PL188151B1 - Związki, pochodne tioli, sposoby wytwarzania pochodnych tioli, kompozycja farmaceutyczna oraz zastosowanie pochodnych tioli - Google Patents

Związki, pochodne tioli, sposoby wytwarzania pochodnych tioli, kompozycja farmaceutyczna oraz zastosowanie pochodnych tioli

Info

Publication number
PL188151B1
PL188151B1 PL96327580A PL32758096A PL188151B1 PL 188151 B1 PL188151 B1 PL 188151B1 PL 96327580 A PL96327580 A PL 96327580A PL 32758096 A PL32758096 A PL 32758096A PL 188151 B1 PL188151 B1 PL 188151B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
group
mercapto
phenylalanine
formula
compounds
Prior art date
Application number
PL96327580A
Other languages
English (en)
Other versions
PL327580A1 (en
Inventor
Franco Pellacini
Mario Fantucci
Gabriele Norcini
Stefano Romagnano
Francesco Santangelo
Claudio Semeraro
Original Assignee
Zambon Spa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Zambon Spa filed Critical Zambon Spa
Publication of PL327580A1 publication Critical patent/PL327580A1/xx
Publication of PL188151B1 publication Critical patent/PL188151B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/26—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/55—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/12—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/30—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Treatment Of Fiber Materials (AREA)
  • Preliminary Treatment Of Fibers (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)

