UA62923C2 - Thiol derivatives having an inhibiting activity relative to metal-peptidases, a pharmaceutical composition and a method for the treatment of cardiovascular diseases - Google Patents

Thiol derivatives having an inhibiting activity relative to metal-peptidases, a pharmaceutical composition and a method for the treatment of cardiovascular diseases Download PDF

Info

Publication number
UA62923C2
UA62923C2 UA98074090A UA98074090A UA62923C2 UA 62923 C2 UA62923 C2 UA 62923C2 UA 98074090 A UA98074090 A UA 98074090A UA 98074090 A UA98074090 A UA 98074090A UA 62923 C2 UA62923 C2 UA 62923C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
phenylalanine
phenylmethylpropionyl
group
mercapto
thiazolyl
Prior art date
Application number
UA98074090A
Other languages
English (en)
Original Assignee
Zambon Spa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Zambon Spa filed Critical Zambon Spa
Publication of UA62923C2 publication Critical patent/UA62923C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/26—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/55—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/12—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/30—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)
  • Treatment Of Fiber Materials (AREA)
  • Preliminary Treatment Of Fibers (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)

Description

Даний винахід відноситься до тіольних похідних, що мають інгібуючу активність щодо металопептидаз, зокрема винахід відноситься до похідних М-меркаптоацилфенілаланіну, придатних для лікування серцево- судинних захворювань.
Інтерес до вивчення молекул, що мають здатність інгібувати металопептидази, з точки зору фармакології зумовлений роллю зазначених ферментів, яка проявляється на рівні серцево-судинної системи. Добре відомим є той факт, що сполуки, які мають інгібуючу активність щодо ангіотензинперетворюючого ферменту (АСЕ), дуже перспективні для лікування гіпертензії, серцевої недостатності та постінфарктного стану завдяки тому, що вони інгібують утворення ангіотензину І, речовини, яка чинить різноманітний вплив, у тому числі збільшує кров'яний тиск.
Сполуки, що мають інгібуючу активність щодо ендотелій перетворюючого ферменту (ЕСЕ), придатні як антисудиннозвужувальні агенти, оскільки вони інгібують утворення ендотеліну, пептиду, що складається з 21 амінокислоти та має судиннозвужувальну активність. | навпаки, сполуки, що мають інгібуючу активність щодо ферменту нейтральна ендопептидаза (МЕР), який ще називають енкефаліназою, придатні як судиннорозширювальні агенти, оскільки фермент МЕР відповідальний за інактивацію не тільки ендогенного енкефаліну, але також і деяких натрійуретичних чинників, серед яких, наприклад, слід відзначити передсерцевий чинник (передсерцевий натрійуретичний чинник або АМЕ), гормон, секретований серцем, який збільшує розширення кровоносних судин і на нирковому рівні підвищує діурез та натрійурез.
Таким чином, з урахуванням їхніх різних механізмів дії на серцевосудинну систему сполуки, що мають інгібуючу активність щодо металопептидаз, звичайно використовуються окремо або у комбінації для лікування гіпертензії, ниркової недостатності, застійної серцевої недостатності та ішемічних кардіопатологій.
З тіольних похідних, що мають інгібуючу активність щодо металопептидаз, як сполуки-найближчі аналоги для МЕР- та АСЕ-інгібіторів відповідно розглядаються тіорфан КО--(3-меркапто-2- бензилпропаноїл)гліцин, вперше описаний Кодцеві та ін. в Маїшге, том 288, стор. 286-288 (1980), і каптоприл (Те МегекК Іпаех, ХІ вид., Ме1773, стор. 267).
В літературі описані інші тіольної будови молекули, які мають інгібуючу активність щодо металопептидаз.
В патентах США 4401677 та 4199512 (обидва на ім'я ЕК. бадацірр 8 Боп5, Іпс.) описані меркаптоалканоїльні амінокислоти, що мають інгібуючу активність щодо енкефалінази та інгібуючу активність щодо АСЕ відповідно.
В європейській заявці 0419327 (Зосівеїе Сіміе ВіоргоЇїес) описані деякі похідні амінокислот, що мають інгібуючу активність щодо енкефалінази та щодо АСЕ відповідно.
В європейській заявці 0449523 (ЕК. Бадцірр 5 Боп5, пс.) описані меркапто- або ацилтилтіофторметиламіди, які мають інгібуючу активність щодо МЕР.
В міжнародній заявці УМО 93/08162 (КЕПпопе-Роцієпс Ногег 5. А.-Іпвійцї Майопа! де Іа Запіє єї де Іа
Кеспегспе Медісаіе (ІМЗЕКМ)| описані рД,р-дизаміщені сх-меркаптометилпропіоніламіди, що мають змішану
АСЕ/МЕР-інгібуючу активність.
В європейській заявці 0524553 |пвійші Майопа! де іа Запіє еї де Іа Веспегоне Меадісаїіє (ІМЗЕВМ) описані ацилмеркаптоалканоїлдипептиди, що мають інгібуючу активність щодо нейтральної ендопептидази та пептидилдипептидази А.
В європейській заявці 0566157 (5спегто Согрогайоп) описані тіольні похідні, такі як, наприклад, М- меркаптоациламінокислоти, що мають інгібуючу активність щодо МЕР. о-Меркаптоацильні дипептиди, що мають інгібуючу активність щодо АСЕ та МЕР, також описані у 5.5.
Впадмаї та ін. в Віоогдапіс 85 Медісіпа! Спетівзігу ГенНегв, 7, 735-738, 1995.
В цій останній роботі автори зробили висновок, що присутність біфенілметильної групи додає становлячу інтерес змішану АСЕ/МЕР-інгібуючу активність молекулам, які мають будову ос- меркаптоацильного дипептиду, а заміщення біфенільної групи такими групами, як о- або р-нафтил, призводить до істотного зниження активності.
Згідно з даним винаходом були виявлені похідні М-меркаптоацилфенілаланіну, які мають виражену інгібуючу активність щодо ангіотензинперетворюючого ферменту, а також щодо ферменту нейтральна ендопептидаза (змішана або подвійна АСЕ/МЕР-інгібуюча активність), що робить їх особливо придатними для лікування серцево-судинних патологій.
Таким чином, об'єктом даного винаходу є сполуки формули п. вснисносоМНсНсоок () сНАЮ де
К означає меркаптогрупу або групу КАСО5, яка перетворюється в організмі в меркаптогрупу;
Ві означає Сг-Сзалкільну групу з прямим або розгалуженим ланцюгом або арильну чи арилалкільну групу, що має від 1 до 6 атомів вуглецю в алкільному фрагменті, де арил означає феніл або 5- чи б--ленний ароматичний гетероцикл з одним або двома гетероатомами, відібраними з групи, включаючої азот, кисень та сірку, необов'язково заміщений одним або кількома однаковими чи різними замісниками, відібраними з групи, включаючої атоми галогену, гідроксигрупи, алкокси-, алкіл-, алкілтіо-, алкілсульфонільні або алкоксикарбонільні групи, які мають від 1 до 6 атомів вуглецю в алкільному фрагменті, С1-Сзалкільні групи, які містять один або декілька атомів фтору, карбоксигрупи, нітрогрупи, аміно- або амінокарбонільні групи, ациламіногрупи, алкіламіногрупи, аміносульфонільні групи, моно- чи діалкіламіно- або моно- чи діалкіламінокарбонільні групи, що мають від 1 до 6 атомів в алкільному фрагменті;
Аг означає водень, Сі-Сазалкільну групу з прямим чи розгалуженим ланцюгом або бензильну групу;
Аз означає фенільну групу, заміщену 5- або б6-ч-ленним ароматичним гетероциклом, який містить один або два гетероатоми, відібраних з групи, включаючої азот, кисень та сірку, причому фенільна і гетероциклична групи необов'язково заміщені одним або кількома однаковими чи різними замісниками, що мають значення, вказані для Кі;
Ва означає Сі-Сазалкільну групу з прямим чи розгалуженим ланцюгом або фенільну групу; атоми вуглецю, позначені зірочкою, є стереогенними центрами; та їхні фармацевтично прийнятні солі.
Сполуки формули І містять два стереогенних центри і тому можуть перебувати у формі стереоізомерів.
Таким чином, об'єктом даного винаходу є сполуки формули І в формі стереоізомерної суміші, а також в формі окремих стереоізомерів.
Сполуки формули І, що пропонуються, виявляють змішану АСЕ/МЕР-інгібуючу активність і придатні для лікування серцево-судинних захворювань. Хоча обидва поняття "змішана" та "подвійна" використовуються; взаємозамінно, поняття "подвійна" є більш широко застосовуваним в літературі для сполук, що мають одночасно як АСЕ-, так і МЕР-інгібуючу активність.
В контексті даного опису поняття "змішана" і "подвійна" розглядаються як еквівалентні.
