ES2576959T9 - Peptidomiméticos fijados sobre plantilla como inhibidores del FPR1 - Google Patents

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Description

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Los términos "cicloalquilo-arilo", "heterocicloalquilo-arilo", "cicloalquilo-heteroarilo", y "heterocicloalquilo-heteroarilo", tal como se utiliza en el presente documento, se definen de forma análoga a los términos "arilo-cicloalquilo", "ariloheterocicloalquilo", "heteroarilo-cicloalquilo" y "heteroarilo-heterocicloalquilo", como se ha definido anteriormente,
5 pero conectado en la dirección opuesta, por ejemplo, en lugar de 4–(tiazol–2–il)piperazinilo, el término se refiere a 2–(piperazin–1–il)tiazolilo y similares.
Los términos "hidroxi", "alcoxi" y "ariloxi", tomados solos o en combinaciones, se refieren a los grupos de -OH, -O– alquilo y -O-arilo, respectivamente, en los que un grupo alquilo o un grupo arilo es como se ha definido anteriormente. La expresión "alcoxi Cx–y " (siendo cada x e y un número entero) se refiere a un grupo -O–alquilo, tal como se ha definido anteriormente, que contiene de x a y átomos de carbono unidos a un átomo de oxígeno. Entre los ejemplos representativos de grupos alcoxi se incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, iso–propoxi, n–butoxi, terc–butoxi y similares. Entre los ejemplos de ariloxi se incluyen, por ejemplo, fenoxi. Para evitar dudas, por ejemplo, la expresión "hidroxi–alquilo C1-8" representa, entre otros, grupos tales como, por ejemplo, hidroximetilo, 1–
15 hidroxipropilo, 2–hidroxipropilo o 3–hidroxi–2,3–dimetilbutilo.
Con la expresión "opcionalmente sustituido", en general, se pretende indicar que un grupo, tal como, pero sin limitación al mismo, alquilo Cx–y, alquenilo Cx–y, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, alcoxi Cx–y y ariloxi puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de amino (-NH2), dimetilamino, nitro (-NO2), halógeno (F, Cl, Br, I), CF3, ciano (-CN), hidroxi, metoxi, etoxi, feniloxi, benciloxi, acetoxi, oxo (=O), carboxi, carboxamida, metilo, etilo, fenilo, bencilo, ácido sulfónico, sulfato, ácido fosfónico, fosfato o fosfonato.
En el contexto de la presente invención, la expresión "α-aminoácido de origen natural o no natural" comprende
25 típicamente cualquier α-aminoácido natural, tal como los aminoácidos proteogénicos (más adelante se enumeran ejemplos), sus derivados naturales o semisintéticos y también α-aminoácidos de origen puramente sintético. Esta expresión incluye también α-aminoácidos que están opcionalmente sustituidos en el α-nitrógeno del aminoácido tal como, pero no limitado a, acetilación o alquilación, por ejemplo, metilación o bencilación.
La expresión "α-aminoácido alifático" se refiere a α-amino ácidos con una cadena lateral alifática, tales como, pero sin limitaciones, alanina, valina, leucina, isoleucina, n-octilglicina etc.
La expresión "α-aminoácido aromático" se refiere a α-aminoácidos con una cadena lateral que comprende un grupo aromático o heteroaromático, tal como, pero no limitado a, fenilalanina, triptófano, histidina, O-metil-tirosina, 4
35 trifluorometil-fenilalanina, 3,4-dicloro-homofenilalanina etc.
La expresión "α-aminoácido de reticulación" se refiere a α-aminoácidos con una cadena lateral que comprende una función capaz de reticularse a un segundo α-aminoácido mediante una interacción fuerte, tal como un enlace covalente o un contacto electrostático, tal como, pero no limitado a, cisteína, homocisteína, etc.
La expresión "α–aminoácido alcohólico" se refiere a α–aminoácidos con una cadena lateral que comprende un grupo alcohólico o tioalcohólico, es decir, una función hidroxi o sulfhidrilo, tal como, pero no limitado a, serina, treonina, etc.