Abstract

1. Zwiazki, pochodne tioli o wzorze: w którym: R oznacza grupe merkapto lub grupe R4COS; R 1 oznacza prosta lub rozgaleziona grupe C2-C4 alkilowa lub grupe aryloalki- lowa, majaca od 1 do 6 atomów wegla w reszcie alkilowej, gdzie arylem jest grupa fenylowa lub 5 lub 6 czlonowa aromatyczna grupa heterocykliczna, wybrana z furylu, tienylu, pirydylu lub izoksazolilu, ewentualnie podstawiona przez jeden lub wiecej podstawników, takich samych lub róznych, wybranych z grupy obejmujacej atomy chlorowców, grupy C1-C4 alkoksylowe lub grupy C 1-C4 alkilowe; R2 oznacza atom wodoru albo prosta lub rozgaleziona grupe C1-C4 alkilowa; R3 oznacza grupe fenylowa podstawiona 5 lub 6 czlonowa aromatyczna grupe heterocykliczna wybrana z tiazolilu, furylu, pirymidynylu, pirazynylu, pirydylu i tienylu; R4 oznacza prosta lub rozgaleziona grupe C1-C4 alkilowa lub grupe fenylowa; atomy wegla oznaczone gwiazdka sa centrami stereogenicznymi; oraz ich sole farma- ceutycznie dopuszczalne. PL PL PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest również sposób wytwarzania związku o wzorze (I):
(I) cą-R,
188 151 w którym:
R oznacza grupę merkapto;
Ri oznacza prostą lub rozgałęzioną grupę C2-C4 alkilową, lub grupę aryloalkilową, mającą od 1 do 6 atomów węgla w reszcie alkilowej, gdzie arylem jest grupa fenylowa lub 5 lub 6 członowa aromatyczna grupa heterocykliczna, wybrana z furylu, tienylu, pirydylu lub izoksazolilu, ewentualnie podstawioną przez jeden lub więcej podstawników, takich samych lub różnych, wybranych z grupy obejmującej atomy chlorowców, grupy C1-C4 alkoksylowe lub grupy C1-C4 alkilowe;
R2 oznacza atom wodoru albo prostą lub rozgałęzioną grupę C1-C4 alkilową;
R3 oznacza grupę fenylową podstawioną 5 lub 6 członową aromatyczną grupę heterocykliczną wybraną z tiazolilu, furylu, pirymidynylu, pirazynylu, pirydylu i tienylu;
polegający na tym, że związek o powyższym wzorze (I), w którym R oznacza grupę R4COS,
R4 oznacza prostą lub rozgałęzioną grupę C1-C4 alkilową lub grupę fenylową; a Rt do R3 mają znaczenia podane powyżej, poddaje się hydrolizie wodnym roztworem wodorotlenku sodu.
Związki o wzorze I, przedmiot niniejszego wynalazku, są obdarzone czynnością hamowania ACE/NEP i są użyteczne w leczeniu chorób sercowo-naczyniowych.
Czynność hamowania dla związków o wzorze I określano przy pomocy testów in vitro (przykład 8).
W szczególności czynność hamowania dla związków o wzorze I określano w porównaniu z wyżej wymienionymi lekami Thiorphan i Captopril.
Czynność hamowania in vitro dla związków o wzorze I, wyrażana jako wartość IC50, pojawiła się przy stężeniach w nM.
Ta czynność okazała się porównywalna z czynnością Captoprilu pod względem czynności hamowania ACE, i większa niż czynność Thiorphanu pod względem czynności hamowania NEP.
Ponadto czynność hamowania dla związków o wzorze I była również oceniona metodami testów ex-vivo w porównaniu ze znanymi związkami (przykład 9).
W szczególności, jako związki porównawcze były stosowane N-[3-merkapto-2-(3,4-metylenodioksyfenylo)metylopropionylo]-(S)-fenyloalanina i N-[3-merkapto-2-(3,4-metyleno-dioksyfenylo)meiylopropionylo]-(S)-iyrozyna, opisane jako inhibitory enkefalinazy i ACE w wyżej wymienionym europejskim zgłoszeniu patentowym nr 0419327 i oznaczane tu dalej odpowiednio jako związki R-l i R-2, jak również N-U-merkapto^-metylopropanoiloj-L-tyrozyna i N-(3merkapto-2-metylopropanoilo)-L-tryptofan, opisane jako inhibitory ACE w opisie patentowym St. Zjedn. Ameryki nr 4199512 i jako inhibitory enkefalinazy w opisie patentowym St. Zjedn. Ameryki nr 4401677 i oznaczane tu dalej odpowiednio jako związki R-3 i R-4.
Czynność hamowania ACE/NEP ex-vivo w szczególności określano oceniając czynność enzymatyczną w homogenizatach tkankowych (płuca i nerki odpowiednio do czynności ACE i NEP) ze szczurów z nadciśnieniem spontanicznym (SHR) traktowanych związkami testowymi drogą dożylną lub doustną.
Warto zauważyć, że czynność wykazywana przez związki o wzorze I w testach ex-vivo potwierdza czynność mieszaną (czynność dwoistą) wykazywaną w testach in vitro, również po podaniu doustnym.
Rzeczona czynność ponadto okazała się znacznie większa niż czynność związków porównawczych.
Dla zastosowania w terapii, związki o wzorze I można przygotować w postaci stałych i ciekłych kompozycji farmaceutycznych przydatnych do podawania doustnego i pozajelitowego.
Zatem przedmiotem wynalazku są także kompozycje farmaceutyczne zawierające terapeutycznie skuteczną ilość związku, pochodnej tiolu o wzorze I:
Ri
R-CE^-CH—CCNH-CEI-COOR^ ♦ CHj-R, (I) w którym:
R oznacza grupę merkapto lub grupę RąCOS (przekształcalną w organizmie w grupę merkapto);
R1 oznacza prostą lub rozgałęzioną grupę C2-C4 alkilową, lub grupę aryloalkilową, mającą od 1 do 6 atomów węgla w reszcie alkilowej, gdzie arylem jest grupa fenylowa lub 5 lub 6 członowa aromatyczna grupa heterocykliczna, wybrana z furylu, tienylu, pirydylu lub izoksazolilu, ewentualnie podstawioną przez jeden lub więcej podstawników, takich samych lub różnych, wybranych z grupy obejmującej atomy chlorowców, grupy C1-C4 alkoksylowe lub grupy C1-C4 alkilowe;
R2 oznacza atom wodoru albo prostą lub rozgałęzioną grupę C1-C4 alkilową;
R3 oznacza grupę fenylową podstawioną 5 lub 6 członową aromatyczną grupę heterocykliczną wybraną z tiazolilu, furylu, pirymidynylu, pirazynylu, pirydylu i tienylu;
R4 oznacza prostą lub rozgałęzioną grupę C1-C4 alkilową lub grupę fenylową; z dodatkiem nośnika do zastosowania farmaceutycznego.
Szczególnymi przykładami kompozycji farmaceutycznych według niniejszego wynalazku są tabletki, tabletki powlekane, kapsułki, granulaty, roztwory i zawiesiny przydatne do podawania doustnego, roztwory i zawiesiny przydatne do podawania pozajelitowego.
Kompozycje farmaceutyczne będące przedmiotem mniejszego wynalazku wytwarza się zgodnie z typowymi technikami.
Dzienna dawka związku o wzorze I lub odpowiadającego mu proleku będzie zależeć od kilku czynników takich jak ciężkość choroby, indywidualna odpowiedź pacjenta lub rodzaj preparatu, lecz zazwyczaj mieści się między 01 mg i 10 mg na kg ciężaru ciała, podzielona na jedną dawkę lub więcej dawek dziennie.
Przedmiotem wynalazku jest również zastosowanie związku o wzorze I:
R-Cl·^ - CH-CONH-CH-COOI^ * Ct^-R, (I) w którym:
R oznacza grupę merkapto lub grupę R4COS (przekształcalną w organizmie w grupę merkapto);
R1 oznacza prostą lub rozgałęzioną grupę C2-C4 alkilową, lub grupę aryloalkilową, mającą od 1 do 6 atomów węgla w reszcie alkilowej, gdzie arylem jest grupa fenylowa lub 5 lub 6 członowa aromatyczna grupa heterocykliczna, wybrana z furylu, tienylu, pirydylu lub izoksazolilu, ewentualnie podstawioną przez jeden lub więcej podstawników, takich samych lub różnych, wybranych z grupy obejmującej atomy chlorowców, grupy C1-C4 alkoksylowe lub grupy C1-C4 alkilowe;
R2 oznacza atom wodoru albo prostą lub rozgałęzioną grupę C1-C4 alkilową;
R3 oznacza grupę fenylową podstawioną 5 lub 6 członową aromatyczną grupę heterocykliczną wybraną z tiazolilu, furylu, piso rymidynylu, pirazynylu, pirydylu i tienylu;
R4 oznacza prostą lub rozgałęzioną grupę C1-C4 alkilową lub grupę fenylową; do wytwarzania leku do leczenia chorób sercowo-naczyniowych.
W celu zobrazowania niniejszego wynalazku podane będą następujące przykłady.
O ile nie podano inaczej, to chromatografię „flash” wykonywano stosując żel krzemionkowy do chromatografii „flash” z firmy Baker (oznaczenie 7024-00).
Przykład 1
Wytwarzanie estru etylowego N-tert-butoksykarbonyIo-4-(5-pirymidynylo)-L-.fenyk)al:miny.
Mieszaninę kwasu 5-pirymidynylobkrowego (850 mg; 2 mmole), estru etylowego Ntert-butoksykarbonyIo-4-tritfιιorometylosιllfknylo-L-fenyloalaniny (450 mg; 2,2 mmole), roztworu węglanu sodowego (530 mg) w wodzie (2,59 ml) i mieszaninę toluen: etanol=10:4,5 (20 ml) odgazowano azotem przez 30 minut. Następnie dodano tetrakis(trifenylofbsfino) pal12
188 151 lad(0) (120 mg; 0,6 mmoli) i mieszaninę reakcyjną ogrzano do 90°C i utrzymywano mieszając przez 3 godziny. Następnie mieszaninę utrzymywano w temperaturze pokojowej i ponownie dodano ester etylowy N-tert-butoksykarbonylo-4-trifluorometylosulfonylo-L-fenyloalaniny (112 mg) i tetrakis(tirfenylofosfino)pallad(0) (30 mg).
Mieszaninę ogrzewano dalej w temperaturze 90°C i utrzymywano mieszając przez kolejne 18 godzin. Po ochłodzeniu mieszaniny reakcyjnej do temperatury pokojowej dodano octan etylu (100 ml) i wodę (40 ml). Fazy rozdzielono i fazę organiczną osuszono nadsiarczanem sodowym i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość oczyszczono metodą chromatografii flash (żel krzemionkowy, eluent heksan:octan etylu=7:3, ciśnienie azotu 0,1 atm), otrzymując ester etylowy N-tert-butoksykarbonylo-4-(5-pirymidynylo)-Lfenyloalaniny (130 mg; wydajność 14%) jako bezbarwny olej.
1 H-NMR (200 MHz, CDCb): δ (ppm): 1,24 (t, 3H, CH2-CH3); 1,40 [s, 9H, CCHa^]; 3,01-3,25 (m, 2H, CH2-CH); 4,19 (q, 2H, CH2-CH3); 4,52-4,65 (m, 1H, CH-COO); 5,06 (d, 1H, NH); 7,25-7,52 (m, 4H, fenylen); 8,91 (s, 2H, N-CH-C-CH-N); 9,19 (s, 1H, N-CH-N).
Przykład 2
Wytwarzanie estru metylowego N-tert-butoksykatonylo-y-^-tiazohlobL-fenyloalaniny.
