℃에서 교반하에 2시간 동안가열하였다.
이어서 반응 혼합물을 40 내지 60℃ 석유 에테르(100ml)로 처리하고 드라이 아이스/아세톤욕중의 -70℃에서 냉각시켰다.
여과하여, -70℃에서 석유 에테르로 세척하고, 잔류물을 수거하여, 감압하에 건조시켜, 2-이소부틸-3-페닐카르보닐티오-프로피온산(11.12g; 수율 85%)을 백색 고형물로서 수득하였다.
유사한 방법으로 다음 화합물을 제조하였다:
2-(3-메톡시페닐)메틸-3-페닐카르보닐티오-프로피온산
3-아세틸티오-2-(2-플루오로페닐)메틸-프로피온산
3-페닐카르보닐티오-2-(2-티에닐)메틸-프로피온산 벤질아민 염
실시예 6
N-[(2S)-3-페닐카르보닐티오-2-페닐메틸프로피오닐]-4-(2-티아졸릴)-L-페닐알라닌 메틸 에스테르의 제조(화합물 1)
테트라히드로푸란(30ml)중의 히드록시벤조트리아졸(0.54g; 4mmol)의 용액에 이어서 메틸렌 클로라이드(15ml)중의 디시클로헥실카르보디이미드(0.825g; 4mmol)의 용액을 0℃에서 교반하에 (2S)-3-페닐카르보닐티오-2-페닐메틸프로피온산(1.2g; 4mmol), 실시예 4에 기재된 바와 같이 제조된 4-(2-티아졸릴)-L-페닐알라닐 메틸 에스테르 디히드로클로라이드(1.34g; 4mmol), 테트라히드로푸란(20ml)와 메틸렌 클로라이드(30ml)중의 트리에틸아민(1.11ml; 8mmol)의 혼합물에 가하였다.
반응 혼합물을 20시간 동안 교반하에 유지시키고, 디시클로헥실 우레아를 여과하여 제거하고, 용매를 감압하에 증발시켰다.
반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 수거하고, 용액을 20% 염화나트륨 수용액, 5%의 중탄산나트륨 수용액 및 다시 20%의 염화나트륨 수용액으로 세척하였다.
상을 분리하여 유기상을 증발시킨 후에, 생성된 백색 고형물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카겔, 용리제 에틸 아세테이트:헥산=40:60, 0.1기압의 질소압)로 정제하여, N-[(2S)-3-페닐카르보닐티오-2-페닐메틸프로피오닐]-4-(2-티아졸릴)-L-페닐알라닌 메틸 에스테르(1.5g)을 수득하였다.
m.p. = 98 - 100 ℃
질량(C.I.):(M+H)+= 545
유사한 방법으로, 공지된 화합물이나 실시예 4 및 실시예 5에 기재된 바와 같이 제조된 화합물을 출발물질로 하여 다음 화합물을 제조하였다:
N-[(2S)-3-페닐카르보닐티오-2-페닐메틸프로피오닐]-4-(2-푸릴)-L-페닐알라닌 메틸 에스테르(화합물 2)
m.p. = 132-134℃
질량(C.I.):(M+H)+= 528
N-[(2S)-3-페닐카르보닐티오-2-페닐메틸프로피오닐]-4-(5-피리미디닐)-L-페닐알라닌 에틸 에스테르(화합물 3)
m.p. = 117 - 119 ℃
질량(C.I.):(M+H)+= 554
N-[(2S)-3-페닐카르보닐티오-2-페닐메틸프로피오닐]-4-(2-피라지닐)-L-페닐알라닌 메틸 에스테르(화합물 4)
m.p. = 145 - 147 ℃
질량(C.I.):(M+H)+= 540
