SK282977B6 - Tiolové deriváty, spôsob ich výroby, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie - Google Patents

Tiolové deriváty, spôsob ich výroby, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie Download PDF

Info

Publication number
SK282977B6
SK282977B6 SK889-98A SK88998A SK282977B6 SK 282977 B6 SK282977 B6 SK 282977B6 SK 88998 A SK88998 A SK 88998A SK 282977 B6 SK282977 B6 SK 282977B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
phenylalanine
mercapto
phenylmethylpropionyl
group
thiazolyl
Prior art date
Application number
SK889-98A
Other languages
English (en)
Other versions
SK88998A3 (en
Inventor
Franco Pellacini
Mario Fantucci
Gabriele Norcini
Stefano Romagnano
Francesco Santangelo
Claudio Semeraro
Original Assignee
Zambon Group S. P. A.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Zambon Group S. P. A. filed Critical Zambon Group S. P. A.
Publication of SK88998A3 publication Critical patent/SK88998A3/sk
Publication of SK282977B6 publication Critical patent/SK282977B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/26—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/55—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/12—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/30—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Treatment Of Fiber Materials (AREA)
  • Preliminary Treatment Of Fibers (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)

Abstract

Opisujú sa tiolové deriváty vzorca (I), kde R, R1, R2 a R3 majú významy uvedené v patentových nárokoch, spôsob ich prípravy a farmaceutické prostriedky, ktoré ich obsahujú ako aktívne zložky. Zlúčeniny vzorca (I) majú zmiešanú ACE - inhibičnú a NEP - inhibičnú aktivitu a sú užitočné na liečenie kardiovaskulárnych chorôb.ŕ