Ester metylowy N-tert-butoksykarbonylo-4-(trifluorometylo-sulfonylo)-L-fenyloalaniny (8 g; 32,3 mmoli) i chlorek bis (trifenylofosfino)palladu (2,3 g) dodano do roztworu 2-trimetylostannylo-tiazolu (13,8 g; 32,3 mmoli) w mieszaninie tetrahydrofuriautoluen^ 0:1 (50 ml), uprzednio odgazowanej azotem. Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 24 godziny, a następnie ponownie dodano 2-trimetylostannylo-tiazol (2 g). Po 6 godzinach w temperaturze wrzenia dodano ester metylowy N-tert-butoksykarbonylo-4-(trifluorometylosulfonylo)-Lfenyloalaniny (2 g) i chlorek bis (trifenylofosfino)palladu (700 mg). Powstałą mieszaninę reakcyjną utrzymywano mieszając w temperaturze 70°C przez 16 godzin, a następnie ochłodzono do temperatury pokojowej. Następnie do mieszaniny dodano wodę (200 ml) i ekstrahowano chlorkiem metylenu (4x200 ml). Zebrane fazy organiczne osuszono nad siarczanem sodowym i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość oczyszczono metodą chromatografii „flash” (żel krzemionkowy, eluent heksan:octan etylu=9:1, ciśnienie azotu 0,1 atm) otrzymując ester metylowy N-lerl-butoksykaribonylo-4-(2-tiazolilo)-L-fenyloalaniny (2,3 g; wydajność 20%).
‘H-NMR (200 MHz, CDCb): δ (ppm): 1,40 [s, 9H, C(CH3^]; 3,00-3,21 (m, 2H, CH2);
3,70 (s, 3H, COOCH3); 4,42-4,65 (m, 1H, CH-COO);
5,02 (bd, 1H, NH); 7,30 (d, 1H, S-CH-CH-N); 7,81 (d, 1H, S-CH-CH-N); 7,15-7,90 (m, 4H, fenylen).
Przykład 3
Wytwarzanie estru metylowego N-tert-butoksykarbonylo-4-(3-pitydylo)-L-fenyloal£miny.
3-Bromopirydynę (1,67 g; 10 mmoli) i tetrakis (trifenylofosfino)pallad (0) (370 mg; 0,219 mmoli) dodano do roztworu estru metylowego N-tert-butoksykarbonylo-4-(tributylostaimyyo)-L-fenyloalaninY (4 g; 7,03 mmoli), wytworzonego jak opisali D. S. Wilbur i in. w Bioconjugate Chem., 1973, 4, 574-580, w bezwodnym dimetyloformamidzie (30 ml), uprzednio odgazowanego azotem. Mieszaninę reakcyjną utrzymywano mieszając przez 10 minut w temperaturze pokojowej, a następnie ogrzewano w temperaturze 105°C przez 6 godzin. Ponownie dodano tetr^l^i^(t^l^iifel^^ll^:fosfϊno)pallad(0) (0,0035 mmoli) i mieszaninę utrzymywano mieszając w temperaturze ‘05°C przez 8 godzin, a następnie ochłodzono do temperatury pokojowej. Dodano wodę (100 ml) i mieszaninę reakcyjną ekstrahowano heksanem (3x150 ml). Zebrane fazy organiczne przemyto nasyconym wodnym roztworem fluorku potasowego, osuszono siarczanem sodowym i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość rozpuszczono w octanie etylu i przesączono. Powstały roztwór odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość oczyszczono metodą chromatografii „flash” (żel krzemionkowy, eluent heksan:octan etylu=8:2, ciśnienie azotu 0,1 atm), otrzymując ester metylowy N-tertbutoksyk<arbonylo-4-(3-pirydylo)-L-fenyloalaniny (1,5 g; wydajność 60%) jako bezbarwny olej.
Widmo masowe (C.I.):(M+H)+=357.
188 151 'H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ (ppm): 1,40 [s, 9H, C(CH3)3]; 3,00-3,20 (m, 2H, CH2);
3,71 (s, 3H, COOCH3); 4,55 (m, 1H, CH-COO); 5,05 (bd, 1H, NH); 7,19-7,51 (m, 4H, fenylen); 7,30-8,82 (bm, 4H, pirydyl).
Postępując w analogiczny sposób wytworzono następujące związki: ester metylowy N-tert-butoksykarbonylo-4-(2-pirydylo)-L-fenyloalaniny.
Widmo masowe (C.I.):(M+h)+=357.
1-H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ (ppm): 1,40 [s, 9H, C(CH3)3]; 3,03-3,21 (m, 2H, CH2CH); 3,70 (s, 3H, COOCH3); 4,54-4,65 (m, 1H, CH-COO); 4,98 (d, 1H, CONH); 7,16-7,21 (m, 1H, N-C-CH-CH); 7,65-7,77 (m, 2H, N-CH-CH-CH); 7,19-7,93 (m, 4H, fenylen); 8,638,68 (m, 1H, N-CH);
ester metylowy N-tert-butoksykarbonylo-4-(2-pirazynylo)-L-fenyloalaniny.
1 H-NMR (200 MHz, CDCh): δ (ppm): 1,40 [s, 9H, C(CH3)3]; 3,02 (m, 2H, CH2); 3,70 (s, 3H, COOCH3); 4,53-4,70 (m, 1H, CH-COO); 5,03 (bd, 1H, NH); 7,21-7,98 (m, 4H, fenylen); 8,49 i 8,62 [2 (bs, 2H, N-CH-CH-N)]; 9,00 (s, 1H, CH-N-CH-CH);
ester metylowy N-tert-butoksykarl^c^irj^yl^-^^-(2-tienylo)-L-fenylc^i^l^ni^r^y'.
'H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ (ppm): 1,41 [s, 9H, C(CH3)3]; 2,98-3,18 (m, 2H, CH2);
3,71 (s, 3H, COOCH3); 4,53-4,64 (m, 1H, CH-COO); 4,98 (bd, 1H, NH); 7,02-7,28 (m, 3H, tienyl); 7,10-7,54 (m, 4H, fenylen).
Przykład 4
Wytwarzanie dichlorowodorku estru metylowego 4-(3-pirydylo)-L-icnylc^e^^a^niny.
Chlorek tionylu (0,85 ml; 4,78 mmoli) dodano kroplami do roztworu estru metylowego Ntert-butoksykau*bonylo-4-(3-pirydylo)-L-fenyloalamny (1,4 g; 3,93 mmoli) w metanolu (30 ml), wytworzonego jak opisano w przykładzie 3, utrzymując temperaturę 0°C. Na koniec dodawania mieszaninę reakcyjną doprowadzono do temperatury pokojowej i utrzymywano mieszając przez 8 godzin. Następnie rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując dichlorowodorek estru metylowego 4-(3^pirydylc)-L-fenyloalanrny (820 mg; wydajność 71%) użyty jako taki w następuj ących dalej reakcjach.
Widmo masowe (C.I.):(M+H)+=257 (wolna zasada).
1 H-NMR (200 MHz, D2O): δ (ppm): 3,11-3,32 (m, 2H, CH2); 3,67 (s, 3H, CH3); 4,314,37 (m, 1H, CH); 7,30-7,63 (m, 4H, fenylen); 7,97 (dd, 1H, CH-N-CH-CH-CH); 8,59 (d, 1H, CH-N-CH-CH-CH); 8,65-8,71 (m, 1H, CH-N-CH-CH); 8,89 (d, 1H, CH-N-CH-CH-CH). Postępując w analogiczny sposób wytworzono następujące związki:
dichlorowodorek estru metylowego 4-(2-pirydylo)-L-fenyloalaniny.
Widmo masowe (C.I.):(M+H)+=257 (wolna zasada).
'H-NMR (200 MHz, D2O): δ (ppm): 3,12-3,33 (m, 2H, CH2); 3,64 (s, 3H, CH3); 4,304,37 (m, 1H, CH); 7,36-7,73 (m, 4H, fenylen); 7,78-8,58 (m, 4H, pirydyl);
dichlorcwodcrek estru etylowego 4-(5-pirymidymylo)-L-fenyloalanin.y.
'H-NMR (200 MHz, DMSO-d^): δ (ppm): 1,11 (t, 3H, CH2-CH3); 3,10-3,35 (m, 2H, CH2-CH); 4,04-4,20 (m, 2H, CH2-CH3); 4,22-4,35 (m, 1H, CH); 7,40-7,84 (m, 4H, fenylen);
9,15 (s, 2H, N-CH-C-CH-N); 9,19 (s, 1H, N-CH-N);
dichlorowcdorek estru metylowego 4-(2-pirazynylo)-L-fenyloalaniny.
Widmo masowe (C.I.):(M+H)+=258 (wolna zasada).
'H-NMR (200 MHz, DCI 1N): δ (ppm): 3,45-3,67 (m, 2H, CH2); 3,98 (s, 3H, CH3); 4,65-4,72 (m, 1H, CH); 7,68-8,26 (m, 4H, fenylen); 9,02 (d, 1H, CH-N-CH-CH); 9,44 (dd, 1H, CH-N-CH-CH); 9,54 (d, 1H, CH-N-CH-CH);
chlorowodorek estru metylowego 4-(2-tienylo)-L-fenyloalaniny.
Widmo masowe (C.I.):(M+H)+=262 (wolna zasada).
'H-NMR (200 MHz, D2O): δ (ppm): 2,98-3,19 (m, 2H, CH2); 3,65 (s, 3H, CH3); 4,214,28 (m, 1H, CH); 6,96-7,28 (m, 3H, tlenyl); 7,08-7,52 (m, 4H, fenylen);
dichlorowodorek estru metylowego 4-(2-tiazolilo)-^L^fe^r^yl^o£^lŁ^niny.
'H-NMR (200 MHz, D2O): δ (ppm): 3,10-3,32 (m, 2H, CH2-CH); 3,68 (s, 3H, CH3); 4,30-4,38 (m, 1H, CH); 7,30-7,80 (m, 4H, fenylen); 7,70-7,91 (m, 2H, tiazolil).
Przykład 5
Wytwarzanie kwasu 2-izcbutylo-3-fenylokarbcnylcticpropionowego.
188 151
Mieszaninę kwasu 2-izcbuty·lo-akiylowegc (6,34 g; 49 mmoli) i kwasu tUbeii/Oe-sowego (5,96 ml; 51 mmoli) ogrzewano w temperaturze 100°C mieszając przez 2 godziny. Następnie mieszaninę reakcyjną potraktowano eterem naftowym 40-60°C (100 ml) i ochłodzono do -70°C w łaźni z suchego lodu/acetonu. Metodą sączenia i przemywania eterem naftowym w temperaturze -70°C zebrano pozostałość, która wysuszona pod zmniejszonym ciśnieniem dała kwas 2-izobutylo-3-fenykckarbony'lctio-propionowv (11,12 g; wydajność 85%) jako białe ciało stałe.
‘H-NMR (200 MHz, CDClj)· δ (ppm): 0,90-1,00 (m, 6H),- 1,40-1,90 (m, 3H); 2,70-2,90 (m, 1H); 3,10-3,40 (m, 2H); 7,35-7,62 (m, 3H); 7,90-8,00 (d, 2H).
Postępując w analogiczny sposób wytworzono następujące związki:
Kwas 2-(J-metC)ksyfenyyo)metyΊo-3-fenyloka'bc>nyk)tiopr()pionowy·.
‘H-NMR (200 MHz, CDCla): δ (ppm): 2,32 (s, 3H); 2,80-3,15 (m, 5H); 3,77 (s, 3H); 6,706,80 (m, 3H); 7,14-7,25 (m, 2H).
Kwas 3-acetylotic-2-(2-fluorofenylo)metylcpiΌpicncwy 'H-NMR (200 MHz, CDClj): δ (ppm): 2,31 (s, 3H), 2,90-3,20 (m, 5H); 6,95-7,30 (m, 4H).
Sól benzyloaminowa kwasu 3-fenylokarbonylotio-2-(2-tienylo)metylopropionowego.
‘H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ (ppm): 2,45-3,25 (m, 5H, S-CH2-CH-CH2); 3,90 (s, 2H, CH2-fenyl); 6,85-7,91 (m, 13H, aryl).
Przykład 6
Wytwarzanie estru metylowego N-[(2S)-3-fenylokarbonvk)tio-2-fenyloIneΐylopropk)nylc]-4-(2-tiazolilo)-L-fenyloalaniny (związek 1).
Roztwór hydroksybenzotriazolu (0,54 g; 4 mmole) w tetrahydrofuranie (30 ml), a następnie roztwór dicyklcheksylckarbcdiimidu (0,825 g; 4 mmole) w chlorku metylenu (15 ml) dodano w temperaturze 0°C, mieszając, do mieszaniny kwasu (2S)-3-fenylokarbcnv'lotic-2-fenylopropionowego (1,2 g; 4 mmole), dichlorcwodcrku estru metylowego 4-(2-tiazclilo)-Lfenyloalaniny (1,34 g; 4 mmole), wytworzonego jak opisano w przykładzie 4, trietyloaminy (1,11 ml; 8 mmoli) w tetrahydrofuranie (20 ml) i chlorku metylenu (30 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 20 godzin, następnie odsączono dicvkloheksylcmocznik, a rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w octanie etylu i roztwór przemyto 20% wodnym roztworem chlorku sodowego, 5% roztworem wodorowęglanu sodowego, i ponownie 20% roztworem chlorku sodowego. Po rozdzieleniu faz i odparowaniu fazy organicznej pozostały biały osad oczyszczono metodą chromatografii „flash” (żel krzemionkowy1, eluent octan etylu:heksam=40:60, ciśnienie azotu 0,1 atm), otrzymując ester metylowy N-[(2S)-3-fenyl okarb()nykótk)-2-femyyomety4opropionylo|-4-(2-tiazolilo)-L--feny'loalaniny (1,5 g).
t.t. 98-100°C. Widmo masowe (C.I.):(M+H)+=545.
‘H-NMR (200 MHz, CDClj): δ (ppm): 2,63-3,35 (m, 7H, CH2-CH-CH2, CH2-C6H4tiazolil); 3,68 (s, 3H, COOC^); 4,75-4,85 (m, 1H, CH-COO); 5,78 (d, 1H, NH); 7,10-8,00 (m, 16H, aryl).
Postępując w analogiczny sposób, wychodząc ze związków znanych lub wytworzonych jak opisano w przykładach 4 i 5, wytworzono następujące związki:
ester metylowy N-[(2S)-3-fenylokarbonvlctic-2-fenylometyloprcpicnvlo]-4-(2ffurylc)L-fenyloalaniny (związek 2).
t.t. 132-134°C. Widmo masowe (C.I.):(M+H)+=528.
‘H-NMR (200 MHz, CDClj): δ (ppm): 2,60-3,35 (m, 7H, CH2-CH-CH2, CH2-C6H4furyl); 3,58 (s, 3H, COOCHj); 4,71-4,81 (m, 1H, CH-COO); 5,73 (d, 1H, NH); 6,40-8,00 (m, 17H, aryl);
