ES2576959T9 - Peptidomiméticos fijados sobre plantilla como inhibidores del FPR1 - Google Patents
Peptidomiméticos fijados sobre plantilla como inhibidores del FPR1 Download PDFInfo
- Publication number
- ES2576959T9 ES2576959T9 ES12768803.4T ES12768803T ES2576959T9 ES 2576959 T9 ES2576959 T9 ES 2576959T9 ES 12768803 T ES12768803 T ES 12768803T ES 2576959 T9 ES2576959 T9 ES 2576959T9
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- amino
- phe
- acid
- ala
- trp
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
- C07K7/08—Linear peptides containing only normal peptide links having 12 to 20 amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/04—Antipruritics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/10—Anti-acne agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P23/00—Anaesthetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/64—Cyclic peptides containing only normal peptide links
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
Los términos "cicloalquilo-arilo", "heterocicloalquilo-arilo", "cicloalquilo-heteroarilo", y "heterocicloalquilo-heteroarilo", tal como se utiliza en el presente documento, se definen de forma análoga a los términos "arilo-cicloalquilo", "ariloheterocicloalquilo", "heteroarilo-cicloalquilo" y "heteroarilo-heterocicloalquilo", como se ha definido anteriormente,
5 pero conectado en la dirección opuesta, por ejemplo, en lugar de 4–(tiazol–2–il)piperazinilo, el término se refiere a 2–(piperazin–1–il)tiazolilo y similares.
Los términos "hidroxi", "alcoxi" y "ariloxi", tomados solos o en combinaciones, se refieren a los grupos de -OH, -O– alquilo y -O-arilo, respectivamente, en los que un grupo alquilo o un grupo arilo es como se ha definido anteriormente. La expresión "alcoxi Cx–y " (siendo cada x e y un número entero) se refiere a un grupo -O–alquilo, tal como se ha definido anteriormente, que contiene de x a y átomos de carbono unidos a un átomo de oxígeno. Entre los ejemplos representativos de grupos alcoxi se incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, iso–propoxi, n–butoxi, terc–butoxi y similares. Entre los ejemplos de ariloxi se incluyen, por ejemplo, fenoxi. Para evitar dudas, por ejemplo, la expresión "hidroxi–alquilo C1-8" representa, entre otros, grupos tales como, por ejemplo, hidroximetilo, 1–
15 hidroxipropilo, 2–hidroxipropilo o 3–hidroxi–2,3–dimetilbutilo.
Con la expresión "opcionalmente sustituido", en general, se pretende indicar que un grupo, tal como, pero sin limitación al mismo, alquilo Cx–y, alquenilo Cx–y, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, alcoxi Cx–y y ariloxi puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de amino (-NH2), dimetilamino, nitro (-NO2), halógeno (F, Cl, Br, I), CF3, ciano (-CN), hidroxi, metoxi, etoxi, feniloxi, benciloxi, acetoxi, oxo (=O), carboxi, carboxamida, metilo, etilo, fenilo, bencilo, ácido sulfónico, sulfato, ácido fosfónico, fosfato o fosfonato.
En el contexto de la presente invención, la expresión "α-aminoácido de origen natural o no natural" comprende
25 típicamente cualquier α-aminoácido natural, tal como los aminoácidos proteogénicos (más adelante se enumeran ejemplos), sus derivados naturales o semisintéticos y también α-aminoácidos de origen puramente sintético. Esta expresión incluye también α-aminoácidos que están opcionalmente sustituidos en el α-nitrógeno del aminoácido tal como, pero no limitado a, acetilación o alquilación, por ejemplo, metilación o bencilación.
La expresión "α-aminoácido alifático" se refiere a α-amino ácidos con una cadena lateral alifática, tales como, pero sin limitaciones, alanina, valina, leucina, isoleucina, n-octilglicina etc.
La expresión "α-aminoácido aromático" se refiere a α-aminoácidos con una cadena lateral que comprende un grupo aromático o heteroaromático, tal como, pero no limitado a, fenilalanina, triptófano, histidina, O-metil-tirosina, 4
35 trifluorometil-fenilalanina, 3,4-dicloro-homofenilalanina etc.
La expresión "α-aminoácido de reticulación" se refiere a α-aminoácidos con una cadena lateral que comprende una función capaz de reticularse a un segundo α-aminoácido mediante una interacción fuerte, tal como un enlace covalente o un contacto electrostático, tal como, pero no limitado a, cisteína, homocisteína, etc.
La expresión "α–aminoácido alcohólico" se refiere a α–aminoácidos con una cadena lateral que comprende un grupo alcohólico o tioalcohólico, es decir, una función hidroxi o sulfhidrilo, tal como, pero no limitado a, serina, treonina, etc.
Para evitar dudas, la expresión "cadena lateral sencilla" en el contexto de un α-aminoácido se refiere a una
45 estructura en la que el α-carbono del aminoácido está covalentemente conectado a los grupos (en la cadena) del carbonilo (C=O)) y nitrógeno (N), así como a un hidrógeno (H) y una cadena lateral variable, por ejemplo como se ha definido anteriormente. Una "cadena lateral sencilla" puede incluir también una estructura heterocíclica que comprende el átomo α–amino, tal como, pero sin limitaciones, prolina, ácido pipecólico etc.
Para evitar dudas, el término "heteroátomo" se refiere a cualquier átomo que no es carbono o hidrógeno.
Los descriptores L y D, respectivamente, se refieren a la estereoquímica en la posición α de un α-aminoácido y se utilizan según la convención de Fischer-Rosanoff de la IUPAC.
55 Los peptidomiméticos de la presente invención también pueden ser diastereómeros (por ejemplo, epímeros) de los compuestos de fórmula (I) si en la descripción no se determina ninguna estereoquímica específica del centro quiral. Estos estereoisómeros se pueden preparar mediante una modificación del proceso descrito a continuación en el que se utilizan los isómeros apropiados (por ejemplo, epímeros/enantiómeros) de los materiales de partida quirales. En el caso de que en la descripción anterior la estereoquímica sea ambigua, cada epímero individual es parte de la presente invención, así como una mezcla de ambos.
Una realización adicional de la presente invención también puede incluir compuestos, que son idénticos a los compuestos de fórmula (I), excepto que uno o más átomos están sustituidos por un átomo que tiene un número de masa atómica o número másico diferente del número de masa atómica o número másico encontrado normalmente 65 en la naturaleza, por ejemplo, compuestos enriquecidos en 2H (D), 3H, 11C, 14C, 127I etc. Estos análogos isotópicos y sus sales y formulaciones farmacéuticas se consideran agentes útiles en la terapia y/o diagnóstico, por ejemplo,
9
pero sin limitaciones, en las que un ajuste fino del tiempo de semivida in vivo podría conducir a un régimen de dosificación optimizado.
Una realización particular adicional de la presente invención se refiere a derivados de la fórmula general (I), en la 5 que específicamente
T1 es un restode D α–aminoácido de una de las fórmulas AA1D; AA3D; AA4D; AA5D; o AA8D. T2es un restodeL α–aminoácido de una de las fórmulas AA1; AA2; AA3; AA4; AA5; AA6; o AA8; y P7 es un restode D α–aminoácido de una de las fórmulas AA1D; AA4D; AA5D; o AA8D;
Una realización particular alternativa de la presente invención se refiere a derivados de la fórmula general (I), en la 15 que específicamente
T1 es un restode D α–aminoácido de una de las fórmulas AA4D; AA5D, AA6D; AA7D; AA8D; o AA9D; y T2es un restodeL α–aminoácido de una de las fórmulas AA4; AA5; AA6; AA7; AA8; o AA9;
En otra realización particular de la presente invención, los elementos de la fórmula general (I) se definen como sigue P1, P3, P13 y P14 son independientemente Gly; Gly(tBu); Gly(cHex); Gly(cPr); Ala; Ala(tBu); Ala(cHex); Ala(cPr); Val; Nva; Leu; Ile; Nle; hLeu; OctG; Met; Ala(Ppz); Dab; Dab(Ac); Dab(cPr); Dab(iPr); Dab(MeSO2); Dap; Dap(Ac);
25 Dap(cPr); Dap(iPr); Dap(MeSO2); Lys; Lys(Bz); Lys(Me); Lys(Nic); Lys((5R)OH); Lys(4Oxa); hLys; Orn; Orn(Ac); Orn(cPr); Orn(iPr); Arg; hArg; Asn; Asp; Gln; Glu; Cit; Met(O2); Ser; hSer; Ser(Bn); Ser(Me); Thr; aloThr; Thr(Bn); Thr(Me); Bip; Bbta; 2Pal; 3Pal; 4Pal; h2Pal; h3Pal; h4Pal; Ala(2Furilo); Ala(3Furilo); Ala(1lm); Ala(2lm); hAla(1lm); hAla(2lm); Ala(Pirazinilo); Ala(1Pirazolilo); Ala(3Pirazolilo); Ala(2Pirimidina); Ala(4Pirimidina); Ala(5Pirimidina); Ala(2Quin); Ala(3Quin); Ala(4Quin); Phe; Phe(2Cl); Phe(3Cl); Phe(4Cl); Phe(3,4Cl2); Phe(2F); Phe(3F); Phe(4F); Phe(3CN); Phe(4CN); Phe(2CF3); Phe(3CF3); Phe(4CF3); Phe(3,4(CF3)2); Phe(4COOMe); hPhe; Phg; 1Nal; 2Nal; Nle(6OBn); Trp; Trp(7Aza); Trp(5Br); Trp(6Br); Trp(6CF3); Trp(5Cl); Trp(6Cl); Trp(5,6Cl); Trp(5OH); hTrp; His; His(Me); His(Bn); hHis; Thi; Thz; Thz(5,5Me2); Tic; Tic(7OH); Tyr; Tyr(Bn); Tyr(Me); Tyr(Ph); Tyr(4OHPh); hTyr; o Tza; P2, P5 y P8 son independientemente
35 2Pal; 3Pal; 4Pal; h2Pal; h3Pal; h4Pal; Ala(2Furilo); Ala(3Furilo); Ala(1lm); Ala(2lm); hAla(1lm); hAla(2lm); Ala(Pirazinilo); Ala(1Pirazolilo); Ala(3Pirazolilo); Ala(2Pirimidina); Ala(4Pirimidina); Ala(5Pirimidina); Ala(2Quin); Ala(3Quin); Ala(4Quin); Phe; Phe(2Cl); Phe(3CI); Phe(4Cl); Phe(3,4Cl2); Phe(2F); Phe(3F); Phe(4F); Phe(3CN); Phe(4CN); Phe(2CF3); Phe(3CF3); Phe(4CF3); Phe(3,4(CF3)2); Phe(4COOMe); hPhe; Phg; 1Nal; 2Nal; Nle(6OBn); Trp; Trp(7Aza); Trp(5Br); Trp(6Br); Trp(6CF3); Trp(5Cl); Trp(6Cl); Trp(5,6CI); Trp(5OH); hTrp; His; His(Me); His(Bn); hHis; Thi; Thz; Thz(5,5Me2); Tic; Tic(7OH); Tyr; Tyr(Bn); Tyr(Me); Tyr(Ph); Tyr(4OHPh); hTyr; o Tza; P4 y P11 son independientemente Cys; o hCys; P6 es Gly; P7 es DAla; DPro; DPro((4R)OH); o DTic;
45 P9 es Ser; hSer; Thr; aloThr; P10 es Gly; Gly(tBu); Gly(cHex); Gly(cPr); Ala; Ala(tBu); Ala(cHex); Ala(cPr); Val; Nva; Leu; Ile; Nle; hLeu; u OctG; y P12 es Ser; hSer; Thr; aloThr; 2Pal; 3Pal; 4Pal; h2Pal; h3Pal; h4Pal; Ala(2Furilo); Ala(3Furilo); Ala(1lm); Ala(2lm); hAla(1lm); hAla(2lm); Ala(Pirazinilo); Ala(1Pirazolilo); Ala(3Pirazolilo); Ala(2Pirimidina); Ala(4Pirimidina); Ala(5 Pirimidina); Ala(2Quin); Ala(3Quin); Ala(4Quin); Phe; Phe(2Cl); Phe(3CI); Phe(4Cl); Phe(3,4Cl2); Phe(2F); Phe(3F); Phe(4F); Phe(3CN); Phe(4CN); Phe(2CF3); Phe(3CF3); Phe(4CF3); Phe(3,4(CF3)2); Phe(4COOMe); hPhe; Phg; 1Nal; 2Nal; Trp; Trp(7Aza); Trp(5Br); Trp(6Br); Trp(6CF3); Trp(5Cl); Trp(6Cl); Trp(5,6Cl); Trp(5OH); hTrp; His; His(Me); His(Bn); hHis; Thi; Thz; Thz(5,5Me2); Tic; Tic(7OH); Tyr; Tyr(Bn); Tyr(Me); Tyr(Ph); Tyr(4OHPh); hTyr; o Tza;
o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
55 En una realización particular adicional de la presente invención, los elementos de la fórmula general (I) se definen como sigue T1 es DAla; DLys; DPro; DPro((4S)NH2); DPro((4S)OH); DPip; DThr; o DTic; T2 es Ala; Dab; Lys; Glu; Pro; Pro((4R)NH2); Pro((4S)NH2); Pro((4R)OH); Pro((4S)OH); Pip; Tic; Oic; o Trp; P1, P3, P13 y P14 son independientemente Gly; Gly(tBu); Gly(cHex); Gly(cPr); Ala; Ala(tBu); Ala(cHex); Ala(cPr); Val; Nva; Leu; Ile; Nle; hLeu; OctG; Met; Ala(Ppz); Dab; Dab(Ac); Dab(cPr); Dab(iPr); Dab(MeSO2); Dap; Dap(Ac); Dap(cPr); Dap(iPr); Dap(MeSO2); Lys; Lys(Bz); Lys(Me); Lys(Nic); Lys((5R)OH); Lys(4Oxa); hLys; Orn; Orn(Ac); Orn(cPr); Orn(iPr); Arg; hArg; Asn; Asp; Gln; Glu; Cit; Met(O2); Ser; hSer; Ser(Bn); Ser(Me); Thr; aloThr; Thr(Bn); Thr(Me); Bip; Bbta; 2Pal; 3Pal; 4Pal; h2Pal; h3Pal; h4Pal; Ala(2Furilo); Ala(3Furilo); Ala(1lm); Ala(2lm); hAla(1lm); hAla(2lm); Ala(Pirazinilo); Ala(1Pirazolilo);
65 Ala(3Pirazolilo); Ala(2Pirimidina); Ala(4Pirimidina); Ala(5Pirimidina); Ala(2Quin); Ala(3Quin); Ala(4Quin); Phe; Phe(2Cl); Phe(3Cl); Phe(4Cl); Phe(3,4Cl2); Phe(2F); Phe(3F); Phe(4F); Phe(3CN); Phe(4CN); Phe(2CF3); Phe(3CF3);
10
- Lys
- L-lisina
- Met
- L-metionina
- Orn
- L-ornitina
- Phe
- L-fenilalanina
- 5
- Pro L–prolina
- Ser
- L–serina
- Thr
- L-treonina
- Trp
- L-triptófano
- Tyr
- L-tirosina
- Val
- L-valina
- 15
- Ala(tBu) Ala(cHex) Ala(cPr) Ala(2Furilo) Ala(3Furilo) Ácido (S)–2–amino–4,4–dimetilpentanoico Ácido (S)–2–amino-3–ciclohexilpropanoico Ácido (S)–2–amino-3–ciclopropilpropanoico Ácido (S)–2–amino-3–(furan-2-il)propanoico Ácido (S)–2–amino-3–(furan-3-il)propanoico
- Ala(1lm) Ala(2lm) Ala(Ppz) Ala(cPr)
- Ácido (S)–2–amino-3–(1H–imidazol–1–il)propanoico Ácido (S)–2–amino-3–(1H–imidazol-2–il)propanoico Ácido (S)–2–amino-3–(piperazin-1-il)propanoico Ácido (S)–2–amino-3–ciclopropilpropanoico
- Ala(Pirazinilo) Ala(1Pirazolilo) Ala(3Pirazolilo) Ala(2Pirimidina)
- Ácido (S)–2–amino-3–(pirazin-2-il)propanoico Ácido (S)–2–amino-3–(1H–pirazol-1–il)propanoico Ácido (S)–2–amino-3–(1H–pirazol-3–il)propanoico Ácido (S)–2–amino-3–(pirimidin-2-il)propanoico
- 25
- Ala(4Pirimidina) Ala(5Pirimidina) Ala(2Quin) Ala(3Quin) Ácido (S)–2–amino-3–(pirimidin-4-il)propanoico Ácido (S)–2–amino-3–(pirimidin-5-il)propanoico Ácido (S)–2–amino-3–(quinolin-2-il)propanoico Ácido (S)–2–amino-3–(quinolin-3-il)propanoico
- Ala(4Quin) Bbta Bip Dab
- Ácido (S)–2–amino-3–(quinolin-4-il)propanoico Ácido (S)–2–amino-3–(1–benzotiofen–3–il)propanoico Ácido (S)–2–amino-3–(4–bifenilil)propanoico Ácido (S)–2,4–diaminobutanoico
- 35
- Dab(Ac) Dab(cPr) Dab(iPr) Dab(MeSO2) Ácido (S)–4–acetamido–2–aminobutanoico Ácido (S)–2–amino-4-(ciclopropilamino)butanoico Ácido (S)–2–amino-4-(isopropilamino)butanoico Ácido (S)–2–amino-4-(metilsulfonamido)butanoico
- Dap Dap(Ac) Dap(cPr) Dap(iPr)
- Ácido (S)-2,3–diaminopropanoico Ácido (S)-3–acetamido–2–aminopropanoico Ácido (S)–2–amino-3-(ciclopropilamino)propanoico Ácido (S)–2–amino-3-(isopropilamino)propanoico
- Dap(MeSO2) Gly(tBu) Gly(cHex) Gly(cPr)
- Ácido (S)–2–amino-3-(metilsulfonamido)propanoico Ácido (S)–2–amino-3,3–dimetilbutanoico Ácido (S)–2–amino-2–ciclohexilacético Ácido (S)–2–amino-2–ciclopropilacético
- 45
- hAla(1lm) hAla(2lm) hArg hCha hCys Ácido (S)–2–amino-3–(1H–imidazol-1–il)butanoico Ácido (S)–2–amino-3–(1H–imidazol-2–il)butanoico Ácido (S)–2–amino-6–guanidinohexanoico Ácido (S)–2–amino-4–ciclohexilbutanoico Ácido (S)–2–amino-4–mercaptobutanoico
- hHis hLeu hLys h2Pal
- Ácido (S)–2–amino-4–(1H–imidazol-5–il)butanoico Ácido (S)–2–amino-5–metilhexanoico Ácido (S)-2,7–diaminoheptanoico Ácido (S)–2–amino-4–(piridin-2-il) –butanoico
- 55
- h3Pal h4Pal hPhe hSer Ácido (S)–2–amino-3–(piridin-3-il)–butanoico Ácido (S)–2–amino-3–(piridin-4-il)–butanoico Ácido (S)–2–amino-4–fenilbutanoico Ácido (S)–2–amino-4–hidroxibutanoico
- hTrp hTyr His(Me) His(Bn)
- Ácido (S)–2–amino-4–(1H–indol-3–il)butanoico Ácido (S)–2–amino-4-(4–hidroxifenil)butanoico Ácido (S)–2–amino-3–(1–metil–1H–imidazol–5–il)propanoico Ácido (S)–2–amino-3–(1–bencil–1H–imidazol–5–il)propanoico
- Lys(Bz) Lys(Me) Lys(Nic) Met(O2)
- Ácido (S)–2–amino-6–benzamidohexanoico Ácido (S)–2–amino-6–(metilamino)hexanoico Ácido (S)–2–amino-6–(nicotinamido)hexanoico Ácido (S)–2–amino-4-(metilsulfonil)butanoico
- 65
- 1Nal 2Nal Ácido (S)–2–amino-3-naftalen–1–ilpropanoico Ácido (S)–2–amino-3-naftalen-2–ilpropanoico
12
Boc/t-Bu compatibles con este esquema de protección. Otros enlazadores que son adecuados para los procesos de la presente invención incluyen el enlazador 4–(2,4–dimetoxifenil–hidroximetil)–fenoxi súper lábil en medio ácido (enlazador de Rink, Rink, H. Tetrahedron Lett. 1987, 28, 3787–3790), en los que la retirada del péptido requiere ácido acético al 10% en DCM o ácido tricloroacético al 0,2% en DCM; el enlazador derivado de ácido 4–(4–
5 hidroximetil–3–metoxi–fenoxi)butírico (enlazador HMPB, Flörsheimer & Riniker, Peptides 1991.1990 131) que también se escinde con TFA al 1%/DCM con el fin de dar un fragmento peptídico que contiene todos los grupos protectores de cadena lateral lábiles en medios ácidos; y, además, el enlazador cloruro de 2–clorotritilo (Barlos y otros, Tetrahedron Lett. 1989, 30, 3943–3946), que permite el desprendimiento de péptido utilizando una mezcla de ácido acético glacial/trifluoroetanol/DCM (1:2:7) durante aproximadamente 30 minutos.
Los grupos protectores adecuados para los aminoácidos y, respectivamente, para sus restos son, por ejemplo,
- para el grupo amino (tal como está presente, por ejemplo, también en la cadena lateral de lisina)
15 Cbz benciloxicarbonilo Boc terc-butoxicarbonilo Fmoc 9–fluorenilmetoxicarbonilo Alloc aliloxicarbonilo Teoc trimetilsililetoxicarbonilo Tcc tricloroetoxicarbonilo Nps o-nitrofenilsulfonilo Trt trifenilmetilo o tritilo
-para el grupo carboxilo (tal como está presente, por ejemplo, también en la cadena lateral de ácido aspártico y 25 glutámico) mediante conversión en ésteres con los componentes de alcohol
tBu terc-butilo Bn bencilo Me metilo Ph fenilo Pac fenacilalilo Tse trimetilsililetilo Tce tricloroetilo
35 -para el grupo guanidino (tal como está presente, por ejemplo, en la cadena lateral de arginina)
Pmc 2,2,5,7,8–pentametilcroman–6–sulfonilo Ts tosilo (es decir, p–toluenosulfonilo) Cbz benciloxicarbonilo Pbf 2,2,4,6,7–pentametildihidrobenzofuran-5-sulfonilo
- para el grupo hidroxi (tal como está presente, por ejemplo, en la cadena lateral de treonina y serina)
tBu terc-butilo 45 Bn bencilo Trt tritilo
- y para el grupo mercapto (tal como está presente, por ejemplo, en la cadena lateral de cisteína)
Acm acetamidometilo tBu terc-butilo Bn bencilo Trt tritilo Mtr 4–metoxitritilo.
55 Los derivados de aminoácido protegido con 9-fluorenilmetoxicarbonilo (Fmoc) se utilizan preferentemente como bloques de construcción para la construcción de los miméticos de bucle en horquilla β fijados a la plantilla de fórmula (I). Para la desprotección, es decir, la escisión del grupo Fmoc, se puede utilizar piperidina al 20% en DMF al 2% o DBU/piperidina al 2% en DMF.
La cantidad del reactante, es decir del derivado de aminoácido, es por lo general, de 1 a 20 equivalentes basándose en los miliequivalentes por gramo (meq/g) de carga del soporte sólido funcionalizado (típicamente de 0,1 a 2,85 meq/g para resinas de poliestireno) pesada inicialmente en el tubo de reacción. Si es necesario, se pueden utilizar equivalentes adicionales de reactantes, para dirigir la reacción a su finalización en un tiempo razonable. Los tubos 65 de reacción, en combinación con el bloque de soporte y el colector, se reinsertan en el bloque de depósito y el aparato se fija. Se inicia el flujo de gas a través del colector para proporcionar un entorno controlado, por ejemplo,
17
Claims (1)
-
imagen1 imagen2 imagen3 imagen4 imagen5 imagen6 imagen7 imagen8 imagen9
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP11008121 | 2011-10-07 | ||
EP11008121 | 2011-10-07 | ||
PCT/EP2012/069412 WO2013050346A1 (en) | 2011-10-07 | 2012-10-02 | Template -fixed peptidomimetics as inhibitors of fpr1 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
ES2576959T3 ES2576959T3 (es) | 2016-07-12 |
ES2576959T9 true ES2576959T9 (es) | 2017-05-29 |
Family
ID=46970289
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES12768803.4T Active ES2576959T3 (es) | 2011-10-07 | 2012-10-02 | Peptidomiméticos fijados sobre plantilla como inhibidores del FPR1 |
Country Status (11)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US9957297B2 (es) |
EP (1) | EP2764010B9 (es) |
JP (1) | JP6294227B2 (es) |
CN (1) | CN103842373B (es) |
AU (2) | AU2012320674A1 (es) |
CA (1) | CA2848584C (es) |
ES (1) | ES2576959T3 (es) |
IL (1) | IL231756B (es) |
MX (1) | MX349788B (es) |
SG (1) | SG11201400354PA (es) |
WO (1) | WO2013050346A1 (es) |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU2007348171B2 (en) | 2007-02-28 | 2012-09-06 | Polyphor Ltd. | Template-fixed peptidomimetics |
US10259847B2 (en) | 2014-09-30 | 2019-04-16 | Polyphor Ag | Beta-hairpin peptidomimetics |
BR112017020315A2 (pt) * | 2015-03-23 | 2018-06-05 | Polyphor Ag | compostos, diastereoisômeros ou epímeros, composição farmacêutica, uso e processo de preparação de compostos |
WO2018048806A1 (en) * | 2016-09-06 | 2018-03-15 | Mainline Biosciences | Cxcr4 antagonists and methods of use |
CN112094316B (zh) * | 2017-06-29 | 2022-04-08 | 安徽省农业科学院农产品加工研究所 | 一种Ser和Cys分列在两端的高锌螯合活性锌鳌合肽及其应用 |
Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7253146B2 (en) | 2001-02-23 | 2007-08-07 | Polyphor Ltd | Template-fixed peptidomimetics with antimicrobial activity |
CN1688600B (zh) | 2002-08-20 | 2010-04-28 | 波利弗尔有限公司 | 具有抗菌活性的模板固定的肽模拟物 |
AU2003232253A1 (en) | 2003-05-02 | 2004-11-23 | Polyphor Ag | Template-fixed beta-hairpin peptidomimetics with cxcr4 antagonizing activity |
WO2005075505A1 (en) * | 2004-02-04 | 2005-08-18 | Postech Foundation | Peptides that antagonize fpr class receptor mediated signaling |
WO2006117011A1 (en) | 2005-05-02 | 2006-11-09 | Polyphor Ltd. | Dye conjugates of template-fixed peptidomimetics |
AU2007348171B2 (en) * | 2007-02-28 | 2012-09-06 | Polyphor Ltd. | Template-fixed peptidomimetics |
WO2010060479A1 (en) | 2008-11-26 | 2010-06-03 | Polyphor Ag | Template-fixed beta-hairpin peptidomimetics with cxcr4 antagonizing activity |
WO2010127704A1 (en) * | 2009-05-07 | 2010-11-11 | Polyphor Ag | Beta-hairpin peptidomimetics having cxcr4 antagonizing activity |
NZ596868A (en) * | 2009-06-02 | 2014-04-30 | Nikan Pharmaceuticals Llc | Antagonism of human formyl peptide receptor for treatment of disease |
WO2011066869A1 (en) * | 2009-12-04 | 2011-06-09 | Polyphor Ag | Beta-hairpin peptidomimetics |
-
2012
- 2012-10-02 US US14/349,683 patent/US9957297B2/en active Active
- 2012-10-02 ES ES12768803.4T patent/ES2576959T3/es active Active
- 2012-10-02 MX MX2014003960A patent/MX349788B/es active IP Right Grant
- 2012-10-02 JP JP2014533851A patent/JP6294227B2/ja active Active
- 2012-10-02 AU AU2012320674A patent/AU2012320674A1/en not_active Abandoned
- 2012-10-02 CA CA2848584A patent/CA2848584C/en active Active
- 2012-10-02 EP EP12768803.4A patent/EP2764010B9/en active Active
- 2012-10-02 WO PCT/EP2012/069412 patent/WO2013050346A1/en active Application Filing
- 2012-10-02 SG SG11201400354PA patent/SG11201400354PA/en unknown
- 2012-10-02 CN CN201280048985.4A patent/CN103842373B/zh active Active
-
2014
- 2014-03-27 IL IL231756A patent/IL231756B/en active IP Right Grant
-
2017
- 2017-06-19 AU AU2017204122A patent/AU2017204122B2/en active Active
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
MX349788B (es) | 2017-08-11 |
CN103842373A (zh) | 2014-06-04 |
MX2014003960A (es) | 2014-05-14 |
EP2764010B9 (en) | 2017-01-18 |
CA2848584C (en) | 2020-03-24 |
ES2576959T3 (es) | 2016-07-12 |
AU2017204122A1 (en) | 2017-07-06 |
WO2013050346A1 (en) | 2013-04-11 |
IL231756A0 (en) | 2014-05-28 |
SG11201400354PA (en) | 2014-09-26 |
EP2764010A1 (en) | 2014-08-13 |
AU2017204122B2 (en) | 2019-05-02 |
CN103842373B (zh) | 2018-12-21 |
US20140287986A1 (en) | 2014-09-25 |
US9957297B2 (en) | 2018-05-01 |
NZ621974A (en) | 2015-06-26 |
JP6294227B2 (ja) | 2018-03-14 |
CA2848584A1 (en) | 2013-04-11 |
AU2012320674A1 (en) | 2014-03-20 |
JP2014528958A (ja) | 2014-10-30 |
IL231756B (en) | 2019-06-30 |
EP2764010B1 (en) | 2016-03-16 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US11759509B2 (en) | WT1 antigen peptide conjugate vaccine | |
US10370412B2 (en) | Beta-hairpin peptidomimetics | |
US10370411B2 (en) | Beta-hairpin peptidomimetics | |
ES2576959T9 (es) | Peptidomiméticos fijados sobre plantilla como inhibidores del FPR1 | |
US11975040B2 (en) | Plexin binding regulator | |
ES2834125T3 (es) | Síntesis de compuestos cíclicos peptidomiméticos de giro beta | |
BR112019020148A2 (pt) | peptídeo | |
US20200231629A1 (en) | Beta-hairpin peptidomimetics | |
WO2023027125A1 (ja) | ヒトトランスフェリンレセプター結合抗体-ペプチドコンジュゲート | |
US20170253634A1 (en) | Beta-hairpin peptidomimetics | |
CN111770932A (zh) | β-发夹肽模拟物 |