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka tiolových derivátov s metalopeptidázovou inhibičnou aktivitou, a konkrétnejšie sa týka V-merkaptoacylfenylalanínových derivátov užitočných na liečenie kardiovaskulárnych chorôb. Vynález sa tiež týka farmaceutických prostriedkov s ich obsahom a spôsobu prípravy týchto derivátov.
Doterajší stav techniky
Farmakologický záujem o štúdium metalopeptidázových inhibičných molekúl vychádza z úlohy, ktorú tieto enzýmy vykazujú na hladine kardiocirkulačného systému.
Je naozaj dobre známe, že látky s inhibičnou aktivitou enzýmu konvertujúceho angiotenzín (ACE) sú hlavne užitočné na liečenie vysokého tlaku; zlyhania srdca a postinfarktu, pri ktorom inhibujú tvorbu angiotenzínu II, látky, ktorá spôsobuje viaceré účinky, pri ktorých vzrastá krvný tlak.
Látky s inhibičnou aktivitou enzýmu konvertujúceho endotelín (ECE) sú užitočné ako antivazokonstriktory, pretože inhibujú tvorbu endotelínu, 21 aminokyselinového peptidu s vazokonstrikčnou aktivitou.
Namiesto toho, látky s inhibičnou aktivitou enzýmu neutrálnej endopeptidázy (NEP), tiež nazývaného enkefalináza, sú užitočné ako vazodilatátory, pretože NEP enzým je zodpovedný za inaktiváciu nielen endogénneho enkefalínu, ale tiež niektorých nátriumuretických faktorov, ako napríklad atriálny faktor (ANF), hormón vylučovaný srdcom, ktorý zvyšuje vazodilatáciu a na renálnej hladine zvyšuje diurézu a natriurézu.
Preto, hoci vykazujú svoje pôsobenie na kardiovaskulárny systém rôznymi mechanizmami pôsobenia, látky s metalopeptidázovou inhibičnou aktivitou sa všeobecne používajú samotné alebo v kombinácii na liečenie vysokého tlaku, renálneho zlyhania, kongestívneho zlyhania srdca a ischemických kardiopatológií.
Medzi tiolovými derivátmi inhibitorov metalopeptidáz, sú Thiorphan [(£>£-(3-merkapto-2-benzylpropanoyl)glycín], opísaný po prvýkrát Roquesom a spol. v Náture, Vol. 288, strany 286 až 288, (1980), a Captopril (The Merck Index, XI ed., č. 1773, strana 267) sú považované za rodičovské látky pre ΝΕΡ-inhibítory a ACE-inhibítory.
Ďalšie molekuly, ktoré majú tiolovú štruktúru a majú metalopeptidázovú inhibičnú aktivitu, sú opísané v literatúre.
US patenty č. 4,401,677 a č. 4,199,512 (oba v mene E. R. Squibb & Sons, Inc.) opisujú merkaptoalkanoylové aminokyseliny, ktoré majú enkefalinázovú inhibičnú aktivitu a ACE-inhibičnú aktivitu.
Európska patentová prihláška č. 0419327 (Société Civile Bioproject) opisuje aminokyselinové deriváty, ktoré majú enkefalinázovú a ACE inhibičnú aktivitu.
Európska patentová prihláška č. 0449523 (E. R. Squibb & Sons, Inc.) opisuje merkapto- alebo acyltio-trifluórmetylamidy s ΝΕΡ-inhibičnou aktivitou.
Medzinárodná patentová prihláška č. WO 93/08162 [Rhone-Poulenc Rorer S. A. - Inštitút National de la Santé et de la Recherche Médicale (1NSERM)] opisuje β,β-disubstituované α-merkaptometylpropionylamidy, ktoré majú zmiešanú ACE/NEP inhibičnú aktivitu.
Európska patentová prihláška č. 0524553 [Inštitút National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)] opisuje acylmerkaptoalkanoyldipeptidy, ktoré majú neu trálnu endopeptidázovú a peptidyldipeptidázovú inhibičnú aktivitu.
Európska patentová prihláška č. 0566157 (Schering Corporation) opisuje tiolové deriváty, ako sú napríklad, Λ-merkaptoacylaminokyseliny, ktoré majú NEP-inhibičnú aktivitu.
α-Merkaptoacyldipeptidy, ktoré majú ACE-inhibičnú a NEP-inhibičnú aktivitu, sú tiež opísané S. S. Bhagwat a spol., v Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 7, 735 až 738, 1995,
V poslednej práci autori uzavreli, že kým prítomnosť bifenylmetylovej skupiny dáva zaujímavú zmiešanú ACE/NEP-inhibičnú aktivitu molekulám, ktoré majú a-merkaptoacyldipeptidovú štruktúru, substitúcia bifenylovej skupiny so skupinami, ako sú napríklad a- alebo β-naftyl, spôsobuje významnú stratu aktivity.
J. Med. Chem. (1994), 37, 1070 - 1083 uvádza výsledky zo štúdie pomocou molekulárneho modelovania, ktorá bola uskutočnená s cieľom zistiť duálne ACE/NEP inhibítory, ktoré by spĺňali všetky potrebné požiadavky na to, aby boli účinné (str. 1071, prvý stĺpec). Nie je tu ale stanovený vplyv substitúcie fenylového zvyšku v C-koncovej aminokyseline. V podstate, ak je prítomný fenylový zvyšok na Ckoncovej aminokyseline, je to vždy 4-OII substituovaný fenyl (zlúčeniny A, 48, 52, 53, 55, 56, 58, 59, 62, 64), čo je zvyšok tyrozínu, alebo alternatívne zodpovedajúce prekurzory (tabuľka 5). Tento dokument na rozdiel od predkladaného vynálezu neuvádza ani nenavrhuje, že množstvo substitúcií fenylového zvyšku na C-terminálnom fenylalaníne má vplyv na účinok.
EP 0539848 opisuje duálne ACE-NEP inhibítory, v ktorých R3 zvyšky zodpovedajúce CH2-R3 súčasného vynálezu, znamenajú atóm vodíka, alebo alkyl, aryl, alkoxy alebo aryloxy radikál (str. 19, riadok 43); heteroarylový radikál je opísaný len pre rozvetvený substituent umiestnený blízko R-S- koncovej strany (pozri významy R2), ale v tomto dokumente sa neuvádza, že premiestnenie takéhoto heterocyklického zvyšku do α-COOR' polohy (konkrétne do polohy, kde je podľa súčasného vynálezu naviazaný zvyšok CH2-R3) by mohlo udržať alebo zlepšiť túto duálnu inhibičnú aktivitu. Naproti tomu doterajší stav techniky sa odlišuje od hypotézy súčasného vynálezu tým, že vždy, keď je zvyšok naviazaný v polohe α-COOR', znamená heterocyklický-CH2- (zodpovedajúci CH2-R3 zvyšku súčasného vynálezu), výsledná farmakologická aktivita je selektívnou inhibíciou NEP alebo ACE alebo duálnou inhibíciou ECE/ACE.
Teraz sme našli A-merkaptoacylfenylalanínové deriváty, ktoré majú významnú inhibičnú aktivitu na angiotenzín konvertujúci enzým ako aj na neutrálny cndopeptidázový enzým (zmiešaná alebo duálna ACE/NEP inhibičná aktivita), ktorá ich robí zvlášť užitočnými na liečenie kardiovaskulárnych patológii.
Podstata vynálezu
Predmetom vynálezu sú tiolové deriváty všeobecného vzorca (I)
R’
I
R-CH,-CH-CONH-CH-COOR3
I
CH?-R3 (I), kde
R je merkaptoskupina alebo R4COS skupina konvertovateľná v organizme na merkaptoskupinu;
R1 je priama alebo rozvetvená C2-C4alkylová skupina alebo arylová alebo arylalkylová skupina, ktorá má od 1 do 6 uhlíkových atómov v alkylovej skupine, kde aryl je fenyl alebo 5- alebo 6-členný aromatický heterocyklus s jedným alebo dvoma heteroatómami vybranými zo skupiny pozostávajúcej z dusíka, kyslíka a síry, voliteľne substituovaný s jedným alebo viacerými substituentmi, rovnakými alebo rôznymi, vybranými zo skupiny pozostávajúcej z halogénových atómov, hydroxylových skupín, alkoxylu, alkylu, alkyltioskupiny, alkylsulfonylu alebo alkoxykarbonylových skupín, ktoré majú od 1 do 6 uhlíkových atómov v alkylovej skupine, C1-C3alkylových skupín, ktoré majú jeden alebo viaceré fluórové atómy, karboxylové skupiny, nitroskupiny, aminoskupiny alebo aminokarbonylové skupiny, acylaminoskupiny, aminosulfonylové skupiny, mono- alebo di-alkylaminoskupiny alebo mono- alebo di-alkylaminokarbonylové skupiny, ktoré majú od 1 do 6 uhlíkových atómov v alkylovej skupine;
R2 je vodíkový atóm, priama alebo rozvetvená CrC4alkylová alebo benzylová skupina;
R3 je fenylová skupina substituovaná s 5- alebo 6-členným aromatickým heterocyklom s jedným alebo dvoma heteroatómami vybranými zo skupiny pozostávajúcej z dusíka, kyslíka a síry, pričom fenylová a heterocyklická skupina je voliteľne substituovaná s jedným alebo viacerými substituentmi, rovnakými alebo rôznymi, ako je naznačené pre R1;
R4 je priama alebo rozvetvená C[-C4alkylová skupina alebo fenylová skupina;
uhlíkové atómy označené hviezdičkou sú stereogénne centrá;
a ich farmaceutický prijateľné soli.
Zlúčeniny vzorca (I) obsahujú dve stereogénne centrá a môžu teda existovať vo forme stereoizomérov.
Preto sú predmetom podľa tohto vynálezu zlúčeniny vzorca (I) vo forme stereoizomérnej zmesi, ako aj vo forme samostatných stereoizomérov.
Zlúčeniny vzorca (I) podľa tohto vynálezu majú zmiešanú ACEZNEP-inhibičnú aktivitu a sú užitočné na liečenie kardiovaskulárnych chorôb. Hoci sa obidva pojmy zmiešaná a duálna používajú nezávisle, pojem duálny je pojem bežnejšie prijatý v literatúre pre látky, ktoré majú súbežne ACE a NEP-inhibičnú aktivitu.
V tomto kontexte sa pojmy zmiešaný a duálny považujú za ekvivalentné.
V tejto prihláške, ak to nie je špecifikované inak, pod pojmom priama alebo rozvetvená alkylová skupina sme mysleli alkyl, ako je napríklad metyl, etyl, «-propyl, izopropyl, «-butyl, sei-butyl, íerc-butyl, izobutyl, «-pentyl, 2-pentyl, 3-pentyl, izopentyl, /erc-pentyl, «-hexyl a izohexylové skupiny. Pod pojmom priama alebo rozvetvená alkoxylová skupina sme mysleli alkoxyl, ako je napríklad metoxyl, etoxyl, «-propoxyl a izopropoxylová skupina; pod pojmom halogénový atóm sme mysleli fluórový, chlórový, brómový alebo jódový atóm; pod pojmom acyl sme mysleli acylovú skupinu odvodenú z alifatickej alebo aromatickej karboxylovej kyseliny, ako napríklad kyseliny octovej, propiónovej, maslovej a benzoovej; pod pojmom 5- alebo 6-členný aromatický heterocyklus, ktorý' obsahuje 1 alebo 2 heteroatómy, vybrané spomedzi dusíka, kyslíka a síry, sme mysleli skupiny ako tiazol, izoxazol, oxazol, izotiazol, pyrazol, imidazol, tiofén, pyrol, pyridín, pyrimidín, pyrazín, pyridazín a furán, voliteľne benzokondenzované.
Príklady farmaceutický prijateľných solí zlúčeniny vzorca (I) sú soli s alkalickými kovmi alebo kovmi alkalic kých zemí a soli s farmaceutický prijateľnými organickými zásadami. Výhodné zlúčeniny vzorca (I) sú zlúčeniny, kde R3 je fenylová skupina substituovaná v polohe 4 s heterocyklickou skupinou.
Výhodnejšie zlúčeniny v tejto triede sú zlúčeniny vzorca (I), kde R1 predstavujú arylalkylové skupiny voliteľne substituované s jedným alebo viacerými substituentmi, rovnakými alebo rôznymi, vybranými zo skupiny pozostávajúcej z halogénových atómov, hydroxylu, alkylu alebo alkoxylu.