В контексті даного опису, якщо не вказане інше, під поняттям "алкільна група з прямим або розгалуженим ланцюгом" розуміють алкіл, такий, як метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, втор-бутил, трет-бутил, ізобутил, н-пептил, 2-пентнл, З-пентил, ізопентил, трет-пентил, н-гексил та ізогексил; під поняттям "алкоксигрупа з прямим або розгалуженим ланцюгом" розуміють алкоксигрупу, таку, як метокси-, етокси-, н-пропокси- та ізопропоксигрупу; під поняттям "атом галогену" розуміють атом фтору, хлору, брому або йоду; під поняттям "ацил" розуміють ацильну групу, що є похідним аліфатичної або ароматичної карбонової кислоти, такої, як оцтова, пропіонова, масляна і бензойна кислота; під поняттям "5- або 6- членний ароматичний гетероцикл з 1 або 2 гетероатомами, відібраними з групи, включаючої азот, кисень та сірку", розуміють таку групу, як тіазол, ізоксазол, оксазол, ізотіазол, піразол, імідазол, тіофен, пірол, піридин, піримідин, піразин, піридазин та фуран, необов'язково сконденсований з бензольним кільцем.
Прикладами фармацевтично прийнятних солей сполук формули І! є солі лужних або лужно-земельних металів та солі фармацевтично прийнятних органічних основ.
Прийнятними сполуками формули І є сполуки, в яких Кз означає фенільну групу, заміщену в положенні 4 гетероциклічною групою.
Більш прийнятними в цьому ряді є сполуки формули І, в яких Кі означає арилалкільну групу, необов'язково заміщену одним або кількома однаковими або різними замісниками, відібраними з групи, включаючої атоми галогену, гідроксигрупу, алкільну або алкоксигрупу.
Ще більш прийнятними сполуками в цьому ряді є сполуки формули І, в яких Кі означає фенілалкільну групу, необов'язково заміщену одним або кількома однаковими чи різними замісниками, відібраними з групи, включаючої атоми галогену, гідроксигрупу, алкільну або алкоксигрупу.
Прийнятними прикладами фармацевтично прийнятних солей сполук формули І є солі лужних металів, таких, як натрій, літій та калій.
Для фахівця в даній галузі техніки очевидно, що сполуки формули і, в яких Е означає групу КАСО5, мають здатність перетворюватися в організмі у сполуки, в яких К є меркаптогрупою, а сполуки формули І, в яких Ко означає алкільну або бензильну групу, є біологічними попередниками (проліками) відповідних сполук формули І, в яких К означає меркаптогрупу (ЕЕ означає 5Н) або ЕЕ» означає атом водню (Е2 означає
Н) відповідно.
Конкретні приклади більш прийнятних сполук формули І за винаходом включають; метиловий ефір М-(3-фенілкарбонілтіо-2-фенілметилпропіоніл)-4-(2-тіазоліл)уфенілаланіну; бензиловий ефір М-(3-фенілкарбонілтіо-2-фенілметилпропіоніл)-4-(2-піридил)фенілаланіну; метиловий ефір М-(3-фенілкарбонілтіо-2-фенілметилпропіоніл)-4-(З-піридил)фенілаланіну; метиловий ефір М-(3-фенілкарбонілтіо-2-фенілметилпропіоніл)-4-(2-фурил)фенілаланіну; етиловий ефір М-(3-фетлкарбонілтіо-2-фенілметилпропіоніл)-4-(5-піримідиніл)/фенілаланіну; метиловий ефір М-(3-фенілкарбонілтіо-2-фенілметилпропіоніл)-4-(2-піразиніл)фенілаланіну; метиловий ефір М-(3-фенілкарбонілтіо-2-фенілметилпропіоніл)-4-(2-тієнілуфенілаланіну; метиловий ефір М-(3-фенілкарбонілтіо-2-фенілметилпропіоніл)-4-(3-тієнілуфенілаланіну; метиловий ефір М-(3-фенілкарбонілтіо-2-фенілметилпропіоніл)-4-(3-фурил)фенілаланіну; метиловий ефір М-ІЗ-фенілкарбонілтіо-2-(З-піридилметил)пропіоніл|-4-(2-тіазоліл)уфенілаланіну; метиловий ефір М-ІЗ-ацетилтіо-2-(3з-метоксифеніл)метилпропіоніл|-4-(2-тіазоліл)уфенілаланіну; метиловий ефір М-ІЗ-ацетилтіо-2-(2-фторфеніл)метилпропіоніл|-4-(2-тіазоліл)фенілаланіну; метиловий ефір М-ІЗ-фенілкарбонілтіо-2-(2-тієнілуметилпропіоніл|-4-(2-тіазолілуфенілаланіну; метиловий ефір М-(2-(2-фурил)метил-3-фенілкарбонілтіопропіоніл|-4-(2-тіазоліл/уфенілаланіну; метиловий ефір М-(2-(З-метил-5-ізоксазоліл)уметил-З-фенілкарбоніл-тіопропіоніл|-4-(2- тіазоліл)фенілаланіну;
М-(З-меркапто-2-фенілметилпропіоніл)-4-(2-тіазолілуфенілаланін;
М-(З-меркапто-2-фенілметилпропіоніл)-4-(2-піридил)фенілаланін;
М-(З-меркапто-2-фенілметилпропіоніл)-4-(З-піридил)фенілаланін;
М-(З-меркапто-2-фенілметилпропіоніл)-4-(2-фурил)фенілаланін;
М-(З-меркапто-2-фенілметилпропіоніл)-4-(5-піримідинілуфенілаланін;
М-(З-меркапто-2-фенілметилпропіоніл)-4-(2-піразиніл)фенілаланін;
М-(З-меркапто-2-фенілметилпропіоніл)-4-(2-тієніл)/фенілаланін;
М-(З-меркапто-2-фенілметилпропіоніл)-4-(3-тієніл)фенілаланін;
М-(З-меркапто-2-фенілметилпропіоніл)-4-(3-фурил)фенілаланін;
М-(З-меркапто-2-(З-піридилметил)пропіоніл|-4-(2-тіазолілуфенілаланін;
М-(ІЗ-меркапто-2-(З-метоксифеніл)метилпропіоніл|-4-(2-тіазоліл)уфенілаланін;
М-(З-меркапто-2-(3-тієніл)уметилпропіоніл|-4-(2-тіазолілуфенілаланін;
М-(З-меркапто-2-(З-метил-5-ізоксазоліл)уметилпропіоніл|-4-(2-тіазоліл)фенілаланін;
М-(2-(2-фторфеніл)метил-З3-меркаптопропіоніл|-4-(2-тіазоліл)уфенілаланін; -(2-(2-фурил)метил-З-меркаптопропіоніл|-4-(2-тіазолілуфенілаланін.
Одержання запропонованих згідно з даним винаходом сполук формули | проводять відповідно до способу синтезу, включаючого взаємодію між сполукою формули і й (у в-снст-сооНн де Е та Кі мають вказані вище значення, та похідним фенілаланіну формули
НІМ сНн-СООК (1)
СНАЄ де Кг та Кз мають вказані вище значення.
Реакцію конденсації проводять відповідно до способів, загальноприйнятих в хімії пептидів.
До проведення реакції може виявитися доцільним відповідним чином захистити необов'язкові функціональні групи, які можуть перешкоджати взаємодії. Необов'язковий захист проводять загальноприйнятими способами. Стосовно сполук, в яких К означає групу КаАСО5, більш прийнятно використати як проміжні речовини сполуки формули ІЇ, одержуючи таким чином відповідні сполуки формули
Ї, в яких К означає групу К«СО5, з яких шляхом гідролізу можуть бути одержані сполуки формули І, в яких К означає групу 5Н. Оцінка придатності необов'язкового захисту, а також вибір прийнятного типу захисту, відповідного реакції, що проводиться, та функціональним групам, що підлягають захисту, добре відомі фахівцям ов даній галузі Вилучення необов'язкових захисних груп проводять відповідно до загальноприйнятих способів.
Загальні приклади застосування захисних груп в органічній хімії можна знайти у Тпеодог МУ. сСгеепе та
Реїег б.М. Уушї5 в "Ргоїесіїме Сгомрз іп Огдапіс зупіпевів", Уопп УМіеу 8 5оп5, Іпс., 2-е вид., 1991.
Сполуки формули ІІ є відомими або легко можуть бути одержані відомими методами, як описано, наприклад, в патенті Великобританії 1576161 на ім'я Е.К. 5дцірр 8 5опв5, Іпс. В альтернативному варіанті сполуки формули ІІ можуть бути одержані відповідно до методів синтезу, описаних у М.С. Роигпіе-2аїШзкКу та ін. в У. Мед. Спет., 1994, 37, 1070-1083.
Проміжні сполуки формули І також є відомими або легко можуть бути одержані відомими методами.
Наприклад, сполуки формули ПІ можуть бути одержані відповідно до способів синтезу, описаних у М.С
Зпіей та ін. в У. Огд. Спет., 1992, 57, 379-381.
В альтернативному варіанті сполуки формули ІШ можуть бути одержані за допомогою методів поєднання (поперечного поєднання) з використанням як вихідні речовини галогенованих гетероциклічних сполук та похідних станілфенілаланіну, як описано у О.С. ММіриг та ін. в Віосопіддагєе Спет., 1993, 4, 574- 580.
Сполуки формули І в формі окремих стереоізомерів одержують шляхом стереоселективного синтезу або розподілу стереоізомерної суміші відповідно до загальноприйнятих способів.
Одержання солей сполук, що пропонуються, формули !| також проводять відповідно до загальноприйнятих способів.
Сполуки формули | за винаходом виявляють змішану АСЕ/МЕР -Інгібуючу активність і придатні для лікування серцево-судинних захворювань.
Інгібуючу активність сполук формули | оцінювали в дослідах іп міго (приклад 8). Зокрема інгібуючу активність сполук формули | оцінювали в порівнянні з вищезазначеними тіорфаном та каптоприлом.
Виявлена інгібуюча активність іп міго сполук формули І, виражена у вигляді значення ІСзо, вияляється в діапазоні наномолярних (нМ) концентрацій. Виявлена інгібуюча активність щодо АСЕ виявилася співставною з активністю каптоприлу, а інгібуюча активність щодо МЕР виявилася вищою, ніж у тіорфану.
