CZ204698A3 - Thiolové deriváty a farmaceutický prostředek - Google Patents
Thiolové deriváty a farmaceutický prostředek Download PDFInfo
- Publication number
- CZ204698A3 CZ204698A3 CZ982046A CZ204698A CZ204698A3 CZ 204698 A3 CZ204698 A3 CZ 204698A3 CZ 982046 A CZ982046 A CZ 982046A CZ 204698 A CZ204698 A CZ 204698A CZ 204698 A3 CZ204698 A3 CZ 204698A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- phenylalanine
- phenylmethylpropionyl
- mercapto
- thiazolyl
- phenylcarbonylthio
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 8
- 125000003396 thiol group Chemical class [H]S* 0.000 title claims description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 91
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 8
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 229960005190 phenylalanine Drugs 0.000 claims description 49
- -1 alkali metal salt Chemical class 0.000 claims description 43
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 25
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 claims description 18
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 9
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 8
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 6
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 claims description 6
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 5
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 5
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 4
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 claims description 2
- 125000004473 dialkylaminocarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 150000002993 phenylalanine derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 2
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims 3
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 3
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 2
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims 2
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims 2
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims 2
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims 2
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 2
- 125000004307 pyrazin-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)C([H])=N1 0.000 claims 2
- 125000004528 pyrimidin-5-yl group Chemical group N1=CN=CC(=C1)* 0.000 claims 2
- 125000004207 3-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 claims 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 14
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 abstract 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 49
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 48
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 102100030988 Angiotensin-converting enzyme Human genes 0.000 description 32
- 108090000882 Peptidyl-Dipeptidase A Proteins 0.000 description 32
- UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[2-[[5-amino-2-[[1-[5-(diaminomethylideneamino)-2-[[1-[3-(1h-indol-3-yl)-2-[(5-oxopyrrolidine-2-carbonyl)amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carbon Chemical compound C1CCC(C(=O)N2C(CCC2)C(O)=O)N1C(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C1CCC(=O)N1 UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 30
- 125000000843 phenylene group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)* 0.000 description 27
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 18
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 17
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 17
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- 238000011699 spontaneously hypertensive rat Methods 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N captopril Chemical compound SC[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N 0.000 description 7
- 229960000830 captopril Drugs 0.000 description 7
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 7
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 7
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 7
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108010036928 Thiorphan Proteins 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 6
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 6
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- LJJKNPQAGWVLDQ-SNVBAGLBSA-N thiorphan Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@@H](CS)CC1=CC=CC=C1 LJJKNPQAGWVLDQ-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 6
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 5
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 5
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108010006035 Metalloproteases Proteins 0.000 description 4
- 102000005741 Metalloproteases Human genes 0.000 description 4
- 102000003729 Neprilysin Human genes 0.000 description 4
- 108090000028 Neprilysin Proteins 0.000 description 4
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 4
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 4
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 4
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 3
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 3
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- JRJDICNLCDSNRF-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-2-phenacylpentanethioic s-acid Chemical compound CC(C)CC(C(S)=O)CC(=O)C1=CC=CC=C1 JRJDICNLCDSNRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 2
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 description 2
- 102000048186 Endothelin-converting enzyme 1 Human genes 0.000 description 2
- 108030001679 Endothelin-converting enzyme 1 Proteins 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-N N-benzoylglycine Chemical compound OC(=O)CNC(=O)C1=CC=CC=C1 QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 125000006367 bivalent amino carbonyl group Chemical group [H]N([*:1])C([*:2])=O 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 239000002792 enkephalinase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 2
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 2
- SJESFSGYKOQFCN-IDMXKUIJSA-N methyl (2s)-2-amino-3-[4-(1,3-thiazol-2-yl)phenyl]propanoate;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=CC(C[C@H](N)C(=O)OC)=CC=C1C1=NC=CS1 SJESFSGYKOQFCN-IDMXKUIJSA-N 0.000 description 2
- MWVNSXPNTJYJDR-DHIUTWEWSA-N n-[(2r,4r)-1,4-dihydroxy-4-phenylbutan-2-yl]tetradecanamide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)N[C@@H](CO)C[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 MWVNSXPNTJYJDR-DHIUTWEWSA-N 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical compound [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DZJXLMSJAUYLCS-UHFFFAOYSA-N trimethyl(1,3-thiazol-2-yl)stannane Chemical compound C[Sn](C)(C)C1=NC=CS1 DZJXLMSJAUYLCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUDXOKKZTISQDJ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphane;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 JUDXOKKZTISQDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004441 tyrosine Drugs 0.000 description 2
- UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N (1R,9R,10S,11R,12R,15S,18S,21R)-10,11,21-trihydroxy-8,8-dimethyl-14-methylidene-4-(prop-2-enylamino)-20-oxa-5-thia-3-azahexacyclo[9.7.2.112,15.01,9.02,6.012,18]henicosa-2(6),3-dien-13-one Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)[C@@]23C(C1=C)=O)C[C@H]2[C@]12C(N=C(NCC=C)S4)=C4CC(C)(C)[C@H]1[C@H](O)[C@]3(O)OC2 UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N 0.000 description 1
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 1
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 1
- LMNMVEYLTSPUPY-USHJOAKVSA-N (2S)-3-phenyl-2-(stannylamino)propanoic acid Chemical class OC(=O)[C@@H](N[SnH3])CC1=CC=CC=C1 LMNMVEYLTSPUPY-USHJOAKVSA-N 0.000 description 1
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 1
- CZLYJRLSZIYXFG-OAHLLOKOSA-N (2s)-2-(benzoylsulfanylmethyl)-3-phenylpropanoic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)O)CC=1C=CC=CC=1)SC(=O)C1=CC=CC=C1 CZLYJRLSZIYXFG-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- VTPFFSUHUKDXKP-ANYOKISRSA-N (2s)-2-[(2-benzyl-3-sulfanylpropanoyl)amino]-3-(4-pyrazin-2-ylphenyl)propanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)NC(=O)C(CS)CC=1C=CC=CC=1)C(C=C1)=CC=C1C1=CN=CC=N1 VTPFFSUHUKDXKP-ANYOKISRSA-N 0.000 description 1
- QVVSHMRREIEXQX-IAXKEJLGSA-N (2s)-2-[(2-benzyl-3-sulfanylpropanoyl)amino]-3-(4-pyridin-2-ylphenyl)propanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)NC(=O)C(CS)CC=1C=CC=CC=1)C(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=N1 QVVSHMRREIEXQX-IAXKEJLGSA-N 0.000 description 1
- YMNYIKKTPCASGS-KEKNWZKVSA-N (2s)-2-[(2-benzyl-3-sulfanylpropanoyl)amino]-3-(4-pyridin-3-ylphenyl)propanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)NC(=O)C(CS)CC=1C=CC=CC=1)C(C=C1)=CC=C1C1=CC=CN=C1 YMNYIKKTPCASGS-KEKNWZKVSA-N 0.000 description 1
- KTBRRWVUZQMUBT-QWAKEFERSA-N (2s)-2-[(2-benzyl-3-sulfanylpropanoyl)amino]-3-(4-pyrimidin-5-ylphenyl)propanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)NC(=O)C(CS)CC=1C=CC=CC=1)C(C=C1)=CC=C1C1=CN=CN=C1 KTBRRWVUZQMUBT-QWAKEFERSA-N 0.000 description 1
- UECJWMLSNVCCQE-ANYOKISRSA-N (2s)-2-[(2-benzyl-3-sulfanylpropanoyl)amino]-3-(4-thiophen-2-ylphenyl)propanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)NC(=O)C(CS)CC=1C=CC=CC=1)C(C=C1)=CC=C1C1=CC=CS1 UECJWMLSNVCCQE-ANYOKISRSA-N 0.000 description 1
- ANINERMLVDYNPJ-LBAQZLPGSA-N (2s)-2-[(2-benzyl-3-sulfanylpropanoyl)amino]-3-(4-thiophen-3-ylphenyl)propanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)NC(=O)C(CS)CC=1C=CC=CC=1)C(C=C1)=CC=C1C=1C=CSC=1 ANINERMLVDYNPJ-LBAQZLPGSA-N 0.000 description 1
- YPGILAVWVRBSAJ-GGYWPGCISA-N (2s)-2-[(2-benzyl-3-sulfanylpropanoyl)amino]-3-[4-(1,3-thiazol-2-yl)phenyl]propanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)NC(=O)C(CS)CC=1C=CC=CC=1)C(C=C1)=CC=C1C1=NC=CS1 YPGILAVWVRBSAJ-GGYWPGCISA-N 0.000 description 1
- ULNJKQIEOOYILV-ANYOKISRSA-N (2s)-2-[(2-benzyl-3-sulfanylpropanoyl)amino]-3-[4-(furan-2-yl)phenyl]propanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)NC(=O)C(CS)CC=1C=CC=CC=1)C(C=C1)=CC=C1C1=CC=CO1 ULNJKQIEOOYILV-ANYOKISRSA-N 0.000 description 1
- YOMFQSGFIDPSCR-LBAQZLPGSA-N (2s)-2-[(2-benzyl-3-sulfanylpropanoyl)amino]-3-[4-(furan-3-yl)phenyl]propanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)NC(=O)C(CS)CC=1C=CC=CC=1)C(C=C1)=CC=C1C=1C=COC=1 YOMFQSGFIDPSCR-LBAQZLPGSA-N 0.000 description 1
- MSGNNYMENWACHV-LYKKTTPLSA-N (2s)-2-[[2-(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)-3-sulfanylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)NC(=O)C(CS)CC=1C=C2OCOC2=CC=1)C1=CC=CC=C1 MSGNNYMENWACHV-LYKKTTPLSA-N 0.000 description 1
- LPWWLRCKUBWYPA-ZVAWYAOSSA-N (2s)-2-[[2-(pyridin-3-ylmethyl)-3-sulfanylpropanoyl]amino]-3-[4-(1,3-thiazol-2-yl)phenyl]propanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)NC(=O)C(CS)CC=1C=NC=CC=1)C(C=C1)=CC=C1C1=NC=CS1 LPWWLRCKUBWYPA-ZVAWYAOSSA-N 0.000 description 1
- QNQTZCOZHVWETB-LWKPJOBUSA-N (2s)-2-[[2-(sulfanylmethyl)-3-thiophen-2-ylpropanoyl]amino]-3-[4-(1,3-thiazol-2-yl)phenyl]propanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)NC(=O)C(CS)CC=1SC=CC=1)C(C=C1)=CC=C1C1=NC=CS1 QNQTZCOZHVWETB-LWKPJOBUSA-N 0.000 description 1
- AOTKVOCMQVGLCZ-NNBQYGFHSA-N (2s)-2-[[2-[(2-fluorophenyl)methyl]-3-sulfanylpropanoyl]amino]-3-[4-(1,3-thiazol-2-yl)phenyl]propanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)NC(=O)C(CS)CC=1C(=CC=CC=1)F)C(C=C1)=CC=C1C1=NC=CS1 AOTKVOCMQVGLCZ-NNBQYGFHSA-N 0.000 description 1
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 1
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 1-[(1R)-1-(2,4-dichlorophenyl)ethyl]-6-[(4S,5R)-4-[(2S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-5-methylcyclohexen-1-yl]pyrazolo[3,4-b]pyrazine-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)Cl)[C@@H](C)N1N=C(C=2C1=NC(=CN=2)C1=CC[C@@H]([C@@H](C1)C)N1[C@@H](CCC1)CO)C#N KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 0.000 description 1
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 description 1
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 1
- MIEYEKDYPCISFB-UHFFFAOYSA-N 2-(acetylsulfanylmethyl)-3-(2-fluorophenyl)propanoic acid Chemical compound CC(=O)SCC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1F MIEYEKDYPCISFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KBKHZMQNKXLSHI-UHFFFAOYSA-N 2-[(3-methoxyphenyl)methyl]-4-oxo-4-phenylbutanethioic s-acid Chemical compound COC1=CC=CC(CC(CC(=O)C=2C=CC=CC=2)C(S)=O)=C1 KBKHZMQNKXLSHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RPGHVYBASYOTOU-AWEZNQCLSA-N 2-[[2-[[(2S)-2-[N-[3-(furan-2-yl)prop-2-enoyl]anilino]propanoyl]amino]acetyl]amino]acetic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1N([C@@H](C)C(=O)NCC(=O)NCC(O)=O)C(=O)C=CC1=CC=CO1 RPGHVYBASYOTOU-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 2-amino-9-[(1S,6R,8R,9S,10R,15R,17R,18R)-8-(6-aminopurin-9-yl)-9,18-difluoro-3,12-dihydroxy-3,12-bis(sulfanylidene)-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3lambda5,12lambda5-diphosphatricyclo[13.2.1.06,10]octadecan-17-yl]-1H-purin-6-one Chemical compound NC1=NC2=C(N=CN2[C@@H]2O[C@@H]3COP(S)(=O)O[C@@H]4[C@@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@@H]3F)O[C@H]([C@H]4F)N2C=NC3=C2N=CN=C3N)C(=O)N1 YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 0.000 description 1
- TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynyl-1H-purine-6,8-dione Chemical compound NC=1NC(C=2N(C(N(C=2N=1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C)=O TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 0.000 description 1
- NPRYCHLHHVWLQZ-TURQNECASA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynylpurin-8-one Chemical compound NC1=NC=C2N(C(N(C2=N1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C NPRYCHLHHVWLQZ-TURQNECASA-N 0.000 description 1
- JBIJLHTVPXGSAM-UHFFFAOYSA-N 2-naphthylamine Chemical compound C1=CC=CC2=CC(N)=CC=C21 JBIJLHTVPXGSAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol Chemical compound OC1=CC=CC2=C1N=NN2 JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 1
- NYPYPOZNGOXYSU-UHFFFAOYSA-N 3-bromopyridine Chemical compound BrC1=CC=CN=C1 NYPYPOZNGOXYSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQIHFGYUMFFCFG-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-2-methylidenepentanoic acid Chemical compound CC(C)CC(=C)C(O)=O XQIHFGYUMFFCFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLFZWKBTTILTLU-UHFFFAOYSA-N 4-sulfanylbutanamide Chemical class NC(=O)CCCS SLFZWKBTTILTLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 4-thiazolyl Chemical group [C]1=CSC=N1 KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100022749 Aminopeptidase N Human genes 0.000 description 1
- 229940097396 Aminopeptidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102000005862 Angiotensin II Human genes 0.000 description 1
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 description 1
- VGGGPCQERPFHOB-MCIONIFRSA-N Bestatin Chemical compound CC(C)C[C@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](O)[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 VGGGPCQERPFHOB-MCIONIFRSA-N 0.000 description 1
- VGGGPCQERPFHOB-UHFFFAOYSA-N Bestatin Natural products CC(C)CC(C(O)=O)NC(=O)C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 VGGGPCQERPFHOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISMDILRWKSYCOD-GNKBHMEESA-N C(C1=CC=CC=C1)[C@@H]1NC(OCCCCCCCCCCCNC([C@@H](NC(C[C@@H]1O)=O)C(C)C)=O)=O Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)[C@@H]1NC(OCCCCCCCCCCCNC([C@@H](NC(C[C@@H]1O)=O)C(C)C)=O)=O ISMDILRWKSYCOD-GNKBHMEESA-N 0.000 description 1
- OJRUSAPKCPIVBY-KQYNXXCUSA-N C1=NC2=C(N=C(N=C2N1[C@H]3[C@@H]([C@@H]([C@H](O3)COP(=O)(CP(=O)(O)O)O)O)O)I)N Chemical compound C1=NC2=C(N=C(N=C2N1[C@H]3[C@@H]([C@@H]([C@H](O3)COP(=O)(CP(=O)(O)O)O)O)O)I)N OJRUSAPKCPIVBY-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- KCBAMQOKOLXLOX-BSZYMOERSA-N CC1=C(SC=N1)C2=CC=C(C=C2)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]3C[C@H](CN3C(=O)[C@H](C(C)(C)C)NC(=O)CCCCCCCCCCNCCCONC(=O)C4=C(C(=C(C=C4)F)F)NC5=C(C=C(C=C5)I)F)O Chemical compound CC1=C(SC=N1)C2=CC=C(C=C2)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]3C[C@H](CN3C(=O)[C@H](C(C)(C)C)NC(=O)CCCCCCCCCCNCCCONC(=O)C4=C(C(=C(C=C4)F)F)NC5=C(C=C(C=C5)I)F)O KCBAMQOKOLXLOX-BSZYMOERSA-N 0.000 description 1
- 108010049990 CD13 Antigens Proteins 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 1
- 229940126639 Compound 33 Drugs 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000005593 Endopeptidases Human genes 0.000 description 1
- 108010059378 Endopeptidases Proteins 0.000 description 1
- 108050009340 Endothelin Proteins 0.000 description 1
- 102000002045 Endothelin Human genes 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N Formic acid Chemical compound OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N Ile(5)-angiotensin II Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C([O-])=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=[NH2+])NC(=O)[C@@H]([NH3+])CC([O-])=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N 0.000 description 1
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- URLZCHNOLZSCCA-VABKMULXSA-N Leu-enkephalin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=CC=C1 URLZCHNOLZSCCA-VABKMULXSA-N 0.000 description 1
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIINQLBHPIQYHN-JTQLQIEISA-N Tyr-Gly-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 HIINQLBHPIQYHN-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N [(1s,3r,4ar,7s,8s,8as)-3-hydroxy-8-[2-[(4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-7-methyl-1,2,3,4,4a,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl] (2s)-2-methylbutanoate Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=C[C@H]2C[C@@H](O)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)CC1C[C@@H](O)CC(=O)O1 LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N 0.000 description 1
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 description 1
- XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N asunaprevir Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H](CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C)OC1=NC=C(C2=CC=C(Cl)C=C21)OC)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N 0.000 description 1
- 230000001746 atrial effect Effects 0.000 description 1
- UIJGNTRUPZPVNG-UHFFFAOYSA-N benzenecarbothioic s-acid Chemical compound SC(=O)C1=CC=CC=C1 UIJGNTRUPZPVNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001559 benzoic acids Chemical class 0.000 description 1
- WRYUNPGIXQGGDF-HTIIIDOHSA-N benzyl (2s)-2-[[2-(benzoylsulfanylmethyl)-3-phenylpropanoyl]amino]-3-(4-pyridin-3-ylphenyl)propanoate Chemical compound C([C@H](NC(=O)C(CSC(=O)C=1C=CC=CC=1)CC=1C=CC=CC=1)C(=O)OCC=1C=CC=CC=1)C(C=C1)=CC=C1C1=CC=CN=C1 WRYUNPGIXQGGDF-HTIIIDOHSA-N 0.000 description 1
- 150000003939 benzylamines Chemical class 0.000 description 1
- 125000006267 biphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 1
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 1
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 description 1
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 1
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 description 1
- 229940125961 compound 24 Drugs 0.000 description 1
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 1
- 229940125851 compound 27 Drugs 0.000 description 1
- 229940127204 compound 29 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 229940125877 compound 31 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006880 cross-coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N endothelin-1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]2CSSC[C@@H](C(N[C@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2)=O)NC(=O)[C@@H](CO)NC(=O)[C@H](N)CSSC1)C1=CNC=N1 ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- CJGXMNONHNZEQQ-JTQLQIEISA-N ethyl (2s)-2-amino-3-phenylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 CJGXMNONHNZEQQ-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002223 garnet Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000011539 homogenization buffer Substances 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000415 inactivating effect Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N isothiazole Chemical compound C=1C=NSC=1 ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000003475 metalloproteinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- QAMUEFSUKWRPDN-GEVKEYJPSA-N methyl (2s)-2-[[2-(benzoylsulfanylmethyl)-3-phenylpropanoyl]amino]-3-(4-pyrazin-2-ylphenyl)propanoate Chemical compound C([C@@H](C(=O)OC)NC(=O)C(CSC(=O)C=1C=CC=CC=1)CC=1C=CC=CC=1)C(C=C1)=CC=C1C1=CN=CC=N1 QAMUEFSUKWRPDN-GEVKEYJPSA-N 0.000 description 1
- DATHWQOTMBHXEH-ACEFPKFPSA-N methyl (2s)-2-[[2-(benzoylsulfanylmethyl)-3-phenylpropanoyl]amino]-3-(4-pyridin-2-ylphenyl)propanoate Chemical compound C([C@@H](C(=O)OC)NC(=O)C(CSC(=O)C=1C=CC=CC=1)CC=1C=CC=CC=1)C(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=N1 DATHWQOTMBHXEH-ACEFPKFPSA-N 0.000 description 1
- VNYCOUNWNVROGS-GEVKEYJPSA-N methyl (2s)-2-[[2-(benzoylsulfanylmethyl)-3-phenylpropanoyl]amino]-3-(4-thiophen-2-ylphenyl)propanoate Chemical compound C([C@@H](C(=O)OC)NC(=O)C(CSC(=O)C=1C=CC=CC=1)CC=1C=CC=CC=1)C(C=C1)=CC=C1C1=CC=CS1 VNYCOUNWNVROGS-GEVKEYJPSA-N 0.000 description 1
- QXCSYIMSAAXZKB-CPRJBALCSA-N methyl (2s)-2-[[2-(benzoylsulfanylmethyl)-3-phenylpropanoyl]amino]-3-(4-thiophen-3-ylphenyl)propanoate Chemical compound C([C@@H](C(=O)OC)NC(=O)C(CSC(=O)C=1C=CC=CC=1)CC=1C=CC=CC=1)C(C=C1)=CC=C1C=1C=CSC=1 QXCSYIMSAAXZKB-CPRJBALCSA-N 0.000 description 1
- LBCQQXHOHFNJAV-AMVUTOCUSA-N methyl (2s)-2-[[2-(benzoylsulfanylmethyl)-3-phenylpropanoyl]amino]-3-[4-(1,3-thiazol-2-yl)phenyl]propanoate Chemical compound C([C@@H](C(=O)OC)NC(=O)C(CSC(=O)C=1C=CC=CC=1)CC=1C=CC=CC=1)C(C=C1)=CC=C1C1=NC=CS1 LBCQQXHOHFNJAV-AMVUTOCUSA-N 0.000 description 1
- GMFIXQIGSFGPSR-GEVKEYJPSA-N methyl (2s)-2-[[2-(benzoylsulfanylmethyl)-3-phenylpropanoyl]amino]-3-[4-(furan-2-yl)phenyl]propanoate Chemical compound C([C@@H](C(=O)OC)NC(=O)C(CSC(=O)C=1C=CC=CC=1)CC=1C=CC=CC=1)C(C=C1)=CC=C1C1=CC=CO1 GMFIXQIGSFGPSR-GEVKEYJPSA-N 0.000 description 1
- ADIQSPXWKSEEPU-CPRJBALCSA-N methyl (2s)-2-[[2-(benzoylsulfanylmethyl)-3-phenylpropanoyl]amino]-3-[4-(furan-3-yl)phenyl]propanoate Chemical compound C([C@@H](C(=O)OC)NC(=O)C(CSC(=O)C=1C=CC=CC=1)CC=1C=CC=CC=1)C(C=C1)=CC=C1C=1C=COC=1 ADIQSPXWKSEEPU-CPRJBALCSA-N 0.000 description 1
- DZJQJKVARYLEPT-GITCGBDTSA-N methyl (2s)-2-[[2-(benzoylsulfanylmethyl)-3-thiophen-2-ylpropanoyl]amino]-3-[4-(1,3-thiazol-2-yl)phenyl]propanoate Chemical compound C([C@@H](C(=O)OC)NC(=O)C(CSC(=O)C=1C=CC=CC=1)CC=1SC=CC=1)C(C=C1)=CC=C1C1=NC=CS1 DZJQJKVARYLEPT-GITCGBDTSA-N 0.000 description 1
- PZDYYODLFSLWPY-GITCGBDTSA-N methyl (2s)-2-[[2-[(3-methyl-1,2-oxazol-5-yl)methyl]-4-oxo-4-phenylbutanethioyl]amino]-3-[4-(1,3-thiazol-2-yl)phenyl]propanoate Chemical compound C([C@@H](C(=O)OC)NC(=S)C(CC(=O)C=1C=CC=CC=1)CC=1ON=C(C)C=1)C(C=C1)=CC=C1C1=NC=CS1 PZDYYODLFSLWPY-GITCGBDTSA-N 0.000 description 1
- VSDUZFOSJDMAFZ-VIFPVBQESA-N methyl L-phenylalaninate Chemical compound COC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 VSDUZFOSJDMAFZ-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- VQSRKMNBWMHJKY-YTEVENLXSA-N n-[3-[(4ar,7as)-2-amino-6-(5-fluoropyrimidin-2-yl)-4,4a,5,7-tetrahydropyrrolo[3,4-d][1,3]thiazin-7a-yl]-4-fluorophenyl]-5-methoxypyrazine-2-carboxamide Chemical compound C1=NC(OC)=CN=C1C(=O)NC1=CC=C(F)C([C@@]23[C@@H](CN(C2)C=2N=CC(F)=CN=2)CSC(N)=N3)=C1 VQSRKMNBWMHJKY-YTEVENLXSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000001452 natriuretic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 239000011698 potassium fluoride Substances 0.000 description 1
- 235000003270 potassium fluoride Nutrition 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 235000019833 protease Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 description 1
- HZFPPBMKGYINDF-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-5-ylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CN=CN=C1 HZFPPBMKGYINDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 210000005084 renal tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010017949 tyrosyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 1
- 229950009811 ubenimex Drugs 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003639 vasoconstrictive effect Effects 0.000 description 1
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 1
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/26—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/55—Acids; Esters
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
- C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D241/12—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/30—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D307/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Treatment Of Fiber Materials (AREA)
- Preliminary Treatment Of Fibers (AREA)
Description
Oblast technikv
Předkládaný vynález se týká thiolových derivátů s inhibičním účinkem na metalopeptidázy a zvláště se týká N5 merkaptoacylfenylalaninových derivátů použitelných při léčení vaskulárních onemocnění.
Dosavadní stav technikv
Farmakologický zájem o studium molekul inhibujících io metalopeptidázy pramení z úlohy, které tyto enzymy mají na úrovni srdečně oběhového systému. Ve skutečnosti je dobře známo, že sloučeniny s inhibičním účinkem na enzym konvertující angiotensin (ACE) se používají hlavně na léčení zvýšeného krevního tlaku, srdečního selhání a stavů po infarktu, protože inhibují vytváření is angiotensinu II, látky, která vyvolává několik účinků, mezi jinými zvýšení krevního tlaku.
Sloučeniny s inhibiční aktivitou na enzym konvertující endothelin (ECE) jsou použitelné jako látky zužující cévy, protože inhibují vytváření endothelinu, peptidu o délce 21 aminokyselin
2o s vazokonstrikčním účinkem.
Naopak sloučeniny s účinkem inhibujícím enzym neutrální peptidázu (NEP) zvanou také enkefalinázu, jsou použité jako vazodilatační látky, protože enzym NEP je odpovědný za inaktivaci nejen endogenního enkefalinu, ale také některých natriuretických
2s faktorů, jako je například atriální faktor (ANF), hormon vylučovaný srdcem, který zvyšuje vazodilataci a na úrovni ledvin zvyšuje vylučování moči a sodíku.
- 2 • · · ·
Proto i když sloučeniny s inhibičním účinkem na metalopeptidázy vykonávají své účinky na kardiovaskulární systém různými mechanismy působení, obecně se používají samotné nebo v kombinaci při léčení zvýšeného krevního tlaku, selhání ledvin, městnavého onemocnění srdce a ischemických onemocnění srdce.