Ešte výhodnejšie zlúčeniny v tejto triede sú zlúčeniny vzorca (I), kde R1 znamená fenylalkylovú skupinu voliteľne substituovanú s jedným alebo viacerými substitutentmi, rovnakými alebo rôznymi, vybranými zo skupiny pozostávajúcej z halogénových atómov, hydroxylu, alkylu alebo alkoxylu.
Výhodné príklady farmaceutický prijateľných solí zlúčeniny vzorca (I) sú soli s alkalickými kovmi, ako je napríklad sodík, lítium a draslík.
Pre odborníka v tejto oblasti je jasné, že zlúčeniny vzorca (I), kde R je R4COS skupina konvertovateľná v organizme na merkaptoskupinu, ako aj zlúčeniny vzorca (I), kde R2 je alkylová alebo benzylová skupina, sú biologické prekurzory (prodrogy) zodpovedajúcich látok vzorca (I), kde R je merkaptoskupina (R=SH) alebo R2 je vodíkový atóm (R2=H).
Špecifické príklady výhodných zlúčenín vzorca (I) podľa tohto vynálezu sú:
Aľ-(3-fenylkarbonyltio-2-fenylmetylpropionyl)-4-(2-tiazolyl)-fenylalanín metylester;
A,-(3-fenylkarbonyltio-2-fenylmetylpropionyl)-4-(2-pyridyl)-ľenylalanín metylester;
A,-(3-fenylkarbonyltio-2-fcnylmctylpropionyl)-4-(3-pyridyl)-fenylalanín benzylester;
N-(3-fenylkarbonyltio-2-fenylmetylpropionyl)-4-(2-furyl)-fenylalanín metylester;
Aľ-(3-fenylkarbonyltio-2-fenylmetylpropionyl)-4-(5-pyrimidinylj-fenylalanín etylester;
A'-(3-fenylkarbonyltio-2-fenylmetylpropionyl)-4-(2-pyrazinyl)-fenylalanín metylester;
AA(3-fenylkarbonyltio-2-fenylmetylpropionyl)-4-(2-tienyl)-fenylalanín metylester;
A,-(3-fenylkarbonyltio-2-fenylmetylpropionyl)-4-(3-tienyl)-fenylalanín metylester;
AJS-fenylkarbonyltio-ž-fenylmetylpropionylj-á-Q-fLiryl)-fenylalanín metylester;
A-[3-fenylkarbonyltio-2-(3-pyridylmetyl)propionyl)]-4-(2-tiazolylj-fenylalanín metylester;
M-[3-acetyltio-2-(3-metoxyfenyl)metylpropionyl)]-4-(2-tiazolyl)-fenylalanín metylester;
Ar-[3-acetyItio-2-(2-fluórfenyl)metylpropionyl)]-4-(2-tiazolyl)-fenylalanín metylester;
A'-[3-fenylkarbonyltio-2-(2-tienyl)metylpropionyl)]-4-(2-tiazolylj-fenylalanín metylester;
Aľ-[2-(2-furyl)metyl-3-ľenylkarbonyltio-propionyl]-4-(2-tiazolylj-fenylalanín metylester;
A'-[2-(3-metyl-5-izoxazolyl)metyi-3-fenylkarbonyltio-propionyl)]-4-(2-tiazolyl)-fenylalanín metylester;
Aľ-(3-merkapto-2-fenylmetylpropionyl)-4-(2-tiazolyl)-fenylalanín;
N-(3-merkapto-2-fenylmetylpropionyl)-4-(2-pyridyl)-fcnylalanín;
Aľ-(3-merkapto-2-fenylmetylpropionyl)-4-(3-pyridyl)-fenylalanín;
N-(3-merkapto-2-fenylmetylpropionyl)-4-(2-furyl)-fenylalanín;
N-(3-merkapto-2-fenylmetylpropionyl)-4-(5-pyrimidinyl)-fenylalanín;
A'-(3-merkapto-2-fenylmetylpropionyl)-4-(2-pyrazinyl)-fenylalanín;
N-(3-merkapto-2-fenylmetylpropionyl)-4-(2-tienyl)-fenylalanin;
A'-(3-merkapto-2-fenylmetylpropionyl)-4-(3-tienyl)-fenylalanin;
jV-(3-merkapto-2-fenylmetylpropionyl)-4-(3-furyl)-fenylalanín;
X-[3-merkapto-2-(3-pyridylmetyl)propionyl]-4-(2-tiazoIyl)-fenylalanín;
ÍV-[3-merkapto-2-(3-metoxyfenyl)metylpropionyl]-4-(2-tiazolyl)-fenylalanín;
A-[3-merkapto-2-(2-tienyl)metylpropionyl]-4-(2-tiazolyl)-fenylalanín;
N-[3-merkapto-2-(3-metyl-5-izoxazolyI)metyl-propionylJ-4-(2-tiazolyl)-fenylalanín;
N-[2-(2-fluórfenyl)metyl-3-merkaptopropionyl]-4-(2-tiazolyl)-fenylalanín;
N-[2-(2-furyl)metyl-3-merkaptopropionyl]-4-(2-tiazolyl)-fenylalanín.
Zvlášť výhodnou zlúčeninou vzorca (I) je tiolový derivát A-[(25)-3-merkapto-2-fenylmetylpropionyl]-4-(2-tiazolyl)-Z-fenylalanín.
Príprava látok vzorca (I) podľa tohto vynálezu sa uskutočňuje podľa postupu syntézy, ktorý zahrnuje reakciu medzi zlúčeninou vzorca
R1
I
R-CH2-CH-COOH * (H), kde
R a R1 majú uvedené významy;
a fenylalanínovým derivátom vzorca
H2N-CH-COOR2
CH2-R3 (III), kde
R2 a R3 majú uvedené významy, pričom reakcia prebieha v prítomnosti dicyklohexylkarbodiimidu alebo ekvivalentného aktivačného činidla používaného v chémii peptidov.
Kondenzačná reakcia sa uskutočňuje podľa konvenčných techník chémie peptidov.
Pred uskutočnením reakcie môže byť užitočné vhodne chrániť voliteľné funkčné skupiny, ktoré by mohli pri reakcii interferovať.
Voliteľná ochrana sa uskutočňuje konvenčnými technikami.
V tomto ohľade zlúčeniny, kde R je R4COS skupiny sa výhodne používajú ako medziprodukty vzorca (II), takto sa získajú zodpovedajúce zlúčeniny vzorca (I), kde R=R4COS, z ktorých sa pomocou hydrolýzy môžu získať zlúčeniny vzorca (I), kde R=SH.
Vyhodnotenie užitočnosti voliteľnej ochrany, ako aj výberu typu zavedenej ochrany podľa reakcie, ktorá sa má uskutočniť, a podľa chránených funkčných skupín, sú normálnymi znalosťami odborníka v tejto oblasti.
Odstránenie voliteľných ochranných skupín sa uskutočňuje pomocou konvenčných techník.
Všeobecný prehľad použitia ochranných skupín v organickej chémii pozri v Theodora W. Greene a Peter G. M. Wuts „Protective Groups v Organic Synthesis“, John Wiley & Sons, Inc., II Ed., 1991.
Zlúčeniny vzorca (II) sú známe alebo ľahko pripravené podľa konvenčných metód, ako sú opísané, napríklad v britskom patente č. 1576161, ktorý patrí E. R. Squibb & Sons Inc.
Alternatívne sa zlúčeniny vzorca (II) môžu pripraviť podľa metód syntézy opísaných M. C. Foumié & Zalusky a spol. v J. Med. Chem. 1994, 11,1070 až 1083.
Medziproduktové zlúčeniny vzorca (III) sú tiež známe alebo ľahko pripravené podľa známych metód.
Napríklad sa zlúčeniny vzorca môžu pripraviť podľa metód syntézy opísaných W. C. Shieh a spol. v J. Org. Chem. 1992, 57,379 až 381.
Alternatívne sa zlúčeniny vzorca (III) môžu pripraviť metódami kopulácie (cross-coupling) vychádzajúc z halogénovaných heterocyklických látok a stanylfenylalanínových derivátov, ako je opísané D. S. Wilbur a spol. v Bioconjugate Chem., 1993, 4, 574 až 580.
Zlúčeniny vzorca (I) vo forme jednotlivých stereoizomérov sa pripravujú stereoselektívnou syntézou alebo separáciou stereoizomémej zmesi pomocou konvenčných techník.
Príprava solí zlúčeniny vzorca (I), predmetu tohto vynálezu, sa tiež uskutočňuje pomocou konvenčných techník.
Zlúčeniny vzorca (1), predmet tohto vynálezu, majú zmiešanú ACE/NEP-inhibičnú aktivitu a sú užitočné na liečenie kardiovaskulárnych chorôb. Inhibičná aktivita látok vzorca (I) sa vyhodnocovala pomocou in viiro testov (príklad 8).
Konkrétne sa inhibičná aktivita látok vzorca (I) hodnotila v porovnaní so skôr zmienenými zlúčeninami Thiorphan a Captopril.
In vitro inhibičná aktivita látok vzorca (1), vyjadrená ako IC5o hodnota, bola pri nmol/1 koncentráciách.
Táto aktivita bola porovnateľná s aktivitou Captoprilu, pre ktorý sa to týka ACE-inhibičnej aktivity, a väčšia ako aktivita Thiorphanu, pre ktorý sa to týka NEP-inhibičnej aktivity.
Inhibičná aktivita látok vzorca (I) sa navyše tiež hodnotila pomocou ex-vivo testov v porovnaní so známymi zlúčeninami (príklad 9).
Konkrétne boli ako porovnávacie zlúčeniny použité N-[3-merkapto-2-(3,4-metylén-dioxyfenyl)metylpropionyl]-(S)-fenylalanín a A-[3-merkapto-2-(3,4-metyléndioxyfenyl)metylpropionyl]-(5)-tyrozín, opísaný ako enkefalináza a ACE-inhibítory v skôr zmienenej európskej patentovej prihláške č. 0419327 a ďalej sú v tomto dokumente označované ako zlúčeniny R-l a R-2, ako aj A-(3-merkapto-2-metylpropanoyl)-Z-tyrozín a 7V-(3-merkapto-2-metylpropanoyl)-Z triptofán, opísané ako ACE-inhibítory v U. S. 4 199 512 a ako enkefaiinázové inhibítory v U.S. 4 401 677 a ďalej sú v tomto dokumente označované ako zlúčeniny R-3 a R-4.
Ex-vivo ACE/NEP-inhibičná aktivita sa konkrétne určovala hodnotením enzymatickej aktivity v tkanivových homogenátoch (pľúca pre ACE aktivitu a obličky pre NEP aktivitu) od spontánne hypertenzných potkanov (SHR) liečených s testovanými intravenóznou alebo orálnou cestou.
Stojí za to poznamenať, že aktivita uvedená pre zlúčeniny vzorca (I) v ex vivo testoch potvrdzuje zmiešanú aktivitu (duálnu aktivitu) uvedenú v in vitro testoch, tiež po orálnom podávaní.
Táto aktivita navyše bola významne vyššia ako aktivita porovnávacích látok.
Na praktické použitie na liečenie sa zlúčeniny vzorca (I) môžu upraviť do tuhých alebo kvapalných farmaceutických zmesí vhodných na orálne alebo parenterálne podávanie.
Preto sú farmaceutické zmesi obsahujúce terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny vzorca (I) v zmesi s nosičom určeným na farmaceutické použitie ďalším predmetom tohto vynálezu.
Špecifické príklady farmaceutických zmesí podľa tohto vynálezu sú tablety, poťahované tablety, kapsuly, granuláty, roztoky a suspenzie vhodné na orálne podávanie, roztoky a suspenzie vhodné na parenterálne podávanie.
Farmaceutické zmesi podľa tohto vynálezu sa pripravujú podľa konvenčných techník.
Denná dávka zlúčeniny vzorca (I) alebo zodpovedajúceho proliečiva bude závisieť od viacerých faktorov, ako sú napríklad vážnosť choroby, individuálna reakcia pacienta alebo typu prípravku, aleje obvykle zahrnuté medzi 0,1 mg a 10 mg na kg telesnej hmotnosti rozdelených do jednej alebo viacerých denných dávok.
Príklady uskutočnenia vynálezu
S cieľom ilustrovať tento vynález sú dané nasledujúce príklady. Ak to nie je špecifikované inak, uskutočnila sa blesková chromatografia pomocou silikagélu pre bleskovú chromatografiu od Baker company (označenie 7024-00).
Príklad 1
Príprava etylesteru .V-/erc-butoxykarbonyl-4-(5-pyrimidinyl)-í-fenylalanínu
Zmes kyseliny 5-pyrimidinylboritej (850 mg; 2 mmoly), etylesteru A'-/erc-butoxykarbonyl-4-trifluórmetylsulfonyl-i-fenylalanínu (450 mg; 2,2 mmoly), roztok uhličitanu sodného (530 mg) vo vode (2,59 ml) a zmesi toluén : etanol = 10 : 4,5 (20 ml) sa odplynovala počas 30 minút pomocou dusíka.
Následne sa do nej pridal paládium(O)tetrakis(trifenylfosfin) (120 mg: 0,06 mmólu) a reakčná zmes sa zahrievala na 90 °C a premiešavala sa počas 3 hodín.
Zmes sa potom udržiavala pri laboratórnej teplote a znova sa pridal etylester .V-te-c-butoxykarbonyI-4-trifluórmetylsulfonyl-Z-fenylalanínu (112 mg) a paládium(0)-tetrakis(trifenylfosfín) (30 mg).
Zmes sa ďalej zahrievala pri teplote 90 °C a premiešavala sa počas ďalších 18 hodín.
Po ochladení reakčnej zmesi na laboratórnu teplotu sa pridal etylacetát (100 ml) a voda (40 ml).
