JP6294227B2 - Fpr1の阻害剤としてのテンプレート固定ペプチド模倣薬 - Google Patents
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Description
T1は、単一側鎖内に合計1〜25個の炭素原子および/またはヘテロ原子を含有する天然または非天然Dα−アミノ酸であり;
T2は、単一側鎖内に合計1〜25個の炭素原子および/またはヘテロ原子を含有する天然または非天然Lα−アミノ酸であり;
P1、P3、P12、P13およびP14は独立して
Gly、または単一側鎖内に合計1〜25個の炭素原子および/もしくはヘテロ原子を含有する天然もしくは非天然Lα−アミノ酸であり;
P2、P5およびP8は独立して
単一側鎖内に合計1〜25個の炭素原子および/またはヘテロ原子を含有する天然または非天然芳香族Lα−アミノ酸であり;
P4およびP11は
一緒になって共有結合性相互作用または静電相互作用によってP4およびP11を結合している、単一側鎖内にそれぞれ合計1〜12個の炭素原子および/またはヘテロ原子を含有する天然または非天然架橋結合Lα−アミノ酸であり;
P6はGlyであり;
P7は、単一側鎖内に合計1〜25個の炭素原子および/またはヘテロ原子を含有する天然または非天然Dα−アミノ酸であり;
P9は、単一側鎖内に合計1〜25個の炭素原子および/またはヘテロ原子を含有する天然または非天然アルコール性Lα−アミノ酸であり;かつ
P10は、単一側鎖内に合計1〜25個の炭素原子および/またはヘテロ原子を含有する天然または非天然脂肪族Lα−アミノ酸である]
の新規β−ヘアピンペプチド模倣薬、またはその互変異性体、回転異性体、塩、水和物もしくは溶媒和物に関する。
T1およびP7が独立して
式
T2が式
P1、P3、P12、P13およびP14が独立して
Gly;または式
P2、P5およびP8が独立して式
P4およびP11が一緒になって式
P6がGlyであり;
P9が式
P10が式
RAlkが、26個未満の炭素原子および/またはヘテロ原子を含有するという条件下、
C1−12−アルキル;C2−12−アルケニル;シクロアルキル;シクロアルキル−C1−6−アルキル;またはC1−6−アルコキシ−C1−6−アルキルであり;
RArが、26個未満の炭素原子および/またはヘテロ原子を含有するという条件下、
−(CR1R4)nR19;−(CH2)nO(CH2)mR19;−(CH2)nS(CH2)mR19;または−(CH2)nNR14(CH2)mR19であり;
RHetが、26個未満の炭素原子および/またはヘテロ原子を含有するという条件下、
ヘテロシクロアルキル;ヘテロシクロアルキル−C1−6−アルキル;ヘテロアリール;ヘテロアリール−C1−6−アルキル;
−(CR1R13)qNR15R16;−(CH2)qC(=NR13)NR15R16;−(CH2)qC(=NOR17)NR15R16;
−(CH2)qC(=NNR15R16)NR17R18;−(CR1R13)qNR2C(=NR17)NR15R16;
−(CR1R13)qN=C(NR15R16)NR17R18;−(CR1R13)qOR14;−(CR1R13)qSR15;−(CR1R13)qSO2R15;
−(CR1R13)qSO2NR1R14;−(CR1R13)qSO2NR15R16;−(CR1R13)qNR14SO2R15;
−(CR1R13)qNR14SO2NR15R16;−(CR1R13)qPO(OR1)2;−(CH2)nO(CH2)mNR15R16;
−(CH2)nO(CH2)mC(=NR17)NR15R16;−(CH2)nO(CH2)mC(=NOR17)NR15R16;
−(CH2)nO(CH2)mC(=NNR15R16)NR17R18;−(CH2)nO(CH2)mNR1C(=NR17)NR15R16;
−(CH2)nO(CH2)mN=C(NR15R16)NR17R18;−(CH2)nS(CH2)mNR15R16;
−(CH2)nS(CH2)mC(=NR17)NR15R16;−(CH2)nS(CH2)mC(=NOR17)NR15R16;
−(CH2)nS(CH2)mC(=NNR15R16)NR17R18;−(CH2)nS(CH2)mNR1C(=NR17)NR15R16;
−(CH2)nS(CH2)mN=C(NR15R16)NR17R18;−(CR1R13)qCOOR15;または−(CR1R13)qCONR15R16であり;
Zが、25個未満の炭素原子および/またはヘテロ原子を含有するという条件下、
−(CH2)n−S−S−(CH2)m−;−(CH2)nCH=CH(CH2)m−;−(CH2)n−ヘテロアリール−(CH2)m−;
−(CH2)nCONR1(CH2)m−;または−(CH2)nNR1CONR2(CH2)m−であり;
ROHが、26個未満の炭素原子および/またはヘテロ原子を含有するという条件下、
−(CR1R13)qOH;−(CR1R13)qSH;−(CH2)nO(CH2)mOH;−(CH2)nS(CH2)mOH;
−(CH2)nNR1(CH2)mOH;ヒドロキシ−C1−8−アルキル;ヒドロキシ−C2−8−アルケニル;ヒドロキシ−シクロアルキル;またはヒドロキシ−ヘテロシクロアルキルであり;
R1、R2およびR3が独立して
H;CF3;C1−8−アルキル;C2−8−アルケニル;またはアリール−C1−6−アルキルであり;
R4、R5、R6、R7およびR8が独立して
H;F;CF3;C1−8−アルキル;C2−8−アルケニル;シクロアルキル;ヘテロシクロアルキル;アリール;ヘテロアリール;アリール−C1−6−アルキル;ヘテロアリール−C1−6−アルキル;−(CHR13)oOR15;−O(CO)R15;−(CHR13)oSR15;
−(CHR13)oNR15R16;−(CHR13)oOCONR15R16;−(CHR13)oNR1CONR15R16;
−(CHR13)oNR1COR15;−(CHR13)oCOOR15;−(CHR13)oCONR15R16;−(CHR13)oPO(OR1)2;
−(CHR13)oSO2R15;−(CHR13)oNR1SO2R15;−(CHR13)oSO2NR15R16;−(CR1R13)oR23;または
−(CHR1)nO(CHR2)mR23であり;または
R4およびR2;またはR5およびR6が一緒になって:
=O;=NR1;=NOR1;=NOCF3;または−(CHR1)p−を形成していてもよく;
R4およびR5;R6およびR7;R7およびR8;またはR6およびR9が一緒になって:
−(CHR1)p−;−(CH2)nO(CH2)m−;−(CH2)nS(CH2)m−;または−(CH2)nNR1(CH2)m−を形成していてもよく;
R9がH;F;CF3;C1−8−アルキル;C2−8−アルケニル;シクロアルキル;ヘテロシクロアルキル;アリール;ヘテロアリール;アリール−C1−6−アルキル;ヘテロアリール−C1−6−アルキル;−(CHR13)rOR15;−O(CO)R15;−(CHR13)rSR15;
−(CHR10)rNR15R16;−(CHR13)rOCONR15R16;−(CHR13)rNR1CONR15R16;
−(CHR13)rNR1COR15;−(CHR13)oCOOR15;−(CHR13)oCONR15R16;−(CHR13)rPO(OR1)2;
−(CHR13)rSO2R15;−(CHR13)rNR1SO2R15;−(CHR13)rSO2NR15R16;−(CR1R13)oR23;または
−(CHR1)rO(CHR1)oR23であり;
R10、R11およびR12が独立して
H;F;Cl;Br;I;CF3;OCF3;OCHF2;CN;NO2;C1−8−アルキル;C2−8−アルケニル;アリール;ヘテロアリール;アリール−C1−6−アルキル;ヘテロアリール−C1−6−アルキル;−(CHR13)oOR15;−O(CO)R15;−(CHR13)oSR15;
−(CHR13)oNR15R16;−(CHR13)oOCONR15R16;−(CHR13)oNR1CONR15R16;
−(CHR13)oNR1COR15;−(CHR13)oCOOR15;−(CHR13)oCONR15R16;−(CHR13)oPO(OR1)2;
−(CHR13)oSO2R15;−(CHR13)oNR1SO2R15;−(CHR13)oSO2NR15R16;または−(CR1R13)oR23であり;
R13がH;F;CF3;C1−8−アルキル;C2−8−アルケニル;シクロアルキル;ヘテロシクロアルキル;
シクロアルキル−C1−6−アルキル;ヘテロシクロアルキル−C1−6−アルキル;アリール;ヘテロアリール;
アリール−C1−6−アルキル;ヘテロアリール−C1−6−アルキル;−(CHR1)oOR15;−OCOR1;−(CHR1)oNR15R16;
−COOR15;−CONR15R16;−SO2R15;または−SO2NR15R16であり;
R14がH;CF3;C1−8−アルキル;C2−8−アルケニル;シクロアルキル;ヘテロシクロアルキル;
シクロアルキル−C1−6−アルキル;ヘテロシクロアルキル−C1−6−アルキル;アリール;ヘテロアリール;
アリール−C1−6−アルキル;ヘテロアリール−C1−6−アルキル;シクロアルキル−アリール;ヘテロシクロアルキル−アリール;シクロアルキル−ヘテロアリール;ヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール;アリール−シクロアルキル;
アリール−ヘテロシクロアルキル;ヘテロアリール−シクロアルキル;ヘテロアリール−ヘテロシクロアルキル;
−(CHR1)oOR15;−(CHR1)oSR15;−(CHR1)oNR15R16;−(CHR1)oCOOR15;
−(CHR1)oCONR15R16;または−(CHR1)oSO2R15であり;
R15、R16、R17およびR18が独立して
H;C1−8−アルキル;C2−8−アルケニル;C1−6−アルコキシ;シクロアルキル;ヘテロシクロアルキル;
シクロアルキル−C1−6−アルキル;ヘテロシクロアルキル−C1−6−アルキル;アリール;ヘテロアリール;
アリール−C1−6−アルキル;ヘテロアリール−C1−6−アルキル;シクロアルキル−アリール;ヘテロシクロアルキル−アリール;シクロアルキル−ヘテロアリール;ヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール;アリール−シクロアルキル;
アリール−ヘテロシクロアルキル;ヘテロアリール−シクロアルキル;またはヘテロアリール−ヘテロシクロアルキルであり;または
構造要素−NR15R16および−NR17R18が独立して:
ヘテロシクロアルキル;アリール−ヘテロシクロアルキル;またはヘテロアリール−ヘテロシクロアルキルを形成していてもよく;
R19が式
または式
X、X’、X’’およびX’’’が独立して
−CR20;またはNであり;
R20およびR21が独立して
H;F;Cl;Br;I;OH;NH2;NO2;CN;CF3;OCHF2;OCF3;C1−8−アルキル;C2−8−アルケニル;アリール;ヘテロアリール;アリール−C1−6−アルキル;ヘテロアリール−C1−6−アルキル;−(CH2)oR22;−(CH2)oOR15;−O(CO)R15;−O(CH2)oR22;−(CH2)oSR15;−(CH2)oNR15R16;−(CH2)oOCONR15R16;
−(CH2)oNR1CONR15R16;−(CH2)oNR1COR15;−(CH2)oCOOR15;−(CH2)oCONR15R16;
−(CH2)oPO(OR1)2;−(CH2)oSO2R14;または−(CH2)oCOR15であり;
R22が式
R23、R24およびR25が独立して
H;F;Cl;Br;I;OH;NH2;NO2;CN;CF3;OCHF2;OCF3;C1−8−アルキル;C2−8−アルケニル;
−(CH2)oOR15;−O(CO)R15;−(CH2)oNR1R15;−(CH2)oCOOR15;または−(CH2)oCONR1R15であり;
R26がH;Ac;C1−8−アルキル;またはアリール−C1−6−アルキルであり;
nおよびmが独立して0〜5の整数であり、ただしn+m≦6であり;
oが0〜4であり;pが2〜6であり;qが1〜6であり;かつrが1〜3である;
一般式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩に関する。
T1が式
AA1D;AA3D;AA4D;AA5D;またはAA8D;
のうちの1つのDα−アミノ酸残基であり、
T2が式
AA1;AA2;AA3;AA4;AA5;AA6;またはAA8;
のうちの1つのLα−アミノ酸残基であり、かつ
P7が式
AA1D;AA4D;AA5D;またはAA8D;
のうちの1つのDα−アミノ酸残基である、一般式(I)の誘導体に関する。
T1が式
AA4D;AA5D;AA6D;AA7D;AA8D;またはAA9D;
のうちの1つのDα−アミノ酸残基であり、かつ
T2が式
AA4;AA5;AA6;AA7;AA8;またはAA9;
のうちの1つのLα−アミノ酸残基である、一般式(I)の誘導体に関する。
P1、P3、P13、およびP14が独立して
Gly;Gly(tBu);Gly(cHex);Gly(cPr);Ala;Ala(tBu);Ala(cHex);Ala(cPr);Val;Nva;Leu;Ile;Nle;hLeu;OctG;Met;Ala(Ppz);Dab;Dab(Ac);Dab(cPr);Dab(iPr);Dab(MeSO2);Dap;Dap(Ac);Dap(cPr);Dap(iPr);Dap(MeSO2);Lys;Lys(Bz);Lys(Me);Lys(Nic);Lys((5R)OH);Lys(4Oxa);hLys;Orn;Orn(Ac);Orn(cPr);Orn(iPr);Arg;hArg;Asn;Asp;Gln;Glu;Cit;Met(O2);Ser;hSer;Ser(Bn);Ser(Me);Thr;alloThr;Thr(Bn);Thr(Me);Bip;Bbta;2Pal;3Pal;4Pal;h2Pal;h3Pal;h4Pal;Ala(2フリル);Ala(3フリル);Ala(1Im);Ala(2Im);hAla(1Im);hAla(2Im);Ala(ピラジニル);Ala(1ピラゾリル);Ala(3ピラゾリル);Ala(2ピリミジン);Ala(4ピリミジン);Ala(5ピリミジン);Ala(2Quin);Ala(3Quin);Ala(4Quin);Phe;Phe(2Cl);Phe(3Cl);Phe(4Cl);Phe(3,4Cl2);Phe(2F);Phe(3F);Phe(4F);Phe(3CN);Phe(4CN);Phe(2CF3);Phe(3CF3);Phe(4CF3);Phe(3,4(CF3)2);Phe(4COOMe);hPhe;Phg;1Nal;2Nal;Nle(6OBn);Trp;Trp(7Aza);Trp(5Br);Trp(6Br);Trp(6CF3);Trp(5Cl);Trp(6Cl);Trp(5,6Cl);Trp(5OH);hTrp;His;His(Me);His(Bn);hHis;Thi;Thz;Thz(5,5Me2);Tic;Tic(7OH);Tyr;Tyr(Bn);Tyr(Me);Tyr(Ph);Tyr(4OHPh);hTyr;またはTzaであり;
P2、P5およびP8が独立して
2Pal;3Pal;4Pal;h2Pal;h3Pal;h4Pal;Ala(2フリル);Ala(3フリル);Ala(1Im);Ala(2Im);hAla(1Im);hAla(2Im);Ala(ピラジニル);Ala(1ピラゾリル);Ala(3ピラゾリル);Ala(2ピリミジン);Ala(4ピリミジン);Ala(5ピリミジン);Ala(2Quin);Ala(3Quin);Ala(4Quin);Phe;Phe(2Cl);Phe(3Cl);Phe(4Cl);Phe(3,4Cl2);Phe(2F);Phe(3F);Phe(4F);Phe(3CN);Phe(4CN);Phe(2CF3);Phe(3CF3);Phe(4CF3);Phe(3,4(CF3)2);Phe(4COOMe);hPhe;Phg;1Nal;2Nal;Nle(6OBn);Trp;Trp(7Aza);Trp(5Br);Trp(6Br);Trp(6CF3);Trp(5Cl);Trp(6Cl);Trp(5,6Cl);Trp(5OH);hTrp;His;His(Me);His(Bn);hHis;Thi;Thz;Thz(5,5Me2);Tic;Tic(7OH);Tyr;Tyr(Bn);Tyr(Me);Tyr(Ph);Tyr(4OHPh);hTyr;またはTzaであり;
P4およびP11が独立して
Cys;またはhCysであり;
P6がGlyであり;
P7がDAla;DPro;DPro((4R)OH);またはDTicであり;
P9がSer;hSer;Thr;またはalloThrであり;
P10がGly;Gly(tBu);Gly(cHex);Gly(cPr);Ala;Ala(tBu);Ala(cHex);Ala(cPr);Val;Nva;Leu;Ile;Nle;hLeu;またはOctGであり;かつ
P12がSer;hSer;Thr;alloThr;2Pal;3Pal;4Pal;h2Pal;h3Pal;h4Pal;Ala(2フリル);Ala(3フリル);Ala(1Im);Ala(2Im);hAla(1Im);hAla(2Im);Ala(ピラジニル);Ala(1ピラゾリル);Ala(3ピラゾリル);Ala(2ピリミジン);Ala(4ピリミジン);Ala(5ピリミジン);Ala(2Quin);Ala(3Quin);Ala(4Quin);Phe;Phe(2Cl);Phe(3Cl);Phe(4Cl);Phe(3,4Cl2);Phe(2F);Phe(3F);Phe(4F);Phe(3CN);Phe(4CN);Phe(2CF3);Phe(3CF3);Phe(4CF3);Phe(3,4(CF3)2);Phe(4COOMe);hPhe;Phg;1Nal;2Nal;Trp;Trp(7Aza);Trp(5Br);Trp(6Br);Trp(6CF3);Trp(5Cl);Trp(6Cl);Trp(5,6Cl);Trp(5OH);hTrp;His;His(Me);His(Bn);hHis;Thi;Thz;Thz(5,5Me2);Tic;Tic(7OH);Tyr;Tyr(Bn);Tyr(Me);Tyr(Ph);Tyr(4OHPh);hTyr;またはTzaである;
のように定義される化合物、またはその医薬的に許容される塩を提供する。
T1がDAla;DLys;DPro;DPro((4S)NH2);DPro((4S)OH);DPip;DThr;またはDTicであり;
T2がAla;Dab;Lys;Glu;Pro;Pro((4R)NH2);Pro((4S)NH2);Pro((4R)OH);Pro((4S)OH);Pip;Tic;Oic;またはTrpであり;
P1、P3、P13、およびP14が独立して
Gly;Gly(tBu);Gly(cHex);Gly(cPr);Ala;Ala(tBu);Ala(cHex);Ala(cPr);Val;Nva;Leu;Ile;Nle;hLeu;OctG;Met;Ala(Ppz);Dab;Dab(Ac);Dab(cPr);Dab(iPr);Dab(MeSO2);Dap;Dap(Ac);Dap(cPr);Dap(iPr);Dap(MeSO2);Lys;Lys(Bz);Lys(Me);Lys(Nic);Lys((5R)OH);Lys(4Oxa);hLys;Orn;Orn(Ac);Orn(cPr);Orn(iPr);Arg;hArg;Asn;Asp;Gln;Glu;Cit;Met(O2);Ser;hSer;Ser(Bn);Ser(Me);Thr;alloThr;Thr(Bn);Thr(Me);Bip;Bbta;2Pal;3Pal;4Pal;h2Pal;h3Pal;h4Pal;Ala(2フリル);Ala(3フリル);Ala(1Im);Ala(2Im);hAla(1Im);hAla(2Im);Ala(ピラジニル);Ala(1ピラゾリル);Ala(3ピラゾリル);Ala(2ピリミジン);Ala(4ピリミジン);Ala(5ピリミジン);Ala(2Quin);Ala(3Quin);Ala(4Quin);Phe;Phe(2Cl);Phe(3Cl);Phe(4Cl);Phe(3,4Cl2);Phe(2F);Phe(3F);Phe(4F);Phe(3CN);Phe(4CN);Phe(2CF3);Phe(3CF3);Phe(4CF3);Phe(3,4(CF3)2);Phe(4COOMe);hPhe;Phg;1Nal;2Nal;Nle(6OBn);Trp;Trp(7Aza);Trp(5Br);Trp(6Br);Trp(6CF3);Trp(5Cl);Trp(6Cl);Trp(5,6Cl);Trp(5OH);hTrp;His;His(Me);His(Bn);hHis;Thi;Thz;Thz(5,5Me2);Tic;Tic(7OH);Tyr;Tyr(Bn);Tyr(Me);Tyr(Ph);Tyr(4OHPh);hTyr;またはTzaであり;
P2、P5およびP8が独立して
2Pal;3Pal;4Pal;h2Pal;h3Pal;h4Pal;Ala(2フリル);Ala(3フリル);Ala(1Im);Ala(2Im);hAla(1Im);hAla(2Im);Ala(ピラジニル);Ala(1ピラゾリル);Ala(3ピラゾリル);Ala(2ピリミジン);Ala(4ピリミジン);Ala(5ピリミジン);Ala(2Quin);Ala(3Quin);Ala(4Quin);Phe;Phe(2Cl);Phe(3Cl);Phe(4Cl);Phe(3,4Cl2);Phe(2F);Phe(3F);Phe(4F);Phe(3CN);Phe(4CN);Phe(2CF3);Phe(3CF3);Phe(4CF3);Phe(3,4(CF3)2);Phe(4COOMe);hPhe;Phg;1Nal;2Nal;Nle(6OBn);Trp;Trp(7Aza);Trp(5Br);Trp(6Br);Trp(6CF3);Trp(5Cl);Trp(6Cl);Trp(5,6Cl);Trp(5OH);hTrp;His;His(Me);His(Bn);hHis;Thi;Thz;Thz(5,5Me2);Tic;Tic(7OH);Tyr;Tyr(Bn);Tyr(Me);Tyr(Ph);Tyr(4OHPh);hTyr;またはTzaであり;
P4およびP11が独立して
Cys;またはhCysであり;
P6がGlyであり;
P7がDAla;DPro;DPro((4R)OH);またはDTicであり;
P9がSer;hSer;Thr;またはalloThrであり;
P10がGly;Gly(tBu);Gly(cHex);Gly(cPr);Ala;Ala(tBu);Ala(cHex);Ala(cPr);Val;Nva;Leu;Ile;Nle;hLeu;またはOctGであり;かつ
P12がSer;hSer;Thr;alloThr;2Pal;3Pal;4Pal;h2Pal;h3Pal;h4Pal;Ala(2フリル);Ala(3フリル);Ala(1Im);Ala(2Im);hAla(1Im);hAla(2Im);Ala(ピラジニル);Ala(1ピラゾリル);Ala(3ピラゾリル);Ala(2ピリミジン);Ala(4ピリミジン);Ala(5ピリミジン);Ala(2Quin);Ala(3Quin);Ala(4Quin);Phe;Phe(2Cl);Phe(3Cl);Phe(4Cl);Phe(3,4Cl2);Phe(2F);Phe(3F);Phe(4F);Phe(3CN);Phe(4CN);Phe(2CF3);Phe(3CF3);Phe(4CF3);Phe(3,4(CF3)2);Phe(4COOMe);hPhe;Phg;1Nal;2Nal;Trp;Trp(7Aza);Trp(5Br);Trp(6Br);Trp(6CF3);Trp(5Cl);Trp(6Cl);Trp(5,6Cl);Trp(5OH);hTrp;His;His(Me);His(Bn);hHis;Thi;Thz;Thz(5,5Me2);Tic;Tic(7OH);Tyr;Tyr(Bn);Tyr(Me);Tyr(Ph);Tyr(4OHPh);hTyr;またはTzaである;
のように定義される化合物、またはその医薬的に許容される塩を提供する。
T1がDAla;DLys;DPro;DPro((4S)NH2);DPro((4S)OH);DPip;DThr;またはDTicであり;
T2がAla;Dab;Lys;Glu;Pro;Pro((4R)NH2);Pro((4S)NH2);Pro((4R)OH);Pro((4S)OH);Pip;Tic;Oic;またはTrpであり;
P1がGly;Ala;Dab;Lys;Asp;Glu;Thr;His;またはTyrであり;
P2がHis;またはTyrであり;
P3がAla;Ile;Dab;Dap;Lys;Orn;Glu;Thr;またはTrpであり;
P4がCysであり;
P5がPhe;Phe(4CF3);Tyr;Trp;Trp(5OH);またはHisであり;
P6がGlyであり;
P7がDAla;DPro;DPro((4R)OH);またはDTicであり;
P8がPhe(4CF3);またはTrpであり;
P9がThrであり;
P10がIle;Leu;またはValであり;
P11がCysであり;
P12がThr;またはTyrであり;
P13がAla;Dab;Asp;Glu;Gln;hSer;Thr;またはTrpであり;かつ
P14がGly;Ala;Dab;Lys;Glu;Gln;hSer;Thr;His;またはTrpである;
のように定義される化合物、またはその医薬的に許容される塩を提供する。
Arg L−アルギニン
Asn L−アスパラギン
Asp L−アスパラギン酸
Cit L−シトルリン
Cys L−システイン
Gln L−グルタミン
Glu L−グルタミン酸
Gly グリシン
His L−ヒスチジン
Ile L−イソロイシン
Leu L−ロイシン
Lys L−リジン
Met L−メチオニン
Orn L−オルニチン
Phe L−フェニルアラニン
Pro L−プロリン
Ser L−セリン
Thr L−スレオニン
Trp L−トリプトファン
Tyr L−チロシン
Val L−バリン
Ala(cHex) (S)−2−アミノ−3−シクロヘキシルプロパン酸
Ala(cPr) (S)−2−アミノ−3−シクロプロピルプロパン酸
Ala(2フリル) (S)−2−アミノ−3−(フラン−2−イル)プロパン酸
Ala(3フリル) (S)−2−アミノ−3−(フラン−3−イル)プロパン酸
Ala(1Im) (S)−2−アミノ−3−(1H−イミダゾール−1−イル)プロパン酸
Ala(2Im) (S)−2−アミノ−3−(1H−イミダゾール−2−イル)プロパン酸
Ala(Ppz) (S)−2−アミノ−3−(ピペラジン−1−イル)プロパン酸
Ala(cPr) (S)−2−アミノ−3−シクロプロピルプロパン酸
Ala(ピラジニル) (S)−2−アミノ−3−(ピラジン−2−イル)プロパン酸
Ala(1ピラゾリル) (S)−2−アミノ−3−(1H−ピラゾール−1−イル)プロパン酸
Ala(3ピラゾリル) (S)−2−アミノ−3−(1H−ピラゾール−3−イル)プロパン酸
Ala(2ピリミジン) (S)−2−アミノ−3−(ピリミジン−2−イル)プロパン酸
Ala(4ピリミジン) (S)−2−アミノ−3−(ピリミジン−4−イル)プロパン酸
Ala(5ピリミジン) (S)−2−アミノ−3−(ピリミジン−5−イル)プロパン酸
Ala(2Quin) (S)−2−アミノ−3−(キノリン−2−イル)プロパン酸
Ala(3Quin) (S)−2−アミノ−3−(キノリン−3−イル)プロパン酸
Ala(4Quin) (S)−2−アミノ−3−(キノリン−4−イル)プロパン酸
Bbta (S)−2−アミノ−3−(1−ベンゾチオフェン−3−イル)プロパン酸
Bip (S)−2−アミノ−3−(4−ビフェニリル)プロパン酸
Dab (S)−2,4−ジアミノブタン酸
Dab(Ac) (S)−4−アセトアミド−2−アミノブタン酸
Dab(cPr) (S)−2−アミノ−4−(シクロプロピルアミノ)ブタン酸
Dab(iPr) (S)−2−アミノ−4−(イソプロピルアミノ)ブタン酸
Dab(MeSO2) (S)−2−アミノ−4−(メチルスルホンアミド)ブタン酸
Dap (S)−2,3−ジアミノプロパン酸
Dap(Ac) (S)−3−アセトアミド−2−アミノプロパン酸
Dap(cPr) (S)−2−アミノ−3−(シクロプロピルアミノ)プロパン酸
Dap(iPr) (S)−2−アミノ−3−(イソプロピルアミノ)プロパン酸
Dap(MeSO2) (S)−2−アミノ−3−(メチルスルホンアミド)プロパン酸
Gly(tBu) (S)−2−アミノ−3,3−ジメチルブタン酸
Gly(cHex) (S)−2−アミノ−2−シクロヘキシル酢酸
Gly(cPr) (S)−2−アミノ−2−シクロプロピル酢酸
hAla(1Im) (S)−2−アミノ−3−(1H−イミダゾール−1−イル)−ブタン酸
hAla(2Im) (S)−2−アミノ−3−(1H−イミダゾール−2−イル)−ブタン酸
hArg (S)−2−アミノ−6−グアニジノヘキサン酸
hCha (S)−2−アミノ−4−シクロヘキシルブタン酸
hCys (S)−2−アミノ−4−メルカプトブタン酸
hHis (S)−2−アミノ−4−(1H−イミダゾール−5−イル)ブタン酸
hLeu (S)−2−アミノ−5−メチルヘキサン酸
hLys (S)−2,7−ジアミノヘプタン酸
h2Pal (S)−2−アミノ−4−(ピリジン−2−イル)−ブタン酸
h3Pal (S)−2−アミノ−3−(ピリジン−3−イル)−ブタン酸
h4Pal (S)−2−アミノ−3−(ピリジン−4−イル)−ブタン酸
hPhe (S)−2−アミノ−4−フェニルブタン酸
hSer (S)−2−アミノ−4−ヒドロキシブタン酸
hTrp (S)−2−アミノ−4−(1H−インドール−3−イル)ブタン酸
hTyr (S)−2−アミノ−4−(4−ヒドロキシフェニル)ブタン酸
His(Me) (S)−2−アミノ−3−(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)プロパン酸
His(Bn) (S)−2−アミノ−3−(1−ベンジル−1H−イミダゾール−5−イル)プロパン酸
Lys(Bz) (S)−2−アミノ−6−ベンズアミドヘキサン酸
Lys(Me) (S)−2−アミノ−6−(メチルアミノ)ヘキサン酸
Lys(Nic) (S)−2−アミノ−6−(ニコチンアミド)ヘキサン酸
Met(O2) (S)−2−アミノ−4−(メチルスルホニル)ブタン酸
1Nal (S)−2−アミノ−3−ナフタレン−1−イルプロパン酸
2Nal (S)−2−アミノ−3−ナフタレン−2−イルプロパン酸
Nle (S)−2−アミノ−ヘキサン酸
Nle(6OBn) (S)−2−アミノ−6−(ベンジルオキシ)ヘキサン酸
Nva (S)−2−アミノペンタン酸
OctG (S)−2−アミノデカン酸
Oic (2S,3aS,7aS)−オクタヒドロ−1H−インドール−2−カルボン酸
Orn(Ac) (S)−5−アセトアミド−2−アミノペンタン酸
Orn(cPr) (S)−2−アミノ−5−(シクロプロピルアミノ)ペンタン酸
Orn(iPr) (S)−2−アミノ−5−(イソプロピルアミノ)ペンタン酸
2Pal (S)−2−アミノ−3−(ピリジン−2−イル)プロピオン酸
3Pal (S)−2−アミノ−3−(ピリジン−3−イル)プロピオン酸
4Pal (S)−2−アミノ−3−(ピリジン−4−イル)プロピオン酸
Phe(2Cl) (S)−2−アミノ−3−(2−クロロフェニル)プロパン酸
Phe(3Cl) (S)−2−アミノ−3−(3−クロロフェニル)プロパン酸
Phe(4Cl) (S)−2−アミノ−3−(4−クロロフェニル)プロパン酸
Phe(3,4Cl2) (S)−2−アミノ−3−(3,4−ジクロロフェニル)プロパン酸
Phe(2F) (S)−2−アミノ−3−(2−フルオロフェニル)プロパン酸
Phe(3F) (S)−2−アミノ−3−(3−フルオロフェニル)プロパン酸
Phe(4F) (S)−2−アミノ−3−(4−フルオロフェニル)プロパン酸
Phe(3,4F2) (S)−2−アミノ−3−(3,4−ジフルオロフェニル)プロパン酸
Phe(3CN) (S)−2−アミノ−3−(3−シアノフェニル)プロパン酸
Phe(4CN) (S)−2−アミノ−3−(4−シアノフェニル)プロパン酸
Phe(2CF3) (S)−2−アミノ−3−(2−(トリフルオロメチル))プロパン酸
Phe(3CF3) (S)−2−アミノ−3−(3−(トリフルオロメチル))プロパン酸
Phe(4CF3) (S)−2−アミノ−3−(4−(トリフルオロメチル))プロパン酸
Phe(3,4(CF3)2) (S)−2−アミノ−3−(3,4−ビス(トリフルオロメチル))プロパン酸
Phe(4COOMe) (S)−2−アミノ−3−(4−(メトキシカルボニル)フェニル)プロパン酸
Phg (S)−2−アミノ−2−フェニル酢酸
Pip (S)−ピペリジン−2−カルボン酸
Pro((4R)NH2) (2S,4R)−4−アミノピロリジン−2−カルボン酸
Pro((4S)NH2) (2S,4S)−4−アミノピロリジン−2−カルボン酸
Pro((4R)OH) (2S,4R)−4−ヒドロキシピロリジン−2−カルボン酸
Pro((4S)OH) (2S,4S)−4−ヒドロキシピロリジン−2−カルボン酸
Ser(Bn) (S)−2−アミノ−3−(ベンジルオキシ)プロパン酸
Ser(Me) (S)−2−アミノ−3−メトキシ−プロパン酸
Thi (S)−2−アミノ−3−(チオフェン−2−イル)プロパン酸
alloThr (2S,3S)−2−アミノ−3−ヒドロキシブタン酸
Thr(Bn) (2S,3R)−2−アミノ−3−(ベンジルオキシ)ブタン酸
Thr(Me) (2S,3R)−2−アミノ−3−(メチルオキシ)ブタン酸
Thz (R)−チアゾリジン−4−カルボン酸
Thz(5,5Me2) (R)−2,2−ジメチルチアゾリジン−4−カルボン酸
Tic (S)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−3−カルボン酸
Tic(7OH) (S)−7−ヒドロキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−3−カルボン酸
Trp(7Aza) (S)−2−アミノ−3−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)プロパン酸
Trp(5Br) (S)−2−アミノ−3−(5−ブロモ−1H−インドール−3−イル)プロパン酸
Trp(6Br) (S)−2−アミノ−3−(6−ブロモ−1H−インドール−3−イル)プロパン酸
Trp(6CF3) (S)−2−アミノ−3−(6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−3−イル)プロパン酸
Trp(5Cl) (S)−2−アミノ−3−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)プロパン酸
Trp(6Cl) (S)−2−アミノ−3−(6−クロロ−1H−インドール−3−イル)プロパン酸
Trp(5,6Cl) (S)−2−アミノ−3−(5,6−ジクロロ−1H−インドール−3−イル)プロパン酸
Trp(5OH) (S)−2−アミノ−3−(5−ヒドロキシ−1H−インドール−3−イル)プロパン酸
Tyr(Bn) (S)−2−アミノ−3−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)プロパン酸
Tyr(Me) (S)−2−アミノ−3−(4−メトキシフェニル)プロパン酸
Tyr(Ph) (S)−2−アミノ−3−(4−フェノキシフェニル)プロパン酸
Tyr(4OHPh) (S)−2−アミノ−3−[4−(4−ヒドロキシフェノキシ)フェニル]プロパン酸
Tza (S)−2−アミノ−3−(チアゾール−4−イル)プロパン酸
シクロ(−Glu−His−Lys−Cys−His−Gly−DPro−Trp−Thr−Ile−Cys−Tyr−Glu−Lys−DPro−Pro−);
シクロ(−Dab−His−Lys−Cys−His−Gly−DPro−Trp−Thr−Ile−Cys−Tyr−Glu−Lys−DPro−Glu−);
シクロ(−Tyr−His−Lys−Cys−His−Gly−DPro−Trp−Thr−Ile−Cys−Tyr−Glu−Lys−DPro−Glu−);
シクロ(−Tyr−His−Lys−Cys−His−Gly−DAla−Trp−Thr−Ile−Cys−Tyr−Glu−Lys−DPro−Glu−);
シクロ(−Tyr−His−Lys−Cys−His−Gly−DPro−Trp−Thr−Ile−Cys−Tyr−Glu−Lys−DLys−Glu−);
シクロ(−Tyr−His−Lys−Cys−His−Gly−DPro−Trp−Thr−Ile−Cys−Tyr−Glu−Lys−DAla−Glu−);
シクロ(−Tyr−His−Ala−Cys−Trp−Gly−DPro−Trp−Thr−Ile−Cys−Tyr−Gln−Lys−DPro−Glu−);
シクロ(−Tyr−His−Ala−Cys−His−Gly−DPro−Trp−Thr−Ile−Cys−Tyr−Gln−Lys−DPro−Trp−);
シクロ(−Tyr−His−Ala−Cys−Trp−Gly−DPro−Trp−Thr−Ile−Cys−Tyr−Gln−Lys−DPro−Ala−);
シクロ(−Tyr−His−Trp−Cys−Trp−Gly−DPro−Trp−Thr−Ile−Cys−Tyr−Gln−Lys−DPro−Pro−);
シクロ(−Tyr−His−Trp−Cys−His−Gly−DPro−Trp−Thr−Ile−Cys−Tyr−Gln−Lys−DPro−Pro−);
シクロ(−Tyr−His−Thr−Cys−His−Gly−DPro−Trp−Thr−Ile−Cys−Tyr−Gln−Lys−DPro−Pro−);
シクロ(−Tyr−His−Lys−Cys−Trp−Gly−DPro−Trp−Thr−Ile−Cys−Tyr−Gln−Lys−DPro−Pro−);
シクロ(−Tyr−His−Ile−Cys−His−Gly−DPro−Trp−Thr−Ile−Cys−Tyr−Gln−Lys−DPro−Pro−);
シクロ(−Tyr−His−Glu−Cys−His−Gly−DPro−Trp−Thr−Ile−Cys−Tyr−Gln−Lys−DPro−Pro−);
シクロ(−Tyr−His−Ala−Cys−His−Gly−DPro−Trp−Thr−Ile−Cys−Tyr−Trp−Lys−DPro−Pro−);
シクロ(−Tyr−His−Ala−Cys−Trp−Gly−DPro−Trp−Thr−Ile−Cys−Tyr−Glu−Lys−DPro−Pro−);
シクロ(−Tyr−His−Ala−Cys−Trp−Gly−DPro−Trp−Thr−Ile−Cys−Tyr−Trp−Lys−DPro−Pro−);
シクロ(−Tyr−His−Ala−Cys−Trp−Gly−DPro−Trp−Thr−Ile−Cys−Tyr−Gln−Glu−DPro−Pro−);
シクロ(−Tyr−His−Ala−Cys−Trp−Gly−DPro−Trp−Thr−Ile−Cys−Tyr−Gln−Ala−DPro−Pro−);
シクロ(−Tyr−His−Ala−Cys−His−Gly−DPro−Trp−Thr−Ile−Cys−Tyr−Gln−Glu−DPro−Pro−);
シクロ(−Tyr−His−Ala−Cys−Phe−Gly−DPro−Trp−Thr−Ile−Cys−Tyr−Gln−Lys−DPro−Pro−);
シクロ(−Tyr−His−Ala−Cys−Tyr−Gly−DPro−Trp−Thr−Ile−Cys−Tyr−Gln−Lys−DPro−Pro−);
シクロ(−Glu−His−Ala−Cys−Trp−Gly−DPro−Trp−Thr−Ile−Cys−Tyr−Gln−Lys−DPro−Pro−);
シクロ(−Thr−His−Ala−Cys−Trp−Gly−DPro−Trp−Thr−Ile−Cys−Tyr−Gln−Lys−DPro−Pro−);
シクロ(−His−His−Ala−Cys−Trp−Gly−DPro−Trp−Thr−Ile−Cys−Tyr−Gln−Lys−DPro−Pro−);
シクロ(−Ala−His−Ala−Cys−Trp−Gly−DPro−Trp−Thr−Ile−Cys−Tyr−Gln−Lys−DPro−Pro−);
シクロ(−Lys−His−Ala−Cys−His−Gly−DPro−Trp−Thr−Ile−Cys−Tyr−Gln−Lys−DPro−Pro−);
シクロ(−His−Tyr−Ala−Cys−Trp−Gly−DPro−Trp−Thr−Ile−Cys−Tyr−Gln−Lys−DPro−Pro−);
シクロ(−Tyr−His−Ala−Cys−His−Gly−DPro−Trp−Thr−Ile−Cys−Tyr−Glu−Lys−DPro−Pro−);
シクロ(−Tyr−His−Ala−Cys−Trp−Gly−DPro−Trp−Thr−Ile−Cys−Tyr−Thr−Lys−DPro−Pro−);
シクロ(−Tyr−His−Ala−Cys−Trp−Gly−DPro−Trp−Thr−Ile−Cys−Tyr−Ala−Lys−DPro−Pro−);
シクロ(−Tyr−His−Ala−Cys−His−Gly−DPro−Trp−Thr−Ile−Cys−Tyr−Thr−Lys−DPro−Pro−);
シクロ(−Tyr−His−Ala−Cys−Trp−Gly−DPro−Trp−Thr−Ile−Cys−Thr−Gln−Lys−DPro−Pro−);
シクロ(−Tyr−His−Ala−Cys−Trp−Gly−DAla−Trp−Thr−Ile−Cys−Tyr−Gln−Lys−DPro−Pro−);
シクロ(−Tyr−His−Ala−Cys−His−Gly−DAla−Trp−Thr−Ile−Cys−Tyr−Gln−Lys−DPro−Pro−);
シクロ(−Tyr−His−Ala−Cys−Trp−Gly−DPro−Trp−Thr−Ile−Cys−Tyr−Gln−Lys−DLys−Pro−);
シクロ(−Tyr−His−Ala−Cys−His−Gly−DPro−Trp−Thr−Ile−Cys−Tyr−Gln−Lys−DThr−Pro−);
シクロ(−Tyr−His−Ala−Cys−Trp−Gly−DPro−Trp−Thr−Ile−Cys−Tyr−Gln−Lys−DAla−Pro−);
シクロ(−Tyr−His−Ala−Cys−Trp−Gly−DPro−Trp−Thr−Ile−Cys−Tyr−Gln−Lys−DPro−Pro−);
シクロ(−Tyr−His−Lys−Cys−His−Gly−DPro−Trp−Thr−Ile−Cys−Tyr−Glu−Lys−DAla−Pro−);
シクロ(−Tyr−His−Lys−Cys−Trp−Gly−DPro−Trp−Thr−Ile−Cys−Tyr−Glu−Lys−DAla−Pro−);
シクロ(−Tyr−His−Lys−Cys−Trp−Gly−DPro−Trp−Thr−Ile−Cys−Tyr−Glu−Lys−DLys−Pro−);
シクロ(−Tyr−His−Lys−Cys−His−Gly−DPro−Trp−Thr−Ile−Cys−Tyr−Glu−Lys−DLys−Pro−);
シクロ(−Tyr−His−Lys−Cys−His−Gly−DPro−Trp−Thr−Ile−Cys−Tyr−Glu−Lys−DTic−Pro−);
シクロ(−Tyr−His−Lys−Cys−His−Gly−DPro−Trp−Thr−Ile−Cys−Tyr−Glu−Lys−DPro((4S)OH)−Pro−);
シクロ(−Tyr−His−Lys−Cys−His−Gly−DPro−Trp−Thr−Ile−Cys−Tyr−Glu−Lys−DPro((4S)NH2)−Pro−);
シクロ(−Tyr−His−Lys−Cys−His−Gly−DPro−Trp−Thr−Ile−Cys−Tyr−Glu−Lys−DPip−Pro−);
シクロ(−Tyr−His−Lys−Cys−Tyr−Gly−DPro−Trp−Thr−Ile−Cys−Tyr−Glu−Lys−DPro−Pro−);
シクロ(−Tyr−His−Lys−Cys−Phe(4CF3)−Gly−DPro−Trp−Thr−Ile−Cys−Tyr−Glu−Lys−DPro−Pro−);
シクロ(−Tyr−His−Lys−Cys−Trp−Gly−DPro−Trp−Thr−Ile−Cys−Tyr−Glu−Lys−DPro−Pro−);
シクロ(−Tyr−His−Lys−Cys−Trp−Gly−DPro−Trp−Thr−Ile−Cys−Tyr−Glu−Dab−DPro−Pro−);
シクロ(−Tyr−His−Lys−Cys−His−Gly−DPro−Trp−Thr−Ile−Cys−Tyr−Glu−Trp−DPro−Pro−);
シクロ(−Tyr−His−Lys−Cys−His−Gly−DPro−Trp−Thr−Ile−Cys−Tyr−Glu−Glu−DPro−Pro−);
シクロ(−Tyr−His−Lys−Cys−His−Gly−DPro−Trp−Thr−Ile−Cys−Tyr−Glu−His−DPro−Pro−);
シクロ(−Tyr−His−Lys−Cys−His−Gly−DPro−Trp−Thr−Ile−Cys−Tyr−Glu−Dab−DPro−Pro−);
シクロ(−Tyr−His−Lys−Cys−His−Gly−DPro−Trp−Thr−Ile−Cys−Tyr−Glu−Thr−DPro−Pro−);
シクロ(−Tyr−His−Lys−Cys−His−Gly−DPro−Trp−Thr−Ile−Cys−Tyr−Glu−Gly−DPro−Pro−);
シクロ(−Tyr−His−Lys−Cys−His−Gly−DPro−Trp−Thr−Ile−Cys−Tyr−Glu−Hse−DPro−Pro−);
シクロ(−Tyr−His−Lys−Cys−His−Gly−DPro−Trp−Thr−Ile−Cys−Tyr−Glu−Lys−DPro−Pro−);
シクロ(−Tyr−His−Orn−Cys−His−Gly−DPro−Trp−Thr−Ile−Cys−Tyr−Glu−Lys−DPro−Pro−);
シクロ(−Tyr−His−Lys−Cys−His−Gly−DTic−Trp−Thr−Ile−Cys−Tyr−Glu−Lys−DPro−Pro−);
シクロ(−Tyr−His−Lys−Cys−His−Gly−DPro−Trp−Thr−Ile−Cys−Tyr−Trp−Lys−DPro−Pro−);
シクロ(−Tyr−His−Lys−Cys−His−Gly−DPro−Trp−Thr−Ile−Cys−Tyr−Asp−Lys−DPro−Pro−);
シクロ(−Gly−His−Lys−Cys−His−Gly−DPro−Trp−Thr−Ile−Cys−Tyr−Glu−Lys−DPro−Pro−);
シクロ(−Asp−His−Lys−Cys−His−Gly−DPro−Trp−Thr−Ile−Cys−Tyr−Glu−Lys−DPro−Pro−);
シクロ(−Dab−His−Lys−Cys−His−Gly−DPro−Trp−Thr−Ile−Cys−Tyr−Glu−Lys−DPro−Pro−);
シクロ(−His−His−Lys−Cys−His−Gly−DPro−Trp−Thr−Ile−Cys−Tyr−Glu−Lys−DPro−Pro−);
シクロ(−Dab−His−Lys−Cys−Trp−Gly−DPro−Trp−Thr−Ile−Cys−Tyr−Glu−Lys−DPro−Pro−);
シクロ(−Tyr−His−Lys−Cys−Trp−Gly−DAla−Trp−Thr−Ile−Cys−Tyr−Glu−Lys−DPro−Pro−);
シクロ(−Tyr−His−Lys−Cys−His−Gly−DAla−Trp−Thr−Ile−Cys−Tyr−Glu−Lys−DPro−Pro−);
シクロ(−Tyr−His−Lys−Cys−Trp−Gly−DPro−Trp−Thr−Ile−Cys−Tyr−Dab−Lys−DPro−Pro−);
シクロ(−Tyr−His−Lys−Cys−His−Gly−DPro−Trp−Thr−Ile−Cys−Tyr−Hse−Lys−DPro−Pro−);
シクロ(−Tyr−His−Lys−Cys−His−Gly−DPro−Trp−Thr−Leu−Cys−Tyr−Glu−Lys−DPro−Pro−);
シクロ(−Tyr−His−Lys−Cys−His−Gly−DPro−Trp−Thr−Val−Cys−Tyr−Glu−Lys−DPro−Pro−);
シクロ(−Tyr−His−Lys−Cys−His−Gly−DPro−Phe(4CF3)−Thr−Ile−Cys−Tyr−Glu−Lys−DPro−Pro−);
シクロ(−Tyr−His−Ile−Cys−His−Gly−DPro−Trp−Thr−Ile−Cys−Tyr−Glu−Lys−DPro−Pro−);
シクロ(−Tyr−His−Dap−Cys−His−Gly−DPro−Trp−Thr−Ile−Cys−Tyr−Glu−Lys−DPro−Pro−);
シクロ(−Tyr−His−Dab−Cys−Trp−Gly−DPro−Trp−Thr−Ile−Cys−Tyr−Glu−Lys−DPro−Pro−);
シクロ(−Tyr−His−Dab−Cys−His−Gly−DPro−Trp−Thr−Ile−Cys−Tyr−Glu−Lys−DPro−Pro−);
シクロ(−Tyr−His−Lys−Cys−His−Gly−DPro−Trp−Thr−Ile−Cys−Tyr−Glu−Lys−DPro−Pro((4S)NH2)−);
シクロ(−Tyr−His−Lys−Cys−His−Gly−DPro−Trp−Thr−Ile−Cys−Tyr−Glu−Lys−DPro− Pro((4R)OH)−);
シクロ(−Tyr−His−Lys−Cys−His−Gly−DPro−Trp−Thr−Ile−Cys−Tyr−Glu−Lys−DPro−Pro((4R)NH2)−);
シクロ(−Tyr−His−Lys−Cys−His−Gly−DPro((4R)OH)−Trp−Thr−Ile−Cys−Tyr−Glu−Lys−DPro−Pro−);
シクロ(−Tyr−His−Lys−Cys−Trp(5OH)−Gly−DPro−Trp−Thr−Ile−Cys−Tyr−Glu−Lys−DPro−Pro−);
シクロ(−Tyr−His−Lys−Cys−His−Gly−DPro−Trp−Thr−Ile−Cys−Tyr−Glu−Lys−DPro−Lys−);
シクロ(−Tyr−His−Lys−Cys−Trp−Gly−DPro−Trp−Thr−Ile−Cys−Tyr−Glu−Lys−DPro−Lys−);
シクロ(−Tyr−His−Ala−Cys−Trp−Gly−DPro−Trp−Thr−Ile−Cys−Tyr−Gln−Lys−DPro−Lys−);
シクロ(−Tyr−His−Lys−Cys−His−Gly−DPro−Trp−Thr−Ile−Cys−Tyr−Glu−Lys−DPro−Dab−);
シクロ(−Tyr−His−Lys−Cys−His−Gly−DPro−Trp−Thr−Ile−Cys−Tyr−Glu−Lys−DPro−Pip−);
シクロ(−Tyr−His−Lys−Cys−His−Gly−DPro−Trp−Thr−Ile−Cys−Tyr−Glu−Lys−DPro−Tic−);および
シクロ(−Tyr−His−Lys−Cys−His−Gly−DPro−Trp−Thr−Ile−Cys−Tyr−Glu−Lys−DPro−Oic−);
からなる群から選択される化合物、またはその医薬的に許容される塩である。
シクロ(−Tyr−His−Ile−Cys−His−Gly−DPro−Trp−Thr−Ile−Cys−Tyr−Gln−Lys−DPro−Pro−);
シクロ(−Tyr−His−Lys−Cys−His−Gly−DPro−Trp−Thr−Ile−Cys−Tyr−Glu−Lys−DPro((4S)OH)−Pro−);
シクロ(−Tyr−His−Lys−Cys−His−Gly−DPro−Trp−Thr−Ile−Cys−Tyr−Glu−Lys−DPro((4S)NH2)−Pro−);
シクロ(−Tyr−His−Lys−Cys−His−Gly−DPro−Trp−Thr−Ile−Cys−Tyr−Glu−Lys−DPip−Pro−);
シクロ(−Tyr−His−Lys−Cys−Tyr−Gly−DPro−Trp−Thr−Ile−Cys−Tyr−Glu−Lys−DPro−Pro−);
シクロ(−Tyr−His−Lys−Cys−Trp−Gly−DPro−Trp−Thr−Ile−Cys−Tyr−Glu−Lys−DPro−Pro−);
シクロ(−Tyr−His−Lys−Cys−His−Gly−DPro−Trp−Thr−Ile−Cys−Tyr−Glu−Hse−DPro−Pro−);
シクロ(−Tyr−His−Lys−Cys−His−Gly−DPro−Trp−Thr−Ile−Cys−Tyr−Glu−Lys−DPro−Pro−);
シクロ(−Tyr−His−Lys−Cys−His−Gly−DTic−Trp−Thr−Ile−Cys−Tyr−Glu−Lys−DPro−Pro−);
シクロ(−Tyr−His−Lys−Cys−His−Gly−DPro−Trp−Thr−Ile−Cys−Tyr−Trp−Lys−DPro−Pro−);
シクロ(−Tyr−His−Lys−Cys−His−Gly−DPro−Trp−Thr−Ile−Cys−Tyr−Asp−Lys−DPro−Pro−);
シクロ(−Tyr−His−Ile−Cys−His−Gly−DPro−Trp−Thr−Ile−Cys−Tyr−Glu−Lys−DPro−Pro−);
シクロ(−Tyr−His−Lys−Cys−Trp(5OH)−Gly−DPro−Trp−Thr−Ile−Cys−Tyr−Glu−Lys−DPro−Pro−);および
シクロ(−Tyr−His−Lys−Cys−Trp−Gly−DPro−Trp−Thr−Ile−Cys−Tyr−Glu−Lys−DPro−Lys−);
からなる群から選択される化合物、またはその医薬的に許容される塩である。
(a)適切に官能化された固体支持体を、所望の最終生成物において上記T1もしくはT2またはP1〜P14の位置にあるそのアミノ酸の適切にN保護された誘導体とカップリングさせる工程;(該N保護されたアミノ酸誘導体に存在していてもよいいずれかの官能基は同様に適切に保護されている);
(b)工程(a)にて得られた生成物からN保護基を除去する工程;
(c)このようにして得られた生成物を、−COOHから−NH2の配向で反時計回りまたは時計回りに一般式(I)の配列にしたがって、所望の最終生成物において隣の要素(TまたはP)の位置にあるそのアミノ酸の適切にN保護された誘導体とカップリングさせる工程;(該N保護されたアミノ酸誘導体に存在していてもよいいずれかの官能基は同様に適切に保護されている);
(d)このようにして得られた生成物からN保護基を除去する工程;
(e)全てのアミノ酸残基が導入されるまで工程(c)および(d)を繰り返す工程;
(f)必要に応じて、分子内に存在する1つまたはいくつかの保護された官能基を選択的に脱保護する工程、およびこのようにして遊離した反応基を化学的に変換する工程;
(g)このようにして得られた生成物を固体支持体から分離する工程;
(h)固体支持体から切断された生成物を環化する工程;
(i)アミノ酸残基の鎖のいずれかのメンバーの官能基上に存在するいずれかの保護基、および必要に応じて、分子内にさらに存在していてもよいいずれかの保護基を除去する工程;
(j)必要に応じて、P4およびP11のスルフヒドリル含有残基の間にジスルフィド架橋を形成する工程;
(k)必要に応じて、分子内に存在する1つ以上の反応基のさらなる化学変換を行う工程;ならびに
(l)必要に応じて、このようにして得られた生成物を医薬的に許容される塩に変換する工程、またはこのようにして得られた医薬的に許容される塩もしくは許容されない塩を対応する遊離の式(I)の化合物に変換する工程、もしくは異なる医薬的に許容される塩に変換する工程
を含む製造方法による本願β−ヘアピンペプチド模倣薬の製造に関する。
−アミノ基(例えばリジンの側鎖にも存在する)についての保護基
Cbz ベンジルオキシカルボニル
Boc tert.−ブチルオキシカルボニル
Fmoc 9−フルオレニルメトキシカルボニル
Alloc アリルオキシカルボニル
Teoc トリメチルシリルエトキシカルボニル
Tcc トリクロロエトキシカルボニル
Nps o−ニトロフェニルスルホニル
Trt トリフェニルメチルまたはトリチル
tBu tert.−ブチル
Bn ベンジル
Me メチル
Ph フェニル
Pac フェナシル
アリル
Tse トリメチルシリルエチル
Tce トリクロロエチル
Pmc 2,2,5,7,8−ペンタメチルクロマン−6−スルホニル
Ts トシル(すなわちp−トルエンスルホニル)
Cbz ベンジルオキシカルボニル
Pbf 2,2,4,6,7−ペンタメチルジヒドロベンゾフラン−5−スルホニル
tBu tert.−ブチル
Bn ベンジル
Trt トリチル
Acm アセトアミドメチル
tBu tert.−ブチル
Bn ベンジル
Trt トリチル
Mtr 4−メトキシトリチル。
Ac アセチル;
BSA ウシ血清アルブミン;
Boc tert−ブチルオキシカルボニル;
DCHA ジシクロヘキシルアミン;
DEAD ジエチルアゾジカルボキシレート;
DIPEA ジイソプロピルエチルアミン;
DMEM ダルベッコ変法イーグル培地;
DODT 3,6−ジオキサ−1,8−オクタンジチオール;
FCS ウシ胎仔血清;
Fmoc フルオレニルメチルオキシカルボニル;
HATU O−(7−アザ−ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート;
HBSS ハンクス緩衝塩溶液;
HBTU O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート;
HCTU O−(6−クロロベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート;
Hepes 4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジンエタンスルホン酸;
HOAt 1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール;
IMDM イスコフ改変ダルベッコ培地;
PyBop(登録商標) (ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート;
TIS トリイソプロピルシラン;
TPP トリフェニルホスフィン;
RPMI ロズウェルパーク記念研究所培地;
rt 室温。
1.1 一般的合成操作
本発明のペプチド模倣薬の合成のための一般的方法が以下に例示される。これは主要な概念を実証するものであって、決して本発明を限定または制限するものではない。当業者であれば、これらの操作を容易に修正することができ、特に、限定されるものではないが、環系内の異なる開始位置を選択し、特許請求の範囲に記載された本発明の化合物の環状ペプチド模倣薬の製造を達成することができるであろう。
乾燥フラスコ内で、2−クロロトリチルクロリド樹脂(ポリスチレン、1%架橋;充填量:1.4mmol/g)を乾燥CH2Cl2中で30分間膨潤させた(7mL CH2Cl2/g樹脂)。0.8当量のFmoc保護アミノ酸および6当量のDIPEAの乾燥CH2Cl2/DMF(4/1)溶液(10mL/g樹脂)を加えた。室温で2〜4時間振盪後、樹脂を濾去し、CH2Cl2、DMF、CH2Cl2、DMFおよびCH2Cl2で連続的に洗浄した。次いで、乾燥CH2Cl2/MeOH/DIPEA(17:2:1)の溶液を加えた(10mL/g樹脂)。3×30分間振盪後、予め秤量した焼結漏斗で樹脂を濾去し、CH2Cl2、DMF、CH2Cl2、MeOH、CH2Cl2、MeOH、CH2Cl2(2×)およびEt2O(2×)で連続的に洗浄した。樹脂を高真空下で一晩乾燥した。樹脂の最終質量は、質的規制の前に計算した。
合成は、24〜96個の反応容器を用いてSyroペプチドシンセサイザー(MultiSynTech GmbH)で実施した。各容器内におよそ80mgの上記樹脂(充填前の樹脂の重量)を入れた。以下の反応サイクルをプログラムし、実施した:
工程 試薬 時間
1 CH2Cl2、洗浄および膨潤(手動) 1×3分
2 DMF、洗浄および膨潤 2×30分
3 20%ピペリジン/DMF 1×5分および1×15分
4 DMF、洗浄 5×1分
5 3.5当量Fmocアミノ酸/DMF
+3.5当量PyBOP
+7当量DIPEA 1×60分
6 3.5当量Fmocアミノ酸/DMF
+3.5当量HATU、PyBOPまたはHCTU
+7当量DIPEA 1×60分
7 DMF、洗浄 5×1分
8 20%ピペリジン/DMF 1×5分および1×15分
9 DMF、洗浄 5×1分
10 CH2Cl2、洗浄(合成の終わりに) 3×1分
工程5〜9を繰り返して各アミノ酸残基を追加する。
直鎖状ペプチドの構築後、樹脂を1mLの1%TFAのCH2Cl2溶液(v/v;0.14mmol)に3分間懸濁し、濾過し、濾液を1mLの20%DIPEAのCH2Cl2溶液(v/v;1.15mmol)で中和した。この操作を4回繰り返し、切断を完了した。樹脂を1mLのCH2Cl2で3回洗浄した。生成物を含有するCH2Cl2層を蒸発乾固した。
化合物は、Phenomenex Gemini nX−C18カラム、30×100mm、5μm(カタログ番号00D−4435−U0−AX)またはWaters XBridge C18 OBDカラム、30×100mm、5μm(カタログ番号186002982)を用いた逆相クロマトグラフィーによって精製した。
用いた移動相は以下の通りである:
A:0.1%TFAの水/アセトニトリル 95/5 v/v溶液
B:0.1%TFAのアセトニトリル溶液
検出:MSおよびUV(220nm)
カラム:Waters XBridge C18 OBDカラム、50×250mm、10μm(カタログ番号186003900)
移動相A:0.1%TFAの水溶液
移動相B:アセトニトリル
流速:150ml/分
検出:UV(220nm)
分析方法A:
分析用HPLC保持時間(RT、分)は、Ascentis Express C18カラム、50×3.0mm、(cod.53811−U−Supelco)を用いて、以下の溶媒A(H2O+0.1%TFA)およびB(CH3CN+0.085%TFA)で、グラジエント:0〜0.05分:97%A、3%B;3.4分:33%A、67%B;3.45〜3.65分:3%A、97%B;3.67〜3.7分:97%A、3%Bにより決定した。流速=1.3ml/分、55℃。
分析用HPLC保持時間(RT、分)は、Ascentis Express C18カラム、50×3.0mm、(cod.53811−U−Supelco)を用いて、以下の溶媒A(H2O+0.1%TFA)およびB(CH3CN+0.085%TFA)で、グラジエント:0〜0.05分:97%A、3%B;2.95分:3%A、97%B;2.95〜3.15分:3%A、97%B;3.17〜3.2分:97%A、3%Bにより決定した。流速=1.3ml/分、45℃。
実施例1〜7は表1に示している。
ペプチドは一般的方法に従って合成し、アミノ酸L−トリプトファンから開始し、樹脂にグラフト化した(Fmoc−Trp−2−クロロトリチル樹脂)。直鎖状ペプチドは、固体支持体上、上記操作に従って、以下の配列に合成した:樹脂−Trp−P7−P6−P5−P4−P3−P2−P1−T2−T1−P14−P13−P12−P11−P10−P9。生成物を樹脂から切断し、環化し、脱保護し、酸化し、ジスルフィド架橋を形成し、最終的に上記のように分取逆相LC−MSによって精製した。
ペプチドは一般的方法に従って合成し、アミノ酸L−トリプトファンから開始し、樹脂にグラフト化した(Fmoc−Trp−2−クロロトリチル樹脂)。直鎖状ペプチドは、固体支持体上、上記操作に従って、以下の配列に合成した:樹脂−Trp−DPro−Lys−Gln−Tyr−Cys−Ile−Thr−Trp−DPro−Gly−His−Cys−Ala−His−Tyr。生成物を樹脂から切断し、環化し、脱保護し、酸化し、ジスルフィド架橋を形成し、最終的に上記のように分取逆相LC−MSによって精製した。
ペプチドは一般的方法に従って合成し、アミノ酸L−アラニンから開始し、樹脂にグラフト化した(Fmoc−Ala−2−クロロトリチル樹脂)。直鎖状ペプチドは、固体支持体上、上記操作に従って、以下の配列に合成した:樹脂−Ala−DPro−Lys−Gln−Tyr−Cys−Ile−Thr−Trp−DPro−Gly−Trp−Cys−Ala−His−Tyr。生成物を樹脂から切断し、環化し、脱保護し、酸化し、ジスルフィド架橋を形成し、最終的に上記のように分取逆相LC−MSによって精製した。
ペプチドは一般的方法に従って合成し、アミノ酸L−プロリンから開始し、樹脂にグラフト化した(Fmoc−Pro−2−クロロトリチル樹脂)。直鎖状ペプチドは、固体支持体上、上記操作に従って、以下の配列に合成した:樹脂−Pro−T1−P14−P13−P12−P11−P10−P9−P8−P7−P6−P5−P4−P3−P2−P1。生成物を樹脂から切断し、環化し、脱保護し、酸化し、ジスルフィド架橋を形成し、最終的に上記のように分取逆相LC−MSによって精製した。
ペプチドは一般的方法に従って合成し、アミノ酸D−プロリンから開始し、樹脂にグラフト化した(Fmoc−DPro−2−クロロトリチル樹脂)。直鎖状ペプチドは、固体支持体上、上記操作に従って、以下の配列に合成した:樹脂−DPro−Lys−Glu−Tyr−Cys−Ile−Thr−Trp−DPro−Gly−His−Cys−Lys−His−Tyr−T2。生成物を樹脂から切断し、環化し、脱保護し、酸化し、ジスルフィド架橋を形成し、最終的に上記のように分取逆相LC−MSによって精製した。
ペプチドは一般的方法に従って合成し、アミノ酸グリシンから開始し、樹脂にグラフト化した(Fmoc−Gly−2−クロロトリチル樹脂)。直鎖状ペプチドは、固体支持体上、上記操作に従って、以下の配列に合成した:樹脂−Gly−His−Cys−Lys−His−Tyr−Pro−DPro−Lys−Glu−Tyr−Cys−Ile−Thr−Trp−DPro((4R)OH)。生成物を樹脂から切断し、環化し、脱保護し、酸化し、ジスルフィド架橋を形成し、最終的に上記のように分取逆相LC−MSによって精製した。
ペプチドは一般的方法に従って合成し、アミノ酸L−システインから開始し、樹脂にグラフト化した(Fmoc−Cys−2−クロロトリチル樹脂)。直鎖状ペプチドは、固体支持体上、上記操作に従って、以下の配列に合成した:樹脂−Cys−Lys−His−Tyr−Pro−DPro−Lys−Glu−Tyr−Cys−Ile−Thr−Trp−DPro−Gly−Trp(5OH)。生成物を樹脂から切断し、環化し、脱保護し、酸化し、ジスルフィド架橋を形成し、最終的に上記のように分取逆相LC−MSによって精製した。
ペプチドは一般的方法に従って合成し、アミノ酸L−リジンから開始し、樹脂にグラフト化した(Fmoc−Lys−2−クロロトリチル樹脂)。直鎖状ペプチドは、固体支持体上、上記操作に従って、以下の配列に合成した:樹脂−Lys−DPro−Lys−P13−P12−P11−P10−P9−P8−P7−P6−P5−P4−P3−P2−P1。生成物を樹脂から切断し、環化し、脱保護し、酸化し、ジスルフィド架橋を形成し、最終的に上記のように分取逆相LC−MSによって精製した。
ペプチドは一般的方法に従って合成し、アミノ酸(S)−2,4−ジアミノブタン酸から開始し、樹脂にグラフト化した(Fmoc−Dab−2−クロロトリチル樹脂)。直鎖状ペプチドは、固体支持体上、上記操作に従って、以下の配列に合成した:樹脂−Dab−DPro−Lys−Glu−Tyr−Cys−Ile−Thr−Trp−DPro−Gly−His−Cys−Lys−His−Tyr。生成物を樹脂から切断し、環化し、脱保護し、酸化し、ジスルフィド架橋を形成し、最終的に上記のように分取逆相LC−MSによって精製した。
ペプチドは一般的方法に従って合成し、アミノ酸(S)−ピペリジン−2−カルボン酸から開始し、樹脂にグラフト化した(Fmoc−Pip−2−クロロトリチル樹脂)。直鎖状ペプチドは、固体支持体上、上記操作に従って、以下の配列に合成した:樹脂−Pip−DPro−Lys−Glu−Tyr−Cys−Ile−Thr−Trp−DPro−Gly−His−Cys−Lys−His−Tyr。生成物を樹脂から切断し、環化し、脱保護し、酸化し、ジスルフィド架橋を形成し、最終的に上記のように分取逆相LC−MSによって精製した。
ペプチドは一般的方法に従って合成し、アミノ酸(3S)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−3−カルボン酸から開始し、樹脂にグラフト化した(Fmoc−Tic−2−クロロトリチル樹脂)。直鎖状ペプチドは、固体支持体上、上記操作に従って、以下の配列に合成した:樹脂−Tic−DPro−Lys−Glu−Tyr−Cys−Ile−Thr−Trp−DPro−Gly−His−Cys−Lys−His−Tyr。生成物を樹脂から切断し、環化し、脱保護し、酸化し、ジスルフィド架橋を形成し、最終的に上記のように分取逆相LC−MSによって精製した。
ペプチドは一般的方法に従って合成し、アミノ酸(2S,3aS,7aS)−オクタヒドロ−1H−インドール−2−カルボン酸から開始し、樹脂にグラフト化した(Fmoc−Oic−2−クロロトリチル樹脂)。直鎖状ペプチドは、固体支持体上、上記操作に従って、以下の配列に合成した:樹脂−Oic−DPro−Lys−Glu−Tyr−Cys−Ile−Thr−Trp−DPro−Gly−His−Cys−Lys−His−Tyr。生成物を樹脂から切断し、環化し、脱保護し、酸化し、ジスルフィド架橋を形成し、最終的に上記のように分取逆相LC−MSによって精製した。
2.1 ペプチドサンプルの製造
凍結乾燥ペプチドを微量天秤(Mettler MX5)で秤量し、90%DMSO水溶液に溶解し、別段の記載がない限り終濃度10mMとした。原液を+4℃に保ち、光から保護した。
PathHunter CHO−FPR1(DiscoverX)アッセイを製造者のプロトコールに従って行った。手短に述べると、CHO FPR1 β−アレスチン細胞を、ブラック384ウェル培養プレート内の20μlのHam’s F12培地(Invitrogen)に9000細胞/ウェルの密度で播種し、37℃で5%CO2を含む加湿雰囲気下、一晩インキュベートした。翌日、DMSOにて本発明のβ−ヘアピンペプチド模倣薬の段階希釈を製造し、次いで20mM Hepesおよび0.1%BSAを追加したHBSS緩衝液にて希釈した。
カルシウム流出は、ヒトFPR1発現カルシウム最適化(Calcium Optimized)細胞を用いて評価することができる。これらの細胞を、384ウェルブラックプレートに分注し、HBSS+20mM Hepes緩衝液中のカルシウム4試薬(Calcium4 Reagent)(Molecular Devices、Sunnyvale、CA)を入れる。
fMLFのグラジエントに対するジブチリル−cAMP−分化HL−60細胞の走化性応答は、Corning社製使い捨てTranswell(登録商標)96ウェル走化性アッセイプレート(3μm孔径)を用いて、製造者のプロトコールに従って測定する。手短に述べると、滅菌条件下、37℃で5%CO2の存在下、15%DMEM、15%Ham’s F12培地(Invitrogen)、30%IMDM、30%RPMI培地、10%FCS、グルタミン、ペニシリン/ストレプトマイシン(全ての培地成分はLife Technologies社から入手)およびインスリン−トランスフェリン−セレンサプリメント(1X)(Invitrogen)を含有するフラスコ内で細胞を培養する。使用の2日前、ジブチリル−cAMPを500μM加え、細胞分化を誘導する。アッセイのために、遠心分離により細胞をペレット状にし、RPMI+0.5%ウシ血清アルブミン(BSA)にて一度洗浄し、再懸濁し、4×106細胞/mlのRPMI+0.5%BSA中懸濁液を得る。50μlの細胞懸濁液をアッセイフィルターの上部に適用する。同一のアッセイ培地にて希釈されたβ−ヘアピンペプチド模倣薬を、上部チャンバーおよび下部チャンバーの両方に加える。10nMのfMLFを含有するアッセイプレートの下部チャンバーに、細胞を37℃で2時間遊走させる。遊走した細胞を新たなマイクロタイタープレートに移し、CellTiterGlo試薬(Promega)を加える。室温で10分間インキュベーション後、Victor2V(Perkin Elmer)マルチモードリーダーを用いて発光シグナルを測定する。β−ヘアピンペプチド模倣薬の非存在下で遊走したいずれかの細胞の数、およびfMLFの非存在下でランダムに遊走した細胞の数を用いてデータ正規化を行う[これらの値をそれぞれ100%(阻害活性なし)および0%と見なす]。化合物濃度の範囲から、Prism5(GraphPad software)を用いてIC50を決定する。
Claims (13)
- 一般式(I)、
T 1 は D Ala; D Lys; D Pro; D Pro((4S)NH 2 ); D Pro((4S)OH); D Pip; D Thr;または D Ticであり;
T 2 はAla;Dab;Lys;Glu;Pro;Pro((4R)NH 2 );Pro((4S)NH 2 );Pro((4R)OH);Pro((4S)OH);Pip;Tic;Oic;またはTrpであり;
P 1 はGly;Ala;Dab;Lys;Asp;Glu;Thr;His;またはTyrであり;
P 2 はHis;またはTyrであり;
P 3 はAla;Ile;Dab;Dap;Lys;Orn;Glu;Thr;またはTrpであり;
P 4 はCysであり;
P 5 はPhe;Phe(4CF 3 );Tyr;Trp;Trp(5OH);またはHisであり;
P 6 はGlyであり;
P 7 は D Ala; D Pro; D Pro((4R)OH);または D Ticであり;
P 8 はPhe(4CF 3 );またはTrpであり;
P 9 はThrであり;
P 10 はIle;Leu;またはValであり;
P 11 はCysであり;
P 12 はTyrであり;
P 13 はAla;Dab;Asp;Glu;Gln;hSer;Thr;またはTrpであり;かつ
P 14 はGly;Ala;Dab;Lys;Glu;Gln;hSer;Thr;His;またはTrpであり;
かつ、P 4 およびP 11 は任意にジスルフィド架橋を形成している]
の化合物またはその互変異性体、回転異性体、医薬的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物。 - シクロ(−Glu−His−Lys−Cys−His−Gly−DPro−Trp−Thr−Ile−Cys−Tyr−Glu−Lys−DPro−Pro−);
シクロ(−Dab−His−Lys−Cys−His−Gly−DPro−Trp−Thr−Ile−Cys−Tyr−Glu−Lys−DPro−Glu−);
シクロ(−Tyr−His−Lys−Cys−His−Gly−DPro−Trp−Thr−Ile−Cys−Tyr−Glu−Lys−DPro−Glu−);
シクロ(−Tyr−His−Lys−Cys−His−Gly−DAla−Trp−Thr−Ile−Cys−Tyr−Glu−Lys−DPro−Glu−);
シクロ(−Tyr−His−Lys−Cys−His−Gly−DPro−Trp−Thr−Ile−Cys−Tyr−Glu−Lys−DLys−Glu−);
シクロ(−Tyr−His−Lys−Cys−His−Gly−DPro−Trp−Thr−Ile−Cys−Tyr−Glu−Lys−DAla−Glu−);
シクロ(−Tyr−His−Ala−Cys−Trp−Gly−DPro−Trp−Thr−Ile−Cys−Tyr−Gln−Lys−DPro−Glu−);
シクロ(−Tyr−His−Ala−Cys−His−Gly−DPro−Trp−Thr−Ile−Cys−Tyr−Gln−Lys−DPro−Trp−);
シクロ(−Tyr−His−Ala−Cys−Trp−Gly−DPro−Trp−Thr−Ile−Cys−Tyr−Gln−Lys−DPro−Ala−);
シクロ(−Tyr−His−Trp−Cys−Trp−Gly−DPro−Trp−Thr−Ile−Cys−Tyr−Gln−Lys−DPro−Pro−);
シクロ(−Tyr−His−Trp−Cys−His−Gly−DPro−Trp−Thr−Ile−Cys−Tyr−Gln−Lys−DPro−Pro−);
シクロ(−Tyr−His−Thr−Cys−His−Gly−DPro−Trp−Thr−Ile−Cys−Tyr−Gln−Lys−DPro−Pro−);
シクロ(−Tyr−His−Lys−Cys−Trp−Gly−DPro−Trp−Thr−Ile−Cys−Tyr−Gln−Lys−DPro−Pro−);
シクロ(−Tyr−His−Ile−Cys−His−Gly−DPro−Trp−Thr−Ile−Cys−Tyr−Gln−Lys−DPro−Pro−);
シクロ(−Tyr−His−Glu−Cys−His−Gly−DPro−Trp−Thr−Ile−Cys−Tyr−Gln−Lys−DPro−Pro−);
シクロ(−Tyr−His−Ala−Cys−His−Gly−DPro−Trp−Thr−Ile−Cys−Tyr−Trp−Lys−DPro−Pro−);
シクロ(−Tyr−His−Ala−Cys−Trp−Gly−DPro−Trp−Thr−Ile−Cys−Tyr−Glu−Lys−DPro−Pro−);
シクロ(−Tyr−His−Ala−Cys−Trp−Gly−DPro−Trp−Thr−Ile−Cys−Tyr−Trp−Lys−DPro−Pro−);
シクロ(−Tyr−His−Ala−Cys−Trp−Gly−DPro−Trp−Thr−Ile−Cys−Tyr−Gln−Glu−DPro−Pro−);
シクロ(−Tyr−His−Ala−Cys−Trp−Gly−DPro−Trp−Thr−Ile−Cys−Tyr−Gln−Ala−DPro−Pro−);
シクロ(−Tyr−His−Ala−Cys−His−Gly−DPro−Trp−Thr−Ile−Cys−Tyr−Gln−Glu−DPro−Pro−);
シクロ(−Tyr−His−Ala−Cys−Phe−Gly−DPro−Trp−Thr−Ile−Cys−Tyr−Gln−Lys−DPro−Pro−);
シクロ(−Tyr−His−Ala−Cys−Tyr−Gly−DPro−Trp−Thr−Ile−Cys−Tyr−Gln−Lys−DPro−Pro−);
シクロ(−Glu−His−Ala−Cys−Trp−Gly−DPro−Trp−Thr−Ile−Cys−Tyr−Gln−Lys−DPro−Pro−);
シクロ(−Thr−His−Ala−Cys−Trp−Gly−DPro−Trp−Thr−Ile−Cys−Tyr−Gln−Lys−DPro−Pro−);
シクロ(−His−His−Ala−Cys−Trp−Gly−DPro−Trp−Thr−Ile−Cys−Tyr−Gln−Lys−DPro−Pro−);
シクロ(−Ala−His−Ala−Cys−Trp−Gly−DPro−Trp−Thr−Ile−Cys−Tyr−Gln−Lys−DPro−Pro−);
シクロ(−Lys−His−Ala−Cys−His−Gly−DPro−Trp−Thr−Ile−Cys−Tyr−Gln−Lys−DPro−Pro−);
シクロ(−His−Tyr−Ala−Cys−Trp−Gly−DPro−Trp−Thr−Ile−Cys−Tyr−Gln−Lys−DPro−Pro−);
シクロ(−Tyr−His−Ala−Cys−His−Gly−DPro−Trp−Thr−Ile−Cys−Tyr−Glu−Lys−DPro−Pro−);
シクロ(−Tyr−His−Ala−Cys−Trp−Gly−DPro−Trp−Thr−Ile−Cys−Tyr−Thr−Lys−DPro−Pro−);
シクロ(−Tyr−His−Ala−Cys−Trp−Gly−DPro−Trp−Thr−Ile−Cys−Tyr−Ala−Lys−DPro−Pro−);
シクロ(−Tyr−His−Ala−Cys−His−Gly−DPro−Trp−Thr−Ile−Cys−Tyr−Thr−Lys−DPro−Pro−);
シクロ(−Tyr−His−Ala−Cys−Trp−Gly−DPro−Trp−Thr−Ile−Cys−Thr−Gln−Lys−DPro−Pro−);
シクロ(−Tyr−His−Ala−Cys−Trp−Gly−DAla−Trp−Thr−Ile−Cys−Tyr−Gln−Lys−DPro−Pro−);
シクロ(−Tyr−His−Ala−Cys−His−Gly−DAla−Trp−Thr−Ile−Cys−Tyr−Gln−Lys−DPro−Pro−);
シクロ(−Tyr−His−Ala−Cys−Trp−Gly−DPro−Trp−Thr−Ile−Cys−Tyr−Gln−Lys−DLys−Pro−);
シクロ(−Tyr−His−Ala−Cys−His−Gly−DPro−Trp−Thr−Ile−Cys−Tyr−Gln−Lys−DThr−Pro−);
シクロ(−Tyr−His−Ala−Cys−Trp−Gly−DPro−Trp−Thr−Ile−Cys−Tyr−Gln−Lys−DAla−Pro−);
シクロ(−Tyr−His−Ala−Cys−Trp−Gly−DPro−Trp−Thr−Ile−Cys−Tyr−Gln−Lys−DPro−Pro−);
シクロ(−Tyr−His−Lys−Cys−His−Gly−DPro−Trp−Thr−Ile−Cys−Tyr−Glu−Lys−DAla−Pro−);
シクロ(−Tyr−His−Lys−Cys−Trp−Gly−DPro−Trp−Thr−Ile−Cys−Tyr−Glu−Lys−DAla−Pro−);
シクロ(−Tyr−His−Lys−Cys−Trp−Gly−DPro−Trp−Thr−Ile−Cys−Tyr−Glu−Lys−DLys−Pro−);
シクロ(−Tyr−His−Lys−Cys−His−Gly−DPro−Trp−Thr−Ile−Cys−Tyr−Glu−Lys−DLys−Pro−);
シクロ(−Tyr−His−Lys−Cys−His−Gly−DPro−Trp−Thr−Ile−Cys−Tyr−Glu−Lys−DTic−Pro−);
シクロ(−Tyr−His−Lys−Cys−His−Gly−DPro−Trp−Thr−Ile−Cys−Tyr−Glu−Lys−DPro((4S)OH)−Pro−);
シクロ(−Tyr−His−Lys−Cys−His−Gly−DPro−Trp−Thr−Ile−Cys−Tyr−Glu−Lys−DPro((4S)NH2)−Pro−);
シクロ(−Tyr−His−Lys−Cys−His−Gly−DPro−Trp−Thr−Ile−Cys−Tyr−Glu−Lys−DPip−Pro−);
シクロ(−Tyr−His−Lys−Cys−Tyr−Gly−DPro−Trp−Thr−Ile−Cys−Tyr−Glu−Lys−DPro−Pro−);
シクロ(−Tyr−His−Lys−Cys−Phe(4CF3)−Gly−DPro−Trp−Thr−Ile−Cys−Tyr−Glu−Lys−DPro−Pro−);
シクロ(−Tyr−His−Lys−Cys−Trp−Gly−DPro−Trp−Thr−Ile−Cys−Tyr−Glu−Lys−DPro−Pro−);
シクロ(−Tyr−His−Lys−Cys−Trp−Gly−DPro−Trp−Thr−Ile−Cys−Tyr−Glu−Dab−DPro−Pro−);
シクロ(−Tyr−His−Lys−Cys−His−Gly−DPro−Trp−Thr−Ile−Cys−Tyr−Glu−Trp−DPro−Pro−);
シクロ(−Tyr−His−Lys−Cys−His−Gly−DPro−Trp−Thr−Ile−Cys−Tyr−Glu−Glu−DPro−Pro−);
シクロ(−Tyr−His−Lys−Cys−His−Gly−DPro−Trp−Thr−Ile−Cys−Tyr−Glu−His−DPro−Pro−);
シクロ(−Tyr−His−Lys−Cys−His−Gly−DPro−Trp−Thr−Ile−Cys−Tyr−Glu−Dab−DPro−Pro−);
シクロ(−Tyr−His−Lys−Cys−His−Gly−DPro−Trp−Thr−Ile−Cys−Tyr−Glu−Thr−DPro−Pro−);
シクロ(−Tyr−His−Lys−Cys−His−Gly−DPro−Trp−Thr−Ile−Cys−Tyr−Glu−Gly−DPro−Pro−);
シクロ(−Tyr−His−Lys−Cys−His−Gly−DPro−Trp−Thr−Ile−Cys−Tyr−Glu−Hse−DPro−Pro−);
シクロ(−Tyr−His−Lys−Cys−His−Gly−DPro−Trp−Thr−Ile−Cys−Tyr−Glu−Lys−DPro−Pro−);
シクロ(−Tyr−His−Orn−Cys−His−Gly−DPro−Trp−Thr−Ile−Cys−Tyr−Glu−Lys−DPro−Pro−);
シクロ(−Tyr−His−Lys−Cys−His−Gly−DTic−Trp−Thr−Ile−Cys−Tyr−Glu−Lys−DPro−Pro−);
シクロ(−Tyr−His−Lys−Cys−His−Gly−DPro−Trp−Thr−Ile−Cys−Tyr−Trp−Lys−DPro−Pro−);
シクロ(−Tyr−His−Lys−Cys−His−Gly−DPro−Trp−Thr−Ile−Cys−Tyr−Asp−Lys−DPro−Pro−);
シクロ(−Gly−His−Lys−Cys−His−Gly−DPro−Trp−Thr−Ile−Cys−Tyr−Glu−Lys−DPro−Pro−);
シクロ(−Asp−His−Lys−Cys−His−Gly−DPro−Trp−Thr−Ile−Cys−Tyr−Glu−Lys−DPro−Pro−);
シクロ(−Dab−His−Lys−Cys−His−Gly−DPro−Trp−Thr−Ile−Cys−Tyr−Glu−Lys−DPro−Pro−);
シクロ(−His−His−Lys−Cys−His−Gly−DPro−Trp−Thr−Ile−Cys−Tyr−Glu−Lys−DPro−Pro−);
シクロ(−Dab−His−Lys−Cys−Trp−Gly−DPro−Trp−Thr−Ile−Cys−Tyr−Glu−Lys−DPro−Pro−);
シクロ(−Tyr−His−Lys−Cys−Trp−Gly−DAla−Trp−Thr−Ile−Cys−Tyr−Glu−Lys−DPro−Pro−);
シクロ(−Tyr−His−Lys−Cys−His−Gly−DAla−Trp−Thr−Ile−Cys−Tyr−Glu−Lys−DPro−Pro−);
シクロ(−Tyr−His−Lys−Cys−Trp−Gly−DPro−Trp−Thr−Ile−Cys−Tyr−Dab−Lys−DPro−Pro−);
シクロ(−Tyr−His−Lys−Cys−His−Gly−DPro−Trp−Thr−Ile−Cys−Tyr−Hse−Lys−DPro−Pro−);
シクロ(−Tyr−His−Lys−Cys−His−Gly−DPro−Trp−Thr−Leu−Cys−Tyr−Glu−Lys−DPro−Pro−);
シクロ(−Tyr−His−Lys−Cys−His−Gly−DPro−Trp−Thr−Val−Cys−Tyr−Glu−Lys−DPro−Pro−);
シクロ(−Tyr−His−Lys−Cys−His−Gly−DPro−Phe(4CF3)−Thr−Ile−Cys−Tyr−Glu−Lys−DPro−Pro−);
シクロ(−Tyr−His−Ile−Cys−His−Gly−DPro−Trp−Thr−Ile−Cys−Tyr−Glu−Lys−DPro−Pro−);
シクロ(−Tyr−His−Dap−Cys−His−Gly−DPro−Trp−Thr−Ile−Cys−Tyr−Glu−Lys−DPro−Pro−);
シクロ(−Tyr−His−Dab−Cys−Trp−Gly−DPro−Trp−Thr−Ile−Cys−Tyr−Glu−Lys−DPro−Pro−);
シクロ(−Tyr−His−Dab−Cys−His−Gly−DPro−Trp−Thr−Ile−Cys−Tyr−Glu−Lys−DPro−Pro−);
シクロ(−Tyr−His−Lys−Cys−His−Gly−DPro−Trp−Thr−Ile−Cys−Tyr−Glu−Lys−DPro−Pro((4S)NH2)−);
シクロ(−Tyr−His−Lys−Cys−His−Gly−DPro−Trp−Thr−Ile−Cys−Tyr−Glu−Lys−DPro−Pro((4R)OH)−);
シクロ(−Tyr−His−Lys−Cys−His−Gly−DPro−Trp−Thr−Ile−Cys−Tyr−Glu−Lys−DPro−Pro((4R)NH2)−);
シクロ(−Tyr−His−Lys−Cys−His−Gly−DPro((4R)OH)−Trp−Thr−Ile−Cys−Tyr−Glu−Lys−DPro−Pro−);
シクロ(−Tyr−His−Lys−Cys−Trp(5OH)−Gly−DPro−Trp−Thr−Ile−Cys−Tyr−Glu−Lys−DPro−Pro−);
シクロ(−Tyr−His−Lys−Cys−His−Gly−DPro−Trp−Thr−Ile−Cys−Tyr−Glu−Lys−DPro−Lys−);
シクロ(−Tyr−His−Lys−Cys−Trp−Gly−DPro−Trp−Thr−Ile−Cys−Tyr−Glu−Lys−DPro−Lys−);
シクロ(−Tyr−His−Ala−Cys−Trp−Gly−DPro−Trp−Thr−Ile−Cys−Tyr−Gln−Lys−DPro−Lys−);
シクロ(−Tyr−His−Lys−Cys−His−Gly−DPro−Trp−Thr−Ile−Cys−Tyr−Glu−Lys−DPro−Dab−);
シクロ(−Tyr−His−Lys−Cys−His−Gly−DPro−Trp−Thr−Ile−Cys−Tyr−Glu−Lys−DPro−Pip−);
シクロ(−Tyr−His−Lys−Cys−His−Gly−DPro−Trp−Thr−Ile−Cys−Tyr−Glu−Lys−DPro−Tic−);および
シクロ(−Tyr−His−Lys−Cys−His−Gly−DPro−Trp−Thr−Ile−Cys−Tyr−Glu−Lys−DPro−Oic−);
(ここで、Cys残基は任意にジスルフィド架橋を形成している);
から選択される請求項1に記載の化合物またはその互変異性体、回転異性体、医薬的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物。 - シクロ(−Tyr−His−Ile−Cys−His−Gly−DPro−Trp−Thr−Ile−Cys−Tyr−Gln−Lys−DPro−Pro−);
シクロ(−Tyr−His−Lys−Cys−His−Gly−DPro−Trp−Thr−Ile−Cys−Tyr−Glu−Lys−DPro((4S)OH)−Pro−);
シクロ(−Tyr−His−Lys−Cys−His−Gly−DPro−Trp−Thr−Ile−Cys−Tyr−Glu−Lys−DPro((4S)NH2)−Pro−);
シクロ(−Tyr−His−Lys−Cys−His−Gly−DPro−Trp−Thr−Ile−Cys−Tyr−Glu−Lys−DPip−Pro−);
シクロ(−Tyr−His−Lys−Cys−Tyr−Gly−DPro−Trp−Thr−Ile−Cys−Tyr−Glu−Lys−DPro−Pro−);
シクロ(−Tyr−His−Lys−Cys−Trp−Gly−DPro−Trp−Thr−Ile−Cys−Tyr−Glu−Lys−DPro−Pro−);
シクロ(−Tyr−His−Lys−Cys−His−Gly−DPro−Trp−Thr−Ile−Cys−Tyr−Glu−Hse−DPro−Pro−);
シクロ(−Tyr−His−Lys−Cys−His−Gly−DPro−Trp−Thr−Ile−Cys−Tyr−Glu−Lys−DPro−Pro−);
シクロ(−Tyr−His−Lys−Cys−His−Gly−DTic−Trp−Thr−Ile−Cys−Tyr−Glu−Lys−DPro−Pro−);
シクロ(−Tyr−His−Lys−Cys−His−Gly−DPro−Trp−Thr−Ile−Cys−Tyr−Trp−Lys−DPro−Pro−);
シクロ(−Tyr−His−Lys−Cys−His−Gly−DPro−Trp−Thr−Ile−Cys−Tyr−Asp−Lys−DPro−Pro−);
シクロ(−Tyr−His−Ile−Cys−His−Gly−DPro−Trp−Thr−Ile−Cys−Tyr−Glu−Lys−DPro−Pro−);
シクロ(−Tyr−His−Lys−Cys−Trp(5OH)−Gly−DPro−Trp−Thr−Ile−Cys−Tyr−Glu−Lys−DPro−Pro−);および
シクロ(−Tyr−His−Lys−Cys−Trp−Gly−DPro−Trp−Thr−Ile−Cys−Tyr−Glu−Lys−DPro−Lys−);
(ここで、Cys残基は任意にジスルフィド架橋を形成している);
から選択される請求項2に記載の化合物またはその互変異性体、回転異性体、医薬的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物。 - 式(I)で明示的に特定されていない1つ以上のキラル中心に基づく、請求項1に定義されている式(I)の化合物のジアステレオマーまたはエピマー。
- 請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物もしくはその互変異性体、回転異性体、医薬的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物、またはその混合物、および少なくとも1つの医薬的に不活性な担体を含有する医薬組成物。
- 経口投与、局所投与、経皮投与、注射投与、頬側投与、経粘膜投与、直腸投与、経肺投与、または吸入投与に適切な形態の、請求項5に記載の医薬組成物。
- 錠剤、糖衣錠、カプセル剤、溶液、液剤、ゲル剤、硬膏剤、クリーム剤、軟膏剤、シロップ剤、スラリー剤、懸濁液、噴霧剤、ネブライザー、または坐剤の形態の、請求項6に記載の医薬組成物。
- FPR1受容体と関連する疾患または障害を治療するための、請求項5〜7のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 疾患または障害が急性および慢性肺炎症、COPD、喘息、肺気腫、胃腸管の炎症、炎症性腸疾患(IBD)、クローン病、急性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、湿疹、乾癬、酒さ、ざ瘡、好中球性皮膚症、好中球障害、好酸球障害、単球/マクロファージ関連疾患、ジョブズ症候群、チェディアック・東症候群、慢性肉芽腫症、白血球粘着不全症、嚢胞性線維症、腹膜炎、歯周炎、敗血症、肺炎、細菌感染症、ならびに増殖性疾患からなる群から選択される、請求項8に記載の医薬組成物。
- 増殖性疾患が癌である、請求項9に記載の医薬組成物。
- 炎症性疾患、アレルギー状態、免疫学的疾患、神経炎症、神経障害、疼痛、プリオン介在疾患、アミロイド介在疾患、閉塞性気道疾患、感染症、心血管疾患、および増殖性疾患からなる群から選択される疾患または状態を治療または予防するための薬物の製造のための、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物もしくはその互変異性体、回転異性体、医薬的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物、もしくはその混合物、または請求項5〜7のいずれか1項に記載の医薬組成物の使用。
- 増殖性疾患が癌である、請求項11に記載の使用。
- (a)適切に官能化された固体支持体を、所望の最終生成物において上記T1もしくはT2またはP1〜P14の位置にあるそのアミノ酸の適切にN保護された誘導体とカップリングさせる工程;(該N保護されたアミノ酸誘導体に存在していてもよいいずれかの官能基は同様に適切に保護されている);
(b)工程(a)にて得られた生成物からN保護基を除去する工程;
(c)このようにして得られた生成物を、−COOHから−NH2の配向で反時計回りまたは時計回りに一般式(I)の配列にしたがって、所望の最終生成物において隣の要素(TまたはP)の位置にあるそのアミノ酸の適切にN保護された誘導体とカップリングさせる工程;(該N保護されたアミノ酸誘導体に存在していてもよいいずれかの官能基は同様に適切に保護されている);
(d)このようにして得られた生成物からN保護基を除去する工程;
(e)全てのアミノ酸残基が導入されるまで工程(c)および(d)を繰り返す工程;
(f)必要に応じて、分子内に存在する1つまたはいくつかの保護された官能基を選択的に脱保護する工程、およびこのようにして遊離した反応基を化学的に変換する工程;
(g)このようにして得られた生成物を固体支持体から分離する工程;
(h)固体支持体から切断された生成物を環化する工程;
(i)アミノ酸残基の鎖のいずれかのメンバーの官能基上に存在するいずれかの保護基、および必要に応じて、分子内にさらに存在していてもよいいずれかの保護基を除去する工程;
(j)必要に応じて、P4およびP11のスルフヒドリル含有残基の間にジスルフィド架橋を形成する工程;
(k)必要に応じて、分子内に存在する1つ以上の反応基のさらなる化学変換を行う工程;ならびに
(l)必要に応じて、このようにして得られた生成物を医薬的に許容される塩に変換する工程、またはこのようにして得られた医薬的に許容される塩もしくは許容されない塩を対応する遊離の式(I)の化合物に変換する工程、もしくは異なる医薬的に許容される塩に変換する工程
を含む、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物またはその互変異性体、回転異性体、医薬的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物の製造方法。
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