Mezi thiolovými deriváty inhibitorů metalopeptidáz jsou pokládány za mateřské sloučeniny pro inhibitory NEP, popřípadě ACE, thiorfan [(DL-(3-merkapto-2-benzylpropanoyl)glycin], popsaný poprvé v Roques a další, Nátuře, díl. 288, str. 286-288, (1980), a kaptopril io (The Merck Index, XI. vyd., No. 1773, str. 267). V literatuře se popisují také jiné molekuly s thiolovou strukturou, které mají inhibiční účinek na metalopeptidázu.
US patenty No. 4,401,677 a No. 4,199,512 (oba firmy E. R. Squibb & Sons, lne.) popisují merkaptoalkanoylové aminokyseliny s enkefalinázovou inhibiční aktivitou a ACE-inhibiční aktivitou.
Evropská patentová přihláška No. 0419327 (Société Civile Bioproject) popisuje deriváty aminokyselin s inhibiční aktivitou na enkefalinázu a ACE.
Evropská patentová přihláška No. 0449523 (E. R. Squibb 20 & Sons, lne.) popisuje merkapto nebo acylthiotrifluormethylamídy s inhibičním účinkem na NEP.
Mezinárodní patentová přihláška No. WO 93/08162 [RhonePoulenc Rorer S. A. - Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)j popisuje β,β-disubstituované a25 merkaptomethylpropionylamidy se smíšeným inhibičním účinkem na ACE/NEP.
Evropská patentová přihláška No. 0524553 [Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)] popisuje acylmerkaptoalkanoyldipeptidy s inhibiční aktivitou na neutrální
3o endopeptidázu a peptidyldipeptidázu A.
- 3 • · » a » a • ·
Evropská patentová přihláška No. 0566157 (Schering Corporation) popisuje thiolové deriváty, jako například Nmerkaptoacylaminokyseliny s inhibičním účinkem na NEP.
α-merkaptoacyldipeptidy s inhibičním účinkem na ACE a NEP se 5 také popisují v S. S. Bhagwat a další, v Bioorganic & Medicinal
Chemistry Letters, 7, 735 - 738, 1995.
V této poslední práci předkládají autoři závěr, že přítomnost bifenylmethylové skupiny vykonává zajímavou smíšenou inhibiční aktivitu na ACE/NEP v molekulách s a-merkaptoacyldipeptidovou io strukturou, ale substituce bifenylové skupiny skupinami jako a- nebo β-naftyl způsobuje výrazné snížení účinku.
Autoři vynálezu nyní nalezli N-merkaptoacylfenylalaninové deriváty, které mají výrazný inhibiční účinek na enzym konvertující angiotensin stejně jako na enzym neutrální endopeptidázu (smíšený nebo dvojí inhibiční účinek ACE/NEP), čímž jsou zvláště užitečné při léčení srdečních chorob.
Podstata vynálezu
Předmětem předkládaného vynálezu jsou tedy sloučeniny 20 vzorce
Ri
R-CH2-C*H-CONH-C*H-COOR2 (I) ch2-r3 kde
R je merkaptoskupina nebo skupina R4COS v organismu na merkaptoskupinu přeměnitelná;
Ri je přímá nebo větvená C2-C4 alkylová skupina nebo arylová nebo arylalkylová s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, kde arylem
- 4 • · • · · · • · · · • · · · · • · · je fenyl nebo 5 nebo 6-členný aromatický heterocykl s jedním nebo dvěma heteroatomy zvolenými ze skupiny dusík, kyslík a síra, popřípadě substituovaná jedním nebo více substituenty, které jsou stejné nebo různé, zvolenými ze skupiny atomy halogenu, hydroxy, alkoxy, alkyl, alkylthio, alkylsulfonyl nebo alkoxykarbonyl, které mají od 1 do 6 atomů uhlíku v alkylové části, C1-C3 alkylová skupina obsahující jeden nebo více atomů fluoru, karboxylových skupin, nitro skupin, amino- nebo aminokarbonylových skupin, skupin acylamino, aminosulfonyl, mono- nebo dialkylamino nebo mono- nebo dialkylaminokarbonyl, které mají od 1 do 6 atomů uhlíku v alkylové části;
R2 je atom vodíku, přímý nebo větvený CU-C4 alkyl nebo benzyl;
R3 je fenyiová skupina substituovaná 5 nebo 6-členným aromatickým heterocyklem s jedním nebo dvěma heteroatomy zvolenými ze skupiny dusík, kyslík a síra, kde fenyl a heterocyklické skupiny jsou popřípadě substituovány jedním nebo více substituenty, stejnými nebo rozdílnými, jak je uvedeno pro Rn
R4 je přímá nebo větvená CU-C4 alkylová nebo fenyiová skupina;
atomy uhlíku označené hvězdičkou jsou stereogenní centra; a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Sloučeniny vzorce I obsahují dvě stereogenní centra a mohou proto existovat ve formě stereoizomerů.
Sloučeniny vzorce I podle předkládaného vynálezu mají smíšenou inhibiční aktivitu ACE/NEP a jsou použitelné pro léčení kardiovaskulárních onemocnění. Ačkoliv termíny smíšený a dvojí se používají bez rozdílu, termín dvojí se v literatuře běžně používá pro sloučeniny s inhibičním účinkem současně na ACE a NEP.
- 5 • ·
V předkládaném textu se termíny smíšený a dvojí pokládají za ekvivalentní.
V předkládaném popisu, pokud není specifikováno jinak, znamená termín přímý nebo větvený alkyl alkylovou skupinu, jako je methyl, ethyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, sek.-butyl, terc.-butyl, izobutyl, n-pentyl, 2-pentyl, 3-pentyl, izopentyl, terc.-pentyl, n-hexyl a izohexyl; termínem přímá nebo větvená alkoxylová skupina je zamýšlen alkoxyl jako je methoxy, ethoxy, n-propoxy a izopropoxy; termínem atom halogenu se označuje atom chloru, fluoru, bromu nebo jódu; termínem acyl je míněna acylová skupina odvozená z alifatické nebo aromatické karboxylové kyseliny jako je kyselina octová, propionová, máselná a benzoová; termínem 5 nebo 6-členný aromatický heterocykl obsahující 1 až 2 heteroatomy zvolené ze skupiny dusík, kyslík a síra se míní skupina sloučenin jako thiazol, is izoxazol, oxazol, izothiazol, pyrazol, imidazol, thiofen, pyrrol, pyridin, pyrimidin, pyrazin, pyridazin a furan, které jsou popřípadě kondenzovány benzenovým kruhem.
Příklady farmaceuticky přijatelných solí sloučenin vzorce I jsou soli s alkalickými kovy nebo kovy alkalických zemin a soli
2o s farmaceuticky přijatelnými organickými bázemi. Výhodné sloučeniny vzorce I jsou sloučeniny, kde R3 znamená fenylovou skupinu, substituovanou v poloze 4 heterocyklickou skupinou.
Výhodnější sloučeniny v této třídě jsou sloučeniny vzorce I, kde Ri znamená arylalkylovou skupinu popřípadě substituovanou jedním nebo více substituenty, stejnými nebo rozdílnými, zvolenými ze skupiny atomy halogenu, hydroxy, alkyl nebo alkoxy.
Ještě výhodnější sloučeniny v této třídě jsou sloučeniny vzorce I, kde R1 znamená fenylalkylovou skupinu popřípadě substituovanou jedním nebo více substituenty, stejnými nebo rozdílnými, zvolenými ze χ skupiny atomy halogenu, hydroxy, alkyl nebo alkoxy.
- 6 44 44
4 4 4
Výhodné příklady farmaceuticky přijatelných solí sloučenin vzorce I jsou soli s alkalickými kovy jako je sodík, lithium a draslík.
Odborníku v oboru je jasné, že sloučeniny vzorce I, kde R znamená skupinu R4COS jsou v organismu přeměnitelné na merkaptoskupinu stejně jako sloučeniny vzorce I, kde skupina R2 je alkylová nebo benzylová skupina, jsou biologické prekurzory (prodrugs) odpovídajících sloučenin vzorce I, kde R znamená merkaptoskupinu (R=SH) nebo R2 je atom vodíku (R2=H).
Konkrétními příklady výhodných sloučenin vzorce I podle io předkládaného vynálezu jsou:
methylester N-{3-fenylkarbonylthio-2-fenylmethylpropionyl)-4-(2thiazolyl}-fenylalaninu;
methylester N-(3-fenylkarbonylthio-2-fenylmethylpropionyl)-4-(2pyridyl)-fenylalaninu;
benzylester N-(3-fenylkarbonylthio-2-fenylmethylpropionyl)-4-(3pyridyl)-fenylalaninu;
methylester N-(3-fenylkarbonylthio-2-fenylmethylpropionyl)-4-(2-furyl)fenylalaninu;
ethylester N-(3-fenylkarbonylthio-2-fenylmethylpropionyl)-4-(52o pyrimidinyl)-fenylalaninu;
methylester N-(3-fenylkarbonylthio-2-fenylmethylpropionyl)-4-(2pyrazinyl)-fenylalaninu;
methylester N-(3-fenylkarbonylthio-2-fenylmethylpropionyl)-4-(2thienyl)-fenylalaninu;
methylester N-(3-fenylkarbonylthio-2-fenylmethylpropionyl)-4-(3thienyl)-fenylalaninu;
methylester N-(3-fenylkarbonylthio-2-fenylmethylpropionyl)-4-(3-furyl)fenylalaninu;
• · ·
• · · · · · · • ··· · · · · • ······· · ··· methylester N-[3-fenylkarbonylthio-2-(3-pyridylmethyl)propionyl)-4-(2thiazolyl)-fenylalaninu;
methylester N-[3-acetylthio-2-(3-methoxyfenyl)methyl-propionyl]-4-(2thiazolyl-fenylalaninu;
methylester N-[3-acetylthio-2-(2-fluorfenyl)methyl-propionyl]-4-(2thiazolylj-fenylalaninu;
methylester N-[3-fenylkarbonylthio-2-(2-thienyl)methyl-propionyl]-4-(2 thiazolyl)-fenylalanin;
methylester N-[2-(2-furyl)methyl-3-fenylkarbonylthio-propionyl]-4-(210 thiazolyl)-fenylalaninu;
methylester N-[2-(3-methyl-5-izoxazolyl)methyl-3-fenylkarbonylthíopropionyl]-4-(2-thiazolyl)-fenylalaninu;
N-(3-merkapto-2-fenylmethylpropionyl)-4-(2-thiazolyl)-fenylalanin;
N-(3-merkapto-2-fenyimethylpropionyl)-4-(2-pyridyl)-fenylalanin;
N-(3-merkapto-2-fenylmethylpropionyl)-4-(3-pyridyl)-fenylalanin; N-(3-merkapto-2-fenylmethylpropionyl)-4-(2-furyl)-fenylalanin; N-(3-merkapto-2-fenylmethylpropionyl)-4-(5-pyrimidinyl)-fenylalanin; N-(3-merkapto-2-fenylmethylpropionyl)-4-(2-pyrazinyl)-fenylalanin; N-(3-merkapto-2-fenylmethylpropionyl)-4-(2-thienyl)-fenylalanin;
N-(3-merkapto-2-fenylmethylpropionyl)-4-(3-thienyl)-fenylalanin;
N-(3-merkapto-2-fenylmethylpropionyl)-4-(3-furyl)-fenylalanin;
N-[3-merkapto-2-(3-pyridylmethyl)propionyl]-4-(2-thiazolyl)fenylalanin;
N-[3-merkapto-2-(3-methoxyfenyl)methyl-propionyl)-4-(2-thiazolyl)25 fenylalanin;
N-[3-merkapto-2-(2-thienyl)methyl-propionyl]-4-(2-thiazolyl)fenylalanin;
- 8 • 0 • ·
: : 0 0 «
<
0
N-[3-merkapto-2-(3-methyi-5-izoxazolyl)methyl-propionyl]-4-(2thiazolylj-fenylalanin;
N-[2-(2-fluorfenyl)methyl-3-merkapto-propionyl]-4-(2-thiazolyl)fenylalanin;
N-[2-(2-furyl)methyl-3-merkapto-propionyl)-4-(2-thiazolyl)-fenylalanin.
Výroba sloučenin vzorce I podle předkládaného vynálezu se provádí syntetickým způsobem zahrnujícím reakci mezi sloučeninou vzorce
R!
R-CH2-C*H-COOH (II) kde
R a R, mají výše uvedené významy; a fenylalaninovým derivátem vzorce
H2N-C*H-COOR2 l
CH2-R3 (III) kde
R2 a R3 mají výše uvedené významy.
Kondenzační reakce se provádí způsoby běžnými v chemii 20 peptidů.
Před provedením reakce může být užitečné patřičně chránit případné funkční skupiny, které by mohly interferovat při reakci.
Případná ochrana skupin se provádí běžnými způsoby.
V tomto ohledu se sloučeniny, kde R znamená skupinu R4COS 25 s výhodou používají jako meziprodukty vzorce II, čímž se získají odpovídající sloučeniny vzorce I, kde R = R4C0S ze kterých je možno hydrolýzou získat sloučeniny vzorce I, kde R = SH.
- 9 • ·
I · · · » · · · • · · · · • · · • ·
Vyhodnocení použitelnosti případné ochrany stejně jako volba druhu použité ochrany podle prováděné reakce a funkčních skupin, které je třeba chránit patří do rámce obvyklých znalostí odborníka v oboru.
Odstranění případných ochranných skupin se provádí běžnými způsoby.
Obecné prameny popisující použití ochranných skupin v organické chemii viz Theodora W. Green a Peter G. M. Wuts, Protective Groups v Organic Synthesis, John Wiley & Sons. lne, II.
io vyd.,1991.
Sloučeniny vzorce II jsou známé nebo mohou být snadno připraveny běžnými způsoby, jak se popisuje například v britském patentu No. 1576161 firmy E. R. Squibb & Sons lne.
Alternativně mohou být sloučeniny vzorce li připraveny 15 metodami syntézy, popsanými v M. C. Fournié-Zalusky a další v J.
Med. Chem., 1994, 37, 1070 - 1083.