Fázy sa oddelili a organická fáza sa vysušila nad síranom sodným a odparila sa za vákua. Získaný zvyšok sa čistil bleskovou chromatografiou (silikagél, eluent hexán : : etylacetát = 7:3, tlak dusíka 0,01 MPa) čím sa poskytne etylester ÍV-rerc-butoxykarbonyl-4-(5-pyrimidinyl)-£-fenylalanínu (130 mg; 14 % výťažok) ako bezfarebný olej. ’H-NMR (200 MHz, CDCI3): δ (ppm): 1,24 (t, 3H, CH2CH3); 1,40 [s, 9H, C(CH3)3]; 3,01 - 3,25 (m, 2H, CH2-CH); 4,19 (q, 2H, CH2-CH3); 4,52 - 4,65 (m, IH, CH-COO);
5,06 (d, IH, NH); 7,25 - 7,52 (m, 4H, fenylén); 8,91 (s, 2H, N-CH-C-CH-N); 9,19 (s, IH, N-CH-N).
Príklad 2
Príprava metylesteru ýV-ferc-butoxykarbonyl-4-(2-tiazolyl)-L-fenylalaninu
Metylester 7V-rerc-butoxykarbonyl-4-(trifluórmetylsulfonyl)-Z-fenylalanínu (8 g; 32,3 mmólu) a paládium-bis(trifenylfosfín)chlorid (2,3 g) sa pridali k roztoku 2-trimetylstanyl-tiazolu (13,8 g; 32,3 mmólu) v zmesi tetrahydrofurán : toluén = 10 : 1 (50 ml), vopred odplynovanej s dusíkom.
Zmes sa refluxovala počas 24 hodín a následne sa znova pridal 2-trimetylstanyltiazol (2 g).
Po 6 hodinách pod refluxom sa pridali metylester A-ŕerc-butoxykarbonyl-4-(trifluórmetylsulfonyl)-£-fenylalanínu (2 g) a paládium-bis(trifenylfosfín)chlorid (700 mg). Výsledná reakčná zmes sa premiešavala pri 70 °C počas 16 hodín a následne sa ochladila na laboratórnu teplotu.
Do zmesi sa potom pridala voda (200 ml), a zmes sa extrahovala s dichlórmetánom (4 x 200 ml).
Oddelené organické fázy sa vysušili nad síranom sodným a odparila sa za vákua. Získaný zvyšok sa čistil bleskovou chromatografiou (silikagél, eluent dichlórmetán : : etylacetát = 9:1, tlak dusíka = 0,01 MPa) čím sa poskytol metylester íV-íerc-butoxykarbonyl-4-(2-tiazolyl)-L-fenylalanínu (2,3 g; 20 % výťažok).
‘H-NMR (200 MHz, CDCI3): δ (ppm): 1,40 [s, 9H, C(CH3)3]; 3,00 - 3,21 (m, 2H, CH2); 3,70 (s, 3H, COOCH3); 4,42 - 4,65 (m. IH, CH-COO); 5,02 (široký d, IH, NH); 7,30 (d, IH, S-CH-CH-N); 7,81 (d, IH, S-CHCH-N); 7,15 - 7,90 (m, 4H, fenylén).
Príklad 3
Príprava metylesteru A-íerc-butoxykarbonyl-4-(3-pyridyl)-Á-fenylalanínu
3-Brómpyridín (1,67 g; 10 mmolov) a paládium(0)tetrakis(trifenylfosfín) (370 mg; 0,219 mmólu) sa pridali do roztoku metylesteru N-íerc-butoxykarbonyl-4-(tributylstanyl)-Z-fenylalanínu (4 g; 7,03 mmólu), pripravený, ako je opísané D. S. Wilburom a spol. v Bioconjugate Chem., 1973, 4, 574 až 580, v bezvodom dimetylformamide (30 ml), vopred odplynovaného s dusíkom.
Reakčná zmes sa premiešavala počas 10 minút pri laboratórnej teplote a následne sa zahrievala na 105 °C počas 6 hodín.
Znova sa pridal paládium(0)íetrakis(trifenylfosfin) (0,0035 mmólu) a zmes sa premiešavala pri 105 °C počas 8 hodín a potom sa ochladila na laboratórnu teplotu. Pridala sa do nej voda (100 ml) a reakčná zmes sa extrahovala s hexánom (3 x 150 ml). Oddelené organické fázy sa premyli s nasýteným vodným roztokom fluoridu draselného, vysušili sa nad síranom sodným a odparili sa za vákua.
Získaný zvyšok sa odobral s etylacetátom a preflltroval sa.
Výsledný roztok sa odparil za vákua a zvyšok sa čistil bleskovou chromatografiou (silikagél, eluent hexán : etylacetát = 8:2, tlak dusíka 0,01 MPa) čím sa poskytol metylester A-/erc-butoxykarbonyl-4-(3-pyridyl)-£-fenylalaninu (1,5 g; 60 % výťažok) ako bezfarebný olej.
Hmotnosť (C.I.): (M+H)+= 357 ’H-NMR (200 MHz, CDCI3): δ (ppm): 1,40 (s, 9H, C(CH3)3); 3,00 - 3,20 (m, 2H, CH2); 3,71 (s, 3H, COOCHj); 4,55 (m, IH, CH-COO); 5,05 (široký d, IH,
NH); 7,19 - 7,51 (m, 4H, fenylén); 7,30 - 8,82 (široký m, 4H, pyridyl).
Použitím analogického spôsobu sa pripravili nasledujúce zlúčeniny:
Metylester N-íerc-butoxykarbonyl-4-(2-pyridyl)-L-fenylalanínu
Hmotnosť (C.I.): (M+H)' = 357 ’H-NMR (200 MHz, CDC13): δ (ppm): 1,40 [s, 9H, C(CH3)3J; 3,03 - 3,21 (m, 2H, CH2-CH); 3,70 (s, 3H, COOCHj); 4,54 - 4,65 (m, 1H, CH-COO); 4,98 (d, 1H, CONH); 7,16 - 7,21 (m, 1H, N-C-CH-CH); 7,65 - 7,77 (m, 2H, N-CH-CH-CH); 7,19 - 7,93 (m, 4H, fenylén); 8,63 -8,68 (m, 1H.N-CH);
Metylester 7V-/ere-butoxykarbonyl-4-(2-pyrazinyl)-£-fenylalaninu ’H-NMR (200 MHz, CDCI3): δ (ppm): 1,40 [s, 9H, C(CH3)3]; 3,02 (m, 1H, CH2); 3,70 (s, 3H, COOCH3); 4,53
- 4,70 (m, 1H, CH-COO); 5,03 (široký d, 1H, NH); 7,21 -
- 7,98 (m, 4H, fenylén); 8,49 a 8,62 [2(široký s, 2H, N-CH-CH-N)]; 9,00 (s, 1H, CH-N-CH-CH);
Metylester M-terc-butoxykarbonyl-4-(2-tienyl)-£-fenylalanínu ’H-NMR (200 MHz, CDC13): δ (ppm): 1,41 [m, 9H, C(CH3)j]; 2,98 - 3,18 (m, 2H, CH2); 3,71 (s, 3H, COOCH3); 4,53 - 4,64 (m, 1H, CH-COO); 4,98 (široký d, 1H, NH); 7,02 - 7,28 (m, 3H, tienyl); 7,10 - 7,54 (m, 4H, fenylén).
Príklad 4
Príprava dihydrochloridu metylesteru 4-(3-pvridyl)-í-íenylalanínu
Tionylchlorid (0,85 ml; 4,78 mmolu) sa pridal po kvapkách do roztoku metylesteru N-ŕerc-butoxykarbonyl-4-(3-pyridyl)-Z-fenylalanínu (1,4 g; 3,93 mmolu) v metanole (30 ml), pripraveného, ako je opísané v príklade 3, pri udržiavaní teploty pri 0 °C.
Na konci pridávania sa reakčná zmes zohriala na laboratórnu teplotu a premiešavala sa počas 8 hodín. Rozpúšťadlo sa potom odparilo za vákua, čím sa poskytol dihydrochlorid metylesteru 4-(3-pyridyl)-L-fenylalanínu (820 mg; 71 % výťažok) použitý v takejto forme v nasledujúcich reakciách.
Hmotnosť (C.I.): (M+H)+ = 257 (voľná zásada) ’H-NMR (200 MHz, D20): δ (ppm): 3,11 - 3,32 (m, 2H, CH2); 3,67 (s, 3H, CH3); 4,31 - 4,37 (m, 1H, CH); 7,30 -
- 7,63 (m, 4H, fenylén); 7,97 (dd, 1H, CH-N-CH-CH-CH); 8,59 (d, 1H, CH-N-CH-CH-CH); 8,65 - 8,71 (m, 1H, CH-N-CH-CH); 8,89 (d, 1H, CH-N-CH-CH-CH).
Použitím analogického spôsobu sa pripravili nasledujúce zlúčeniny:
Dihydrochlorid metylesteru 4-(2-pyridyl)-£-fenylalanínu Hmotnosť (C.I.): (M+H)+ = 257 (voľná zásada) ’H-NMR (200 MHz, D2O): δ (ppm): 3,12 - 3,33 (m, 2H, CH2); 3,64 (s, 3H, CH3); 4,30 - 4,37 (m, 1H, CH); 7,36 -
- 7,73 (m, 4H, fenylén); 7,78 - 8,58 (m, 4H, pyridyl);
Dihydrochlorid metylesteru 4-(5-pyrimidyl)-/.-fenylalanínu ’H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ (ppm): 1,11 (t, 3H, CH2-CH3); 3,10 - 3,35 (m, 2H, CH2-CH); 4,04 - 4,20 (m, 2H, CH2-CH3); 4,22 - 4,35 (m, 1H, CH); 7,40 - 7,84 (m,
4H, fenylén); 9,15 (s, 2H, N-CH-C-CH-N); 9,19 (s, 1H, N-CH-N);
Dihydrochlorid metylesteru 4-(2-pyrazinyl)-Z-fenylalanínu Hmotnosť (C.I.): (M+H)+= 258 (voľná zásada ) ’H-NMR (200 MHz, DC1 lmol/1): δ (ppm): 3,45 - 3,67 (m, 2H, CH2); 3,98 (s, 3H, CH,); 4,65 - 4,72 (m, 1H, CH); 7,68
- 8,26 (m, 4H, fenylén); 9,02 (d, 1H, CH-N-CH-CH); 9,44 (dd, 1H, CH-N-CH-CH); 9,54 (d, 1H, CH-N-CH-CH);
Dihydrochlorid metylesteru 4-(2-tienyl)-Z-fenylalanínu Hmotnosť (C.I.): (M+H)+ = 262 (voľná zásada) ’H-NMR (200 MHz, D2O): δ (ppm): 2,98 - 3,19 (m, 2H, CH2); 3,65 (s, 3H, CH3); 4,21 - 4,28 (m, 1H, CH); 6,96 -
- 7,28 (m, 3H, tienyl); 7,08 - 7,52 (m, 4H, fenylén);
Dihydrochlorid metylesteru 4-(2-tiazolyl)-Z-fenylalanínu ’H-NMR (200 MHz, D2O): δ (ppm): 3,10 - 3,32 (m, 2H, CH2-CH); 3,68 (s, 3H, CH3); 4,30 - 4,38 (m, 1H, CH); 7,30
- 7,80 (m, 4H, fenylén); 7,70 -7,91 (m, 2H, tiazolyl).
Príklad 5
Príprava kyseliny 2-izobutyl-3-fenylkarbonyltio-propiónovej
Zmes kyseliny 2-izobutyl-akrylovej (6,34 g; 49 mmolov) a tiobenzoovej (5,96 ml; 51 mmolov) sa zahrievala na 100 °C za premiešavania počas 2 hodín. Reakčná zmes sa potom opracovala s petroléterom 40 až 60 °C (100 ml) a ochladila sa na -70 °C v kúpeli suchý ľad/acetón.
Filtráciou a premytím s petroléterom pri -70 °C sa odobral zvyšok, ktorý sa vysušil za zníženého tlaku, sa pripravila kyselina 2-izobutyl-3-fenylkarbonyltiopropiónová (11,12 g; 85 % výťažok) ako biela tuhá látka.
’H-NMR (200 MHz, CDCI3): δ (ppm): 0,90 - 1,00 (m, 6H); 1,40 - 1,90 (m, 3H); 2,70 - 2,90 (m, 1H); 3,10 - 3,40 (m, 2H); 7,35 - 7,62 (m, 3H); 7,90 - 8,00 (d, 2H).
Použitím analogického spôsobu sa pripravili nasledujúce zlúčeniny:
Kyselina 2-(3-metoxyfenyl)metyl-3-fenylkarbonyltio-propiónová ’H-NMR (200 MHz, CDC13): δ (ppm): 2,32 (s, 3H); 2,80 -
- 3,15 (m, 5H); 3,77 (s, 3H); 6,70 - 6,80 (m, 3H); 7,14 -
- 7,25 (m, 1H).
Kyselina 3-acetyltio-2-(2-fluórfenyl)metylpropiónová ’H-NMR (200MHz, CDC13): δ (ppm): 2,31 (s, 3H); 2,90 -
- 3,20 (m, 5H); 6,95 - 7,30 (m, 4H).
Benzylamínová soľ kyseliny 3-fenylkarbonyltio-2-(2-tienyl)metylpropiónovej ’H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ (ppm): 2,45 - 3,25 (m, 5H, S-CH2-CH-CH2); 3,90 (s, 2H, CH2-fenyl); 6,85 - 7,91 (m, 13H, aryl).
Príklad 6
Príprava metylesteru N-[(2S)-3-fenylkarbonyltio-2-fenylmetylpropionyl]-4-(2-tiazolyl)-Z-fenylalaninu (zlúčenina 1)
Roztok hydroxybenztriazolu (0,54 g; 4 mmoly) v tetrahydrofuráne (30 ml) a následne roztok dicyklohexylkarbodiimidu (0,825 g; 4 mmoly) v dichlórmetáne (15 ml) sa pridali pri 0 °C za premiešavania do zmesi kyseliny (2S)-3-fenylkarbonyltio-2-fenyl-metylpropiónovej (1,2 g; 4 mmoly), dihydrochloridu metylesteru 4-(2-tiazolyl)-£-fenylalanínu (1,34 g; 4 mmoly), pripraveného, ako je opísané v príklade 4, trietylamínu (1,11 ml; 8 mmolov) v te trahydrofuráne (20 ml) a dichlórmetáne (30 ml). Reakčná zmes sa premiešavala počas 20 hodín, potom sa dicyklohexylmočovina odfiltrovala a rozpúšťadlo sa odparilo za zníženého tlaku. Zvyšok sa oddelil s etylacetátom a roztok sa premyl s vodným roztokom chloridu sodného 20 % hmotnostných, hydrogenuhličitanom sodným 5 % hmotnostných a znova chloridom sodným 20 % hmotnostných. Po rozdelení fáz a odparení organickej fázy sa výsledná biela tuhá látka Čistila bleskovou chromatografiou (silikagél, eluent etylacetát : hexán = 40 : 60, tlak dusíka 0,01 MPa), čím sa poskytol metylester A'-[(25')-3-fenylkarbonyltio-2-fenylmetylpropionyl]-4-(2-tiazolyl)-£-fenylalanínu (1,5 g).
1.1. 98 až 100 °C
Hmotnosť (C.I.): (M+H)+ = 545 'H-NMR (200 MHz, CDClj): δ (ppm): 2,63 - 3,35 (m, 7H, CH2-CH-CH2, CH2-C6H4-tiazolyl); 3,68 (s, 3H, COOCHj); 4,75 - 4,85 (m, 1H, CH-COO); 5,78 (d, 1H, NH); 7,10 -
- 8,00 (m, 16H, aryl).
Použitím analogického spôsobu sa zo známych látok alebo látok pripravených v príkladoch 4 a 5 sa získali nasledujúce zlúčeniny:
Metylester jV-[(25)-3-fenylkarbonyltio-2-fenylmetylpropionyl]-4-(2-furyl)-£-fenylalanínu (zlúčenina 2)
1.1. 132 až 134 °C
Hmotnosť (C.I.) (M+H)+= 528 ‘H-NMR (200 MHz, CDClj): δ (ppm): 2,60 - 3,35 (m, 7H, CH2-CH-CH2, CH2-C6H4-furyl); 3,58 (s, 3H, COOCHj); 4,71 - 4,81 (m, 1H, CH-COO); 5,73 (d, 1H, NH); 6,40 -
- 8,00 (m,17H, aryl);
Etylester 7V-[(2ó)-3-fenylkarbonyltio-2-fenylmetylpropionyl]-4-(5-pyrimidinyl)-£-fenylalaninu (zlúčenina 3)
1.1. 117 až 119°C
Hmotnosť (C.I.) (M+H)+= 554 'H-NMR (200 MHz, CDClj): δ (ppm): 1,18 (t, 3H, CH3-CH2); 2,65 - 3,35 (m, 7H, CH2-CH-CH2, CH2-CčH4-pyrimidinyl); 3,95 - 4,20 (m, 2H, COOCH2); 4,70 - 4,80 (m, 1H, CH-COO); 5,78 (d, 1H, NH); 7,05 - 8,00 (m, 14H, fenyl, fenylén); 8,68 (s, 2H, CH-N-CH-N-CH); 9,11 (s, 1H, N-CH-N);
Metylester A'-[(2S')-3-feny!karbonyltio-2-fenylmctylpropionyl]-4-(2-pyrazinyl)-£-fenylalanínu (zlúčenina 4)
1.1. 145 až 147 °C
Hmotnosť (C.I.) (M+lfy- 540 'H NMR( (200 MHz, CDClj): δ (ppm): 2,65 - 3,35 (m, 7H, CH2-CH-CH2, CH2-C6H4-pyrazinyl); 3,61 (s, 3H,
COOCHj); 4,75 - 4,85 (m, 1H, CH-COO); 5,78 (d, 1H, NH); 7,10 - 8,00 (m, 14H, fenyl, fenylén); 8,48 - 8,75 (m, 3H, CH-N-CH-CH-N);
Metylester A-[(2S)-3-fenylkarbonyltio-2-fenylmctylpropionyl]-4-(3-pyridyl)-£-fenylalanínu (zlúčenina 5)
1.1. 132 až 134 °C
Hmotnosť (C.I.) (M+H)’= 539 'H-NMR (200 MHz, CDClj): δ (ppm): 2,66 - 2,79 (m, 1H, CH2-CH-CH2); 2,88 - 3,35 (m, 6H, CH2-CH-CH2, CH2-C6H4-pyridyl); 3,61 (s, 3H, COOCHj); 4,75 - 4,85 (m, 1H, CH-COO); 5,77 (d, 1H, NH); 7,07 - 7,99 (m, 16H, CH-CH-CH-N, fenyl, fenylén); 8,51 - 8,64 (m, 2H, CH-N-CH);
Metylester A'-[(2.S')-3-fenylkarbonyItio-2-fenylmetylpropionyl]-4-(2-pyridyl)-£-fenyl-alanínu (zlúčenina 6)
1.1. 123 až 125 °C
Hmotnosť (C.I.) (M+Hf= 539 'H-NMR (200 MHz, CDClj): δ (ppm): 2,63 - 2,77 (m, 1H, CH2-CH-CH2); 2,85 - 3,35 (m, 6H, CH2-CH-CH2, CH2-C6H4-pyrídyl); 3,56 (s, 3H, COOCHj); 4,75 - 4,85 (m, 1H, CH-COO); 5,75 (d, 1H, NH); 7,09 - 7,99 (m, 16H, CH-CH-CH-N, fenyl, fenylén); 8,61 - 8,65 (m, 1H, N-CH-CH);
Metylester 7ť-[(25)-3-fenylkarbonyltio-2-fenylmetylpropionyl]-4-(2-tienyl)-£-fenylalanínu (zlúčenina 7)
Hmotnosť (C.I.) (M+H)+= 544 'H-NMR (200 MHz, CDClj): δ (ppm): 2,64 - 3,36 (m, 7H, CH2-CH-CH2, CONH-CH-CH2); 3,58 (s, 3H, COOCHj); 4,74 - 4,83 (m, 1H, CH-COO); 5,74 (d, 1H, NH); 6,97 -
- 7,99 (m, 17H, aryl);
Metylester 7V-[(25)-3-fenylkarbonyltio-2-fenylmetylpropionyl]-4-(3-tienyl)-£-fenylalaninu (zlúčenina 8)
Hmotnosť (C.I.) (M+H)+= 544 'H-NMR (200 MHz, CDClj): δ (ppm): 2,63 - 3,35 (m, 7H, CH2-CH-CH2, NH-CH-CH2); 3,58 (s, 3H, COOCHj); 4,73
- 4,85 (m, 1H, CH-COO); 5,70 - 5,76 (široký d, 1H, NH); 7,00 - 7,62 (m, 15H, fenyl, fenylén, CH-CH-S); 7,93 - 8,00 (m, 2H, CH-S-CH);
Metylester A-[(25)-3-fenylkarbonyltio-2-fenylmetylpropionyl]-4-(3-furyl)-£-fenylalanínu (zlúčenina 9)
1.1.115 až 117 °C
Hmotnosť (C.I.) (M+H)+= 528 ‘H-NMR (200 MHz, CDClj): δ (ppm): 2,62 - 3,36 (m, 7H, CH2-CH-CH2, NH-CH-CH2); 3,58 (s, 3H, COOCHj); 4,71
- 4,82 (m, 1H, CH-COO); 5,72 (široký d, 1H, NH); 6,50 8,00 (m, 17H, aryl);
Metylester A-[3-fenylkarbonyltio-2-(3-pyridylmetyl)propionyl]-4-(2-tiazolyl)-£-fenylalanínu - stereoizomér A (zlúčenina 10)
Hmotnosť (C.I.) (M+H)+= 546
TLC (etylacetát: petroléter = 95 : 5), Rf = 0,33 'H-NMR (200 MHz, CDClj): δ (ppm): 2,60 - 3,38 (m, 7H, CH2-CH-CH2, NH-CH-CH2); 3,60 (s, 3H, COOCHj); 4,79
- 4,90 (m, 1H, CH-COO); 6,21 (široký d, 1H, NH); 7,29 -
- 7,81 (m, 2H, tiazolyl); 6,75 - 8,48 (m, 13H, fenyl, fenylén, pyridyl);
Metylester A-[3-fenylkarbonyltio-2-(3-pyridylmetyl)propionyl]-4-(2-tiazolyl)-£-fenylalanínu - stereoizomér B (zlúčenina 11)
Hmotnosť (C.I.) (M+H)+ = 546
TLC (etylacetát: petroléter = 95 : 5), Rf = 0,24 'H-NMR (200 MHz, CDClj): δ (ppm): 2,61 - 3,25 (m, 7H1, CH2-CH-CH2, NH-CH-CH2); 3,60 (s, 3H, COOCHj); 4,80
- 4,91 (m, 1H, CH-COO); 6,09 (široký d, 1H, NH); 7,27 -
- 7,80 (m, 2H, tiazolyl); 7,10 - 8,40 (m, 13H, fenyl, fenylén, pyridyl);
Metylester jV-[2-izobutyl-3-fenylkarbonyltiopropionyl]-4-(2-tiazoIyl)-£-fenylalanínu (zlúčenina 12) 'H-NMR (200 MHz, CDClj): δ (ppm): 0,80 - 0,95 (m, 6H); 1,30 - 1,80 (m, 3H); 2,40 - 2,60 (m, 1H); 3,00 - 3,30 (m, 4H); 3,70 (d, 3H); 4,90 - 5,05 (m, 1H); 6,00 - 6,15 (široký t, 1H); 7,10-8,00 (m, 11 H);
Metylester A-[3-acetyltio-2-(3-metoxyfenyl)metylpropionyl]-4-(2-tiazoIyl)-£-fenylalanínu (zlúčenina 13) ‘H-NMR (200 MHz, CDClj): δ (ppm): 2,30 (d, 3H); 2,45 -
- 3,20 (m, 7H); 3,63 (d, 3H); 3,75 (d, 3H); 4,70 - 4,93 (m,
1H); 5,70 - 5,90 (dd, 1H); 6,60 - 6,85 (m, 4H); 7,17 - 7,32 (m, 3H); 7,68 - 7,90 (m, 3H);
Metylester Aľ-[3-acetyltio-2-(3-fluórfenyl)metylpropionyl]-4-(2-tiazolyl)-£-fenylalanínu (zlúčenina 14) 'H-NMR (200 MHz, CDClj): δ (ppm): 2,29 (s, 3H); 2,55 -
- 3,20 (m, 7H); 3,65 (2s, 3H); 4,70 - 4,90 (m, 1H); 5,80 -
- 6,00 (2d, 1H); 6,70 - 7,32 (m, 3H);
Metylester A-[3-fenylkarbonyltio-2-(2-tienyl)mety]propionyl]-4-(2-tiazolyl)-£-fenylalanínu (zlúčenina 15)
Ή NMR (200 MHz, CDClj): δ (ppm): 2,68 - 3,37 (m, 7H); 3,60 - 3,61 (2s, 3H, COOCHj); 4,31 - 4,45 (m, 1H, CH-COOCHj); 6,01 - 6,10 (2d, 1H, NH); 6,80 - 8,00 (m, 14H);
Príklad 7
Príprava 7V-[(25)-3-merkapto-2-fenylmetylpropionyl]-4-(2-tiazolyl)-£-fenylalanín (zlúčenina 16)
Metylester N-[ (2S)-3-fenylkarbonyltio-2-fenylmetylpropionyl]-4-(2-tiazolyl)-£-fenylalanínu (1,4 g; 2,57 mmolu), pripravený ako je opísané v príklade 6, sa suspendoval v etanole (30 ml), odplynoval pomocou prebublania dusíkom na eliminovanie kyslíka.
Po kvapkách sa pri 5 °C do suspenzie pridal vodný odplynovaný roztok hydroxidu sodného 1 mol/l (7,7 ml) a na konci pridávania ďalší odplynovaný etanol (20 ml).
Reakčná zmes sa premiešavala počas 4 hodín pri laboratórnej teplote, potom sa ochladila na 0 °C a okyslila sa s kyselinou chlorovodíkovou 5 % hmotnostných (10 ml). Reakčná zmes sa odparila do sucha a zvyšok sa oddelil s acetonitrilom a vodou a následne sa prefiltrovala, čím sa poskytol Ar-[(2S)-3-merkapto-2-fenylmetyl-propionyl]-4-(2-tiazolyl)-£-fenylalanín (1 g).
1.1. 180 až 182 °C
Hmotnosť (C.I.) (M+H)+ = 427 ’H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ (ppm): 1,80 - 1,88 (m, 1H, SH); 2,22 - 2,84 (m, 5H, CH2-CH-CH2); 2,86 - 3,18 (m, 2H, CH2-CH-COO); 4,46 - 4,57 (m, 1H, CH-COO); 7,10 - 7,25 (m, 5H, fenyl); 7,32 - 7,84 (m, 4H, fenylén); 7,74 (d, 1H, N-CH=CH-S); 7,89 (d, 1H, N-CH-CH-S); 8,35 (d, 1H, NH); 12,76 (s, 1H, COOH);
Použitím analogického spôsobu sa pripravili nasledujúce zlúčeniny:
Aľ-[(2Ä)-3-merkapto-2-fenylmetylpropionyl]-4-(2-tiazolyl)-Z-fenylaianín (zlúčenina 17) ’H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ (ppm): 2,15 - 2,23 (m, 1H, SH); 2,31 - 2,74 (m, 5H, CH2-CH-CH2); 2,78 - 3,07 (m, 2H, CH2-CH-COO); 4,42 - 4,53 (m, 1H, CH-COO); 7,02 - 7,80 (m, 9H, fenyl a fenylén); 7,75 (d, 1H, N-CH=CH-S); 7,90 (d, 1H, N-CH=CH-S); 8,36 (d, 1H, NH);
A-[(2S)-3-merkapto-2-fenylmetylpropionyl]-4-(2-furyl)-£-fenylalanin (zlúčenina 18)
1.1. 153 až 155 °C
Hmotnosť (C.I.) (M+H)+ = 410 ’H-NMR (200 MHz, CDClj): δ (ppm): 1,40 (t, 1H, SH); 2,45 - 3,25 (m, 7H, CH2-CH-CH2) CH2-CH-COO); 4,80 -
- 4,90 (m, 1H, CH-COO); 5,86 (d, 1H, NH); 6,42 - 7,42 (m, 3H, fúryl); 7,07 - 7,57 (m, 9H, fenyl, fenylén);
N-[(2S)-3-merkapto-2-fenylmetylpropionyl]-4-(5-pyrimidinyl)-Z-fenylalanín (zlúčenina 19)
1.1. 193 až 195 °C
Hmotnosť (C.I.) (M+H)+= 422 ’H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ (ppm): 1,81 (široký m, 1H, SH); 2,21 - 3,20 (m, 7H, CH2-CH-CH2, CH2-C6H4-pyrimidinyl); 4,46 - 4,57 (m, 1H, CH-COO); 7,06 - 7,29 (m, 5H, fenyl); 7,36 - 7,72 (m, 4H, fenylén); 8,33 (d, 1H, NHCO); 9,08 (s, 2H, N-CH-C-CH-N); 9,15 (s, 1H, N-CH-N);
A-[(25)-3-merkapto-2-fenylmetylpropionyl]-4-(2-pyrazinyl)-Z-fenylalanín (zlúčenina 20)
1.1.176 až 178 °C
Hmotnosť (C.I.) (M+H)+ = 422 ’H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ (ppm): 1,84 (široký t, 1H, SH); 2,21 - 3,21 (m, 7H, CH2-CH-CH2, CH2-CHCOO); 4,48 - 4,59 (m, 1H, CH-COO); 7,10 - 7,26 (m, 5H, fenyl); 7,37 - 8,05 (m, 4H, fenylén); 8,37 (d, 1H, NHCO); 8,58 (d, 1H, CH-N-CH-CH-N); 8,68 - 8,70 (m, 1H, CH-N-CH-CH-N); 9,21 (d, 1H, C-CH-N); 12,78 (b, 1H, COOH);
A-[(25)-3-merkapto-2-fenylmetylpropionyl]-4-(3-pyridyl)-Z-fenylalanín (zlúčenina 21)
1.1. 146 až 148 °C
Hmotnosť (C.I.) (M+H)+ = 421 ’H-NMR (200 MHz, DMSO-dĎ): δ (ppm): 1,69 - 1,89 (b, 1H, SH); 2,22 -3,18 (m, 7H, CH2-CH-CH2, CH2-fenylén); 4,45 - 4,56 (m, 1H, CH-COO); 7,09 - 7,26 (m, 5H, fenyl);
7.42 - 7,48 (m, 1H, CH-N-CH-CH-CH); 7,62 - 7,33 (m, 4H, fenylén); 7,98 - 8,04 (m, 1H, CH-N-CH-CH-CH); 8,30 (d, 1H, CONH); 8,53 (dd, 1H, CH-N-CH-CH-CH); 8,83 (d, 1H, CH-N-CH-CH-CH);
A4(25)-3-merkapto-2-fenylmetylpropionyl]-4-(2-pyridyl)-Z-fenylalanín (zlúčenina 22)
1.1. 157 až 159 °C
Hmotnosť (C.I.) (M+H)+= 421 ’H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ (ppm): 1,87 (b, 1H, SH); 2,23 - 3,19 (m, 7H, S-CH2-CH-CH2, CONH-CH-CH2); 4,44 - 4,45 (m, 1H, CH-COO); 7,09 - 7,93 (m, 8H, N-CH-CH-CH-CII, fenyl); 7,30 - 7,99 (m, 4H, fenylén); 8,29 (d, 1H, CONH); 8,61 - 8,65 (m, 1H, C-N-CH);
jV-[(2S)-3-merkapto-2-fenylmetylpropionyl]-4-(2-tienyl)-£-fenylalanín (zlúčenina 23)
1.1. 152 až 154 °C ’H-NMR (200 MHz, CDClj): δ (ppm): 1,34 - 1,43 (m, 1H, SH); 2,44 - 3,26 (m, 7H1, S-CH2-CH-CH2, CONH-CH-CH2); 4,80 - 4,89 (m, 1H, NH-CH-COO); 5,81 (d, 1H, NH); 7,02 - 7,52 (m, 12H, aryl);
N-[(2S)-3 -merkapto-2-fenylmetyl-propionyl] -4-(3 -tienyl )-/.-fenylalanín (zlúčenina 24)
1.1. 169 až 171 °C
Hmotnosť (C.I.) (M+H)+= 426
TLC (etylacetát : hexán : kyselina octová = 50 : 50 : 5), Rf=0,44 ’H-NMR (200 MHz, CDClj): δ (ppm): 1,84 (široký s, 1H, SH); 2,23 - 3,13 (m, 7H, S-CH2-CH-CH2, NH-CH-CH2);
4.42 - 4,53 (m, 1H, NH-CH-COO); 7,12 - 7,80 (m, 12H, aryl); 8,30 (d, 1H, JHH=8,2 Hz, NH);
N-[(2S)-3-merkapto-2-fenylmetylpropionyl]-4-(3-furyl)-£-fenylalanín (zlúčenina 25)
1.1. 140 až 142 °C
Hmotnosť (C.I.) (M+H)+ = 410
TLC (etylacetát : hexán : kyselina octová = 50 : 50 : 5), Rf=0,42 ’H-NMR (200 MHz, CDClj): δ (ppm): 1,79 - 1,90 (m, 1H, SH); 2,22 - 3,11 (m, 7H, S-CH2-CH-CH2, NH-CH-CH2);