Para evitar dudas, la expresión "cadena lateral sencilla" en el contexto de un α-aminoácido se refiere a una
45 estructura en la que el α-carbono del aminoácido está covalentemente conectado a los grupos (en la cadena) del carbonilo (C=O)) y nitrógeno (N), así como a un hidrógeno (H) y una cadena lateral variable, por ejemplo como se ha definido anteriormente. Una "cadena lateral sencilla" puede incluir también una estructura heterocíclica que comprende el átomo α–amino, tal como, pero sin limitaciones, prolina, ácido pipecólico etc.
Para evitar dudas, el término "heteroátomo" se refiere a cualquier átomo que no es carbono o hidrógeno.
Los descriptores L y D, respectivamente, se refieren a la estereoquímica en la posición α de un α-aminoácido y se utilizan según la convención de Fischer-Rosanoff de la IUPAC.
55 Los peptidomiméticos de la presente invención también pueden ser diastereómeros (por ejemplo, epímeros) de los compuestos de fórmula (I) si en la descripción no se determina ninguna estereoquímica específica del centro quiral. Estos estereoisómeros se pueden preparar mediante una modificación del proceso descrito a continuación en el que se utilizan los isómeros apropiados (por ejemplo, epímeros/enantiómeros) de los materiales de partida quirales. En el caso de que en la descripción anterior la estereoquímica sea ambigua, cada epímero individual es parte de la presente invención, así como una mezcla de ambos.
Una realización adicional de la presente invención también puede incluir compuestos, que son idénticos a los compuestos de fórmula (I), excepto que uno o más átomos están sustituidos por un átomo que tiene un número de masa atómica o número másico diferente del número de masa atómica o número másico encontrado normalmente 65 en la naturaleza, por ejemplo, compuestos enriquecidos en 2H (D), 3H, 11C, 14C, 127I etc. Estos análogos isotópicos y sus sales y formulaciones farmacéuticas se consideran agentes útiles en la terapia y/o diagnóstico, por ejemplo,
9
pero sin limitaciones, en las que un ajuste fino del tiempo de semivida in vivo podría conducir a un régimen de dosificación optimizado.
Una realización particular adicional de la presente invención se refiere a derivados de la fórmula general (I), en la 5 que específicamente
T1 es un restode D α–aminoácido de una de las fórmulas AA1D; AA3D; AA4D; AA5D; o AA8D. T2es un restodeL α–aminoácido de una de las fórmulas AA1; AA2; AA3; AA4; AA5; AA6; o AA8; y P7 es un restode D α–aminoácido de una de las fórmulas AA1D; AA4D; AA5D; o AA8D;
Una realización particular alternativa de la presente invención se refiere a derivados de la fórmula general (I), en la 15 que específicamente
T1 es un restode D α–aminoácido de una de las fórmulas AA4D; AA5D, AA6D; AA7D; AA8D; o AA9D; y T2es un restodeL α–aminoácido de una de las fórmulas AA4; AA5; AA6; AA7; AA8; o AA9;
En otra realización particular de la presente invención, los elementos de la fórmula general (I) se definen como sigue P1, P3, P13 y P14 son independientemente Gly; Gly(tBu); Gly(cHex); Gly(cPr); Ala; Ala(tBu); Ala(cHex); Ala(cPr); Val; Nva; Leu; Ile; Nle; hLeu; OctG; Met; Ala(Ppz); Dab; Dab(Ac); Dab(cPr); Dab(iPr); Dab(MeSO2); Dap; Dap(Ac);
25 Dap(cPr); Dap(iPr); Dap(MeSO2); Lys; Lys(Bz); Lys(Me); Lys(Nic); Lys((5R)OH); Lys(4Oxa); hLys; Orn; Orn(Ac); Orn(cPr); Orn(iPr); Arg; hArg; Asn; Asp; Gln; Glu; Cit; Met(O2); Ser; hSer; Ser(Bn); Ser(Me); Thr; aloThr; Thr(Bn); Thr(Me); Bip; Bbta; 2Pal; 3Pal; 4Pal; h2Pal; h3Pal; h4Pal; Ala(2Furilo); Ala(3Furilo); Ala(1lm); Ala(2lm); hAla(1lm); hAla(2lm); Ala(Pirazinilo); Ala(1Pirazolilo); Ala(3Pirazolilo); Ala(2Pirimidina); Ala(4Pirimidina); Ala(5Pirimidina); Ala(2Quin); Ala(3Quin); Ala(4Quin); Phe; Phe(2Cl); Phe(3Cl); Phe(4Cl); Phe(3,4Cl2); Phe(2F); Phe(3F); Phe(4F); Phe(3CN); Phe(4CN); Phe(2CF3); Phe(3CF3); Phe(4CF3); Phe(3,4(CF3)2); Phe(4COOMe); hPhe; Phg; 1Nal; 2Nal; Nle(6OBn); Trp; Trp(7Aza); Trp(5Br); Trp(6Br); Trp(6CF3); Trp(5Cl); Trp(6Cl); Trp(5,6Cl); Trp(5OH); hTrp; His; His(Me); His(Bn); hHis; Thi; Thz; Thz(5,5Me2); Tic; Tic(7OH); Tyr; Tyr(Bn); Tyr(Me); Tyr(Ph); Tyr(4OHPh); hTyr; o Tza; P2, P5 y P8 son independientemente
35 2Pal; 3Pal; 4Pal; h2Pal; h3Pal; h4Pal; Ala(2Furilo); Ala(3Furilo); Ala(1lm); Ala(2lm); hAla(1lm); hAla(2lm); Ala(Pirazinilo); Ala(1Pirazolilo); Ala(3Pirazolilo); Ala(2Pirimidina); Ala(4Pirimidina); Ala(5Pirimidina); Ala(2Quin); Ala(3Quin); Ala(4Quin); Phe; Phe(2Cl); Phe(3CI); Phe(4Cl); Phe(3,4Cl2); Phe(2F); Phe(3F); Phe(4F); Phe(3CN); Phe(4CN); Phe(2CF3); Phe(3CF3); Phe(4CF3); Phe(3,4(CF3)2); Phe(4COOMe); hPhe; Phg; 1Nal; 2Nal; Nle(6OBn); Trp; Trp(7Aza); Trp(5Br); Trp(6Br); Trp(6CF3); Trp(5Cl); Trp(6Cl); Trp(5,6CI); Trp(5OH); hTrp; His; His(Me); His(Bn); hHis; Thi; Thz; Thz(5,5Me2); Tic; Tic(7OH); Tyr; Tyr(Bn); Tyr(Me); Tyr(Ph); Tyr(4OHPh); hTyr; o Tza; P4 y P11 son independientemente Cys; o hCys; P6 es Gly; P7 es DAla; DPro; DPro((4R)OH); o DTic;
45 P9 es Ser; hSer; Thr; aloThr; P10 es Gly; Gly(tBu); Gly(cHex); Gly(cPr); Ala; Ala(tBu); Ala(cHex); Ala(cPr); Val; Nva; Leu; Ile; Nle; hLeu; u OctG; y P12 es Ser; hSer; Thr; aloThr; 2Pal; 3Pal; 4Pal; h2Pal; h3Pal; h4Pal; Ala(2Furilo); Ala(3Furilo); Ala(1lm); Ala(2lm); hAla(1lm); hAla(2lm); Ala(Pirazinilo); Ala(1Pirazolilo); Ala(3Pirazolilo); Ala(2Pirimidina); Ala(4Pirimidina); Ala(5 Pirimidina); Ala(2Quin); Ala(3Quin); Ala(4Quin); Phe; Phe(2Cl); Phe(3CI); Phe(4Cl); Phe(3,4Cl2); Phe(2F); Phe(3F); Phe(4F); Phe(3CN); Phe(4CN); Phe(2CF3); Phe(3CF3); Phe(4CF3); Phe(3,4(CF3)2); Phe(4COOMe); hPhe; Phg; 1Nal; 2Nal; Trp; Trp(7Aza); Trp(5Br); Trp(6Br); Trp(6CF3); Trp(5Cl); Trp(6Cl); Trp(5,6Cl); Trp(5OH); hTrp; His; His(Me); His(Bn); hHis; Thi; Thz; Thz(5,5Me2); Tic; Tic(7OH); Tyr; Tyr(Bn); Tyr(Me); Tyr(Ph); Tyr(4OHPh); hTyr; o Tza;
o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
55 En una realización particular adicional de la presente invención, los elementos de la fórmula general (I) se definen como sigue T1 es DAla; DLys; DPro; DPro((4S)NH2); DPro((4S)OH); DPip; DThr; o DTic; T2 es Ala; Dab; Lys; Glu; Pro; Pro((4R)NH2); Pro((4S)NH2); Pro((4R)OH); Pro((4S)OH); Pip; Tic; Oic; o Trp; P1, P3, P13 y P14 son independientemente Gly; Gly(tBu); Gly(cHex); Gly(cPr); Ala; Ala(tBu); Ala(cHex); Ala(cPr); Val; Nva; Leu; Ile; Nle; hLeu; OctG; Met; Ala(Ppz); Dab; Dab(Ac); Dab(cPr); Dab(iPr); Dab(MeSO2); Dap; Dap(Ac); Dap(cPr); Dap(iPr); Dap(MeSO2); Lys; Lys(Bz); Lys(Me); Lys(Nic); Lys((5R)OH); Lys(4Oxa); hLys; Orn; Orn(Ac); Orn(cPr); Orn(iPr); Arg; hArg; Asn; Asp; Gln; Glu; Cit; Met(O2); Ser; hSer; Ser(Bn); Ser(Me); Thr; aloThr; Thr(Bn); Thr(Me); Bip; Bbta; 2Pal; 3Pal; 4Pal; h2Pal; h3Pal; h4Pal; Ala(2Furilo); Ala(3Furilo); Ala(1lm); Ala(2lm); hAla(1lm); hAla(2lm); Ala(Pirazinilo); Ala(1Pirazolilo);
65 Ala(3Pirazolilo); Ala(2Pirimidina); Ala(4Pirimidina); Ala(5Pirimidina); Ala(2Quin); Ala(3Quin); Ala(4Quin); Phe; Phe(2Cl); Phe(3Cl); Phe(4Cl); Phe(3,4Cl2); Phe(2F); Phe(3F); Phe(4F); Phe(3CN); Phe(4CN); Phe(2CF3); Phe(3CF3);
10
imagen8
Lys
L-lisina
Met
L-metionina
Orn
L-ornitina
Phe
L-fenilalanina
5
Pro L–prolina
Ser
L–serina
Thr
L-treonina
Trp
L-triptófano
Tyr
L-tirosina
Val
L-valina
15
Ala(tBu) Ala(cHex) Ala(cPr) Ala(2Furilo) Ala(3Furilo) Ácido (S)–2–amino–4,4–dimetilpentanoico Ácido (S)–2–amino-3–ciclohexilpropanoico Ácido (S)–2–amino-3–ciclopropilpropanoico Ácido (S)–2–amino-3–(furan-2-il)propanoico Ácido (S)–2–amino-3–(furan-3-il)propanoico
Ala(1lm) Ala(2lm) Ala(Ppz) Ala(cPr)
Ácido (S)–2–amino-3–(1H–imidazol–1–il)propanoico Ácido (S)–2–amino-3–(1H–imidazol-2–il)propanoico Ácido (S)–2–amino-3–(piperazin-1-il)propanoico Ácido (S)–2–amino-3–ciclopropilpropanoico
Ala(Pirazinilo) Ala(1Pirazolilo) Ala(3Pirazolilo) Ala(2Pirimidina)
Ácido (S)–2–amino-3–(pirazin-2-il)propanoico Ácido (S)–2–amino-3–(1H–pirazol-1–il)propanoico Ácido (S)–2–amino-3–(1H–pirazol-3–il)propanoico Ácido (S)–2–amino-3–(pirimidin-2-il)propanoico
25
Ala(4Pirimidina) Ala(5Pirimidina) Ala(2Quin) Ala(3Quin) Ácido (S)–2–amino-3–(pirimidin-4-il)propanoico Ácido (S)–2–amino-3–(pirimidin-5-il)propanoico Ácido (S)–2–amino-3–(quinolin-2-il)propanoico Ácido (S)–2–amino-3–(quinolin-3-il)propanoico
Ala(4Quin) Bbta Bip Dab
Ácido (S)–2–amino-3–(quinolin-4-il)propanoico Ácido (S)–2–amino-3–(1–benzotiofen–3–il)propanoico Ácido (S)–2–amino-3–(4–bifenilil)propanoico Ácido (S)–2,4–diaminobutanoico
35
Dab(Ac) Dab(cPr) Dab(iPr) Dab(MeSO2) Ácido (S)–4–acetamido–2–aminobutanoico Ácido (S)–2–amino-4-(ciclopropilamino)butanoico Ácido (S)–2–amino-4-(isopropilamino)butanoico Ácido (S)–2–amino-4-(metilsulfonamido)butanoico
Dap Dap(Ac) Dap(cPr) Dap(iPr)
Ácido (S)-2,3–diaminopropanoico Ácido (S)-3–acetamido–2–aminopropanoico Ácido (S)–2–amino-3-(ciclopropilamino)propanoico Ácido (S)–2–amino-3-(isopropilamino)propanoico
Dap(MeSO2) Gly(tBu) Gly(cHex) Gly(cPr)
Ácido (S)–2–amino-3-(metilsulfonamido)propanoico Ácido (S)–2–amino-3,3–dimetilbutanoico Ácido (S)–2–amino-2–ciclohexilacético Ácido (S)–2–amino-2–ciclopropilacético
45
hAla(1lm) hAla(2lm) hArg hCha hCys Ácido (S)–2–amino-3–(1H–imidazol-1–il)butanoico Ácido (S)–2–amino-3–(1H–imidazol-2–il)butanoico Ácido (S)–2–amino-6–guanidinohexanoico Ácido (S)–2–amino-4–ciclohexilbutanoico Ácido (S)–2–amino-4–mercaptobutanoico
hHis hLeu hLys h2Pal
Ácido (S)–2–amino-4–(1H–imidazol-5–il)butanoico Ácido (S)–2–amino-5–metilhexanoico Ácido (S)-2,7–diaminoheptanoico Ácido (S)–2–amino-4–(piridin-2-il) –butanoico
55
h3Pal h4Pal hPhe hSer Ácido (S)–2–amino-3–(piridin-3-il)–butanoico Ácido (S)–2–amino-3–(piridin-4-il)–butanoico Ácido (S)–2–amino-4–fenilbutanoico Ácido (S)–2–amino-4–hidroxibutanoico
hTrp hTyr His(Me) His(Bn)
Ácido (S)–2–amino-4–(1H–indol-3–il)butanoico Ácido (S)–2–amino-4-(4–hidroxifenil)butanoico Ácido (S)–2–amino-3–(1–metil–1H–imidazol–5–il)propanoico Ácido (S)–2–amino-3–(1–bencil–1H–imidazol–5–il)propanoico
Lys(Bz) Lys(Me) Lys(Nic) Met(O2)
Ácido (S)–2–amino-6–benzamidohexanoico Ácido (S)–2–amino-6–(metilamino)hexanoico Ácido (S)–2–amino-6–(nicotinamido)hexanoico Ácido (S)–2–amino-4-(metilsulfonil)butanoico
65
1Nal 2Nal Ácido (S)–2–amino-3-naftalen–1–ilpropanoico Ácido (S)–2–amino-3-naftalen-2–ilpropanoico
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Boc/t-Bu compatibles con este esquema de protección. Otros enlazadores que son adecuados para los procesos de la presente invención incluyen el enlazador 4–(2,4–dimetoxifenil–hidroximetil)–fenoxi súper lábil en medio ácido (enlazador de Rink, Rink, H. Tetrahedron Lett. 1987, 28, 3787–3790), en los que la retirada del péptido requiere ácido acético al 10% en DCM o ácido tricloroacético al 0,2% en DCM; el enlazador derivado de ácido 4–(4–
5 hidroximetil–3–metoxi–fenoxi)butírico (enlazador HMPB, Flörsheimer & Riniker, Peptides 1991.1990 131) que también se escinde con TFA al 1%/DCM con el fin de dar un fragmento peptídico que contiene todos los grupos protectores de cadena lateral lábiles en medios ácidos; y, además, el enlazador cloruro de 2–clorotritilo (Barlos y otros, Tetrahedron Lett. 1989, 30, 3943–3946), que permite el desprendimiento de péptido utilizando una mezcla de ácido acético glacial/trifluoroetanol/DCM (1:2:7) durante aproximadamente 30 minutos.
Los grupos protectores adecuados para los aminoácidos y, respectivamente, para sus restos son, por ejemplo,
- para el grupo amino (tal como está presente, por ejemplo, también en la cadena lateral de lisina)
15 Cbz benciloxicarbonilo Boc terc-butoxicarbonilo Fmoc 9–fluorenilmetoxicarbonilo Alloc aliloxicarbonilo Teoc trimetilsililetoxicarbonilo Tcc tricloroetoxicarbonilo Nps o-nitrofenilsulfonilo Trt trifenilmetilo o tritilo
-para el grupo carboxilo (tal como está presente, por ejemplo, también en la cadena lateral de ácido aspártico y 25 glutámico) mediante conversión en ésteres con los componentes de alcohol
tBu terc-butilo Bn bencilo Me metilo Ph fenilo Pac fenacilalilo Tse trimetilsililetilo Tce tricloroetilo
35 -para el grupo guanidino (tal como está presente, por ejemplo, en la cadena lateral de arginina)
Pmc 2,2,5,7,8–pentametilcroman–6–sulfonilo Ts tosilo (es decir, p–toluenosulfonilo) Cbz benciloxicarbonilo Pbf 2,2,4,6,7–pentametildihidrobenzofuran-5-sulfonilo
- para el grupo hidroxi (tal como está presente, por ejemplo, en la cadena lateral de treonina y serina)
tBu terc-butilo 45 Bn bencilo Trt tritilo
- y para el grupo mercapto (tal como está presente, por ejemplo, en la cadena lateral de cisteína)
Acm acetamidometilo tBu terc-butilo Bn bencilo Trt tritilo Mtr 4–metoxitritilo.
55 Los derivados de aminoácido protegido con 9-fluorenilmetoxicarbonilo (Fmoc) se utilizan preferentemente como bloques de construcción para la construcción de los miméticos de bucle en horquilla β fijados a la plantilla de fórmula (I). Para la desprotección, es decir, la escisión del grupo Fmoc, se puede utilizar piperidina al 20% en DMF al 2% o DBU/piperidina al 2% en DMF.
La cantidad del reactante, es decir del derivado de aminoácido, es por lo general, de 1 a 20 equivalentes basándose en los miliequivalentes por gramo (meq/g) de carga del soporte sólido funcionalizado (típicamente de 0,1 a 2,85 meq/g para resinas de poliestireno) pesada inicialmente en el tubo de reacción. Si es necesario, se pueden utilizar equivalentes adicionales de reactantes, para dirigir la reacción a su finalización en un tiempo razonable. Los tubos 65 de reacción, en combinación con el bloque de soporte y el colector, se reinsertan en el bloque de depósito y el aparato se fija. Se inicia el flujo de gas a través del colector para proporcionar un entorno controlado, por ejemplo,
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