Rovněž meziprodukty sloučenin vzorce III jsou známé nebo mohou být snadno připraveny známými způsoby.
Například sloučeniny vzorce III je možno připravit postupy 20 syntézy popsanými v W. C. Shieh a další v J. Org. Chem. 1992, 57,
379 - 381.
Alternativně mohou být sloučeniny vzorce III připraveny způsoby vazby (křížové vazby) vycházeje z halogenovaných heterocyklických sloučenin a stannylfenylalaninových derivátů, jak se popisuje v D. S.
Wilbur a další v Bioconjugate Chem.,1993, 4, 574 -580.
Sloučeniny vzorce I ve formě jednotlivých stereoizomerů se připravují stereoselektivní syntézou nebo separací stereoizomerní směsi běžnými způsoby.
- 10 • ·
Také příprava solí sloučenin vzorce I podle předkládaného vynálezu se provádí běžnými způsoby.
Sloučeniny vzorce I podle předkládaného vynálezu mají smíšený inhibiční účinek na ACE/NEP a jsou použitelné při léčení kardiovaskulárních onemocnění.
Inhibiční účinek sloučenin vzorce I byl vyhodnocován v in vitro testech (příklad 8).
Inhibiční účinek sloučenin vzorce I byl vyhodnocován v porovnání s výše uvedenými léčivy thiorfan a kaptopril.
io Inhibiční účinek in vitro sloučenin vzorce I, vyjádřený jako hodnota lC5o, vycházel v koncentracích řádu nM.
Uvedená aktivita je srovnatelná s účinkem kaptoprilu, jehož se týká inhibiční účinek na ACE, a větší než u thiorfanu, jehož se týká inhibiční účinek na NEP.
Inhibiční účinek sloučenin vzorce I byl navíc také vyhodnocován v testech ex vivo v porovnání se známými sloučeninami (příklad 9).
Konkrétně, jako srovnávací sloučeniny byly použity N-[3merkapto-2-(3,4-methylendioxyfenyl)methyl-propionyl]-(S)-fenylalanin a N-[3-merkapto-2-(3,4-methylendioxyfenyl)methyl-propionyl]-(S)2o tyrozin, popisované jako inhibitory enkefalinázy a ACE ve výše uvedené evropské patentové přihlášce No. 0419327 a dále označované jako sloučeniny R-1 popřípadě R-2, stejně jako N-(3merkapto-2-methylpropanoyl)-L-tyrozin a N-(3-merkapto-2methylpropanoyl)-L-tryptofan, popisované jako inhibitory ACE v US
4,199,512 a jako inhibitory enkefalinázy v US 4,401,677 a dále označované jako sloučeniny R-3, popřípadě R-4.
Inhibiční účinek ex vivo ACE/NEP byl konkrétně určován vyhodnocením enzymatické aktivity ve tkáňových homogenátech (plíce pro aktivitu ACE a ledviny pro aktivitu NEP) spontánně hypertenzních
- 11 • · • · • · · krys (SHR), kterým byly podávány testované sloučeniny intravenózní nebo orální cestou.
Je samozřejmé, že aktivita sloučenin vzorce I v testech ex vivo potvrdila smíšenou aktivitu (dvojí aktivitu) ukázanou v testech in vitro také po orálním podávání.
Uvedená aktivita se navíc ukázala jako výrazně vyšší než aktivita srovnávacích sloučenin.
Pro praktické použití při léčení mohou být prostředky vzorce I v pevných nebo kapalných farmaceutických prostředcích vhodných pro orální nebo parenterální podávání.
Proto jsou dalším předmětem vynálezu farmaceutické prostředky obsahující terapeuticky účinné množství sloučeniny vzorce I ve směsi s nosičem pro farmaceutické použití.
Konkrétními příklady farmaceutických prostředků podle 15 předkládaného vynálezu jsou tablety, potahované tablety, kapsle, granule, roztoky a suspenze vhodné pro orální podávání, a roztoky a suspenze vhodné pro parenterální podávání.
Farmaceutické prostředky podle předkládaného vynálezu se vyrábějí známými způsoby.
Denní dávka sloučeniny vzorce I nebo odpovídajícího prekurzoru bude záviset na několika faktorech, jako je vážnost onemocnění, individuální reakce pacienta nebo druh prostředku, ale budou se obvykle pohybovat mezi 0,1 a 10 mg/kg tělesné hmotnosti rozdělených do jediné dávky nebo více denních dávek.
S cílem ilustrovat předkládaný vynález jsou nyní uvedeny následující příklady. Pokud není uvedeno jinak, bleskové chromatografie byly prováděny s použitím silikagelu pro bleskovou chromatografií firmy Baker (code 7024-00).
- 12 • · • · • · · • · · · • ·
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Výroba ethylesteru N-terc.-butoxvkarbonvl-4-(5-pyrimidinvl)-Lfenylalaninu
Směs kyseliny 5-pyrimidinylborité (850 mg; 2 mmol), ethylesteru
N-terc.-butoxykarbonyl-4-trifluormethylsulfonyl-L-fenylalaninu (450 mg; 2,2 mmol), a roztok uhličitanu sodného (530 mg) ve vodě (2,59 ml) a směs toluen:ethanol = 10:4,5 (20 ml) byla odplyňována dusíkem 30 min.
io Potom byl přidán paladium(0)tetrakis(tryfenylfosfin) (120 mg;
0,06 mmol) a reakční směs byla zahřáta na 90 °C a za míchání udržována 3 hod.
Směs byla potom udržována při pokojové teplotě a znovu byl přidán ethylester N-terc.-butoxykarbonyl-4-trifluormethylsufhonyl-L15 fenylalaninu (112 mg) a paladium(0)tetrakis-(trifenylfosfín) (30 mg).
Směs byla dále zahřívána při teplotě 90 °C a udržována za míchání dalších 18 hod.
Po ochlazení reakční směsi na pokojovou teplotu byl přidán ethylacetát (100 ml) a voda (40 ml).
Fáze byly rozděleny a organická fáze byla sušena na síranu sodném a odpařena ve vakuu. Získaný zbytek byl čištěn bleskovou chromatografií (silikagel, eluent hexan:ethylaceát = 7:3, tlak dusíku 10 kPa) za získání ethylesteru N-terc.-butoxykarbonyl-4-(5-pyrimidinyl)-Lfenylalaninu (130 mg; 14 % výtěžek) jako bezbarvého oleje.
1H-NMR (200 MHz, CDCI3): 5 (ppm): 1,24 (t, 3H, CH2-CH3); 1,40 [s, 9H, C(CH3)3J; 3,01-3,25 (m, 2H, CH2-CH); 4,19 (q, 2H, CHz-CH,); 4,52-4,65 (m,1H. CH-COO); 5,06 (d, 1H, NH); 7,25-7,52 (m, 4H, fenylen); 8,91 (s, 2H, N-CH-C-CH-N); 9,19 (s, 1H, N-CH-N).
- 13 ·· ·
-'· · • i
Příklad 2
Výroba methylesteru N-terc.-butoxykarbonvl-4-(2-thiazolvQ-Lfenylalaninu
Methylester N-terc.-butoxykarbonyl-4-(trifluormethylsulfonyl)-L5 fenylalanínu (8 g; 32,3 mmol) a paladium-bis(trifenylfosfin) chlorid (2,3 g) byly přidány k roztoku 2-trimethylstannylthiazolu (13,8 g;
32,3 mmol) ve směsi tetrahydrofuran:toluen = 10:1 (50 ml), která byla předem odpiyněna dusíkem.
Směs byla vařena pod zpětným chladičem 24 hod a potom byl io znovu přidán 2-trimethylstannylthiazol (2 g).
Po 6 hod varu pod zpětným chladičem byly přidány methylester N-terc.-butoxykarbonyl-4-(trifluormethylsulfonyl)-L-fenylalaninu (2 g) a paladium-bis(trifenylfosfin)chlorid (700 mg).
Výsledná reakční směs byla udržována při 70 °C za míchání po 15 dobu 16 hod a potom ochlazena na pokojovou teplotu.
Potom byla ke směsi přidána voda (200 ml) a směs byla extrahována methylenchloridem (4x200 ml).
Spojené organické fáze byly sušeny na síranu sodném a odpařeny ve vakuu. Získaný zbytek byl čištěn bleskovou chromatografií (silikagel, eluent methylenchlorid:ethylacetát = 9:1, tlak dusíku 10 kPa) za získání methylesteru N-terc.-butoxykarbonyl-4-(2thiazolyl-L-fenylalaninu (2,3 g; výtěžek 20 %).
1H-NMR (200 MHz, CDCI3): 5 (ppm): 1,40 [s, 9H, C(CH3)3j; 3,003,21 (m, 2H- CH2); 3,70 (s, 3H, COOCH3); 4,42-4,65 (m, 1H, CH25 COO); 5,02 (bd, 1H, NH); 7,30 (d, 1H, S-CH-CH-N); 7,81 (d, 1H, SCH-CH-N); 7,15-7,90 (m, 4H, fenylen).
- 14 • · · ·
Příklad 3
Výroba methylesteru N-terc.-butoxvkarbonvl-4-(3-pyridvl)-Lfenylaninu
3-brompyridin (1,67 g; 10 mmol) a paladium(O)tetrakis5 (trifenylfosfin) (370 mg; 0,219 mmol) byly přidány k roztoku methylesteru N-terc.-butoxykarbonyl-4-(tributylstannyl)-L-fenylalaninu (4 g; 7,03 mmol), připraveného podle popisu v D. S. Wilbur a další, v Bioconjugate Chem., 1973, 4, 574 - 580, v dimethylformamidu (30 ml), předem odplyněným dusíkem.
io Reakční směs byla udržována za míchání 10 min při pokojové teplotě a potom byla 6 hod zahřívána při 105 °C.
Znovu byl přidán paladium(0)tetrakís(trifenylfosfin) (0,0035 mmol) a směs byla za míchání udržována při teplotě 105 °C 8 hod a potom ochlazena na pokojovou teplotu.
Do směsi byla přidána voda (100 ml) a směs byla extrahována hexanem (3 x 150 ml).
Spojené organické fáze byly promyty nasyceným vodným roztokem fluoridu draselného, sušeny na síranu sodném a odpařeny ve vakuu. Získaný zbytek byl spojen s ethylacetátem a filtrován.
2o Výsledný roztok byl odpařen ve vakuu a zbytek byl čištěn bleskovou chromatografií (silikagel, eluent hexan:ethylacetát = 8:2, tlak dusíku 10 kPa) za poskytnutí methylesteru N-terc.butoxykarbonyl-4-(3-pyridyl)-L-fenylalaninu (1,5 g; 60 % výtěžek) jako bezbarvého oleje.
Hmotnostní spektrum (C.I.): (M+H)+ = 357 1H-NMR (200 MHz, CDCI3): δ (ppm): 1,40 [s, 9H, C(CH3)3]; 3,003,20 (m, 2H CH2); 3,71 (s, 3H, COOCH3); 4,55 (m, 1H, CH-COO); 5,05 (bd, 1H, NH); 7,19-7,51 (m, 4H, fenylen); 7,30-8,82 (bm, 4H, pyridyl),
Analogickým způsobem byly připraveny následující sloučeniny:
- 15 Methylester N-terc.-butoxvkarbonyl-4-(2-pyridyl-L-fenvlalaninu
Hmotnostní spektrum (C.I.): (M+H)+= 357 1H-NMR (200 MHz, CDCI3): δ (ppm): 1,40 [s, 9H, C(CH3)3]; 3,033,21 (m, 2H, CI±>CH); 3,70 (s, 3H, COOCH3); 4,54-4,65 (m, 1H, CHs COO); 4,98 (d, 1H, CONH); 7,16-7,21 (m, 1H, N-C-CH-CH); 7,65-7,77 (m, 2H, N-CH-CH-CH); 7,19-7,93 (m, 4H, fenylen); 8,63-8,68 (m, 1H,
N-CH);
Methylester N-terc.-butoxvkarbonvl-4-(2-pyrazinvl)-L-fenylalaninu io 1H-NMR (200 MHz, CDCI3): δ (ppm):1,40 [s, 9H, C(CH3)3]; 3,02 (m, 2H, CH2); 3,70 (s, 3H, COOCH3); 4,53-4,70 (m, 1H, CH-COO); 5,03 (bd, 1H, NH; 7,21-7,98 (m, 4H, fenylen); 8,49 a 8,62 [2(bs, 2H, NCH-CH-N)]; 9,00 (s,1H, CH-N-CH-CH);
Methylester N-terc.-butoxvkarbonvl-4-(2-thienvl)-L-fenylalaninu 1H-NMR (200 MHz, CDCI3): δ (ppm): 1,41 [m, 9H, C(CH3)3]; 2,983,18 (m, 2H, CH2); 3,71 (s, 3H COOCH3); 4,53-4,64 (m, 1H. CH-COO); 4,98 (bd, 1H, NH); 7,02-7,28 (m, 3H thienyl); 7,10-7,54 (m, 4H, fenylen).
Příklad 4
Výroba dihydrochloridu methylesteru 4-(3-pvridyl)-Lfenylalaninu
Thionylchlorid (0,85 ml; 4,78 mmol) byl po kapkách přidáván 25 k roztoku methylesteru N-terc.-butoxykarbonyl-4-(3-pyridyl)-Lfenylalaninu (1,4 g; 3,93 mmol) v methanolu (30 ml), připravenému podle popisu v příkladu 3, při udržování teploty na 0 °C.
- 16 • · • · · · · · ·· • · · · · · · · · · · • · · · · · ·· · · · · · ·
Na konci přidávání byla teplota reakční směsi přivedena na pokojovou teplotu a směs byla za míchání udržována 8 hod.
Rozpouštědlo bylo potom odpařeno ve vakuu za získání dihydrochloridu methylesteru 4-(3-pyridyl)-L-fenylalaninu (820 mg;
71 % výtěžek), který byl použit bez úprav v následujících reakcích.