Крім того, інгібуючу активність сполук формули | також оцінювали в дослідах ех мімо в порівнянні з відомими сполуками (приклад 9). Зокрема як еталони для порівняння застосовували М-|З-меркапто-2-(3,4- метилендіоксифеніл)метилпропіоніл|-(5)-фенілаланін та М-(З-меркапто-2-(3,4- метилендіоксифеніл)метилпропіоніл|-(5)-тірозин, описані як інгібітори енкефалінази та АСЕ у вищезазначеній європейській заявці 0419327 та позначені в даному описі як сполуки К-1 та К-2 відповідно, а також М-(З-меркапто-2-метилпропаноїл)-І-тірозин та М-(З-меркапто-2-метилпропаноїл)-І -тгриптофан, описані як інгібітори АСЕ в патенті США 4199512 та як інгібітори енкефалінази в патенті США 4401677 і позначені в даному описі як сполуки К-3 та К-4 відповідно.
АСЕ/МЕР-інгібуючу активність в дослідах ех мімо зокрема визначали оцінкою ферментативної активності в гомогенатах тканини (легені та нирки для АСЕ- та МЕР-активності відповідно), взятих у щурів зі спонтанною гіпертензією (ЗНЕК), яким тестовані сполуки уводили внутрішньовенно або орально. Слід відзначити, що активність, яку виявляють сполуки формули І в дослідах ех мімо, підтверджує змішану активність (подвійну активність), виявлену в дослідах іп міїго, також і після орального уведення. Більш того, виявлена зазначена активність виявилася істотно більш високою, ніж у сполук-еталонів.
Для практичного застосування в терапії на основі сполук формули І можуть бути виготовлені тверді або рідкі фармацевтичні композиції, придатні для орального або парентерального уведення. Таким чином, фармацевтичні композиції, що містять терапевтично ефективну кількість сполуки формули І в суміші з носієм, призначені для фармацевтичного застосування, є ще одним об'єктом даного винаходу.
Конкретними прикладами фармацевтичних композицій за даним винаходом є таблетки, таблетки з покриттям, капсули, грануляти, розчини та суспензії, придатні для орального уведення, розчини та суспензії, придатні для парентерального уведення. Фармацевтичні композиції за винаходом одержують відповідно до загальноприйнятих способів.
Добова доза сполуки формули І! або відповідних проліків може залежати від ряду чинників, таких, як серйозність захворювання, індивідуальна реакція пацієнта або тип композиції, але вона звичайно складає 0,1-10мг на кг ваги тіла і може застосовуватися у вигляді однократної дози або може бути поділена на декілька добових доз.
Нижче винахід проілюстрований на прикладах. Якщо не вказане інше, швидку хроматографію проводили з використанням силікагелю для швидкої хроматографії компанії Вакег (код 7024-00).
Приклад 1
Одержання етилового ефіру М-трет-бутоксикарбоніл-4-(5-піримідиніл)-І -фенілаланіну
Суміш, що містить 5-піримідинілборну кислоту (850мг; 2ммоля), етиловий ефір М-трет-бутоксикарбоніл- 4-трифторметилсульфоніл-І -фенілаланіну (450мг; 2,2ммоля), розчин карбонату натрію (530мг) у воді (2,59мл) та суміш толуол'"етанол у співвідношенні 10:4,5 (20мл), дегазували азотом протягом ЗОхв. Далі до реакційної суміші додавали тетра-кис-(трифенілфосфін)паладій(0) (120мг; О,0бммоля), нагрівали до 90"С і витримували при перемішуванні протягом Згод. Після цього суміш витримували при кімнатній температурі і знов додавали етиловий ефір М-трет-бутоксикарбоніл-4--рифторметилсульфоніл-І -фенілаланіну (112мГ) і тетракис(трифенілфосфін)паладій(0) (ЗОмг). Суміш ще раз нагрівали до 90"С і витримували при перемішуванні протягом 18год. Після охолодження реакційної суміші до кімнатної температури додавали етилацетат (100мл) і воду (40мл). Фази поділяли і органічну фазу висушували над сульфатом натрію та упарювали під вакуумом. Одержаний залишок очищали швидкою хроматографією (силікагель, елюент гексан'етилацетат у співвідношенні 7:3, тиск азоту 0,1атм.), одержуючи при цьому етиловий ефір М-трет- бутоксикарбоніл-4-(5-піримідиніл)-І -фенілаланіну (13Омг; вихід 1495) у вигляді безбарвного масла.
ІН-ЯМР (200МГЦц, СОСІз): 6 (част./млн): 1,24 (ї, ЗН, СНе-СН»); 1,40 5, 9Н, С (СнНз/)зі; 3,01-3.25 (т, 2Н,
СНо-СН); 4,19 (4, 2Н, СНе-СнНз); 4,52-4,65 (т, 1Н, СН-СОО); 5,06 (а, 1Н, МН); 7,25-7,52 (т, 4Н, фенілен); 8,91 (5, 2Н, М-СН-С-СН-М); 9,19 (в, 1Н, М-СН-М).
Приклад 2
Одержання метилового ефіру М-трет-бутоксикарбоніл-4-(2-тіазоліл)-І -фенілаланіну
Метиловий ефір М-трет-бутоксикарбоніл-4--трифторметилсульфоніл)-І -фенілаланіну (8г, 32,3ммоля) та хлорид біс(трифенілфосфін)паладію (2,3г) додавали до розчину 2-триметилстанілтіазолу (13,8г; 32,3ммоля) в суміші тетрагідрофуран:толуол у співвідношенні 10:11 (5Омл), попередньо дегазованої азотом. Суміш нагрівали зі зворотним холодильником протягом 24год. і після цього ще раз додавали 2- триметилстанілтіазол (2г). Через бгод. при нагріванні зі зворотним холодильником знов додавали метиловий ефір М-трет-бутоксикарбоніл-4--трифторметилсульфоніл)-І -фенілаланіну (2г) та хлорид біс(трифеніл-фосфін)паладію (700мг). Утворену реакційну суміш витримували, перемішуючи, при 707 протягом 16бгод., а після цього охолоджували до кімнатної температури. Після цього до суміші додавали воду (200мл) і екстрагували метиленхлоридом (4х200мл). Об'єднані органічні фази висушували над сульфатом натрію і упарювали під вакуумом. Одержаний залишок очищали експрес-хроматографією (силікагель, елюент метиленхлорид'етилацетат у співвідношенні 9:1, тиск азоту 0,1атм.), одержуючи при цьому метиловий ефір М-трет-бутоксикарбоніл-4-(2-тіазоліл)-І -фенілаланіну (2,3г; вихід 2090).
ІН-ЯМР (200МГЦц, СОСІз: 5 (част./млн): 1,40 (5, 9Н, С (СНз)зі; 3,00-3,21 (т, 2Н, СН»); 3,70 (5, ЗН,
СООСН»); 4,42-4,65 (т, 1Н, СН-СОО); 5,02 (ра, 1н, МН); 7,30 (а, їн, 5-СН-СН-М); 7,81 (а, 1нН, 5-СН-СН-М); 7,15-7,90 (т, 4Н, фенілен).
Приклад З
Одержання метилового ефіру М-трет-бутоксикарбоніл-4-(З-піридил)-І -фенілаланіну
З-бромпіридин (1,67г; 1Оммолей) та тетракис(трифенілфосфін)паладій(0) (370мг; 0,219ммоля) додавали до розчину метилового ефіру М-трет-бутоксикарбоніл-4-(трибутилстаніл)-І -фенілаланіну (Аг; 7,0З3ммоля), одержаного згідно з 0.5. УМіриг та ін., Віосопішдаїе Спет., 1973, 4, 574-580, у безводному диметилформаміді (ЗОмл), попередньо дегазованому азотом. Реакційну суміш витримували при перемішуванні протягом 10хв. при кімнатній температурі і після цього витримували при 1057С протягом бгод. Знов додавали тетракис(трифенілфосфін)паладій(0) (0,0035ммоля), суміш витримували при 10570 протягом 8год. і охолоджували до кімнатної температури. Після цього в реакційну суміш додавали воду (100мл) і екстрагували гексаном (3х150мл). Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином фториду калію, висушували над сульфатом натрію і упарювали під вакуумом. Одержаний залишок об'єднували з етилацетатом і фільтрували. Утворений розчин упарювали під вакуумом і залишок очищали експрес-хроматографією (силікагель, елюент гексан'етилацетат у співвідношенні 8:2, тиск азоту
О,Татм.), одержуючи метиловий ефір М-трет-бутоксикарбоніл-4-(З-піридил)-І -фенілаланіну (1,5г; вихід 60905) у вигляді безбарвного масла.
Ме (6.1: (МАН) -357.
І!Н-ЯМР (200МГЦц, СОСІз): б (част./млн): 1,40 |5, 9Н, С (СНвз)зі; 3,00-3,20 (т, 2Н, СН»); 3,71 (5, ЗН,
СООСН»); 4,55 (т, 1Н, СН-СОО); 5,05 (ра, 1Н, МН); 7,19-7,51 (т, 4Н, фенілен); 7,30-8,82 (рт, 4Н, піридил).
Аналогічним чином одержували наступні сполуки: метиловий ефір М-трет-бутоксикарбоніл-4-(2-піридил)-І -фенілаланіну:
Ме (6.1: (МАН) -357;
ІН-ЯМР (200МГЦц, СОСІз): 6 (част./млн): 1,40 (5, УН, С(СНз)зі; 3,03-3,21 (т, 2Н, СНо-СН); 3,70 (5, ЗН,
СсООСН»); 4,54-4,65 (т, 1Н, СН-СОО); 4,98 (й, 1Н, СОМН); 7,16-7,21 (т, 1Н, М-С-СН-СН); 7,65-7,77 (т, 2Н, М-
СН-СН-СН); 7,19-7,93 (т, 4Н, фенілен), 8,63-8,68 (т, 1Н, М-СН); метиловий ефір М-трет-бутоксикарбоніл-4-(2-піразиніл)-І -фенілаланіну:
ІН-ЯМР (200МГЦц, СОСІз): 6 (част./млн): 1,40 І5, УН, С(СНЗ)зі; 3,02 (т, 2Н, СН»); 3,70 (5, ЗН, СООСН»); 4,53-4,70 (т, 1Н, СН-СОО); 5,03 (ра, 1Н, МН); 7,21-7,98 (т, 4Н, фенілен); 8,49 і 8,62 (2 (б5, 2Н, М-СН-СН-М)|; 9,00 (5, ТН, СН-М-СН-СН); метиловий ефір М-трет-бутоксикарбоніл-4-(2-тіеніл)-І -фенілаланіну:
І!Н-ЯМР (200МГц, СОСІз): б (част./млн): 1,41 (т, 9Н, С(СНз)зі; 2,98-3,18 (т, 2Н, СН»); 3,71 (5, ЗН,
