JPH10512870A - メタロペプチダーゼ阻害活性を有するチオール誘導体 - Google Patents

メタロペプチダーゼ阻害活性を有するチオール誘導体

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JPH10512870A
JPH10512870A JP8522617A JP52261796A JPH10512870A JP H10512870 A JPH10512870 A JP H10512870A JP 8522617 A JP8522617 A JP 8522617A JP 52261796 A JP52261796 A JP 52261796A JP H10512870 A JPH10512870 A JP H10512870A
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ロマグナノ，ステファノ
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Abstract

(57)【要約】 式（Ｉ）の化合物で、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、ｍおよびｎが明細書中に記載した化合物、それらの製造法、ならびにそれらを活性成分として含む医薬組成物が記述されている。式（Ｉ）の化合物はＡＣＥ阻害活性およびＮＥＰ阻害活性を併せ持ち、心臓血管疾患の治療に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】 メタロペプチダーゼ阻害活性を有するチオール誘導体 本発明はメタロペプチダーゼ阻害活性を有するチオール誘導体類に関し、より 具体的には心臓血管系疾患の治療に有用なメルカプトアシルアミノ誘導体類に関 する。 メタロペプチダーゼ阻害性分子の研究に対する薬理学的関心は、当該酵素が心 臓循環系のレベルに効果を有することに起因する。 実際、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害活性を有する化合物類は、そ れらが血圧上昇をもたらす物質であるアンジオテンシン１１の生成を抑制すると いう点において、主として高血圧および心臓疾患の治療に有用なことがよく知ら れている。 エンドセリン変換酵素（ＥＣＥ）阻害活性を有する化合物類は、それらが血管 収縮活性を有する２１アミノ酸ペプチドであるエンドセリンの生成を抑制する点 において、抗血管収縮薬として有用である。 これらのかわりに、中性エンドペプチダーゼ酵素（ＮＥＰ）阻害活性を有し、 エンケファリナーゼとも呼ばれる化合物類は、ＮＥＰ酵素が内因性エンケファリ ンのみならず、心臓から分泌され血管拡張性を増強させるホルモンである心房性 ナトリウム利尿因子（ＡＮＦ）を不活化させ、また腎臓レベルで利尿およびナト リウム利尿を不活化させる点で、血管拡張薬として有用である。 従って、メタロペプチダーゼ阻害活性を有する化合物類は、心臓血管系に対す る作用機序が異なるとはいえ、高血圧、腎疾患、うっ血性心不全および虚血性心 臓病の治療に、通常単独でまたは組み合わせて使用される。 メルカプトアシルアミノ構造を有するメタロペプチダーゼ阻害剤の中で、ロー ケス[Roques]ら（Ｎａｔｕｒｅ、２８８巻、２８６−２８８頁、（１９８０）） により初めて記述されたチオルファン［（ＤＬ−（３−メルカプト−２−ベンジ ルプロパノイル）グリシン］、ならびにカプトプリル（メルクインデックス、１ １版、Ｎｏ．１７７３、２６７頁）は、それぞれＮＥＰ阻害剤ならびにＡＣＥ阻 害剤の基本化合物と考えられている。 メタロペプチダーゼ阻害活性を有し、メルカプトアシルアミノ構造を有するそ の他の分子については文献に記述されている。 米国特許第４，４０１，６７７号（Ｅ．Ｒ．スクイブ＆サンズ社）はエンケフ ァリナーゼ阻害活性を有するメルカプトアルカノイルアミノ酸類について記述し ている。 欧州特許願第０ ５６６ １５７号（シェーリング社）は中性メタロエンドペプ チダーゼ阻害活性を有するメルカプトアルカノイルアミノ酸類について記述して いる。 欧州特許願第０４１９３２７号（Societe Civile Bioproject）はエンケファ リナーゼおよびＡＣＥ阻害活性を有するアミノ酸誘導体類について記述している 。 欧州特許願第０４４９５２３号（Ｅ．Ｒ．スクイブ＆サンズ社）はＮＥＰ阻害 活性を有するメルカプトまたはアシルチオ−トリフルオロメチルアミド類につい て記述している。 国際特許願第ＷＯ ９３／０８１６２号［ローヌ・プーラン ローレル社−Inst itut National de la Sante et de la Recherche Medicale(ＩＮＳＥＲＭ)］は ＡＣＥ／ＮＥP複合阻害活性を有するβ，β−ジ置換α−メルカプトメチルプロ ピオニルアミド類について記述している。 特許願第ＷＯ ９３／０８１６２号に記述されている化合物の中で、ＲＢ１０ ５の略号で知られる化合物［Ｎ−［２−（メルカプトメチル）−３−フェニルブ タノイル］−Ｌ−アラニン］は、心臓血管疾患の治療のためのＡＣＥ／ＮＥＰ複 合阻害剤として検討されている［フルニエ−ザルスキー［Fournie-Zaluski］Ｍ ．Ｃ．ら、Proc．Natl．Acad．Sci．米国、９１巻、４０７２− ４０７６頁、（１９９４）］。 欧州特許願第０５２４５３３号［Institut National de la Sante et de la R echerche Medicale（ＩＮＳＥＲＭ）］は中性エンドペプチダーゼおよびペプチ ジルジペプチダーゼＡ阻害活性を有するアシルメルカプトアルカノイルジペプチ ド類について記述している。 ここで本発明者らは、アンジオテンシン変換酵素ならびに中性エンドペプチダ ーゼ酵素に対する顕著な阻害活性（複合または併立ＡＣＥ／ＮＥＰ阻害活性）を 有するメルカプトアシルアミノ誘導体類が心臓血管系疾患の治療に極めて有用で あることを見出した。 従って、本発明の目的は下記式の化合物： ［式中、 Ｒはメルカプト基または生体中でメルカプト基に転換されうるＲ5ＣＯＳ基で あり； Ｒ1は水素原子、直鎖若しくは分岐鎖のＣ1−Ｃ6アルキル基、アリール基また は直鎖アルキル部分に１〜６の炭素原子を有するアリールアルキル基（ここで、 これらアリールは、フェニル、ビフェニル、ナフチルまたは窒素、酸素およびイ オウから選ばれる１個または２個のヘテロ原子を有する５〜６員の芳香族ヘテロ 環であり、さらに該アリールはハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルキル部分に１ 〜６の炭素原子を有するアルコキシ、アルキル、アルキルチオ、アルキルスルフ ォニルまたはアルコキシカルボニル基、一以上のフッ素原子を含むＣ1−Ｃ3アル キル基、カルボキシル基、ニトロ基、アミノまたはアミノカルボニル基、アシル アミノ基、アミノスルフォニル基、アルキル部分に１〜６の炭素原子を含むモノ またはジアルキルアミノ基、アルキル部分に１〜６の炭素原子を含むモノまた はジアルキルアミノカルボニル基から選択される同一または異なった一以上の置 換基が置換していてもよい）であり； Ｒ2は水素原子、直鎖若しくは分岐鎖のＣ1−Ｃ6アルキル基、アリール基また は直鎖アルキル部分に１〜６の炭素原子を有するアリールアルキル基（ここで、 これらアリールはフェニル、ビフェニル、ナフチルまたは窒素、酸素およびイオ ウから選ばれる１個または２個のヘテロ原子を有する５〜６員の芳香族ヘテロ環 であり、さらに該アリールは、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルキル部分に１ 〜６の炭素原子を有するアルコキシ、アルキル、アルキルチオ、アルキルスルフ ォニルまたはアルコキシカルボニル基、一以上のフッ素原子をむＣ1−Ｃ3アルキ ル基、カルボキシル基、ニトロ基、アミノまたはアミノカルボニル基、アシルア ミノ基、アミノスルフォニル基、アルキル部分に１〜６の炭素原子を含むモノま たはジアルキルアミノ基、アルキル部分に１〜６の炭素原子を含むモノまたはジ アルキルアミノカルボニル基から選択される同一または異なった一以上の置換基 が置換していてもよい）であり； Ｒ3はビフェニル基（ここで、該ビフェニル基はハロゲン原子、ヒドロキシ基 、アルキル部分に１〜６の炭素原子を含むアルコキシ、アルキル、アルキルチオ またはアルコキシカルボニル基、一以上のフッ素原子を含むＣ1−Ｃ3アルキル基 、カルボキシル基、ニトロ基、アミノまたはアミノカルボニル基、アシルアミノ 基、アミノスルフォニル基、アルキル部分に１〜６の炭素原子を含むモノまたは ジアルキルアミノ基、アルキル部分に１〜６の炭素原子を含むモノまたはジアル キルアミノカルボニル基から選択される同一または異なった一以上の置換基が置 換していてもよい）であり； Ｒ4は水素原子、Ｃ1−Ｃ4アルキル基またはベンジル基であり； Ｒ5はＣ1−Ｃ4アルキル基またはフェニル基であり； ｍは０または１であり； ｎは０または１であって； ＊で示した炭素原子は立体構造中心である］ および薬学的に許容されるそれらの塩類である。 本発明の目的は立体異性混合体の形態、ならびに単一の立体異性体の形態を有 する式Ｉの化合物である。 本発明の目的物である式Ｉの化合物はＡＣＥ阻害およびＮＥＰ阻害活性を併せ 持ち、心臓血管系疾患の治療に有用なものである。 本明細書では、特に注記しない限り、ビフェニル基という用語は２−ビフェニ ル、３−ビフェニルまたは４−ビフェニル基を意味し；アルキル基という用語は メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、 ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル、ｎ−ペンチル、２−ペンチル、３−ペンチル、 イソペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ｎ−ヘキシルおよびイソヘキシルなどの直 鎖または分岐鎖アルキルを意味し；ハロゲン原子という用語はフッ素、塩素、臭 素またはヨウ素原子を意味し；アシルという用語は酢酸、プロピオン酸、酪酸、 安息香酸などの脂肪族または芳香族カルボン酸由来のアシル基を意味し；アリー ルという用語はフェニル、２−ビフェニル、３−ビフェニル、４−ビフェニル、 １−ナフチルおよび２−ナフチル、または窒素、酸素およびイオウから選択され る１個または２個のヘテロ原子を含むチアゾール、イソキサゾール、オキサゾー ル、イソチアゾール、ピラゾール、イミダゾール、チオフェン、ピロール、ピリ ジン、ピリミジンおよびフラン、並びにこれらに任意にベンゼン縮合した環など のヘテロ環基を意味する。 式Ｉの化合物で薬学的に許容される塩類の例は、アルカリまたはアルカリ土類 金属との塩類および鉱酸との塩類である。 式Ｉの好ましい化合物は、Ｒ3がハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基 およびアルキル基から選択される同一または異なる１〜３個の置換基が置換して いてもよい４−ビフェニル基であり；Ｒ1がハロゲン原子、ヒドロキシ基、アル コキシ基およびアルキル基から選択される同一または異なる一以上の置換基が置 換していてもよいフェニルアルキル基であり；Ｒ4が水素原子；ｍが０；ｎが１ のものである。 さらに好ましい式Ｉの化合物は、Ｒがメルカプト基であり；Ｒ3がフッ素原子 またはヒドロキシ基から選択される同一または異なる１〜３個の置換基が置換し ていてもよい４−ビフェニル基であり；Ｒ1がハロゲン原子、ヒドロキシ基、ア ルコキシ基およびアルキル基から選択される同一または異なる一以上の置換基が 置換していてもよいフェニルメチル基であり；Ｒ4が水素原子；ｍが０；ｎが１ のものである。 式Ｉの別の種類の好ましい化合物群は、Ｒがメルカプト基であり；Ｒ3がハロ ゲン原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基およびアルキル基から選択される同一ま たは異なる１〜３個の置換基で任意に置換された４−ビフェニル基であり；Ｒ1 がアリールアルキル基（ただしアリール部が窒素、酸素およびイオウから選ばれ る１個または２個のヘテロ原子を有する５〜６員の芳香族ヘテロ環でアルキル基 から選択される同一または異なった一以上の置換基で置換されていてもよい）で あり；Ｒ4が水素原子；ｍが０；ｎが１のものである。 式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩類の好ましい例は、ナトリウム、リチウ ムおよびカリウムなどのアルカリ金属との塩類、ならびに塩酸および臭素酸など の鉱酸との塩類である。 式Ｉの化合物でＲが生体中でメルカプト基に変換されうるＲ5ＣＯＳ基、なら びに式Ｉの化合物でＲ4がＣ1−Ｃ4アルキル基またはベンジル基であるものは、 それぞれ式Ｉの対応化合物であるＲがメルカプト基（Ｒ＝ＳＨ）またはＲ4が水 素原子（Ｒ4＝Ｈ）の生物学的プレカーサ（プロドラッグ）であることは明らか である。 本発明の目的物である式Ｉの化合物の製造法、下記化合物： （式中、 Ｒ、Ｒ1およびｎは前述の意味を有する）と 下記のビフェニルアラニン誘導体： （式中、 Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびｍは前述の通り）とを反応させることを特徴とする。 この縮合反応はペプチド化学の常法に従って行われる。 反応を行う前に、反応に影響を与える可能性のある官能基を適切に保護するの がよい。この任意の保護は常法により行われる。 この点において、ＲがＲ5ＣＯＳ基である化合物を式ＩＩの中間体として使用 するのが好ましく、それによりＲ＝Ｒ5ＣＯＳである式Ｉの対応化合物が得られ 、それを加水分解することによりＲ＝ＳＨである式Ｉの化合物を得ることができ る。 行う反応および保護すべき官能基に応じた任意の保護の有用性の評価、ならび に採用する保護方法の選定は当業者に周知である。任意の保護基の除去は常法に より行われる。 有機化学における保護基の使用に関する一般的な参考書は、セオドラ Ｗ．グ リーン［Theodora W．Greene］およびピーター Ｇ．Ｍ．ウッツ［Peter G.M.Wut s］“有機合成における保護基”（ジョン ウィリー＆サンズ社、２版、１９９ １）が参考となる。 式ＩＩの化合物は公知の化合物または常法により容易に製造できるものである 。 たとえば、式ＩＩの化合物は英国特許第１，５７６，１６１号（Ｅ．Ｒ．スク イブ＆サンズ社）またはＭ．Ｃ．フルニエ−ザルスキーら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅ ｍ．１９９４，３７，３０７０−１０８３に報告されている合成法により製造す ることができる。 式ＩＩＩの中間体もまた公知あるいは公知の方法により製造できる。 式ＩＩＩ化合物の製造に関する参考書籍については、たとえばマイケル サイ[ Michel Sy]ら、Ｂｕｌｌ．Ｓｏｃ．Ｃｈｉｍ．Ｆｒ．，１２７６−１２７７，（ １９６３）およびモーゼス リー［Moses Lee］ら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５ ３（９），１８５５−１８５９，（１９８８）を参照されたい。 単一立体異性体の形での式Ｉの化合物は立体選択的合成、または常法による立 体異性体混合物の分離法により製造される。 本発明の目的物である式Ｉの化合物の塩類の調製もまた常法により行われる。 本発明の目的物である式Ｉの化合物はＡＣＥ阻害およびＮＥＰ阻害活性を併せ 持ち、心臓血管系疾患の治療に有用である。 式Ｉの化合物の阻害活性を、前述のチオルファン、カプトプリルおよびＲＢ１ ０５との比較でｉｎ ｖｉｔｒｏテストにより評価した。 ＩＣ50（ｎＭ）または阻害パーセントで示される式Ｉの化合物の活性は、チオ ルファンのＮＥＰ阻害活性との比較において、またカプトプリルのＡＣＥ阻害活 性との比較において薬理学的に有意である。 さらに、本発明の目的物である式Ｉの化合物のＡＣＥ／ＮＥＰ阻害の複合活性 は、ＡＣＥ／ＮＥＰ複合阻害剤であるＲＢ１０５の阻害活性と同等ないしはより 優れている（実施例３）。 式Ｉの化合物についてはさらに、それらのＡＣＥ／ＮＥＰ阻害の複合活性をｅ ｘ ｖｉｖｏテスト法によっても確認した。 式Ｉの化合物のｅｘ ｖｉｖｏ ＡＣＥ／ＮＥＰ阻害活性については特に、本態 性高血圧ラット（ＳＨＲ）からの組織ホモジネート（ＡＣＥおよびＮＥＰ阻害活 性についてはそれぞれ肺および腎臓）の酵素活性を、試験化合物の静脈内注射（ ０．６４μモル／Ｋｇ）５分後に評価した。 たとえば、下表は本発明の目的物である式Ｉの化合物群の代表種であるＮ−（ ２−メルカプトメチル−３−フェニルプロピオニル）−（１，１’−ビフェニ ル−４−イル）−Ｌ−アラニンの静脈内投与後のｅｘ ｖｉｖｏにおける基礎酵 素活性の阻害パーセントを示すものである。 治療での実際の使用では、式Ｉの化合物は経口または非経口投与に適当な固体 または液体の医薬組成物に処方することができる。 従って、医薬用担体との混合物の形で式Ｉの化合物を治療有効量含む医薬組成 物も本発明の目的物である。 本発明による医薬組成物の具体的な例は、錠剤、コーティング錠、カプセル剤 、顆粒剤、経口投与に適する溶液および懸濁液、非経口投与に適する溶液および 懸濁液である。 本発明の目的物である医薬組成物は常法により調製される。 式Ｉの化合物の１日用量は、疾患の程度、患者個々の応答性または処方の種類 などの種々の要因により異なるが、通常は体重Ｋｇ当たり０．１ｍｇから１０ｍ ｇの範囲を含み、単一用量または複数１日用量に分けられる。 本発明を説明する目的で下記の実施例を示すが、本発明はこれらに限定される ものではない。 特に注記しない限り、フラッシュクロマトグラフィーはベーカー社のフラッシ ュクロマトグラフィー・シリカゲル（コード番号７０２４−００）を使用して行 い、また薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）はメルク社の“シリカゲルプレート ６０Ｆ２５４”（コード番号１．０５７１９）を使用して行った。 実施例１ Ｎ−［３−フェニルカルボニルチオ−２−（フェニルメチル）プロピオニル］− （１，１’−ビフェニル−４−イル）−Ｌ−アラニンフェニルメチルエステルの 製造 テトロヒドロフラン（３０ｍｌ）に溶解したヒドロキシベンゾトリアゾール（ １．１ｇ；８．１５ミリモル）の溶液、次いで、塩化メチレン（１５ｍｌ）に溶 解したジシクロヘキシルカルボジイミド（２．０２ｇ；９．７８ミリモル）の溶 液を、０℃で攪拌しながら、テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）および塩化メチレ ン（３０ｍｌ）に溶解した３−フェニルカルボニルチオ−２−（フェニルメチル ）プロピオン酸（２．５ｇ；８．１５ミリモル）、（１，１’−ビフェニル−４ −イル）−Ｌ−アラニンメチルエステル塩酸塩（３ｇ；８．１５ミリモル）およ びトリエチルアミン（１．１４ｍｌ；８．１５ミリモル）の混合物溶液に添加し た。 この反応混合物を２０時間攪拌し、次いでジシクロヘキシル尿素を濾去し、溶 媒を減圧留去した。 残渣を酢酸エチルで回収し、溶液を１０％クエン酸、２０％塩化ナトリウム、 ５％重炭酸ナトリウムさらに再び２０％塩化ナトリウムで洗浄した。相分離し、 有機相を蒸発させた後、得られた白色固形物（６ｇ）をフラッシュクロマトグラ フィー（シリカゲル、溶離液＝酢酸エチル：ヘキサン＝２５：７５、窒素圧力＝ ０．１気圧）により精製し、標記化合物を得た（４．２ｇ）。 融点 １０３〜１０５℃1 H-NMR(200MHz,CDCl3)：δ(ppm):7.98-6.53(m,24H,5Ar); 5.95-5.75(2d,1H,2NH); 5.10-4.98(m,2H,COOCH2); 4.95-4.78(m,1H,CHCOO); 3.35-2.60(m,7H,SCH2CHCH2 and CH 2-biphenyl). 〔Ｍ−Ｈ〕+＝６３１； 同様にして以下の各化合物を製造した。Ｎ−［２−アセチルチオメチル−３−（３−メトキシフェニル）プロピオニル］ −（１，１’−ビフェニル−４−イル）−Ｌ−アラニン メチルエステル このものから次の２種の立体異性体をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ ゲル、溶離液＝酢酸エチル：ヘキサン＝２５：７５，窒素圧＝０．１ａｔｍ）に よって得た。 立体異性体Ａ 融点 １０９〜１１０℃ ＴＬＣ（酢酸エチル：ヘキサン＝３０：７０）Ｒf＝０．１８1 H-NMR(200MHz,CDCl3)：δ(ppm):7.55-6.65(m,13H,3Ar); 5.78(d,1H,NH); 4.85-4.72(m,1H,CHCOO); 3.73(s,3H,OCH3); 3.62(s,3H,COOCH3);3.20-2.71(m,6H,SCH 2CHCH 2 and CH 2-biphenyl); 2.63-2.49(m,1H,CH2CHCH2); 2.29(s,3H,CH3COS) 〔Ｍ−Ｈ〕+＝５０６；Ｎ−［２−アセチルチオメチル−３−（３−メトキシフェニル）プロピオニル］ −（１，１’−ビフェニル−４−イル）−Ｌ−アラニン メチルエステル 立体異性体Ｂ 融点 ８３〜８５℃ ＴＬＣ（酢酸エチル：ヘキサン＝３０：７０）Ｒf＝０．１７1 H-NMR(200MHz,CDCl3)：δ(ppm):7.55-6.62(m,13H,3Ar); 5.83(d,1H,NH); 4.91-4.81(m,1H,CHCOO); 3.77(s,3H,OCH3); 3.68(s,3H,COOCH3),3.10-2.70(m,6H,SCH 2CHCH 2 and CH 2-biphenyl); 2.30(s,3H,CH3COS) 〔Ｍ−Ｈ〕+＝５０６；Ｎ−［３−フェニルカルボニルチオ−２−（フェニルメチル）プロピオニル］− （３’−クロロ−１，１’−ビフェニル−４−イル）−Ｌ−アラニン メチルエ ステル 融点 １１１〜１１３℃1 H-NMR(200MHz,CDCl3)：δ(ppm):8.00-6.62(m,18H,Ar); 5.89 and 5.71(2d,1H,NH); 4.91-4.75(m,1H,CHCOO); 3.60(s,3H,COOCH3); 3.37-2.61(m,7H,CH2CHCH2 and CH 2-biphenyl) 〔Ｍ−Ｈ〕+＝５７２；Ｎ−［（２Ｓ）−３−フェニルカルボニルチオ−２−（フェニルメチル）プロピ オニル］−（１，１’−ビフェニル−４−イル）−Ｌ−アラニン メチルエステ ル 融点 １３８〜１４０℃ ＴＬＣ（酢酸エチル：ヘキサン＝３：７）Ｒf＝０．２５1 H-NMR(200MHz,CDCl3)：δ(ppm):8.00-7.01(m,19H,Ar); 5.75(d,1H,NH); 4.85-4.72(m,1H,CHCOO); 3.60(s,3H,COOCH3); 3.35-2.61(m,7H,CH2CHCH2 and CH 2-biphenyl) 〔Ｍ−Ｈ〕+＝５３８；Ｎ−［（２Ｒ）−３−フェニルカルボニルチオ−２−（フェニルメチル）プロピ オニル］−（１，１’−ビフェニル−４−イル）−Ｌ−アラニン メチルエステ ル 融点 １５６〜１５８℃ ＴＬＣ（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）Ｒf＝０．５1 H-NMR(200MHz,CDCl3)：δ(ppm):7.98-6.61(m,19H,Ar); 5.89(d,1H,NH); 4.92-4.80(m,1H,CHCOO); 3.60(s,3H,COOCH3); 3.30-2.60(m,7H,CH2CHCH2 and CH 2-biphenyl) 〔Ｍ−Ｈ〕+＝５３８；Ｎ−［２−イソプロピル−３−（フェニルカルボニルチオ）プロピオニル］−（ １，１’−ビフェニル−４−イル）−Ｌ−アラニン メチルエステル 融点 １２３〜１２５℃1 H-NMR(200MHz,CDCl3)：δ(ppm):7.98-7.07(m,14H,Ar); 5.93(2d,1H,NH); 5.02-4.87(m,1H,CHCOO); 3.71-3.65(2s,3H,COOCH3); 3.51-3.00(m,4H,S-CH2 and CH 2-biphenyl);2.28-2.11(m,1H,CH-CONH); 2.82-2.02(m,1H,S-CH-CH-CH); 1.07 and 0.98 and 0.89(3d,6H,CH 3-CH-CH 3) 〔Ｍ−Ｈ〕+＝４９０；Ｎ−［２−フェニルカルボニルチオメチル−３−（３−ピリジル）プロピオニル ］−（１，１’−ビフェニル−４−イル）−Ｌ−アラニン メチルエステル − 立体異性体Ａ 融点 １５８〜１６０℃ ＴＬＣ（塩化メチレン：メタノール＝９５：５）Ｒf＝０．５1 H-NMR(200MHz,CDCl3)：δ(ppm):8.40-6.75(m,18H,Ar); 6.98(d,1H,NH); 4.90-4.78(m,1H,CHCOO); 3.60(s,3H,COOCH3); 3.35-2.65(m,7H,CH2CHCH2 and CH 2-biphenyl) 〔Ｍ−Ｈ〕+＝５３９；Ｎ−［２−フェニルカルボニルチオメチル−３−（３−ピリジル）プロピオニル ］−（１，１’−ビフェニル−４−イル）−Ｌ−アラニン メチルエステル − 立体異性体Ｂ 融点 １４２〜１４４℃ ＴＬＣ（塩化メチレン：メタノール＝９５：５）Ｒf＝０．４1 H-NMR(200MHz,CDCl3)：δ(ppm):8.30-7.02(m,18H,Ar); 6.65(d,1H,NH); 4.91-4.80(m,1H,CHCOO); 3.60(s,3H,COOCH3); 3.21-2.65(m,7H,CH2CHCH2 and CH 2-biphenyl) 〔Ｍ−Ｈ〕+＝５３９；Ｎ−［３−（２−フリル）−２−（フェニルカルボニルチオメチル）プロピオニ ル］−（１，１’−ビフェニル−４−イル）−Ｌ−アラニン メチルエステル 融点 １１４〜１１６℃1 H-NMR(200MHz,CDCl3)：δ(ppm):7.98-6.00(m,18H,Ar and NH); 4.95-4.82(m,1H,CHCOO); 3.69-3.62(2s,3H,COOCH3); 3.36-2.35(m,7H,CH2CHCH2 and CH 2-biphenyl) 〔Ｍ−Ｈ〕+＝５２８；Ｎ−［３−（３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（フェニルカルボニル チオメチル）プロピオニル］−（１，１’−ビフェニル−４−イル）−Ｌ−アラ ニン メチルエステル − 立体異性体Ａ 融点 １３０〜１３２℃ ＴＬＣ（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）Ｒf＝０．３９1 H-NMR(200MHz,CDCl3)：δ(ppm)：7.92-7.00(m,14H,Ar); 6.34(d,1H,NH); 5.88(s,1H,CH-isoxazolyl); 4.93-4.80(m,1H,CHCOO); 3.66(s,3H,COOCH3); 3.40-2.80(m,7H,CH2CHCH2 and CH 2-biphenyl) 〔Ｍ−Ｈ〕+＝５４３；Ｎ−［３−（３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（フェニルカルボニル チオメチル）プロピオニル］−（１，１’−ビフェニル−４−イル）−Ｌ−アラ ニン メチルエステル − 立体異性体Ｂ 融点 １４６〜１４８℃ ＴＬＣ（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）Ｒf＝０．３４1 H-NMR(200MHz,CDCl3)：δ(ppm):7.95-7.10(m,14H,Ar); 6.15(d,1H,NH); 5.91(s,1H,CH-isoxazolyl); 4.95-4.85(m,1H,CHCOO); 3.70(s,3H,COOCH3); 3.21-2.78(m,7H,CH2CHCH2 and CH 2-biphenyl) 〔Ｍ−Ｈ〕+＝５４３．Ｎ−［（２Ｓ）−３−フェニル−２−（フェニルカルボニルチオ）プロピオニル ］−（１，１’−ビフェニル−４−イル）−Ｌ−アラニン メチルエステル 融点 １２８〜１３０℃1 H-NMR(200MHz,CDCl3)：δ(ppm):7.82-7.00(m,19H,Ar); 6.70(d,1H,NH); 4.90-4.80(m,1H,CHCOO); 4.41(t,1H,CH-S); 3.70(s,3H,COOCH3); 3.50-2.93(m,4H,CH 2CH-Ar and CH 2-biphenyl) 〔Ｍ−Ｈ〕+＝５２４； 実施例２Ｎ−（２−メルカプトメチル−３−フェニルプロピオニル）−（１，１’−ビフ ェニル−４−イル）−Ｌ−アラニン（化合物１）の製造 実施例１の記載に従って製造したＮ−［３−フェニルカルボニルチオ−２−（ フェニルメチル）プロピオニル］−（１，１’−ビフェニル−４−イル）−Ｌ− アラニン フェニルメチルエステル（１．８４ｇ；３ミリモル）をエタノール（ ３６ｍｌ）に懸濁させ、窒素ガスをバブリングして酸素を除去した。 脱気済の１Ｎ水酸化ナトリウム（９ｍｌ）水溶液を上記懸濁液に５℃で滴下し 、滴下終了時に更に、脱気エタノール（２０ｍｌ）を加えた。 反応液を室温で４時間攪拌し、次いで０℃に冷却して、５％塩酸（１０ｍｌ） で酸性とした。 得られた溶液を減圧下で蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シ リカゲル、溶離液＝酢酸エチル：ヘキサン：酢酸＝３０：７０：５、窒素分圧＝ ０．１ａｔｍ）に付して固体を得、この固体をヘキサンで処理し、化合物１を得 た（１．２ｇ）。 融点 １０８〜１１０℃1 H-NMR(200MHz,CDCl3)：δ(ppm):7.54-6.80(m,14H,Ar); 5.90(d,1H,JHH=7.8Hz,NH); 4.96-4.83(m,1H,CHCOO); 3.30-2.42(m,7H,SCH2CHCH2 and CH 2-biphenyl); 1.62-1.53 and 1.38-1.29(m,1H,SH). 〔Ｍ−Ｈ〕+＝４２０ 同様にして以下の各化合物を調製した。Ｎ−［２−メルカプトメチル−３−（３−メトキシフェニル）プロピオニル］− （１，１’−ビフェニル−４−イル）−Ｌ−アラニン 立体異性体Ａ（化合物２） 融点 １２２〜１２４℃ ［α］20＝＋５５°（ｃ＝０．１；ＣＨＣｌ3） ＴＬＣ（酢酸エチル：ヘキサン：酢酸＝５０：５０：５）Ｒf＝０．３７1 H-NMR(200MHz,DMSO-d6)：δ(ppm):8.31(d,1H,JHH=8.1Hz,NH); 7.62-6.69(m,13H,Ar); 4.56-4.45(m,1H,CHCOO); 3.69(s,3H,OCH3); 3.17-2.20(m,7H,SCH2CHCH2 and CH 2-biphenyl); 1.84-1.72(bs,1H,SH) 〔Ｍ−Ｈ〕+＝４５０；Ｎ−［２−メルカプトメチル−３−（３−メトキシフェニル）プロピオニル］− （１，１’−ビフェニル−４−イル）−Ｌ−アラニン 立体異性体Ｂ（化合物３） 融点 ４８〜５０℃ ［α］20＝＋２２．７°（ｃ＝０．１；ＣＨＣｌ3）1 H-NMR(200MHz,DMSO-d6)：δ(ppm):8.31(d,1H,JHH=8.1Hz,NH); 7.62-6.63(m,13H,Ar); 4.51-4.40(m,1H,CHCOO); 3.67(s,3H,OCH3); 3.05-2.32(m,7H,SCH2CHCH2 and CH 2-biphenyl); 2.26-2.08(bs,1H,SH) 〔Ｍ−Ｈ〕+＝４５０；Ｎ−（２−メルカプトメチル−３−フェニルプロピオニル）−（３’−クロロ− １，１’−ビフェニル−４−イル）−Ｌ−アラニン 立体異性体Ａ（化合物４）1 H-NMR(200MHz,CDCl3)：δ(ppm):7.49-6.80(m,13H,Ar); 5.87(d,1H,JHH=7.6Hz,NH); 4.95-4.81(m,1H,CHCOO); 3.30-3.00(m,2H,CH 2-biphenyl); 2.94-2.43(m,5H,HS-CH 2-CH-CH 2); 1.38-1.29(m,1H,SH) 〔Ｍ−Ｈ〕+＝４５４；Ｎ−（２−メルカプトメチル−３−フェニルプロピオニル）−（３’−クロロ− １，１’−ビフェニル−４−イル）−Ｌ−アラニン 立体異性体Ｂ（化合物５）1 H-NMR(200MHz,CDCl3)：δ(ppm):7.49-6.68(m,13H,Ar); 5.93(d,1H,JHH=7.8Hz,NH); 4.94-4.85(m,1H,CHCOO); 3.12-2.45(m,7H,CH2-CH-CH2 and CH 2-biphenyl); 1.61-1.52(m,1H,SH) 〔Ｍ−Ｈ〕+＝４５４；Ｎ−［（２Ｓ）−２−メルカプトメチル−３−フェニルプロピオニル］−（１， １’−ビフェニル−４−イル）−Ｌ−アラニン （化合物６） 融点 １６０〜１６２℃1 H-NMR(200MHz,CDCl3)：δ(ppm):7.54-7.08(m,14H,Ar); 5.84(d,1H,JHH=7.5Hz,NH); 4.91-4.82(m,1H,CHCOO); 3.25 and 3.07(ABX,Jab=14.1Hz,Jax=5.4Hz,Jbx=7.0Hz,CH 2-biphenyl); 2.95-2.43(m,5H,HS-CH 2-CH-CH 2);1.38-1.29(m,1H,SH) 〔Ｍ−Ｈ〕+＝４２０；Ｎ−［（２Ｒ）−２−メルカプトメチル−３−フェニルプロピオニル］−（１， １’−ビフェニル−４−イル）−Ｌ−アラニン （化合物７） 融点 １４７〜１４９℃1 H-NMR(200MHz,CDCl3)：δ(ppm):7.54-6.79(m,15H,Ar and COOH); 5.94(d,1H,JHH=7.9Hz,NH); 4.94-4.85(m,1H,CHCOO); 3.13-2.43(m,7H,HS-CH 2-CH-CH 2 and CH 2-biphenyl); 1.61-1.52(m,1H,SH) 〔Ｍ−Ｈ〕+＝４２０；Ｎ−［（２Ｓ）−２−メルカプト−３−フェニルプロピオニル］−（１，１’− ビフェニル−４−イル）−Ｌ−アラニン （化合物８） 融点 ９３〜９５℃1 H-NMR(200MHz,CDCl3)：δ(ppm):8.82(bs,1H,COOH); 7.52-7.07(m,14H,Ar); 6.82(d,1H,JHH=7.7Hz,NH); 4.91-4.82(m,1H,CHCOO); 3.63-3.52(m,1H,CH-SH); 3.26-3.02(m,4H,CH 2-biphenyl and CH 2-Ar); 1.91(d,1H,JHH=9.0Hz,SH) 〔Ｍ−Ｈ〕+＝４０６；Ｎ−（２−イソプロピル−３−メルカプトプロピオニル）−（１，１’−ビフェ ニル−４−イル）−Ｌ−アラニン （化合物９） 融点 １８２〜１８４℃1 H-NMR(200MHz,CDCl3)：δ(ppm):7.56-7.27(m,9H,Ar); 6.10-6.05(m,1H,NH); 5.09-4.91(m,1H,CHCOO); 3.63-3.05(m,2H,CH 2-biphenyl); 2.86-2.45(m,2H,CH 2-SH); 2.02-1.92(m,1H,CH-CH2-SH); 1.91-1.70(m,1H,CH3-CH-CH3); 1.60-1.21(m,1H,SH); 0.91-0.70(m,6H,CH 3-CH-CH 3) 〔Ｍ−Ｈ〕+＝３７２；Ｎ−［２−メルカプトメチル−３−（３−ピリジル）プロピオニル］−（１，１ ’−ビフェニル−４−イル）−Ｌ−アラニン 塩酸塩 立体異性体Ａ（化合物１０）1 H-NMR(200MHz,DMSO-d6)：δ(ppm):8.61-7.67(m,5H,pyridyl and CONH); 7.64-7.16(m,9H,biphenyl)4.47-4.37(m,1H,CH-CH2-biphenyl); 3.05-2.43(m,7H,CH2-CH-CH2 and CH 2-biphenyl); 2.26(m,1H,SH) 〔Ｍ−Ｈ〕+＝４２１；Ｎ−［２−メルカプトメチル−３−（３−ピリジル）プロピオニル］−（１，１ ’−ビフェニル−４−イル）−Ｌ−アラニン 塩酸塩 立体異性体Ｂ（化合物１１） 融点 ２１５〜２１７℃1 H-NMR(200MHz,DMSO-d6)：δ(ppm):8.74-7.85(m,5H,pyridyl and CONH); 7.61-7.28(m,9H,biphenyl); 4.54-4.42(m,1H,CH-CH2-biphenyl); 3.13-2.37(m,7H,CH2-CH-CH2 and CH 2-biphenyl); 1.86(m,1H,SH) 〔Ｍ−Ｈ〕+＝４２１；Ｎ−［３−（２−フリル）−２−（メルカプトメチル）プロピオニル］−（１， １’−ビフェニル−４−イル）−Ｌ−アラニン （化合物１２） 融点 １３７〜１４０℃1 H-NMR(200MHz,CDCl3)：δ(ppm):7.56-7.08(m,10H,biphenyl and CH-O); 6.35(b,1H,COOH); 6.23-5.96(m,3H,CONH and O-CH-CH-CH); 5.00-4.87(m,1H,CH-CH2-biphenyl); 3.33-2.43(m,7H,CH2-CH-CH2 and CH 2-biphenyl); 1.65-1.30(m,1H,SH) 〔Ｍ−Ｈ〕+＝４１０；Ｎ−［２−メルカプトメチル−３−（３−メチル−５−イソオキサゾリル）プロ ピオニル］−（１，１’−ビフェニル−４−イル）−Ｌ−アラニン 立体異性体Ａ（化合物１３）1 H-NMR(200MHz,DMSO-d6)：δ(ppm):12.82(bs,1H,COOH); 8.51(d,1H,JHH=8.0Hz,NH); 7.65-7.26(m,9H,biphenyl); 5.78[s,1H,CH(isoxazole)]; 4.53-4.42(m,1H,CH-COO); 3.14-2.43(m,7H,CH2-CH-CH2 and CH 2-biphenyl); 2.31(bt,1H,SH); 1.99(s,3H,CH3-isoxazolyl);Ｎ−［２−メルカプトメチル−３−（３−メチル−５−イソオキサゾリル）プロ ピオニル］−（１，１’−ビフェニル−４−イル）−Ｌ−アラニン 立体異性体Ｂ（化合物１４） 融点 ２１５〜２１７℃1 H-NMR(200MHz,DMSO-d6)：δ(ppm):12.81(bs,1H,COOH); 8.49(d,1H,JHH=8.3Hz,NH); 7.63-7.30(m,9H,biphenly); 6.04[s,1H,CH(isoxazole)]; 4.59-4.48(m,1H,CH-COO); 3.18-2.33(m,7H,CH2-CH-CH2 and CH 2-biphenyl); 2.12(s,3H,CH3-isoxazolyl); 1.86(t,1H,JHH=8.5Hz,SH) 実施例３薬理活性のインビトロ評価 ａ）ＮＥＰ阻害活性 マエダらの方法（Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ，１９８３，７ ３１（１），１１５−１２０）に従って調製したラット腎臓皮質を用い、膜中に おけるＮＥＰ阻害活性を評価した。 体重約３００ｇの雄性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットから、０−４℃で 腎臓を摘出した。 皮質を注意深く切除し、細かく分断してホモジナイズ化バッファー（１０ｍＭ リン酸ナトリウム、ｐＨ７．４、１ｍＭのＭｇＣｌ2、３０ｍＭのＮａＣｌ、０ ．０２％のＮａＮ3を含む）中に１：１５（重量／容積）の割合で懸濁させた。 次いで組織をＵｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘホモジナイザーで３０秒間ホモジナイ ズした。 約１０ｍｌのホモジネートを１０ｍｌの蔗糖（４１％重量／容積）の上に層状 に加え、固定角ローターで４℃で３０分間、３１２００ｒｐｍで遠心した。 膜をバッファー／蔗糖の界面から集め、５０ｍＭのＴｒｉｓ／ＨＣｌバッファ ー（ｐＨ７．４）で２回洗浄し、同じバッファー中に再懸濁させて保存した。 膜は、使用時まで−８０℃で小分割量に分けて保存した。 ＮＥＰ阻害活性の評価は、Ｃ．Ｌｌｏｒｅｎｓらの方法（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａ ｒｍａｃｏｌ．，６９（１９８１），１１３−１１６）に従って、以下に記載の ようにして行った。 上記のようにして調製した膜懸濁液の分割量（タンパク濃度５μｇ／ｍｌ）を 、アミノペプチド阻害剤（ベスタチン−１ｍＭ）の存在下で３０℃で１０分間プ レ インキュベートした。 〔3Ｈ〕〔Ｌｅｕ5〕−エンケファリン（１５ｎＭ）及びＴｒｉｓ／ＨＣｌバッ ファー（ｐＨ７．４、５０ｍＭ）を加え、最終容積を１００μｌとした。 インキュベーション（３０℃で２０分）は、０．１ＭのＨＣｌを１００μｌ加 えることによって停止させた。 代謝産物である〔3Ｈ〕Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙの生成量を、ポリエチレンカ ラム（ポラパックＱ）によるクロマトグラフィーで定量した。 式Ｉの化合物あるいは比較化合物で処理した膜調製物中における代謝産物生成 阻害を、未処理の膜調製物での生成阻害を基準としてＩＣ50（ｎＭ）値あるいは １０-7Ｍに相当する濃度での阻害率（％）として表した。 ｂ）ＡＣＥ阻害活性 ＡＣＥ阻害活性を、文献記載の方法に従って評価した(Ｂ.Ｈｏｌｍｑｕｉｓｔ ら、Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，９５，５４０−５４８ （１９７９）)。 ３７℃の恒温キュベット中で、５０μＭのＡＣＥ（２５０ｍＵ／ｍｌ、ウサギ 肺で精製、ＥＣ３．４．１５．１シグマ）を５０μｌの式Ｉの化合物若しくは基 準化合物と共にプレインキュベートした。 ０．８ｍＭのフリルアクリロイルフェニルアラニルグリシルグリシン（ＦＡＰ ＧＧ−シグマ）を添加して反応を開始させた。 同時に、酵素力学曲線のΔＡ／分及び回帰係数を求めるためのプログラムを搭 載したベックマンＤＵ−５０分光光度計を用いて、３４０ｎｍでの吸収を連続し て５分間記録した。 式Ｉの化合物若しくは比較化合物で処理した調製物における酵素阻害率（％） を未処理調製物の酵素阻害を基準としてＩＣ50（ｎＭ）値で表した。 一例として、化合物１、２、６、７、９−１４のＡＣＥ阻害活性及びＮＥＰ阻 害活性、さらに比較化合物チオルファン、カプトプリル、ＲＢ１０５のＡＣＥ阻 害活性及びＮＥＰ阻害活性を、ＩＣ50（ｎＭ）値あるいは阻害率（１０-7Ｍ）と して下の表２に示す。 表２のデータは、本発明の目的物である式Ｉの化合物が、顕著なＡＣＥ／ＮＥ Ｐ複合阻害活性を有することを示している。 この活性はカプトプリルのＡＣＥ阻害活性及びチオルファンのＮＥＰ阻害活性 に比肩するものである。 更に、式Ｉの化合物のＡＣＥ／ＮＥＰ複合阻害活性は、ＡＣＥ／ＮＥＰ複合阻 害剤であるＲＢ１０５の阻害活性と同等ないしより優れたものである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｃ 319/20 Ｃ０７Ｋ 5/06 327/32 Ａ６１Ｋ 37/64 ＡＢＵ Ｃ０７Ｄ 263/32 ＡＢＲ // Ｃ０７Ｋ 5/06 ＡＢＮ Ｃ０７Ｍ 7:00 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＵ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＺ，ＦＩ，ＨＵ， ＪＰ，ＫＲ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＵ，ＳＩ，ＳＫ，Ｕ Ａ，ＵＳ (72)発明者 サンタンゲロ，フランセスコ イタリア国 Ｉ−20148 ミラノ，ヴィア ドン グノッチ，33

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．下記式の化合物： （式中、 Ｒはメルカプト基または生体中でメルカプト基に転換されうるＲ5ＣＯＳ基で あり； Ｒ1は水素原子、直鎖若しくは分岐鎖のＣ1−Ｃ6アルキル基、アリール基また は直鎖アルキル部分に１〜６の炭素原子を有するアリールアルキル基（ここで、 これらアリールは、フェニル、ビフェニル、ナフチルまたは窒素、酸素およびイ オウから選ばれる１個または２個のヘテロ原子を有する５〜６員の芳香族ヘテロ 環であり、さらに該アリールは、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルキル部分に １〜６の炭素原子を有するアルコキシ、アルキル、アルキルチオ、アルキルスル フォニルまたはアルコキシカルボニル基、一以上のフッ素原子を含むＣ1−Ｃ3ア ルキル基、カルボキシル基、ニトロ基、アミノまたはアミノカルボニル基、アシ ルアミノ基、アミノスルフォニル基、アルキル部分に１〜６の炭素原子を含むモ ノまたはジアルキルアミノ基、アルキル部分に１〜６の炭素原子を含むモノまた はジアルキルアミノカルボニル基から選択される同一または異なった一以上の置 換基が置換していてもよい）であり； Ｒ2は水素原子、直鎖若しくは分岐鎖のＣ1−Ｃ6アルキル基、アリール基また は直鎖アルキル部分に１〜６の炭素原子を有するアリールアルキル基（ここで、 これらアリールはフェニル、ビフェニル、ナフチルまたは窒素、酸素およびイオ ウから選ばれる１個または２個のヘテロ原子を有する５〜６員の芳香族ヘテロ環 であり、さらに該アリールはハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルキル部分に１〜 ６の炭素原子を有するアルコキシ、アルキル、アルキルチオ、アルキルスルフ ォニルまたはアルコキシカルボニル基、一以上のフッ素原子を含むＣ1−Ｃ3アル キル基、カルボキシル基、ニトロ基、アミノまたはアミノカルボニル基、アシル アミノ基、アミノスルフォニル基、アルキル部分に１〜６の炭素原子を含むモノ またはジアルキルアミノ基、アルキル部分に１〜６の炭素原子を含むモノまたは ジアルキルアミノカルボニル基から選択される同一または異なった一以上の置換 基が置換していてもよい）であり； Ｒ3はビフェニル基（ここで該ビフェニル基はハロゲン原子、ヒドロキシ基、 アルキル部分に１〜６の炭素原子を有するアルコキシ、アルキル、アルキルチオ またはアルコキシカルボニル基、一以上のフッ素原子を含むＣ1−Ｃ3アルキル基 、カルボキシル基、ニトロ基、アミノまたはアミノカルボニル基、アシルアミノ 基、アミノスルフォニル基、アルキル部分に１〜６の炭素原子を含むモノまたは ジアルキルアミノ基、アルキル部分に１〜６の炭素原子を含むモノまたはジアル キルアミノカルボニル基、から選択される同一または異なった一以上の置換基で 任意に置換されていてもよい）であり； Ｒ4は水素原子、Ｃ1−Ｃ4アルキル基またはベンジル基であり； Ｒ5はＣ1−Ｃ4アルキル基またはフェニル基であり； ｍは０または１であり； ｎは０または１であって； ＊で示した炭素原子が立体構造中心である）；および 薬学的に許容されるそれらの塩類。 ２．Ｒ3がハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基およびアルキル基から選 択される同一または異なる１〜３個の置換基が置換していてもよい４−ビフェニ ル基であり；Ｒ1がハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基およびアルキル 基から選択される同一または異なる一以上の置換基が置換していてもよいフェニ ルアルキル基であり；Ｒ4が水素原子であり；ｍが０；ｎが１である、請求項１ に記載の化合物。 ３．Ｒがメルカプト基であり；Ｒ3がフッ素原子またはヒドロキシ基から選択さ れる同一または異なる１〜３個の置換基が置換していてもよい４−ビフェニル基 であり；Ｒ1がハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基およびアルキル基か ら選択される同一または異なる一以上の置換基が置換していてもよいフェニルメ チル基であり；Ｒ4が水素原子であり；ｍが０；ｎが１である、請求項１に記載 の化合物。 ４．Ｒがメルカプト基であり；Ｒ3がハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルコキシ 基およびアルキル基から選択される同一または異なる１〜３個の置換基が置換し ていてもよい４−ビフェニル基であり；Ｒ1がアリールアルキル基（ただし、ア リール基が窒素、酸素およびイオウから選ばれる１個または２個のヘテロ原子を 有する５〜６員の芳香族ヘテロ環であり、さらに該アリールは、アルキル基から 選択される同一または異なった一以上の置換基が置換していてもよい）であり； Ｒ4が水素原子；ｍが０；ｎが１である、請求項１に記載の化合物。 ５．式（ＩＩ）： （式中、 Ｒ、Ｒ1およびｎは請求項１に記載の通り）と 下記のビフェニルアラニン誘導体（ＩＩＩ）： （式中、 Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびｍは請求項１に記載の通り）とを反応させることを特徴 とする次式（Ｉ）の化合物： （式中、 Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、ｍおよびｎは請求項１に記載の通り）の製造方法。 ６．請求項１に記載の化合物の治療有効量と医薬用担体を含有する医薬組成物。 ７．心臓血管系疾患治療用である請求項６に記載の医薬組成物。 ８．請求項１に記載の化合物を治療有効量投与することを特徴とする、心臓血管 系疾患の治療方法。
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