Hmotnostní spektrum: (C.I.):(M+H)+= 257 (volná báze) 1H-NMR (200 MHz, D2O): δ (ppm): 3,11-3,32 (m, 2H, CH2); 3,67 (s, 3H, CH3); 4,31-4,37 (m, 1H, CH); 7,30-7,63 (m, 4H, fenyien); 7,97 (dd, 1H, CH-N-CH-CH-CH); 8,59 (d, 1H, CH-N-CH-CH-CH) ; 8,65-8,71 io (m,1H, CH-N-CH-CH); 8,89 (d,1H, CH-N-CH-CH-CH).
Analogickým způsobem byly připraveny následující sloučeniny:
Dihydrochlorid methylesteru 4-(2-pvridyl)-L-fenylalaninu
Hmotnostní spektrum: (C.I.): (M+H)+= 257 (volná báze) 1H-NMR (200 MHz, D2O): δ (ppm): 3,12-3,33 (m, 2H, CH2); 3,64 (s, 3H, CH3); 4,30-4,37 (m, 1H, CH); 7,36-7,73 (m, 4H, fenyien); 7,788,58 (m, 4H, pyridyl);
Dihydrochlorid ethylesteru 4-(5-pyrimidinvl)-L-fenylalaninu so 1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ (ppm): 1,11 (t, 3H, CH2-CH3);
3,10-3,35 (m, 2H, ChbCH); 4,04-4,20 (m, 2H, CH2-CH3); 422-4,35 (m, 1H, CH); 7,40-7,84 (m, 4H, fenyien); 9,15 (s, 2H, N-CH-C-CH-N); 9,19 (s,1H, N-CH-N);
Dihydrochlorid methylesteru 4-(2-pyrazinyl)-L-fenylalaninu
Hmotnostní spektrum (C.I.): (M+H)+= 258 (volná báze)
- 17 • · 1H-NMR (200 MHz, DCI 1N): δ (ppm): 3,45-3,67 (m, 2H, CH2); 3,98 (s, 3H, CH3); 4,65-4,72 (m,1H, CH); 7,68-8,26 (m, 4H, fenylen); 9,02 (d, 1H, CH-N-CH-CH); 9,44 (dd, 1H, CH-N-CH-CH); 9,54 (d,1H, CH-N-CH-CH);
Hydrochlorid methylesteru 4-(2-thienvl)-L-fenylalaninu
Hmotnostní spektrum (C.I.): (M+H)+= 262 (volná báze) 1H-NMR (200 MHz, D2O): δ (ppm): 2,98-3.19 (m, 2H, CH2); 3,65 (s, 3H, CH3); 4,21-4,28 (m, 1H, CH); 6,96-7,28 (m, 3H, thienyl); 7,Οδίο 7,52 (m, 4H; fenylen);
Dihydrochlorid methylesteru 4-(2-thiazolyl)-L-fenylalaninu 1H-NMR 200 MHz, D2O: δ (ppm): 3,10-3,32 (m, 2H, CI±>-CH); 3,68 (s, 3H, CH3); 4,30-4,38 (m,1H, CH); 7,30-7,80 (m, 4H, fenylen);
7,70-7,91 (m, 2H, thiazolyl).
Příklad 5
Výroba kyseliny 2-izobutvl-3-fenylkarbonylthiopropionové
Směs kyseliny 2-izobutylakrylové (6,34 g; 49 mmol) a kyseliny 20 thiobenzoové (5,96 ml; 51 mmol) byla zahřívána při 100 °C za míchání hod.
Reakční směs byla potom smísena s petroletherem 40 až 60 °C (100 ml) a ochlazena v lázni suchý led/aceton na - 70 °C.
Filtrací a promytím petroletherem při - 70 °C byl zbytek sloučen, 25 sušen za sníženého tlaku za poskytnutí kyseliny 2-izobutyl-3fenylkarbonylthiopropionové (11,12 g; 85 % výtěžek) jako bílé pevné látky.
- 18 • · • · · · · • · · · · • · ···· · • · · · 1H-NMR (200 MHz, CDCI3): δ (ppm): 0,90-1,00 (m, 6H); 1,401,90 (m, 3H); 2,70-2,90 (m, 1H); 3,10-3,40 (m, 2H); 7,35-7,62 (m, 3H); 7,90-8,00 (d, 2H).
Analogickým způsobem byly připraveny následující sloučeniny:
Kyselina 2-(3-methoxvfenvl)methvl-3-fenvlkarbonylthiopropionová 1H-NMR (200 MHz, CDCI3): δ (ppm): 2,32 (s, 3H); 2,80-3,15 (m, 5H); 3,77 (s, 3H); 6,70-6,80 (m, 3H); 7,14-7,25 (m, 1H).
io Kyselina 3-acetvlthio-2-(2-fluorfenvl)methylpropionová 1H-NMR (200 MHz. CDCI3): δ (ppm): 2,31 (s, 3H); 2,90-3,20 (m, 5H); 6,95-7,30 (m, 4H).
Benzylaminová sůl kyseliny 3-fenylkarbonylthio-2-(2-thienvl)15 methylpropionové 1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ (ppm): 2,45-3,25 (m, 5H, SCH2-CH-CH2); 3,90 (s, 2H, Cl±>-fenyl); 6,85-7,91 (m, 13H, aryl).
Příklad 6
Výroba methylesteru N-í(2S)-3-fenylkarbonylthio-2-fenvlmethylpropionvn-4-(2-thiazolvl)-L-fenvlalaninu (sloučenina 1)
Roztok hydroxybenztriazolu (0,54 g; 4 mmol) v tetrahydrofuranu (30 ml) a potom roztok dicyklohexylkarbodiimidu (0,825 g; 4 mmol) v methylenchloridu (15 ml) byly přidány za míchání při 0 °C ke směsi kyseliny (2S)-3-fenylkarbonylthio-2-fenylmethylpropionové (1,2 g; 4 mmol), dihydrochloridu methylesteru 4-(2-thiazolyl)-L-fenylalaninu (1,34 g; 4 mmol), připravenému podle popisu v příkladu 4, ι» > · « ·· · · triethylaminu (1,11 ml; 8 mmol) v tetrahydrofuranu (20 ml) a methylenchloridu (30 ml).
Reakční směs byla za míchání udržována 20 hod, potom byla odfiltrována dicyklohexylurea a rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku.
Zbytek byl spojen ethylacetátem a roztok byl promyt vodným roztokem 20 % chloridu sodného, 5 % roztokem hydrogenuhliČitanu sodného a opět 20 % roztokem chloridu sodného.
Po rozdělení fází a odpaření organické fáze byla výsledná bílá w pevná látka čištěna bleskovou chromatografií (silikagel, eluent ethylacetát:hexan = 40:60, tlak dusíku 10 kPa) za poskytnutí methylesteru N-[(2S)-3-fenylkarbonyithio-2-fenylmethylpropionyl]4-(2thiazolyl)-L-fenylalaninu (1,5 g).
Teplota tání 98 - 100 °C.
Hmotnostní spektrum (C.I.): (M+H)+= 545 1H-NMR (200 MHz, CDCI3): δ (ppm): 2,63-3,35 (m, 7H, CH2-CHCH2, CH2-C6H4-thiazolyl); 3,68 (s, 3H, COOCH3); 4,75-4,85 (m, 1H, CH-COO); 5,78 (d, 1H, NH); 7,10-8,00 (m, 16H, aryl).
Analogickým způsobem vycházeje ze sloučenin známých nebo 20 připravených podle popisu v příkladech 4 a 5 byly získány následující sloučeniny:
Methylester N-í(2S)-3-fenylkarbonylthio-2-fenylmethvlpropionyl1-4-(2furvl)-L-fenvlalaninu (sloučenina 2)
Teplota tání 132 - 134 °C.
Hmotnostní spektrum (C.I.): (M+H)+= 528
- 20 • · · • · 1H-NMR (200 MHz, CDCI3): δ (ppm): 2,60-3,35 (m, 7H, CH2-CHCH2, CH2-C6H4-furyl); 3,58 (s, 3H, COOCH3); 4,71-4,81 (m, 1H, CHCOO); 5,73 (d, 1H, NH); 6,40-8,00 (m,17H, aryl);
Ethylester N-f(2S)-3-fenvlkarbonvlthio-2-fenylmethvlpropionvn-4-(5pyrimidinvD-L-fenylalaninu (sloučenina 3)
Teplota tání 117-119 °C.
Hmotnostní spektrum (C.I.): (M+H)+ = 554 1H-NMR (200 MHz, CDCI3): δ (ppm): 1,18 (t, 3H, CH3-CH-); 2,65io 3,35 (m, 7H, CH2-CH-CH2, CH2-C6H4-pyrimidinyl); 3,95-4,20 (m, 2H, COOCH2); 4,70-4,80 (m, 1H. CH-COO); 5,78 (d, 1H, NH); 7,05-8,00 (m, 14H, fenyl, fenylen); 8,68 (s, 2H, CH-N-CH-N-CH) ; 9,11 (s, 1H, NCH-N);
Methylester N-í(2S)-3-fenvlkarbonylthio-2-fenvlmethylpropionvn-4-(2pyrazinvD-L-fenylalaninu (sloučenina 4)
Teplota tání 145 - 147 °C
Hmotnostní spektrum (C.I.): (M+H)+ = 540 1H-NMR (200 MHz, CDCI3): δ (ppm): 2,65-3,35 (m, 7H, CH2-CH20 CH2, CH2-C6H4 pyrazinyl); 3,61 (s, 3H, COOCH3); 4,75-4,85 (m, 1H, CH-COO); 5,78 (d, 1H, NH); 7,10-8,00 (m, 14H, fenyl, fenylen); 8,488,75 (m, 3H, CH-N-CH-CH-N);
Methylester N-f(2S)-3-fenvlkarbonylthio-2-fenvlmethvlpropionvl1-4-(325 pyridvD-L-fenylalaninu (sloučenina 5)
Teplota tání 132 - 134 °C.
Hmotnostní spektrum (C.I.): (M+H)+= 539
- 21 • · 1H-NMR (200 MHz, CDCI3): δ (ppm); 2,66-2,79 (m, 1H, CH2-CHCH2); 2,88-3,35 (m, 6H, CH2-CH-CH2, CH2-C6H4-pyridyl); 3,61 (s, 3H, COOCH3); 4,75-4,85 (m, 1H, CH-COO); 5,77 (d, 1H, NH); 7,07-7,99 (m, 16H, CH-CH-CH-N, fenyl, fenylen); 8,51-8,64 (m, 2H, CH-N-CH);
Methylester N-f(2S)-3-fenvlkarbonvlthio-2-fenvlmethvlpropionyl1-4-(2pyridvl)-L-fenvlalaninu (sloučenina 6)
Teplota tání 123 - 125 °C.
Hmotnostní spektrum (C.I.): (M+H)+= 539 1H-NMR (200 MHz, CDCI3): δ (ppm): 2,63-2,77 (m, 1H, CH2-CH
CH2); 2,85-3,35 (m, 6H, CH2-CH-CH2, CR2-C6H4-pyridyl); 3,56 (s, 3H, COOCH3); 4,75-4,85 (m, 1H, CH-COO); 5,75 (d,1H, NH); 7,09-7,99 (m,16H, CH-CH-CH-N, fenyl, fenylen); 8,61-8,65 (m, 1H, N-CH-CH);
Methylester N-í(2S)-3-fenylkarbonylthio-2-fenvlmethvlpropionyl1-4-(2thienvl)-L-fenvlalaninu (sloučenina 7)
Hmotnostní spektrum (C.I.): (M+H)*= 544 1H-NMR (200 MHz, CDCI3): δ (ppm); 2,64-3,36 (m, 7H, CH2-CHCH2, CONH-CH-CHa); 3,58 (s, 3H, COOCH3); 4,74-4,83 (m,1H, CH20 COO); 5,74 (d,1H, NH); 6,97-7,99 (m, 17H, aryl);
Methylester N-f(2S)-3-fenvlkarbonvlthio-2-fenylmethvlpropionvn-4-(3thienvl)-L-fenvlalaninu (sloučenina 8)
Hmotnostní spektrum (C.I.): (M+H)+= 544 1H-NMR (200 MHz, CDCI3); δ (ppm); 2,63-3,35 (m, 7H, CH2-CHCH2, NH-CH-CHs); 3,58 (s, 3H, COOCH3); 4,73-4,85 (m, 1H, CHCOO); 5,70-5,76 (bd, 1H, NH); 7,00-7,62 (m, 15H, fenyl, fenylen, CHCH-S); 7,93-8,00 (m, 2H, CH-S-CH);
- 22 • · · · • · · · • · ··· • · ·
99 ·· · • · · • · · · • ····· · • φ · ·· ·
99
9 9 · • · ·· • ··· · 9 • · · • e ··
Methylester N-f(2S)-3-fenvlkarbonylthio-2-fenvlmethvlpropionvn-4-(3furvD-L-fenylalaninu (sloučenina 9)
Teplota tání 115 -117 °C.