СООСН); 4,53-4,64 (т, ІН, СН-СОО); 4,98 (ра, 1Н, МН); 7,02-7,28 (т, ЗН, тієніл); 7,10-7,54 (т, 4Н, фенілен).
Приклад 4
Одержання дигідрохлориду метилового ефіру 4-(З-піридил)-І -фенілаланіну
Тіонілхлорид (0,85мл; 4,78ммоля) додавали по краплях до розчину метилового ефіру М-трет- бутоксикарбоніл-4-(З-піридил)-І -фенілаланіну (1,4г; З3,9З3ммоля) в метанолі (ЗОмл), одержаного згідно з прикладом 3, підтримуючи температуру на рівні 0"С. По закінченні додання температуру реакційної суміші доводили до кімнатної і витримували при перемішуванні протягом 8год. Розчинник випарювали при пониженому тиску, одержуючи дигідрохлорид метилового ефіру 4-(З-піридил)-І -фенілаланіну (820мг; вихід 7195), який безпосередньо використали в наступних реакціях.
МС (С. 1: (МАН) -257 (вільна основа).
ІН-ЯМР (200МГЦц, 020): 5 (част./млн): 3,11-3,32 (т, 2Н, СН»); 3,67 (5, ЗН, СНз); 4,31-4,37 (т, 1Н, СН); 7,30-7,63 (т, 4Н, фенілен); 7,97 (да, 1Н, СН-М-СН-СН-СН); 8,59 (а, 1Н, СН-М-СН-СН-СН); 8,65-8,71 (т, 1Н,
СНн-М-СН-СН); 8,89 (а, 1Н, СН-М-СН-СН-СН).
Працюючи аналогічно, одержували наступні сполуки: дигідрохлорид метилового ефіру 4-(2-піридил)-І -фенілаланіну:
МС (С. 1: (МАН) -257 (вільна основа);
ІН-ЯМР (200МГЦц, 020): 6 (част./млн): 3,12-3,33 (т, 2Н, СНг); 3,64 (в, ЗН, СНз); 4,30-4,37 (т, 1Н, СН); 7,36-7,73 (т, 4Н, фенілен); 7,78-8,58 (т, 4Н, піридил); дигідрохлорид етилового ефіру 4-(5-піримідиніл)-І -фенілаланіну:
І"Н-ЯМР (200МГЦц, ДМСО- ав): 6 (част./млн): 1,11 (ї, ЗН, СНе-СНз); 3,10-3,35 (т, 2Н, СНо-СН); 4,04-4,20 (т, 2Н, Сно-СНЗз), 4,22-4,35 (т, 1Н, СН); 7,40-7,84 (т, 4Н, фенілен); 9,15 (5, 2Н, М-СН-С-СН-М); 9,19 (в, 1Н, М-
СН-М); дигідрохлорид метилового ефіру 4-(2-піразиніл)-І-фенілаланіну:
МС (С. 1): (МАН) -258 (вільна основа);
ІН-ЯМР (200МГу, ОСІ Тн.): 6 (част./млн): 3,45-3,67 (т, 2Н, СНг»); 3,98 (5, ЗН, СНз); 4,65-4,72 (т, 1Н, СН); 7,68-8,26 (т, 4Н, фенілен); 9,02 (а, 1Н, СН-М-СН-СН); 9,44 (да, 1Н, СН-М-СН-СН); 9,54 (а, 1Н, СН-М-СН-СН); гідрохлорид метилового ефіру 4-(2-тієніл)-І -фенілаланіну:
МС (С. 1: (МАН) -262 (вільна основа);
ІН-ЯМР (200МГЦц, 020): 6 (част./млн): 2,98-3,19 (т, 2Н, СН»); 3,65 (5, ЗН, СНз); 4,21-4,28 (т, 1Н, СН); 6,96-7,28 (т, ЗН, тієніл); 7,08-7,52 (т, 4Н, фенілен); дигідрохлорид метилового ефіру 4-(2-тіазоліл)-І -фенілаланіну:
ІН-ЯМР (200МГЦ, 020): 6 (част./млн): 3,10-3,32 (т, 2Н, СНо-СН); 3,68 (5, ЗН, СН»); 4,30-4,38 (т, 1Н, СН); 7,30-7,80 (т, 4Н, фенілен); 7,70-7,91 (т, 2Н, тіазоліл).
Приклад 5
Одержання 2-ізобутил-3-фенілкарбонілтіопропіонової кислоти
Суміш 2-ізобутилакрилової кислоти (6,34г; 49ммолей) та тіобензойної кислоти (5,96мл; 51ммоль) витримували, перемішуючи, при 100" протягом 2год. Після цього реакційну суміш обробляли петролейним ефіром при 40-60"С (100мл) і охолоджували при -70"С в бані сухий лід/(ацетон. Після фільтрації та промивання петролейним ефіром при -70"С збирали залишок, з якого після сушіння при пониженому тиску одержували 2-ізобутил-3-фенілкарбонілтіопропіонову кислоту (11,12г; вихід 8595) у вигляді твердої речовини білого кольору.
І"Н-ЯМР (200МГЦц, СОСІз): б (част./млн): 0,90-1,00 (т, 6Н); 1,40-1,90 (т, ЗН); 2,70-2,90 (т, 1Н); 3,10-3,40 (т, 2Н); 7,35-7,62 (т, ЗН); 7,90-8,00 (й, 2Н).
Аналогічним чином одержували наступні сполуки: 2-(3-метоксифеніл)метил-3-фенілкарбонілтіопропіонову кислоту:
ІН-ЯМР (200МГЦц, СОСІз): 6 (част./млн): 2,32 (5, ЗН); 2,80-3,15 (т, 5Н); 3,77 (5, ЗН); 6,70-6,80 (т,ЗН); 7,14-7,25 (т, 1Н);
З-ацетилтіо-2-(2-фторфеніл)метилпропіонову кислоту:
ІН-ЯМР (200МГЦц, СОСІЗз): 6 (част./млн): 2,31 (5, ЗН); 2,90-3,20 (т, 5Н); 6,95-7,30 (т, 4Н); бензиламінову сіль 3-фенілкарбонілтіо-2-(2-тієніл)уметилпропіонової кислоти:
ІН-ЯМР (200МГЦц, ДМСО-дв): б (част./млн): 2,45-3,25 (т, 5Н, 5-СН2-СН-СН»г); 3,90 (в, 2Н, СНег-феніл); 6,85-7,91 (т, 1З3Н, арил).
Приклад 6
Одержання метилового ефіру М-(25)-3-фенілкарбонілтіо-2-фенілметилпропіоніл|-4-(2-тіазоліл)-їЇ - фенілаланіну (сполука 1)
Розчин гідроксибензотриазолу (0,54г; 4ммоля) в тетрагідрофурані (ЗОмл) і потім розчин дициклогексилкарбодіїміду (0,825г; 4ммоля) в метиленхлориді (15мл) додавали з перемішуваням при 07 до суміші, що містить (25)-3-фенілкарбонілтіо-2--фенілметилпропіонову кислоту (1,2г; 4ммоля), дигідрохлорид метилового ефіру 4-(2-тіазоліл)-І-фенілаланіну (1,34г; 4ммоля), одержаний згідно з прикладом 4, триетиламін (1,1їмл; Зммолей) в тетрагідрофурані (20мл) та в метиленхлориді (ЗОмл).
Реакційну суміш витримували при перемішуванні протягом 20год., після цього відфільтровували дициклогексилсечовину і розчинник випарювали при пониженому тиску. Залишок збирали етилацетатом і розчин промивали 2095-ним водним розчином хлориду натрію, 590о-ним розчином бікарбонату натрію і ще раз 2096-ним розчином хлориду натрію. Після розподілу фаз та упарювання органічної фази утворену білу тверду речовину очищали експрес-хроматографією (силікагель, елюент етилацетат:гексан у співвідношенні 40:60, тиск азоту 0,1атм.), одержуючи таким шляхом метиловий ефір М-(25)-3-фенілкарбонілтіо-2- фенілметилпропіоніл|-4-(2-тіазоліл)-І -фенілаланіну (1,5Гг).
Їлл 98-100260.
Ме (6.1): (МАН) -545.
ІН-ЯМР (200МГЦц, СОСІз): 5 (част./млн): 2,63-3,35 (т, 7Н, СН»АСН-СН», СНе-СеНа-тіазоліл); 3,68 (5, ЗН,
СООСН»); 4,75-4,85 (т, 1Н, СН-СОО); 5,78 (й, 1Н, МН); 7,10-8,00 (т, 16Н, арил).
Аналогічним чином, використовуючи як вихідні речовини відомі сполуки або сполуки, одержані згідно з прикладами 4 та 5, одержували наступні сполуки: метиловий ефір М-К25)-(3-фенідкарбонілтіо-2-фенілметилпропіоніл|-4-(2-фурил)-І -фенілаланіну (сполука 2):
Їпл 132-134";
Ме (60.1: (МАН) -528;
І"Н-ЯМР (200МГЦц, СОСІз): 6 (част./млн): 2,60-3,35 (т, 7Н, СН»-СН-СН»е, СНо-СеНа-фурил); 3,58 (5, ЗН,
СООСН); 4,71-4,81 (т, 1Н, СН-СОО); 5,73 (а, 1Н, МН); 6,40-8,00 (т, 17Н, арил); етиловий ефір /М-(25)-3-фенілкарбонілтіо-2-фенілметилпропіоніл|-4-(5-піримідиніл)-І -фенілаланіну (сполука 3):
Їплл 117-11920;
Ме (6.1): (МАН) -554;
ІТН-ЯМР (200МГЦ, СОСІЗз): 6 (част./млн): 1,18 (ї, ЗН, СНз-СНг); 2,65-3,35 (т, 7Н, СН»АСН-СН», СНег-СеНа- піримідиніл); 3,95-4,20 (т, 2Н, СООСН»); 4,70-4,80 (т, ІН, СН-СОО); 5,78 (9, 1Н, МН); 7,05-8,00 (т, 14Н, феніл, фенілен); 8,68 (5, 2Н, СН-М-СН-М-СН); 9,11 (в, 1Н, М-СН-М); метиловий ефір М-К25)3-фенілкарбонілтіо-2-фенілметилпропіоніл|-4-(2-піразиніл)-І -фенілаланіну (сполука 4):
Їпл 145-147;
Ме (6.1: (МН) -540;
І"Н-ЯМР (200МГЦц, СОСІЗз): 6 (част./млн): 2,65-3,35 (т, 7Н, СН»АСН-СН», СНе-СеНа-піразиніл); 3,61 (5, ЗН,
СООСН); 4,75-4,85 (т, ІН, СН-СОО); 5,78 (а, 1Н, МН); 7,10-8,00 (т, 14Н, феніл, фенілен); 8,48-8,75 (т, ЗН,
СНн-М-Сн-СН-М); метиловий ефір М-К25)-3-фенілкарбонілтіо-2-фенілметилпропіоніл|-4-(З-піридил)-І -фенілаланіну (сполука 5):
Їпл 132-134";
Ме (С. 1.3: (МАН) -539;
ІН-ЯМР (200МГЦц, СОСІ»з): 6 (част./млн): 2,66-2,79 (т, 1Н, СН»-СН-СН»); 2,88-3,35 (т, 6Н, СН»АСН-СН»,
СНаг-СеНае-піридил); 3,61 (5, ЗН, СООСН»); 4,75-4,85 (т, ІН, СН-СОО); 5,77 (0, 1Н, МН); 7,07-7,99 (т, 16Н,
СнН-СН-СН-М, феніл, фенілен); 8,51-8,64 (т, 2Н, СН-М-СН); метиловий ефір М-К25)-3-фенілкарбонілтіо-2-фенілметилпропіоніл|-4-(2-піридил)-І -фенілаланіну (сполука 6):
Їпл 123-125";
Ме (С. 1.3: (МАН) -539;
ІН-ЯМР (200МГЦц, СОСІз): 5 (част./млн): 2,63-2,77 (т, 1Н, СН»СН-СН»); 2,85-3,35 (т, 6Н, СНо-СН-СН»,
СНаг-СеНае-піридил); 3,56 (5,,Н, СООСН»); 4,75-4,85 (т, ІН, СН-СОО); 5,75 (а, 1Н, МН); 7,09-7,99 (т, 16Н, СН-
СН-СН-М, феніл, фенілен); 8,61-8,65 (т, 1Н, М-СН-СН); метиловий ефір М-((25)-3-фенілкарбонілтіо-2-фенілметилпропіоніл|-4-(2-тієніл)-І -фенілаланіну (сполука 7):
Ме (6.1: (МАН) -544;
І!Н-ЯМР (200МГЦц, СОСІз): б (част./млн): 2,64-3,36 (т, 7Н, СН»АСН-СНег, СОМН-СН-СНег); 3,58 (5, ЗН,
СООСН); 4,74-4,83 (т, 1Н, СН-СОО); 5,74 (а, 1Н, МН); 6,97-7,99 (т, 17Н, арил); метиловий ефір М-((25)-3-фенілкарбонілтіо-2-фенілметилпропіоніл|-4-(З-тієніл)-І -фенілаланіну (сполука 8):
Ме (6.1: (МАН) -544;
ІН-ЯМР (200МГЦц, СОСІз): 6 (част./млн): 2,63-3,35 (т, 7Н, СНо-СН-СНг, МН-СН-СН»г); 3,58 (5, ЗН,
СООСН»); 4,73-4,85 (т, 1Н, СН-СОО); 5,70-5,76 (ра, 1Н, МН); 7,00-7,62 (т, 15Н, феніл, фенілен, СН-СІН-5); 7,93-8,00 (т, 2Н, СН-5-СН); метиловий ефір М-К25)-3-фенілкарбонілтіо-2-фенілметилпропіаніл|-4-(3-фурил)-І -фенілаланіну (сполука 9):