ester etylowy N-[(2S)-3-feny(ok£u-bonylotio-2-ff nylometylopropionylo]-4-(5-pirymidynylo)-L-ffnvloalaniny (związek 3).
t.t. 117-119°C. Widmo masowe (C.I.):(M+H)+=554.
'H-NMR (200 MHz, CDClj): δ (ppm): 1,18 (t, 3H, CHJ-CH2); 2,65-3,35 (m, 7H, CH2CH-CH2, C^^^-pirymidynyl); 3,95-4,20 (m, 2H, COOCH2); 4,70-4,80 (m, 1H, CHCOO); 5,78 (d, 1H, NH); 7,05-8,00 (m, 14H, fenyl, fenylen); 8,68 (s, 2H, CH-N-CH-N-CH); 9,11 (s, 1H, N-CH-N);
188 151 ester metylowy N-[(2S)-3-eenyCokarborylotio-2-fenylomletykcpropkcnykc]-4-(2-pirazynylo)-L-fenyloalaniny (związek 4).
t.t. 145-147°C. Widmo masowe (C.I.):(M+H)+=540.
'H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ (ppm): 2,65-3,35 (m, 7H, CH2-CH-CH2, CH2-C6H4pirazynyl); 3,61 (m, 3H, COOCH3); 4,75-4,85 (m, 1H, CHCOO); 5,78 (d, 1H, NH); 7,10-8,00 (m, 14H, fenyl, fenylen); 8,48-8,75 (m, 3H, CH-N-CH-CH-N);
ester metylowy N-[(2S)-3-eenyCokarbcnykctio-2-f'enylometylopropionylo]-4-(P-pirydylo)-L-fenyloalaniny (związek 5).
t.t. 132-134°C. Widmo masowe (C.I.):(M+H)+=539.
]H NMR (200 MHz, CDCl3: δ (ppm): 2,66-2,79 (m, 1H, CH2-CH-CH2) 2,88-3,35 (m, 6 H, CH2-CH-CH2, CH2-C6H4-pirydyl); 3,61 (s, 3H, COOCH3); 4,75-4,85 (m, 1h, CH-COO); 5,77 (d, 1H, NH); 7,07-7,99 (m, 16H, CH-CH-CH-N, fenyl, fenylen); 8,51-8,64 (m, 2H, NCH-CH);
ester metylowy N-[(2S)-3-eenyCokίU'bonylctio-2-fenylometylopropionylo]-4-(2-pL·:ydylo)-L-fenyloalaniny (związek 6).
t.t. 123-125°C. Widmo masowe (C.I.):(M+H)+=539.
1H-NMR (200 MHz, CDCb): δ (ppm): 2,63-2,77 (m, 1H, CH2-CH-CH2); 2,85-3,35 (m, 6H, CH2-CH-CH2, CH2 -C6H,-pirydyl); 3,56 (s, 3H, COOCH3); 4,75-4,85 (m, 1H, CH-COO); 5,75 (d, 1H, NH); 7,07-7,99 (m, 16H, CH-CH-CH-N, fenyl, fenylen); 8,61-8,65 (m, 1H, CH-N-CH);
ester metylowy N-[(2S)-3ffenylokarbonylotio-2-fenylometylopropionylo]-4-(2-tienylo)L-fenyloalaniny (związek 7).
Widmo masowe (C.I.):(M+H)+=544.
’H-NMR (200 MHz, CDCb): δ (ppm): 2,64-3,36 (m, 7H, CH2-CH-CH2, CONH-CHCH2); 3,58 (s, 3H, COOCH3); 4,74-4,83 (m, 1H, CH-COO); 5,74 (d, 1H, NH); 6,97-7,99 (m, 17H, aryl);
ester metylowy N-[(2S)-3ffenylokarbonylotio-2-fenylometylopropionylo]-4-(3-tienylo)L-fenyloalaniny (związek 8).
Widmo masowe (C.I.):(M+H)+=544.
‘H-NMR (200 MHz, CDCb): δ (ppm): 2,63-3,35 (m, 7H, CH2-CH-CH2, NH-CH-CH2);
3,58 (s, 3H, COOCH3); 4,73-4,85 (m, 1H, CH-COO); 5,70-5,76 (bd, 1H, NH); 7,00-7,62 (m, 15H, fenyl, fenylen, CH-CH-S); 7,93-8,00 (m, 2H, CH-S-CH);
ester metylowy N- [(2 S)-P-fenylokarborylotic-2-fenylometylopropionylo] -4-(3 -furylo)L-fenyloalaniny (związek 9).
t.t. 115-117°C. Widmo masowe (C.I.):(M+H)+=528.
1 H-NMR (200 MHz, CDCb): δ (ppm): 2,62-3,36 (m, 7H, CH2-CH-CH2, NH-CH-CH2);
3,58 (s, 3H, COOCH3); 4,71-4,82 (m, 1H, CH-COO); 5,72 (bd, 1H, NH); 6,50-8,00 (m, 17H, aryl); ester metylowy N-[3-fenylokarbonylotio-2-(3-pirydylometylo)propionylo]-4-(2-tiazolilo)-L-fenyloalaniny - stereoizomer A (związek 10).
Widmo masowe (C.I.):(M+H)+=546.
TLC (octan etylu:eter naftowy=95:5), Rf = 0,33.
‘H-NMR (200 MHz, CDCb): δ (ppm): 2,60-3,38 (m, 7H, CH2-CH-CH2, NH-CH-CH2); 3,60 (s, 3H, COOCH3); 4,79-4,90 (m, 1H, CH-COO); 6,21 (bd, 1H, NH); 7,29-7,81 (m, 2H, tiazolil); 6,75-8,48 (m, 13H, fenyl, fenylen, pirydyl);
ester metylowy N-[3-fenylokarbonylotio-2-(3-pirydylometylo)-propionylo]-4-(2-tiazolilo)-L-fenyloalaniny - stereoizomer B (związek 11).
Widmo masowe (C.I.):(M+H)+=546.
TLC (octan etylu:eter naftowy=95:5), Rf=0,24.
‘H-NMR (200 MHz, CDCb): δ (ppm): 2,61-3,25 (m, 7H, CH2-CH-CH2, NH-CH-CH2); 3,60 (s, 3H, COOCH3); 4,80-4,91 (m, 1H, CH-COO); 6,09 (bd, 1H, NH); 7,27-7,80 (m, 2H, tiazolil); 7,10-8,40 (m, 13H, fenyl, fenylen, pirydyl);
ester metylowy N-[2-izobutylo-3feenyCokarbcnylotiopropionylo]-4-(2-tiazolilo)-L-fenyloalaniny (związek 12).
188 151 ‘H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ (ppm): 0,80-0,95 (m, 6H); 1,30-1,80 (m, 3H); 2,40-2,60 (m, 1H); 3,00-3,30 (m, 4H); 3,70 (d, 3H); 4,90-5,05 (m, 1H); 6,00-6,15 (bt, 1H); 7,10-8,00 (m, 11H);
ester metylowy N-[3-acetylotio-2-(3-metoksyfenylo)metylopropionylo]-4-(2-tiazolilo)L-fenyloalaniny (związek 13).
1 H-NMR (200 MHz, CDCh): δ (ppm): 2,30 (d, 3H); 2,45-3,20 (m, 7H);3,63 (d, 3H); 3,75 (d, 3H); 4,70-4,93 (m, 1H); 5,70-5,90 (dd, 1H); 6,60-6,85 (m, 4H); 7,17-7,32 (m, 3H); 7,68-7,90 (m, 3H);
ester metylowy N-[3-acetylotio-2-(--fluoroffrylk)meiyloprkpionylc]-4-(2-tiazclilo)-Lfenyloalaniny (związek 14).
1 H-NMR (200 MHz, CDCh): δ (ppm): 2,29 (s, 3H); 2,55-3,20 (m, 7H); 3,65 (2s, 3H); 4,70-4,90 (m, 1H); 5,80-6,00 (2d, 1H); 6,70-7,32 (m, 3H);
ester metylowy N-[3-fenylokarbonyloiio-2-(2-tienylo)n^etylopropionylo]-4-(2-iiazolilo)L-fenyloalaniny (związek 15).
’H-NMR (200 MHz, CDCh): δ (ppm): 2,68-3,37 (m, 7H); 3,60-3,61 (2s, 3H, COOCH3); 4,31-4,45 (m, 1H, CH-COOCH3); 6,01-6,10 (2d, 1H, NH); 6,80-8,00 (m, 14H);
Przykład 7
Wytwarzanie N-[(2S)-3-merkapto-2-fenylometylopropionylo]-4-(2-tiazolilo)-L-fenyloalaniny (związek 16).
Ester metylowy N-[(2S)-3-feny)ok^^·bcnylktio-2-fenylomeiylopropionylo]-4-(2-tiazolilo)-L-fenyloalaniny (1,4 g; 2,57 mmoli), wytworzony jak opisano w przykładzie 6, zawieszono w etanolu (30 ml), odgazowanym przez barbotowanie azotu dla usunięcia tlenu. Do zawiesiny w 5°C dodano kroplami wodny odgazowany 1N roztwór wodorotlenku sodowego (7,7 ml), oraz na koniec dodawania następną porcję odgazowanego etanolu (20 ml). Mieszaninę reakcyjną utrzymywano mieszając przez 4 godziny w temperaturze pokojowej, następnie ochłodzono do 0°C i zakwaszono 5% kwasem solnym (10 ml). Mieszaninę reakcyjną odparowano do sucha i pozostałość rozpuszczono w acetonitrylu i wodzie, a następnie przesączono, otrzymując tak N-[(2S)-3-merkapto-2-fenylometyloprcpionylc]-4-(2-tiazolilo)-L-ffnyloalamnę (1 g).
t.t. 180-182°C. Widmo masowe (C.I.):(M+H)+=427.
‘H-NMR (200 MHz, DMSO-da): δ (ppm): 1,80-1,88 (m, 1H, SH); 2,22-2,84 (m, 5H, CH2-CH-CH2); 2,86-3,18 (m, 2H, CH2-CH-COO); 4,46-4,57 (m, 1H, CH-COO); 7,10-7,25 (m, 5H, fenyl); 7,32-7,84 (m, 4H, fenylen); 7,74 (d, 1H, N-CH=CH-S); 7,89 (d, 1H, NCH=CH-S); 8,35 (d, 1H, NH); 12,76 (s, 1H, COOH);
Postępując w analogiczny sposób wytworzono następujące związki:
N-[(2R)-3-merkapto-2-fenylomety'lopropionylo]-4-(2-tiazolilo)-L-fenyloalanina (związek 17).
‘H-NMR (200 MHz, DMSO-da): δ (ppm): 2,15-2,23 (m, 1H, SH); 2,31-2,74 (m, 5H, CH2CH-CH2); 2,78-3,07 (m, 2H, CH2-CH-COO); 4,42-4,53 (m, 1H, CH-COO); 7,02-7,80 (m, 9H, fenyl i fenylen); 7,75 (d, 1H, N-CH=CH-S); 7,90 (d, 1H, N-CH=CH-S); 8,36 (d, 1H, NH);
N-[(2S)-3-merkaptk-2-fenylometyloprcpicrylo]-4-(2--urylk)-L-fenyloalamna (związek 18). t.t. 153-155°C. Widmo masowe (C.I.):(M+H)+=410.
‘H-NMR (200 MHz, CDCh): δ (ppm): 1,40 (t, 1H, SH); 2,45-3,25 (m, 7H, CH2-CHCH2, CH2-CH-COO); 4,80-4,90 (m, 1H, CH-COO); 5,86 (d, 1H, NH); 6,42-7,42 (m, 3H, furyl); 7,07-7,57 (m, 9H, fenyl i fenylen);
N- [(2S)-3 -merkapto-2-fenylcmetyloprcpiorylc] -4-(5 -pirymidynylo)-k-fenyk)alanina (związek 19).
t.t. 193-195°C. Widmo masowe (C.I.):(M+H)+=422.
'H-NMR (200 MHz, DMSO-da): δ (ppm): 1,81 (bm, 1H, SH); 2,21-3,20 (m, 7H, CH2-CHCH2, CH2-C6H4-pirymidynyl); 4,46-4,57 (m, 1H, CH-COO); 7,06-7,29 (m, 5H, fenyl); 7,36-7,72 (m, 4H, fenylen); 8,33 (d, 1H, NHCO); 9,08 (s, 2H, N-CH-C-CH-N); 9,15 (s, 1H, N-CH-N);
N-|(2S)-^^-^n^e^i^kapto-^^-fer^ykjn^(thlkp^ropicinylo]-4-(2^-^p)irazynylo)-^L-i^ć'nyloalanina (związek 20).
t.t. 176-178°C. Widmo masowe (C.I.):(M+H)+=422.
'H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ (ppm): 1,84 (bt, 1H, SH); 2,21-3,21 (m, 7H, CH2CH-CH2, CH2-CH-COO); 4,48-4,59 (m, 1H, CH-COO); 7,10-7,26 (m, 5H, fenyl); 7,37-8,05
188 151 (m, 4H, fenylen); 8,37 (d, 1H, NHCO); 8,58 (d, 1H, CH-N-CH-CH-N); 8,68-8,70 (m, 1H, CH-N-CH-CH-N); 9,21 (d, 1H, C-CH-N); 12,78 (b, 2H, COOH);
N-[(2S)-3-merkapto-2-fenylometylopropionylo]-4-(3-pirydyk>)-L-feny]oalanina (związek 21).
t.t. 146-148°C. Widmo masowe (C.I.):(M+H)+=421.
'H-NMR (200 MHz, DMSO-dć): δ (ppm): 1,69-1,89 (b, 1H, SH); 2,22-3,18 (m, 7H, CH2CH-CH2, CH2-fenylen); 4,45-4,56 (m, 1H, CH-COO); 7,09-7,26 (m, 5H, fenyl); 7,42-7,48 (m, 1H, CH-N-CH-CH-CH); 7,62-7,33 (m, 4H, fenylen); 7,98-8,04 (m, 1H, CH-N-CH-CH-CH); 8,30 (d, 1H, CONH); 8,53 (dd, 1H, CH-N-CH-CH-CH); 8,83 (d, 1H, CH-N-CH-CH-CH);
N-[(2S)-3-merkapto-2-fenylometylopropionylo]-4-(2-pirydylo)-L-feny]oalanina (związek 22). t.t. 157-159°C. Widmo masowe (C.I.): (M+H)+=421.
'H-NMR (200 MHz, DMSO-dć): δ (ppm): 1,87 (b, 1H, SH); 2,23-3,19 (m, 7H, S-CH2CH-CH2, CONH-CH-CH2); 4,44-4,45 (m, 1H, CH-COO); 7,09-7,93 (m, 8H, N-CH-CH-CHCH, fenyl); 7,30-7,99 (m, 4H, fenylen); 8,29 (d, 1H, CONH); 8,61-8,65 (m, 1H, C-N-CH);
^,'-[(2S)-3-merkapto-2-ferylometyΊopropionylo]-4-(2-tienylo)-L-fenyloalanina (związek 23). t.t. 152-154°C..
‘H-NMR (200 MHz, CDCla): δ (ppm): 1,34-1,43 (m, 1H, SH); 2,44-3,26 25 (m, 7H, SCH2-CH-CH2, CONH-CH-CH2); 4,80-4,89 (m, 1H, NH-CH-COO); 5,81 (d, 1H, NH); 7,027,52 (m, 12H, aryl);
N-[(2S)-3-merkapto-2-ffnylomfty]opropionylo]-4-(3-tifnylo)-L-fenyloalanina (związek 24). t.t. 169-171°C. Widmo masowe (C.I.):(M+H)+=426.
TLC (octan etylu:heksan:kwas octowy=50:50:5), Rf=0,44.
‘H-NMR (200 MHz, CDCh): δ (ppm): 1,84 (bs, 1H. SH); 2,23-3,13 (m, 7H, S-CH->CH-CH2, NH-CH-CH2); 4,42-4,53 (m, 1H, NH-CH-COO); 7,12-7,80 (m, 12H, aryl); 8,30 (d, 1H, JHH=8,2 Hz, NH);
N-[(25)-3-m.erkaptc-2-ffnylcmety'lopropionylo]-4-(3-iurylo)-L-fery]c>alanina (związek 25). t.t. 140-142°C. Widmo masowe (C.I.):(M+h)+=410.
TLC (octan etylu:heksan:kwas octowy=50:50:5), Rf=0,42.