N-[(2S)-3-페닐카르보닐티오-2-페닐메틸프로피오닐]-4-(3-피리딜)-L-페닐알라닌 메틸 에스테르(화합물 5)
m.p. = 132 - 134 ℃
질량(C.I.):(M+H)+= 539
N-[(2S)-3-페닐카르보닐티오-2-페닐메틸프로피오닐]-4-(2-피리딜)-L-페닐알라닌 메틸 에스테르(화합물 6)
m.p. = 123 - 125 ℃
질량(C.I.):(M+H)+= 539
N-[(2S)-3-페닐카르보닐티오-2-페닐메틸프로피오닐]-4-(2-티에닐)-L-페닐알라닌 메틸 에스테르(화합물 7)
질량(C.I.):(M+H)+= 544
N-[(2S)-3-페닐카르보닐티오-2-페닐메틸프로피오닐]-4-(3-티에닐)-L-페닐알라닌 메틸 에스테르(화합물 8)
질량(C.I.):(M+H)+= 544
N-[(2S)-3-페닐카르보닐티오-2-페닐메틸프로피오닐]-4-(3-푸릴)-L-페닐알라닌 메틸 에스테르(화합물 9)
m.p. = 115 - 117 ℃
질량(C.I.):(M+H)+= 528
N-[3-페닐카르보닐티오-2-(3-피리딜메틸)프로피오닐]-4-(2-티아졸릴)-L-페닐알라닌 메틸 에스테르-입체 이성체 A(화합물 10)
질량(C.I.):(M+H)+= 546
TLC(에틸 아세테이트:석유 에테르 = 95:5), Rf = 0.33
N-[3-페닐카르보닐티오-2-(3-피리딜메틸)프로피오닐]-4-(2-티아졸릴)-L-페닐알라닌 메틸 에스테르-입체 이성체 B(화합물 11)
질량(C.I.):(M+H)+= 546
TLC(에틸 아세테이트:석유 에테르 = 95:5), Rf = 0.24
N-[2-이소부틸-3-페닐카르보닐티오-프로피오닐]-4-(2-티아졸릴)-L-페닐알라닌 메틸 에스테르(화합물 12)
N-[3-아세틸티오-2-(3-메톡시페닐)메틸-프로피오닐]-4-(2-티아졸릴)-L-페닐알라닌 메틸 에스테르(화합물 13)
N-[3-아세틸티오-2-(3-플루오로페닐)메틸-프로피오닐]-4-(2-티아졸릴)-L-페닐알라닌 메틸 에스테르(화합물 14)
N-[3-페닐카르보닐티오-2-(2-티에닐)메틸-프로피오닐]-4-(2-티아졸릴)-L-페닐알라닌 메틸 에스테르(화합물 15)
실시예 7
N-[(2S)-3-메르캅토-2-페닐메틸프로피오닐]-4-(2-티아졸릴)-L-페닐알라닌의 제조(화합물 16)
실시예 6에 기재된 바와 같이 제조된 N-[(2S)-3-페닐카르보닐티오-2-페닐메틸프로피오닐]-4-(2-티아졸릴)-L-페닐알라닌 메틸 에스테르(1.4g; 2.57mmol)를 질소를 주입시켜 산소를 제거한 에탄올(30ml)중에 현탁시켰다.
수산화나트륨 탈가스 수용액 1N(7.7ml) 및 첨가의 마지막 단계에서 추가의 탈가스 에탄올(20ml)를 현탁액에 5℃에서 적가하였다.
반응 혼합물을 교반하에 4시간 동안 실온에서 유지시키고, 이어서, 0℃에서 냉각시키고, 5% 염산(10ml)로 산성화시켰다.
반응 혼합물을 건조한 상태로 증발시켜, 잔류물을 아세토니트릴과 물로 수거하고, 이어서, 여과하여 N-[(2S)-3-메르캅토-2-페닐메틸-프로피오닐]-4-(2-티아졸릴)-L-페닐알라닌(1g)을 수득하였다.
m.p. = 180 - 182 ℃
질량(C.I.):(M+H)+= 427
유사한 방법으로 다음 화합물을 제조하였다.