Їплл 115-117;
Ме (60.1: (МАН) -528;
ІН-ЯМР (200МГЦц, СОСІз): б (част./млн): 2,62-3,396 (т, 7Н, СН»-СН-СНег, МН-СН-СНе; 3,58 (5, ЗН,
СсООСН»); 4,71-4,82 (т, 1Н, СН-СОО); 5,72 (ра, 1нН, МН); 6,50-8,00 (т, 17Н, арил); метиловий ефір //М-ІЗ-фенілкарбонілтіо-2-(З-піридилметил)пропіоніл|-4-(2-тіазоліл)-І -фенідаланіну: стереоізомер А (сполука 10):
Ме (6.1: (МН) -546;
ТОХ (етилацетат:петролейний ефір - 95:5), К-0,33;
ІН-ЯМР (200МГц, СОСІз): 6 (част./млн): 2,60-3,38 (т, 7Н, СНо-СН-СНг, МН-СН-СН»г; 3,60 (5, ЗН,
СООСН); 4,79-4,90 (т, 1Н, СН-СОО); 6,21 (ра, 1Н, МН); 7,29-7,81 (т, 2Н, тіазоліл); 6,75-8,48 (т, 1ЗН, феніл, фенілен, піридил); метиловий ефір //М-ІЗ-фенілкарбонілтіо-2-(З-піридилметил)пропіоніл|-4-(2-тіазоділ)-І -фенілаланіну: стереоізомер В (сполука 11):
Ме (6.1: (МН) -546;
ТОХ (етилацетат:петролейний ефір - 95:5), К-0,24;
ІН-ЯМР (200МГЦц, СОСІз): 6 (част./млн): 2,61-3,25 (т, 7Н, СНо-СН-СНг, МН-СН-СН»г); 3,60 (5, ЗН,
СООСН); 4,80-4,91 (т, 1Н, СН-СОО); 6,09 (ра, 1Н, МН); 7,27-7,80 (т, 2Н, тіазоліл); 7,10-8,40 (т, 1ЗН, феніл, фенілен, піридил); метиловий ефір М-(2-ізобутил-3-фенілкарбонілтіопропіоніл|-4-(2-тіазоліл)-ІЇ -фенілаланіну (сполука 12):
ІН-ЯМР (200МГЦц, СОСІз): 6 (част./млн): 0,80-0,95 (т, 6Н); 1,30-1,80 (т, ЗН); 2,40-2,60 (т, 1Н); 3,00-3,30 (т, 4Н); 3,70 (а, ЗН); 4,90-5,05 (т, 1Н); 6,00-6,15 (рі, 1Н); 7,10-8,00 (т, 11); метиловий ефір М-(З-ацетилтіо-2-(З-метоксифеніл)метилпропіоніл|-4-(2-тіазоліл)-І -фенілаланіну (сполука 13):
І"Н-ЯМР (200МГЦ, СОСІ»з): б (част./млн): 2,30 (й, ЗН); 2,45-3,20 (т, 7Н); 3,63 (а, ЗН); 3,75 (а, ЗН); 4,70-4,93 (т, 1); 5,70-5,90 (аа, 1н); 6,60-6,85 (т, 4Н); 7,17-7,32 (т, ЗН); 7,68-7,90 (т, ЗН); метиловий ефір М-|ІЗ-ацетилтіо-2-(3-фторфеніл)метилпропіоніл|-4-(2-тіазоліл)-І -фенілаланіну (сполука 14):
ІН-ЯМР (200МГЦ, СОСІз): 5 (част./млн): 2,29 (5, ЗН); 2,55-3,20 (т, 7Н); 3,65 (25, ЗН); 4,70-4,90 (т, 1Н); 5,80-6,00 (2а, 1Н): 6,70-7,32 (т, ЗН); метиловий ефір М-ІЗ-фенілкарбонілтіо-2-(2-тієніл)уметилпропіоніл|-4-(2-тіазоліл)-І -феніладаніну (сполука 15):
ІН-ЯМР (200МГЦ, СОСІз): б (част./млн): 2,68-3,37 (т, 7Н); 3,60-3,61 (25, ЗН, СООСН»); 4,31-4,45 (т, 1Н,
СНн-СООСснН»); 6,01-6,10 (24, 1Н, МН); 6,80-8,00 (т, 14Н).
Приклад 7
Одержання М-((25)-3-меркапто-2-фенілметилпропіоніл|-4-(2-тіазоліл)-ІЇ -фенілаланіну (сполука 16)
Метиловий ефір М-(25)-3-фенілкарбонілтіо-2-фенілметилпропіоніл|-4-(2-тіазоліл)-І -фенілаланіну (1 Аг; 2,57ммоля), одержаний, як описано у прикладі 6, суспендували в етанолі (ЗОмл), дегазували, барботуючи азотом, для вилучення кисню. До суспензії при 5"С додавали по краплях водний дегазований ін. розчин гідроксиду натрію (7,7мл) і в кінці додавали додаткову порцію дегазованого етанолу (20мл). Реакційну суміш витримували при перемішуванні протягом 4год. при кімнатній температурі, після цього охолоджували до 0"С та підкисляли 596-ною соляною кислотою (1Омл). Реакційну суміш упарювали досуха і залишок збирали ацетонітрилом та водою і після цього фільтрували, одержуючи таким шляхом М-((25)-З-меркапто- 2-фенілметилпропіоніл|-4-(2-тіазоліл)-І-фенілаланін (1г).
Їплл 1800-1826.
Ме (С. 1.3: (МАН) -427.
ІН-ЯМР (200МГЦц, ДМСО-йв): 6 (част./млн): 1,80-1,88 (т, 1Н, 5Н); 2,22-2,84 (т, 5Н, СН»АСН-СН»); 2,86- 3,18 (т, 2Н, СНо-СН-СОО); 4,46-4,57 (т, 1Н, СН-СОО); 7,10-7,25 (т, 5Н, феніл); 7,32-7,84 (т, 4Н, фенілен); 7.74 (а, 1н, М-СнН-СН-5); 7,89 (а, 1Н, М-СН-СН-5); 8,35 (й, 1Н, МН); 12,76 (5, /Н, СООН).
Аналогічним чином одержували наступні сполуки: м-К28)-3-меркапто-2-фенілметилпропіоніл|-4-(2-тіазоліл)-І -фенілаланін (сполука 17):
І"Н-ЯМР (200МГЦц, ДМСО-дбв): 6 (част./млн): 2,15-2,23 (т, 1Н, 5Н); 2,31-2,74 (т, 5Н, СНо-СН-СН»); 2,78- 3,07 (т, 2Н, СН»-А-СН-СОО); 4,42-4,53 (т, 1Н, СН-СОО); 7,02-7,80 (т, 9Н, феніл та фенілен); 7,75 (й, 1Н, М-
Ссн-СнН-5); 7,90 (а, 1Н, М-СнН-Н-5); 8,36 (й, 1Н, МН);
М-К25)-3-меркапто-2-фенілметилпропіоніл|-4-(2-фурил)-І -фенілаланін (сполука 18):
Їплл 1593-1557;
Ме (6.1: (МАН) -410;
ІН-ЯМР (200МГЦц, СОС»): 6 (част./млн); 1,40 (Її, 1Н, 5Н); 2,45-3,25 (т, 7Н, СН»А-СН-СНг, СНо-СН-СОО); 4,80-4,90 (т, 1Н, СН-СОО); 5,86 (й, 1Н, МН); 6,42-7,42 (т, ЗН, фурил); 7,07-7,57 (т, 9Н, феніл, фенілен);
М-К25)-3-меркапто-2-фенілметилпропіоніл|-4-(5-піримідиніл)-І -фенілаланін (сполука 19):
Їплл 1939-1957;
МС (6. 1.): (МАН) -422;
І"Н-ЯМР (200МГЦц, ДМСО-дйбв): 6 (част./млн): 1,81 (рт, 1Н, 5Н); 2,21-3,20 (т, 7Н, СН»А-СН-СН», СНе-СевНа- піримідиніл); 4,46-4,57 (т, 1Н, СН-СОО); 7,06-7,29 (т, 5Н, феніл); 7,36-7,72 (т, 4Н, фенілен); 8,33 (а, 1Н,
МНСО); 9,08 (в, 2Н, М-СН-С-СН-М); 9,15 (в, 1Н, М-СН-М);
М-К25)-З3-меркапто-2-фенілметилпропіоніл|-4-(2-піразиніл)-І -фенілаланін (сполука 20):
Їпл 176-178;
МС (6. 1.): (МАН) -422;
ІН-ЯМР (200МГЦц, ДМСО-ав): б (част./млн): 1,84 (рі, 1Н, 5Н); 2,21-3,21 (т, 7Н, СН»-АСН-СН»г, СНо-СН-
СО); 4,48-4,59 (т, 1Н, СН-СОО); 7,10-7,26 (т, 5Н, феніл); 7,37-8,05 (т, 4Н, фенілен); 8,37 (й, 1Н, МНСО); 8,58 (ад, 1Н, СН-М-СН-СН-М); 8,68-8,70 (т, 1Н, СН-М-СН-СН-М); 9,21 (а, 1нН, С-СН-М); 12,78 (6, 1Н, СООН);
М-К25)-3-меркапто-2-фенілметилпропіоніл|-4-(З-піридил)-І -фенілаланін (сполука 21):
Їплл 146-148;
МС (6. 1.): (МАН) -421;
І"Н-ЯМР (200МГЦц, ДМСО-дйв): 5 (част./млн): 1,69-1,89 (р, 1Н, 5Н); 2,22-3,18 (т, 7Н, СН»А-СН-СН», СНе- фенілен); 4,45-4,56 (т, 1Н, СН-СОО): 7,09-7,26 (т, 5Н, феніл); 7,42-7,48 (т, 1Н, СН-М-СН-СН-СН); 7,62-7,33 (т, 4Н, фенілен); 7,98-8,04 (т, 1Н, СН-М-СН-СН-СН); 8,30 (а, їн, СОМН); 8,53 (да, їн, СнН-М-СнН-СН-СН); 8,83 (ад, ІН, СН-М-СН-СН-СН):
М-К25)-3-меркапто-2-фенілметилпропіоніл|-4-(2-піридил)-І -фенілаланін (сполука 22):
Їпл 157-15920;
Ме (С. 1.3: (МАН) -421;
І"Н-ЯМР (200МГЦц, ДМСО-дбв): 5 (част./млн): 1,87 (р, 1Н, 5Н); 2,23-3,19 (т, 7Н, 5-СН»-СН-СНег, СОМН-СН-
СнНе»); 4,44-4.45 (т, 1Н, СН-СОО); 7,09-7,93 (т, 8Н, М-СН-СН-СН-СН, феніл); 7,30-7,99 (т, АН, фенілен); 8,29 (а, 1Н, СОМН); 8,61-8,65 (т, 1Н, С-М-СН);
М-К25)-3-меркапто-2-фенілметилпропіоніл|-4-(2-тієніл)-І -фенілаланін (сполука 23):
Їпл 152-154;
І"Н-ЯМР (200МГЦц, СОСІз): 6 (част./млн): 1,34-1,43 (т, 1Н, 5Н); 2,44-3,26 (т, 7Н, 5-СН»-СН-СН»е, СОМН-
СН-СН»); 4,80-4,89 (т, 1Н, МН-СН-СОО); 5,81 (а, 1Н, МН); 7,02-7,52 (т, 12Н, арил);
М-К25)-З3-меркапто-2- фенілметилпропіоніл|-4-(З-тієніл)-І -фенілаланін (сполука 24):
Їплл 169-171;
Ме (60.1: (МН) -426;
ТОХ (етилацетат:гексан:оцтова кислота - 50:50:5), 1-0 44;
І"Н-ЯМР (200МГЦц, СОС»): 6 (част./млн): 1,84 (р5, 1Н, 5Н); 2,23-3,13 (т, 7Н, 5-СН»-СН-СНг, МН-СН-СН5); 4,42-4,53 (т, 1Н, МН-СН-СОО); 7,12-7,80 (т, 12Н, арил); 8,30 (а, 1Н, УНН-8,2Гц, МН);
М-К25)-3-меркапто-2-фенілметилпропіоніл|-4-(3-фурил)-І -фенілаланін (сполука 25):
Їпл 140-142;
МС (6. 1.): (МАН) -410;
ТОХ (етилацетат:гексан:оцтова кислота - 50:50:5), К1-0,42;
І"Н-ЯМР (200МГЦц, СОСІЗз): 6 (част./млн): 1,79-1,90 (т, 1Н, 5Н); 2,22-3,11 (т, 7Н, 5-СН»-СН-СНег, МН-СН-
СнНе»); 4,41-4,53 (т, 1Н, МН-СН-СОО); 7,11-7,50 (т, 9Н, феніл, фенілен); 6,91-8,12 (т, ЗН, фурил); 8,30 (й, 1Н, УнНН-82Гц, МН);
М-(З-меркапто-2-(З-піридилметил)пропіоніл|-4-(2-тіазоліл)-І -фенілаланін: стереоізомер А (сполука 26):
Їплл 193-196;
Ме (6.1: (МАН) -428;
ТОХ (метиленхлорид:метанол:оцтова кислота - 85:15:1,5), НГ-О,53;
ІН-ЯМР (200МГц, ДМСО-ав): 5 (част./млн): 2,37-3,05 (т, 7Н, 5 - СН-АСН-СН», МН-СН-СН»); 4,36-4,47 (т, 1Н, МН-СН-СОО); 7,76-7,90 (т, 2Н, тіазоліл); 7,10-8,33 (т, 9Н, МН, піридил, фенілен);
М-(З-меркапто-2-(З-піридилметил)пропіоніл|-4-(2-тіазоліл)-І -фенілаланін: стереоізомер В (сполука 27):
Ме (С. 1.3: (МАН) -428;
ТОХ (метиленхлорид:метанол:оцтова кислота - 85:15:1,5), К1-0,47;
ІН-ЯМР (200МГЦц, ДМСО-йв): 5 (част./млн): 2,28-3,20 (т, 7Н, 5 - СН-АСН-СН»:, МН-СН-СН»; 4,20-4,35 (т, 1нН, МН-СН-СОО); 7,70-7,90 (т, 2Н, тіазоліл); 7,17-8,40 (т, 9Н, МН, піридил, фенілен);
М-(2-ізобутил-З-меркаптопропіоніл)-4-(2-тіазоліл)-І- фенілаланін (сполука 28):
Ме (С. 1.3: (МАН) -393;
І"Н-ЯМЕ (200МГЦц, ДМСО-ав): 5 (част./млн): 0,50-1,44 (т, 9Н); 1,68-2,25 (т, 4Н); 2,79-3,22 (т, 2Н); 4,50- 4,63 (т, 1Н); 7,34-7,85 (т, 4Н); 7,73-7,90 (т, 2Н); 8,27-8,39 (29, 1Н);
М-(З-меркапто-2-(З-метоксифеніл)метилпропіоніл|-4-(2-тіазоліл)-І -фенілаланін (сполука 29):