lH-NMR (200 MHz, CDCh): δ (ppm): 1,79-1,90 (m, 1H, SH); 2,22-3,11 (m, 7H, SCH2-CH-CH2, NH-CH-CH2); 4,41-4,53 (m, 1H, NH-CH-COO); 7,11-7,50 (m, 9H, fenyl, fenylen); 6,91-8,12 (furyl); 8,30 (d, 1H, JHH=8,2 Hz, NH);
N-[3-merkapto-2-(3-pirydylomftylo)propionylo]-4-(2-tiazo]ilo)-L-fenyloalanina - ste reoizomer A (związek 26).
t.t. 193-196°C. Widmo masowe (C.I.):(M+H)+=428.
TLC (chlorek metylenu:metanol:kwas cctcwy:=85:15:1,5), Rf=0,53.
1H-NMR (200 MHz, DMSO-ch): δ (ppm): 2,37-3,05 (m, 7H, S-CH2-CH-CH2, NH-CHCH2); 4,36-4,47 (m, 1H, NH-CH-COO); 7,76-7,90 (m, 2H, tiazolil); 7,10-8,33 (m, 9H, NH, pirydyl, fenylen);
N-ld-merkapto^-P-pirydylometylojpropionylco^-P-tiazolilohL-fenyloalanina - stereoizomer B (związek 27).
Widmo masowe (C.I.):(M+H)+=428.
TLC (chlorek metylfru:mftanol:kwas octowy=85:15:1,5), Rf=0,47.
'H-NMR (200 MHz, DMSO-de): δ (ppm): 2,28-3,20 (m, 7H, S-CH2-CH-CH2, NH-CHCH2); 4,20-4,35 (m, 1H, NH-CH-COO); 7,70-7,90 (m, 2H, tiazolil); 7,17-8,40 (m, 9H, NH, pirydyl, fenylen);
N-[2-izcbutylo-3-merkapto-propionylo]-4-(2-tiazolilc)-L-ffny]calanina (związek 28).
‘H-NMR (200 MHz, DMSO-ch): δ (ppm): 0,50-1,44 (m, 9H); 1,68-2,25 (m, 4H); 2,793,22 (m, 2H); 4,50-4,63 (m, 1H); 7,34-/,85 (m, 4H); 7,73-7,90 (m, 2H); 8,2/-8,39 (2d, 1H);
Widmo masowe (C.I.):(M+h)+:=393.
N-[3-mfrkapto-2-(3-mftcksyffnylo)metylcpropionylo]-4-(2-tiazclilo)-L-fenyloalanina (związek 29).
Masa (C.I.):(M+H)+=457.
’H-NMR (200 MHz, DMSO-d^O): δ (ppm): 2,20-3,21 (m, 7H); 3,70 (d, 3H); 4,48 (m, 1H); 6,55-6,86 (m, 3H); 7,00-7,40 (m, 3H); 7,65-7,95 (m, 4H); 8,27-8,45 (bt, CONH);
188 151
N-[3-merkapto-2-(2-flukrofcnylo)me1yk>prkpeonylk]-4-(2-tiαzklilk)-L-fenyloalanina (związek 30).
Widmo masowe (C.I.):(M+H)+=445.
*H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ (ppm): 2,20-3,18 (m, 8H); 4,35-4,55 (m, 1H); 6,857,35 (m, 6H); 7,65-7,90 (m, 4H); 8,35 (d, 1H);
N-[3^m^t^rkapto-2-(2-tienylo)metylopropionylo]^-(2-tia^olilo)-L-fenyloala^iina (związek 31).
’H-NMR (200 MHz, DMSO-dó): δ (ppm): 1,82-3,19 (m, 8H, CH2-CH2-CH2;
NH-CH-CH2); 4,44-4,59 (m, 1H, CH-COO); 6,62-7,91 (m, 9H, aryl); 8,42 (d, 1H, NH);
N-[3-merkapto-2-(2-fuIylk)metylopropionylo]-4-(2-tiαzklilo)-L-fenyloalαnena (związek 32).
'H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ (ppm): 1,79-3,18 (m, 8H, S-CH2-CH2-CH2; NH-CHCH2); 4,43-4,58 (m, 4H, CH-NH); 5,79-7,47 (m, 3H, furyl); 7,30-7,85 (m, 4H, fenylen); 7,737,91 (m, 2H, tiazolil); 8,40-8,46 (2d, 1H, NH);
N-[3-merkaptk-2-(3-metylo-5-izoksazolilk)mctylopropionylo]-4-(2-tiazolilk)-L-fenylkalanina (związek 33).
‘H-NMR (200 MHz, DMSO-d^): δ (ppm): 2,00-2,12 (2S, 3H, C^-izoksazolil); 2,283,19 (m, 8H, S-CH2-CH2-CH2; CH2-fenylen); 4,43-4,59 (m, 1H, CH-NH); 5,75-6,03 (2s, 1H, izoksazolil); 7,29-7,86 (m, 4H, fenylen); 7,74-7,90 (m, 2H, tiazolil); 8,46-8,53 (2d, 1H, NH);
Przykład 8
Ocena czynności farmakologicznej in vitro:
a) Czynność hamowania NEP.
Czynność hamowania NEP oceniano na błonach kory nerek szczurów przygotowanych zgodnie z procedurą opisaną przez T. Maeda i in. w Biochim. Biophys. Acta 1983, 731(1), 115-120. Nerki usunięto samcom szczurów Spna^i^c-Da^wley ważącym w przybliżeniu 300 g i przechowywano w 4°C. Korę nerek wycięto staraarnie, zmiCono drobno i zawieszono w buforze do homogenizacji (10 mM fosforan sodowy, pH 7,4, zawierający 1 mM MgCh, 30 mM NaCl, 0,02% NaN3) 1:15 wag./obj. Następnie tkankę homogenizowano na zimno przez 30 sekund stosując homogenizatoi' Ultra-Turrax. Warstwę w przybliżeniu 10 ml homogenizatu umieszczono nad 10 ml sacharozy (41% wag./obj.) i wirowano z szybkością 31200 obr/min przez 30 minut w temperaturze 4°C w rotorze o stałym kącie. Błony zebrano z powierzchni między fazami buforu/sacharozy, przemyto dwukrotnie 50 ml buforu TRIS/HC1 (pH 7,4) i ponownie zawieszono w tym samym buforze do przechowywania przed użyciem w małych porcjach w temperaturze -80°C.
Czynność hamowania NEP oceniano stosując sposób opisany przez C. Llme^a i in., w Eur. J. Pharmacol., 69, (1981), 113-116, jak podano poniżej.
Porcje zawiesiny błon wytworzone jak opisano powyżej (stężenie białek 5 pg/ml) wstępnie inkubowano w obecności inhibitora aminkpeptyrazy (Bestatin - 1 mM) przez ‘0 minut w temperaturze 30°C. Dodano [3H][Leu5]-enkefalinę (15 nM) i bufor TRIS/HCl pH 7,4 (50 mM) do objętości końcowej równej 100 μΐ. Inkubację (20 minut w temperaturze 30°C) zatrzymano dodając 0,1 M HCl (100 μΐ). Tworzenie metabolitu [3H]Tyr-Gly-Gly mierzono ilościowo metodą chromatografii na kolumnach polistyrenowych (Porapak Q).
Procent hamowania tworzenia metabolitu w preparatach błon traktowanych związkami o wzorze I i związkami porównawczymi w stosurku do preparatów błon nie traktowanych związkami o wzorze I, wyrażono jako wartość IC50 (nM).
b) Czynność hamowania ACE.
Czynność hamowania ACE oceniano według sposobu podanego w literaturze przez B. Holmquista i in., w Analytical Biochemistry 95, 540-548 (1979).
pM ACE (250 mU/ml oczyszczonego z płuca szczura, EC 3.4.15.1 SIGMA) pazcinkubowano z 50 pi związku o wzorze I lub związku odniesienia lub odpowiedniego nośnika w termostatowanych kuwetach w 37°C. Reakcję zainicjowano dodając 0,8 mM furylkakryloiIofenyloalanilkglicylkglicynę (FAPGG-SIGMA). Jednocześnie, stosując spektrofotometr Beckman DU-50 wyposażony w program do obliczania delta A/min i współczynników regresji krzywych kinetyki enzymów, zapisywano absorbancję przy 340 nm w sposób ciągły przez 5 minut.
Procent hamowania enzymu w preparatach traktowanych związkami o wzorze I lub związkami porównawczymi w odniesieniu do próbek nie traktowanych wyrażono jako wartość IC50 (nM).
Wartości IC50 (nM) dla czynności hamowania ACE i czynności hamowania NEP związków 16, 18-25, 27-33 i związków porównawczych.
Thiorphan i Captopril przytoczono w następującej tabeli 1.
Tabela 1
Czynność hamowania ACE i hamowania NEP, wyrażona jako IC50 (nM) dla związków 16, 18-25, 27-33 oraz dla Thiorphanu i Captoprilu
Związek Czynność hamowania ACE IC50 (nM) Czynność hamowania NEP IC50 (nM)
16 3,2 1,8
18 1,8 1,8
19 1,9 1,8
20 1,5 2,5
21 1,7 2,6
22 1,8 2,0
23 1,6 0,6
24 2,5 1,3
25 2,4 1
27 9,1 17,3
28 5,8 1,8
29 4,6 9,0
30 10,7 11,2
31 8,6 1,2
32 8,6 4,0
33 7,9 4,5
Thiorphan 99 18
Captopril 4,6 nieczynny
Dane przytaczane w tabeli 1 pokazują, że związki o wzorze I według niniejszego wynalazku są obdarzone znaczącą mieszaną czynnością hamowania ACE/NEP.
Rzeczona czynność jest porównywalna z czynnością Captoprilu pod względem czynności hamowania ACE, i większa niz Thiorphanu pod względem czynności hamowania NER
Przykład 9
Ocena czynności farmakologicznej „ex vivo”. a) Czynność hamowania NEP.
Czynność hamowania NEP ex vivo oceniano według sposobu podanego w literaturze przez M. Oriowsky i in., w Biochemistry 1981, 20, 4942-4950.
Czynność hamowania dla związków o wzorze 1 oceniano na nerkach szczurów o nadciśnieniu spontanicznym (SHR), 5 minut po iniekcji dożylnej (0,6 i 21 pmol/kg) oraz 30 minut, 60 minut i 4 godziny po podaniu doustnym (30 pmoli/kg) testowanych związków.
188 151
Po usunięciu szczurom SHR nerek, tkankę nerkową, zhomogenizowano i inkubowano przez 15 minut w 37°C w obecności Gluta.iylo-Ala-Ala-Phe-2-naftyloamidu (GAAP) jako substratu i aminopeptydazy M przy pH 7,6. Reakcję zatrzymano dodając 10% wodny roztwór kwasu tr^<chlorooctowego. Uwolnioną 2-naftyloaminę oznaczano dodając barwnik granat trwały (2 ml). Szybkości reakcji enzymatycznej oznaczano mierząc wzrost gęstości optycznej przy 524 nm (OD524) względem wzorca otrzymanego z 2-naftyloaminy skompleksowanej z granatem trwałym.
Czynność hamowania NEP dla testowanych związków wyrażono jako procent hamowania NEP w nerkach SHR.
b) Czynność hamowania ACE.
Czynność hamowania ACE ex vivo oceniano stosując oznaczenie radiometryczne, opisane w literaturze przez J.W. Ryan i in., w Biochem. J. (1977), 167, 501-504.
Czynność hamowania dla związków o wzorze I oceniano na płucach szczurów o nadciśnieniu spontanicznym (SHR), 5 minut po iniekcji dożylnej (0,6 i 21 pmol/kg) i 30 minut, 60 minut i 4 godziny po podaniu doustnym (30 pmol/kg) testowanych związków. Po usunięciu płuc szczurom SHR tkankę płuc zhomogenizowano i inkubowano przez 2 godziny w 37°C w obecności [3h] Hyp-Gly-Gly jako substratu. Reakcję zatrzymano dodając kwas solny. Uwolniony znakowany radioaktywnie kwas hipurowy ekstrahowano octanem etylu i zliczano metodą spektrometrii scyntylacji cieczowej zgodnie z typowymi sposobami.
Czynność hamowania ACE dla testowanych związków wyrażono jako procent hamowania ACE w płucach SHR.
Jako przykład w poniższej tabeli 2 przytoczono procenty podstawowej czynności enzymatycznej otrzymane w testach ex vivo po podaniu dożylnym lub doustnym związku 16 i związków porównawczych R-1, R-2, R-3 i R-4.
Tabela 2
Procenty hamowania ACE i hamowania NEP ex vivo dia związku 16 i związków R-1, R-2, R-3 i R-4.
Związek Dawka Hamowanie ACE (płuca) Hamowanie NEP (nerki)
5min 60 min 5min 60 min
16 dożylnie (0,6 ąmol/kg) 15% 34%
16 dożylnie (21 ąmol/kg) 72% 49%
16 doustnie (30 ąmol/kg) 36% 39%
30 min 4 h 30 min 4 h
16 doustnie (30 pmol/kg) 60% 45% 55% 40%
R-1 doustnie (30 ąmol/kg) 25% 20% 5% nieczynny
R-2 doustnie (30 ąmol/kg) 30% 25% 30% nieczynny
R-3 doustnie (30 ąmol/kg) 25% 20% 10% 5%
R-4 doustnie (30 gmol/kg) 25% 10% nieczynny nieczynny
Dane przytaczane w tabeli 2 potwierdzają, że związki o wzorze I według niniejszego wynalazku są obdarzone znaczną czynnością hamowania ACE/NEP po podaniu dożylnym jak również po podaniu doustnym.
Ponadto czynność hamowania ACE/NEP ex vivo związków o wzorze I okazuje się być znacząco Większa niż związków porównawczych.
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz. Cena 4,00 zł.