Hmotnostní spektrum (C.l.) (M+H)+= 528 1H-NMR (200 MHz, CDCI3): δ (ppm): 2,62-3,36 (m, 7H, CH2-CHCH2, NH-CH-Chh); 3,58 (s, 3H, COOCH3); 4,71-4,82 (m, 1H. CHCOO); 5,72 (bd, 1H, NH); 6,50-8,00 (m, 17H, aryl);
io Methylester N-f3-fenvlkarbonvlthio-2-(3-pvridvlmethv0propionvll-4-(2thiazolyD-L-fenylalaninu - stereoizomer A (sloučenina 10)
Hmotnostní spektrum (C.l.) (M+H)+= 546
TLC (ethylacetát:petrolether = 95:5), Rf = 0,33 1H-NMR (200 MHz, CDCI3): δ (ppm): 2,60-3,38 (m, 7H, CH2-CH15 CH2, NH-CH-ChU); 3,60 (s, 3H, COOCH3); 4,79-4,90 (m, 1H, CHCOO); 6,21 (bd, 1H, NH); 7,29-7,81 (m, 2H, thiazolyl); 6,75-8,48 (m,
13H, fenyl, fenylen, pyridyl);
Methylester N-í3-fenvlkarbonvlthio-2-(3-pyridvlmethyl)propionvn-4-(22o thiazolvl)-L-fenylalaninu - stereoizomer B (sloučenina 11)
Hmotnostní spektrum (C.l.) (M+H)*= 546
TLC (ethylacetát:petrolether = 95:5), Rf = 0,24 1H-NMR (200 MHz, CDCI3): δ (ppm): 2,61-3,25 (m, 7H, CH2-CH CH2i NH-CH-CH2); 3,60 (s, 3H, COOCH3); 4,80-4,91 (m, 1H, CH25 COO); 6,09 (bd,1H, NH); 7,27-7,80 (m, 2H, thiazolyl); 7,10-8,40 (m, 13H, fenyl, fenylen, pyridyl);
- 23 • ·
Methylester N-í2-izobutvl-3-fenvlkarbonvlthiopropionvn-4-(2-thiazolyl)L-fenylalaninu (sloučenina 12) 1H-NMR (200 MHz, CDCI3): δ (ppm): 0,80-0,95 (m, 6H); 1,301,80 (m, 3H); 2,40-2,60 (m, 1H); 3,00-3,30 (m, 4H); 3,70 (d, 3H); 4,90s 5,05 (m, 1H); 6,00-6,15 (bt, 1H); 7,10-8,00 (m, 11H);
Methylester N-í3-acetylthio-2-(3-methoxyfenvQmethvlpropionvn-4-(2thiazolvl)-L-fenvlalaninu (sloučenina 13) 1H-NMR (200 MHz, CDCI3): δ (ppm): 2,30 (d, 3H); 2,45-3,20 (m, io 7H); 3,63 (d, 3H); 3,75 (d, 3H); 4,70-4,93 (m, 1H); 5,70-5,90 (dd, 1H);
6,60-6,85 (m, 4H); 7,17-7,32 (m, 3H); 7,68-7,90 (m, 3H);
Methylester_N-f3-acetylthio-2-(3-fluorfenyl)methvlpropionyn-4-(2thiazolvl)-L-fenvlalaninu (sloučenina 14) iš 1H-NMR (200 MHz, CDCb): δ (ppm): 2,29 (s, 3H); 2,55-3,20 (m,
7H); 3,65 (2s, 3H); 4,70-4,90 (m, 1H); 5,80-6,00 (2d, 1H); 6,70-7,32 (m, 3H);
Methylester N-f3-fenvlkarbonvlthio-2-(2-thienvl)methylpropionvH-4-(22o thiazolvl)-L-fenvlalaninu (sloučenina 15) 1H-NMR (200 MHz, CDCb): δ (ppm): 2,68-3,37 (m, 7H); 3,603,61 (2s, 3H, COOCH3); 4,31-4,45 (m, 1H, CH-COOCH3); 6,01-6,10 (2d, 1H, NH); 6,80-8,00 (m, 14H);
- 24 • · ·
Příklad 7
Výroba N-lY2S)-3-merkapto-2-fenvlmethylpropionvn-4-(2-thiazolvl)-Lfenylalaninu (sloučenina 16)
Methylester N-[(2S)-3-fenylkarbonylthio-2-fenylmethylpropionyl]5 4-(2-thiazolyl)-L-fenylalaninu (1,4 g; 2,57 mmol), připraveného podle popisu v příkladu 6, byl suspendován v ethanolu (30 ml), a odplyněn probubláváním dusíkem pro odstranění kyslíku.
K suspenzi byl při teplotě 5 °C přidán po kapkách vodný odplyněný roztok hydroxidu sodného 1N (7,7 ml) a na konci přidávání io dále odplyněný ethanol (20 ml).
Reakční směs byla udržována za míchání 4 hod při pokojové teplotě, potom byla ochlazena na 0 °C a okyselena 5 % kyselinou chlorovodíkovou (10 ml).
Reakční směs byla odpařena dosucha a zbytek byl spojen 15 s acetonitrilem a vodou a potom filtrován za získání N-[(2S)-3merkapto-2-fenylmethylpropionyl]-4-(2-thiazolyl)-L-fenylalaninu (1 g).
Teplota tání 180 - 182 °C.
Hmotnostní spektrum (C.l.) (M+H)+= 427 1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ (ppm):1,80-1,88 (m, 1H, SH); 20 2,22-2,84 (m, 5H, CH2CH-CH2); 2,86-3,18 (m, 2H, Chb-CH-COO);
4,46-4,57 (m, 1H, CH-COO); 7,10-7,25 (m, 5H, fenyl); 7,32-7,84 (m, 4H, fenylen); 7,74 (d, 1H, N-CH=CH-S); 7,89 (d, 1H, NCH=CH-S); 8,35 (d,1H, NH); 12,76 (s, 1H, COOH);
Analogickým způsobem byly připraveny následující sloučeniny;
- 25 • · •« · • · ··
N-í(2R)-3-merkapto-2-fenvlmethylpropionvn-4-(2-thiazolvD-Lfenylalanin (sloučenina 17) 1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ (ppm): 2,15-2,23 (m, 1H, SH); 2,31-2,74 (m, 5H, CH2-CH-CH2); 2,78-3,07 (m, 2H, CI±>-CH-COO); s 4,42-4,53 (m, 1H, CH-COO); 7,02-7,80 (m, 9H, fenyl a fenylen); 7,75 (d, 1H, N-CH=CH-S); 7,90 (d, 1H, N-CH=CH-S); 8,36 (d, 1H, NH);
N-f(2S)-3-merkapto-2-fenvlmethvlpropionvn-4-(2-furyl)-L-fenylalanin (sloučenina 18) io Teplota tání 153 - 155 °C.
Hmotnostní spektrum (C.l.) (M+H)+= 410 1H-NMR (200 MHz, CDCI3): δ (ppm): 1,40 (t, 1H, SH); 2,45-3,25 (m, 7H, CH2-CH-CH2, CHa-CH COO); 4,80-4,90 (m, 1H, CH-COO); 5,86 (d, 1H, NH); 6,42-7,42 (m, 3H, furyl); 7,07-7,57 (m, 9H, fenyl, fenylen);
N-f(2S)-3-merkapto-2-fenvlmethylpropionvn-4-(5-pvrimidinyl)-Lfenylalanin (sloučenina 19)
Teplota tání 193 - 195 °C.
Hmotnostní spektrum (C.l.) (M+H)+= 422 1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δθ (ppm): 1,81 (bm, 1H, SH);
2,21-3,20 (m, 7H, CH2-CH-CH2, Chb-CeH^pyrimidinyl); 4,46-4,57 (m, 1H. CH-COO); 7,06-7,29 (m, 5H, fenyl); 7,36-7,72 (m, 4H, fenylen); 8,33 (d, 1H, NHCO); 9,08- (s, 2H, N-CH-C-CH-N); 9,15 (s, 1H, N-CH25 N);
- 26 • ·
N-f(2S)-3-merkapto-2-fenylmethylpropionyl1-4-(2-pyrazinyl)-Lfenylalanin (sloučenina 20)
Teplota tání 176 - 178 °C.
Hmotnostní spektrum (C.l.) (M+H)*= 422 1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ (ppm): 1,84 (bt, 1H, SH); 2,213,21 (m, 7H, CH2-CH-CH2) CH2-CH-COO); 4,48-4,59 (m, 1H, CHCOO); 7,10-7,26 (m, 5H, fenyl); 7,37-8,05 (m, 4H, fenylen); 8,37 (d, 1H, NHCO); 8,58 (d, 1H, CH-N-CH-CH-N); 8,68-8,70 (m, 1H, CH-NCH-CH-N); 9,21 (d, 1H, C-CH-N); 12,78 (b, 1H, COOH);
N-f(2S)-3-merkapto-2-fenvlmethylpropionyn-4-(3-pvridvl)-L-fenylalanin (sloučenina 21)
Teplota tání 146 - 148 °C.
Hmotnostní spektrum (C.l.) (M+H)+= 421 1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ (ppm): 1,69-1,89 (b, 1H, SH);
2,22-3,18 (m, 7H, CH2-CH-CH2, CHb-fenylen); 4,45-4,56 (m, 1H, CHCOO); 7,09-7,26 (m, 5H, fenyl); 7,42-7,48 (m, 1H, CH-N-CH-CH-CH); 7,62-7,33 (m, 4H, fenylen); 7,98-8,04 (m, 1H, CH-N-CH-CH-CH); 8,30 (d, 1H, CONH); 8,53 (dd, 1H, CH-N-CH-CH-CH); 8,83 (d, 1H, CH-N20 CH-CH-CH);
N-í(2S)-3-merkapto-2-fenylmethvlpropionvH-4-(2-pvridyl)-L-fenvlalanin (sloučenina 22)
Teplota tání 157 - 159 °C.
Hmotnostní spektrum (C.l.) (M+H)+= 421 1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ (ppm): 1,87 (b, 1H, SH); 2,233,19 (m, 7H, S-CH2-CH-CH2, CONH-CH-CH2); 4,44-4,45 (m, 1H, CH- 27 • · • · • 4
COO); 7,09-7,93 (m, 8H, N-CH-CH-CH-CH, fenyl); 7,30-7,99 (m, 4H, fenylen); 8,29 (d, 1H, CONH); 8,61-8,65 (m, 1H, C-N-CH);
• 44 ·· -4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 ·
4 4 4 4 4 4 4 4
4444444 4 444*
4 4 ·
4 ·
4 4 4
N-f(2S)-3-merkapto-2-fenylmethvlpropionvH-4-(2-thienvl)-L-fenylalanin (sloučenina 23)
Teplota tání 152 - 154 °C.
1H-NMR (200 MHz, CDCI3): δ (ppm): 1,34-1,43 (m, 1H, SH); 2,44-3,26 (m, 7H, S-CH2CH-CH2, CONH-CH-CH2); 4,80-4,89 (m, 1H, NH-CH-COO); 5,81 (d, 1H, NH); 7,02-7,52 (m, 12H, aryl);
N-|(2S)-3-merkapto-2-fenvlmethvlpropionyn-4-(3-thienyl)-L-fenylalanin (sloučenina 24)
Teplota tání 169 - 171 °C.
Hmotnostní spektrum (C.l.) (M+H)+ = 426
TLC (ethylacetát:hexan:kyselina octová = 50:50:5), Rf = 0,44 1H-NMR (200 MHz, CDCI3): δ (ppm): 1,84 (bs, 1H, SH); 2,233,13 (m, 7H, S-CH2-CH-CH2, NH-CH-CH2); 4,42-4,53 (m, 1H, NH-CHCOO); 7,12-7,80 (m, 12H, aryl); 8,30 (d, 1H, JHH=8,2 Hz, NH];
N-[(2S)-3-merkapto-2-fenvlmethylpropionvn-4-(3-furyl)-L-fenvlalanin (sloučenina 25)
Teplota tání 140 - 142 °C.
Hmotnostní spektrum (C.l.) (M+H)+= 410
TLC (ethylacetát:hexan:kyselina octová = 50:50:5), Rf = 0,42 1H-NMR (200 MHz, CDCI3): δ (ppm): 1,79-1,90 (m, 1H, SH);
2,22-3,11 (m, 7H, S-CH2CH-CH2, NH-CH-Chb); 4,41-4,53 (m, 1H, NH- 28 • · • ·
CH-COO); 7,11-7,50 (m, 9H, fenyl, fenylen); 6,91-8,12 (m, 3H. furyl);
8,30 (d, 1H, JHH=8,2 Hz, NH);
N-r3-merkapto-2-(3-pvridvlmethvl)propionyl1-4-(2-thiazolyl)-L5 fenylalanin - stereoizomer A (sloučenina 26)
Teplota tání 193 - 196 °C.
Hmotnostní spektrum (C.l.) (M+H)+= 428
TLC (methylenchlorid:methanol:kyselina octová = 85:15:1,5), Rf = 0,53 io 1H-NMR (200 MHz, DMSO-de): δ (ppm): 2,37-3,05 (m, 7H, SCH2-CH-CH2, NH-CH-CH2); 4,36-4,47 (m, 1H, NH-CH-COO); 7,76-7,90 (m, 2H, thiazolyl); 7,10-8,33 (m, 9H, NH, pyridyl, fenylen);
N-f3-merkapto-2-(3-pvridvlmethvl)propionvl1-4-(2-thiazolyl)-L15 fenylalanin - stereoizomer B (sloučenina 27)
Hmotnostní spektrum (C.l.) (M+H)+= 428
TLC (methylenchlorid:methanol:kyselina octová = 85:15: 1,5), Rf = 0,47 1H-NMR (200 MHz, DMSO-de): δ (ppm): 2,28-3,20 (m, 7H, S20 CH2CH-CH2, NH-CH-CH2); 4,20-4,35 (m, 1H, NH-CH-COO); 7,70-7,90 (m, 2H, thiazolyl); 7,17-8,40 (m, 9H, NH, pyridyl, fenylen);
N-(2-izobutvl-3-merkaptopropionvl)-4-(2-thiazolvl)-L-fenylalanin (sloučenina 28) 1H-NMR (200 MHz, DMSO-de): δ (ppm): 0,50-1,44 (m, 9H); 1,682,25 (m, 4H); 2,79-3,22 (m, 2H); 4,50-4,63 (m, 1H); 7,34-7,85 (m, 4H); 7,73-7,90 (m, 2H); 8,27-8,39 (2d, 1H);
- 29 • · • · ·
Hmotnostní spektrum (C.l.) (M+H)*= 393
N-f3-merkapto-2-(3-methoxvfenvl)methylpropionyn-4-(2-thiazolyl)-L· fenylalanin (sloučenina 29)
Hmotnostní spektrum (C.l.) (M+H)+=457 1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6-D-O): δ (ppm): 2,20-3,21 (m, 7H);
3,70 (d, 3H); 4,48 (m, 1H); 6,55-6,86 (m, 3H); 7,00-7,40 (m, 3H);
7,65-7,95 (m, 4H); 8,27-8,45 (bt, CONH);
io N-f3-merkapto-2-(2-fluorfenvl)methylpropionvl1-4-(2-thiazolvl)-Lfenylalanin (sloučenina 30)
Hmotnostní spektrum (C.l.) (M+H)+ = 445 1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ (ppm): 2,20-3,18 (m, 8H); 4,354,55 (m, 1H); 6,85-7,35 (m, 6H); 7,65-7,90 (m, 4H); 8,35 (d, 1H);
N-f3-merkapto-2-(2-thienvl)methvlpropionvn-4-(2-thiazolyl)-Lfenylalanin (sloučenina 31) 1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ (ppm): 1,82-3,19 (m, 8H, CH2CH2-CH2; NH-CH-CH2); 4,44-4,59 (m, 1H, CH-COO); 6,62-7,91 (m, 9H, aryl); 8,42 (d, 1H, NH);
N-f3-merkapto-2-(2-furvl)methvlpropionvH-4-(2-thiazolyl)-L-fenylalanin (sloučenina 32) 1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ (ppm): 1,79-3,18 (m, 8H, S25 CH2CH2-CH2; NH-CH-Chb); 4,43-4,58 (m, 4H, CH-NH); 5,79-7,47 (m, 3H, furyl); 7,30-7,85 (m, 4H, fenylen); 7,73-7,91 (m, 2H, thiazolyl);
8,40-8,46 (2d, 1H, NH);
- 30 • · • · · · 0 · · • · · 0 · · · · • ······· · ··· • · 0 · · 0 • 0 « 0 · · ·
N-f3-merkapto-2-(3-methyl-5-izoxazolv0methylpropionvn-4-(2thiazolyl)-L-fenylalanin (sloučenina 33) 1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ (ppm): 2,00-2,12 (2S, 3H, CH35 izoxazolyl); 2,28-3,19 (m, 8H, S-CH2-CH2-CH2; Cřh-fenylen); 4,43-4,59 (m, 1H, CH-NH); 5,75-6,03 (2s, 1H, izoxazolyl); 7,29-7,86 (m, 4H, fenylen); 7,74-7,90 (m, 2H, thiazolyl); 8,46-8,53 (2d, 1H, NH);
Příklad 8 io Vyhodnocení farmakologické účinnosti in vitro
a) Inhibiční účinek na NEP
Inhibiční účinek na NEP byl vyhodnocován v membránách ledvinové kůry krys připravených postupem popisovaným v T. Maeda a další, Biochim. Biophys. Acta 1983, 731(1), 115 - 120.
Ze samců krys Sprague-Dawley o váze přibližně 300 g byly odstraněny ledviny a udržovány při teplotě 4 °C.
Kůra ledvin byla opatrně odstraněna, jemně rozřezána a suspendována v homogenizačním pufru (10 mM fosforečnan sodný pH 7,4 s obsahem 1 mM MgCI2, 30 mM NaCl, 0,02 % NaN3) 1:15
2o hmotnost/objem.
Tkáň byla potom za studená homogenizována 30 s s použitím homogenizátoru Ultra-Turrax. Přibližně 10 ml homogenátu bylo navrstveno na 10 ml sacharózy (41 % hmotnost/objem) a centrifugováno při 31 200 ot/min 30 min při 4 ’C v úhlovém rotoru.
Membrány byly odebrány z rozhraní pufr/sacharóza, dvakrát promyty roztokem 50 mM TRIS/HCI (pH 7,4) a resuspendovány ve stejném pufru pro skladování v malých alikvotech při - 80 °C až do použití.
- 31 ·· ·· • ·
Inhibiční účinek na NEP byl vyhodnocován s použitím metody popisované v C. Llorens a další, v Eur. J. Pharmacol, 69, (1981), 113116, jak bude uvedeno dále.
Alikvoty suspenze membrán připravených podle výše popsaného postupu (koncentrace proteinů 5 pg/ml) byly předinkubovány v přítomnosti inhibitoru aminopeptidáz (Bestatin 1 mM) po dobu 10 min při 30 °C.
Byly přidány [3H][Leus]-enkefalin (15 nM) a pufr TRIS/HCI pH 7,4 (50 mM) pro získání konečného objemu 100 pl.
io Inkubace (20 min při 30 °C) byla zastavena přídavkem 0,1 M
HCI (100 pl).
Vytvoření metabolitu [3H]Tyr-Gly-Gly bylo kvantifikováno chromatograficky na polystyrénových kolonách (Porapak Q).
Procento inhibice tvorby metabolitu v membránových is preparátech ošetřených sloučeninami vzorce I a srovnávacími sloučeninami vzhledem k neošetřeným membránovým preparátům bylo vyjádřeno jako hodnota IC50 (nM). b) Inhibiční účinek na ACE
Inhibiční účinek na ACE byl vyhodnocován způsobem 20 popisovaným v literatuře v B. Holmquist a další, v Analytical
Biochemistry 95, 540 - 548 (1979).
pM ACE (250 mU/ml čištěného plící králíka EC 3.4.15.1 SIGMA) bylo předinkubována s 50 pl sloučeniny vzorce I nebo referenční sloučeniny nebo příbuzného vehikuia v termostatovaných kyvetách při 37 °C.
Reakce byla započata přídavkem furylakryloylfenylalanylglycylglycinu 0,8 mM (FAPGG-SIGMA).
Současně byla trvale v průběhu 5 min zaznamenávána absorbance při 340 nM přístrojem Beckman DU-50 spectrophotometer
- 32 • · • · ft · opatřeným programem pro výpočet delta A/min a regresních koeficientů křivek enzymové kinetiky.
Procento enzymové inhibice v preparátech ošetřených sloučeninami vzorce I nebo srovnávacími sloučeninami vzhledem k neošetřeným preparátům bylo vyjádřeno jako hodnota IC5o (nM).
Hodnoty IC50 (nM) vztažené na inhibiční účinek na ACE a inhibiční účinek na NEP sloučenin 16, 18 až 25, 27 až 33 a srovnávacích sloučenin thiorfanu a kaptoprilu jsou uvedeny v následující tabulce 1.
• · · ·
- 33 • · · · • · « · 1
Tabulka 1
Inhibiční účinek na ACE a NEP vyjádřeny jako hodnota ICso (nM) sloučenin 16, 18 až 25, 27 až 33 a thiorfanu a kaptoprilu
| Sloučenina | Inhibiční účinek na ACE IC50 (nM) | Inhibiční účinek na NEP IC50 (nM) |
| 16 | 3,2 | 1,8 |
| 18 | 1,8 | 1,8 |
| 19 | 1,9 | 1,8 |
| 20 | 1,5 | 2,5 |
| 21 | 1,7 | 2,6 |
| 22 | 1,8 | 2,0 |
| 23 | 1,6 | 0,6 |
| 24 | 2,5 | 1,3 |
| 25 | 2,4 | 1 |
| 27 | 9,1 | 17,3 |
| 28 | 5,8 | 1,8 |
| 29 | 4,6 | 9,0 |
| 30 | 10,7 | 11,2 |
| 31 | 8,6 | 1,2 |
| 32 | 8,6 | 4,0 |
| 33 | 7,9 | 4,5 |
| thiorfan | 99 | 18 |
| kaptopril | 4,6 | neúčinný |
Data uvedená v tabulce 1 ukazují, že sloučeniny vzorce I podle předkládaného vynálezu mají výraznou smíšenou inhibiční aktivitu vůči ACE/NEP.
- 34 • · β · • · • · · · 1 • · « • · · ·
Uvedená účinnost je srovnatelná s účinností Kaptoprilu, jehož se týká vzhledem k inhibiční aktivitě vůči ACE a větší než účinnost Thiorfanu, jehož se týká vzhledem k inhibiční aktivitě vůči NEP.
Příklad 9
Vyhodnocen? farmakologické účinnosti „ex vivo“
a) Inhibiční účinek na NEP
Inhibiční účinek na NEP ex vivo byl vyhodnocován postupem uvedeným v literatuře v M. Orlowsky a další, v Biochemistry 1981, 20, io 4942 - 4950.
Inhibiční účinek sloučenin vzorce I byl vyhodnocován v ledvinách spontánně hypertenzních krys (SHR) 5 minut po i. v. injekci (0,6 a 21 pmol/kg) a 30 min, 60 min a 4 hod po orálním podání (30 pmol/kg) testovaných sloučenin.
is Po odstranění ledvin z krys SHR byla ledvinová tkáň homogenizována a 15 min inkubována při 37 °C v přítomnosti glutarylAla-Ala-Phe-2-naftylamidu (GAAP), jako substrátu a aminopeptidázy M při pH 7,6.
Reakce byla přerušena přídavkem 10 % vodného roztoku kyseliny trichloroctové.
Uvolněný 2-naftylamin byl stanoven přídavkem barviva fast gamet dye (2 ml).
Rychlosti enzymatické reakce byly stanoveny měřením přírůstku optické hustoty při vlnové délce 524 nm (OD524) vzhledem ke standardu získanému s komplexem 2-naftylamin-barvivo fast garnet.
Inhibiční účinnost testovacích sloučenin byla vyjádřena jako procento inhibice NEP v ledvinách SHR.
- 35 • · · ·
b) Inhibiční aktivita vůči ACE
Inhibiční aktivita proti ACE ex vivo byla vyhodnocena s použitím radiometrického stanovení, popisovaného v literatuře u J. W. Ryan a další, Biochem. J. (1977), 167, 501 - 504.
Inhibiční účinnost sloučenin vzorce I byla vyhodnocována v plicích krys se spontánní hypertenzí (SHR) 5 min po injekci i. v. (0,6 a 21 pmol/kg) a 30 min, 60 min a 4 hod po orálním podání (30 pmol/kg) testovaných sloučenin.
Po vyjmutí plic z krys SHR byla plicní tkáň homogenizována io a inkubována 2 hodiny při 37 °C v přítomnosti [3H]Hyp-Gly-Gly, jako substrátu.
Reakce byla přerušena přídavkem kyseliny chlorovodíkové.
Uvolněná radioaktivně značená kyselina hippurová byla extrahována ethylacetátem a radioaktivita byla určena počítáním kapalnou scintilační spektrometrií obvyklým způsobem.
Inhibiční účinek vůči ACE u testovaných sloučenin byl vyjádřen jako procento inhibice ACE v plicích krys SHR.
Jako příklad jsou v následující tabulce 2 uvedena procenta bazální enzymatické aktivity získaná v testech ex vivo po
2o intravenózním nebo orálním podání sloučeniny 16 a srovnávacích sloučenin R-1, R-2, R-3 a R-4.
- 36 99 9 9
9 · «
Tabulka 2
Procenta inhibice ACE a NEP ex vivo sloučeniny 16 a srovnávacích sloučenin R-1, R-2, R-3 a R-4
| Sloučenina | Podávání | Inhibice (plíce) | ACE | Inhibice (ledviny) | NEP |
| 5 min | 60 min | 5 min | 60 min | ||
| 16 | i.v.(0,6 pmol/kg) | 15 % | 34 % | ||
| 16 | i.v. (21 pmol/kg) | 72 % | 49 % | ||
| 16 | p.o. (30 pmol/kg) | 36 % | 39 % | ||
| 30 min | 4 hod | 30 min | 4 hod | ||
| 16 | p.o. (30 pmol/kg) | 60 % | 45 % | 55 % | 40 % |
| R-1 | p.o. (30 pmol/kg) | 25 % | 20 % | 5 % | neaktiv. |
| R-2 | p.o. (30 pmol/kg) | 30 % | 25 % | 30 % | neaktiv. |
| R-3 | p.o. (30 pmol/kg) | 25 % | 20 % | 10 % | 5 % |
| R-4 | p.o. (30 pmol/kg) | 25 % | 10 % | neaktiv. | neaktiv. |
Data uvedená v tabulce 2 potvrzují, že sloučeniny vzorce I podle předkládaného vynálezu mají po intravenózním, stejně jako po orálním podání výraznou inhibiční aktivitu vůči ACE/NEP.
Inhibiční účinnost ACE/NEP ex vivo sloučenin vzorce I je navíc výrazně vyšší, než účinnost srovnávacích sloučenin.
Zastupuje:
Claims (11)
1. Thiolové deriváty vzorce
Ri
I.
r-ch2-c H-CONH-C H-COOR2 (I)
I ch2-r3 kde
R je merkaptoskupina nebo skupina R4COS v organismu na merkaptoskupinu přeměnitelná;
Ri je přímá nebo větvená C2-C4 alkylová skupina nebo arylová nebo arylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, kde arylem je fenyl nebo 5 nebo 6-členný aromatický heterocykl s jedním nebo dvěma heteroatomy zvolenými ze skupiny dusík, kyslík a síra, popřípadě substituovaná jedním nebo více substituenty, které jsou stejné nebo různé, zvolenými ze skupiny atomy halogenu, hydroxy, alkoxy, alkyl, alkylthio, alkylsulfonyl nebo alkoxykarbonyl, které mají od 1 do 6 atomů uhlíku v alkylové části, Ci-C3 alkylová skupina obsahující jeden nebo více atomů fluoru, karboxylových skupin, nitro skupin, amino- nebo aminokarbonylových skupin, skupin acylamino, aminosulfonyl, mono- nebo di-alkylamino nebo mono- nebo dialkylaminokarbonyl, které mají v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku;
R2 je atom vodíku, přímá nebo větvená Ci-C4 alkylová nebo benzylová skupina;
R3 je fenylová skupina substituovaná 5 nebo 6-členným aromatickým heterocyklem s jedním nebo dvěma • · • · heteroatomy zvolenými ze skupiny dusík, kyslík a síra, kde fenyl a heterocyklické skupiny jsou popřípadě substituovány jedním nebo více substituenty, stejnými nebo rozdílnými, jak je uvedeno pro R/
5 R4 je přímá nebo větvená C1-C4 alkylová skupina nebo fenylová skupina;
atomy uhlíku označené hvězdičkou jsou stereogenní centra; a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
10 2. Sloučenina vzorce I podle nároku 1, kde R3 je fenylová skupina substituovaná v poloze 4 heterocyklickou skupinou.