Ме (С. 1.3: (МАН) -457;
ІН-ЯМР (200МГЦц, ДМСО- дв--020): 5 (част./млн): 2,20-3,21 (т, 7Н); 3,70 (а, ЗН); 4,48 (т, 1Н): 6,55-6,86 (т, ЗН); 7,00-7,40 (т, ЗН); 7,65-7,95 (т, 4Н); 8,27-8,45 (рі, СОМН);
М-(ІЗ-меркапто-2-(2-фторфеніл)метилпропіоніл|-4-(2-тіазоліл)-ІЇ -фенілаланін (сполука 30):
МС (С. 1.3: (МАН) -445;
ІН-ЯМР (200МГЦц, ДМСО- дв): 6 (част./млн): 2,20-3,18 (т, 8Н); 4,35-4,55 (т, 1Н); 6,85-7,35 (т, 6Н); 7,65- 7,90 (т, 4Н); 8,35 (а, 1);
М-(З-меркапто-2-(2-тіеніл)уметилпропіоніл|-4-(2-тіазоліл)-І -фенілаланін (сполука 31):
І"Н-ЯМР (200МГЦц, ДМСО- дв): 6 (част./млн): 1,82-3,19 (т, 8Н, СН»АСН»-СНе; МН-СН-СН»); 4,44-4,59 (т, 1Н,
СН-СОО); 6,62-7,91 (т, 9Н, арил); 8,42 (й, 1Н, МН);
М-(ІЗ-меркапто-2-(2-фурил)метилпропіоніл|-4-(2-тіазоліл)-І -фенілаланін (сполука 32):
І"Н-ЯМР (200МГЦц, ДМСО- дв): б (част./млн): 1,79-3,18 (т, ВН, 5-СН»АСНо-СНг; МН-СН-СН»); 4,43-4,58 (т,
АН, СН-МН); 5,79-7,47 (т, ЗН, фурил); 7,30-7,85 (т, 4Н, фенілен); 7,73-7,91 (т, 2Н, тіазоліл); 8,40-8,46 (2а, 1ТН, МН);
М-(З-меркапто-2-(З-метил-5-ізоксазоліл)уметилпропіоніл|-4-(2-тіазоліл)-І -фенілаланін (сполука 33):
І"Н-ЯМЕ (200МГЦц, ДМСО-ав): 5 (част./млн): 2,00-2,12 (25, ЗН, СНз-ізоксазоліл); 2,28-3,19 (т, 8Н, 5-СНе-
Сно-Снег; СНо-фенілен); 4,43-4,59 (т, 1Н, СН-МН); 5,75-6,03 (25, 1Н, ізоксазоліл); 7,29-7,86 (т, 4Н, фенілен); 7,74-7,90 (т, 2Н, тіазоліл); 8,46-8,53 (24, 1Н, МН).
Приклад 8
Оцінка фармакологічної активності іп міо а) Інгібуюча активність щодо МЕР
Інгібуючу активність щодо МЕР оцінювали на мембранах кіркового шару нирки щурів, одержаних відповідно до способу, описаного у Т. Маеда та ін. в Віоспіт. Віорпув5. Асіа, 1983, 731 (1), 115-120.
У самців щурів лінії 5хргадое-Оаулеу вагою приблизно 300г видаляли нирки та витримували при 4"С
Кірковий шар нирки обережно відсікали, тонко подрібнювали і суспендували в гомогенізуючому буфері (10мММ фосфат натрію, рН 7,4, що міститьтімМ МадсСі», ЗОмМ масі, 0,0295 МамМз) у співвідношенні 1:15мас/об.
Після цього тканину гомогенізували протягом Збсек. на холоді з використанням гомогенізатора типу Шпга-
Тиїтах. Приблизно 10мл гомогенату нашаровували на 1О0мл сахарози (4195 мас/об.) і центрифугували при 31200о06./хв. протягом ЗОхв. при 4"С з фіксованим кутом ротора. Мембрани збирали з поверхні буферу/сахарози, двічі промивали 50мМ трис-НСІ-буфером (рн 7,4) та ресуспендували в цьому ж буфері для зберігання до використання у вигляді невеликих аліквотних кількостей при -80"С. Інгібуючу активність щодо МЕР оцінювали відповідно до методу, описаного у С. Погепв та ін. в Єшг. 3. Рпагтасої., 69, (1981), 113-116, згідно з даним описом. Аліквотні кількості одержаної за описаною вище методикою суспензії мембран (концентрація 5мкг/мл протеїнів) попередньо інкубували в присутності інгібітора амінопептидази (бестатин-їмМ) протягом 10хв. при 30"С. Додавали (ЧНІ (Геи?-енкефалін (15нМ) та трис-НСІ-буфер, рН 7,4 (50мМ) таким чином, щоб одержати кінцевий обсяг 100Омкл. Інкубацію (20хв. при 30"С) припиняли, додаючи 0,1М НСЇ (100мкл). Утворення метаболіту (ЗНІ Туг-Спу-СІу кількісно оцінювали за допомогою хроматографії на полістиролових колонках (Рогарак с). Відсоток інгібування утворення метаболіту в препаратах мембран, оброблених сполуками формули | та сполуками-еталонами, у порівнянні з необробленими препаратами мембран виражали у вигляді значення ІСво (НМ). б) Інгібуюча активність щодо АСЕ
Інгібуючу активність щодо АСЕ оцінювали відповідно до методу, відомого з літератури ІВ. НоІтадціві та ін., Апаіуїїса! Віоспетівігу, 95, 540-548 (1979))|. 50мМкМ АСЕ (25Оміліод./мл, виділений з легені кролика, КФ 3.4.15.1, фірма 5ІСОМА) попередньо інкубували в термостатованих кюветах при 37"С з 50мкл сполуки формули | або сполуки-еталону чи відповідного носія. Реакцію починали доданням 0,8мММ фурилакрилоїлфенілаланілгліцилгліцину (ГЕАРОО-
ЗІСМА). Одночасно за допомогою спектрофотометра типу Весктап 0БО-50, оснащеного програмою для розрахунку дельта А/хв. та коефіцієнтів регресії кривих, що описують кінетику ферменту, реєстрували безперервно протягом 5хв. поглинання при 340Онм. Відсоток інгібування ферменту в препаратах, оброблених сполуками формули І! або сполуками-еталонами, у порівнянні з необробленими препаратами виражали у вигляді значення ІСвзо (НМ). Значення ІСво (нМ), відповідні інгібуючій активності щодо АСЕ та інгібуючій активності щодо МЕР сполук 16, 18-25, 27-33 і сполук-еталонів тіорфану та каптоприлу, наведені нижче в таблиці 1.
Таблиця 1
МЕР-інгібуюча та АСЕ-інгібуюча активність, виражена у вигляді значення ІСзо (НМ) сполук 16, 18-25, 27-33 і спрлук-еталонів тіорфану та каптоприлу
281 Г1111111111111111111611111111111171111111111111111110о6111111111 пси нини шишшшш иишижшсжжнннн нини 117324 Ї111111111111111111186111111111111111Ї11111111111111401111 оліорфан// | 777777777777777С7997777711111111111111Ї111111111111111181111
Дані, наведені в таблиці 1, показують, що запропоновані згідно з винаходом сполуки формули | мають виражену змішану АСЕ/МЕР-інгібуючу активність. Виявлена активність співставна з активністю каптоприлу щодо АСЕ-інгібуючої активності і вище активності тіорфану щодо МЕР-інгібуючої активності.
Приклад 9
Оцінка фармакологічної активності ех мімо а) Інгібуюча активність щодо МЕР
Інгібуючу активність щодо МЕР ех мімо оцінювали відповідно до методу, відомого з літератури (М.
ОгпіомузКу та ін., Віоспетівігу, 1981, 20, 4942-4950).
Інгібуючу активність сполук формули І оцінювали на нирках щурів зі спонтанною гіпертензією (ЗНЕ) через 5хв. після внутрішньовенної ін'єкції тестованих сполук (0,6 та 21мкмоль/кг) і через ЗОхв., бОхв. та 4год. після орального уведення (ЗОмкмолей/кг) тестованих сполук. Після видалення нирок у щурів з ЗНА: ниркову тканину гомогенізували та інкубували протягом 15хв. при 37"С в присутності глутарил-АІа-АІіа-РНе- 2-нафтиламіду (СААР) як субстрату та амінопептидази М при рН 7,6. Реакцію припиняли, додаючи 1095-ний водний розчин трихлороцтової кислоти. 2-Нафтиламін, що вивільнюється, виявляли доданням барвника швидкий темно-червоний (2мл). Швидкості ферментативної реакції визначали виміром збільшення оптичної щільності при 524нм (ОП»в»г4) порівняно зі стандартом, одержаним для комплексу 2-нафтиламіну та швидкого темно-червоного. Інгібуючу активність тестованих сполук щодо МЕР виражали у вигляді відсотка інгібування МЕР в нирках ЗНЕ. б) Інгібуюча активність щодо АСЕ
Інгібуючу активність щодо АСЕ ех мімо оцінювали відповідно до радіометричного методу, відомого з літератури |у. УМ. Куап та ін., Віоспет. ., (1977), 167, 501-504).
Інгібуючу активність сполук формули І! оцінювали на легенях щурів зі спонтанною гіпертензією (ЗНЕ) через 5хв. після внутрішньовенної ін'єкції тестованих сполук (0,6 та 2імкмоль/кг) і через ЗОхв., бОхв. та 4год. після орального уведення (ЗОмкмолей/кг) тестованих сполук. Після видалення легень у щурів з ЗНА: тканину легені гомогенізували та інкубували протягом 2год. при 37"С в присутності НІНур-Сіу-СІу як субстрату. Реакцію припиняли доданням соляної кислоти. Радіоактивно мічену гіпурову кислоту, що звільнилася, екстрагували етилацетатом і рівень радіоактивності визначали за допомогою рідинної сцинтиляційної спектрометрії відповідно до загальноприйнятих методів. Інгібуючу активність тестованих сполук щодо АСЕ виражали у вигляді відсотка інгібування АСЕ в легенях ЗНЕ.
Як приклад нижче в таблиці 2 наведені виражені у відсотках базові ферментативні активності, одержані в дослідах ех мімо після внутрішньовенного або орального уведення сполуки 16 і сполук-еталонів В-1, В-2,
В-3 та К-4.
Таблиця 2
Відсоток МЕР-інгібування та АСЕ-інгібування ех мімо сполукою 16 і сполуками К-1, 8-2, В-3 та К-4 17777171 | бхвилино// бОохвилино | обхвилин.// бОхвилин 17777771 | ЗОхвилин,/ 4години | ЗОхвилин,/// 4години
Дані, наведені в таблиці 2, підтверджують, що запропоновані згідно з винаходом сполуки формули мають виражену АСЕ/МЕР-інгібуючу активність як після внутрішньовенного, так і після орального уведення.
При цьому в дослідах ех ммо АСЕ/МЕР-інгібуюча активність сполук формули | виявилася істотно більш високою порівняно з такою сполук-еталонів.