4,41 - 4,53 (m, IH, NH-CH-COO); 7,11 - 7,50 (m, 9H, fenyl, fenylén); 6,91 - 8,12 (m, 3H, furyl); 8,30 (d, IH, JHH=8,2 Hz, NH);
N-[(2S)-3-merkapto-2-(3-pyridylmetyl)propionyl]-4-(2-tiazolyl)-£-fenylalanín stereoizomér A (zlúčenina 26)
1.1. 193 až 196 C
Hmotnosť (C.I.) (M+H)+ = 428
TLC (dichlórmetán : metanol : kyselina octová = 85 : 15 :
: 1,5), Rf= 0,53 'H-NMR (200 MHz, DMSO-dJ: δ (ppm): 2,37 - 3,05 (m, 7H, S-CH2-CH-CH2, NH-CH-CH2); 4,36 - 4,47 (m, IH, NH-CH-COO); 7,76 - 7,90 (m, 2H, tiazolyl); 7,10 - 8,33 (m, 9H, NH, pyridyl, fenylén);
?/-[(25)-3-merkapto-2-(3-pyridylmetyl)propionyl]-4-(2-tiazolyl)-£-fenylalanín stereoizomér B (zlúčenina 27) Hmotnosť (C.I.) (M+H)+= 428
TLC (dichlórmetán : metanol : kyselina octová = 85 : 15:
: 1,5), Rf = 0,47 'H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ (ppm): 2,28 - 3,20 (m, 7H, S-CH2-CH-CH2, NH-CH-CH2); 4,20 - 4,35 (m, IH, NH-CH-COO); 7,70 - 7,90 (m, 2H, tiazolyl); 7,17 - 8,40 (m, 9H, NH, pyridyl, fenylén);
ŤV-(2-izobutyl-3-merkaptopropionyl)-4-(2-tiazolyl)-£-fenylalanín (zlúčenina 28) 'H-NMR (200MHz, DMSO-d6): δ (ppm): 0,50 - 1,44 (m, 9H); 1,68 - 2,25 (m, 4H); 2,79 - 3,22 (m, 2H); 4,50 - 4,63 (m, IH); 7,34 - 7,85 (m, 4H); 7,73 - 7,90 (m, 2H); 8,27 -8,39 (2d, IH);
Hmotnosť (C.I.) (M+H)+= 393
A-[3-merkapto-2-(3-metoxyfenyl)metylpropionyl]-4-(2-tiazolyl)-Z.-fenylalanín (zlúčenina 29)
Hmotnosť (C.I.) (M+H)+ = 457 'H-NMR (200 MHz, DMSO-d6+D2O): δ (ppm): 2,20 - 3,21 (m, 7H); 3,70 (d, 3H); 4,48 (m, IH); 6,55 - 6,86 (m, 3H); 7,00 - 7,40 (m, 3H); 7,65 - 7,95 (m, 4H); 8,27 - 8,45 (široký· t, CONH);
A-[3-merkapto-2-(2-fluórfenyl)metylpropionyl]-4-(2-tiazolyl)-£-fenylalanín (zlúčenina 30)
Hmotnosť (C.I.) (M+H)+ = 445 'H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ (ppm): 2,20 - 3,18 (m, 8H); 4,35 - 4,55 (m, IH); 6,85 - 7,35 (m, 6H); 7,65 - 7,90 (m, 4H); 8,35 (d, IH);
/V-[3-merkapto-2-(2-tienyl)metylpropionyl]-4-(2-tiazolyl)-L-fenylalanín (zlúčenina 31) ‘H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ (ppm): 1,82 - 3,19 (m, 8H, CH2-CH2-CH2; NH-CH-CH2); 4,44 - 4,59 (m, IH, CH-COO); 6,62 - 7,91 (m, 9H, aryl); 8,42 (d, IH, NH); 7V-[3-merkapto-2-(2-furyl)metylpropionyl]-4-(2-tiazolyl)-£-fcnylalanín (zlúčenina 32) 'H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ (ppm): 1,79 - 3,18 (m, 8H, S-CH2-CH2-CH2; NH-CH-CH2); 4,43 - 4,58 (m, 4H, CH-NH); 5,79 - 7,47 (m, 3H, furyl); 7,30 - 7,85 (m, 4H, fenylén); 7,73 - 7,91 (m, 2H, tiazolyl); 8,40 - 8,46 (2d, IH, NH);
/V-[3-merkapto-2-(3-metyl-5-izoxazolyl)metyl-propionyl]-4-(2-tiazolyl)-£-fenylalanín (zlúčenina 33) ‘H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ (ppm): 2,00 - 2,12 (2S, 3H, CH3-izoxazolyl); 2,28 - 3,19 (m, 8H, S-CH2-CH2-CH2; CH2-fenylén); 4,43 - 4,59 (m, IH, CH-NH); 5,75 - 6,03 (2s,
IH, izoxazolyl); 7,29 - 7,86 (m, 4H, fenylén); 7,74 - 7,90 (m, 2H, tiazolyl); 8,46 - 8,53 (2d, IH, NH);
Príklad 8
In vitro hodnotenie farmakologickej aktivity
a) NEP-inhibičná aktivita
NEP-inhibičná aktivita sa hodnotila pomocou membrán z kôry obličiek potkanov pripravených podľa postupu opísaného T. Maecia a spol. v Biochim. Biophys. Acta 1983, 731(1), 115 až 120.
Obličky sa odobrali zo samcov potkanov Sprague-Dawley vážiacich približne 300 g a uchovávali sa pri 4 °C.
Kôra (kortex) obličiek sa pozorne oddelila, jemne rozomlela a suspendovala sa v homogenizačnom pufri (10 mmol/1 fosforečnan sodný pH 7,4 obsahujúci 1 mmol/1 MgCI2, 30 mmol/1 NaCl, 0,02 % NaN3) 1 : 15 hmotnosť/objem.
Tkanivo sa potom zastudena hotnogenizovalo počas 30 sekúnd s použitím Ultra-Turrax homogenizátora. Približne 10 ml homogenátu sa navrstvilo na 10 ml sacharózy (41 % hmotnosť/objem) a centrifugoval sa pri 31 200 ot./min. počas 30 minút pri 4 °C v rotor s konštantným uhlom. Membrány sa oddelili od rozhrania pufer/sacharóza, premyli sa dvakrát s pufrom 50 mmol/1 TRIS/HC1 (pH 7,4) a resuspendovali v rovnakom pufri na uskladnenie do doby použitia v malých alikvótoch pri -80 °C.
NEP-inhibičná aktivita sa hodnotila pomocou metódy opísanej C. Llorensom a spol., v Eur. J. Pharmacol., 69, (1981), 113 až 116, ako je uvedené ďalej v tomto dokumente.
Alikvóty membránovej suspenzie pripravenej, ako je opísané (koncentrácia 5 pg/ml proteínov) sa predinkubovali v prítomnosti aminopeptidázového inhibítora (Bestatin - 1 mmol/1) počas 10 minút pri 30 °C.
Po poradí sa pridali [3H][Leus]-enkefalín (15 nmol/1) a pufer TRIS/HC1 pH 7,4 (50 mmol/1) tak, aby sa získal konečný objem 100 pl.
Inkubácia (20 minút pri 30 °C) sa zastavila pridaním HC1 0,1 mol/1 (100 pl)
Tvorba metabolitu [3H]Tyr-Gly-Gly sa kvantifikovala pomocou chromatografie na kolónach s polystyrénom (Porapak Q).
Percento inhibície tvorby metabolitu v membránových preparátoch opracovaných so zlúčeninami vzorca (I) a s porovnávacími zlúčeninami vzhľadom na neopracované membránové preparáty sa vyjadrilo ako IC50 (nmol/1) hodnota.
b) ACE-inhibičná aktivita
ACE-inhibičná aktivita sa hodnotila podľa spôsobu uvedeného v literatúre B. Holmquist a spol., v Analytical Biochemistry 95, 540 až 548 (1979).
pmol/1 ACE (250 mU/ml čistené pomocou králičích pľúc, EC 3.4.15.1 SIGMA) sa predinkubovali s 50 pl zlúčeniny vzorca (I) alebo referenčnej zlúčeniny, alebo príslušného vehikulá v termostatovaných kyvetách pri 37 °C.
Reakcia sa začala pridaním furylakryloylfenylalanylglycylglycínu 0,8 mmol/1 (FAPGG-SIGMA).
Súčasne sa pomocou Beckman DU-50 spektrofotometera, vybaveného s programom na výpočet delta A/minúty a regresných koeficientov enzýmových kinetických kriviek, zaznamenávala absorbancia pri 340 nm kontinuálne počas 5 minút.
Percento inhibície enzýmu v preparátoch opracovaných so zlúčeninami vzorca (I) alebo s porovnávacími zlúčeni nami vzhľadom na neopracované prípravky sa vyjadrilo ako IC50 (nmol/1) hodnota.
Hodnoty IC50 (nmol/1) týkajúce sa ACE-inhibičnej aktivity a NEP-inhibičnej aktivity látok 16, 18 až 25, 27 až 33 a porovnávacích látok Thiorphan a Captopril sú uvedené v nasledujúcej tabuľke 1.
Tabuľka 1
ACE-inhibičná a NEP-inhibičná aktivita, vyjadrená ako IC50 (nmol/1) hodnota, látok 16, 18 až 25, 27 až 33 a Thiorphan a Captopril.
Zlúčenina ACE-inhibitná aktivita ICjJnmol/l) NEP-inhibičná aktivita ICM(nmol/l)
β 3.2 1.8
8 1.8 1.8
19 1.9 1,8
20 1.5 2,5
21 1.7 2.6
22 1.8 2.0
23 1,6 0,6
24 2.5 1,3
25 2.4 1
27 9.1 17.3
28 5.8 1,8
29 4.6 9,0
30 10,7 11,2
31 8.6 1.2
32 8.6 4,0
33 7.9 4.5
Thiorphan 99 18
Captopril 4.6 neaktívny
Údaje uvedené v tabuľke 1 ukazujú, že zlúčeniny vzorca (I), predmet tohto vynálezu, majú význačnú zmiešanú ACE/NEP inhibičnú aktivitu.
Táto aktivita je porovnateľná s aktivitou Captoprilu, pre ktorý sa to týka ACE inhibičnej aktivity, a väčšia ako aktivita Thiorphanu, pre ktorý sa to týka NEP inhibičnej aktivity.
Príklad 9 „Ex vivo“ hodnotenie farmakologickej aktivity
a) NEP-inhibičná aktivita
Ex vivo NEP-inhibičná aktivita sa hodnotila podľa postupu uvedeného v literatúre M. Orlowsky a spol., v Biochemistry 1981,20, 4942 až 4950.
Inhibičnú aktivita zlúčeniny vzorca (I) sa hodnotila v obličkách spontánne hypertenzných potkanov (SHR), 5 minút po i. v. injekcii (0,6 a 21 pmolov/kg) a 30 minút, 60 minút a 4 hodiny po orálnom podávaní (30 pmolov/kg) testovanej zlúčeniny.
Po odobratí obličiek z SHR sa renálne tkanivo homogenizovalo a inkubovalo počas 15 minút pri 37 °C v prítomnosti Glutaryl-Ala-Ala-Phe-2-naftylamidu (GAAP), ako substrát, a aminopeptidázy M pri pH 7,6.
Reakcia sa zastavila pridaním vodného roztoku 10 % hmotnostných kyseliny trichlóroctovej. Uvoľnený 2-naftylamín sa stanovil pridaním farbiva „Fast Garnet“ (2 ml). Rýchlosti enzýmovej reakcie sa určili meraním vzrastu optickej hustoty pri 524 nm (OD524) vzhľadom na štandard získaný s 2-naftylamínom komplexovaným s farbivom „Fast Garnet“.
NEP-inhibičná aktivita testovaných látok sa vyjadrila ako percento ΝΕΡ-inhibície v SHR obličkách.
b) ACE-inhibičná aktivita
Ex vivo ACE-inhibičná aktivita sa hodnotila pomocou rádiometrickej skúšobnej metódy, ako je uvedená v literatúre J. W. Ryan a spol. v Biochem. J. (1977), 167, 501 až 504.
Inhibičná aktivita látok vzorca (I) sa hodnotila v pľúcach spontánne hypertenzných potkanov (SHR), 5 minút po
i. v. injekcii (0,6 a 21 pmolov/kg) a 30 minút, 60 minút a 4 hodiny po orálnom podávaní (30 pmolov/kg) testovanej zlúčeniny.
Po odobratí pľúc SHR sa pľúcne tkanivo homogenizovalo a inkubovalo počas 2 hodín pri 37 °C v prítomnosti [3H]Hyp-Gly-Gly ako substrátu.
Reakcia sa zastavila pridaním kyseliny chlorovodíkovej.
Uvoľnený rádioaktívne označený derivát kyseliny močovej (kyselina hypourová) sa extrahoval etylacetátom a meral sa pomocou spektrometric s kvapalným scintilátorom podľa konvenčných postupov.
ACE-inhibičná aktivita testovaných látok sa vyjadrila ako percento ACE-inhibície v SHR pľúcach.
Ako príklad sú uvedené v tabuľke 2 percentá bazálnej enzymatickej aktivity získané v ex vivo testoch po intravenóznom alebo orálnom podávaní zlúčeniny 16 a porovnávacej zlúčeniny R-l, R-2, R-3 a R-4.
Tabuľka 2
Percento ex vivo ACE-inhibície a ΝΕΡ-inhibície zlúčeniny 16 a zlúčenín R-l, R-2, R-3 a R-4.
Zlúčenina Opracovanie ACE-inhibŕcia (pľúca) NEP-mhibícia (obličky)
5 minút 60 minút 5 minút 60 minút
16 i.v. (0.6 pmol/kg) 15% 34%
16 i.v. (21 pmol/kg) 72% 49%
16 orálne (30 pmoí/kg) 36% 39%
30 minút 4 hodiny 30 minút 4 hodiny
16 orálne (30 pmol/kg) 60% 45% 55% 40%
R-1 orálne (30 umo/kg) 25% 20% 5% neaktívna
R-2 orálne (30 pmol/kg) 30% 25% 30% neaktívna
R-3 orálne (30 pmoAg) 25% 20% 10% 5%
R-4 orálne (30 pmol/kg) 25% 10% neaktív na neaktívna
Údaje uvedené v tabuľke 2 potvrdzujú, že zlúčeniny vzorca (I), predmet tohto vynálezu, majú významnú ACE/NEP-inhibičnú aktivitu po intravenóznom podaní, ako aj po orálnom podávaní.
Ex-vivo ACE/NEP-inhibiČná aktivita látok vzorca (I), navyše, je významne vyššia ako aktivita porovnávacích látok.