Claims (10)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Związki, pochodne tioli o wzorze:
    R - oą - CH— CONH- CH - COOR2 * ch2-r3 (I) w którym:
    R oznacza grupę merkapto lub grupę R4COS;
    R1 oznacza prostą lub rozgałęzioną grupę C2-C4 alkilową, lub grupę aryloalkilową mającą od 1 do 6 atomów węgla w reszcie alkilowej, gdzie arylem jest grupa fenylowa lub 5 lub 6 członowa aromatyczna grupa heterocykliczna, wybrana z furylu, tienylu, pirydylu lub izoksazolilu, ewentualnie podstawioną przez jeden lub więcej podstawników, takich samych lub różnych, wybranych z grupy obejmującej atomy chlorowców, grupy C1-C4 alkoksylowe lub grupy C1-C4 alkilowe;
    R2 oznacza atom wodoru albo prostą lub rozgałęzioną grupę C1-C4 alkilową;
    R3 oznacza grupę fenylową podstawioną 5 lub 6 członową aromatyczną grupę heterocykliczną wybraną z tiazolilu, furylu, pirymidynylu, pirazynylu, pirydylu i tienylu;
    R4 oznacza prostą lub rozgałęzioną grupę C1-C4 alkilową lub grupę fenylową; atomy węgla oznaczone gwiazdką są centrami stereogenicznymi; oraz ich sole farmaceutycznie dopuszczalne.
  2. 2. Związek o wzorze I według zastrz. 1, w którym R1 oznacza grupę arylo C1-C6 alkilową ewentualnie podstawioną przez jeden lub więcej podstawników, takich samych lub różnych, wybranych z grupy obejmującej atomy chlorowców, grupy C1-C4 alkoksylowe lub grupy C1-C4 alkilowe.
  3. 3. Związek o wzorze I według zastrz. 2, w którym R1 oznacza grupę fenylo C1-C6 alkilową ewentualnie podstawioną przez jeden lub więcej podstawników, takich samych lub różnych, wybranych z grupy obejmującej atomy chlorowców, grupy C1-C4 alkoksylowe lub grupy C1-C4 alkilowe.
  4. 4. Związek o wzorze I według zastrz. 1, w postaci soli z metalem alkalicznym wybranym z grupy obejmującej sód, lit i potas.
  5. 5. Związek według zastrz. 1, wybrany z grupy obejmującej: ester metylowy N-(3-fenylokarbonylotio-2-fenylometylopropionylo)-4-(2-tiazolilo)-L-fenyioalaniny;
    ester metylowy N-(3ffenylokarbonylotio-2-fenylometylopropionylo)-4-(2-pirydylo)-Lfenyloalaniny;
    ester metylowy N-(3ffenylokarbonylotio-2-fenylometylopropionylo)-4-(2-furylo)-Lfenyloalaniny;
    ester etylowy N-(3ffenylokarbonylotio-2-fenylometylopropionylo)-4-(5-pirymidynylo)L-fenyloalaniny;
    ester metylowy N-(3ffenylokarbonylotio-2-fenylometylopropionylo)-4-(2-ph-azynylo)-Lfenyloalaniny;
    ester metylowy N-(3-fenylokarbonylotio-2-fenylometylopropionylo)-4-(2-tienylo)-Lfenyloalaniny;
    ester metylowy N-(3-fenylokarbonylotio-2-fenylometylopropionylo)-4-(3-tienylo)-Lfenyloalaniny;
    188 151 ester metylowy N-(3-fenylokarbonylotio-2-fenylometylopropionylo)-4-(3-furylo)-Lfenyloalaniny;
    ester metylowy N-[3-fenylokarbonylotio-2-(3-pirydylometylo)-propionylo]-4-(2tiazoliloj-L-fenyloalaniny;
    N-(3-merkapto-2-feny2omeJyf)propionylo)-4-(2-tiazolilo)-L-fenyloalaninę;
    N-(3-merkapto-2-feny]omehy2opropionyio)-4-(2-pirydylo)-L-i'enyioalaninę;
    N-(3-merkapto-2-fenylometylopropionylo)-4-(3-pirydylo)-L-fen\ioalaninę;
    N^a-merkapto^-fenylometylopropionykfiA-P-furylch-L-fenyloalanmę;
    Nkj-meikapto^-fenylometylopTOpionykfiU-U-pirymidynykU-L-fenyloakinirię;
    N-(3-merkapto-2-feny]ometyloprcpicnylc)-4-(2-pirazyny]o)-L-feny]oa]aninę;
    N-P-merkapto^-fenylometylopropionyloj^-^-tienyloj-L-fenyloalaninę;
    N-(3-merkapto-2-fenylometyloprcpionylo)-4-(3-tienylo)-L-fenylcalaninę;
    N-(3-merkaptc-2-fenylometylcprcpicnylo)-4-(3-furylo)-L-fenyloalaninę;
    N-[3-merkapto-2-(3-pirydylometylo)propionyloC-4-(2-tiazoli]o)-L-ffnylcalanmę;
    ester metylowy N-[3-acetylctic-2-(3-metoksyfenylo)mftylopropionylo]-4-(2-tiazclilo)L-fenyloalaniny;
    ester metylowy N-[3-acetylotic-2-(2-flucrofenylo)metylcpropionylo]-4-(2-tiazolilo)-Lfenylcalaniny;
    ester metylowy N-[3-ίcny]okarb<^cn2/l]^t^i<^^^-^^(2-t^ielr/l]^c)m<^tt/l<^cp^IOc^ii^I^2/l]C]-^‘^-(2-tiazc]ilc)L-fenyloalaniny;
    N-[3-merkapto-2-(3-metoksyfenylo)metylcpropionylo]-4-(2-tiazolilo)-L-fenyloalaninę;
    N-[3-merkapto-2-(2-tienylo)metylo-propionylo]-4-(2-tiazolik>)-L-fenylcalaninę;
    N-[3-merkapto-2-(3-metylo-5-izoksazolilc)metylo-propionylo]-4-(2-tiazclilo)-L-fenyloalaninę;
    N-^-fZ-fluorofenylojmetylo-S-merkapto-propionyloj-k-^-tiazolilo^L-fenyloalaninę; N-[2-(2-furylo)metylo-3-merkapto-propionylo]-4-(2-tiazolilo)-L-fenyloalaninę; oraz ich stereoizomery (2S) lub (2R).
  6. 6. Związek według zastrz. 5, którym jest N-[(2S)-(3-merkapto-2-fenyk)metylopiOpionylo)]-4-(2-tiazolilo)-Lffenyloałaniina.
  7. 7. Sposób wytwarzania związku o wzorze:
    R- CEL, - CH-OONH-CH- OOOICj * CHs-Rs (I) w którym:
    R oznacza grupę merkapto lub grupę R4COS;
    Ri oznacza prostą lub rozgałęzioną grupę C2-C4 alkilową, lub grupę aryloalkilową, mającą od 1 do 6 atomów węgla w reszcie alkilowej, gdzie arylem jest grupa fenylowa lub 5 lub 6 członowa aromatyczna grupa heterocykliczna, wybrana z furylu, tienylu, pirydylu lub izoksazolilu, ewentualnie podstawioną przez jeden lub więcej podstawników, takich samych lub różnych, wybranych z grupy obejmującej atomy chlorowców, grupy C1-C4 alkoksylowe lub grupy C1-C4 alkilowe;
    R2 oznacza atom wodoru albo prostą lub rozgałęzioną grupę C1-C4 alkilową;
    R 3 oznacza grupę fenylową podstawioną 5 lub 6 członową aromatyczną grupę heterocykliczną wybraną z tiazolilu, furylu, pirymidynyiu, pirazynylu, pirydylu i tienylu;
    R4 oznacza prostą lub rozgałęzioną grupę C1-C4 alkilową lub grupę fenylową; znamienny tym, że obejmuje reakcję między związkiem o wzorze II:
    R-CTty -CH—COOH (II)
    188 151 w którym R i Ri mają znaczenia podane powyżej; i pochodną fenyloalaniny o wzorze III:
    h2n-ch-cxx:>i<2 (iii)
    Ćt^-Ra w którym R2 i R3 mają znaczenia podane powyżej.
  8. 8. Sposób wytwarzania związku o wzorze (I):
    R-CK, -CH-CCNH-CH-COOR^ * Ctty-Ra (I) w którym:
    R oznacza grupę merkapto;
    R1 oznacza prostą lub rozgałęzioną grupę C2-C4 alkilową, lub grupę aryloalkilową, mającą od 1 do 6 atomów węgla w reszcie alkilowej, gdzie arylem jest grupa fenylowa lub 5 lub 6 członowa aromatyczna grupa heterocykliczna, wybrana z furylu, tienylu pirydylu lub izoksazolilu, ewentualnie podstawioną przez jeden lub więcej podstawników, takich samych lub różnych, wybranych z grupy obejmującej atomy chlorowców, grupy C1-C4 alkoksylowe lub grupy C1-C4 alkilowe;
    R2 oznacza atom wodoru albo prostą lub rozgałęzioną grupę C1-C4 alkilową;
    R3 oznacza grupę fenylową podstawioną 5 lub 6 członową aromatyczną grupę heterocykliczną wybraną z tiazolilu, furylu, pirymidynylu, pirazynylu, pirydylu i tienylu; znamienny tym, że związek o powyższym wzorze (I), w którym R oznacza grupę R4COS,
    R4 oznacza prostą lub rozgałęzioną grupę C1-C4 alkilową lub grupę fenylową; a R1 do R3 mają znaczenia podane powyżej, poddaje się hydrolizie wodnym roztworem wodorotlenku sodu.
  9. 9. Kompozycja farmaceutyczna znamienna tym, że zawiera skuteczną terapeutycznie ilość związku o wzorze I:
    ^•1 *
    R-Cą-CH-CCNH-CH-COOR2 (I) * cą-i^ w którym:
    R oznacza grupę merkapto lub grupę R4COS;
    R1 oznacza prostą lub rozgałęzioną grupę C2-C4 alkilową, lub grupę aryloalkilową, mającą od 1 do 6 atomów węgla w reszcie alkilowej, gdzie arylem jest grupa fenylowa lub 5 lub 6 członowa aromatyczna grupa heterocykliczna, wybrana z furylu, tienylu, pirydylu lub izoksazolilu, ewentualnie podstawioną przez jeden lub więcej podstawników, takich samych lub różnych, wybranych z grupy obejmującej atomy chlorowców, grupy C1-C4 alkoksylowe lub grupy C1-C4 alkilowe;
    R2 oznacza atom wodoru albo prostą lub rozgałęzioną grupę C1-C4 alkilową;
    R3 oznacza grupę fenylową podstawioną 5 lub 6 członową aromatyczną grupą heterocykliczną wybraną z tiazolilu, furylu, pirymidynylu, pirazynylu, pirydylu i tienylu;
    R4 oznacza prostą lub rozgałęzioną grupę C1-C4 alkilową lub grupę fenylową, z dodatkiem nośnika do zastosowania farmaceutycznego.
    188 151
  10. 10. Zastosowanie związku o wzorze I:
    i.
    R-CHj-CH-tTSNH-CH-OOOI^ * ch2-r3 (I) w którym:
    R oznacza grupę merkapto lub grupę RąCOS;
    Ri oznacza prostą lub rozgałęzioną grupę C2-C4 alkilową, lub grupę aryloalkilową, mającą od 1 do 6 atomów węgla w reszcie alkilowej, gdzie arylem jest grupa fenylowa lub 5 lub 6 członowa aromatyczna grupa heterocykliczna, wybrana z furylu, tienylu, pirydylu lub izoksazolilu, ewentualnie podstawioną przez jeden lub więcej podstawników, takich samych lub różnych, wybranych z grupy obejmującej atomy chlorowców, grupy C4-C4 alkoksylowe lub grupy C1-C4 alkilowe;
    R2 oznacza atom wodoru albo prostą lub rozgałęzioną grupę C1-C4 alkilową;
    R3 oznacza grupę fenylową podstawioną 5 lub 6 członową aromatyczną grupą heterocykliczną wybraną z tiazolilu, furylu, pirymidynylu, pirazynylu, pirydylu i tienylu;
    R4 oznacza prostą lub rozgałęzioną grupę C1-C4 alkilową lub grupę fenylową;; do wytwarzania leku do leczenia chorób sercowo-naczyniowych.
    Przedmiotem niniejszego wynalazku są pochodne tioli o czynności hamowania metalopeptydazy, a szczególnie pochodne N-merkaptoacylofenyloalaniny przydatne w leczeniu chorób sercowo-naczyniowych, sposoby wytwarzania takich pochodnych tioli, zawierające je kompozycje farmaceutyczne, oraz ich zastosowanie do wytwarzania leku do leczenia chorób sercowo-naczyniowych.
    Zainteresowanie farmakologiczne badaniami cząsteczek o czynności hamowania metalopeptydazy wywodzi się z roli, którą rzeczony enzym odgrywa na poziomie układu sercowonaczyniowego.
    W istocie dobrze wiadomo, że związki o czynności hamowania enzymu przekształcającego angiotensynę (ACE) są użyteczne głównie w leczeniu nadciśnienia, niewydolności serca i stanu pozawałowego dzięki temu, że hamują one tworzenie angiotensyny Π, substancji wywierającej różne skutki, w tym wzrost ciśnienia krwi.
    Związki o czynności hamowania enzymu przekształcającego endotelinę (ECE) są użyteczne jako środki przeciw zwężaniu naczyń, ponieważ hamują tworzenie endoteliny, 21 -aminokwasowego peptydu o czynności zwężania naczyń.
    Natomiast związki o czynności hamowania enzymu endopeptydazy obojętnej (NEP), zwanego również enkefalinazą, są użyteczne jako środki rozszerzające naczynia, ponieważ enzym NEP jest odpowiedzialny za inaktywację nie tylko enkefaliny endogennej, ale również pewnych czynników powodujących wydalanie sodu z moczem (natriuretycznych), takich jak na przykład czynnik przedsionkowy (ANF), hormon wydzielany przez serce, który zwiększa rozszerzanie naczyń oraz, na poziomie nerek, zwiększa wydzielanie moczu i wydalanie sodu z moczem.
    Dlatego, nawet wywierając swoje działanie na układ sercowo naczyniowy przy różnych mechanizmach działania, związki o czynności hamowania metalopeptydazy są ogólnie stosowane, same lub w połączeniu, w leczeniu nadciśnienia, niewydolności nerek, zastoinowej niewydolności serca i kardiopatologii niedokrwiennych.
    Pośród tiolowych inhibitorów metalopeptydaz Thiorphan [(DL-(3-merkapto-2-benzylopropanoiłojglicyna], opisany po raz pierwszy przez Rogues i in., w Nature, tom 288, strony 286-288, (1980), i Captopril (The Merck Index, wyd. XI, nr 1773, strona 267) są uważane za związki macierzyste odpowiednio dla inhibitorów NEP i inhibitorów ACE.
    188 151
    Inne cząsteczki mające strukturę tiolu obdarzone czynnością hamowania metalopeptydaz są opisane w literaturze.
    Opisy patentowe St. Zjedn. Ameryki nr 4401677 i nr 4199512 (oba w imieniu E. R. Squibb & Sons, Inc.) opisują merkaptoaUanoiloaminokwasy obdarzone odpowiednio czynnością hamowania enkefalinazy i czynnością hamowania ACE.
    Europejskie zgłoszenie patentowe nr 0419327 (Societe Civile Bioproject) opisuje pochodne aminokwasów obdarzone odpowiednio czynnością hamowania enkefalinazy i ACE.
    Europejskie zgłoszenie patentowe nr 0449523 (E.R. Squibb & Sons, Inc.) opisuje merkapto- albo acylotio-trifluorometyloamidy o czynności hamowania NER
    Międzynarodowe zgłoszenie patentowe nr WO 93/08162 [Rhone-Poulenc Rorer S.A. Institut National de la Sante et de la Recherche Mćdicale (INSErM)] opisuje β, P-dipodstawione a-merkaptometylopropionyloamidy obdarzone mieszaną czynnością hamowania ACE/NEP.
    Europejskie zgłoszenie patentowe nr 0524553 [Institut National de la Santó et de la Recherche Medicale (INSERM)] opisuje acylomerkaptoalkanoilodipeptydy obdarzone czynnością hamowania endopeptydazy obojętnej i peptydylodipeptydazy A.
    Europejskie zgłoszenie patentowe nr 0566157 (Schering Corporation) opisuje pochodne tiolowe, takie jak na przykład N-merkaptoacyloaminokwasy, obdarzone czynnością hamowania NEP.
    a-Merkaptoacylodipeptydy obdarzone czynnością hamowania ACE i hamowania NEP są również opisane przez S. S. Bhagwata i in. w Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 7, 735-738, 1995.
    W tej ostatniej pracy autorzy wnioskują, że jakkolwiek obecność grupy bifenylometylowej nadaje interesującą mieszaną czynność hamowania ACE/NEP cząsteczkom mającym strukturę a-merkaptoacylodipeptydu, to podstawienie grupy bifenylowej grupami takimi jak a- lub β-naftylowa powoduje znaczną stratę czynności.
    Obecnie odkryliśmy pochodne N-merkaptoacylofenyloalaniny, które są obdarzone znaczną czynnością hamowania enzymu przekształcającego angiotensynę, jak również enzymu endopeptydazy obojętnej (mieszana lub dwoista czynność hamowania ACE/NEP), co czyni je szczególnie użytecznymi w leczeniu patologii sercowo-naczyniowych.
    Przeto przedmiotem niniejszego wynalazku są pochodne tioli, nowe związki o wzorze (I):
    *
    R-CKj-CH-COMH-CH-OCX)R2 (I) * C^-R, w którym:
    R oznacza grupę merkapto lub grupę RąCOS (przekształcalną w organizmie w grupę merkapto);
    Ri oznacza prostą lub rozgałęzioną grupę C2-C4 alkilową, lub grupę aryloalkilową, mającą od 1 do 6 atomów węgla w reszcie alkilowej, gdzie arylem jest grupa fenylowa lub 5 lub 6 członowa aromatyczna grupa heterocykliczna, wybrana z furylu, tienylu, pirydylu lub izoksazolilu, ewentualnie podstawioną przez jeden lub więcej podstawników, takich samych lub różnych, wybranych z grupy obejmującej atomy chlorowców, grupy C1-C4 alkoksylowe lub grupy C1-C4 alkilowe;
    R2 oznacza atom wodoru albo prostą lub rozgałęzioną. grupę C1-C4 alkilową;
    R3 oznacza grupę fenylową podstawioną 5 lub 6 członową aromatyczną grupą heterocykliczną wybraną z tiazolilu, furylu, pirymidynylu, pirazynylu, pirydylu i tienylu;
    Ri oznacza prostą lub rozgałęzioną grupę C1-C4 alkilową lub 5 grupę fenylową; atomy węgla oznaczone gwiazdką są centrami stereogenicznymi; i ich sole farmaceutycznie dopuszczalne.
    188 151
    Związki o wzorze I zawierają dwa centra stereogeniczne, a więc mogą istnieć w postaci stereoizomerów.
    Zatem niniejszy wynalazek obejmuje związki o wzorze I w postaci mieszaniny stereoizomerycznej jak również w postaci pojedynczych stereoizomerów.
    Związki o wzorze I będące przedmiotem niniejszego wynalazku są obdarzone mieszaną czynnością hamowania ACE/NEP i są użyteczne w leczeniu chorób sercowo-naczyniowych.
    Chociaż nie ma różnicy między obu stosowanymi określeniami, mieszana i dwoista, to określenie dwoista jest bardziej powszechnie przyjęte w literaturze dla związków obdarzonych jednocześnie czynnością hamowania ACE/NEP.
    W kontekście wynalazku określenia mieszana i dwoista należy uważać za równoważne.
    W niniejszym opisie, o ile nie podano inaczej, określeniami prosta i rozgałęziona grupa alkilowa oznaczamy grupę alkilową taką jak metylowa, etylowa, n-propylowa, izopropylowa, nbutylowa, sec-butylowa, tert-butylowa, izobutylowa; określeniami prosta i rozgałęziona grupa alkoksylowa oznaczamy grupę alkoksylową taką jak metoksylowa, etoksylowa, n-pro-poksylowa i izopropoksylowa; określeniem atom chlorowca oznaczamy atom fluoru, chloru, bromu lub jodu; określeniem grupa acylowa oznaczamy grupę aeylową. wyprowadzoną z alifatycznego lub aromatycznego kwasu karboksylowego takiego jak kwas octowy, propionowy, masłowy i benzoesowy.
    Przykładami farmaceutycznie dopuszczalnych soli związków o wzorze I są sole z metalami alkalicznymi lub metalami ziem alkalicznych i sole z farmaceutycznie dopuszczalnymi zasadami organicznymi.
    Korzystnymi związkami o wzorze I są związki, w których Rj oznacza grupę arylo Ci-C6 alkilową, ewentualnie podstawioną przez jeden lub więcej podstawników, takich samych lub różnych, wybranych z grupy obejmującej atomy chlorowców, grupy C1-C4 alkoksylowe lub grupy C1-C4 alkilowe.
    Bardziej korzystnymi związkami tej klasy są związki o wzorze I, w którym Rj oznacza grupę fenylo C1-C 6 alkilową ewentualnie podstawioną przez jeden lub więcej podstawników, takich samych lub różnych, wybranych z grupy obejmującej atomy chlorowców, grupy C1-C4 alkoksylowe lub grupy C1-C4 alkilowe.
    Korzystnymi przykładami farmaceutycznie dopuszczalnych soli związków o wzorze I są sole z metalami alkalicznymi takimi jak sód, lit i potas.
    Dla specjalisty jest jasne, że związki o wzorze I, w których R oznacza grupę R4COS przekształcalną w organizmie w grupę merkapto, jak również związki o wzorze I, gdzie R2 oznacza grupę alkilową, są prekursorami biologicznymi (prolekami) odpowiednich związków o wzorze I, w których odpowiednio R oznacza grupę merkapto (R=SH) albo R2 oznacza atom wodoru (R2=H).
    Specyficznymi przykładami korzystnych związków o wzorze I, według niniejszego wynalazku, są:
    ester metylowy N-(3-fenyk)karbonylotio-2-fenylometylopropionylo)-4-(2-tiazolilo)-Lfenyloalaniny;
    ester metylowy N-(3-fenylokarbonylotio-2-fenylometylopropionylo)-4-(2-piry-dylo)-Lfenyloalaniny;
    ester metylowy N-(3-fenylokarbonylotio-2-fenylometylopropionylo)-4-(2-furylo)-L-fenyloalaniny;
    ester etylowy N-(3demylokarbony'iotio-2-fenyiomety'lopropionylo)-4-(5-piry'mid_vny'lo)L-fenyloalaniny;
    ester metylowy N-^-fenyfokarbonyyotio^-fenylometyloprapionyltUU-^-pirazynylcd-Lfenyloalaniny;
    ester metylowy N-(3 -fenylokarbony looto-2 - fe ny lom e ty kopro p io ny lo)-4 - (2-tienylo)-L-fenyloalaniny, ester metylowy N-(3-fenylokarbonylotio^-fenylometylopropionylo)^-^-tieny-lo)-L-fenyloalaniny^;
    ester metylowy N-(3-fenylokarbonylotio-2-fenylcmetylcpropionylc)-4-(3-furylc)-L-fenyloalaniny;
    ester metylowy N-[3-fenylokarbcnylotio-2-(3-pirvdylometylo)propionylo]-4-(2-tiazclilc)-L-fenylcalaninv;
    188 151 ester metylowy N-[3-acetylotio-2-(3-metoksyfenylo)metylopropionylo]-4-(2-tiazolilo)L-fenyloalaniny;
    ester metylowy N-[3-acetylotio-2-(2-f^u^c^rofenylo)metylopropi^ion:ylo]-4-(2-tiazolilo)-Lfenyloalaniny;
    ester metylowy N-[3-fenylokarbonylotio-2-(2-tienylo)metylopropionylo]-4-(2-tiazolilo)L-fenyloalaniny;
    N-kP-me-rkapto^-fenylometylopropionylo^Hk-tiazoliloó-L-fenyloalanima;
    N-(3-merkapto-2-fenylometylopropionylo)-4-(2-pirydylo)-L-fenyloalanina;
    N-(P-inerkapto-2-fenylometylopropionylo)-4-(P-pirydylo)-L-fenyloalanina;
    N-(3-merkapto-2-fenylometylopropionylo)-4-(2-juirylo)-L-fenyloalanina;
    N-CP-merkapto^-fenylometylopropionylo^-iS-pirymidynylokL-fenyloalanina;
    N-(3-merkapto-2-fenylomety'lopropionylo)-4-(2-pirazynylo)-L-fenyloalanina;
    N-(3-merkapto-2-fenylometylopropionylo)-4-(2-tienylo)-L-fenyloalanina;
    N-(3-me^rkapto-2-fenylomety'lopropionylo)-4-(3-tienylo)^L-f^er^ylo^a^la^nina;
    NX3-merkapto-2-fenylometylopropionylo)-4-(3fuiiry’lo)-L-f’enyloalamna;
    N- [3 -merkapto-2-(3 -pirydylometylo)propionylo] -4-(2-tiazclilo)-L-fenyloalarlira; N-[3-merkapto-2-(P-metoksyfenylo)metylo-propionylc]-4-(2-tiazolilo)-LffenyCoalanina; N-[3-merkapto-2-(2-tienylo)metylo-propionylo]-4-(2-tiazolilo)-^^^fe^^)llc^£lla^^a^; N-[3-merkapto-2-(3-metylo-5-izoksazolilo)metylo-propionylo]-4-(2-tiazolilo)-L-fenyloalanina;
    N-[2-(2-fluorofenylo)metylo-3-merkapto-propionylo]-4-(2-tiazolilo)-L-fenyCoalamna; N-[2-(2-lurylo)metylo-3-merkapto-propionylo]-4-(2-tiazolilo)-L-fenyloalamna. Szczególnie korzystnym związkiem jest N-[(2S)-(3-merkapto-2-fenylometylopropionylo)]-4-(2-tiazolilo)-L-fenyCoalarlina.
    Sposób wytwarzania związków o wzorze I:
    R-CH2-CH-CONH-CH-OOOR2 * CHj-Rj (I) w którym:
    R oznacza grupę merkapto lub grupę R4COS (przekształcalną w organizmie w grupę merkapto);
    Ri oznacza prostą lub rozgałęzioną grupę C2-C4 alkilową, lub grupę aryloalkilową, mającą od 1 do 6 atomów węgla w reszcie alkilowej, gdzie arylem jest grupa fenylowa lub 5 lub 6 członowa aromatyczna grupa heterocykliczna, wybrana z furylu, tienylu, pirydylu lub izoksazolilu, ewentualnie podstawioną przez jeden lub więcej podstawników, takich samych lub różnych, wybranych z grupy obejmującej atomy chlorowców, grupy C1-C4 alkoksylowe lub grupy C1-C4 alkilowe;
    R2 oznacza atom wodoru albo prostą lub rozgałęzioną grupę C1-C4 alkilową;
    R3 oznacza grupę fenylowa podstawioną 5 lub 6 członową aromatyczną grupą heterocykliczną wybraną z tiazolilu, furylu, pirymidynylu, pirazynylu, pirydylu i tienylu;
    R4 oznacza prostą lub rozgałęzioną grupę C1-C4 alkilową lub grupę fenylową; zgodnie z wynalazkiem obejmuje reakcję między związkiem o wzorze (II):
    R-Cą-CH-COCH (II)
    188 151 w którym R i R1 mają znaczenia podane powyżej; i pochodną fenyloalaniny o wzorze III:
    I^N-CH-OOORj (III) w którym R2 i R3 mają znaczenia podane powyżej.
    Reakcję kondensacji przeprowadza się zgodnie z typowymi technikami chemii peptydów
    Przed przeprowadzeniem reakcji użyteczne może być właściwe zabezpieczenie ewentualnych grup funkcyjnych, które mogą brać udział w reakcji.
    Ewentualne zabezpieczenie wykonuje się zgodnie z typowymi technikami.
    Z tego względu korzystnie jako związki pośrednie o wzorze (Π) stosuje się związki, w których R oznacza grupę R4COS, otrzymując w ten sposób odpowiadające im związki o wzorze I, w których RUUCOS, z których metodą hydrolizy można otrzymać związki o wzorze I, w których R=SH.
    Ocena użyteczności ewentualnego zabezpieczenia, jak również wybór rodzaju przyjętego zabezpieczenia, zależnie od przeprowadzanej reakcji i zabezpieczanych grup funkcyjnych, leżą w zakresie normalnej wiedzy specjalisty.
    Usuwanie ewentualnych grup zabezpieczających wykonuje się zgodnie z typowymi technikami.
    Jako ogólny odsyłacz dla stosowania grup ochronnych w chemii organicznej patrz Theodora W. Greene i Peter G. M. Wuts „Protect.ive Groups in Organie Chemistry”, John Wiley & Sons, Inc., wyd. II, 1991.
    Związki o wzorze II są znane lub łatwo wytwarzane zgodnie z typowymi sposobami, jak opisano na przykład w brytyjskim opisie patentowym nr 1576161 w imieniu E. R. Squibb & Sons, Inc.
    Alternatywnie, związki o wzorze II można wytworzyć zgodnie ze sposobami syntetycznymi opisanymi przez M. C. Foumie-Zalusky i in. w J. Med. Chem., 1994, 37, 1070-1083.
    Również związki pośrednie o wzorze III są znane lub łatwo wytwarzane zgodnie ze znanymi sposobami.
    Dla przykładu, związki o wzorze III można wytworzyć zgodnie ze sposobami syntetycznymi opisanymi przez W. C. Shieha i in., w J. Org. Chem. 1992, 57, 379-381.
    Alternatywnie, związki o wzorze III można wytworzyć na drodze sprzęgania, wychodząc z chlorowcowanych związków heterocyklicznych i cynowych pochodnych fenyloalaniny, jak opisali D. S. Wilbur i in. w Bioconjugate Chem., 1993, 4, 574-580.
    Związki o wzorze I w postaci pojedynczych stereoizomerów wytwarza się metodą syntezy stereoselektywnej lub metodą rozdzielenia mieszaniny stereoizomerycznej zgodnie z typowymi technikami.
    Również wytwarzanie soli związków o wzorze I, będących przedmiotem niniejszego wynalazku, prowadzi się typowymi technikami.
PL96327580A 1995-12-28 1996-12-17 Związki, pochodne tioli, sposoby wytwarzania pochodnych tioli, kompozycja farmaceutyczna oraz zastosowanie pochodnych tioli PL188151B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT95MI002773A IT1277737B1 (it) 1995-12-28 1995-12-28 Derivati tiolici ad attivita' inibitrice delle metallopeptidasi
PCT/EP1996/005663 WO1997024342A1 (en) 1995-12-28 1996-12-17 Thiol derivatives with metallopeptidase inhibitory activity

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL327580A1 PL327580A1 (en) 1998-12-21
PL188151B1 true PL188151B1 (pl) 2004-12-31

Family

ID=11372827

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL96327580A PL188151B1 (pl) 1995-12-28 1996-12-17 Związki, pochodne tioli, sposoby wytwarzania pochodnych tioli, kompozycja farmaceutyczna oraz zastosowanie pochodnych tioli

Country Status (31)

Country Link
EP (1) EP0877740B1 (pl)
JP (1) JP2000502687A (pl)
KR (1) KR19990076809A (pl)
CN (1) CN1071325C (pl)
AP (1) AP1186A (pl)
AR (1) AR004413A1 (pl)
AT (1) ATE292123T1 (pl)
AU (1) AU713156B2 (pl)
BG (1) BG63942B1 (pl)
BR (1) BR9612373A (pl)
CA (1) CA2241414A1 (pl)
CZ (1) CZ204698A3 (pl)
DE (1) DE69634543D1 (pl)
EA (1) EA000991B1 (pl)
EE (1) EE03766B1 (pl)
GE (1) GEP19991871B (pl)
HK (1) HK1018008A1 (pl)
IL (1) IL124915A (pl)
IS (1) IS1885B (pl)
IT (1) IT1277737B1 (pl)
NO (1) NO310914B1 (pl)
NZ (1) NZ325785A (pl)
OA (1) OA10704A (pl)
PL (1) PL188151B1 (pl)
RO (1) RO119882B1 (pl)
SK (1) SK282977B6 (pl)
TR (1) TR199801229T2 (pl)
UA (1) UA62923C2 (pl)
UY (1) UY24425A1 (pl)
WO (1) WO1997024342A1 (pl)
ZA (1) ZA9610891B (pl)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1289522B1 (it) 1996-12-24 1998-10-15 Zambon Spa Processo per la preparazione di eteroaril-fenilalanine
MY153569A (en) 1998-01-20 2015-02-27 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Inhibitors of ?4 mediated cell adhesion
US8168616B1 (en) 2000-11-17 2012-05-01 Novartis Ag Combination comprising a renin inhibitor and an angiotensin receptor inhibitor for hypertension
GB0203665D0 (en) * 2002-02-15 2002-04-03 Glaxo Group Ltd Process
MY140707A (en) 2002-02-28 2010-01-15 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Process for preparing a phenylalanine derivative and intermediates thereof
DE60336986D1 (de) 2002-03-05 2011-06-16 Sumitomo Chemical Co Verfahren zur herstellung von biarylverbindungen
TW200407310A (en) * 2002-06-07 2004-05-16 Glaxo Group Ltd Compounds
GB0213122D0 (en) * 2002-06-07 2002-07-17 Glaxo Group Ltd Compounds
US7045653B2 (en) 2002-12-23 2006-05-16 Pfizer, Inc. Pharmaceuticals
GB0327839D0 (en) 2003-12-01 2003-12-31 Novartis Ag Organic compounds
EP1729749A2 (en) 2004-03-17 2006-12-13 Novartis AG Use of renin inhibitors in therapy
EP2414625B1 (en) 2009-04-03 2014-05-07 Statoil Petroleum AS Equipment and method for reinforcing a borehole of a well while drilling
KR20130028058A (ko) 2010-02-03 2013-03-18 엠이에이치 어소시에이츠, 인코포레이티드 선택적 및 생활성 동배체로서의 다수 치환된 플루오로메탄류
WO2011116115A1 (en) 2010-03-16 2011-09-22 Novartis Ag Aliskiren composition comprising a medium chain fatty acid, their process of manufacturing

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4401677A (en) * 1981-10-09 1983-08-30 E. R. Squibb & Sons, Inc. Enkephalinase inhibitors
FR2652087B1 (fr) * 1989-09-15 1993-10-15 Bioprojet Ste Civile Derives d'amino-acides, leur procede de preparation et leurs applications therapeutiques.
FR2682952B1 (fr) * 1991-10-25 1993-12-03 Institut Nal Sante Recherc Medic Nouveaux n-(mercaptoacyl) amino-acides, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
IT1273455B (it) * 1995-01-27 1997-07-08 Zambon Spa Derivati tiolici ad attivita' inibitrice delle metallopeptidasi

Also Published As

Publication number Publication date
PL327580A1 (en) 1998-12-21
EA000991B1 (ru) 2000-08-28
AU1301897A (en) 1997-07-28
IL124915A (en) 2001-10-31
IS1885B (is) 2003-08-15
JP2000502687A (ja) 2000-03-07
CZ204698A3 (cs) 1998-11-11
NO982977L (no) 1998-08-27
ATE292123T1 (de) 2005-04-15
EE03766B1 (et) 2002-06-17
ITMI952773A0 (pl) 1995-12-28
DE69634543D1 (de) 2005-05-04
CA2241414A1 (en) 1997-07-10
NO310914B1 (no) 2001-09-17
ITMI952773A1 (it) 1997-06-28
AP1186A (en) 2003-07-07
EP0877740B1 (en) 2005-03-30
TR199801229T2 (xx) 1998-09-21
OA10704A (en) 2002-11-28
EA199800544A1 (ru) 1999-02-25
BR9612373A (pt) 1999-07-13
UY24425A1 (es) 1997-01-09
KR19990076809A (ko) 1999-10-15
IL124915A0 (en) 1999-01-26
AR004413A1 (es) 1998-11-04
HK1018008A1 (en) 1999-12-10
BG102553A (en) 1999-04-30
AP9801264A0 (en) 1998-06-30
IS4780A (is) 1998-06-22
WO1997024342A1 (en) 1997-07-10
UA62923C2 (en) 2004-01-15
ZA9610891B (en) 1997-06-27
EP0877740A1 (en) 1998-11-18
EE9800192A (et) 1998-12-15
BG63942B1 (bg) 2003-07-31
CN1206411A (zh) 1999-01-27
NO982977D0 (no) 1998-06-26
CN1071325C (zh) 2001-09-19
AU713156B2 (en) 1999-11-25
RO119882B1 (ro) 2005-05-30
IT1277737B1 (it) 1997-11-12
SK88998A3 (en) 1998-12-02
SK282977B6 (sk) 2003-01-09
NZ325785A (en) 1999-09-29
GEP19991871B (en) 1999-12-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL188151B1 (pl) Związki, pochodne tioli, sposoby wytwarzania pochodnych tioli, kompozycja farmaceutyczna oraz zastosowanie pochodnych tioli
EP0636621B1 (en) Beta-mercapto-propanamide derivatives useful in the treatment of cardiovascular diseases
US5994539A (en) Mercapto acyl aminoacid derivatives endowed with dual ACE-NEP inhibitory activity, useful in the treatment of cardiovascular diseases
US6548480B1 (en) Phosphonic acid derivatives with metallopeptidase inhibitory activity
AU713081B2 (en) Phosphinic acid derivatives with metallopeptidase inhibitory activity
EP0883612B1 (en) Thiol derivatives with metallopeptidase (ace/nep) inhibitory activity
EP0755405B1 (en) Phosphonyldipeptides useful in the treatment of cardiovascular diseases
JPH10512870A (ja) メタロペプチダーゼ阻害活性を有するチオール誘導体
WO1992008713A1 (en) N-[(2-thenoylmercapto-3-methyl)-butanoyl]-homocysteine thiolactone, a process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing it

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20041217