N-[(2R)-3-메르캅토-2-페닐메틸프로피오닐]-4-(2-티아졸릴)-L-페닐알라닌(화합물 17)
N-[(2S)-3-메르캅토-2-페닐메틸프로피오닐]-4-(2-푸릴)-L-페닐알라닌(화합물 18)
m.p. = 153 - 155 ℃
질량(C.I.):(M+H)+= 410
N-[(2S)-3-메르캅토-2-페닐메틸프로피오닐]-4-(5-피리미디닐)-L-페닐알라닌(화합물 19)
m.p. = 193 - 195 ℃
질량(C.I.):(M+H)+= 422
N-[(2S)-3-메르캅토-2-페닐메틸프로피오닐]-4-(2-피라지닐)-L-페닐알라닌(화합물 20)
m.p. = 176 - 178 ℃
질량(C.I.):(M+H)+= 422
N-[(2S)-3-메르캅토-2-페닐메틸프로피오닐]-4-(3-피리딜)-L-페닐알라닌(화합물 21)
m.p. = 146 - 148 ℃
질량(C.I.):(M+H)+= 421
N-[(2S)-3-메르캅토-2-페닐메틸프로피오닐]-4-(2-피리딜)-L-페닐알라닌(화합물 22)
m.p. = 157 - 159 ℃
질량(C.I.):(M+H)+= 421
N-[(2S)-3-메르캅토-2-페닐메틸프로피오닐]-4-(2-티에닐)-L-페닐알라닌(화합물 23)
m.p. = 152-154℃
N-[(2S)-3-메르캅토-2-페닐메틸프로피오닐]-4-(3-티에닐)-L-페닐알라닌(화합물 24)
m.p. = 169 - 171 ℃
질량(C.I.):(M+H)+= 426
TLC( 에틸 아세테이트:헥산:아세트산 = 50:50:5), Rf=0.44
N-[(2S)-3-메르캅토-2-페닐메틸프로피오닐]-4-(3-푸릴)-L-페닐알라닌(화합물 25)
m.p. = 140 - 142 ℃
질량(C.I.):(M+H)+= 410
TLC(에틸 아세테이트:헥산:아세트산 = 50:50:5), Rf = 0.42
N-[3-메르캅토-2-(3-피리딜메틸)프로피오닐]-4-(2-티아졸릴)-L-페닐알라닌-입체 이성체 A(화합물 26)
m.p. = 193 - 196 ℃
질량(C.I.):(M+H)+= 428
TLC(메틸렌 클로라이드:메탄올:아세트산 = 85:15:1.5), Rf = 0.53
N-[3-메르캅토-2-(3-피리딜메틸)프로피오닐]-4-(2-티아졸릴)-L-페닐알라닌-입체 이성체 B(화합물 27)
질량(C.I.):(M+H)+= 428
TLC(메틸렌 클로라이드:메탄올:아세트산 = 85:15:1.5), Rf = 0.47
N-[2-이소부틸-3-메르캅토-프로피오닐]-4-(2-티아졸릴)-L-페닐알라닌(화합물 28)
질량(C.I.):(M+H)+= 393
N-[3-메르캅토-2-(3-메톡시페닐)메틸-프로피오닐]-4-(2-티아졸릴)-L-페닐알라닌(화합물 29)
질량(C.I.):(M+H)+= 457
N-[3-메르캅토-2-(2-플루오로페닐)메틸-프로피오닐]-4-(2-티아졸릴)-L-페닐알라닌(화합물 30)
질량(C.I.):(M+H)+= 445
N-[3-메르캅토-2-(2-티에닐)메틸-프로피오닐]-4-(2-티아졸릴)-L-페닐알라닌(화합물 31)
N-[3-메르캅토-2-(2-푸릴)메틸-프로피오닐]-4-(2-티아졸릴)-L-페닐알라닌(화합물 32)
N-[3-메르캅토-2-(3-메틸-5-이속사졸릴)메틸-프로피오닐]-4-(2-티아졸릴)-L-페닐알라닌(화합물 33)
실시예 8
시험관내 약리학적 활성의 평가
a) NEP 억제활성
NEP 억제활성을 문헌[T. Maeda et al. in Biochim. Biophys. Acta 1983, 731(1), 115-120]에 기재된 방법에 따라 제조한 래트의 신장 피질막에서 평가하였다.
신장은 중량이 약 300g인 웅성 스프라그-다울리 래트(Sprague-Dawley rat)로부터 제거하여, 4℃에서 유지시켰다.