Claims (13)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Tiolové deriváty všeobecného vzorca (I)
    R'
    I r-ch2-ch-conh-ch-coor’
    I
    CHj-R1 (I), kde
    R je merkaptoskupina alebo R4COS skupina konvertovateľná v organizme na merkaptoskupinu;
    R1 je priama alebo rozvetvená C2-C4alkylová skupina alebo arylovú, alebo arylalkylová skupina, ktorá má od 1 do 6 uhlíkových atómov v alkylovej skupine, kde aryl je fenyl alebo 5- alebo 6-členný aromatický heterocyklus s jedným alebo dvoma heteroatómami vybranými zo skupiny pozostávajúcej z dusíka, kyslíka a síry, voliteľne substituovaný s jedným alebo viacerými substituentmi, rovnakými alebo rôznymi, vybranými zo skupiny pozostávajúcej z halogénových atómov, hydroxylových skupín, alkoxylu, alkylu, alkyltioskupiny, alkylsulfonylu alebo alkoxykarbonylových skupín, ktoré majú od 1 do 6 uhlíkových atómov v alkylovej skupine, CrC3alkylových skupín, ktoré majú jeden alebo viaceré fluórové atómy, karboxylové skupiny, nitroskupiny, aminoskupiny alebo aminokarbonylové skupiny, acylaminoskupiny, aminosulfonylové skupiny, mono- alebo di-alkylaminoskupiny, alebo mono- alebo dialkylaminokar-bonylové skupiny, ktoré majú od 1 do 6 uhlíkových atómov v alkylovej skupine;
    R2 je vodíkový atóm, priama alebo rozvetvená CrC4alkylová alebo benzylová skupina;
    R3 je fenylová skupina substituovaná s 5- alebo 6-členným aromatickým heterocyklom s jedným alebo dvoma heteroatómami vybranými zo skupiny pozostávajúcej z dusíka, kyslíka a síry, pričom fenylová a heterocyklickú skupina je voliteľne substituovaná s jedným alebo viacerými substituentmi, rovnakými alebo rôznymi, ako je naznačené pre R1;
    R4 je priama alebo rozvetvená C(-C4alkylová skupina alebo fenylová skupina;
    uhlíkové atómy označené hviezdičkou sú stereogénne centrá;
    a ich farmaceutický prijateľné soli.
  2. 2. Tiolové deriváty všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, kde R3 je fenylová skupina substituovaná v polohe 4 heterocyklickou skupinou.
  3. 3. Tiolové deriváty všeobecného vzorca (I) podľa nároku 2, kde R1 znamená arylalkylovú skupinu voliteľne substituovanú s jedným alebo viacerými substituentmi, rovnakými alebo rôznymi, vybranými zo skupiny pozostávajúcej z halogénových atómov, hydroxylovej, alkylovej alebo alkoxylovej skupiny.
  4. 4. Tiolové deriváty všeobecného vzorca (I) podľa nároku 3, kde R1 znamená fenylalkylovú skupinu voliteľne substituovanú s jedným alebo viacerými substituentmi, rovnakými alebo rôznymi, vybranými zo skupiny pozostávajúcej z halogénových atómov, hydroxylovej, alkylovej alebo alkoxylovej skupiny.
  5. 5. Tiolové deriváty všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, ktoré sú vo forme soli s alkalickým kovom vybraným zo skupiny pozostávajúcej zo sodíka, lítia a draslíka.
  6. 6. Tiolový derivát podľa nároku 1 vybraný zo skupiny pozostávajúcej z: N-(3-fenylkarbonyltio-2-fenylmetylpropionyl)-4-(2-tiazolylj-fenylalanín metylester;
    A'-(3-fcnylkarbonyltio-2-fenylmctylpropioriyl)-4-(2-pyridyl)-fenylalanín metylester;
    W-(3-fenylkarbonyItio-2-fenylmetylpropionyl)-4-(3-pyridyl)-fenylalanín benzylester;
    ľV-(3-fenylkarbonyltio-2-fenylmetylpropionyl)-4-(2-furyl)-fenylalanín metylester;
    Ar-(3-fenylkarbonyltio-2-fenylmetylpropionyl)-4-(5-pyrimidinylj-fenylalanín etylester;
    A'-(3-fenylkarbonyltio-2-fenylmetylpropionyl)-4-(2-pyrazinyl)-fenylalanín metylester;
    A/-(3-fenylkarbonyltio-2-fenylmetylpropionyl)-4-(2-tienyl)-fenylalanín metylester;
    .íV-(3-fenylkarbonyltio-2-fenylmetylpropionyl)-4-(3-tienyl)-fenylalanín metylester;
    N-(3 -fenylkarbonyltio-2-fenylmetylpropionyl)-4-(3 -furyl)-fenylalanín metylester;
    Äí-[3-fenylkarbonyltio-2-(3-pyridylmetyl)propionyl)]-4-(2-tiazolyl)-fenylalanín metylester;
  7. 7V-(3-merkapto-2-fenylmetylpropionyl)-4-(2-tiazolyl)-fenylalanin;
    JV-(3-merkapto-2-fenylmetylpropionyl)-4-(2-pyridyl)-fenylalanín;
    N-(3-merkapto-2-fenylmetylpropionyl)-4-(3-pyridyl)-fenylalanin;
    iV-(3-mcrkapto-2-fenylmetylpropionyl)-4-(2-furyl)-fenylalanín;
    Ar-(3-merkapto-2-fenylmetylpropionyl)-4-(5-pyrimidinyl)-fenylalanín;
    A'-(3-merkapto-2-fenylmetylpropionyl)-4-(2-pyrazinyl)-fenylalanín;
    7V-(3-merkapto-2-fenylmetylpropionyl)-4-(2-tienyl)-fenylalanín;
    iV-(3-merkapto-2-fenylmetylpropionyl)-4-(3-tienyl)-fenylalanín;
    7V-(3-merkapto-2-fenylmetylpropionyl)-4-(3-furyl)-fenylalanín;
    Ar-[3-merkapto-2-(3-pyridylmetyl)propionyl]-4-(2-tiazolyl)-fenylalanín;
    7V-[3-acetyltio-2-(3-metoxyfenyl)metylpropionyl]-4-(2-tiazolyl)-fenylalanín;
    7V-[3-acetyltio-2-(2-fluórfenyl)metylpropionyl)]-4-(2-tiazolylj-fenylalanín metylester;
    iV-[3-fenylkarbonyltio-2-(2-tienyl)metylpropionyl)]-4-(2-tiazolylj-fenylalanín metylester;
    Af-[2-(2-furyl)metyl-3-fenylkarbonyltiopropionyl]-4-(2-tiazolyl)-fenylalanín metylester;
    lV-[2-(3-metyl-5-izoxazolyl)metyl-3-fenylkarbonyltiopropionyl)]-4-(2-tiazolyl)-fenylalanín metylester;
    A'-[3-merkapto-2-(3-mctoxyfényl)metylpropionyl]-4-(2-tiazolyl)-fenylalanin;
    Aľ-[3-merkapto-2-(2-tienyl)metyl-propionyl]-4-(2-tiazolyl)-fenylalanín;
    iV-[3-merkapto-2-(3-metyl-5-izoxazolyl)metyl-propionyl]-4-(2-tiazolyl)-fenylalanín;
    ,V-[2-(2-fluórfenyl)metyl-3-merkapto-propionyl]-4-(2-tiazolylj-fenylalanin;
    N-[2-(2-furyl)metyl-3-merkapto-propionyl]-4-(2-tiazolyl)-fenylalanín;
    a ich (2S) alebo (27?) stereoizoméry.
    7. Tiolový derivát podľa nároku 6, ktorým je 7V-[(2ó)-3-merkapto-2-fenylmetylpropionyl]-4-(2-tiazolyl)-£-fenylalanín.
  8. 8. Spôsob prípravy tiolových derivátov všeobecného vzorca (1) podľa nároku 1, vyznačujúci sa t ý m , že zahrnuje reakciu medzi zlúčeninou vzorca (II)
    R’
    I
    R-CH2-CH-COOH (II), kde
    R a R1 majú uvedené významy;
    a fenylalanínovým derivátom vzorca (III)
    SK 282977 Β6
    H2N-CH-COOR2
    I
    CH2-R3 (III), kde
    R2 a R3 majú uvedené významy, v prítomnosti dicyklohexylkarbodiimidu alebo ekvivalentného aktivačného činidla používaného v chémii peptidov,
  9. 9. Spôsob prípravy tiolových derivátov všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, kde R znamená merkaptoskupinu, vyznačujúci sa tým, že tiolový derivát všeobecného vzorca (I), kde R znamená skupinu COR4 sa podrobuje hydrolýze vodným roztokom hydroxidu sodného.
  10. 10. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa t ý m , že obsahuje terapeuticky účinné množstvo tiolového derivátu všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 v zmesi s nosičom určeným na farmaceutické použitie.
  11. 11. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 10 na použitie na liečenie kardiovaskulárnych chorôb.
  12. 12. Tiolové deriváty podľa nároku 1 na použitie pri liečení kardiovaskulárnych chorôb.
  13. 13. Použitie tiolových derivátov všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 na výrobu lieku na liečenie kardiovaskulárnych chorôb.
SK889-98A 1995-12-28 1996-12-17 Tiolové deriváty, spôsob ich výroby, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie SK282977B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT95MI002773A IT1277737B1 (it) 1995-12-28 1995-12-28 Derivati tiolici ad attivita' inibitrice delle metallopeptidasi
PCT/EP1996/005663 WO1997024342A1 (en) 1995-12-28 1996-12-17 Thiol derivatives with metallopeptidase inhibitory activity

