CN103842373A - 模板-固定的肽模拟物作为fpr1的抑制物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及新的以下通式的模板-固定的β-发夹肽模拟物：环[P1-P2-P3-P4-P5-P6-P7-P8-P9-P10-P11-P12-P13-P14-T1-T2]（I），其中单个元件T或P是以任意方向连接的α-氨基酸残基，依赖于它们在链中的位置，如在说明书和权利要求中定义，及其盐，具有拮抗受体FPR1的生物学效应的性质。它们可被用作治疗或预防以下方面的疾病或病情的药物：炎性疾病，过敏性病情，免疫学病症，神经炎症，神经学病症，阻塞性气道疾病，感染性疾病，缺血性再灌注损伤和增殖病症诸如例如癌。这些β-发夹肽模拟物可由基于混合的固体-及溶液相合成策略的工艺生产。

Description

模板-固定的肽模拟物作为FPR1的抑制物
【技术领域】
本发明提供合并附接于为β-发夹样构象提供特定结构约束的模板的以下定义的14α-氨基酸残基链的肽模拟物。这些模板-固定的β-发夹模拟物能抑制甲酰-肽受体1（缩写为FPR1）的生物学功能，并由此在各种疾病和病症的治疗中作为药物有用。本发明也涉及包含一种或更多这些化合物的药物组合物及形式和制备和生产这些化合物和它们的中间体的高效方法。
【背景技术】
许多医学上关联的生物学过程由涉及G蛋白-偶联的受体（GPCR）和它们的内-或外源配体的多血症的信号转导介导。GPCR的最佳表征的组之一，已追溯到1970年代早期，是甲酰肽受体(FPR)(N.Schiffmann et al.,Proc.Nat.Acad.Sci.,1975,72,1059-1062)。此组代表具有对不同化学吸引物，尤其对小甲酰基化的肽片段诸如例如N-甲酰-甲硫氨酰-亮氨酰-苯丙氨酸（fMLF）的模式识别的典型类型的7-跨膜结构域受体。在人中已鉴定3个成员，FPR1、FPR2/ALX和FPR3，并全部遗传聚集于相同的染色体区（19q13.3），然而在啮齿动物中，已描述至少8个成员。
对于它们的配体泛宿主性，这些化学吸引物受体是用于抵御感染，其他异生物质和组织损伤的宿主先天性免疫系统中的主要基石。根据此主要功能，表达水平在不同吞噬细胞白细胞中显性上调，但也可如下所示，对于不同受体，见于特定组织。
FPR家族成员例如在白细胞中被化学吸引物活化诱导GPCR偶联于Giα2或Giα3，其通过磷脂酶C、D和A2活化引发多种第二信使（H.Ali et al.,J.Biol.Chem.,1999,274,6027-6030）。随后，可在此发炎的疾病状态中或例如在梗塞之后观察到导致组织损伤的形状变化、趋化性、粘接、吞噬和/或超氧化物阴离子的释放和其他颗粒内容物（Y.Le et al.,Cytokine Growth Factor Rev.,2001,12,91-105;F.Gavins,Trends in Pharm.Sciences,2010,31,266-276）。
FPR1起初在吞噬细胞白细胞中被鉴定为细菌趋化肽fMLF和其他甲酰-肽的高亲和性受体，且是针对微生物感染的先天性宿主防御的重要关键因子。其已被报道介导促炎和抗-细菌宿主应答（P.Murphy etal.,Annu.Rev.Immunol.,1994,12,593-633;J.-F.Gauthier et al.,Infection and Immunity,2007,5361-5367;R.Ye,P.Murphy et al.,Pharmacol.Rev.,2009,61,119-161及该文引用的文献）。此外，FPR1见于广泛的各种不同细胞类型和组织，不仅涉及发炎，诸如内皮细胞，嗜中性粒细胞，单核细胞，星形胶质细胞或树突细胞，也涉及例如造血来源的恶性肿瘤细胞或成胶质细胞瘤细胞（Y.Le et al.,J.Neuroimmunol.,2000,111,102-108;J.Huang et al.,Cancer Letters,2008,267,254-261）。
由于FPR1受体的泛宿主性行为，知道相当一系列不同天然和合成配体。除了已提及的多个特定甲酰-肽配体之外，其他类的微生物来源的配体含有来自HIV gp41的结构如例如T20（DP178）（S.Su et al.,Blood,1999,93,11,3885-3892）。此外，宿主来源的激动剂包括各种例如肽酶组织蛋白酶G、磷脂-结合蛋白膜联蛋白1和其特定片段以及线粒体来源的甲酰肽（R.sun等人,J.Immunol.,2005,173,428～436;M.J.Rabiet等人,Eur.J.Immunol.,2005,35,2486-2495）。
也知道有各种拮抗剂，尤其通过取代N-甲酰基形成的那些，例如在fMLP中通过取代t-丁氧羰基（t-Boc）或异丙基脲基形成的那些。一些自天然来源的更特异性抑制性配体是例如冠状病毒属（Coronavirus）肽，Spinorphin，胆汁酸去氧胆酸（DCA）和鹅去氧胆酸（CDCA），及，最显著的，环孢菌素H和A。已显示，这些配体抑制fMLP-诱导的单核细胞及，部分地，嗜中性粒细胞迁移和钙移动，提示先天性免疫应答的发炎和阻遏的抑制的机理（例如P.Yan etal.,J.of Immunol.,2006,177,7050-7085;F.Gavins,Trends in Pharm.Sciences,2010,31,266-276及引用的文献该文）。
在更新近出版物中，显示FPR1确实地与牙周炎和胃癌关联，提示这些疾病进展中干涉的新点（T.Otani et al.,Biochemical andBiophysical Research Communication,2011,405,3,356-361）。
因此，开发解决以高亲和性选择性地结合FPR1受体及干扰对应特定下游信号传导活性以改善关联的疾病状态的需求的有限的复杂性的新化学实体是有利的。
本发明现在提供用于作为GPC受体FPR1的有力的，选择性的且可作为药物的调节物的潜在用途的新化学实体。在以下描述的化合物中，利用新策略来在对FPR1受体呈现选择性拮抗活性的主链-环状肽模拟物中稳定化β-发夹构象。此涉及将天然的或非天然的生物聚合体的环序列移植于模板，其功能是将肽环主链抑制进β-发夹几何中。
结合模板的发夹模肽模拟物已描述于文献（D,Obrecht,M.Altorfer,J.A.Robinson,Adv.Med.Chem.1999,4,1-68;J.A.Robinson,Syn.Lett.2000,4,429-441），且现在已建立使用组合的和并行合成方法产生β-发夹肽模拟物的能力（L.Jiang,K.Moehle,B.Dhanapal,D.Obrecht,J.A.Robinson,Helv.Chim.Acta.2000,83,3097-3112）。这些方法允许合成及筛选大β-发夹模拟库，其进而显著地辅助结构-活性研究和因此发现具有有力的、且尤其选择性拮抗活性的新分子。
在本领域对连接于模板的14聚体肽作为药学活性化合物进行描述的研究很少，例如作为国际专利申请WO02/070547A1中的抗微生物剂，其中特别在自位置P5至P10或自位置P3至P12存在链间二硫键。一些其他相关的出版物描述模板-固定的肽模拟物作为针对GPCRCXCR4的拮抗物。此类别的环状肽模拟物，诸如WIPO出版物WO2004/096840A1或WO2010/127704A1中公开的，表征了肽链部分的不同氨基酸序列，例如在位置P5芳族残基缺乏下，被缀合于染料（WO2006/117011A1）或半衰期延长延伸的功能性（WO2011/066869A1），或含有不同主链连接，即在WO2010/060479A1中作为缩酚酸肽。
【发明概述】
本发明现在提供在导致对FPR1受体的特异性亲和性的结构中显著地不同的新化合物。
由本文所述的方法获得的β-发夹肽模拟物作为FPR1的抑制物，即作为此受体的下游生物学效应的拮抗物，由此作为在尤其以下方面的疾病的化学治疗中有用的药剂有用：炎性疾病，过敏性病情，免疫学病症，神经炎症，神经学病症，阻塞性气道疾病，感染性疾病，缺血性再灌注损伤和增殖病症诸如例如癌。
落入上述方面的特定疾病状态是例如急性和慢性肺发炎，COPD，哮喘，肺气肿，消化道发炎，炎性肠疾病（IBD），克罗恩病，急性皮肤发炎，特应性皮炎，湿疹，银屑病，酒渣鼻，痤疮，嗜中性粒细胞皮肤病，嗜中性粒细胞病症，嗜酸性粒细胞病症，单核细胞/巨噬细胞关联的疾病，Jobs综合征，Chédiak-Higashi综合征，慢性肉芽肿性疾病，白细胞粘接缺乏，囊性纤维化，腹膜炎，牙周炎，脓毒症，肺炎，细菌感染，及癌。
本发明涉及式（I）的新β-发夹肽模拟物，
环[P1-P2-P3-P4-P5-P6-P7-P8-P9-P10-P11-P12-P13-P14-T1-T2]（I）
其中单个元件T或P以任意方向自羰基（C=O）附接点连接到下一元件的氮（N），且其中
T1是天然地或非-天然存在的在单个侧链含有总共1～25个碳-和/或杂原子的Dα-氨基酸；
T2是天然地或非-天然存在的在单个侧链含有总共1～25个碳-和/或杂原子的Lα-氨基酸；
P1，P3，P12，P13和P14独立地是Gly或天然地或非-天然存在的在单个侧链含有总共1～25个碳-和/或杂原子的Lα-氨基酸；
P2，P5和P8独立地是天然地或非-天然存在的在单个侧链含有总共1～25个碳-和/或杂原子的芳族Lα-氨基酸；
P4和P11是天然地或非-天然存在的在单个侧链含有各总共1～12个碳-和/或杂原子的交联Lα-氨基酸，其由共价或静电相互作用一起连接P4和P11；
P6是Gly；
P7是天然地或非-天然存在的在单个侧链含有总共1～25个碳-和/或杂原子的Dα-氨基酸；
P9是天然地或非-天然存在的在单个侧链含有总共1～25个碳-和/或杂原子的醇族Lα-氨基酸；以及
P10是天然地或非-天然存在的在单个侧链含有总共1～25个碳-和/或杂原子的脂肪族Lα-氨基酸；
或其互变异构体或旋转异构体，或其盐，或水合物或溶剂化物。
本发明的特定实施方式涉及根据通式（I）的化合物，其中
T1和P7独立地是下列式之一的Dα-氨基酸残基：
Figure BDA0000487011620000051
T2是下列式之一的Lα-氨基酸残基：
Figure BDA0000487011620000061
P1，P3，P12，P13和P14独立地是Gly；或下列式之一的L α-氨基酸残基：
Figure BDA0000487011620000062
P2，P5和P8独立地是下式的L α-氨基酸残基：
Figure BDA0000487011620000063
P4和P11一起形成下式的链间连接双(氨基酸)-结构：
Figure BDA0000487011620000064
P6是Gly；
P9是下式的L α-氨基酸残基：
Figure BDA0000487011620000071
P10是下式的L α-氨基酸残基：
Figure BDA0000487011620000072
RAlk是，在含有少于26个碳-和/或杂原子的前提下，C1～12-烷基；C2～12-烯基；环烷基；环烷基-C1～6-烷基；或C1～6-烷氧基-C1～6-烷基；
RAr是，在含有少于26个碳-和/或杂原子的前提下，-(CR1R4)nR19；-(CH2)nO(CH2)mR19；-(CH2)nS(CH2)mR19；或-(CH2)nNR14(CH2)mR19；
RHet是，在含有少于26个碳-和/或杂原子的前提下，杂环烷基；杂环烷基-C1～6-烷基；杂芳基；杂芳基-C1～6-烷基；-(CR1R13)qNR15R16；-(CH2)qC(=NR13)NR15R16；-(CH2)qC(=NOR17)NR15R16；-(CH2)qC(=NNR15R16)NR17R18；-(CR1R13)qNR2C(=NR17)NR15R16；-(CR1R13)qN=C(NR15R16)NR17R18；-(CR1R13)qOR14；-(CR1R13)qSR15；-(CR1R13)qSO2R15；-(CR1R13)qSO2NR1R14；-(CR1R13)qSO2NR15R16；-(CR1R13)qNR14SO2R15；-(CR1R13)qNR14SO2NR15R16；-(CR1R13)qPO(OR1)2；-(CH2)nO(CH2)mNR15R16；-(CH2)nO(CH2)mC(=NR17)NR15R16；-(CH2)nO(CH2)mC(=NOR17)NR15R16；-(CH2)nO(CH2)mC(=NNR15R16)NR17R18；-(CH2)nO(CH2)mNR1C(=NR17)NR15R16；-(CH2)nO(CH2)mN=C(NR15R16)NR17R18；-(CH2)nS(CH2)mNR15R16；-(CH2)nS(CH2)mC(=NR17)NR15R16；-(CH2)nS(CH2)mC(=NOR17)NR15R16；-(CH2)nS(CH2)mC(=NNR15R16)NR17R18；-(CH2)nS(CH2)mNR1C(=NR17)NR15R16；-(CH2)nS(CH2)mN=C(NR15R16)NR17R18；-(CR1R13)qCOOR15；或-(CR1R13)qCONR15R16；
Z是，在含有少于25个碳-和/或杂原子的前提下，-(CH2)n-S-S-(CH2)m-；-(CH2)nCH=CH(CH2)m-；-(CH2)n-杂芳基-(CH2)m-；-(CH2)nCONR1(CH2)m-；或-(CH2)nNR1CONR2(CH2)m-；
ROH是，在含有少于26个碳-和/或杂原子的前提下，-(CR1R13)qOH；-(CR1R13)qSH；-(CH2)nO(CH2)mOH；-(CH2)nS(CH2)mOH；-(CH2)nNR1(CH2)mOH；羟基-C1～8-烷基；羟基-C2～ 8-烯基；羟基-环烷基；或羟基-杂环烷基；
R1，R2和R3独立地是H；CF3；C1～8-烷基；C2～8-烯基；或芳基-C1～6-烷基；
R4，R5，R6，R7和R8独立地是H；F；CF3；C1～8-烷基；C2～8-烯基；环烷基；杂环烷基；芳基；杂芳基；芳基-C1～6-烷基；杂芳基-C1～ 6-烷基；-(CHR13)oOR15；-O(CO)R15；-(CHR13)oSR15；-(CHR13)oNR15R16；-(CHR13)oOCONR15R16；-(CHR13)oNR1CONR15R16；-(CHR13)oNR1COR15；-(CHR13)oCOOR15；-(CHR13)oCONR15R16；-(CHR13)oPO(OR1)2；-(CHR13)oSO2R15；-(CHR13)oNR1SO2R15；-(CHR13)oSO2NR15R16；-(CR1R13)oR23；或-(CHR1)nO(CHR2)mR23；或者
R4和R2；或R5和R6可一起形成：=O；=NR1；=NOR1；=NOCF3；或-(CHR1)p-；
R4和R5；R6和R7；R7和R8；或R6和R9可一起形成：-(CHR1)p-；-(CH2)nO(CH2)m-；-(CH2)nS(CH2)m-；或-(CH2)nNR1(CH2)m-；
R9是H；F；CF3；C1～8-烷基；C2～8-烯基；环烷基；杂环烷基；芳基；杂芳基；芳基-C1～6-烷基；杂芳基-C1～6-烷基；-(CHR13)rOR15；-O(CO)R15；-(CHR13)rSR15；-(CHR10)rNR15R16；-(CHR13)rOCONR15R16；-(CHR13)rNR1CONR15R16；-(CHR13)rNR1COR15；-(CHR13)oCOOR15；-(CHR13)oCONR15R16；-(CHR13)rPO(OR1)2；-(CHR13)rSO2R15；-(CHR13)rNR1SO2R15；-(CHR13)rSO2NR15R16；-(CR1R13)oR23；或-(CHR1)rO(CHR1)oR23；
R10，R11和R12独立地是H；F；Cl；Br；I；CF3；OCF3；OCHF2；CN；NO2；C1～8-烷基；C2～8-烯基；芳基；杂芳基；芳基-C1～6-烷基；杂芳基-C1～6-烷基；-(CHR13)oOR15；-O(CO)R15；-(CHR13)oSR15；-(CHR13)oNR15R16；-(CHR13)oOCONR15R16；-(CHR13)oNR1CONR15R16；-(CHR13)oNR1COR15；-(CHR13)oCOOR15；-(CHR13)oCONR15R16；-(CHR13)oPO(OR1)2；-(CHR13)oSO2R15；-(CHR13)oNR1SO2R15；-(CHR13)oSO2NR15R16；或-(CR1R13)oR23；
R13是H；F；CF3；C1～8-烷基；C2～8-烯基；环烷基；杂环烷基；环烷基-C1～6-烷基；杂环烷基-C1～6-烷基；芳基；杂芳基；芳基-C1～6-烷基；杂芳基-C1～6-烷基；-(CHR1)oOR15；-OCOR1；-(CHR1)oNR15R16；-COOR15；-CONR15R16；-SO2R15；或-SO2NR15R16；
R14是H；CF3；C1～8-烷基；C2～8-烯基；环烷基；杂环烷基；环烷基-C1～6-烷基；杂环烷基-C1～6-烷基；芳基；杂芳基；芳基-C1～6-烷基；杂芳基-C1～6-烷基；环烷基-芳基；杂环烷基-芳基；环烷基-杂芳基；杂环烷基-杂芳基；芳基-环烷基；芳基-杂环烷基；杂芳基-环烷基；杂芳基-杂环烷基；-(CHR1)oOR15；-(CHR1)oSR15；-(CHR1)oNR15R16；-(CHR1)oCOOR15；-(CHR1)oCONR15R16；或-(CHR1)oSO2R15；
R15，R16，R17和R18独立地是H；C1～8-烷基；C2～8-烯基；C1～6-烷氧基；环烷基；杂环烷基；环烷基-C1～6-烷基；杂环烷基-C1～6-烷基；芳基；杂芳基；芳基-C1～6-烷基；杂芳基-C1～6-烷基；环烷基-芳基；杂环烷基-芳基；环烷基-杂芳基；杂环烷基-杂芳基；芳基-环烷基；芳基-杂环烷基；杂芳基-环烷基；或杂芳基-杂环烷基；或结构元件-NR15R16及-NR17R18可独立地形成：杂环烷基；芳基-杂环烷基；或杂芳基-杂环烷基；
R19是下式之一的芳基：
Figure BDA0000487011620000091
Figure BDA0000487011620000101
X，X’，X”和X”’独立地是-CR20；或N；
R20和R21独立地是H；F；Cl；Br；I；OH；NH2；NO2；CN；CF3；OCHF2；OCF3；C1～8-烷基；C2～8-烯基；芳基；杂芳基；芳基-C1～ 6-烷基；杂芳基-C1～6-烷基；-(CH2)oR22；-(CH2)oOR15；-O(CO)R15；-O(CH2)oR22；-(CH2)oSR15；-(CH2)oNR15R16；-(CH2)oOCONR15R16；-(CH2)oNR1CONR15R16；-(CH2)oNR1COR15；-(CH2)oCOOR15；-(CH2)oCONR15R16；-(CH2)oPO(OR1)2；-(CH2)oSO2R14；或-(CH2)oCOR15；
R22是下式的芳基：
Figure BDA0000487011620000102
R23，R24和R25独立地是H；F；Cl；Br；I；OH；NH2；NO2；CN；CF3；OCHF2；OCF3；C1～8-烷基；C2～8-烯基；-(CH2)oOR15；-O(CO)R15；-(CH2)oNR1R15；-(CH2)oCOOR15；-(CH2)oCONR1R15；
R26是H；Ac；C1～8-烷基；或芳基-C1～6-烷基；
n和m独立地是0～5的整数，前提是，n+m≤6；
o是0～4；p是2～6；q是1～6；及r是1～3；
或其药学可接受的盐。
因此，就x=1～26具有相同的指数x的各单个基团“Rx”在各以特定式存在上独立地选择，且它们可相同或不同。
如在本说明书中使用，术语“烷基”，单独或组合（即作为另一基团的部分，诸如“芳基-C1～6-烷基”）指称饱和的，直链或分支的烃自由基，且可任选地取代。术语“Cx-y-烷基”（x及y各为整数）指称含有x～y个碳原子的之前定义的烷基。例如C1～6-烷基含有1～6个碳原子。烷基的代表性的例包括甲基，乙基，n-丙基，异-丙基，n-丁基，异-丁基，仲-丁基，叔-丁基，n-戊基，n-己基等。
术语“烯基”，单独或组合，指称含有至少一个或，依赖于链长度，达4个烯双键的直链或分支的烃自由基。该烯基部分任选地被取代，且可每双键作为E或Z构型独立地存在，其是本发明的全部部分。术语“Cx-y-烯基”（x及y各为整数）指称含有x～y个碳原子的之前定义的烯基。
术语“环烷基”，单独或组合，指称具有3～10个碳原子且可任选地取代的饱和的或部分不饱和的脂环族部分。此部分的例包括，但不限于，环己基，正冰片基，萘烷基等。
术语“杂环烷基”，单独或组合，描述具有3～9个环碳原子及一个或更多选自氮，氧或硫的环杂原子的饱和的或部分不饱和的单-或双环部分。此术语包括，例如，吗啉代，哌嗪代，氮杂环丁烷基，吡咯烷基，四氢呋喃基，哌啶基，八氢-1H-吲哚基，1,7-二氮杂螺[4.4]壬烷等。所述杂环烷基环可任选地取代。
术语“芳基”，单独或组合，指称含有1或2个6-元环的芳族碳环烃自由基，诸如苯基或萘基，其可任选地被至多3个取代基取代，所述取代基诸如Br，Cl，F，CF3，OH，OCF3，OCHF2，NH2，N(CH3)2，NO2，CN，C1～6-烷基，C2～6-烯基，苯基或苯氧基。
术语“杂芳基”，单独或组合，指称含有1或2个5-和/或6-元环的芳族杂环自由基，它们中的至少一种含有选自O，S和N的至多3个杂原子，且其中杂芳基自由基或其互变异构形式可经任何适合的原子附接。所述杂芳基环任选地被取代，例如如以上对于“芳基”所述。
术语“芳基-Cx-y-烷基”，如本文所用，指称被芳基取代的以上定义的Cx-y-烷基，如上定义。芳基-Cx-y-烷基部分的代表性的例包括，但不限于，苄基，1-苯基乙基，2-苯基乙基，3-苯丙基，2-苯丙基等。
术语“杂芳基-Cx-y-烷基”，如本文所用，指称被杂芳基取代的以上定义的Cx-y-烷基，如上定义。杂芳基-Cx-y-烷基的例包括吡啶-3-基甲基，(1H-吡咯-2-基)乙基等。
术语“芳基-环烷基”，如本文所用，指称以上定义的由芳基取代的或增环的环烷基，如上定义。芳基-环烷基部分的例包括，但不限于，苯基环戊基，2,3-二氢-1H-茚基，1,2,3,4-四氢萘基等。
术语“芳基-杂环烷基”，如本文所用，指称由芳基取代的或增环的以上定义的杂环烷基，如上定义。芳基-杂环烷基部分的例包括，但不限于，吲哚啉基，1,2,3,4-四氢喹啉基等。
术语“杂芳基-环烷基”，如本文所用，指称由杂芳基取代的或增环的以上定义的环烷基，如上定义。杂芳基-环烷基部分的例包括，但不限于，5,6,7,8-四氢喹啉基等。
术语“杂芳基-杂环烷基”，如本文所用，指称由杂芳基取代的或增环的以上定义的杂环烷基，如上定义。杂芳基-杂环烷基部分的例包括，但不限于，4-(噻唑-2-基)哌嗪基，5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶基等。
术语“环烷基-芳基”，“杂环烷基-芳基”，“环烷基-杂芳基”和“杂环烷基-杂芳基”，如本文所用，定义类似于术语“芳基-环烷基”，“芳基-杂环烷基”，“杂芳基-环烷基”和“杂芳基-杂环烷基”，如上定义，但以反方向连接，例如代替4-(噻唑-2-基)哌嗪基，术语指称2-(哌嗪-1-基)噻唑基等。
术语“羟基”，“烷氧基“和“芳氧基“，单独或组合，分别指称-OH，-O-烷基及-O-芳基基团，其中烷基或芳基如以上定义。术语“Cx-y-烷氧基”（x及y各为整数）如之前定义，指称含有附接于氧原子的x～y个碳原子的-O-烷基。烷氧基的代表性的例包括甲氧基，乙氧基，n-丙氧基，异-丙氧基，n-丁氧基，叔-丁氧基等。芳氧基的例包括例如苯氧基。为回避怀疑，例如术语“羟基-C1～8-烷基”表示，其中，例如羟甲基，1-羟丙基，2-羟丙基或3-羟基-2,3-二甲基丁基的基团。
术语“任选地取代的”通常指基团，诸如，但不限于Cx-y-烷基，Cx-y-烯基，环烷基，芳基，杂芳基，杂环烷基，Cx-y-烷氧基和芳氧基可被选自下列的一个或更多取代基独立地取代：氨基（-NH2），二甲基氨基，硝基（-NO2），卤素（F,Cl,Br,I），CF3，氰基（-CN），羟基，甲氧基，乙氧基，苯氧基，苄氧基，乙酰氧基，氧代（=O），羧基，羧酰胺，甲基，乙基，苯基，苄基，磺酸，硫酸，膦酸，磷酸或膦酸。
在本发明的情景中，术语“天然地或非-天然存在的α-氨基酸”一般包含任何天然的α-氨基酸，诸如能生成蛋白的氨基酸（下列例），它们的天然的或半-合成衍生物，以及纯合成来源的α-氨基酸。此术语也包括在氨基酸的α-氮任选地取代的α-氨基酸，诸如但不限于乙酰化或烷基化，例如甲基化，或苄基化。
术语“脂肪族α-氨基酸”指称具有脂肪族侧链的α-氨基酸，诸如但不限于丙氨酸，缬氨酸，亮氨酸，异亮氨酸，n-辛基甘氨酸等。
术语“芳族α-氨基酸”指称具有包含芳族或杂芳族基的侧链的α-氨基酸，诸如但不限于苯丙氨酸，色氨酸，组氨酸，O-甲基-酪氨酸，4-三氟甲基-苯丙氨酸，3,4-二氯-高苯丙氨酸等。
术语“交联α-氨基酸”指称具有包含能与第2α-氨基酸由强相互作用诸如共价键或静电接触交连的功能的侧链的α-氨基酸，诸如但不限于半胱氨酸，高半胱氨酸等。
术语“醇族α-氨基酸”指称具有包含醇或硫醇基，即羟基或巯基官能的侧链的α-氨基酸，诸如但不限于丝氨酸，苏氨酸等。
为回避怀疑，术语“单个侧链”，在α-氨基酸的情景中，指称氨基酸的α-碳共价连接于（链内）羰基（C=O）基团和氮（N）以及共价连接于一个氢（H）及一个可变的侧链的结构，例如以上定义。“单个侧链”也可包括杂环结构包含α-氨基原子，诸如但不限于，脯氨酸，哌可酸等。
为回避怀疑，术语“杂原子”指称不是碳或氢的任何原子。
描述符L、D分别指称在α-氨基酸的α-位置的立体化学，并根据IUPAC的Fischer-Rosanoff约定使用。
如果说明书中未确定手性中心的特定立体化学，本发明的肽模拟物也可为式(I)的化合物的非对映异构体（例如差向异构体）。这些立体异构体可通过使用手性原材料的适当的异构体（例如差向异构体/对映异构体）的以下描述的过程的改良来制备。在以上说明书中两可立体化学的情况中，各单差向异构体是本发明的部分以及二者的混合物。
本发明的进一步实施方式也可包括化合物，除了一个或更多原子被具有不同于通常见于自然界的原子质量数或质量的原子质量数或质量的原子取代之外，与式（I）的化合物相同，例如富含2H（D），3H，11C，14C，127I等的化合物。这些同位素类似物和它们的药学盐和制剂被认为是在治疗和/或诊断中有用的药剂，例如但不限于其中体内半衰期时间的精细调谐可导致优化的剂量方案。
本发明的进一步特定实施方式涉及通式（I）的衍生物，其中特别是
T1是下列式之一的Dα-氨基酸残基：AA1D；AA3D；AA4D；AA5D；或AA8D；
T2是下列式之一的Lα-氨基酸残基：AA1；AA2；AA3；AA4；AA5；AA6；或AA8；以及
P7是下列式之一的Dα-氨基酸残基：AA1D；AA4D；AA5D；或AA8D；
本发明的替代性的特定实施方式涉及通式（I）的衍生物，其中特别是
T1是下列式之一的Dα-氨基酸残基：AA4D；AA5D；AA6D；AA7D；AA8D；或AA9D；以及
T2是下列式之一的Lα-氨基酸残基：AA4；AA5；AA6；AA7；AA8；或AA9；
本发明的其他特定实施方式将通式（I）的元件定义如下：
P1，P3，P13和P14独立地是Gly；Gly(tBu)；Gly(cHex)；Gly(cPr)；Ala；Ala(tBu)；Ala(cHex)；Ala(cPr)；Val；Nva；Leu；Ile；Nle；hLeu；OctG；Met；Ala(Ppz)；Dab；Dab(Ac)；Dab(cPr)；Dab(iPr)；Dab(MeSO2)；Dap；Dap(Ac)；Dap(cPr)；Dap(iPr)；Dap(MeSO2)；Lys；Lys(Bz)；Lys(Me)；Lys(Nic)；Lys((5R)OH）；Lys(4Oxa);hLys;Orn;Orn(Ac);Orn(cPr);Orn(iPr);Arg;hArg;Asn;Asp;Gln；Glu；Cit；Met(O2)；Ser；hSer；Ser(Bn)；Ser(Me)；Thr；alloThr；Thr(Bn)；Thr(Me)；Bip；Bbta；2Pal；3Pal；4Pal；h2Pal；h3Pal；h4Pal；Ala(2呋喃基)；Ala(3呋喃基)；Ala(1Im)；Ala(2Im)；hAla(1Im)；hAla(2Im)；Ala(吡嗪基)；Ala(1吡唑基)；Ala(3吡唑基)；Ala(2嘧啶)；Ala(4嘧啶)；Ala(5嘧啶)；Ala(2Quin)；Ala(3Quin)；Ala(4Quin)；Phe；Phe(2Cl)；Phe(3Cl)；Phe(4Cl)；Phe(3,4Cl2)；Phe(2F)；Phe(3F)；Phe(4F)；Phe(3CN)；Phe(4CN)；Phe(2CF3)；Phe(3CF3)；Phe(4CF3)；Phe(3,4(CF3)2）；Phe(4COOMe)；hPhe；Phg；1Nal；2Nal；Nle(6OBn)；Trp；Trp(7Aza)；Trp(5Br)；Trp(6Br)；Trp(6CF3)；Trp(5Cl)；Trp(6Cl)；Trp(5,6Cl)；Trp(5OH)；hTrp；His；His(Me)；His(Bn)；hHis；Thi；Thz；Thz(5,5Me2)；Tic；Tic(7OH)；Tyr；Tyr(Bn)；Tyr(Me)；Tyr(Ph)；Tyr(4OHPh)；hTyr；或Tza；
P2，P5和P8独立地是2Pal；3Pal；4Pal；h2Pal；h3Pal；h4Pal；Ala(2Furyl)；Ala(3Furyl)；Ala(1Im)；Ala(2Im)；hAla(1Im)；hAla(2Im)；Ala(吡嗪基)；Ala(1吡唑基)；Ala(3吡唑基)；Ala(2嘧啶)；Ala(4嘧啶)；Ala(5嘧啶)；Ala(2Quin)；Ala(3Quin)；Ala(4Quin)；Phe；Phe(2Cl)；Phe(3Cl)；Phe(4Cl)；Phe(3,4Cl2)；Phe(2F)；Phe(3F)；Phe(4F)；Phe(3CN)；Phe(4CN)；Phe(2CF3)；Phe(3CF3)；Phe(4CF3)；Phe(3,4(CF3)2）；Phe(4COOMe)；hPhe；Phg；1Nal；2Nal；Nle(6OBn)；Trp；Trp(7Aza)；Trp(5Br)；Trp(6Br)；Trp(6CF3)；Trp(5Cl)；Trp(6Cl)；Trp(5,6Cl)；Trp(5OH)；hTrp；His；His(Me)；His(Bn)；hHis；Thi；Thz；Thz(5,5Me2)；Tic；Tic(7OH)；Tyr；Tyr(Bn)；Tyr(Me)；Tyr(Ph)；Tyr(4OHPh)；hTyr；或Tza；
P4和P11独立地是Cys；或hCys；
P6是Gly；
P7是DAla；DPro；DPro((4R)OH）；或DTic；
P9是Ser；hSer；Thr；alloThr；
P10是Gly；Gly(tBu)；Gly(cHex)；Gly(cPr)；Ala；Ala(tBu)；Ala(cHex)；Ala(cPr)；Val；Nva；Leu；Ile；Nle；hLeu；或OctG；以及
P12是Ser；hSer；Thr；alloThr；2Pal；3Pal；4Pal；h2Pal；h3Pal；h4Pal；Ala(2呋喃基)；Ala(3呋喃基)；Ala(1Im)；Ala(2Im)；hAla(1Im)；hAla(2Im)；Ala(吡嗪基)；Ala(1吡唑基)；Ala(3吡唑基)；Ala(2嘧啶)；Ala(4嘧啶)；Ala(5嘧啶)；Ala(2Quin)；Ala(3Quin)；Ala(4Quin)；Phe；Phe(2Cl)；Phe(3Cl)；Phe(4Cl)；Phe(3,4Cl2)；Phe(2F)；Phe(3F)；Phe(4F)；Phe(3CN)；Phe(4CN)；Phe(2CF3)；Phe(3CF3)；Phe(4CF3)；Phe(3,4(CF3)2）；Phe(4COOMe)；hPhe；Phg；1Nal；2Nal；Trp；Trp(7Aza)；Trp(5Br)；Trp(6Br)；Trp(6CF3)；Trp(5Cl)；Trp(6Cl)；Trp(5,6Cl)；Trp(5OH)；hTrp；His；His(Me)；His(Bn)；hHis；Thi；Thz；Thz(5,5Me2)；Tic；Tic(7OH)；Tyr；Tyr(Bn)；Tyr(Me)；Tyr(Ph)；Tyr(4OHPh)；hTyr；或Tza；
或其药学可接受的盐。
在本发明的进一步特定实施方式中，通式（I）的元件被定义如下：
T1是DAla；DLys；DPro；DPro((4S)NH2）；DPro((4S)OH）；DPip；DThr；或DTic；
T2是Ala；Dab；Lys；Glu；Pro；Pro((4R)NH2）；Pro((4S)NH2）；Pro((4R)OH）；Pro((4S)OH）；Pip；Tic；Oic；或Trp；
P1，P3，P13和P14独立地是Gly；Gly(tBu)；Gly(cHex)；Gly(cPr)；Ala；Ala(tBu)；Ala(cHex)；Ala(cPr)；Val；Nva；Leu；Ile；Nle；hLeu；OctG；Met；Ala(Ppz)；Dab；Dab(Ac)；Dab(cPr)；Dab(iPr)；Dab(MeSO2)；Dap；Dap(Ac)；Dap(cPr)；Dap(iPr)；Dap(MeSO2)；Lys；Lys(Bz)；Lys(Me)；Lys(Nic)；Lys((5R)OH）；Lys(4Oxa);hLys;Orn;Orn(Ac);Orn(cPr);Orn(iPr);Arg;hArg;Asn;Asp;Gln；Glu；Cit；Met(O2)；Ser；hSer；Ser(Bn)；Ser(Me)；Thr；alloThr；Thr(Bn)；Thr(Me)；Bip；Bbta；2Pal；3Pal；4Pal；h2Pal；h3Pal；h4Pal；Ala(2呋喃基)；Ala(3呋喃基)；Ala(1Im)；Ala(2Im)；hAla(1Im)；hAla(2Im)；Ala(吡嗪基)；Ala(1吡唑基)；Ala(3吡唑基)；Ala(2嘧啶)；Ala(4嘧啶)；Ala(5嘧啶)；Ala(2Quin)；Ala(3Quin)；Ala(4Quin)；Phe；Phe(2Cl)；Phe(3Cl)；Phe(4Cl)；Phe(3,4Cl2)；Phe(2F)；Phe(3F)；Phe(4F)；Phe(3CN)；Phe(4CN)；Phe(2CF3)；Phe(3CF3)；Phe(4CF3)；Phe(3,4(CF3)2）；Phe(4COOMe)；hPhe；Phg；1Nal；2Nal；Nle(6OBn)；Trp；Trp(7Aza)；Trp(5Br)；Trp(6Br)；Trp(6CF3)；Trp(5Cl)；Trp(6Cl)；Trp(5,6Cl)；Trp(5OH)；hTrp；His；His(Me)；His(Bn)；hHis；Thi；Thz；Thz(5,5Me2)；Tic；Tic(7OH)；Tyr；Tyr(Bn)；Tyr(Me)；Tyr(Ph)；Tyr(4OHPh)；hTyr；或Tza；
P2，P5和P8独立地是2Pal；3Pal；4Pal；h2Pal；h3Pal；h4Pal；Ala(2呋喃基)；Ala(3呋喃基)；Ala(1Im)；Ala(2Im)；hAla(1Im)；hAla(2Im)；Ala(吡嗪基)；Ala(1吡唑基)；Ala(3吡唑基)；Ala(2嘧啶)；Ala(4嘧啶)；Ala(5嘧啶)；Ala(2Quin)；Ala(3Quin)；Ala(4Quin)；Phe；Phe(2Cl)；Phe(3Cl)；Phe(4Cl)；Phe(3,4Cl2)；Phe(2F)；Phe(3F)；Phe(4F)；Phe(3CN)；Phe(4CN)；Phe(2CF3)；Phe(3CF3)；Phe(4CF3)；Phe(3,4(CF3)2）；Phe(4COOMe)；hPhe；Phg；1Nal；2Nal；Nle(6OBn)；Trp；Trp(7Aza)；Trp(5Br)；Trp(6Br)；Trp(6CF3)；Trp(5Cl)；Trp(6Cl)；Trp(5,6Cl)；Trp(5OH)；hTrp；His；His(Me)；His(Bn)；hHis；Thi；Thz；Thz(5,5Me2)；Tic；Tic(7OH)；Tyr；Tyr(Bn)；Tyr(Me)；Tyr(Ph)；Tyr(4OHPh)；hTyr；或Tza；
P4和P11独立地是Cys；或hCys；
P6是Gly；
P7是DAla；DPro；DPro((4R)OH）；或DTic；
P9是Ser；hSer；Thr；alloThr；
P10是Gly；Gly(tBu)；Gly(cHex)；Gly(cPr)；Ala；Ala(tBu)；Ala(cHex)；Ala(cPr)；Val；Nva；Leu；Ile；Nle；hLeu；或OctG；以及
P12是Ser；hSer；Thr；alloThr；2Pal；3Pal；4Pal；h2Pal；h3Pal；h4Pal；Ala(2呋喃基)；Ala(3呋喃基)；Ala(1Im)；Ala(2Im)；hAla(1Im)；hAla(2Im)；Ala(吡嗪基)；Ala(1吡唑基)；Ala(3吡唑基)；Ala(2嘧啶)；Ala(4嘧啶)；Ala(5嘧啶)；Ala(2Quin)；Ala(3Quin)；Ala(4Quin)；Phe；Phe(2Cl)；Phe(3Cl)；Phe(4Cl)；Phe(3,4Cl2)；Phe(2F)；Phe(3F)；Phe(4F)；Phe(3CN)；Phe(4CN)；Phe(2CF3)；Phe(3CF3)；Phe(4CF3)；Phe(3,4(CF3)2）；Phe(4COOMe)；hPhe；Phg；1Nal；2Nal；Trp；Trp(7Aza)；Trp(5Br)；Trp(6Br)；Trp(6CF3)；Trp(5Cl)；Trp(6Cl)；Trp(5,6Cl)；Trp(5OH)；hTrp；His；His(Me)；His(Bn)；hHis；Thi；Thz；Thz(5,5Me2)；Tic；Tic(7OH)；Tyr；Tyr(Bn)；Tyr(Me)；Tyr(Ph)；Tyr(4OHPh)；hTyr；或Tza；
或其药学可接受的盐。
在本发明的甚至还特定实施方式中，通式（I）的元件被定义如下：
T1是DAla；DLys；DPro；DPro((4S)NH2）；DPro((4S)OH）；DPip；DThr；或DTic；
T2是Ala；Dab；Lys；Glu；Pro；Pro((4R)NH2）；Pro((4S)NH2）；Pro((4R)OH）；Pro((4S)OH）；Pip；Tic；Oic；或Trp；
P1是Gly；Ala；Dab；Lys；Asp；Glu；Thr；His；或Tyr；
P2是His；或Tyr；
P3是Ala；Ile；Dab；Dap；Lys；Orn；Glu；Thr；或Trp；
P4是Cys；
P5是Phe；Phe(4CF3)；Tyr；Trp；Trp(5OH)；或His；
P6是Gly；
P7是DAla；DPro；DPro((4R)OH）；或DTic；
P8是Phe(4CF3)；Trp；
P9是Thr；
P10是Ile；Leu；或Val；
P11是Cys；
P12是Thr；或Tyr；
P13是Ala；Dab；Asp；Glu；Gln；hSer；Thr；或Trp；以及
P14是Gly；Ala；Dab；Lys；Glu；Gln；hSer；Thr；His；或Trp；
或其药学可接受的盐。
以下是一列缩写，对应于氨基酸，或其残基的通常采用的通常实践，适宜于本发明的目的及引用此文献。
尽管特别确定了氨基酸，需知，本领域技术人员明晰，这些氨基酸的衍生物，模拟类似结构和物理-化学性质，导致具有类似生物学活性的功能类似物，由此仍形成本发明的要旨的部分。
Figure BDA0000487011620000191
Figure BDA0000487011620000211
D-异构体的缩写，例如。DLys对应于在上述适当的氨基酸的2-位置的差向异构体。
在本发明的优选的实施方式中，通式（I）的β-发夹肽模拟物选自：环(-Glu-His-Lys-Cys-His-Gly-DPro-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Glu-Lys-DPro-Pro-)；环(-Dab-His-Lys-Cys-His-Gly-DPro-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Glu-Lys-DPro-Glu-)；环(-Tyr-His-Lys-Cys-His-Gly-DPro-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Glu-Lys-DPro-Glu-)；环(-Tyr-His-Lys-Cys-His-Gly-DAla-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Glu-Lys-DPro-Glu-)；环(-Tyr-His-Lys-Cys-His-Gly-DPro-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Glu-Lys-DLys-Glu-)；环(-Tyr-His-Lys-Cys-His-Gly-DPro-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Glu-Lys-DAla-Glu-)；环(-Tyr-His-Ala-Cys-Trp-Gly-DPro-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Glu-)；环(-Tyr-His-Ala-Cys-His-Gly-DPro-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Trp-)；环(-Tyr-His-Ala-Cys-Trp-Gly-DPro-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Ala-)；环(-Tyr-His-Trp-Cys-Trp-Gly-DPro-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-)；环(-Tyr-His-Trp-Cys-His-Gly-DPro-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-)；环(-Tyr-His-Thr-Cys-His-Gly-DPro-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-)；环(-Tyr-His-Lys-Cys-Trp-Gly-DPro-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-)；环(-Tyr-His-Ile-Cys-His-Gly-DPro-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-)；环(-Tyr-His-Glu-Cys-His-Gly-DPro-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-)；环(-Tyr-His-Ala-Cys-His-Gly-DPro-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Trp-Lys-DPro-Pro-)；环(-Tyr-His-Ala-Cys-Trp-Gly-DPro-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Glu-Lys-DPro-Pro-)；环(-Tyr-His-Ala-Cys-Trp-Gly-DPro-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Trp-Lys-DPro-Pro-)；环(-Tyr-His-Ala-Cys-Trp-Gly-DPro-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Gln-Glu-DPro-Pro-)；环(-Tyr-His-Ala-Cys-Trp-Gly-DPro-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Gln-Ala-DPro-Pro-)；环(-Tyr-His-Ala-Cys-His-Gly-DPro-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Gln-Glu-DPro-Pro-)；环(-Tyr-His-Ala-Cys-Phe-Gly-DPro-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-)；环(-Tyr-His-Ala-Cys-Tyr-Gly-DPro-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-)；环(-Glu-His-Ala-Cys-Trp-Gly-DPro-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-)；环(-Thr-His-Ala-Cys-Trp-Gly-DPro-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-)；环(-His-His-Ala-Cys-Trp-Gly-DPro-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-)；环(-Ala-His-Ala-Cys-Trp-Gly-DPro-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-)；环(-Lys-His-Ala-Cys-His-Gly-DPro-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-)；环(-His-Tyr-Ala-Cys-Trp-Gly-DPro-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-)；环(-Tyr-His-Ala-Cys-His-Gly-DPro-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Glu-Lys-DPro-Pro-)；环(-Tyr-His-Ala-Cys-Trp-Gly-DPro-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Thr-Lys-DPro-Pro-)；环(-Tyr-His-Ala-Cys-Trp-Gly-DPro-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Ala-Lys-DPro-Pro-)；环(-Tyr-His-Ala-Cys-His-Gly-DPro-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Thr-Lys-DPro-Pro-)；环(-Tyr-His-Ala-Cys-Trp-Gly-DPro-Trp-Thr-Ile-Cys-Thr-Gln-Lys-DPro-Pro-)；环(-Tyr-His-Ala-Cys-Trp-Gly-DAla-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-)；环(-Tyr-His-Ala-Cys-His-Gly-DAla-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-)；环(-Tyr-His-Ala-Cys-Trp-Gly-DPro-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Gln-Lys-DLys-Pro-)；环(-Tyr-His-Ala-Cys-His-Gly-DPro-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Gln-Lys-DThr-Pro-)；环(-Tyr-His-Ala-Cys-Trp-Gly-DPro-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Gln-Lys-DAla-Pro-)；环(-Tyr-His-Ala-Cys-Trp-Gly-DPro-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-)；环(-Tyr-His-Lys-Cys-His-Gly-DPro-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Glu-Lys-DAla-Pro-)；环(-Tyr-His-Lys-Cys-Trp-Gly-DPro-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Glu-Lys-DAla-Pro-)；环(-Tyr-His-Lys-Cys-Trp-Gly-DPro-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Glu-Lys-DLys-Pro-)；环(-Tyr-His-Lys-Cys-His-Gly-DPro-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Glu-Lys-DLys-Pro-)；环(-Tyr-His-Lys-Cys-His-Gly-DPro-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Glu-Lys-DTic-Pro-)；环(-Tyr-His-Lys-Cys-His-Gly-DPro-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Glu-Lys-DPro((4S)OH)-Pro-)；环(-Tyr-His-Lys-Cys-His-Gly-DPro-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Glu-Lys-DPro((4S)NH2)-Pro-)；环(-Tyr-His-Lys-Cys-His-Gly-DPro-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Glu-Lys-DPip-Pro-)；环(-Tyr-His-Lys-Cys-Tyr-Gly-DPro-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Glu-Lys-DPro-Pro-)；环(-Tyr-His-Lys-Cys-Phe(4CF3)-Gly-DPro-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Glu-Lys-DPro-Pro-）；环(-Tyr-His-Lys-Cys-Trp-Gly-DPro-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Glu-Lys-DPro-Pro-)；环(-Tyr-His-Lys-Cys-Trp-Gly-DPro-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Glu-Dab-DPro-Pro-)；环(-Tyr-His-Lys-Cys-His-Gly-DPro-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Glu-Trp-DPro-Pro-)；环(-Tyr-His-Lys-Cys-His-Gly-DPro-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Glu-Glu-DPro-Pro-)；环(-Tyr-His-Lys-Cys-His-Gly-DPro-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Glu-His-DPro-Pro-)；环(-Tyr-His-Lys-Cys-His-Gly-DPro-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Glu-Dab-DPro-Pro-)；环(-Tyr-His-Lys-Cys-His-Gly-DPro-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Glu-Thr-DPro-Pro-)；环(-Tyr-His-Lys-Cys-His-Gly-DPro-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Glu-Gly-DPro-Pro-)；环(-Tyr-His-Lys-Cys-His-Gly-DPro-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Glu-Hse-DPro-Pro-)；环(-Tyr-His-Lys-Cys-His-Gly-DPro-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Glu-Lys-DPro-Pro-)；环(-Tyr-His-Orn-Cys-His-Gly-DPro-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Glu-Lys-DPro-Pro-)；环(-Tyr-His-Lys-Cys-His-Gly-DTic-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Glu-Lys-DPro-Pro-)；环(-Tyr-His-Lys-Cys-His-Gly-DPro-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Trp-Lys-DPro-Pro-)；环(-Tyr-His-Lys-Cys-His-Gly-DPro-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Asp-Lys-DPro-Pro-)；环(-Gly-His-Lys-Cys-His-Gly-DPro-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Glu-Lys-DPro-Pro-)；环(-Asp-His-Lys-Cys-His-Gly-DPro-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Glu-Lys-DPro-Pro-)；环(-Dab-His-Lys-Cys-His-Gly-DPro-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Glu-Lys-DPro-Pro-)；环(-His-His-Lys-Cys-His-Gly-DPro-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Glu-Lys-DPro-Pro-)；环(-Dab-His-Lys-Cys-Trp-Gly-DPro-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Glu-Lys-DPro-Pro-)；环(-Tyr-His-Lys-Cys-Trp-Gly-DAla-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Glu-Lys-DPro-Pro-)；环(-Tyr-His-Lys-Cys-His-Gly-DAla-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Glu-Lys-DPro-Pro-)；环(-Tyr-His-Lys-Cys-Trp-Gly-DPro-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Dab-Lys-DPro-Pro-)；环(-Tyr-His-Lys-Cys-His-Gly-DPro-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Hse-Lys-DPro-Pro-)；环(-Tyr-His-Lys-Cys-His-Gly-DPro-Trp-Thr-Leu-Cys-Tyr-Glu-Lys-DPro-Pro-)；环(-Tyr-His-Lys-Cys-His-Gly-DPro-Trp-Thr-Val-Cys-Tyr-Glu-Lys-DPro-Pro-)；环(-Tyr-His-Lys-Cys-His-Gly-DPro-Phe(4CF3)-Thr-Ile-Cys-Tyr-Glu-Lys-DPro-Pro-）；环(-Tyr-His-Ile-Cys-His-Gly-DPro-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Glu-Lys-DPro-Pro-)；环(-Tyr-His-Dap-Cys-His-Gly-DPro-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Glu-Lys-DPro-Pro-)；环(-Tyr-His-Dab-Cys-Trp-Gly-DPro-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Glu-Lys-DPro-Pro-)；环(-Tyr-His-Dab-Cys-His-Gly-DPro-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Glu-Lys-DPro-Pro-)；环(-Tyr-His-Lys-Cys-His-Gly-DPro-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Glu-Lys-DPro-Pro((4S)NH2)-)；环(-Tyr-His-Lys-Cys-His-Gly-DPro-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Glu-Lys-DPro-Pro((4R)OH)-)；环(-Tyr-His-Lys-Cys-His-Gly-DPro-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Glu-Lys-DPro-Pro((4R)NH2)-)；环(-Tyr-His-Lys-Cys-His-Gly-DPro((4R)OH)-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Glu-Lys-DPro-Pro-)；环(-Tyr-His-Lys-Cys-Trp(5OH)-Gly-DPro-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Glu-Lys-DPro-Pro-）；环(-Tyr-His-Lys-Cys-His-Gly-DPro-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Glu-Lys-DPro-Lys-)；环(-Tyr-His-Lys-Cys-Trp-Gly-DPro-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Glu-Lys-DPro-Lys-)；环(-Tyr-His-Ala-Cys-Trp-Gly-DPro-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Lys-)；环(-Tyr-His-Lys-Cys-His-Gly-DPro-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Glu-Lys-DPro-Dab-)；环(-Tyr-His-Lys-Cys-His-Gly-DPro-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Glu-Lys-DPro-Pip-)；环(-Tyr-His-Lys-Cys-His-Gly-DPro-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Glu-Lys-DPro-Tic-)；环(-Tyr-His-Lys-Cys-His-Gly-DPro-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Glu-Lys-DPro-Oic-)；
或其药学可接受的盐。
在本发明的尤其优选的实施方式中，通式（I）的β-发夹肽模拟物选自：环(-Tyr-His-Ile-Cys-His-Gly-DPro-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-)；环(-Tyr-His-Lys-Cys-His-Gly-DPro-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Glu-Lys-DPro((4S)OH)-Pro-)；环(-Tyr-His-Lys-Cys-His-Gly-DPro-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Glu-Lys-DPro((4S)NH2)-Pro-)；环(-Tyr-His-Lys-Cys-His-Gly-DPro-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Glu-Lys-DPip-Pro-)；环(-Tyr-His-Lys-Cys-Tyr-Gly-DPro-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Glu-Lys-DPro-Pro-)；环(-Tyr-His-Lys-Cys-Trp-Gly-DPro-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Glu-Lys-DPro-Pro-)；环(-Tyr-His-Lys-Cys-His-Gly-DPro-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Glu-Hse-DPro-Pro-)；环(-Tyr-His-Lys-Cys-His-Gly-DPro-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Glu-Lys-DPro-Pro-)；环(-Tyr-His-Lys-Cys-His-Gly-DTic-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Glu-Lys-DPro-Pro-)；环(-Tyr-His-Lys-Cys-His-Gly-DPro-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Trp-Lys-DPro-Pro-)；环(-Tyr-His-Lys-Cys-His-Gly-DPro-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Asp-Lys-DPro-Pro-)；环(-Tyr-His-Ile-Cys-His-Gly-DPro-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Glu-Lys-DPro-Pro-)；环(-Tyr-His-Lys-Cys-Trp(5OH)-Gly-DPro-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Glu-Lys-DPro-Pro-）；环(-Tyr-His-Lys-Cys-Trp-Gly-DPro-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Glu-Lys-DPro-Lys-)；
或其药学可接受的盐。
本发明的进一步实施方式涉及由包括下列步骤的方法制备本β-发夹肽模拟物：
（a）将适当官能化的固体支持物与在期望的终产物中位于以上定义的位置T1或T2或P1～P14的氨基酸的适当N-保护的衍生物偶联；可存在于所述N-保护的氨基酸衍生物中的任何官能团同样被适当保护；
（b）自步骤（a）中获得的产物去除N-保护基；
（c）将由此获得的产物与在期望的终产物中位于下一元件（T或P）的位置的氨基酸的适当N-保护的衍生物，通过根据通式（I）的序列的逆时针方向或顺时针方向，以-COOH至-NH2取向偶联；可存在于所述N-保护的氨基酸衍生物中的任何官能团同样被适当保护；
（d）从由此获得的产物去除N-保护基；
（e）重复步骤（c）及（d）直到已导入全部氨基酸残基；
（f）如果需要，对存在于分子中的一个或几个被保护的官能团选择性地去保护，并化学转化由此释放的反应性基团；
（g）自固体支持物分开由此获得的产物；
（h）将自固体支持物切割的产物环化；
（i）去除存在于氨基酸残基链的任何成员的官能团上的任何保护基，且如果需要，除上述保护基之外可存在于分子中的任何保护基；
（j）如果需要，在含有P4和P11的残基的巯基之间形成二硫桥；
（k）如果需要，实施存在于分子中的一个或更多反应性基团的另外的化学转化；以及
（l）如果需要，将由此获得的产物转变为药学可接受的盐或将由此获得的药学可接受的或无法接受的盐转变为对应游离的式（I）的化合物或转变为不同的药学可接受的盐。
本发明的方法可作为用来产生以上通式（I）的模板-固定的β-发夹肽模拟物的库的并行阵列合成有利地实施。该并行合成允许以高产率及定义的纯度获得一系列多种（通常24～192，一般96）通式（I）的化合物，最小化二聚和多聚副产物的形成。官能化的固体-支持物（即固体支持物加接头分子）、模板和环化位点的适当的选择由此起到关键作用。
官能化的固体支持物便利地来源于与，优选1～5%，二乙烯基苯交联的聚苯乙烯（“PS”）；用聚乙二醇间隔物包被的聚苯乙烯（）；及聚丙烯酰胺树脂（也见Obrecht,D.;Villalgordo,J.-M,“Solid-Supported Combinatorial and Parallel Synthesis ofSmall-Molecular-Weight Compound Libraries”,Tetrahedron OrganicChemistry Series,Vol.17,Pergamon,Elsevier Science,1998）。
固体支持物利用接头官能化，所述接头即在一端含有用于附接于固体支持物的锚定基团、而在另一端含有用于随后化学转化和切割过程的选择性地可切割的官能团的双功能间隔物分子。为本发明的目的，使用2种类型的接头：
1型接头被设计为在酸性条件下释放酰胺基（Rink H,Tetrahedron Lett.1987,28,3783-3790）。此种类的接头形成氨基酸的羧基的酰胺；由该接头结构官能化的树脂的例包括4-[(((2,4-二甲氧苯基)Fmoc-氨基甲基)苯氧基乙酰胺)氨基甲基]PS树脂、4-[(((2,4-二甲氧苯基)Fmoc-氨基甲基)苯氧基乙酰胺)氨基甲基]-4-甲基二苯甲基胺PS树脂（Rink酰胺MBHA PS树脂）、及4-[(((2,4-二甲氧苯基)Fmoc-氨基甲基)苯氧基乙酰胺)氨基甲基]二苯甲基胺PS-树脂（Rink酰胺BHA PS树脂）。优选地，支持物源于与，最优选1～5%，二乙烯基苯交联的聚苯乙烯，并利用4-(((2,4-二甲氧苯基)Fmoc-氨基甲基)苯氧基乙酰胺)接头官能化。
2型接头被设计为在酸性条件下最终释放羧基。此种类的接头与氨基酸的羧基形成酸-不稳定的酯，通常酸-不稳定的苄基，二苯甲基和三苯甲基酯；该接头结构的例包括2-甲氧基-4-羟基甲基苯氧基（接头），4-(2,4-二甲氧苯基-羟甲基)-苯氧基（Rink接头），4-(4-羟甲基-3-甲氧基苯氧基)丁酸（HMPB接头），三苯甲基和2-氯三苯甲基。优选地，支持物源于与，最优选1～5%，二乙烯基苯交联的聚苯乙烯，并利用2-氯三苯甲基接头官能化。
当作为并行阵列合成实施时，本发明的方法可有利地如下文所述实施，但本领域技术人员明晰当期望合成以上式（I）的一种单化合物时如何改进这些方法。
向等同于待由并行方法合成的化合物总数的许多反应容器（正常24～192,一般96）装载25～1000mg，优选100mg的优选来源于与1～3%的二乙烯基苯交联的聚苯乙烯，或源于Tentagel树脂的适当的官能化的固体支持物。
待使用的溶剂必需能膨胀树脂及包括，但不限于，二氯甲烷（DCM），二甲基甲酰胺（DMF），N-甲基吡咯烷酮（NMP），二噁烷，甲苯，四氢呋喃（THF），乙醇（EtOH），三氟乙醇（TFE），异丙基醇等。作为至少一种组分含有极性溶剂的溶剂混合物（例如20%TFE/DCM,35%THF/NMP）有益于确保结合树脂的肽链的高反应性和溶剂化（Fields,G.B.,Fields,C.G.,J.Am.Chem.Soc.1991,113,4202-4207）。
随着在弱酸性条件下释放C-端羧酸基的各种接头（保护侧链中的官能团的不影响酸-不稳定的基团）的开发，在被保护的肽片段的合成中已有显著的进展。源于2-甲氧基-4-羟基苄基醇的接头（接头,Mergler等人,Tetrahedron Lett.1988,294005-4008）是用稀释的三氟乙酸（DCM中的0.5～1%TFA）可切割的，且在肽合成期间对于Fmoc脱保护条件稳定，基于Boc/tBu的另外的保护基与此保护方案相容。适宜于本发明的方法的其他接头包括：超酸不稳定的4-(2,4-二甲氧苯基-羟甲基)-苯氧基接头（Rink接头,Rink,H.TetrahedronLett.1987,28,3787-3790），其中肽的去除需要DCM中的10%乙酸或DCM中的0.2%三氟乙酸；源于4-(4-羟甲基-3-甲氧基苯氧基)丁酸的接头（HMPB-接头,
Figure BDA0000487011620000303
&Riniker,Peptides1991,1990131），其也用1%TFA/DCM切割，以便产生含有全部酸不稳定的侧链保护基的肽片段；及，此外，2-氯三苯甲基氯接头（Barlos等人,TetrahedronLett.1989,30,3943-3946），其允许肽使用冰醋酸/三氟乙醇/DCM的混合物（1:2:7）脱离约30min。
氨基酸的适合的保护基及，分别，用于它们的残基是，例如，
●对于氨基（如也存在于例如赖氨酸侧链）
Figure BDA0000487011620000301
Figure BDA0000487011620000311
●对于羧基（如也存在于例如天冬氨酸和谷氨酸侧链），其通过与醇组分转变为酯
Figure BDA0000487011620000312
●对于胍基（如也存在于例如精氨酸侧链）
Figure BDA0000487011620000313
●对于羟基（如也存在于例如苏氨酸和丝氨酸侧链）
tBu   叔.-丁基
Bn    苄基
Trt   三苯甲基
●及对于巯基（如也存在于例如半胱氨酸侧链）
Figure BDA0000487011620000321
9-芴基甲氧基羰基-(Fmoc)-保护的氨基酸衍生物优选作为用于构建式（I）的模板-固定的β-发夹环模拟物的构件使用。为脱保护，即切割下Fmoc基团，可使用DMF中的20%哌啶或DMF中的2%DBU/2%哌啶。
反应物，即氨基酸衍生物的量通常是基于原本称重进反应管的官能化的固体支持物的毫当量每克（meq/g）负载的1～20当量（对于聚苯乙烯树脂一般是0.1～2.85meq/g）。如果需要，可使用另外当量的反应物，以驱动反应在合理的时间内完成。将反应管与支架件和歧管组合再插入贮器件，并将设备紧固在一起。起始通过歧管的气体流，以提供受控制的环境，例如，氮，氩，空气等。气流也可在流通歧管之前加热或冷却。通过加热反应块，及分别用异丙醇/干冰等冷却其外部来达到反应孔的加热或冷却，以带来期望的合成反应。通过振摇或磁搅拌实现搅拌（在反应管内）。但是，优选的工作仪（但不限于此）是Labsource氏Combi-chem仪和MultiSyn Tech氏-Syro合成仪。
酰胺键合形成需要用于酰化步骤的α-羧基的活化。如果此活化利用通常使用的碳二亚胺，诸如二环己基碳二亚胺（DCC,Sheehan&Hess,J.Am.Chem.Soc.1955,77,1067-1068）或二异丙基碳二亚胺（DIC,Sarantakis et al Biochem.Biophys.Res.Commun.1976,73,336-342）实施，得到的二环己脲和二异丙基脲不溶，及分别在通常使用的溶剂中是可溶性的。在碳二亚胺方法的改良法中，包括1-羟基苯并三唑（HOBt,&Geiger,Chem.Ber1970,103,788-798）作为偶联混合物的添加剂。HOBt防止脱水，抑制活化的氨基酸的外消旋化，及发挥催化剂的作用来改善缓慢的偶联反应。已将特定鏻试剂用作直接偶联剂，诸如苯并三唑-1-基-氧基-三-(二甲基氨基)-鏻六氟磷酸盐（BOP,Castro et al.,Tetrahedron Lett.1975,14,1219-1222;Synthesis,1976,751-752）或苯并三唑-1-基-氧基-三-吡咯烷基-鏻六氟磷酸盐（Py-BOP,Coste et al.,Tetrahedron Lett.1990,31,205-208）或2-(1H-苯并三唑-1-基-)1,1,3,3-四甲基脲鎓四氟硼酸盐（TBTU），或六氟磷酸盐（HBTU,Knorr等人,Tetrahedron Lett.1989,30,1927-1930）；这些鏻和脲鎓试剂也适合于与被保护的氨基酸衍生物原位形成HOBt酯。更最近，也已将二苯氧基磷酰叠氮化物（DPPA）或O-(7-氮杂-苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓四氟硼酸盐（TATU）或O-(7-氮杂-苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HATU)/7-氮杂-1-羟基苯并三唑（HOAt,Carpino等人,Tetrahedron Lett.1994,35,2279-2281）用作偶联剂。
由于接近-定量的偶联反应是必要的，期望具有反应完成的实验证据。茚三酮检验（Kaiser et al.,Anal.Biochemistry1970,34,595），其中对等份的结合树脂的肽的阳性比色应答定性地指示伯胺的存在，可在各偶联步骤之后容易和快速实施。当其用碱释放时，Fmoc化学允许Fmoc生色团的分光光度计测量检测（Meienhofer et al.,Int.J.Peptide Protein Res.1979,13,35-42）。
通过重复的暴露于纯溶剂来将各反应管之内的结合树脂的中间体无过量保留的试剂，无溶剂及无副产物地洗涤。
洗涤过程重复达约30次（优选约5次），通过方法诸如TLC，GC，LC-MS或洗涤检查来监测试剂，溶剂和副产物去除的效率。
重复以上描述的使结合树脂的化合物与反应孔之内的试剂反应，之后去除过量试剂，副产物和溶剂的过程，各随后转化，直到已获得最终结合树脂的完全保护的线性肽。
在此完全被保护的线性肽自固体支持物分开之前，如果需要，对存在于分子中的一个或几个被保护的官能团选择性地去保护及适当取代由此释放的反应性基团是可能的。为了此效应，目标官能团必需起初被保护基保护，所述保护基可不影响余下存在的保护基地选择性地去除。Alloc（烯丙基氧基羰基）是，例如利用Pd°和CH2Cl2中的苯基硅烷，不影响存在于分子中的余下保护基，诸如Fmoc地可选择性地去除的该氨基保护基的一例。然后可将由此释放的反应性基团用适合于导入期望的取代基的试剂处理。由此，例如，氨基可利用对应于待导入的酰基取代基的酰化剂酰化。
在完全保护的线性肽自固体支持物脱离之后，然后根据需要操作个体溶液/提取物，以分离最终化合物。典型操作包括，但不限于，蒸发，浓度，液体/液体萃取，酸化，碱化，中和或溶液中的另外的反应。
将含有已自固体支持物切割下，并用碱中和的完全被保护的线性肽衍生物的溶液蒸发。然后在溶液中，使用溶剂诸如DCM，DMF，二噁烷，THF等实现环化。可将作为用于酰胺键合形成的活化物早先提及的各种偶联剂用于环化。环化的持续时间是约6～48小时，优选约16小时。追踪反应进展，例如由RP-HPLC（反相High性能液体层析）。然后通过蒸发去除溶剂，将完全被保护的环状肽衍生物溶于与水不是混溶性的溶剂，诸如DCM，并将溶液用水或水-混溶性溶剂的混合物萃取，以便去除任何过量的偶联剂。
最终，将完全被保护的肽衍生物用95%TFA，2.5%H2O，2.5%TIS或87.5%TFA，2.5%DODT，5%苯甲硫醚，5%H2O或用于实现保护基的切割的清除剂的另一组合处理。切割反应时间通常是30分钟～12小时，优选约2.5小时。将挥发物蒸发而干燥，并将粗肽溶于水中的20%AcOH，并用异丙基醚或因此适合的其他溶剂萃取。收集水层并蒸发干燥，以及获得完全去保护的环状肽。替代性地，可将去保护的环状肽沉淀，并通过使用冷Et2O洗涤。
为本发明的一些根据通式（I）的化合物，需要另外的合成步骤。可对附接于固体支持物或已自固体支持物释放的部分去保护的环状或线性肽或对最终去保护的分子应用这些转化。
例如，如下文所述，可通过在含有达15%体积的DMSO，用NH4HCO3缓冲的pH5～6，或用乙酸铵缓冲的pH7～8，或用氢氧化铵调整至pH8的水中搅拌完全去保护的粗产物及环化的肽24h来实施二硫桥的形成。或者，将碘溶液的10当量的溶液应用于DMF或CH2Cl2/MeOH的混合物1.5h，将其用新鲜碘溶液重复另一3h。将其蒸发干燥之后，作为终产物获得式（I）的完全去保护的和二硫化物桥接的环状肽衍生物。
依赖于其纯度，此肽衍生物可直接用于生物学测定，或其需进一步纯化，例如由制备性HPLC。
如早先提及，如果需要，将由此获得的完全去保护的式（I）的产物转变为药学可接受的盐或将由此获得的药学可接受的或无法接受的盐转变为对应游离的式（I）的化合物或转变为不同的药学可接受的盐然后是可能的。任何这些操作可由本领域熟知的方法实施。
一般而言，用于本发明的肽模拟物的构件可根据文献方法（下文描述的例）合成，这些为本领域技术人员所知或可商购。为本发明实施很少另外的新合成，且已描述于实施例。全部其他对应氨基酸已被描述为未保护的或Boc-保护的或Fmoc-保护的外消旋体，(D)-或(L)-异构体。需知，未保护的氨基酸构件可由标准保护基操作容易转化为本发明需要的对应Fmoc-保护的氨基酸构件。描述α-氨基酸合成的通用的方法的综述包括：R.Duthaler,Tetrahedron(Report)1994,349,1540-1650;R.M.Williams,“Synthesis of optically activeα-aminoacids”,Tetrahedron Organic Chemistry Series,Vol.7,J.E.Baldwin,P.D.Magnus(Eds.),Pergamon Press.,Oxford1989。对于合成与本发明关联的有光学活性的α-氨基酸尤其有用的方法包括使用水解性酶的动力学解析（M.A.Verhovskaya,I.A.Yamskov,Russian Chem.Rev.1991,60,1163-1179;R.M.Williams,“Synthesis of opticallyactiveα-amino acids”,Tetrahedron Organic Chemistry Series,Vol.7,J.E.Baldwin,P.D.Magnus(Eds.),Pergamon Press.,Oxford1989,Chapter7,p.257-279）。使用水解性酶的动力学解析涉及：酰胺和腈被氨肽酶或腈水解酶水解，N-酰基被酰化酶切割，及被脂肪酶或蛋白酶酯水解。特定酶会特别产生纯(L)-对映异构体，然而其他产生对应(D)-对映异构体已被良好记载（例如：R.Duthaler,Tetrahedron Report1994,349,1540-1650;R.M.Williams,“Synthesis of optically activeα-amino acids”,Tetrahedron Organic Chemistry Series,Vol.7,J.E.Baldwin,P.D.Magnus(Eds.),Pergamon Press.,Oxford1989）。
本发明的β-发夹肽模拟物可用于广范围的应用，以便抑制FPR1受体活性，在人中，或由于它们的类似病因学，在其他哺乳动物中导致期望的治疗效果。尤其可将它们用作以下疾病方面的疾病或病情的治疗和/或预防剂：炎性疾病，过敏性病情，免疫学病症，神经炎症，神经学病症，阻塞性气道疾病，感染性疾病，缺血性再灌注损伤和癌。特定疾病状态下落在上述区下是例如急性和慢性肺发炎，COPD，哮喘，肺气肿，消化道发炎，炎性肠疾病（IBD），克罗恩病，急性皮肤发炎，特应性皮炎，湿疹，银屑病，酒渣鼻，痤疮，嗜中性粒细胞皮肤病，嗜中性粒细胞病症，嗜酸性粒细胞病症，单核细胞/巨噬细胞关联的疾病，Jobs综合征，Chédiak-Higashi综合征，慢性肉芽肿性疾病，白细胞粘接缺乏，囊性纤维化，腹膜炎，牙周炎，脓毒症，肺炎，细菌感染，及增殖病症诸如例如癌。
为作为药物的活性成分使用，本发明的β-发夹肽模拟物可单独，作为本发明的几种β-发夹肽模拟物的混合物或与其他药学活性剂的组合施用。由本发明的β-发夹肽模拟物组成，或含有本发明的β-发夹肽模拟物的活性成分可本身施用或作为药学制备物，例如适当的制剂，与本领域熟知的载体，稀释剂或赋形剂一起应用。
包含本发明的β-发夹肽模拟物的药物组合物可利用常规混合，溶解，粒化，包被的片剂-制造，研磨，乳化，包裹，截留或冷冻干燥过程生产。药学组合物可以常规方式，使用辅助将有活性的β-发夹肽模拟物加工为可药学使用的制备物的一种或更多生理学可接受的载体，稀释剂，赋形剂或辅助剂配制。适当的制剂依赖于选择的施用方法。
为局部施用，可将本发明的β-发夹肽模拟物制成本领域所熟知的溶液，凝胶，软膏，霜剂，悬浮液，等。
系统性制剂包括被设计用于通过注射，例如皮下，静脉内，肌内，鞘内或腹膜内注射施用，以及那些被设计用于经皮，经粘膜，口腔或肺部施用的那些。
为注射，本发明的β-发夹肽模拟物可在充足的溶液，优选在生理相容的缓冲剂诸如Hink氏溶液，Ringer溶液或生理学盐水缓冲剂中配制。溶液可含有配制剂诸如悬浮，稳定化和/或分散剂。或者，本发明的β-发夹肽模拟物可为，在使用之前，用于与适合的媒质，例如，无菌无热源的水组合的粉末形式。
为经粘膜施用，将对于待渗透的屏障适当的穿透剂用于本领域知道的制剂。
为口服施用，本发明的化合物可通过将有活性的β-发夹肽模拟物与本领域熟知的药学可接受的载体组合来容易配制。该载体致使本发明的β-发夹肽模拟物制成片剂，丸剂，糖锭剂，胶囊，液体，凝胶，糖浆，浆，悬浮液等，为待治疗的患者的口腔摄入。对于口腔制剂而言，诸如，例如，粉，胶囊和片剂，适合的赋形剂包括填料诸如糖，诸如乳糖，蔗糖，甘露糖醇和山梨糖醇；纤维素制备诸如玉米淀粉，小麦淀粉，稻淀粉，马铃薯淀粉，明胶，黄蓍胶，甲基纤维素，羟丙基甲基纤维素，羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮（PVP）；粒化剂；及结合剂。如果需要，可添加解离剂，诸如交联的聚乙烯吡咯烷酮，琼脂或其藻酸或盐，诸如藻酸钠。如果需要，固体剂型可通过使用标准技术糖-包被或肠-包被。
对于口腔液体制备物而言，诸如，例如，悬浮液，酏剂和溶液，适合的载体，赋形剂或稀释剂包括水，二醇，油，醇，等。此外，可添加调味剂，防腐剂，着色剂等。
为颊施用，组合物可取片剂，锭剂，等通常配制的形式。
为通过吸入施用，本发明的β-发夹肽模拟物以气雾剂喷雾剂形式自加压的包装或以雾化剂，使用适合的推进剂，例如二氯二氟甲烷，三氯氟甲烷，二氧化碳或另一适合的气体便利地递送。在加压的气雾剂的情况中，剂量单元可通过提供阀而递送计量的量来确定。吸入器或吹入器中使用的例如明胶的胶囊和盒可配制为含有本发明的β-发夹肽模拟物和适合的粉基料诸如乳糖或淀粉的粉混合物。
化合物也可与适当的栓剂基质诸如可可脂或其他甘油酯一起配制在直肠或阴道组合物中，诸如用于灌肠剂或栓剂的溶液。
除了之前描述的制剂之外，本发明的β-发夹肽模拟物也可制成缓释剂。该长时作用制剂可通过移植（例如皮下或肌内）或由肌内注射施用。为该缓释剂的生产，本发明的β-发夹肽模拟物可与适合的聚合物或疏水物质（例如在可接受的油中作为乳剂）或离子交换树脂配制，或配制为略溶盐。
此外，可采用其他药学递送系统，诸如本领域熟知的脂质体和乳剂。也可采用特定有机溶剂诸如二甲基亚砜。此外，本发明的β-发夹肽模拟物可通过使用持续的-释放系统递送，诸如含有治疗剂的固体聚合物的半透基质。已建立各种持续-释放物质及为本领域技术人员所熟知。持续-释放胶囊可，依赖于它们的化学性质，经几周达超过3年释放化合物。依赖于治疗剂的化学性质和生物学稳定性，可采用用于蛋白稳定的另外的策略。
由于本发明的β-发夹肽模拟物可含有带电残基，它们可像这样或作为药学可接受的盐包括在任何上述制剂中。药学可接受的盐趋向于，相比对应游离碱形式，在水性和其他质子溶剂中更为可溶性的。
此外，本发明的化合物和它们的药物可接受的盐可本身使用或以形态学不同固态形式在任何适当的制剂中使用，其可或可不含有不同量的溶剂，例如自结晶过程余下的水合物。
本发明的β-发夹肽模拟物，或其组合物，通常会对于达到旨在的目的而言有效量使用。需知，使用的量会依赖于特定应用。
为了用于治疗或预防具有病因学的疾病或病症包含，或关联于，FPR1和/或其内-或外源配体（例如.N-甲酰甲硫氨酸等）的增加的活性，本发明的β-发夹肽模拟物或其组合物，以治疗有效量施用或应用。治疗有效量的确定在本领域技术人员的能力之内，尤其考虑到本文提供的详细公开。
采用的活性成分的有效剂量可依赖于采用的特定化合物或药学制备物，施用模式和治疗的病情的严重性和类型而改变。由此，根据因素包括施用途径和清除通路，例如患者的肾和肝脏功能选择剂量方案。对于预防，改善或阻拦病情或疾病的进展需要的单个活性成分的量而言，本领域熟练的医师，临床医师或兽医可容易测定及开处方。无毒性地达到活性成分浓度的最佳精确度需要基于向靶位点的活性成分利用度的动力学的方案。此涉及考虑活性成分的分布，平衡和消除。
在局部施用或选择性摄取的情况中，有效局部浓度的本发明的β-发夹肽模拟物可不涉及血浆浓度。本领域技术人员能无需过度实验而优化治疗有效局部剂量。
以下实施例中进一步描述本发明，这些实施例仅旨在例证，而不旨在以任何方式被解释为限制本发明的范围。
使用以下缩写：
Ac       乙酰基;
BSA      牛血清白蛋白;
Boc      叔-丁氧基羰基;
DCHA     二环己基胺;
DEAD     二乙基偶氮二羧酸酯;
DIPEA    二异丙基乙胺;
DMEM     Dulbecco氏改良的Eagle氏培养基;
DODT     3,6-二氧杂-1,8-辛烷二硫醇;
FCS      胎牛血清;
Fmoc     芴甲氧羰基;
HATU     O-(7-Aza-苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐;
HBSS     Hank氏缓冲盐溶液;
HBTU     O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐;
HCTU     O-(6-氯苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐;
Hepes    4-(2-羟乙基)-1-哌嗪乙磺酸;
HOAt     1-羟基-7-氮杂苯并三唑;
IMDM     Iscove氏改良的Dulbecco氏培养基;
  (苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐;
TIS      三异丙基硅烷;
TPP      三苯基膦;
RPMI     Roswell Park Memorial学会培养基;
rt       室温
【实施例】
【1.肽合成】
【1.1.通用的合成过程】
下文例示合成本发明的肽模拟物的一般方法。此旨在展示主概念及不以任何方式限制或局限本发明。本领域技术人员能容易修饰这些过程，尤其但不限于选择环系统内的不同起始位置，而仍达到制备本发明的环状肽模拟物化合物的要求。
【第1被保护的氨基酸残基向树脂的偶联】
在干燥的细颈瓶中，将2-氯三苯甲基氯树脂（聚苯乙烯,1%交联的;装载：1.4mmol/g）在干CH2Cl2中膨胀30min（7ml CH2Cl2/g树脂）。添加干CH2Cl2/DMF（4/1）（10ml/g树脂）中0.8eq的Fmoc-保护的氨基酸和6eq的DIPEA的溶液。于室温振摇2～4h之后，将树脂过滤出，并用CH2Cl2、DMF、CH2Cl2、DMF和CH2Cl2连续洗涤。然后添加干CH2Cl2/MeOH/DIPEA（17:2:1）的溶液（10ml/g树脂）。在3×30min振摇之后，将树脂在预称重的烧结漏斗中过滤出，并用CH2Cl2、DMF、CH2Cl2、MeOH、CH2Cl2、MeOH、CH2Cl2（2x）和Et2O（2x）连续洗涤。将树脂在高真空干燥过夜。在定性控制之前计算树脂的最终质量。
制备以下预装载的树脂：Fmoc-Ala-2-氯三苯甲基树脂，Fmoc-Cys-2-氯三苯甲基树脂，Fmoc-Dab-2-氯三苯甲基树脂，Fmoc-Gly-2-氯三苯甲基树脂，Fmoc-Lys-2-氯三苯甲基树脂，Fmoc-Oic-2-氯三苯甲基树脂，Fmoc-Pip-2-氯三苯甲基树脂，Fmoc-Pro-2-氯三苯甲基树脂，Fmoc-DPro-2-氯三苯甲基树脂，Fmoc-Tic-2-氯三苯甲基树脂，Fmoc-Trp-2-氯三苯甲基树脂。
【完全被保护的肽片段的合成】
在Syro-肽合成仪（MultiSynTech GmbH）上使用24～96反应容器实施合成。在各容器中放置大致80mg的以上树脂（装载之前的树脂重量）。编程及实施以下反应循环：
Figure BDA0000487011620000421
重复步骤5～9，以添加各氨基-酸残基。
在合成完全被保护的肽片段已终结之后，将切割、环化和工作过程，如下文所述，用于最终化合物的制备。
【切割、主链环化、脱保护和二硫桥形成】
在线性肽组装之后，将树脂悬浮于CH2Cl2中的1ml的1%TFA（v/v;0.14mmol）3分钟，并过滤，并将滤出液用CH2Cl2中的1ml的20%DIPEA（v/v;1.15mmol）中和。将此过程重复4次，以确保切割完成。将树脂用1ml的CH2Cl2洗涤3次。将含有产物的CH2Cl2层蒸发至干燥。
将完全保护的线性肽溶解于8ml的干DMF。然后将干DMF中的2eq的HATU和2.eq的HOAt（1～2ml）和干DMF中的4eq的DIPEA（1～2ml）加入肽，之后搅拌约16h。通过蒸发去除挥发物。将粗环状肽溶于7ml的CH2Cl2，并用水中的4.5ml10%乙腈（v/v）洗涤3次。然后将CH2Cl2层蒸发至干燥。
为了将肽完全去保护，添加7ml的切割混剂TFA/DODT/苯甲硫醚/H2O（87.5:2.5:5:5），并将混合物于室温保持2.5～4h，直到反应完成。将反应混合物蒸发至接近干燥，并将肽用7ml的冷Et2O沉淀。将沉淀物用4ml的冷Et2O洗涤3次。
将去保护的环状肽于室温最终用H2O/AcOH溶液（95:5;用NH4HCO3调整至PH=6）中的0.5ml的DMSO处理24h，以形成二硫桥。将反应混合物蒸发至干燥，并将残留物由制备性反相LC-MS纯化。
【纯化过程（制备性反相LC-MS）】
将化合物由反相层析使用Phenomenex Gemini nX-C18柱，30×100mm,5μm（货号00D-4435-U0-AX）或Waters XBridge C18OBD柱，30×100mm，5μm（货号186002982）纯化。
使用的移动相是：
A：水/乙腈95/5v/v中的0.1%TFA
B：乙腈中的0.1%TFA
每次基于粗产物的分析LC-MS分析适应制备性运行中的梯度斜率。作为一例，典型运行（实施例11的纯化）通过使用Phenomenex柱，以35ml/min的流速，运行自0～1min0%B，以1.1min25%B至最终8min45%B（滞留时间：此情况中是5.96min）的梯度来执行。
检测：MS和UV220nm
将收集的级分通过使用Genevac HT4蒸发器或Büchi系统蒸发。
替代性地，对于更大量而言，使用以下LC-纯化系统：
柱：水XBridge C18OBD柱，50×250mm，10μm（Cat No.186003900）
移动相A：水中的0.1%TFA
移动相B：乙腈
流速：150ml/min
检测：UV220nm
在冷冻干燥之后，一般获得白色至灰白色粉末产物，并由以下描述的HPLC-ESI-MS方法分析。在制备性HPLC纯化之后的分析数据显示于表1。
【1.2.分析方法】
【分析方法A】
通过使用Ascentis表达C18柱，50×3.0mm，（cod.53811-U-Supelco），用以下溶剂A（H2O+0.1%TFA）和B（CH3CN+0.085%TFA）和梯度：0～0.05min：97%A，3%B；3.4min：33%A，67%B；3.45～3.65min：3%A，97%B；3.67～3.7min：97%A，3%B，测定分析HPLC滞留时间（RT,以分钟）。流速=1.3ml/min于55℃。
【分析方法B】
通过使用Ascentis表达C18柱，50×3.0mm，（cod.53811-U-Supelco），用以下溶剂A（H2O+0.1%TFA）和B（CH3CN+0.085%TFA）和梯度：0～0.05min：97%A，3%B；2.95min：3%A97%B；2.95～3.15min：3%A，97%B；3.17～3.2min：97%A，3%B，测定分析HPLC滞留时间（RT,以分钟）。流速=1.3ml/min于45℃。
【1.3.肽序列的合成】
实施例1～7显示于表1。
根据一般方法，起始于氨基酸L-色氨酸而合成肽，其被接枝于树脂（Fmoc-Trp-2-氯三苯甲基树脂）。在固体支持物上，根据上述过程，以以下序列合成线性肽：树脂-Trp-P7-P6-P5-P4-P3-P2-P1-T2-T1-P14-P13-P12-P11-P10-P9。自树脂切割产物，环化，去保护，氧化而形成二硫桥，并由制备性反相LC-MS最终纯化，如上所述。
在冷冻干燥之后，获得白色至灰白色粉末的产物，并由HPLC-MS，上述分析方法A表征。为分析数据，见表1中的实施例1，2，3，4，5，6，7。
实施例8显示于表1。
根据一般方法，起始于氨基酸L-色氨酸而合成肽，其被接枝于树脂（Fmoc-Trp-2-氯三苯甲基树脂）。在固体支持物上，根据上述过程，以以下序列合成线性肽：树脂-Trp-DPro-Lys-Gln-Tyr-Cys-Ile-Thr-Trp-DPro-Gly-His-Cys-Ala-His-Tyr。自树脂切割产物，环化，去保护，氧化而形成二硫桥，并由制备性反相LC-MS最终纯化，如上所述。
在冷冻干燥之后，获得灰白色粉末的产物，并由HPLC-MS，上述分析方法A表征。为分析数据，见表1中的实施例8。
实施例9显示于表1。
根据一般方法，起始于氨基酸L-丙氨酸而合成肽，其被接枝于树脂（Fmoc-Ala-2-氯三苯甲基树脂）。在固体支持物上，根据上述过程，以以下序列合成线性肽：树脂-Ala-DPro-Lys-Gln-Tyr-Cys-Ile-Thr-Trp-DPro-Gly-Trp-Cys-Ala-His-Tyr。自树脂切割产物，环化，去保护，氧化而形成二硫桥，并由制备性反相LC-MS最终纯化，如上所述。
在冷冻干燥之后，获得灰白色粉末的产物，并由HPLC-MS，上述分析方法A表征。为分析数据，见表1中的实施例9。
实施例10～80显示于表1。
根据一般方法，起始于氨基酸L-脯氨酸而合成肽，其被接枝于树脂（Fmoc-Pro-2-氯三苯甲基树脂）。在固体支持物上，根据上述过程，以以下序列合成线性肽：树脂-Pro-T1-P14-P13-P12-P11-P10-P9-P8-P7-P6-P5-P4-P3-P2-P1。自树脂切割产物，环化，去保护，氧化而形成二硫桥，并由制备性反相LC-MS最终纯化，如上所述。
在冷冻干燥之后，获得白色至灰白色粉末的产物，并由HPLC-MS，上述分析方法A表征，除了实施例40之外，其使用分析方法B表征。为分析数据，见表1中的实施例10，11，12，13，14，15，16，17，18，19，20，21，22，23，24，25，26，27，28，29，30，31，32，33，34，35，36，37，38，39，40，41，42，43，44，45，46，47，48，49，50，51，52，53，54，55，56，57，58，59，60，61，62，63，64，65，66，67，68，69，70，71，72，73，74，75，76，77，78，79，80。
实施例81～83显示于表1。
根据一般方法，起始于氨基酸D-脯氨酸而合成肽，其被接枝于树脂（Fmoc-DPro-2-氯三苯甲基树脂）。在固体支持物上，根据上述过程，以以下序列合成线性肽：树脂-DPro-Lys-Glu-Tyr-Cys-Ile-Thr-Trp-DPro-Gly-His-Cys-Lys-His-Tyr-T2。自树脂切割产物，环化，去保护，氧化而形成二硫桥，并由制备性反相LC-MS最终纯化，如上所述。
在冷冻干燥之后，获得白色至灰白色粉末的产物，并由HPLC-MS，上述分析方法A表征。为分析数据，见表1中的实施例81，82，83。
实施例84显示于表1。
根据一般方法，起始于氨基酸甘氨酸而合成肽，其被接枝于树脂（Fmoc-Gly-2-氯三苯甲基树脂）。在固体支持物上，根据以上描述的过程，以以下序列合成线性肽：树脂-Gly-His-Cys-Lys-His-Tyr-Pro-DPro-Lys-Glu-Tyr-Cys-Ile-Thr-Trp-DPro((4R)OH）。自树脂切割产物，环化，去保护，氧化而形成二硫桥，并由制备性反相LC-MS最终纯化，如上所述。
在冷冻干燥之后，获得白色粉末的产物，并由HPLC-MS，上述分析方法A表征。为分析数据，见表1中的实施例84。
实施例85显示于表1。
根据一般方法，起始于氨基酸L-半胱氨酸而合成肽，其被接枝于树脂（Fmoc-Cys-2-氯三苯甲基树脂）。在固体支持物上，根据上述过程，以以下序列合成线性肽：树脂-Cys-Lys-His-Tyr-Pro-DPro-Lys-Glu-Tyr-Cys-Ile-Thr-Trp-DPro-Gly-Trp(5OH)。自树脂切割产物，环化，去保护，氧化而形成二硫桥，并由制备性反相LC-MS最终纯化，如上所述。
在冷冻干燥之后，获得白色至灰白色粉末的产物，并由HPLC-MS，上述分析方法A表征。为分析数据，见表1中的实施例85。
实施例86～88显示于表1。
根据一般方法，起始于氨基酸L-赖氨酸而合成肽，其被接枝于树脂（Fmoc-Lys-2-氯三苯甲基树脂）。在固体支持物上，根据上述过程，以以下序列合成线性肽：树脂-Lys-DPro-Lys-P13-P12-P11-P10-P9-P8-P7-P6-P5-P4-P3-P2-P1。自树脂切割产物，环化，去保护，氧化而形成二硫桥，并由制备性反相LC-MS最终纯化，如上所述。
在冷冻干燥之后，获得白色至灰白色粉末的产物，并由HPLC-MS，上述分析方法A表征。为分析数据，见表1中的实施例86，87，88。
实施例89显示于表1。
根据一般方法，起始于氨基酸(S)-2,4-二氨基丁酸而合成肽，其被接枝于树脂（Fmoc-Dab-2-氯三苯甲基树脂）。在固体支持物上，根据上述过程，以以下序列合成线性肽：树脂-Dab-DPro-Lys-Glu-Tyr-Cys-Ile-Thr-Trp-DPro-Gly-His-Cys-Lys-His-Tyr。自树脂切割产物，环化，去保护，氧化而形成二硫桥，并由制备性反相LC-MS最终纯化，如上所述。
在冷冻干燥之后，获得白色至灰白色粉末的产物，并由HPLC-MS，上述分析方法A表征。为分析数据，见表1中的实施例89。
实施例90显示于表1。
根据一般方法，起始于氨基酸(S)-哌啶-2-羧酸而合成肽，其被接枝于树脂（Fmoc-Pip-2-氯三苯甲基树脂）。在固体支持物上，根据上述过程，以以下序列合成线性肽：树脂-Pip-DPro-Lys-Glu-Tyr-Cys-Ile-Thr-Trp-DPro-Gly-His-Cys-Lys-His-Tyr。自树脂切割产物，环化，去保护，氧化而形成二硫桥，并由制备性反相LC-MS最终纯化，如上所述。
在冷冻干燥之后，获得白色至灰白色粉末的产物，并由HPLC-MS，上述分析方法A表征。为分析数据，见表1中的实施例90。
实施例91显示于表1。
根据一般方法，起始于氨基酸(3S)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-羧酸而合成肽，其被接枝于树脂（Fmoc-Tic-2-氯三苯甲基树脂）。在固体支持物上，根据上述过程，以以下序列合成线性肽：树脂-Tic-DPro-Lys-Glu-Tyr-Cys-Ile-Thr-Trp-DPro-Gly-His-Cys-Lys-His-Tyr。自树脂切割产物，环化，去保护，氧化而形成二硫桥，并由制备性反相LC-MS最终纯化，如上所述。
在冷冻干燥之后，获得白色至灰白色粉末的产物，并由HPLC-MS，上述分析方法A表征。为分析数据，见表1中的实施例91。
实施例92显示于表1。
根据一般方法，起始于氨基酸(2S,3aS,7aS)-八氢-1H-吲哚-2-羧酸而合成肽，其被接枝于树脂（Fmoc-Oic-2-氯三苯甲基树脂）。在固体支持物上，根据上述过程，以以下序列合成线性肽：树脂-Oic-DPro-Lys-Glu-Tyr-Cys-Ile-Thr-Trp-DPro-Gly-His-Cys-Lys-His-Tyr。自树脂切割产物，环化，去保护，氧化而形成二硫桥，并由制备性反相LC-MS最终纯化，如上所述。
在冷冻干燥之后，获得白色至灰白色粉末的产物，并由HPLC-MS，上述分析方法A表征。为分析数据，见表1中的实施例92。
【1.4.序列数据】
【表1：实施例】
Figure BDA0000487011620000491
（a）氨基酸的缩写见以上列表。
（b）用于在P4和P11之间形成二硫桥的氧化的形式
（c）MS：[M+2H]2+或[M+3H]3+。
（d）方法B。
【2.生物学方法】
【2.1.肽样品的制备】
除非另外陈述，将冷冻干燥的肽在微量天平（Mettler MX5）上称重，并溶解于水性90%DMSO至终浓度10mM。浓储物溶液保持于+4℃，及避光。
【2.2.FPR1β-抑制蛋白募集测定】
根据生产商的流程实施PathHunter CHO-FPR1（DiscoverX）测定。简言之，将CHO FPR1β-抑制蛋白细胞以9000细胞/孔的密度接种于黑色384-孔培养板中的20μl的Ham氏F12培养基（Invitrogen）中，并于37℃、在含5%CO2的湿润的气氛中温育过夜。次日，已在DMSO中制备本发明的β-发夹肽模拟物的系列稀释，并随后在补充20mM Hepes和0.1%BSA的HBSS缓冲剂中稀释。
为拮抗测定，将5μl的化合物溶液或缓冲剂以0.5%（v/v）的最终DMSO浓度加入细胞。在以其EC80浓度添加10μl/孔的参照激动剂fMLF肽（Sigma-Aldrich）之前，将板于37℃在5%CO2中温育60min。在于37℃在5%CO2中温育90min之后，添加15μl的β-Glo检测试剂（Promega）。将反应于室温显影20min，并用Victor2V（PerkinElmer）发光读取器测量化学发光。
此外，当前发明的化合物的FPR1拮抗活性可例如在钙通量测定或细胞迁移测定中，使用被人FPR1稳定地转染的细胞，及使用fMLF肽作为激动剂评定。以下提供可由本领域技术人员容易适应于特定设置的一般流程。
【2.3.FPR1钙释放拮抗测定】
钙流量可通过使用表达人FPR1的钙优化的细胞评定。将这些细胞分注于384-孔黑色平板，并用HBSS+20mM Hepes缓冲剂中的钙4试剂（Molecular Devices,Sunnyvale,CA）装载。
在于37℃在5%CO2中温浴45min后，将整个板于室温放入FLIPR（Molecular devices）。在记录20s基线之后，将在HBSS+0.1%BSA+0.5%DMSO中稀释的本发明的β-发夹肽模拟物的浓缩的溶液（终浓度）加入细胞。在以其EC80浓度分注激动剂fMLF肽之前，在5min期间记录荧光。跟踪信号另外的120s。自无抑制物的对照孔测定最大信号。然后自一系列化合物浓度计算抑制的百分率，将其随后用于计算IC50值（Softmax Pro,分子Devices）。
【2.4.FPR1细胞迁移测定】
通过使用来自Corning的（3μm孔径）一次性转孔
Figure BDA0000487011620000531
96-孔趋化性测定板，根据生产商的流程，测量二丁酰-cAMP-分化的HL-60细胞向fMLF梯度的趋化应答。简言之，使细胞在无菌条件下，于37℃在5%CO2中，在含有15%DMEM、15%Ham氏F12培养基（Invitrogen）、30%IMDM，30%RPMI培养基、10%FCS、谷氨酰胺、青霉素/链霉素（全部介质组分来自Life Technologies）和1×的胰岛素-转铁蛋白-硒补充物（自Invitrogen）的细颈瓶中生长。在使用之前2天，以500μM添加二丁酰-cAMP，以诱导细胞分化。为测定，将细胞通过离心沉淀，在RPMI+0.5%牛血清白蛋白（BSA）中洗涤一次，并重悬浮，以在RPMI+0.5%BSA中给出4×106细胞/ml。将50μl的细胞悬浮液应用于测定滤器上部。将在相同的检定培养基中稀释的β-发夹肽模拟物加入顶部和底部室。使细胞于37℃迁移2小时至含有10nM的fMLF的测定板底部室。使迁移的细胞转移到新微孔板，并添加CellTiterGlo试剂（Promega）。在于室温温育10min之后，通过使用Victor2V（Perkin Elmer）多模式读取器测量发光信号。通过使用在β-发夹肽模拟物缺失下迁移了的任何细胞数和在fMLF缺失下随机迁移了的细胞数［这些值分别为100%（无抑制性活性）和0%］实施数据标准化。自一系列化合物浓度，通过使用Prism5（GraphPad软件）测定IC50。
【2.5结果】
表2：生物学结果：FPR1β-抑制蛋白募集测定
实施例 β-抑制蛋白IC50(nM)
1 165±76
2 144±101
3 169±70
4 77±22
5 124±67
6 124±10
7 60±3
8 147±88
9 188±6
10 89±5
11 177±121
12 178±17
13 71±33
14 35±17
15 321±77
16 36±7
17 68±13
18 62±10
19 63±15
20 76±16
21 132±14
22 166±1
23 184±43
24 131±37
25 294±44
26 342±115
27 404±141
28 590±69
29 735±38
30 189±79
31 202±58
32 278±21
33 598±169
34 685±68
35 213±96
36 458±156
37 195±11
38 641±129
39 133±18
40 96±30
41 65±36
42 126±78
43 126±53
44 385±79
45 56±36
46 39±14
47 41±8
48 29±13
49 22±1
50 172±121
51 54±21
52 53±29
53 16±4
54 57±33
55 73±2
56 82±29
57 197±0
58 250±129
59 24±9
60 44±10
61 313±110
62 21±13
63 15±13
64 37±24
65 111±59
66 177±28
67 194±79
68 239±163
69 248±163
70 69±18
71 77±4
72 633±295
73 138±61
74 153±16
75 232±71
76 114±71
77 50±20
78 271±95
79 93±54
80 290±148
81 530±3
82 376±276
83 82±51
84 485±61
85 13±3
86 109±35
87 54±21
88 325±19
89 189±65
90 161±73
91 115±27
92 267±115

Claims (18)

1.通式（I）的化合物、或其互变异构体或旋转异构体、或其盐、或水合物或溶剂化物，
环[P1-P2-P3-P4-P5-P6-P7-P8-P9-P10-P11-P12-P13-P14-T1-T2]（I）
其中单个元件T或P以任意方向自羰基（C=O）附接点连接到下一元件的氮（N），且其中
T1是天然地或非-天然存在的在单个侧链含有总共1～25个碳-和/或杂原子的Dα-氨基酸；
T2是天然地或非-天然存在的在单个侧链含有总共1～25个碳-和/或杂原子的Lα-氨基酸；
P1、P3、P12、P13和P14独立地是Gly或天然地或非-天然存在的在单个侧链含有总共1～25个碳-和/或杂原子的Lα-氨基酸；
P2、P5和P8独立地是天然地或非-天然存在的在单个侧链含有总共1～25个碳-和/或杂原子的芳族Lα-氨基酸；
P4和P11是天然地或非-天然存在的在单个侧链含有各总共1～12个碳-和/或杂原子的交联Lα-氨基酸，其由共价或静电相互作用一起连接P4和P11；
P6是Gly；
P7是天然地或非-天然存在的在单个侧链含有总共1～25个碳-和/或杂原子的Dα-氨基酸；
P9是天然地或非-天然存在的在单个侧链含有总共1～25个碳-和/或杂原子的醇族Lα-氨基酸；以及
P10是天然地或非-天然存在的在单个侧链含有总共1～25个碳-和/或杂原子的脂肪族Lα-氨基酸。
2.权利要求1的化合物或其药学可接受的盐，其中
T1和P7独立地是下列式之一的Dα-氨基酸残基：
Figure FDA0000487011610000021
T2是下列式之一的L α-氨基酸残基：
Figure FDA0000487011610000022
P1、P3、P12、P13和P14独立地是Gly；或下列式之一的L α-氨基酸残基：
Figure FDA0000487011610000031
P2、P5和P8独立地是下式的L α-氨基酸残基：
Figure FDA0000487011610000032
P4和P11一起形成下式的链间连接双(氨基酸)-结构：
Figure FDA0000487011610000033
P6是Gly；
P9是下式的L α-氨基酸残基：
Figure FDA0000487011610000034
P10是下式的L α-氨基酸残基：
Figure FDA0000487011610000035
RAlk是，在含有少于26个碳-和/或杂原子的前提下，C1～12-烷基；C2～12-烯基；环烷基；环烷基-C1～6-烷基；或C1～6-烷氧基-C1～6-烷基；
RAr是，在含有少于26个碳-和/或杂原子的前提下，-(CR1R4)nR19；-(CH2)nO(CH2)mR19；-(CH2)nS(CH2)mR19；或-(CH2)nNR14(CH2)mR19；
RHet是，在含有少于26个碳-和/或杂原子的前提下，杂环烷基；杂环烷基-C1～6-烷基；杂芳基；杂芳基-C1～6-烷基；-(CR1R13)qNR15R16；-(CH2)qC(=NR13)NR15R16；-(CH2)qC(=NOR17)NR15R16；-(CH2)qC(=NNR15R16)NR17R18；-(CR1R13)qNR2C(=NR17)NR15R16；-(CR1R13)qN=C(NR15R16)NR17R18；-(CR1R13)qOR14；-(CR1R13)qSR15；-(CR1R13)qSO2R15；-(CR1R13)qSO2NR1R14；-(CR1R13)qSO2NR15R16；-(CR1R13)qNR14SO2R15；-(CR1R13)qNR14SO2NR15R16；-(CR1R13)qPO(OR1)2；-(CH2)nO(CH2)mNR15R16；-(CH2)nO(CH2)mC(=NR17)NR15R16；-(CH2)nO(CH2)mC(=NOR17)NR15R16；-(CH2)nO(CH2)mC(=NNR15R16)NR17R18；-(CH2)nO(CH2)mNR1C(=NR17)NR15R16；-(CH2)nO(CH2)mN=C(NR15R16)NR17R18；-(CH2)nS(CH2)mNR15R16；-(CH2)nS(CH2)mC(=NR17)NR15R16；-(CH2)nS(CH2)mC(=NOR17)NR15R16；-(CH2)nS(CH2)mC(=NNR15R16)NR17R18；-(CH2)nS(CH2)mNR1C(=NR17)NR15R16；-(CH2)nS(CH2)mN=C(NR15R16)NR17R18；-(CR1R13)qCOOR15；或-(CR1R13)qCONR15R16；
Z是，在含有少于25个碳-和/或杂原子的前提下，-(CH2)n-S-S-(CH2)m-；-(CH2)nCH=CH(CH2)m-；-(CH2)n-杂芳基-(CH2)m-；-(CH2)nCONR1(CH2)m-；或-(CH2)nNR1CONR2(CH2)m-；
ROH是，在含有少于26个碳-和/或杂原子的前提下，-(CR1R13)qOH；-(CR1R13)qSH；-(CH2)nO(CH2)mOH；-(CH2)nS(CH2)mOH；-(CH2)nNR1(CH2)mOH；羟基-C1～8-烷基；羟基-C2～ 8-烯基；羟基-环烷基；或羟基-杂环烷基；
R1、R2和R3独立地是H；CF3；C1～8-烷基；C2～8-烯基；或芳基-C1～6-烷基；
R4、R5、R6、R7和R8独立地是H；F；CF3；C1～8-烷基；C2～8-烯基；环烷基；杂环烷基；芳基；杂芳基；芳基-C1～6-烷基；杂芳基-C1～ 6-烷基；-(CHR13)oOR15；-O(CO)R15；-(CHR13)oSR15；-(CHR13)oNR15R16；-(CHR13)oOCONR15R16；-(CHR13)oNR1CONR15R16；-(CHR13)oNR1COR15；-(CHR13)oCOOR15；-(CHR13)oCONR15R16；-(CHR13)oPO(OR1)2；-(CHR13)oSO2R15；-(CHR13)oNR1SO2R15；-(CHR13)oSO2NR15R16；-(CR1R13)oR23；或-(CHR1)nO(CHR2)mR23；或者
R4和R2；或R5和R6可一起形成：=O；=NR1；=NOR1；=NOCF3；或-(CHR1)p-；
R4和R5；R6和R7；R7和R8；或R6和R9可一起形成：-(CHR1)p-；-(CH2)nO(CH2)m-；-(CH2)nS(CH2)m-；或-(CH2)nNR1(CH2)m-；
R9是H；F；CF3；C1～8-烷基；C2～8-烯基；环烷基；杂环烷基；芳基；杂芳基；芳基-C1～6-烷基；杂芳基-C1～6-烷基；-(CHR13)rOR15；-O(CO)R15；-(CHR13)rSR15；-(CHR10)rNR15R16；-(CHR13)rOCONR15R16；-(CHR13)rNR1CONR15R16；-(CHR13)rNR1COR15；-(CHR13)oCOOR15；-(CHR13)oCONR15R16；-(CHR13)rPO(OR1)2；-(CHR13)rSO2R15；-(CHR13)rNR1SO2R15；-(CHR13)rSO2NR15R16；-(CR1R13)oR23；或-(CHR1)rO(CHR1)oR23；
R10、R11和R12独立地是H；F；Cl；Br；I；CF3；OCF3；OCHF2；CN；NO2；C1～8-烷基；C2～8-烯基；芳基；杂芳基；芳基-C1～6-烷基；杂芳基-C1～6-烷基；-(CHR13)oOR15；-O(CO)R15；-(CHR13)oSR15；-(CHR13)oNR15R16；-(CHR13)oOCONR15R16；-(CHR13)oNR1CONR15R16；-(CHR13)oNR1COR15；-(CHR13)oCOOR15；-(CHR13)oCONR15R16；-(CHR13)oPO(OR1)2；-(CHR13)oSO2R15；-(CHR13)oNR1SO2R15；-(CHR13)oSO2NR15R16；或-(CR1R13)oR23；
R13是H；F；CF3；C1～8-烷基；C2～8-烯基；环烷基；杂环烷基；环烷基-C1～6-烷基；杂环烷基-C1～6-烷基；芳基；杂芳基；芳基-C1～6-烷基；杂芳基-C1～6-烷基；-(CHR1)oOR15；-OCOR1；-(CHR1)oNR15R16；-COOR15；-CONR15R16；-SO2R15；或-SO2NR15R16；
R14是H；CF3；C1～8-烷基；C2～8-烯基；环烷基；杂环烷基；环烷基-C1～6-烷基；杂环烷基-C1～6-烷基；芳基；杂芳基；芳基-C1～6-烷基；杂芳基-C1～6-烷基；环烷基-芳基；杂环烷基-芳基；环烷基-杂芳基；杂环烷基-杂芳基；芳基-环烷基；芳基-杂环烷基；杂芳基-环烷基；杂芳基-杂环烷基；-(CHR1)oOR15；-(CHR1)oSR15；-(CHR1)oNR15R16；-(CHR1)oCOOR15；-(CHR1)oCONR15R16；或-(CHR1)oSO2R15；
R15、R16、R17和R18独立地是H；C1～8-烷基；C2～8-烯基；C1～6-烷氧基；环烷基；杂环烷基；环烷基-C1～6-烷基；杂环烷基-C1～6-烷基；芳基；杂芳基；芳基-C1～6-烷基；杂芳基-C1～6-烷基；环烷基-芳基；杂环烷基-芳基；环烷基-杂芳基；杂环烷基-杂芳基；芳基-环烷基；芳基-杂环烷基；杂芳基-环烷基；或杂芳基-杂环烷基；或结构元件-NR15R16及-NR17R18可独立地形成：杂环烷基；芳基-杂环烷基；或杂芳基-杂环烷基；
R19是下式之一的芳基：
Figure FDA0000487011610000061
或下式之一的杂芳基：
Figure FDA0000487011610000062
Figure FDA0000487011610000071
X、X’、X”和X”’独立地是-CR20；或N；
R20和R21独立地是H；F；Cl；Br；I；OH；NH2；NO2；CN；CF3；OCHF2；OCF3；C1～8-烷基；C2～8-烯基；芳基；杂芳基；芳基-C1～ 6-烷基；杂芳基-C1～6-烷基；-(CH2)oR22；-(CH2)oOR15；-O(CO)R15；-O(CH2)oR22；-(CH2)oSR15；-(CH2)oNR15R16；-(CH2)oOCONR15R16；-(CH2)oNR1CONR15R16；-(CH2)oNR1COR15；-(CH2)oCOOR15；-(CH2)oCONR15R16；-(CH2)oPO(OR1)2；-(CH2)oSO2R14；或-(CH2)oCOR15；
R22是下式的芳基：
Figure FDA0000487011610000072
R23、R24和R25独立地是H；F；Cl；Br；I；OH；NH2；NO2；CN；CF3；OCHF2；OCF3；C1～8-烷基；C2～8-烯基；-(CH2)oOR15；-O(CO)R15；-(CH2)oNR1R15；-(CH2)oCOOR15；-(CH2)oCONR1R15；
R26是H；Ac；C1～8-烷基；或芳基-C1～6-烷基；
n和m独立地是0～5的整数，前提是，n+m≤6；
o是0～4；p是2～6；q是1～6；及r是1～3。
3.权利要求1或2的化合物或其药学可接受的盐，其中
T1是下列式之一的Dα-氨基酸残基：AA1D；AA3D；AA4D；AA5D；或AA8D；
T2是下列式之一的Lα-氨基酸残基：AA1；AA2；AA3；AA4；AA5；AA6；或AA8；以及
P7是下列式之一的Dα-氨基酸残基：AA1D；AA4D；AA5D；或AA8D。
4.权利要求1或2的化合物或其药学可接受的盐，其中
T1是下列式之一的Dα-氨基酸残基：AA4D；AA5D；AA6D；AA7D；AA8D；或AA9D；以及
T2是下列式之一的Lα-氨基酸残基：AA4；AA5；AA6；AA7；AA8；或AA9。
5.权利要求1～4之任一项的化合物或其药学可接受的盐，其中
P1，P3，P13和P14独立地是Gly；Gly(tBu)；Gly(cHex)；Gly(cPr)；Ala；Ala(tBu)；Ala(cHex)；Ala(cPr)；Val；Nva；Leu；Ile；Nle；hLeu；OctG；Met；Ala(Ppz)；Dab；Dab(Ac)；Dab(cPr)；Dab(iPr)；Dab(MeSO2)；Dap；Dap(Ac)；Dap(cPr)；Dap(iPr)；Dap(MeSO2)；Lys；Lys(Bz)；Lys(Me)；Lys(Nic)；Lys((5R)OH）；Lys(4Oxa);hLys;Orn;Orn(Ac);Orn(cPr);Orn(iPr);Arg;hArg;Asn;Asp;Gln；Glu；Cit；Met(O2)；Ser；hSer；Ser(Bn)；Ser(Me)；Thr；alloThr；Thr(Bn)；Thr(Me)；Bip；Bbta；2Pal；3Pal；4Pal；h2Pal；h3Pal；h4Pal；Ala(2呋喃基)；Ala(3呋喃基)；Ala(1Im)；Ala(2Im)；hAla(1Im)；hAla(2Im)；Ala(吡嗪基)；Ala(1吡唑基)；Ala(3吡唑基)；Ala(2嘧啶)；Ala(4嘧啶)；Ala(5嘧啶)；Ala(2Quin)；Ala(3Quin)；Ala(4Quin)；Phe；Phe(2Cl)；Phe(3Cl)；Phe(4Cl)；Phe(3,4Cl2)；Phe(2F)；Phe(3F)；Phe(4F)；Phe(3CN)；Phe(4CN)；Phe(2CF3)；Phe(3CF3)；Phe(4CF3)；Phe(3,4(CF3)2）；Phe(4COOMe)；hPhe；Phg；1Nal；2Nal；Nle(6OBn)；Trp；Trp(7Aza)；Trp(5Br)；Trp(6Br)；Trp(6CF3)；Trp(5Cl)；Trp(6Cl)；Trp(5,6Cl)；Trp(5OH)；hTrp；His；His(Me)；His(Bn)；hHis；Thi；Thz；Thz(5,5Me2)；Tic；Tic(7OH)；Tyr；Tyr(Bn)；Tyr(Me)；Tyr(Ph)；Tyr(4OHPh)；hTyr；或Tza；
P2，P5和P8独立地是2Pal；3Pal；4Pal；h2Pal；h3Pal；h4Pal；Ala(2呋喃基)；Ala(3呋喃基)；Ala(1Im)；Ala(2Im)；hAla(1Im)；hAla(2Im)；Ala(吡嗪基)；Ala(1吡唑基)；Ala(3吡唑基)；Ala(2嘧啶)；Ala(4嘧啶)；Ala(5嘧啶)；Ala(2Quin)；Ala(3Quin)；Ala(4Quin)；Phe；Phe(2Cl)；Phe(3Cl)；Phe(4Cl)；Phe(3,4Cl2)；Phe(2F)；Phe(3F)；Phe(4F)；Phe(3CN)；Phe(4CN)；Phe(2CF3)；Phe(3CF3)；Phe(4CF3)；Phe(3,4(CF3)2）；Phe(4COOMe)；hPhe；Phg；1Nal；2Nal；Nle(6OBn)；Trp；Trp(7Aza)；Trp(5Br)；Trp(6Br)；Trp(6CF3)；Trp(5Cl)；Trp(6Cl)；Trp(5,6Cl)；Trp(5OH)；hTrp；His；His(Me)；His(Bn)；hHis；Thi；Thz；Thz(5,5Me2)；Tic；Tic(7OH)；Tyr；Tyr(Bn)；Tyr(Me)；Tyr(Ph)；Tyr(4OHPh)；hTyr；或Tza；
P4和P11独立地是Cys；或hCys；
P6是Gly；
P7是DAla；DPro；DPro((4R)OH）；或DTic；
P9是Ser；hSer；Thr；alloThr；
P10是Gly；Gly(tBu)；Gly(cHex)；Gly(cPr)；Ala；Ala(tBu)；Ala(cHex)；Ala(cPr)；Val；Nva；Leu；Ile；Nle；hLeu；或OctG；以及
P12是Ser；hSer；Thr；alloThr；2Pal；3Pal；4Pal；h2Pal；h3Pal；h4Pal；Ala(2呋喃基)；Ala(3呋喃基)；Ala(1Im)；Ala(2Im)；hAla(1Im)；hAla(2Im)；Ala(吡嗪基)；Ala(1吡唑基)；Ala(3吡唑基)；Ala(2嘧啶)；Ala(4嘧啶)；Ala(5嘧啶)；Ala(2Quin)；Ala(3Quin)；Ala(4Quin)；Phe；Phe(2Cl)；Phe(3Cl)；Phe(4Cl)；Phe(3,4Cl2)；Phe(2F)；Phe(3F)；Phe(4F)；Phe(3CN)；Phe(4CN)；Phe(2CF3)；Phe(3CF3)；Phe(4CF3)；Phe(3,4(CF3)2）；Phe(4COOMe)；hPhe；Phg；1Nal；2Nal；Trp；Trp(7Aza)；Trp(5Br)；Trp(6Br)；Trp(6CF3)；Trp(5Cl)；Trp(6Cl)；Trp(5,6Cl)；Trp(5OH)；hTrp；His；His(Me)；His(Bn)；hHis；Thi；Thz；Thz(5,5Me2)；Tic；Tic(7OH)；Tyr；Tyr(Bn)；Tyr(Me)；Tyr(Ph)；Tyr(4OHPh)；hTyr；或Tza；
且其中P4和P11任选地形成二硫桥。
6.权利要求1～5之任一项的化合物或其药学可接受的盐，其中T1是DAla；DLys；DPro；DPro((4S)NH2）；DPro((4S)OH）；DPip；DThr；或DTic；
T2是Ala；Dab；Lys；Glu；Pro；Pro((4R)NH2）；Pro((4S)NH2）；Pro((4R)OH）；Pro((4S)OH）；Pip；Tic；Oic；或Trp；
P1、P3、P13和P14独立地是Gly；Gly(tBu)；Gly(cHex)；Gly(cPr)；Ala；Ala(tBu)；Ala(cHex)；Ala(cPr)；Val；Nva；Leu；Ile；Nle；hLeu；OctG；Met；Ala(Ppz)；Dab；Dab(Ac)；Dab(cPr)；Dab(iPr)；Dab(MeSO2)；Dap；Dap(Ac)；Dap(cPr)；Dap(iPr)；Dap(MeSO2)；Lys；Lys(Bz)；Lys(Me)；Lys(Nic)；Lys((5R)OH）；Lys(4Oxa);hLys;Orn;Orn(Ac);Orn(cPr);Orn(iPr);Arg;hArg;Asn;Asp;Gln；Glu；Cit；Met(O2)；Ser；hSer；Ser(Bn)；Ser(Me)；Thr；alloThr；Thr(Bn)；Thr(Me)；Bip；Bbta；2Pal；3Pal；4Pal；h2Pal；h3Pal；h4Pal；Ala(2呋喃基)；Ala(3呋喃基)；Ala(1Im)；Ala(2Im)；hAla(1Im)；hAla(2Im)；Ala(吡嗪基)；Ala(1吡唑基)；Ala(3吡唑基)；Ala(2嘧啶)；Ala(4嘧啶)；Ala(5嘧啶)；Ala(2Quin)；Ala(3Quin)；Ala(4Quin)；Phe；Phe(2Cl)；Phe(3Cl)；Phe(4Cl)；Phe(3,4Cl2)；Phe(2F)；Phe(3F)；Phe(4F)；Phe(3CN)；Phe(4CN)；Phe(2CF3)；Phe(3CF3)；Phe(4CF3)；Phe(3,4(CF3)2）；Phe(4COOMe)；hPhe；Phg；1Nal；2Nal；Nle(6OBn)；Trp；Trp(7Aza)；Trp(5Br)；Trp(6Br)；Trp(6CF3)；Trp(5Cl)；Trp(6Cl)；Trp(5,6Cl)；Trp(5OH)；hTrp；His；His(Me)；His(Bn)；hHis；Thi；Thz；Thz(5,5Me2)；Tic；Tic(7OH)；Tyr；Tyr(Bn)；Tyr(Me)；Tyr(Ph)；Tyr(4OHPh)；hTyr；或Tza；
P2、P5和P8独立地是2Pal；3Pal；4Pal；h2Pal；h3Pal；h4Pal；Ala(2呋喃基)；Ala(3呋喃基)；Ala(1Im)；Ala(2Im)；hAla(1Im)；hAla(2Im)；Ala(吡嗪基)；Ala(1吡唑基)；Ala(3吡唑基)；Ala(2嘧啶)；Ala(4嘧啶)；Ala(5嘧啶)；Ala(2Quin)；Ala(3Quin)；Ala(4Quin)；Phe；Phe(2Cl)；Phe(3Cl)；Phe(4Cl)；Phe(3,4Cl2)；Phe(2F)；Phe(3F)；Phe(4F)；Phe(3CN)；Phe(4CN)；Phe(2CF3)；Phe(3CF3)；Phe(4CF3)；Phe(3,4(CF3)2）；Phe(4COOMe)；hPhe；Phg；1Nal；2Nal；Nle(6OBn)；Trp；Trp(7Aza)；Trp(5Br)；Trp(6Br)；Trp(6CF3)；Trp(5Cl)；Trp(6Cl)；Trp(5,6Cl)；Trp(5OH)；hTrp；His；His(Me)；His(Bn)；hHis；Thi；Thz；Thz(5,5Me2)；Tic；Tic(7OH)；Tyr；Tyr(Bn)；Tyr(Me)；Tyr(Ph)；Tyr(4OHPh)；hTyr；或Tza；
P4和P11独立地是Cys；或hCys；
P6是Gly；
P7是DAla；DPro；DPro((4R)OH）；或DTic；
P9是Ser；hSer；Thr；alloThr；
P10是Gly；Gly(tBu)；Gly(cHex)；Gly(cPr)；Ala；Ala(tBu)；Ala(cHex)；Ala(cPr)；Val；Nva；Leu；Ile；Nle；hLeu；或OctG；以及
P12是Ser；hSer；Thr；alloThr；2Pal；3Pal；4Pal；h2Pal；h3Pal；h4Pal；Ala(2呋喃基)；Ala(3呋喃基)；Ala(1Im)；Ala(2Im)；hAla(1Im)；hAla(2Im)；Ala(吡嗪基)；Ala(1吡唑基)；Ala(3吡唑基)；Ala(2嘧啶)；Ala(4嘧啶)；Ala(5嘧啶)；Ala(2Quin)；Ala(3Quin)；Ala(4Quin)；Phe；Phe(2Cl)；Phe(3Cl)；Phe(4Cl)；Phe(3,4Cl2)；Phe(2F)；Phe(3F)；Phe(4F)；Phe(3CN)；Phe(4CN)；Phe(2CF3)；Phe(3CF3)；Phe(4CF3)；Phe(3,4(CF3)2）；Phe(4COOMe)；hPhe；Phg；1Nal；2Nal；Trp；Trp(7Aza)；Trp(5Br)；Trp(6Br)；Trp(6CF3)；Trp(5Cl)；Trp(6Cl)；Trp(5,6Cl)；Trp(5OH)；hTrp；His；His(Me)；His(Bn)；hHis；Thi；Thz；Thz(5,5Me2)；Tic；Tic(7OH)；Tyr；Tyr(Bn)；Tyr(Me)；Tyr(Ph)；Tyr(4OHPh)；hTyr；或Tza；
且其中P4和P11任选地形成二硫桥。
7.权利要求1～6之任一项的化合物或其药学可接受的盐，其中
T1是DAla；DLys；DPro；DPro((4S)NH2）；DPro((4S)OH）；DPip；DThr；或DTic；
T2是Ala；Dab；Lys；Glu；Pro；Pro((4R)NH2）；Pro((4S)NH2）；Pro((4R)OH）；Pro((4S)OH）；Pip；Tic；Oic；或Trp；
P1是Gly；Ala；Dab；Lys；Asp；Glu；Thr；His；或Tyr；
P2是His；或Tyr；
P3是Ala；Ile；Dab；Dap；Lys；Orn；Glu；Thr；或Trp；
P4是Cys；
P5是Phe；Phe(4CF3)；Tyr；Trp；Trp(5OH)；或His；
P6是Gly；
P7是DAla；DPro；DPro((4R)OH）；或DTic；
P8是Phe(4CF3)；Trp；
P9是Thr；
P10是Ile；Leu；或Val；
P11是Cys；
P12是Thr；或Tyr；
P13是Ala；Dab；Asp；Glu；Gln；hSer；Thr；或Trp；以及
P14是Gly；Ala；Dab；Lys；Glu；Gln；hSer；Thr；His；或Trp；
且其中P4和P11任选地形成二硫桥。
8.权利要求1的化合物或其药学可接受的盐，所述化合物选自环(-Glu-His-Lys-Cys-His-Gly-DPro-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Glu-Lys-DPro-Pro-)；环(-Dab-His-Lys-Cys-His-Gly-DPro-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Glu-Lys-DPro-Glu-)；环(-Tyr-His-Lys-Cys-His-Gly-DPro-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Glu-Lys-DPro-Glu-)；环(-Tyr-His-Lys-Cys-His-Gly-DAla-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Glu-Lys-DPro-Glu-)；环(-Tyr-His-Lys-Cys-His-Gly-DPro-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Glu-Lys-DLys-Glu-)；环(-Tyr-His-Lys-Cys-His-Gly-DPro-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Glu-Lys-DAla-Glu-)；环(-Tyr-His-Ala-Cys-Trp-Gly-DPro-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Glu-)；环(-Tyr-His-Ala-Cys-His-Gly-DPro-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Trp-)；环(-Tyr-His-Ala-Cys-Trp-Gly-DPro-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Ala-)；环(-Tyr-His-Trp-Cys-Trp-Gly-DPro-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-)；环(-Tyr-His-Trp-Cys-His-Gly-DPro-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-)；环(-Tyr-His-Thr-Cys-His-Gly-DPro-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-)；环(-Tyr-His-Lys-Cys-Trp-Gly-DPro-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-)；环(-Tyr-His-Ile-Cys-His-Gly-DPro-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-)；环(-Tyr-His-Glu-Cys-His-Gly-DPro-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-)；环(-Tyr-His-Ala-Cys-His-Gly-DPro-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Trp-Lys-DPro-Pro-)；环(-Tyr-His-Ala-Cys-Trp-Gly-DPro-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Glu-Lys-DPro-Pro-)；环(-Tyr-His-Ala-Cys-Trp-Gly-DPro-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Trp-Lys-DPro-Pro-)；环(-Tyr-His-Ala-Cys-Trp-Gly-DPro-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Gln-Glu-DPro-Pro-)；环(-Tyr-His-Ala-Cys-Trp-Gly-DPro-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Gln-Ala-DPro-Pro-)；环(-Tyr-His-Ala-Cys-His-Gly-DPro-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Gln-Glu-DPro-Pro-)；环(-Tyr-His-Ala-Cys-Phe-Gly-DPro-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-)；环(-Tyr-His-Ala-Cys-Tyr-Gly-DPro-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-)；环(-Glu-His-Ala-Cys-Trp-Gly-DPro-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-)；环(-Thr-His-Ala-Cys-Trp-Gly-DPro-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-)；环(-His-His-Ala-Cys-Trp-Gly-DPro-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-)；环(-Ala-His-Ala-Cys-Trp-Gly-DPro-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-)；环(-Lys-His-Ala-Cys-His-Gly-DPro-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-)；环(-His-Tyr-Ala-Cys-Trp-Gly-DPro-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-)；环(-Tyr-His-Ala-Cys-His-Gly-DPro-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Glu-Lys-DPro-Pro-)；环(-Tyr-His-Ala-Cys-Trp-Gly-DPro-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Thr-Lys-DPro-Pro-)；环(-Tyr-His-Ala-Cys-Trp-Gly-DPro-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Ala-Lys-DPro-Pro-)；环(-Tyr-His-Ala-Cys-His-Gly-DPro-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Thr-Lys-DPro-Pro-)；环(-Tyr-His-Ala-Cys-Trp-Gly-DPro-Trp-Thr-Ile-Cys-Thr-Gln-Lys-DPro-Pro-)；环(-Tyr-His-Ala-Cys-Trp-Gly-DAla-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-)；环(-Tyr-His-Ala-Cys-His-Gly-DAla-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-)；环(-Tyr-His-Ala-Cys-Trp-Gly-DPro-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Gln-Lys-DLys-Pro-)；环(-Tyr-His-Ala-Cys-His-Gly-DPro-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Gln-Lys-DThr-Pro-)；环(-Tyr-His-Ala-Cys-Trp-Gly-DPro-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Gln-Lys-DAla-Pro-)；环(-Tyr-His-Ala-Cys-Trp-Gly-DPro-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-)；环(-Tyr-His-Lys-Cys-His-Gly-DPro-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Glu-Lys-DAla-Pro-)；环(-Tyr-His-Lys-Cys-Trp-Gly-DPro-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Glu-Lys-DAla-Pro-)；环(-Tyr-His-Lys-Cys-Trp-Gly-DPro-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Glu-Lys-DLys-Pro-)；环(-Tyr-His-Lys-Cys-His-Gly-DPro-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Glu-Lys-DLys-Pro-)；环(-Tyr-His-Lys-Cys-His-Gly-DPro-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Glu-Lys-DTic-Pro-)；环(-Tyr-His-Lys-Cys-His-Gly-DPro-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Glu-Lys-DPro((4S)OH)-Pro-)；环(-Tyr-His-Lys-Cys-His-Gly-DPro-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Glu-Lys-DPro((4S)NH2)-Pro-)；环(-Tyr-His-Lys-Cys-His-Gly-DPro-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Glu-Lys-DPip-Pro-)；环(-Tyr-His-Lys-Cys-Tyr-Gly-DPro-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Glu-Lys-DPro-Pro-)；环(-Tyr-His-Lys-Cys-Phe(4CF3)-Gly-DPro-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Glu-Lys-DPro-Pro-）；环(-Tyr-His-Lys-Cys-Trp-Gly-DPro-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Glu-Lys-DPro-Pro-)；环(-Tyr-His-Lys-Cys-Trp-Gly-DPro-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Glu-Dab-DPro-Pro-)；环(-Tyr-His-Lys-Cys-His-Gly-DPro-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Glu-Trp-DPro-Pro-)；环(-Tyr-His-Lys-Cys-His-Gly-DPro-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Glu-Glu-DPro-Pro-)；环(-Tyr-His-Lys-Cys-His-Gly-DPro-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Glu-His-DPro-Pro-)；环(-Tyr-His-Lys-Cys-His-Gly-DPro-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Glu-Dab-DPro-Pro-)；环(-Tyr-His-Lys-Cys-His-Gly-DPro-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Glu-Thr-DPro-Pro-)；环(-Tyr-His-Lys-Cys-His-Gly-DPro-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Glu-Gly-DPro-Pro-)；环(-Tyr-His-Lys-Cys-His-Gly-DPro-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Glu-Hse-DPro-Pro-)；环(-Tyr-His-Lys-Cys-His-Gly-DPro-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Glu-Lys-DPro-Pro-)；环(-Tyr-His-Orn-Cys-His-Gly-DPro-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Glu-Lys-DPro-Pro-)；环(-Tyr-His-Lys-Cys-His-Gly-DTic-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Glu-Lys-DPro-Pro-)；环(-Tyr-His-Lys-Cys-His-Gly-DPro-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Trp-Lys-DPro-Pro-)；环(-Tyr-His-Lys-Cys-His-Gly-DPro-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Asp-Lys-DPro-Pro-)；环(-Gly-His-Lys-Cys-His-Gly-DPro-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Glu-Lys-DPro-Pro-)；环(-Asp-His-Lys-Cys-His-Gly-DPro-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Glu-Lys-DPro-Pro-)；环(-Dab-His-Lys-Cys-His-Gly-DPro-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Glu-Lys-DPro-Pro-)；环(-His-His-Lys-Cys-His-Gly-DPro-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Glu-Lys-DPro-Pro-)；环(-Dab-His-Lys-Cys-Trp-Gly-DPro-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Glu-Lys-DPro-Pro-)；环(-Tyr-His-Lys-Cys-Trp-Gly-DAla-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Glu-Lys-DPro-Pro-)；环(-Tyr-His-Lys-Cys-His-Gly-DAla-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Glu-Lys-DPro-Pro-)；环(-Tyr-His-Lys-Cys-Trp-Gly-DPro-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Dab-Lys-DPro-Pro-)；环(-Tyr-His-Lys-Cys-His-Gly-DPro-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Hse-Lys-DPro-Pro-)；环(-Tyr-His-Lys-Cys-His-Gly-DPro-Trp-Thr-Leu-Cys-Tyr-Glu-Lys-DPro-Pro-)；环(-Tyr-His-Lys-Cys-His-Gly-DPro-Trp-Thr-Val-Cys-Tyr-Glu-Lys-DPro-Pro-)；环(-Tyr-His-Lys-Cys-His-Gly-DPro-Phe(4CF3)-Thr-Ile-Cys-Tyr-Glu-Lys-DPro-Pro-）；环(-Tyr-His-Ile-Cys-His-Gly-DPro-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Glu-Lys-DPro-Pro-)；环(-Tyr-His-Dap-Cys-His-Gly-DPro-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Glu-Lys-DPro-Pro-)；环(-Tyr-His-Dab-Cys-Trp-Gly-DPro-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Glu-Lys-DPro-Pro-)；环(-Tyr-His-Dab-Cys-His-Gly-DPro-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Glu-Lys-DPro-Pro-)；环(-Tyr-His-Lys-Cys-His-Gly-DPro-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Glu-Lys-DPro-Pro((4S)NH2)-)；环(-Tyr-His-Lys-Cys-His-Gly-DPro-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Glu-Lys-DPro-Pro((4R)OH)-)；环(-Tyr-His-Lys-Cys-His-Gly-DPro-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Glu-Lys-DPro-Pro((4R)NH2)-)；环(-Tyr-His-Lys-Cys-His-Gly-DPro((4R)OH)-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Glu-Lys-DPro-Pro-)；环(-Tyr-His-Lys-Cys-Trp(5OH)-Gly-DPro-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Glu-Lys-DPro-Pro-）；环(-Tyr-His-Lys-Cys-His-Gly-DPro-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Glu-Lys-DPro-Lys-)；环(-Tyr-His-Lys-Cys-Trp-Gly-DPro-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Glu-Lys-DPro-Lys-)；环(-Tyr-His-Ala-Cys-Trp-Gly-DPro-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Lys-)；环(-Tyr-His-Lys-Cys-His-Gly-DPro-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Glu-Lys-DPro-Dab-)；环(-Tyr-His-Lys-Cys-His-Gly-DPro-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Glu-Lys-DPro-Pip-)；环(-Tyr-His-Lys-Cys-His-Gly-DPro-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Glu-Lys-DPro-Tic-)；环(-Tyr-His-Lys-Cys-His-Gly-DPro-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Glu-Lys-DPro-Oic-)；
其中Cys残基任选地形成二硫桥。
9.权利要求8的化合物或其药学可接受的盐，所述化合物选自环(-Tyr-His-Ile-Cys-His-Gly-DPro-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro-)；环(-Tyr-His-Lys-Cys-His-Gly-DPro-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Glu-Lys-DPro((4S)OH)-Pro-)；环(-Tyr-His-Lys-Cys-His-Gly-DPro-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Glu-Lys-DPro((4S)NH2)-Pro-)；环(-Tyr-His-Lys-Cys-His-Gly-DPro-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Glu-Lys-DPip-Pro-)；环(-Tyr-His-Lys-Cys-Tyr-Gly-DPro-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Glu-Lys-DPro-Pro-)；环(-Tyr-His-Lys-Cys-Trp-Gly-DPro-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Glu-Lys-DPro-Pro-)；环(-Tyr-His-Lys-Cys-His-Gly-DPro-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Glu-Hse-DPro-Pro-)；环(-Tyr-His-Lys-Cys-His-Gly-DPro-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Glu-Lys-DPro-Pro-)；环(-Tyr-His-Lys-Cys-His-Gly-DTic-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Glu-Lys-DPro-Pro-)；环(-Tyr-His-Lys-Cys-His-Gly-DPro-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Trp-Lys-DPro-Pro-)；环(-Tyr-His-Lys-Cys-His-Gly-DPro-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Asp-Lys-DPro-Pro-)；环(-Tyr-His-Ile-Cys-His-Gly-DPro-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Glu-Lys-DPro-Pro-)；环(-Tyr-His-Lys-Cys-Trp(5OH)-Gly-DPro-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Glu-Lys-DPro-Pro-）；环(-Tyr-His-Lys-Cys-Trp-Gly-DPro-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Glu-Lys-DPro-Lys-)；
其中Cys残基任选地形成二硫桥。
10.权利要求1中定义的式（I）的化合物的非对映异构体或差向异构体，其基于未在式（I）中明确地定义的一个或更多手性中心。
11.药物组合物，其含有：权利要求1～10之任一项的化合物或化合物的混合物，和至少一种药学惰性载体。
12.权利要求11的药物组合物，其为适合于经口、局部、经皮、注射、经颊、经粘膜、经直肠、经肺部或吸入施用的形式，尤其以下列形式：片剂、糖锭剂、胶囊、溶液、液体、凝胶、灰泥、霜剂、软膏、糖浆、浆、悬浮液、喷雾剂、雾化剂或栓剂。
13.权利要求1～10之任一项的式（I）的化合物或其药学可接受的盐，其用作药物。
14.权利要求1～10之任一项的化合物作为具有针对FPR1受体的拮抗活性的药学活性物质的用途。
15.权利要求1～10之任一项的化合物，或权利要求11或12的组合物，用于治疗或预防以下方面的疾病或病情的用途：炎性疾病、过敏性病情、免疫学病症、神经炎症、神经学病症、疼痛、朊病毒-介导的疾病、淀粉样-介导的疾病、阻塞性气道疾病、感染性疾病、心血管病症和增殖病症诸如癌。
16.制备权利要求1～10之任一项的化合物的方法，其包括：
（a）将适当官能化的固体支持物与在期望的终产物中位于以上定义的位置T1或T2或P1～P14的氨基酸的适当N-保护的衍生物偶联；可存在于所述N-保护的氨基酸衍生物中的任何官能团同样被适当保护；
（b）自步骤（a）中获得的产物去除N-保护基；
（c）将由此获得的产物与在期望的终产物中位于下一元件（T或P）的位置的氨基酸的适当N-保护的衍生物，通过根据通式（I）的序列的逆时针方向或顺时针方向，以-COOH至-NH2取向偶联；可存在于所述N-保护的氨基酸衍生物中的任何官能团同样被适当保护；
（d）自由此获得的产物去除N-保护基；
（e）重复步骤（c）及（d）直到已导入全部氨基酸残基；
（f）如果需要，对存在于分子中的一个或几个被保护的官能团选择性地去保护，并化学转化由此释放的反应性基团；
（g）自固体支持物分开由此获得的产物；
（h）将自固体支持物切割的产物环化；
（i）去除存在于氨基酸残基链的任何成员的官能团上的任何保护基，且如果需要，除上述保护基之外可存在于分子中的任何保护基；
（j）如果需要，在P4和P11含有残基的巯基之间形成二硫桥；
（k）如果需要，实施存在于分子中的一个或更多反应性基团的另外的化学转化；以及
（l）如果需要，将由此获得的产物转变为药学可接受的盐或将由此获得的药学可接受的或无法接受的盐转变为对应游离的式（I）的化合物或转变为不同的药学可接受的盐。
17.权利要求1～10之任一项的化合物用于制备治疗或预防以下方面的疾病或病情的药物的用途：炎性疾病、过敏性病情、免疫学病症、神经炎症、神经学病症、疼痛、朊病毒-介导的疾病、淀粉样-介导的疾病、阻塞性气道疾病、感染性疾病、心血管病症和增殖病症诸如癌。
18.治疗与FPR1受体关联的疾病或病症的方法，所述与FPR1受体关联的疾病或病症尤其诸如急性和慢性肺发炎、COPD、哮喘、肺气肿、消化道发炎、炎性肠疾病（IBD）、克罗恩病、急性皮肤发炎、特应性皮炎、湿疹、银屑病、酒渣鼻、痤疮、嗜中性粒细胞皮肤病、嗜中性粒细胞病症、嗜酸性粒细胞病症、单核细胞/巨噬细胞关联的疾病、Jobs综合征、Chédiak-Higashi综合征、慢性肉芽肿性疾病、白细胞粘接缺乏、囊性纤维化、腹膜炎、牙周炎、脓毒症、肺炎、细菌感染、及增殖病症诸如癌，包括给有需求的受试者施用药学可接受的量的权利要求1～12之任一项的化合物或药物组合物。
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