Claims (10)

1. Сполука формули КІ ж нн нн ж нСс- к х З (Ф де А означає меркаптогрупу або групу Н«СО5, яка перетворюється в організмі в меркаптогрупу; А означає С2о-Сзалкільну групу з прямим або розгалуженим ланцюгом або арильну чи арилалкільну групу, що має від 1 до 6 атомів вуглецю в алкільному фрагменті, де арил означає феніл або 5- чи б6-членний ароматичний гетероцикл з одним або двома гетероатомами, відібраними з групи, що включає азот, кисень та сірку, необов'язково заміщений одним або кількома однаковими чи різними замісниками, відібраними з групи, що включає атоми галогену, гідроксигрупи, алкокси-, алкіл-, алкілтіо-, алкілсульфонільні або алкоксикарбонільні групи, які мають від 17 до б атомів вуглецю в алкільному фрагменті, Сі-Сзалкільні групи, які містять один або декілька атомів фтору, карбоксигрупи, нітрогрупи, аміно- або амінокарбонільні групи, ациламіногрупи, алкіламіногрупи, аміносульфонільні групи, моно- чи діалкіламіно- або моно- чи діалкіламінокарбонільні групи, що мають від 1 до 6 атомів в алкільному фрагменті; Аг означає водень, С1і-Сзалкільну групу з прямим чи розгалуженим ланцюгом або бензильну групу; Аз означає фенільну групу, заміщену 5- або б-ч-ленним ароматичним гетероциклом, який містить один або два гетероатоми, відібраних з групи, що включає азот, кисень та сірку, причому фенільна і гетероциклічна групи необов'язково заміщені одним або кількома однаковими чи різними замісниками, що мають значення, вказані для Ні; Ва означає Сі-Сзалкільну групу з прямим чи розгалуженим ланцюгом або фенільну групу; атоми вуглецю, позначені зірочкою, є стереогенними центрами; та її фармацевтично прийнятні солі.
2. Сполука формули І за п. 1, де Аз означає фенільну групу, заміщену в положенні 4 гетероциклічною групою.
3. Сполука формули | за п. 2, де Ві означає арилалкільну групу, необов'язково заміщену одним або кількома однаковими чи різними замісниками, відібраними з групи, що включає атоми галогену, гідрокси-, алкіл- або алкоксигрупи.
4. Сполука формули | за п. 3, де Кі означає фенілалкільну групу, необов'язково заміщену одним або кількома однаковими або різними замісниками, відібраними з групи, що включає атоми галогену, гідрокси-, алкіл- або алкоксигрупи.
5. Сполука формули І за п. 1 у формі солі лужного металу, відібраного з групи, що включає натрій, літій та калій.
6. Спосіб одержання сполуки формули І за п. 1, що включає взаємодію між сполукою формули їй к-А-сСНУСсН-АсСОоонН х «(1 де А та Кі мають вказані вище значення, та похідним фенілаланіну формули ж нокстентооою НаСс--Ку3 з (11) де Р» та Аз мають вказані вище значення.
7. Фармацевтична композиція, що містить терапевтично ефективну кількість сполуки формули | за п. 1 в суміші з носієм, придатна для фармацевтичного застосування.
8. Фармацевтична композиція за п. 7, призначена для лікування серцево-судинних захворювань.
9. Спосіб лікування серцево-судинних захворювань, який включає уведення терапевтично ефективної кількості сполуки формули І за п. 1.
10. Сполука формули І за п. 1, відібрана з групи, що включає: метиловий ефір М-(3-фенілкарбонілтіо-2-фенілметилпропіоніл)-4-(2-тіазоліл)-Ї -фенілаланіну; метиловий ефір М-(3-фенілкарбонілтіо-2-фенілметилпропіоніл)-4-(2-піридил)-І -фенілаланіну; бензиловий ефір М-(3-фенілкарбонілтіо-2-фенілметилпропіоніл)-4-(З-піридил)-І -фенілаланіну; метиловий ефір М-(3-фенілкарбонілтіо-2-фенілметилпропіоніл)-4-(2-фурил)-І -фенілаланіну; етиловий ефір М-(3З-фенілкарбонілтіо-2-фенілметилпропіоніл)-4-(5-піримідиніл)-І -фенілаланіну; метиловий ефір М-(3-фенілкарбонілтіо-2-фенілметилпропіоніл)-4-(2-піразиніл)-І -фенілаланіну; метиловий ефір М-(3-фенілкарбонілтіо-2-фенілметилпропіоніл)-4-(2-тієніл)-Ї. фенілаланіну; метиловий ефір М-(3-фенілкарбонілтіо-2-фенілметилпропіоніл)-4-(3-тієніл)-І -фенілаланіну; метиловий ефір М-(3-фенілкарбонілтіо-2-фенілметилпропіоніл)-4-(3-фурил)-І -фенілаланіну; метиловий ефір М-ІЗ-фенілкарбонілтіо-2-(З-піридилметил)пропіоніл|-4-(2-тіазоліл)-І -фенілаланіну; М-(З-меркапто-2-фенілметилпропіоніл)-4-(2-тіазоліл)-І -фенілаланін; М-(З-меркапто-2-фенілметилпропіоніл)-4-(2-піридил)-І -фенілаланін; М-(З-меркапто-2-фенілметилпропіоніл)-4-(З-піридил)-І -фенілаланін; М-(З-меркапто-2-фенілметилпропіоніл)-4-(2-фурил)-І -фенілаланін; М-(З-меркапто-2-фенілметилпропіоніл)-4-(5-піримідиніл)-І -фенілаланін; М-(З-меркапто-2-фенілметилпропіоніл)-4-(2-піразиніл)-І -фенілаланін; М-(З-меркапто-2-фенілметилпропіоніл)-4-(2-тієніл)-І -фенілаланін; М-(З-меркапто-2-фенілметилпропіоніл)-4-(3-тієніл)-І -фенілаланін; М-(З-меркапто-2-фенілметилпропіоніл)-4-(3-фурил)-І -фенілаланін; М-ІЗ-меркапто-2-(З-піридилметил)пропіоніл|-4-(2-тіазоліл)-І -фенілаланін; метиловий ефір М-ІЗ-ацетилтіо-2-(З-метоксифеніл)метилпропіоніл|-4-(2-тіазоліл)-І-фенілаланіну;
метиловий ефір М-ІЗ-ацетилтіо-2- (2-фторфеніл)метилпропіоніл|-4-(2-тіазоліл)-Ї -фенілаланіну;
метиловий ефір М-ІЗ-фенілкарбонілтіо-2-(2-тієніл)уметилпропіоніл|-4-(2-тіазоліл)-Ї -фенілаланіну;
метиловий ефір М-І2-(2-фурил)метил-3-фенілкарбонілтіопропіоніл|-4-(2-тіазоліл)-І -фенілаланіну;
метиловий ефір М-|(2-(З-метил-5-ізоксазоліл)уметил-З-фенілкарбонілтіопропіоніл|-4-(2-тіазоліл)-ІЇ -фенілаланіну; М-ІЗ-меркапто-2-(З-метоксифеніл)метилпропіоніл|-4-(2-тіазоліл)-І -фенілаланін; М-ІЗ-меркапто-2-(3-тієніл)уметилпропіоніл|-4-(2-тіазоліл)-І -фенілаланін; М-ІЗ-меркапто-2-(З-метил-5-ізоксазоліл)уметилпропіоніл|-4-(2-тіазоліл)-І -фенілаланін; М-(2-(2-фторфеніл)метил-З-меркаптопропіоніл|-4-(2-тіазоліл) -І. -фенілаланін; М-(2-(2-фурил)метил-З-меркаптопропіоніл|-4-(2-тіазоліл)-Ї -фенілаланін;
та її (25)- або (28)-стереоізомери.
UA98074090A 1995-12-28 1996-12-17 Thiol derivatives having an inhibiting activity relative to metal-peptidases, a pharmaceutical composition and a method for the treatment of cardiovascular diseases UA62923C2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT95MI002773A IT1277737B1 (it) 1995-12-28 1995-12-28 Derivati tiolici ad attivita' inibitrice delle metallopeptidasi
PCT/EP1996/005663 WO1997024342A1 (en) 1995-12-28 1996-12-17 Thiol derivatives with metallopeptidase inhibitory activity

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA62923C2 true UA62923C2 (en) 2004-01-15

Family

ID=11372827

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA98074090A UA62923C2 (en) 1995-12-28 1996-12-17 Thiol derivatives having an inhibiting activity relative to metal-peptidases, a pharmaceutical composition and a method for the treatment of cardiovascular diseases

Country Status (31)

Country Link
EP (1) EP0877740B1 (uk)
JP (1) JP2000502687A (uk)
KR (1) KR19990076809A (uk)
CN (1) CN1071325C (uk)
AP (1) AP1186A (uk)
AR (1) AR004413A1 (uk)
AT (1) ATE292123T1 (uk)
AU (1) AU713156B2 (uk)
BG (1) BG63942B1 (uk)
BR (1) BR9612373A (uk)
CA (1) CA2241414A1 (uk)
CZ (1) CZ204698A3 (uk)
DE (1) DE69634543D1 (uk)
EA (1) EA000991B1 (uk)
EE (1) EE03766B1 (uk)
GE (1) GEP19991871B (uk)
HK (1) HK1018008A1 (uk)
IL (1) IL124915A (uk)
IS (1) IS1885B (uk)
IT (1) IT1277737B1 (uk)
NO (1) NO310914B1 (uk)
NZ (1) NZ325785A (uk)
OA (1) OA10704A (uk)
PL (1) PL188151B1 (uk)
RO (1) RO119882B1 (uk)
SK (1) SK282977B6 (uk)
TR (1) TR199801229T2 (uk)
UA (1) UA62923C2 (uk)
UY (1) UY24425A1 (uk)
WO (1) WO1997024342A1 (uk)
ZA (1) ZA9610891B (uk)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1289522B1 (it) * 1996-12-24 1998-10-15 Zambon Spa Processo per la preparazione di eteroaril-fenilalanine
MY153569A (en) 1998-01-20 2015-02-27 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Inhibitors of ?4 mediated cell adhesion
US8168616B1 (en) 2000-11-17 2012-05-01 Novartis Ag Combination comprising a renin inhibitor and an angiotensin receptor inhibitor for hypertension
GB0203665D0 (en) * 2002-02-15 2002-04-03 Glaxo Group Ltd Process
MY140707A (en) 2002-02-28 2010-01-15 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Process for preparing a phenylalanine derivative and intermediates thereof
EP1481967B1 (en) 2002-03-05 2011-05-04 Sumitomo Chemical Company, Limited Process for the preparation of biaryl compounds
GB0213122D0 (en) * 2002-06-07 2002-07-17 Glaxo Group Ltd Compounds
WO2003104200A1 (en) * 2002-06-07 2003-12-18 Glaxo Group Limited N-mercaptoacyl phenyalanine derivatives, process for their preparation, and pharmaceutical compositions containing them
US7045653B2 (en) 2002-12-23 2006-05-16 Pfizer, Inc. Pharmaceuticals
GB0327839D0 (en) 2003-12-01 2003-12-31 Novartis Ag Organic compounds
TW200605867A (en) 2004-03-17 2006-02-16 Novartis Ag Use of organic compounds
CA2757650C (en) 2009-04-03 2016-06-07 Statoil Asa Equipment and method for reinforcing a borehole of a well while drilling
KR20130028058A (ko) 2010-02-03 2013-03-18 엠이에이치 어소시에이츠, 인코포레이티드 선택적 및 생활성 동배체로서의 다수 치환된 플루오로메탄류
TW201136582A (en) 2010-03-16 2011-11-01 Novartis Ag Improved pharmaceutical compositions of aliskiren and methods of delivery

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4401677A (en) * 1981-10-09 1983-08-30 E. R. Squibb & Sons, Inc. Enkephalinase inhibitors
FR2652087B1 (fr) * 1989-09-15 1993-10-15 Bioprojet Ste Civile Derives d'amino-acides, leur procede de preparation et leurs applications therapeutiques.
FR2682952B1 (fr) * 1991-10-25 1993-12-03 Institut Nal Sante Recherc Medic Nouveaux n-(mercaptoacyl) amino-acides, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
IT1273455B (it) * 1995-01-27 1997-07-08 Zambon Spa Derivati tiolici ad attivita' inibitrice delle metallopeptidasi

Also Published As

Publication number Publication date
OA10704A (en) 2002-11-28
AU1301897A (en) 1997-07-28
AP9801264A0 (en) 1998-06-30
HK1018008A1 (en) 1999-12-10
NO310914B1 (no) 2001-09-17
RO119882B1 (ro) 2005-05-30
PL188151B1 (pl) 2004-12-31
BG63942B1 (bg) 2003-07-31
SK88998A3 (en) 1998-12-02
AR004413A1 (es) 1998-11-04
BR9612373A (pt) 1999-07-13
PL327580A1 (en) 1998-12-21
EP0877740B1 (en) 2005-03-30
IT1277737B1 (it) 1997-11-12
CA2241414A1 (en) 1997-07-10
NO982977D0 (no) 1998-06-26
KR19990076809A (ko) 1999-10-15
ATE292123T1 (de) 2005-04-15
GEP19991871B (en) 1999-12-06
CN1071325C (zh) 2001-09-19
JP2000502687A (ja) 2000-03-07
WO1997024342A1 (en) 1997-07-10
IS4780A (is) 1998-06-22
TR199801229T2 (xx) 1998-09-21
SK282977B6 (sk) 2003-01-09
EA199800544A1 (ru) 1999-02-25
UY24425A1 (es) 1997-01-09
DE69634543D1 (de) 2005-05-04
NO982977L (no) 1998-08-27
BG102553A (en) 1999-04-30
EE9800192A (et) 1998-12-15
CN1206411A (zh) 1999-01-27
EP0877740A1 (en) 1998-11-18
EE03766B1 (et) 2002-06-17
ITMI952773A1 (it) 1997-06-28
ITMI952773A0 (uk) 1995-12-28
AU713156B2 (en) 1999-11-25
IL124915A0 (en) 1999-01-26
ZA9610891B (en) 1997-06-27
CZ204698A3 (cs) 1998-11-11
NZ325785A (en) 1999-09-29
IL124915A (en) 2001-10-31
AP1186A (en) 2003-07-07
IS1885B (is) 2003-08-15
EA000991B1 (ru) 2000-08-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA62923C2 (en) Thiol derivatives having an inhibiting activity relative to metal-peptidases, a pharmaceutical composition and a method for the treatment of cardiovascular diseases
UA77730C2 (uk) Заміщені 2-тіо-3,5-диціано-4-феніл-6-амінопіридини та їх використання
HU221976B1 (hu) Eljárás aromás amidinszármazékok, sóik és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
WO2008053913A1 (fr) Dérivé de sulfonylurée capable d'inhiber sélectivement mmp-13
US8044208B2 (en) Imidazole derivatives as inhibitors of TAFIa
WO2009004383A2 (en) Aza-bicyclohexane compounds useful as anticoagulants
SK15812000A3 (sk) Inhibítory enzýmu na premenu endotelínu
US20110130432A1 (en) Heterocyclic Carboxamides For Use As Thrombin Inhibitors
EP0636621B1 (en) Beta-mercapto-propanamide derivatives useful in the treatment of cardiovascular diseases
US5760241A (en) Thiol derivatives with metallopeptidase inhibitory activity
DE69614508T2 (de) Thiol derivate mit metallopeptidase inhibierender aktivitat
US6166051A (en) Thiol derivatives with metallopeptidase (ACE/NEP) inhibitory activity
US5760285A (en) Phosphonyldipeptides useful in the treatment of cardiovascular diseases
JPH07138221A (ja) アミジノ化合物
WO2017063754A1 (en) Conformationally constrained macrocyclic compounds as pin1 modulators