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK88998A3 SK88998A3 (en) 1998-12-02
SK282977B6 true SK282977B6 (sk) 2003-01-09

Family

ID=11372827

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK889-98A SK282977B6 (sk) 1995-12-28 1996-12-17 Tiolové deriváty, spôsob ich výroby, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie

Country Status (31)

Country Link
EP (1) EP0877740B1 (sk)
JP (1) JP2000502687A (sk)
KR (1) KR19990076809A (sk)
CN (1) CN1071325C (sk)
AP (1) AP1186A (sk)
AR (1) AR004413A1 (sk)
AT (1) ATE292123T1 (sk)
AU (1) AU713156B2 (sk)
BG (1) BG63942B1 (sk)
BR (1) BR9612373A (sk)
CA (1) CA2241414A1 (sk)
CZ (1) CZ204698A3 (sk)
DE (1) DE69634543D1 (sk)
EA (1) EA000991B1 (sk)
EE (1) EE03766B1 (sk)
GE (1) GEP19991871B (sk)
HK (1) HK1018008A1 (sk)
IL (1) IL124915A (sk)
IS (1) IS1885B (sk)
IT (1) IT1277737B1 (sk)
NO (1) NO310914B1 (sk)
NZ (1) NZ325785A (sk)
OA (1) OA10704A (sk)
PL (1) PL188151B1 (sk)
RO (1) RO119882B1 (sk)
SK (1) SK282977B6 (sk)
TR (1) TR199801229T2 (sk)
UA (1) UA62923C2 (sk)
UY (1) UY24425A1 (sk)
WO (1) WO1997024342A1 (sk)
ZA (1) ZA9610891B (sk)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1289522B1 (it) * 1996-12-24 1998-10-15 Zambon Spa Processo per la preparazione di eteroaril-fenilalanine
MY153569A (en) 1998-01-20 2015-02-27 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Inhibitors of ?4 mediated cell adhesion
US8168616B1 (en) 2000-11-17 2012-05-01 Novartis Ag Combination comprising a renin inhibitor and an angiotensin receptor inhibitor for hypertension
GB0203665D0 (en) * 2002-02-15 2002-04-03 Glaxo Group Ltd Process
MY140707A (en) 2002-02-28 2010-01-15 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Process for preparing a phenylalanine derivative and intermediates thereof
WO2003074478A1 (fr) 2002-03-05 2003-09-12 Sumitomo Chemical Company, Limited Procédé de préparation de composés biaryle
WO2003104200A1 (en) * 2002-06-07 2003-12-18 Glaxo Group Limited N-mercaptoacyl phenyalanine derivatives, process for their preparation, and pharmaceutical compositions containing them
GB0213122D0 (en) * 2002-06-07 2002-07-17 Glaxo Group Ltd Compounds
US7045653B2 (en) 2002-12-23 2006-05-16 Pfizer, Inc. Pharmaceuticals
GB0327839D0 (en) 2003-12-01 2003-12-31 Novartis Ag Organic compounds
TW200605867A (en) 2004-03-17 2006-02-16 Novartis Ag Use of organic compounds
US9004163B2 (en) 2009-04-03 2015-04-14 Statoil Petroleum As Equipment and method for reinforcing a borehole of a well while drilling
WO2011097421A1 (en) 2010-02-03 2011-08-11 Meh Associates, Inc Multiple substituted fluoromethanes as selective and bioactive isosteres
AR080683A1 (es) 2010-03-16 2012-05-02 Novartis Ag Composiciones farmaceuticas de aliskiren y metodos de administracion

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4401677A (en) * 1981-10-09 1983-08-30 E. R. Squibb & Sons, Inc. Enkephalinase inhibitors
FR2652087B1 (fr) * 1989-09-15 1993-10-15 Bioprojet Ste Civile Derives d'amino-acides, leur procede de preparation et leurs applications therapeutiques.
FR2682952B1 (fr) * 1991-10-25 1993-12-03 Institut Nal Sante Recherc Medic Nouveaux n-(mercaptoacyl) amino-acides, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
IT1273455B (it) * 1995-01-27 1997-07-08 Zambon Spa Derivati tiolici ad attivita' inibitrice delle metallopeptidasi

Also Published As

Publication number Publication date
IL124915A (en) 2001-10-31
AU1301897A (en) 1997-07-28
WO1997024342A1 (en) 1997-07-10
IL124915A0 (en) 1999-01-26
RO119882B1 (ro) 2005-05-30
ATE292123T1 (de) 2005-04-15
CN1071325C (zh) 2001-09-19
EP0877740B1 (en) 2005-03-30
EE9800192A (et) 1998-12-15
UY24425A1 (es) 1997-01-09
BG102553A (en) 1999-04-30
AU713156B2 (en) 1999-11-25
DE69634543D1 (de) 2005-05-04
AR004413A1 (es) 1998-11-04
GEP19991871B (en) 1999-12-06
TR199801229T2 (xx) 1998-09-21
NZ325785A (en) 1999-09-29
UA62923C2 (en) 2004-01-15
EP0877740A1 (en) 1998-11-18
PL327580A1 (en) 1998-12-21
EA000991B1 (ru) 2000-08-28
AP9801264A0 (en) 1998-06-30
HK1018008A1 (en) 1999-12-10
CZ204698A3 (cs) 1998-11-11
KR19990076809A (ko) 1999-10-15
EE03766B1 (et) 2002-06-17
PL188151B1 (pl) 2004-12-31
OA10704A (en) 2002-11-28
EA199800544A1 (ru) 1999-02-25
IS1885B (is) 2003-08-15
CA2241414A1 (en) 1997-07-10
ITMI952773A0 (sk) 1995-12-28
ZA9610891B (en) 1997-06-27
CN1206411A (zh) 1999-01-27
ITMI952773A1 (it) 1997-06-28
IT1277737B1 (it) 1997-11-12
AP1186A (en) 2003-07-07
BR9612373A (pt) 1999-07-13
IS4780A (is) 1998-06-22
JP2000502687A (ja) 2000-03-07
BG63942B1 (bg) 2003-07-31
NO310914B1 (no) 2001-09-17
NO982977L (no) 1998-08-27
NO982977D0 (no) 1998-06-26
SK88998A3 (en) 1998-12-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK282977B6 (sk) Tiolové deriváty, spôsob ich výroby, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie
WO2008053913A1 (fr) Dérivé de sulfonylurée capable d'inhiber sélectivement mmp-13
DE69923676T2 (de) Bestimmte heteroaryl substituierte thiol inhibitoren von endothelin wechselnden enzymen
KR19990087484A (ko) 아미드 결합을 포함하는 신규의 황 유도체, 그의 제조방법,약물로서 그의 용도, 및 그를 함유하는 제약 조성물
EP0636621B1 (en) Beta-mercapto-propanamide derivatives useful in the treatment of cardiovascular diseases
US5994539A (en) Mercapto acyl aminoacid derivatives endowed with dual ACE-NEP inhibitory activity, useful in the treatment of cardiovascular diseases
US6548480B1 (en) Phosphonic acid derivatives with metallopeptidase inhibitory activity
EP0883612B1 (en) Thiol derivatives with metallopeptidase (ace/nep) inhibitory activity
PT805817E (pt) Derivados tiol com actividade inibidora da metalopeptidase
WO1992008713A1 (en) N-[(2-thenoylmercapto-3-methyl)-butanoyl]-homocysteine thiolactone, a process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing it