DE69614508T2 - Thiol derivate mit metallopeptidase inhibierender aktivitat - Google Patents

Thiol derivate mit metallopeptidase inhibierender aktivitat

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft Thiolderivate mit Metallopeptidase-Hemmungsaktivität; insbesondere betrifft sie Mercaptoacylaminoderivate, die zur Behandlung von kardiovaskulären Erkrankungen geeignet sind.
  • Das pharmakologische Interesse am Studium von Molekülen, welche die Metallopeptidase hemmen, rührt von der Rolle her, welche diese Enzyme auf den Zustand des kardiovaskulären Systems ausüben.
  • Es ist in der Tat wohlbekannt, daß Verbindungen mit Hemmungsaktivität gegenüber dem Angiotension-konvertierenden Enzym (ACE) hauptsächlich bei der Behandlung von Bluthochdruck und Herzversagen nützlich sind, da sie die Bildung von Angiotensin II hemmen, einer Substanz, welche den Blutdruck erhöht.
  • Verbindungen mit Hemmungsaktivität gegenüber dem Endothelin-konvertierenden Enzym (ECE) sind als Anti-Vasokonstriktoren nützlich, da sie die Bildung von Endothelin hemmen, einem Peptid mit 21 Aminosäuren, welches Vasokonstriktor-Aktivität aufweist.
  • Demgegenüber sind Verbindungen mit Hemmungsaktivität gegenüber dem neutralen Endopeptidase-Enzym (NEP), auch Enkephalinase genannt, nützliche Vasodilatatoren, da das NEP-Enzym nicht nur für die Inaktivierung der endogenen Enkephalinase, sondern auch des atrio-natriuretischen Faktors (ANF) verantwortlich ist, einem vom Herz abgeschiedenen Hormon, welches die Vasodilatation und die Diurese und Natriurese der Niere verstärkt.
  • Selbst wenn die Verbindungen mit Metallopeptidase-Hemmungsaktivität ihre Wirkung auf das kardiovaskuläre System mit unterschiedlichen Wirkmechanismen ausüben, werden sie daher allgemein alleine oder in Kombination zur Behandlung von Bluthochdruck, Nierenversagen, kongestivem Herzversagen und ischämischen Kardiopathien verwendet.
  • Von den Metallopeptidase-Inhibitoren mit Mercaptoacylamino-Struktur werden das Thiorphan [{DL-(3-Mercapto-2- benzylpropanoyl)glycin], welches zuerst von Roques et al. in Nature, Bd. 288, S. 286-288, (1980) beschrieben wurde, und das Captopril (The Merck Index, XI. Aufl., Nr. 1773, S. 267) als Stammverbindungen für NEP-Inhibitoren bzw. ACE- Inhibitoren angesehen.
  • Weitere Moleküle mit einer Mercaptoacylaminostruktur, welche Metallopeptidase-Hemmungsaktivität aufweisen, werden in der Literatur beschrieben.
  • Das US-Patent Nr. 4,401,677 (E. R. Squibb & Sons, Inc.) beschreibt Mercaptoalkanoylaminosäuren, welche eine Enkephalinase-Hemmungsaktivität aufweisen.
  • Die Europäische Patentanmeldung Nr. 0 566 157 (Schering Corporation) beschreibt Mercaptoalkanoylaminosäuren, welche eine die neutrale Metalloendopeptidase hemmende Aktivität aufweisen.
  • Die Europäische Patentanmeldung Nr. 0 419 327 (Societe Civile Bioproject) beschreibt Aminosäurederivate, welche Enkephalinase- und ACE-Hemmungsaktivität aufweisen.
  • Die Europäische Patentanmeldung Nr. 0 449 523 (E. R. Squibb & Sons, Inc.) beschreibt Mercapto- oder Acylthiotrifluormethylamide mit NEP-Hemmungsaktivität.
  • Die Internationale Patentanmeldung Nr. WO 93/08162 [Rhone-Poulenc Rorer S.A. - Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)] beschreibt β,β-di- substituierte α-Mercaptomethylpropionylamide, welche eine gemischte ACE-/NEP-Hemmungsaktivität aufweisen.
  • Von den Verbindungen, welche in der Patentanmeldung Nr. WO 93/08162 beschrieben werden, wird z.Zt. die unter der Abkürzung RB 105 bekannte Verbindung [N-[2-(Mercaptomethyl)-3-phenylbutanoyl]-L-alanin] als gemischter ACE-/ NEP-Inhibitor zur Behandlung von kardiovaskulären Erkrankungen untersucht [Fournié-Zaluski M. C. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, Bd. 91, S. 4072-4076, (1994)].
  • Die Europäische Patentanmeldung Nr. 0 524 553 [Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)] beschreibt Acylmercaptoalkanoyl-Dipeptide, welche eine die neutrale Endopeptidase und die Peptidyldipeptidase A hemmende Aktivität aufweisen.
  • Wir haben nun Mercaptoacylamino-Derivate gefunden, welche eine bemerkenswerte Hemmungsaktivität gegenüber dem Angiotensin-konvertierenden Enzym und gegenüber dem neutralen Endopeptidase-Enzym aufweisen (gemischte bzw. "duale" ACE-/NEP-Hemmungsaktivität), welche diese zur kardiovaskulären Therapie besonders geeignet macht.
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind daher Verbindungen der Formel
  • wobei
  • R eine Mercaptogruppe oder eine im Organismus in eine Mercaptogruppe umwandelbare R&sub5;COS -Gruppe ist;
  • R&sub1; ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe, eine Aryl- oder eine Arylalkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in der geradkettigen Alkylgruppe ist, wobei das Aryl ein Phenyl, ein Biphenyl, ein Naphthyl oder ein 5- oder 6-gliedriger aromatischer Heterozyklus mit einem oder zwei aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel ausgewählten Heteroatomen ist, wahlweise substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, die gleich oder voneinander verschieden sind und ausgewählt sind aus Halogenatomen, Hydroxylgruppen, Alkoxy-, Alkyl-, Alkylthio-, Alkylsulfonyl- oder Alkoxycarbonylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe, C&sub1;-C&sub3;-Alkylgruppen, die ein oder mehrere Fluoratome enthalten, Carboxylgruppen, Nitrogruppen, Amino- oder Aminocarbonylgruppen, Acylaminogruppen, Amino-sulfonylgruppen, Mono- oder Dialkylaminogruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe, Mono- oder Dialkylaminocarbonylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe;
  • R&sub2; ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe oder eine Arylalkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe ist, wobei das Aryl ein Phenyl, ein Biphenyl, ein Naphthyl oder ein 5- oder 6-gliedriger aromatischer Heterozyklus mit einem oder zwei aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel ausgewählten Heteroatomen ist, wahlweise substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, die gleich oder voneinander verschieden sind und ausgewählt sind aus Halogenatomen, Hydroxylgruppen, Alkoxy-, Alkyl-, Alkylthio-, Alkylsulfonyl- oder Alkoxycarbonylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe, C&sub1;-C&sub3;-Alkylgruppen, die ein oder mehrere Fluoratome enthalten, Carboxylgruppen, Nitrogruppen, Amino- oder Aminocarbonylgruppen, Acylaminogruppen, Aminosulfonylgruppen, Mono- oder Dialkylaminogruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe, Mono- oder Dialkylaminocarbonylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe;
  • R&sub3; eine Biphenylgruppe ist, wahlweise substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, die gleich oder voneinander verschieden sind und ausgewählt sind aus Halogenatomen, Hydroxylgruppen, Alkoxy-, Alkyl-, Alkylthio- oder Alkoxycarbonylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe, C&sub1;-C&sub3;-Alkylgruppen, die ein oder mehrere Fluoratome enthalten, Carboxylgruppen, Nitrogruppen, Amino- oder Aminocarbonylgruppen, Acylaminogruppen, Aminosulfonylgruppen, Mono- oder Dialkylaminogruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe, Mono- oder Dialkylaminocarbonylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe;
  • R&sub4; ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe oder eine Benzylgruppe ist;
  • R&sub5; eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe oder eine Phenylgruppe ist;
  • m 0 oder 1 ist;
  • n 0 oder 1 ist; und
  • das mit einem Stern gekennzeichnete Kohlenstoffatom ein stereogenes Zentrum ist;
  • sowie ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze.
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind die Verbindungen der Formel I in Form von Stereoisomerenmischungen sowie in Form einzelner Steroisomeren.
  • Die Verbindungen der Formel I, welche Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind, weisen eine gemischte ACE-Hemmungsaktivität und NEP-Hemmungsaktivität auf und sind zur Behandlung von kardiovaskulären Erkrankungen geeignet.
  • In der vorliegenden Beschreibung ist, falls nichts anderes angegeben ist, unter dem Begriff Biphenylgruppe eine 2-Biphenyl-, 3-Biphenyl- oder 4-Biphenylgruppe zu verstehen; unter dem Begriff Alkylgruppe ist geradkettiges oder verzweigtes Alkyl wie z. B. Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec.-Butyl, tert.-Butyl, Isobutyl, n-Pentyl, 2-Pentyl, 3-Pentyl, Isopentyl, tert.-Pentyl, n-Hexyl und Isohexyl zu verstehen. Unter dem Begriff Halogen ist ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom zu verstehen; unter dem Begriff Acyl ist eine Acylgruppe zu verstehen, die von einer aliphatischen oder aromatischen Carbonsäure wie z. B. Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure und Benzoesäure abgeleitet ist; unter dem Begriff Aryl ist eine aromatische Gruppe wie z. B. eine Phenyl-, 2-Biphenyl-, 3-Biphenyl-, 4-Biphenyl-, 1-Naphthyl- oder 2-Naphthylgruppe oder eine heterocyclische Gruppe mit 1 oder 2 aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel ausgewählten Heteroatomen zu verstehen wie z. B. Thiazol, Isoxazol, Oxazol, Isothiazol, Pyrazol, Imidazol, Thiophen, Pyrrol, Pyridin, Pyrimidin und Furan, wahlweise benzokondensiert.
  • Beispiele von pharmazeutisch akzeptablen Salzen der Verbindungen der Formel I sind die Salze mit Alkali- oder Erdalkalimetallen sowie die Salze mit Mineralsäure.
  • Bevorzugte Verbindungen der Formel I sind Verbindungen, bei denen R&sub3; eine 4-Biphenylgruppe ist, wahlweise substituiert mit 1 bis 3 Substituenten, die gleich oder voneinander verschieden sind und ausgewählt sind aus Halogenatomen, Hydroxylgruppen, Alkoxygruppen und Alkylgruppen; R&sub1; eine Phenylalkylgruppe ist, wahlweise substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, die gleich oder voneinander verschieden sind und ausgewählt sind aus Halogenatomen, Hydroxylgruppen, Alkoxygruppen und Alkylgruppen; R&sub4; ein Wasserstoffatom ist, m gleich 0 ist und n gleich 1 ist.
  • Weiter bevorzugte Verbindungen der Formel I sind Verbindungen, bei denen R eine Mercaptogruppe ist; R&sub3; eine 4-Biphenylgruppe ist, wahlweise substituiert mit 1 bis 3 Substituenten, die gleich oder voneinander verschieden sind und ausgewählt sind aus Fluoratomen und Hydroxylgruppen; R&sub1; eine Phenylmethylgruppe ist, wahlweise substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, die gleich oder voneinander verschieden sind und ausgewählt sind aus Halogenatomen, Hydroxylgruppen, Alkoxygruppen und Alkylgruppen; R&sub4; ein Wasserstoffatom ist; m gleich 0 ist und n gleich 1 ist.
  • Eine weitere Klasse von bevorzugten Verbindungen der Formel I sind Verbindungen, bei denen R eine Mercaptogruppe ist; R&sub3; eine 4-Biphenylgruppe ist, wahlweise substituiert mit 1 bis 3 Substituenten, die gleich oder voneinander verschieden sind und ausgewählt sind aus Halogenatomen, Hydroxylgruppen, Alkoxygruppen und Alkylgruppen; R&sub1; eine Arylalkylgruppe ist, wobei die Arylgruppe ein 5- oder 6- gliedriger aromatischer Heterozyklus mit einem oder zwei aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel ausgewählten Heteroatomen ist, wahlweise substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, die gleich oder voneinander verschieden sind und aus Alkylgruppen ausgewählt sind; R&sub4; ein Wasserstoffatom ist; m gleich 0 ist und n gleich 1 ist.
  • Bevorzugte Beispiele von pharmazeutisch akzeptablen Salzen der Verbindungen der Formel I sind die Salze mit Alkalimetallen wie z. B. Natrium, Lithium und Kalium sowie die Salze mit Mineralsäuren wie z. B. Chlorwasserstoffsäure und Bromwasserstoffsäure.
  • Es ist klar, daß die Verbindungen der Formel I, bei denen R eine im Organismus in einer Mercaptogruppe umwandelbare R&sub5;COS -Gruppe ist, sowie die Verbindungen der Formel I, bei denen R&sub4; eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe oder eine Benzylgruppe ist, biologische Vorläufer ("Prodrugs") der entsprechenden Verbindungen der Formel I, bei denen R eine Mercaptogruppe (R = SH) ist bzw. R&sub4; ein Wasserstoffatom (R&sub4; = H) ist, sind.
  • Die Herstellung der Verbindungen der Formel I, welche Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist, umfaßt die Umsetzung einer Verbindung der Formel
  • wobei
  • R, R&sub1; und n die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen; mit einem Biphenylalaninderivat der Formel
  • wobei
  • R&sub2;, R&sub3;, R&sub4; und m die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen.
  • Die Kondensation wird nach herkömmlichen Verfahren der Peptidchemie durchgeführt.
  • Vor der Durchführung der Umsetzung kann es nützlich sein, mögliche funktionelle Gruppen, welche die Reaktion stören könnten, zu schützen.
  • Dieser optionale Schutz wird nach herkömmlichen Verfahren durchgeführt.
  • In dieser Beziehung werden Verbindungen, bei denen R eine R&sub5;COS -Gruppe ist, vorzugsweise als Intermediate der Formel II verwendet, wodurch die entsprechenden Verbindungen der Formel I erhalten werden, bei denen R = R&sub5;COS ist, aus welchen mittels Hydrolyse die Verbindungen der Formel I erhalten werden können, bei denen R = SH ist.
  • Die Beurteilung der Eignung dieses optionalen Schutzes und die Auswahl der Art der angewandten Schutzgruppe in Abhängigkeit von der durchzuführenden Umsetzung sowie der funktionellen Gruppen, die geschützt werden sollen, liegen im Bereich des üblichen Könnens des auf dem vorliegenden Gebiet bewanderten Fachmanns.
  • Die Entfernung der optionalen Schutzgruppen wird nach herkömmlichen Verfahren durchgeführt.
  • Eine allgemeine Literaturstelle für die Verwendung von Schutzgruppen in der organischen Chemie ist Theodora W. Greene und Peter G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, Inc., II. Aufl., 1991.
  • Die Verbindungen der Formel II sind bekannte Verbindungen oder können leicht nach herkömmlichen Verfahren hergestellt werden.
  • Beispielsweise können die Verbindungen der Formel II nach den Angaben im Britischen Patent Nr. 1,576,161 (E. R. Squibb & Sons Inc.) oder alternativ nach dem von M. C. Founié-Zalusky et al. in J. Med. Chem. 1994, 37, 1070-1083 beschriebenen Syntheseverfahren hergestellt werden.
  • Auch die Intermediate der Formel III sind bekannt oder können leicht nach bekannten Verfahren hergestellt werden.
  • Eine bibliographische Literaturstelle für die Herstellung der Verbindungen der Formel III ist z. B. Michel Sy et al., Bull. Soc. Chim. Fr., 1276-1277, (1963) sowie Moses Lee et al., J. Org. Chem., 53(9), 1866-1859, (1988).
  • Die Verbindungen der Formel I in Form einzelner Stereoisomeren werden mittels stereoselektiver Synthese oder mittels Trennung der stereoisomeren Mischungen nach bekannten Verfahren hergestellt.
  • Auch die Herstellung der Salze der Verbindungen der Formel I, welche Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind, wird nach bekannten Verfahren durchgeführt.
  • Die Verbindungen der Formel I, welche Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind, weisen eine gemischte ACE-Hemmungsaktivität und NEP-Hemmungsaktivität auf und eignen sich zur Behandlung von kardiovaskulären Erkrankungen.
  • Die Hemmungsaktivität der Verbindungen der Formel I wurde mittels in vitro-Versuchen im Vergleich mit den oben genannten Verbindungen Thiorphan, Captopril und RB 105 bestimmt.
  • Die Aktivität der Verbindungen der Formel I, ausgedrückt als IC&sub5;&sub0; (nM) oder als Prozentsatz der Hemmung, ist im Vergleich mit der NEP-Hemmungsaktivität des Thiorphans und auch im Vergleich mit der ACE-Hemmungsaktivität des Captoprils pharmakologisch signifikant.
  • Darüber hinaus ist die gemischte ACE-/NEP-Hemmungsaktivität der Verbindungen der Formel I, die Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind, vergleichbar mit oder besser als die Aktivität des gemischten ACE-/NEP-Inhibitors RB-105 (Beispiel 3).
  • Es wurde darüber hinaus auch die gemischte ACE-/NEP-Hemmungsaktivität der Verbindungen der Formel I mittels ex vivo-Versuchen bestätigt.
  • Die ex vivo-ACE-/NEP-Hemmungsaktivität der Verbindungen der Formel I wurde insbesondere bestimmt, indem die enzymatische Aktivität in Gewebehomogenisaten (Lunge und Niere bei ACE- bzw. NEP-Hemmungsaktivität) von Ratten mit spontanem Bluthochdruck (spontaneously hypertensive rats; SHR) 5 Minuten nach i.v.-Injektion (0,64 umol/kg) der getesteten Verbindungen bewertet wurde.
  • So sind z. B. in der nachfolgenden Tabelle die Prozentsätze der Hemmung der enzymatischen Basisaktivität ex vivo nach i.v.-Verabreichung von N-(2-Mercaptomethyl-3-phenylpropionyl)-(1,1'-biphenyl-4-yl)-L-alanin angegeben, eine Verbindung, die für die Klasse der Verbindungen der Formel I, die Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind, repräsentativ ist. Tabelle 1
  • Zur praktischen therapeutischen Verwendung können die Verbindungen der Formel I als feste oder flüssige pharmazeutische Zusammensetzungen formuliert werden, welche sich zur oralen oder parenteralen Verabreichung eignen.
  • Daher stellen pharmazeutische Zusammensetzungen, welche eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel I in Zumischung mit einem pharmazeutisch verwendbaren Trägerstoff enthalten, einen weiteren Gegenstand der vorliegenden Erfindung dar.
  • Spezifische Beispiele von erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen sind Tabletten, Dragees, Kapseln, Granulate, Lösungen und Suspensionen, welche zur oralen Verabreichung geeignet sind, sowie Lösungen und Suspensionen zur parenteralen Verabreichung.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind, werden nach herkömmlichen Verfahren hergestellt.
  • Die tägliche Dosis der Verbindung der Formel I hängt von verschiedenen Faktoren ab wie z. B. der Schwere der Erkrankung, der individuellen Reaktion des Patienten oder der Art der Formulierung, aber sie liegt gewöhnlich im Bereich von 0,1 mg bis 10 mg pro kg Körpergewicht, verteilt auf eine einzelne Dosis oder mehrere tägliche Dosen.
  • Die nachfolgenden Beispiele sind mit dem Ziel angegeben, die vorliegende Erfindung zu illustrieren, ohne diese zu beschränken.
  • Falls nichts anderes angegeben ist, wurde die "Flash- Chromatographie" unter Verwendung von "Flash-Chromatographie"-Silicagel der Firma Baker (Code 7024-00) und die Dünnschichtchromatographie (TLC) unter Verwendung von "Silicagelplatten 60 F&sub2;&sub5;&sub4;" der Firma Merck (Code 1.05719) durchgeführt.
    • Beispiel 1 Herstellung von N-[3-Phenylcarbonylthio-2-(phenylmethyl)- propionyl]-(1,1'-biphenyl-4-yl)-L-alanin-phenylmethylester
  • Eine Lösung von Hydroxybenzotriazol (1,1 g; 8,15 mmol) in Tetrahydrofuran (30 ml) und anschließend eine Lösung von Dicyclohexylcarbodiimid (2,02 g; 9,78 mmol) in Methylenchlorid (15 ml) wurden bei 0ºC unter Rühren zu einer Mischung von 3-Phenylcarbonylthio-2-(phenylmethyl)-propionsäure (2,5 g; 8,15 mmol), (1,1'-Biphenyl-4-yl)-L-alanin- Methylesterhydrochlorid (3 g; 8,15 mmol) und Triethylamin (1,14 ml; 8,15 mmol) in Tetrahydrofuran (20 ml) und Methylenchlorid (30 ml) zugegeben.
  • Die Reaktionsmischung wurde 20 Stunden lang gerührt, anschließend wurde Dicyclohexylharnstoff abfiltriert und das Lösungsmittel unter verringertem Druck verdampft.
  • Der Rückstand wurde mit Ethylacetat aufgenommen, und die Lösung wurde mit wäßrigen Lösungen von 10%iger Zitronensäure, 20%igem Natriumchlorid, 5%igem Natriumhydrogencarbonat und wiederum 20%igem Natriumchlorid gewaschen.
  • Nach Trennung der Phasen und Verdampfung der organischen Phase wurde der resultierende weiße Feststoff (6 g) mittels Flash-Chromatographie gereinigt (Silicagel, Elutionsmittel: Ethylacetat : Hexan = 25 : 75, Stickstoffdruck = 0,1 atm); man erhielt die Titelverbindung (4,2 g).
  • Schmp.: 103-105ºC.
  • ¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;): δ (ppm): 7.98-6.53 (m, 24H, 5Ar); 5.95-5.75 (2d, 11H, 2NH); 5.10-4.98 (m, 2H, COOCH&sub2;); 4.95-4.78 (m, 1H, CHCOO); 3.35-2.60 (m, 7H, SCH&sub2;CHCH&sub2; und CH&sub2;-Biphenyl).
  • [M-H]&spplus; = 613.
  • Die folgenden Verbindungen wurden nach analogen Verfahren hergestellt:
  • N-[2-acetylthiomethyl-3-(3-methoxyphenyl)propionyl]- (1,1'-biphenyl-4-yl)-L-alaninmethylester, von welchem die beiden Stereoisomenren mittels Flash-Chromatographie (Silicagel, Elutionsmittel: Ethylacetat : Hexan = 25 : 75, Stickstoffdruck = 0,1 atm) getrennt wurden
  • Stereoisomer A
  • Schmp.: 109-110ºC
  • TLC (Ethylacetat: Hexan = 30 : 70) Rf = 0.18
  • ¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;): δ (ppm): 7.55-6.65 (m, 13H, 3Ar); 5.78 (d, 1H, NH); 4.85-4.72 (m, 1H, CHCOO); 3.73 (s, 3H, OCH&sub3;); 3.62 (s, 3H, COOCH&sub3;); 3.20-2.71 (m, 6H, SCH&sub2;CHCH&sub2; und CH&sub2;-Biphenyl); 2.63-2.49 (m, 1H, CH&sub2;CHCH&sub2;); 2.29 (s, 3H, CH&sub3;COS)
  • [M-H]&spplus; = 506;
    • N-[2-acetylthiomethyl-3-(3-methoxyphenyl)propionyl]- (1,1'-biphenyl-4-yl)-L-alaninmethylester
  • Stereoisomer B
  • Schmp.: 83-85ºC
  • TLC (Ethylacetat : Hexan = 30 : 70) Rf = 0.17
  • ¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;): δ(ppm): 7.55-6.62 (m, 13H, 3Ar) 5.83 (d, 1H, NH); 4.91-4.81 (m, 1H, CHCOO); 3.77 (s, 3H, OCH&sub3;); 3.68 (s, 3H, COOCH&sub3;); 3.10-2.70 (m, 6H, SCH&sub2;CHCH&sub2; und CH&sub2;-Biphenyl); 2.30 (s, 3H, CH&sub3;COS)
  • [M-H]&spplus; = 506;
    • N-[3-phenylcarbonylthio-2-(phenylmethyl)propionyl]-(3'- chlor-1,1'-biphenyl-4-yl)-L-alaninmethylester
  • Schmp.: 111-113ºC
  • ¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;): δ(ppm): 8.00-6.62 (m, 18H, Ar); 5.89 und 5.71 (2d, 1H, NH); 4.91-4.75 (m, 1H, CHCOO); 3.60 (s, 3H, COOCH&sub3;); 3.37-2.61 (m, 7H, CH&sub2;CHCH&sub2; und CH&sub2;- Biphenyl)
  • [M-H]&spplus; = 572;
    • N-[(2S)-3-phenylcarbonylthio-2-(phenylmethylhropionyl]- (1.1'-biphenyl-4-yl-L-alaninmethylester
  • Schmp.: 138-140ºC
  • TLC (Ethylacetat : Hexan = 3 : 7) Rf = 0.25
  • ¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;): δ(ppm): 8.00-7.01 (m, 19H, Ar); 5.75 (d, 1H, NH); 4.85-4.72 (m, 1H, CHCOO); 3.60 (s, 3H, COOCH&sub3;); 3.35-2.61 (m, 7H, CH&sub2;CHCH&sub2; und CH&sub2;-Biphenyl)
  • [M-H]&spplus; = 538;
    • N-[(2R)-3-phenylcarbonylthio-2-(phenylmethylpropionyl- (1,1'-biohenyl-4-yl)-L-alaninmethylester
  • Schmp.: 156-158ºC
  • TLC (Ethylacetat : Hexan = 1 : 1) Rf = 0.5
  • ¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;): δ(ppm): 7.98-6.61 (m, 19H, Ar); 5.89 (d, 1H, NH); 4.92-4.80 (m, 1H, CHCOO); 3.60 (s, 3H, COOCH&sub3;); 3.30-2.60 (m, 7H, CH&sub2;CHCH&sub2; und CH&sub2;-Biphenyl)
  • [M-H]&spplus; = 538;
    • N-[2-isopropyl-3-(phenylcarbonylthio)propionyl]-(1,1'-biphenyl-4-yl])-L-alaninmethylester
  • Schmp.: 123-125ºC
  • ¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;): δ(ppm): 7.98-7.07 (m, 14H, Ar); 5.93 (2d, 1H, NH); 5.02-4.87 (m, 1H, CHCOO); 3.71-3.65 (2s, 3H, COOCH&sub3;); 3.51-3.00 (m, 4H, S-CH&sub2; und CH&sub2;-Biphenyl); 2.28-2.11 (m, 1H, CH-CONH); 2.82-2.02 (m, 1H, S- CH-CH-CH); 1.07 und 0.98 und 0.89 (3d, 6H, CH&sub3; -CH-CH&sub3;)
  • [M-H]&spplus; = 490;
    • N-[2-phenylcarbonylthiomethyl-3-(3-pyridyl)propionyl]- (1,1'-biphenyl-4-yl)-L-alaninmethylester - Stereoisomer A
  • Schmp.: 158-160ºC
  • TLC (Methylenchlorid : Methanol = 95 : 5) Rf = 0.5
  • ¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;): δ(ppm): 8.40-6.75 (m, 18H, Ar); 6.98 (d, 1H, NH); 4.90-4.78 (m, 1H, CHCOO); 3.60 (s, 3H, COOCH&sub3;); 3.35-2.65 (m, 7H, CH&sub2;CHCH&sub2; und CH&sub2;-Biphenyl)
  • [M-H]&spplus; = 539;
    • N-[2-phenylcarbonylthiomethyl-3-(3-pyridyl)propionyl]- (1,1'-biphenyl-4-yl)-L-alaninmethylester - Stereoisomer B
  • Schmp.: 142-144ºC
  • TLC (Methylenchlorid : Methanol = 95 : 5) Rf = 0.4
  • ¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;): δ(ppm) 8.30-7.02 (m, 18H, Ar); 6.65 (d, 1H, NH); 4.91-4.80 (m, 1H, CHCOO); 3.60 (s, 3H, COOCH&sub3;); 3.21-2.65 (m, 7H, CH&sub2;CHCH&sub2; und CH&sub2;-Biphenyl)
  • [M-H]&spplus; = 539;
    • N-[3-(2-furyl)-2-(phenylcarbonylthiomethylpropionyl]- (1,1'-biphenyl-4-yl)-L-alaninmethylester
  • Schmp.: 114-116ºC
  • ¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;): δ(ppm): 7.98-6.00 (m, 188, Ar und NH); 4.95-4.82 (m, 1H, CHCOO); 3.69-3.62 (2s, 3H, COOCH&sub3;); 3.36-2.35 (m, 7H, CH&sub2;CHCH&sub2; und CH&sub2;-Biphenyl)
  • [M-H]&spplus; = 528;
    • N-[3-(3-methyl-5-isoxazolyl)-2-(phenylcarbonylthiomethyl)propionyl]-(1,1'-biphenyl-4-yl)-L-alaninmethylester
  • Stereoisomer A
  • Schmp.: 130-132ºC
  • TLC (Ethylacetat : Hexan = 1 : 1) Rf = 0.39
  • ¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;): δ(ppm): 7.92-7.00 (m, 14H, Ar); 6.34 (d, 1H, NH); 5.88 (s, 1H, CH-Isoxazolyl); 4.93-4.80 (m, 1H, CHCOO); 3.66 (s, 3H, COOCH&sub3;); 3.40-2.80 (m, 7H, CH&sub2;CHCH&sub2; und CH&sub2;-Biphenyl)
  • [M-H]&spplus; = 543;
    • N-[3-(3-methyl-5-isoxazolyl)2-(phenylcarbonylthiomethyl)- propionyl]-(1,1'-biphenyl-4-yl-L-alaninmethylester
  • Stereoisomer B
  • Schmp.: 146-148ºC
  • TLC (Ethylacetat: Hexan = 1 : 1) Rf = 0.34
  • ¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;): δ(ppm): 7.95-7.10 (m, 14H, Ar); 6.15 (d, 1H, NH); 5.91 (s, 1H, CH-Isoxazolyl); 4.95-4.85 (m, 1H, CHCOO); 3.70 (s, 3H, COOCH&sub3;); 3.21-2.78 (m, 7H, CH&sub2;CHCH&sub2; und CH&sub2;-Biphenyl)
  • [M-H]&spplus; = 543;
    • N-[(2S)-3-phenyl-2-(phenylcarbonylthio)propionyl]-(1,1'- biphenyl-4-yl)-L-alaninmethylester
  • Schmp.: 128-130ºC
  • ¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;): δ(ppm): 7.82-7.00 (m, 19H, Ar) 6.70 (d, 1H, NH); 4.90-4.80 (m, 1H, CHCOO); 4.41 (t, 1H, CH-S); 3.70 (s, 3H, COOCH&sub3;); 3.50-2.93 (m, 4H, CH&sub2;CH-Ar und CH&sub2;-Biphenyl)
  • [M-H]&spplus; = 524.
    • Beispiel 2 Herstellung von N-(2-Mercaptomethyl-3-phenylpropionyl)- (1,1'-biphenyl-4-yl)-L-alanin (Verbindung 1)
  • N-[3-Phenylcarbonylthio-2-(phenylmethyl)propionyl]-(1,1'- biphenyl-4-yl)-L-alaninphenylmethylester (1,84 g; 3 mmol), hergestellt gemäß Beispiel 1, wurde in Ethanol (36 ml) suspendiert, welches zur Eliminierung des Sauerstoffs durch Durchblubbern von Stickstoff entgast worden war.
  • Eine entgaste wäßrige Lösung von 1 N Natriumhydroxid (9 ml) wurde bei 5ºC zur Suspension zugetropft, und am Ende der Zugabe wurde weiteres entgastes Ethanol zugegeben (20 ml).
  • Die Reaktionsmischung wurde 4 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, anschließend auf 0ºC abgekühlt und mit 5%iger Chlorwasserstoffsäure (10 ml) angesäuert.
  • Die resultierende Lösung wurde unter verringertem Druck verdampft, und der Rückstand wurde mittels Flash-Chromatographie (Silicagel, Elutionsmittel : Ethylacetat : Hexan : Essigsäure = 30 : 70 : 5, Stickstoffdruck = 0,1 atm) gereinigt; man erhielt einen Feststoff, welcher nach Behandlung mit Hexan die Verbindung 1 (1,2 g) ergab.
  • Schmp.: 108-110ºC
  • ¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;): δ(ppm): 7.54-6.80 (m, 14H, Ar); 5.90 (d, 1H, JHH = 7.8 Hz, NH; 4.96-4.83 (m, 1H, CHCOO); 3.30-2.42 (m, 7H, SCH&sub2;CHCH&sub2; und CH&sub2;-Biphenyl); 1.62-1.53 und 1.38-1.29 (m, 1H, SH)
  • [M-H]&spplus; = 420.
  • Die folgenden Verbindungen wurden nach analogen Verfahren hergestellt:
    • N-[2-mercaptomethyl-3-(3-methoxyphenyl)propiony]-(1,1'- biphenyl-4-yl)-L-alanin - Stereoisomer A (Verbindung 2)
  • Schmp.: 122-124ºC
  • [α]²&sup0; = +55ºC (c = 0.1; CHCl&sub3;)
  • TLC (Ethylacetat : Hexan : Essigsäure = 50 : 50 : 5) Rf = 0.37
  • ¹H-NMR (200 MHz, DMSO-d&sub6;): δ(ppm): 8.31 (d, 1H, JHH = 8.1 Hz, NH); 7.62-6.69 (m, 13H, Ar); 4.56-4.45 (m, 1H, CH- COO); 3.69 (s, 3H, OCH&sub3;); 3.17-2.20 (m, 7H, SCH&sub2;CHCH&sub2; und CH&sub2;-Biphenyl); 1.84-1.72 (bs, 1H, SH)
  • [M-H]&spplus; = 450;
    • N-[2-mercaptomethyl-3-(3-methoxyphenylpropionyl]-(1,1'- biphenyl-4-yl)-L-alanin - Stereoisomer B (Verbindung 3)
  • Schmp.: 48-50ºC
  • [α]²&sup0; = +22.7ºC (c = 0.1; CHCl&sub3;)
  • ¹H-NMR (200 MHz, DMSO-d&sub6;): δ(ppm): 8.31 (d, 1H, JHH = 8.1 Hz, NH); 7.62-6.63 (m, 13H, Ar); 4.51-4.40 (m, 1H, CH- COO); 3.67 (s, 3H, OCH&sub3;); 3.05-2.32 (m, 7H, SCH&sub2;CHCH&sub2; und CH&sub2;-Biphenyl); 2.26-2.08 (bs, 1H, SH)
  • [M-H]&spplus; = 450;
    • N-(2-mercaptomethyl-3-phenylpropionyl)-(3'-chloro-1,1'- biphenyl-4-yl)-L-alanin - Stereoisomer A (Verbindung 4)
  • ¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;): δ(ppm): 7.49-6.80 (m, 13H, Ar); 5.87 (d, 1H, JHH = 7.6 Hz, NH); 4.95-4.81 (m, 1H, CHCOO); 3.30-3.00 (m, 2H, CH&sub2;-Biphenyl); 2.94-2.43 (m, 5H, HS- CH&sub2;-CH-CH&sub2;); 1.38-1.29 (m, 1H, SH)
  • [M-H]&spplus; = 454;
    • N-(2-mercaptomethyl-3-phenylpropionyl)-(3'-chloro-1,1'- biphenyl-4-yl)-L-alanin
  • Stereoisomer B (Verbindung 5)
  • ¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;): δ(ppm): 7.49-6.68 (m, 13H, Ar); 5.93 (d, 1H, JHH = 7.8 Hz, NH); 4.94-4.85 (m, 1H, CHCOO); 3.12-2.45 (m, 7H, CH&sub2;-CH-CH&sub2; und CH&sub2;-Biphenyl); 1.61-1.52 (m, 1H, SH)
  • [M-H]&spplus; = 454;
    • N-[(2S)-2-mercaptomethyl-3-phenylpropionyl]-(1,1'-biphenyl-4-yl)-L-alanin (Verbindung 6)
  • Schmp.: 160-162ºC
  • ¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;): δ(ppm): 7.54-7.08 (m, 14H, Ar); 5.84 (d, 1H, JHH = 7.5 Hz, NH); 4.91-4.82 (m, 1H, CHCOO); 3.25 und 3.07 (ABX, Jab = 14.1 Hz, Jax = 5.4 Hz, Jbx = 7.0 Hz, CH&sub2;-Biphenyl); 2.95-2.43 (m, 5H, HS-CH&sub2;-CH-CH&sub2;); 1.38- 1.29 (m, 1H, SH)
  • [M-H]&spplus; = 420;
    • N-[(2R)-2-mercantomethyl-3-phenylpropionyl]-(1,1'-biphenyl-4-yl)-L-alanin (Verbindung 7)
  • Schmp.: 147-149ºC
  • ¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;): δ(ppm) 7.54-6.79 (m, 15H, Ar und COOH); 5.94 (d, 1H, JHH = 7.9 Hz, NH); 4.94-4.85 (m, 1H, CHCOO); 3.13-2.43 (m, 7H, HS-CH&sub2;-CH-CH&sub2; und CH&sub2;-Biphenyl); 1.61-1.52 (m, 1H, SH)
  • [M-H]&spplus; = 420;
    • N-[(2S)-2-mercapto-3-phenylpropionyl]-(1,1'-biphenyl-4- yl)-L-alanin (Verbindung 8)
  • Schmp.: 93-95ºC
  • ¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;): δ(ppm) 8.82 (bs, 1H, COOH); 7.52-7.07 (m, 14H, Ar); 6.82 (d, 1H, JHH = 7.7 Hz, NH); 4.91-4.82 (m, 1H, CHCOO); 3.63-3.52 (m, 1H, CH-SH); 3.26- 3.02 (m, 4H, CH&sub2;-Biphenyl und CH&sub2;-Ar); 1.91 (d, 1H, JHH = 9.0 Hz, SH)
  • [M-H]&spplus; = 406;
    • N-[2-isopropyl-3-mercaptopropionyl(1,1'-biphenyl-4-yl)-Lalanin (Verbindung 9)
  • Schmp.: 182-184ºC
  • ¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;): δ(ppm): 7.56-7.27 (m, 9H, Ar); 6.10-6.05 (m, 1H, NH); 5.09-4.91 (m, 1H, CHCOO); 3.63- 3.05 (m, 2H, CH&sub2;-Biphenyl); 2.86-2.45 (m, 2H, CH&sub2;-SH); 2.02-1.92 (m, 1H, CH-CH&sub2;-SH); 1.91-1.70 (m, 1H, CH&sub3;-CH- CH&sub3;); 1.60-1.21 (m, 1H, SH); 0.91-0.70 (m, 6H, CH&sub3;-CH- CH&sub3;)
  • [M-H]&spplus; =372;
    • N-[2-mercaptomethyl-3-(3-pyridyl)propionyl]-(1,1'-biphenyl-4-yl)-L-alaninhydrochlorid
  • Stereoisomer A (Verbindung 10)
  • ¹H-NMR (200 MHz, DMSO-d&sub6;): δ(ppm): 8.61-7.67 (m, 5H, Pyridyl und CONH); 7.64-7.16 (m, 9H, Biphenyl); 4.47-4.37 (m, 1H, CH-CH&sub2;-Biphenyl); 3.05-2.43 (m, 7H, CH&sub2;-CH-CH&sub2; und CH&sub2;-Biphenyl); 2.26 (m, 1H, SH)
  • [M-H]&spplus; = 421;
    • N-[2-mercaptomethyl-3-(3-pyridyl)propionyl]-(1,1'-biphenyl-4-yl)-L-alaninhydrochlorid
  • Stereoisomer B (Verbindung 11)
  • Schmp.: 215-217ºC
  • ¹H-NMR (200 MHz, DMSO-d&sub6;): δ(ppm): 8.74-7.85 (m, 5H, Pyridyl und CONH); 7.61-7.28 (m, 9H, Biphenyl); 4.54-4.42 (m, 1H, CH-CH&sub2;-Biphenyl); 3.13-2.37 (m, 7H, CH&sub2;-CH-CH&sub2; und CH&sub2;-Biphenyl); 1.86 (m, 1H, SH)
  • [M-H]&spplus; = 421;
    • N-[3-(2-furyl)-2-(mercaptomethyl)propionyl]-(1,1'-biphenyl-4-yl)-L-alanin (Verbindung 12)
  • Schmp.: 137-140ºC
  • ¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;): δ(ppm): 7.56-7.08 (m, 10H, Biphenyl und CH-O); 6.35 (b, 1H, COOH); 6.23-5.96 (m, 3H, CONH und O-CH-CH-CH); 5.00-4.87 (m, 1H, CH-CH&sub2;-Biphenyl); 3.33-2.43 (m, 7H, CH&sub2;-CH-CH&sub2; und CH&sub2;-Biphenyl); 1.65-1.30 (m, 1H, SH)
  • [M-H]&spplus; = 410;
    • N-[2-mercaptomethyl-3-(3-methyl-5-isoxazolyl)propionyl]- (1,1'-biphenyl-4-yl)-L-alanin
  • Stereoisomer A (Verbindung 13)
  • ¹H-NMR (200 MHz, DMSO-d&sub6;): δ(ppm): 12.82 (bs, 1H, COOH); 8.51 (d, 1H, JHH = 8.0 Hz, NH); 7.65-7.26 (m, 9H, Biphenyl); 5.78 [s, 1H, CH(Isoxazole)]; 4.53-4.42 (m, 1H, CH- COO); 3.14-2.43 (m, 7H CH&sub2;-CH-CH&sub2; und CH&sub2;-Biphenyl); 2.31 (bt, 1H, SH); 1.99 (s, 3H, CH&sub3;-Isoxazolyl);
    • N-[2-mercaptomethyl-3-(3-methyl-5-isoxazolyl)proionyl]- (1,1'-biphenyl-4-yl)-L-alanin
  • Stereoisomer B (Verbindung 14)
  • Schmp.: 215-217ºC
  • ¹H-NMR (200 MHz, DMSO-d&sub6;): δ(ppm): 12.81 (bs, 1H, COOH); 8.49 (d, 1H, JHH = 8.3 Hz, NH); 7.63-7.30 (m, 9H, Biphenyl); 6.04 [s, 1H, CH(Isoxazole)]; 4.59-4.48 (m, 1H, CH- COO); 3.18-2.33 (m, 7H, CH&sub2;-CH-CH&sub2; und CH&sub2;-Biphenyl); 2.12 (s, 3H, CH&sub3;-Isoxazolyl); 1.86 (t, 1H, JHH = 8.5 Hz, SH)
    • Beispiel 3 In-vitro-Bewertung der pharmakologischen Aktivität a) NEP-Hemmungsaktivität
  • Es wurde die NEP-Hemmungsaktivität in Membranen aus Ratten-Nierencortex, welcher nach dem von T. Maeda et al. in Biochim. Biophys. Acta 1983, 731(1), 115-120 beschriebenen Verfahren hergestellt wurde, bewertet.
  • Indem bei 0-4ºC gearbeitet wurde, wurden männlichen Sprague-Dawley-Ratten mit einem Gewicht von ca. 300 g die Nieren entnommen.
  • Der Cortex wurde vorsichtig herausgeschnitten, in kleine Stücke zerschnitten und in einem Homogenisierungspuffer bei einem Verhältnis von 1 : 15 Gewicht/Volumen suspendiert (10 mM Natriumphosphat von pH 7,4 mit 1 mM Magnesiumchlorid, 30 mM Natriumchlorid, 0,02% NaN&sub3;).
  • Das Gewebe wurde anschließend 30 Sekunden lang unter Verwendung eines Ultra-Turrax-Homogenisators homogenisiert. Etwa 10 ml des Homogenisats wurden über 10 ml Saccharose (41% Gewicht/Volumen) geschichtet und bei 31200 Upm 30 Minuten lang bei 4ºC in einem Rotor mit festem Winkel zentrifugiert.
  • Die Membranen wurden von der Puffer/Saccharosezwischenschicht gesammelt, zweimal mit 50 mM TRIS/HCl-Puffer (pH 7,4) gewaschen und zur Lagerung im selben Puffer resuspendiert.
  • Die Membranen wurden in kleinen Aliquoten bei -80ºC bis zur Verwendung aufbewahrt.
  • Die NEP-Hemmungsaktivität wurde nach dem von C. Llorens et al. in Eur. J. Pharmacol. 69 (1981), 113-116 beschriebenen Verfahren bewertet, wie im folgenden beschrieben wird.
  • Aliquote der Membransuspension, welche wie oben beschrieben hergestellt wurde (Konzentration: 5 ug/ml Proteine), wurden in Gegenwart eines Aminopeptidaseinhibitors (Bestatin - 1 mM) 10 Minuten lang bei 30ºC präinkubiert.
  • [³H][Leu&sup5;]-Enkephalin (15 nM) und TRIS/HCl-Puffer von pH 7,4 (50 mM) wurden zugegeben, um ein Endvolumen von 100 ul zu erreichen.
  • Die Inkubation (20 Minuten bei 30ºC) wurde durch Zugabe von 0,1 M HCl (100 ul) abgestoppt.
  • Die Bildung des Metaboliten [³H]Tyr-Gly-Gly wurde mittels Chromatographie auf Polystyrolsäulen (Poropak Q) quantitativ bestimmt.
  • Die Inhibierung der Metabolitenbildung in den Membranpräparaten, welche mit den Verbindungen der Formel I und mit den Vergleichsverbindungen behandelt wurden, wurde bezogen auf die unbehandelten Membranpräparate als IC&sub5;&sub0; (nM- Wert) oder als Inhibierungsprozentsätze bei einer Konzentration entsprechend 10&supmin;&sup7; M ausgedrückt.
    • b) ACE-Hemmungsaktivität
  • Es wurde die ACE-Hemmungsaktivität nach dem in der Literatur von B. Holmquist et al. in Analytical Biochemistry 95, 540-548 berichteten Verfahren bewertet.
  • 50 mM ACE (250 mu/ml, gereinigt aus Kaninchenlunge, EC 3.4.15.1 SIGMA) wurden mit 50 ul der Verbindung der Formel I oder der Vergleichsverbindung in thermostatisierten Küvetten bei 37ºC präinkubiert.
  • Die Reaktion wurde mittels Zugabe von 0,8 nM Furylacryloylphenylalanylglycylglycin (FAPGG-SIGMA) gestartet. Gleichzeitig wurde unter Verwendung eines Beckman DU-50- Spektralphotometers mit einem Programm zur Berechnung der Delta A/Minute-Werte und der Regressionskoeffizienten der Enzymkinetikkurven die Adsorption bei 340 nm kontinuierlich über 5 Minuten aufgezeichnet.
  • Der Prozentsatz der Enzymhemmung in den mit den Verbindungen der Formel I oder mit Vergleichsverbindungen behandelten Präparaten wurde in Bezug auf die unbehandelten Präparate als IC&sub5;&sub0;(nM)-Wert ausgedrückt.
  • Als Beispiel werden in der nachfolgenden Tabelle 2 die IC&sub5;&sub0;(nM)-Werte oder die Prozentsätze der Inhibierung (10&supmin; &sup7; M), bezogen auf die ACE-Hemmungsaktivität und die NEP- Hemmungsaktivität der Verbindungen 1, 2, 6, 7, 9-14 sowie von Thiorphan, Captopril und RB 105 als Vergleichsverbindungen angegeben. Tabelle 2 ACE-Hemmungsaktivität und NEP-Hemmungsaktivität der Verbindungen 1-2, 6-7, 9-14, Thiorphan, Captopril und RB 105
  • Die in der Tabelle 2 angegebenen Daten zeigen, daß die Verbindungen der Formel I, die Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind, eine signifikante gemischte ACE-/ NEP-Hemmungsaktivität aufweisen.
  • Die besagte Aktivität ist mit der ACE-Hemmungsaktivität von Captopril sowie mit der NEP-Hemmungsaktivität von Thiorphan vergleichbar.
  • Darüberhinaus ist die gemischte ACE-/NEP-Hemmungsaktivität der Verbindungen der Formel I vergleichbar oder besser als die gemischte ACE-/NEP-Hemmungsaktivität des gemischten ACE-/NEP-Inhibitors RB 105.

Claims (7)

1. Verbindung der Formel
wobei
R eine Mercaptogruppe oder eine im Organismus in eine Mercaptogruppe umwandelbare R&sub5;COS -Gruppe ist;
R&sub1; ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe, eine Aryl- oder eine Arylalkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in der geradkettigen Alkylgruppe ist, wobei das Aryl ein Phenyl, ein Biphenyl, ein Naphthyl oder ein 5- oder 6-gliedriger aromatischer Heterozyklus mit einem oder zwei aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel ausgewählten Heteroatomen ist, wahlweise substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, die gleich oder voneinander verschieden sind und ausgewählt sind aus Halogenatomen, Hydroxylgruppen, Alkoxy-, Alkyl-, Alkylthio-, Alkylsulfonyl- oder Alkoxycarbonylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe, C&sub1;-C&sub3;-Alkylgruppen, die ein oder mehrere Fluoratome enthalten, Carboxylgruppen, Nitrogruppen, Amino- oder Aminocarbonylgruppen, Acylaminogruppen, Aminosulfonylgruppen, Mono- oder Dialkylaminogruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe, Mono- oder Dialkylaminocarbonylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe;
R&sub2; ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe oder eine Arylalkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe ist, wobei das Aryl ein Phenyl, ein Biphenyl, ein Naphthyl oder ein 5- oder 6-gliedriger aromatischer Heterozyklus mit einem oder zwei aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel ausgewählten Heteroatomen ist, wahlweise substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, die gleich oder voneinander verschieden sind und ausgewählt sind aus Halogenatomen, Hydroxylgruppen, Alkoxy-, Alkyl-, Alkylthio-, Alkylsulfonyl- oder Alkoxycarbonylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe, C&sub1;-C&sub3;-Alkylgruppen, die ein oder mehrere Fluoratome enthalten, Carboxylgruppen, Nitrogruppen, Amino- oder Aminocarbonylgruppen, Acylaminogruppen, Aminosulfonylgruppen, Mono- oder Dialkylaminogruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe, Mono- oder Dialkylaminocarbonylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe;
R&sub3; eine Biphenylgruppe ist, wahlweise substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, die gleich oder voneinander verschieden sind und ausgewählt sind aus Halogenatomen, Hydroxylgruppen, Alkoxy-, Alkyl-, Alkylthio- oder Alkoxycarbonylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe, C&sub1;- C&sub3;-Alkylgruppen, die ein oder mehrere Fluoratome enthalten, Carboxylgruppen, Nitrogruppen, Amino- oder Aminocarbonylgruppen, Acylaminogruppen, Aminosulfonylgruppen, Mono- oder Dialkylaminogruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe, Mono- oder Dialkylaminocarbonylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe;
R&sub4; ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe oder eine Benzylgruppe ist;
R&sub5; eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe oder eine Phenylgruppe ist;
m 0 oder 1 ist;
n 0 oder 1 ist; und
das mit einem Stern gekennzeichnete Kohlenstoffatom ein stereogenes Zentrum ist;
sowie ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze.
2. Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei R&sub3; eine 4- Biphenylgruppe ist, wahlweise substituiert mit 1 bis 3 Substituenten, die gleich oder voneinander verschieden sind und ausgewählt sind aus Halogenatomen, Hydroxylgruppen, Alkoxygruppen und Alkylgruppen; R&sub1; eine Phenylalkylgruppe ist, wahlweise substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, die gleich oder voneinander verschieden sind und ausgewählt sind aus Halogenatomen, Hydroxylgruppen, Alkoxygruppen und Alkylgruppen; R&sub4; ein Wasserstoffatom ist; m gleich 0 ist und n gleich 1 ist.
3. Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei R eine Mercaptogruppe ist; R&sub3; eine 4-Biphenylgruppe ist, wahlweise substituiert mit 1 bis 3 Substituenten, die gleich oder voneinander verschieden sind und ausgewählt sind aus Fluoratomen und Hydroxylgruppen; R&sub1; eine Phenylmethylgruppe ist, wahlweise substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, die gleich oder voneinander verschieden sind und ausgewählt sind aus Halogenatomen, Hydroxylgruppen, Alkoxygruppen und Alkylgruppen; R&sub4; ein Wasserstoffatom ist; m gleich 0 ist und n gleich 1 ist.
4. Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei R eine Mercaptogruppe ist; R&sub3; eine 4-Biphenylgruppe ist, wahlweise substituiert mit 1 bis 3 Substituenten, die gleich oder voneinander verschieden sind und ausgewählt sind aus Halogenatomen, Hydroxylgruppen, Alkoxygruppen und Alkylgruppen; R&sub1; eine Arylalkylgruppe ist, wobei die Arylgruppe ein 5- oder 6-gliedriger aromatischer Heterozyklus mit einem oder zwei aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel ausgewählten Heteroatomen ist, wahlweise substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, die gleich oder voneinander verschieden sind und aus Alkylgruppen ausgewählt sind; R&sub4; ein Wasserstoffatom ist; m gleich 0 ist und n gleich 1 ist.
5. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel
wobei R, R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, m und n die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, welches die Umsetzung einer Verbindung der Formel
wobei R, R&sub1; und n die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben;
mit einem Biphenylalaninderivat der Formel
umfaßt, wobei R&sub2;, R&sub3;, R&sub4; und m die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben.
6. Eine pharmazeutische Zusammensetzung, welche eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung gemäß Anspruch 1 in Zumischung mit einem pharmazeutisch verwendbaren Trägerstoff enthält.
7. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 6 zur Behandlung von kardiovaskulären Erkrankungen.
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