신장 피질을 주의해서 절개하여, 미세하게 절단하고, 균질화 완충액(1mM MgCl2, 30mM NaCl, 0.02% NaN3를 함유하는 10mM 인산나트륨 pH7.4)중에 1:15중량/용적으로 현탁시켰다.
이어서 조직을 울트라-튜락스 균질기(Ultra-Turrax homogenizer)를 사용하여 30초 동안 냉균질화시켰다. 약 10ml의 균질물이 10ml의 수크로스상에 층화(41중량%/욕적)시키고, 각이 고정된 회전기에서 31200rpm으로 30분 동안 4℃에서 원심분리하였다. 막을 완충액/수크로스 경계면으로부터 수거하여, 50mM TRIS/HCl 완충액(pH7.4)로 2회 세척하고, 사용할 때까지 -80℃에서 적은 표본으로 저장하기 위해 상기와 동일한 완충액내로 현탁시켰다.
NEP 억제활성은, 이하 본원에 기재된 바와 같이, 문헌[C. Llorens et al. in Eur. J. Pharmacol., 69, (1981), 113-116]에 기재된 방법을 이용하여 평가하였다.
상기된 바와 같이 제조된 막 현탁액의 표본(5㎍/ml의 단백질)을 아미노펩티다제 억제제(Bestatin-1mM)의 존재하에 30℃에서 10분 동안 예비 인큐베이션하였다.
[3H][Leu5]-엔케팔린(15nM) 및 완충액 TRIS/HCl pH 7.4(50mM)을 최종용적 100㎕가 되도록 가하였다.
인큐베이션(30℃에서 20분)은 HCl 0.1M(100㎕)을 가함으로써 정지시켰다.
대사물 [3H]Tyr-Gly-Gly의 형성을 폴리스티렌 칼럼(Porapak Q)상에서 크로마토그래피로 정량하였다.
비처리된 막 제제에 대한 화학식(I)의 화합물과 비교 화합물로 처리된 막 제제에서의 대사물 형성 억제율(%)을 IC50(nM) 값으로 나타냈다.
b) ACE 억제활성
ACE 억제활성을 문헌[B. Holmquist et al., in Analytical Biochemistry 95, 540-548(1979)]에 기재된 방법에 따라 평가하였다.
50μM의 ACE(토끼의 폐에 의해 정제된 250mU/ml, EC3.4.15.1 SIGMA)를 37℃의 항온 쿠벳에서 50㎕의 화학식(I)의 화합물 또는 참조 화합물 또는 이와 관련된 비히클과 함께 예비 인큐베이션하였다.
반응은 푸릴아크릴로일펜닐알라닐글리실글리신 0.8mM(FAPGG-SIGMA)를 가함으로써 개시시켰다.
동시에, 델타 A/분 및 효소운동곡선의 역행계수를 계산하는 프로그램이 장착된 베크만 DU-50(Beckman DU-50) 분광계를 사용하여, 340nm에서의 흡광도를 5분 동안 콘티누오(continuo)에서 기록하였다.
비처리된 제제에 대한 화학식(I)의 화합물 및 비교 화합물로 처리된 제제에서의 효소 억제율(%)을 IC50(nM) 값으로 나타냈다.
화합물 16, 18 내지 25, 27 내지 33, 및 비교 화합물 티오르판 및 캅토프릴의 ACE 억제활성 및 NEP 억제활성과 관련된 IC50(nM) 값을 하기 표 1에 기재한다.
| 화합물 | ACE 억제활성 IC50(nM) | NEP 억제활성 IC50(nM) |
| 16 | 3.2 | 1.8 |
| 18 | 1.8 | 1.8 |
| 19 | 1.9 | 1.8 |
| 20 | 1.5 | 2.5 |
| 21 | 1.7 | 2.6 |
| 22 | 1.8 | 2.0 |
| 23 | 1.6 | 0.6 |
| 24 | 2.5 | 1.3 |
| 25 | 2.4 | 1 |
| 27 | 9.1 | 17.3 |
| 28 | 5.8 | 1.8 |
| 29 | 4.6 | 9.0 |
| 30 | 10.7 | 11.2 |
| 31 | 8.6 | 1.2 |
| 32 | 8.6 | 4.0 |
| 33 | 7.9 | 4.5 |
| 티오르판 | 99 | 18 |
| 캅토프릴 | 4.6 | 활성없음 |
표 1에 기재된 데이터에서는 본 발명에서 목적하는 화학식(I)의 화합물이 현저한 복합된 ACE/NEP 억제활성을 나타내고 있음을 보여주고 있다.
억제활성에 있어서 ACE 억제활성에 관해서는 캅토프릴의 억제활성과 비교되며, NEP 억제활성에 관해서는 티오르판의 억제활성 보다 높다.
실시예 9
생체외 약리학적 활성 평가
a) NEP 억제활성
생체외 NEP 억제활성을 문헌[M. Orlowsky et al., in Biochemistry 1981, 20, 4942-4950]에 기재된 방법에 따라 평가하였다.
화학식(I)의 화합물의 억제활성은, 특발성의 고혈압 래트의 신장에서 시험되는 화합물의 정맥내 주사(0.6 및 21μmol/kg) 5분 후, 및 경구 투여(30μmol/kg) 30분, 60분 및 4시간 후에 평가하였다.
SHR로부터 신장을 제거한 후에, 신장 조직을 균질화시키고, 기질로서 글루타릴-Ala-Ala-Phe-2-나프틸아미드(GAAP) 및 pH 7.6의 아미노펩티다제 M의 존재하에 37℃에서 15분 동안 인큐베이션하였다.
반응은 트리클로로아세트산 10% 수용액을 가함으로써 정지시켰다. 방출된 2-나프틸아민을 패스트 가르네트 염료(2ml: fast garnet dye)를 가함으로써 측정하였다.
효소반응속도는 패스트 가르네트와 착화된 2-나프틸아민으로 얻은 표준치에 관한여 524nm(OD524)에서의 광밀도의 증가를 측정함으로써 측정하였다.
시험된 화합물의 NEP 억제활성을 SHR 신장에서의 NEP 억제율(%)로 나타냈다.
b) ACE 억제활성
시험관내 ACE 억제활성을 문헌[J.W. Ryan et al. in Biochem. J. (1977), 167, 501-504]에 기재된 방사성 분석 검정방법을 이용하여 평가하였다.
화학식(I)의 화합물의 억제활성은, 특발성 고혈압 래트(SHR)의 폐에서, 시험되는 화합물의 정맥내 주사(0.6 및 21μmmol/kg) 5분 후, 경구 투여(30μmmol/kg) 30분, 60분, 및 4시간 후에 평가하였다.
SHR로부터 폐를 제거한 후에, 폐 조직을 균질화시키고, 기질로서 [3H]Hyp-Gly-Gly의 존재하에 37℃에서 2 시간 동안 인큐베이션하였다.
반응은 염산을 가함으로써 정지시켰다. 방출된 방사성 표지된 하이퓨릭산(hyppuric acid)를 통상의 방법에 따라 에틸아세테이트로 추출하여 액체 신틸레이션 분광법으로 계수하였다.
시험된 화합물의 ACE 억제활성은 SHR 폐에서의 ACE 억제율(%)로 나타냈다.
한가지 예로서, 화합물 16 및 비교 화합물 R-1, R-2, R-3 및 R-4의 정맥내 또는 경구 투여후의 생체외 시험에서 얻은 기본적인 효소활성율을 하기 표 2에 기재한다.
| 화합물 | 처리 | ACE 억제(폐) | NEP 억제(신장) |
| 5분 60분 | 5분 60분 | ||
| 16 | 정맥내(0.6μmol/kg) | 15% | 34% |
| 16 | 정맥내(21μmol/kg) | 72% | 49% |
| 16 | 경구(30μmol/kg) | 36% | 39% |
| 30분 4시간 | 30분 4시간 | ||
| 16 | 경구(30μmol/kg) | 60% 45% | 55% 40% |
| R-1 | 경구(30μmol/kg) | 25% 20% | 5% 활성없음 |
| R-2 | 경구(30μmol/kg) | 30% 25% | 30% 활성없음 |
| R-3 | 경구(30μmol/kg) | 25% 20% | 10% 5% |
| R-4 | 경구(30μmol/kg) | 25% 10% | 활성없음 활성없음 |
표 2에 기재된 데이터는 본 발명에서 목적으로 하는 화학식(I)의 화합물이 정맥내 투여후 뿐만 아니라 경구 투여후에 현저한 ACE/NEP 억제활성을 나타내고 있다는 것을 보여주고 있다.
Claims (10)
- 하기 화학식(1)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염:상기 식에서,R은 메르캅토기 또는 유기물중에서 메르캅토기로 전환될 수 있는 R4COS이고,R1은 직쇄 또는 측쇄 C2-C4알킬기 또는 아릴 또는 알킬 잔기의 탄소수가 1 내지 6인 아릴알킬이며, 상기 아릴은 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 또는 두 헤테로원자를 지니는 5 또는 6원의 방향족 헤테로사이클 또는 페닐이며, 상기 R1은 할로겐 원자, 히드록시기, 알콕시, 알킬, 알킬티오, 또는 알킬 잔기의 탄소수가 1 내지 6인 알킬술포닐 또는 알콕시카르보닐기, 하나 이상의 플루오로원자를 함유하는 C1-C3알킬기, 카르복시기, 니트로기, 아미노 또는 아미노카르보닐기, 아실아미노기, 아미노술포닐기, 알킬잔기의 탄소수가 1 내지 6인 모노- 또는 디-알킬아미노카르보닐 또는 모노- 또는 디-알킬아미노카르보닐기로 이루어진 군으로부터 선택된 동일하거나 상이한 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고,R2는 수소원자, 직쇄 또는 측쇄 C1-C4알킬 또는 벤질기이며,R3은 R1에 정의된 바와 같이 동일하거나 상이한 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 페닐 및 헤테로사이클기로서, 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 또는 두 헤테로원자를 지니는 5 또는 6원 방향족 헤테로사이클로 치환된 페닐이고,R4는 직쇄 또는 측쇄 C1-C4알킬기 또는 페닐기이며,별표로 표시된 탄소원자는 입체중심이다.
- 제 1항에 있어서, R3가 위치 4에서 헤테로사이클기로 치환된 페닐기임을 특징으로 하는 화학식(1)의 화합물.
- 제 2항에 있어서, R1이 할로겐 원자, 히드록시, 알킬 및 알콕시기로 이루어진 군으로부터 선택된 동일하거나 상이한 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 아릴알킬기를 나타냄을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물.
- 제 3항에 있어서, R1이 할로겐 원자, 히드록시, 알킬 및 알콕시기로 이루어진 군으로부터 선택된 동일하거나 상이한 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 페닐알킬기를 나타냄을 특징으로 하는 화합물(1)의 화합물.
- 제 1항에 있어서, 나트륨, 리튬 및 칼륨으로 이루어진 군으로부터 선택된 알칼리금속과의 염의 형태로 존재함을 특징으로 하는 화학식(1)의 화합물.
- 하기 화학식(2)의 화합물과 하기 화학식(3)의 페닐알라닌 유도체의 반응을 포함하여, 화학식(1)의 화합물을 제조하는 방법 :상기 식에서,R, R1, R2및 R3은 상기 정의된 바와 같다.
- 치료 유효량의 제 1항에 따르는 화학식(1)의 화합물을 약제용 담체와의 혼합물로 함유하는 약제 조성물.
- 제 6항에 있어서, 심혈관질환의 치료를 위한 약제 조성물.
- 치료 유효량의 제 1항에 따르는 화합물의 투여를 포함하여, 심혈관질환을 치료하는 방법.
- 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 :N-(3-페닐카르보닐티오-2-페닐메틸프로피오닐)-4-(2-티아졸릴)-L-페닐알라닌 메틸 에스테르,N-(3-페닐카르보닐티오-2-페닐메틸프로피오닐)-4-(2-피리딜)-L-페닐알라닌 메틸 에스테르,N-(3-페닐카르보닐티오-2-페닐메틸프로피오닐)-4-(3-피리딜)-L-페닐알라닌 벤질 에스테르,N-(3-페닐카르보닐티오-2-페닐메틸프로피오닐)-4-(2-푸릴)-L-페닐알라닌 메틸 에스테르,N-(3-페닐카르보닐티오-2-페닐메틸프로피오닐)-4-(5-피리미디닐)-L-페닐알라닌 에틸 에스테르,N-(3-페닐카르보닐티오-2-페닐메틸프로피오닐)-4-(2-피라지닐)-L-페닐알라닌 메틸 에스테르,N-(3-페닐카르보닐티오-2-페닐메틸프로피오닐)-4-(2-티에닐)-L-페닐알라닌 메틸 에스테르,N-(3-페닐카르보닐티오-2-페닐메틸프로피오닐)-4-(3-티에닐)-L-페닐알라닌 메틸 에스테르,N-(3-페닐카르보닐티오-2-페닐메틸프로피오닐)-4-(3-푸릴)-L-페닐알라닌 메틸 에스테르,N-[3-페닐카르보닐티오-2-(3-피리딜메틸)프로피오닐]-4-(2-티아졸릴)-L-페닐알라닌 메틸 에스테르,N-(3-메르캅토-2-페닐메틸프로피오닐)-4-(2-티아졸릴)-L-페닐알라닌,N-(3-메르캅토-2-페닐메틸프로피오닐)-4-(2-피리딜)-L-페닐알라닌,N-(3-메르캅토-2-페닐메틸프로피오닐)-4-(3-피리딜)-L-페닐알라닌,N-(3-메르캅토-2-페닐메틸프로피오닐)-4-(2-푸릴)-L-페닐알라닌,N-(3-메르캅토-2-페닐메틸프로피오닐)-4-(5-피리미디닐)-L-페닐알라닌,N-(3-메르캅토-2-페닐메틸프로피오닐)-4-(2-피라지닐)-L-페닐알라닌,N-(3-메르캅토-2-페닐메틸프로피오닐)-4-(2-티에닐)-L-페닐알라닌,N-(3-메르캅토-2-페닐메틸프로피오닐)-4-(3-티에닐)-L-페닐알라닌,N-(3-메르캅토-2-페닐메틸프로피오닐)-4-(3-푸릴)-L-페닐알라닌,N-[3-메르캅토-2-(3-피리딜메틸)프로피오닐]-4-(2-티아졸릴)-L-페닐알라닌,N-[3-아세틸티오-2-(3-메톡시페닐)메틸-프로피오닐]-4-(2-티아졸릴)-L-페닐알라닌 메틸 에스테르,N-[3-아세틸티오-2-(2-플루오로페닐)메틸-프로피오닐]-4-(2-티아졸릴)-L-페닐알라닌 메틸 에스테르,N-[3-페닐카르보닐티오-2-(2-티에닐)메틸-프로피오닐]-4-(2-티아졸릴)-L-페닐알라닌 메틸 에스테르,N-[2-(2-푸릴)메틸-3-페닐카르보닐티오-프로피오닐]-4-(2-티아졸릴)-L-페닐알라닌 메틸 에스테르,N-[2-(3-메틸-5-이속사졸릴)메틸-3-페닐카르보닐티오-프로피오닐]-4-(2-티아졸릴)-L-페닐알라닌 메틸 에스테르,N-[3-메르캅토-2-(3-메톡시페닐)메틸-프로피오닐]-4-(2-티아졸릴)-L-페닐알라닌,N-[3-메르캅토-2-(2-티에닐)메틸-프로피오닐]-4-(2-티아졸릴)-L-페닐알라닌,N-[3-메르캅토-2-(3-메틸-5-이속사졸릴)메틸-프로피오닐]-4-(2-티아졸릴)-L-페닐알라닌,N-[2-(2-플루오로페닐)메틸-3-메르캅토-프로피오닐]-4-(2-티아졸릴)-L-페닐알라닌,N-[2-(2-푸릴)메틸-3-메르캅토-프로피오닐]-4-(2-티아졸릴)-L-페닐알라닌, 및 이들의 입체 이성체(2S) 또는 (2R).
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