3. Sloučenina vzorce I podle nároku 2, kde R! znamená arylalkylovou skupinu popřípadě substituovanou jedním nebo
15 více substituenty, stejnými nebo různými, zvolenými ze skupiny atomy halogenu a skupiny hydroxy, alkyl nebo alkoxy.
4. Sloučenina vzorce I podle nároku 3, kde R! znamená fenylalkylovou skupinu popřípadě substituovanou jedním nebo
2o více substituenty, stejnými nebo různými, zvolenými ze skupiny atomy halogenu a skupiny hydroxy, alkyl nebo alkoxy.
5. Sloučenina vzorce 1 podle nároku 1 ve formě soli s alkalickým kovem zvoleným ze skupiny sodík, lithium a draslík.
6. Způsob výroby sloučeniny vzorce I podle nároku 1, vyznačující se tím, že zahrnuje reakci mezi sloučeninou vzorce • 4 4 • 4 • · ··· · · 4 4 4444
4444 ·4·4 44 44 • 4444444 4 4444 4444 4
QQ 444 44 4 444 “ 057 * 44 4 44 44 44 44
Ri
I.
R-CH2-C H-C00H (II) kde
R a Ri mají výše uvedené významy;
a fenylalaninovým derivátem vzorce
H2N-C*H-COOR2
I
CH2-R3 (III) kde
R2 a R3 mají výše uvedené významy.
7. Farmaceutický prostředek obsahující terapeuticky účinné množství sloučeniny vzorce I podle nároku 1 ve směsi s nosičem pro použití ve farmacii.
8. Farmaceutický prostředek podle nároku 6 pro léčení kardiovaskulárních onemocnění.
9. Způsob léčení kardiovaskulárních onemocnění zahrnující podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle nároku 1.
10. Sloučenina zvolená ze skupiny methylester N-(3-fenylkarbonylthio-2-fenylmethylpropionyl)-4(2-thiazolyl)-L-fenylalaninu;
methylester N-(3-fenylkarbonylthio-2-fenylmethylpropionyl)-4(2-pyridyl)-L-fenylalaninu;
benzylester N-(3-fenylkarbonylthio-2-fenylmethylpropionyl)-4 (3-pyridyl)-L-fenylalaninu;
methylester N-(3-fenylkarbonylthio-2-fenylmethylpropionyl)-4 5 (2-furyl)-L-fenylalaninu;
ethylester N-(3-fenylkarbonylthio-2-fenylmethylpropionyl)-4-(5 pyrimidinyl)-L-fenylalaninu;
methylester N-(3-fenylkarbonylthio-2-fenylmethylpropionyl)-4 (2-pyrazinyl)-L-fenylalaninu;
10 methylester N-(3-fenylkarbonylthio-2-fenylmethylpropionyl)-4 (2-thienyl)-L-fenylalaninu;
methylester N-(3-fenylkarbonylthio-2-fenylmethylpropionyl)-4 (3-thienyl)-L-fenylalaninu;
methylester N-(3-fenylkarbonylthio-2-fenylmethylpropionyl)-4 is (3-furyl)-L-fenylalaninu;
methylester N-[3-fenylkarbonylthio-2-(3-pyridylmethyl) propionyl]-4-(2-thiazolyl)-L-fenyialaninu;
N-(3-merkapto-2-fenylmethylpropionyl)-4-(2-thiazolyl)-Lfenylalanin;
2o N-(3-merkapto-2-fenylmethylpropionyl)-4-(2-pyridyl)-Lfenylalanin;
N-(3-merkapto-2-fenylmethylpropionyl)-4-(3-pyridyl)-Lfenylalanin;
N-(3-merkapto-2-fenylmethylpropionyl)-4-(2-furyl)-L25 fenylalanin;
N-(3-merkapto-2-fenylmethylpropionyl)-4-(5-pyrimidinyl)-Lfenylalanin;
N-(3-merkapto-2-fenylmethylpropionyl)-4-(2-pyrazinyl)-Lfenylalanin;
N-(3-merkapto-2-fenylmethylpropionyl)-4-(2-thienyl)-Lfenylalanin;
5 N-(3-merkapto-2-fenylmethylpropionyl)-4-(3-thienyl)-Lfenylalanin;
N-(3-merkapto-2-fenylmethylpropionyi)-4-(3-furyl)-Lfenylalanin;
N-[3-merkapto-2-(3-pyridylmethyl)propionyl]-4-(2-thiazolyl)-L10 fenylalanin;
methylester N-[3-acetylthio-2-(3-methoxyfenyl)methyl propionyl]-4-(2-thiazolyl)-L-fenylalaninu;
methylester N-[3-acetylthio-2-(2-fluorfenyl)methyl-propionyl]-4 (2-thiazolyl)-L-fenylalaninu;
15 methylester N-[3-fenylkarbonylthio-2-(2-thienyl)methyl propionyl]-4-(2-thiazolyl)-L-fenylalaninu;
methylester N-[2-(2-furyl)methyl-3-fenylkarbonylthio-propionyl] 4-(2-thiazolyl)-L-fenylalaninu;
methylester N-[2-(3-methyl-5-izoxazolyl)methyl-3
20 fenylkarbonylthio-propionyl]-4-(2-thiazolyl)-L-fenylalaninu;
N-[3-merkapto-2-(3-methoxyfenyl)methylpropionyl)-4-(2thiazolyl)-L-fenylalanin;
N-(3-merkapto-2-(2-thienyl)methylpropionyl)-4-(2-thiazolyl)-Lfenylalanin;
25 N-(3-merkapto-2-(3-methyl-5-izoxazolyl)methylpropionyl)-4-(2thiazolyl)-L-fenylalanin;
N-[2-(2-fluorfenyl)methyl-3-merkapto-propionyl]-4-(2-thiazolyl)L-fenylalanin;
• · • ·
-42 N-[2-(2-furyl)methyl-3-merkapto-propionyl)-4-(2-thiazolyi)-Lfenylalanin a její (2S) nebo (2R) stereoizomery.
Zastupuje:
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT95MI002773A IT1277737B1 (it) | 1995-12-28 | 1995-12-28 | Derivati tiolici ad attivita' inibitrice delle metallopeptidasi |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ204698A3 true CZ204698A3 (cs) | 1998-11-11 |
Family
ID=11372827
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ982046A CZ204698A3 (cs) | 1995-12-28 | 1996-12-17 | Thiolové deriváty a farmaceutický prostředek |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0877740B1 (cs) |
| JP (1) | JP2000502687A (cs) |
| KR (1) | KR19990076809A (cs) |
| CN (1) | CN1071325C (cs) |
| AP (1) | AP1186A (cs) |
| AR (1) | AR004413A1 (cs) |
| AT (1) | ATE292123T1 (cs) |
| AU (1) | AU713156B2 (cs) |
| BG (1) | BG63942B1 (cs) |
| BR (1) | BR9612373A (cs) |
| CA (1) | CA2241414A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ204698A3 (cs) |
| DE (1) | DE69634543D1 (cs) |
| EA (1) | EA000991B1 (cs) |
| EE (1) | EE03766B1 (cs) |
| GE (1) | GEP19991871B (cs) |
| HK (1) | HK1018008A1 (cs) |
| IL (1) | IL124915A (cs) |
| IS (1) | IS1885B (cs) |
| IT (1) | IT1277737B1 (cs) |
| NO (1) | NO310914B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ325785A (cs) |
| OA (1) | OA10704A (cs) |
| PL (1) | PL188151B1 (cs) |
| RO (1) | RO119882B1 (cs) |
| SK (1) | SK282977B6 (cs) |
| TR (1) | TR199801229T2 (cs) |
| UA (1) | UA62923C2 (cs) |
| UY (1) | UY24425A1 (cs) |
| WO (1) | WO1997024342A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA9610891B (cs) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1289522B1 (it) | 1996-12-24 | 1998-10-15 | Zambon Spa | Processo per la preparazione di eteroaril-fenilalanine |
| MY153569A (en) | 1998-01-20 | 2015-02-27 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corp | Inhibitors of ?4 mediated cell adhesion |
| US8168616B1 (en) | 2000-11-17 | 2012-05-01 | Novartis Ag | Combination comprising a renin inhibitor and an angiotensin receptor inhibitor for hypertension |
| GB0203665D0 (en) * | 2002-02-15 | 2002-04-03 | Glaxo Group Ltd | Process |
| MY140707A (en) | 2002-02-28 | 2010-01-15 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corp | Process for preparing a phenylalanine derivative and intermediates thereof |
| EP2161254B1 (en) | 2002-03-05 | 2014-08-13 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Intermediate for preparing a biaryl compound |
| GB0213122D0 (en) * | 2002-06-07 | 2002-07-17 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
| AU2003232941A1 (en) * | 2002-06-07 | 2003-12-22 | Glaxo Group Limited | N-mercaptoacyl phenyalanine derivatives, process for their preparation, and pharmaceutical compositions containing them |
| US7045653B2 (en) | 2002-12-23 | 2006-05-16 | Pfizer, Inc. | Pharmaceuticals |
| GB0327839D0 (en) | 2003-12-01 | 2003-12-31 | Novartis Ag | Organic compounds |
| KR20070006774A (ko) | 2004-03-17 | 2007-01-11 | 노파르티스 아게 | 치료에서 레닌 억제제의 용도 |
| MX2011010436A (es) | 2009-04-03 | 2011-12-16 | Statoil Asa | Equipo y metodo para reforzar una perforacion de un pozo mientras se perfora. |
| US9199914B2 (en) | 2010-02-03 | 2015-12-01 | Meh Associates, Inc. | Multiple substituted fluoromethanes as selective and bioactive isosteres |
| WO2011116115A1 (en) | 2010-03-16 | 2011-09-22 | Novartis Ag | Aliskiren composition comprising a medium chain fatty acid, their process of manufacturing |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4401677A (en) * | 1981-10-09 | 1983-08-30 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Enkephalinase inhibitors |
| FR2652087B1 (fr) * | 1989-09-15 | 1993-10-15 | Bioprojet Ste Civile | Derives d'amino-acides, leur procede de preparation et leurs applications therapeutiques. |
| FR2682952B1 (fr) * | 1991-10-25 | 1993-12-03 | Institut Nal Sante Recherc Medic | Nouveaux n-(mercaptoacyl) amino-acides, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| IT1273455B (it) * | 1995-01-27 | 1997-07-08 | Zambon Spa | Derivati tiolici ad attivita' inibitrice delle metallopeptidasi |
-
1995
- 1995-12-28 IT IT95MI002773A patent/IT1277737B1/it active IP Right Grant
-
1996
- 1996-12-17 GE GEAP19964406A patent/GEP19991871B/en unknown
- 1996-12-17 AT AT96944583T patent/ATE292123T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-12-17 IL IL12491596A patent/IL124915A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-12-17 EP EP96944583A patent/EP0877740B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-17 KR KR1019980704934A patent/KR19990076809A/ko not_active Application Discontinuation
- 1996-12-17 BR BR9612373A patent/BR9612373A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-12-17 TR TR1998/01229T patent/TR199801229T2/xx unknown
- 1996-12-17 WO PCT/EP1996/005663 patent/WO1997024342A1/en not_active Application Discontinuation
- 1996-12-17 NZ NZ325785A patent/NZ325785A/en unknown
- 1996-12-17 CN CN96199354A patent/CN1071325C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-12-17 SK SK889-98A patent/SK282977B6/sk unknown
- 1996-12-17 RO RO98-01109A patent/RO119882B1/ro unknown
- 1996-12-17 CZ CZ982046A patent/CZ204698A3/cs unknown
- 1996-12-17 AP APAP/P/1998/001264A patent/AP1186A/en active
- 1996-12-17 EA EA199800544A patent/EA000991B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-12-17 JP JP09524001A patent/JP2000502687A/ja not_active Ceased
- 1996-12-17 CA CA002241414A patent/CA2241414A1/en not_active Abandoned
- 1996-12-17 EE EE9800192A patent/EE03766B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-12-17 DE DE69634543T patent/DE69634543D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-17 AU AU13018/97A patent/AU713156B2/en not_active Ceased
- 1996-12-17 UA UA98074090A patent/UA62923C2/uk unknown
- 1996-12-17 PL PL96327580A patent/PL188151B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-12-23 ZA ZA9610891A patent/ZA9610891B/xx unknown
- 1996-12-27 UY UY24425A patent/UY24425A1/es not_active IP Right Cessation
- 1996-12-27 AR ARP960105957A patent/AR004413A1/es not_active Application Discontinuation
-
1998
- 1998-06-18 BG BG102553A patent/BG63942B1/bg unknown
- 1998-06-22 IS IS4780A patent/IS1885B/is unknown
- 1998-06-26 OA OA9800094A patent/OA10704A/en unknown
- 1998-06-26 NO NO19982977A patent/NO310914B1/no unknown
-
1999
- 1999-07-20 HK HK99103110A patent/HK1018008A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ204698A3 (cs) | Thiolové deriváty a farmaceutický prostředek | |
| WO2008053913A1 (fr) | Dérivé de sulfonylurée capable d'inhiber sélectivement mmp-13 | |
| AU750048B2 (en) | Certain heteroaryl substituted thiol inhibitors of endothelin-converting enzyme | |
| US5760241A (en) | Thiol derivatives with metallopeptidase inhibitory activity | |
| US6548480B1 (en) | Phosphonic acid derivatives with metallopeptidase inhibitory activity | |
| EP0883612B1 (en) | Thiol derivatives with metallopeptidase (ace/nep) inhibitory activity | |
| AU713081B2 (en) | Phosphinic acid derivatives with metallopeptidase inhibitory activity | |
| EP0755405B1 (en) | Phosphonyldipeptides useful in the treatment of cardiovascular diseases | |
| PT805817E (pt) | Derivados tiol com actividade inibidora da metalopeptidase |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |