CN102803234A - 用于治疗疾病的人甲酰基肽受体的拮抗作用 - Google Patents

用于治疗疾病的人甲酰基肽受体的拮抗作用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及嗜酸性粒细胞功能和嗜中性粒细胞功能的调节剂和此类调节剂用于治疗嗜酸性粒细胞相关疾病和嗜中性粒细胞相关疾病的用途。

Description

用于治疗疾病的人甲酰基肽受体的拮抗作用
背景技术
嗜酸性粒细胞和嗜中性粒细胞是在免疫响应中起重要作用的血液细胞。嗜酸性粒细胞为免疫细胞，除了它们在对抗寄生虫感染中的作用外，嗜酸性粒细胞与多种免疫疾病和变应性疾病有关。它们在骨髓中形成，并迁移进入血液。未经刺激的循环性嗜酸性粒细胞在血流中维持8-12小时。有多种因子调节嗜酸性粒细胞分化，所述因子包括IL-3、IL-5、和GM-CSF。特别地，动物模型首先表明了IL-5在嗜酸性粒细胞从骨髓向血流和向肺的扩散和迁移中起主导作用。
哮喘是一种病因学复杂且缺乏了解的高度流行的变应性疾病。尽管存在多种动物(例如小鼠)模型，没有一种动物模型能够准确提供该疾病的所有生理学和病理学特征。尽管如此，明确的是嗜酸性粒细胞为所涉及的免疫效应细胞之一，此观察结果与嗜酸性粒细胞在患有特应性哮喘或变应原相关性哮喘的患者的气道粘膜中数量上升相一致。实际上，已采用拮抗IL-5信号传导的抗体进行了临床试验。在数个此类研究中，施用此类抗体已经产生了循环性嗜酸性粒细胞的显著而持久的减少。并且，肺组织的重塑是哮喘患者一个主要特征。据认为该重塑长期去除哮喘患者的气道的响应性。尽管该重塑的确切病因学尚未得到充分了解，广泛认为嗜酸性粒细胞的长期局部化活性起重要作用。
高嗜酸性粒细胞综合征(HES)以嗜酸性粒细胞的持续的水平升高为特征，从而造成呼吸、心脏、皮肤和胃肠道问题。还在多种嗜酸性粒细胞相关的胃肠道疾病(EGID)中观察到嗜酸性粒细胞在胃肠道中的累积，所述疾病包括嗜酸性粒细胞肠胃炎、变应性结肠炎、嗜酸性粒细胞食管炎、炎性肠病、和胃肠道反流病。在每种情况中，已显示嗜酸性粒细胞的局部化浸润在所述疾病或病症的病因学或病理生理学中起作用(由Hogan和Rothenberg综述，2006年)。
瑞利珠单抗(reslizumab)，为抗IL-5的人源化单克隆抗体，目前处于用于治疗嗜酸性粒细胞食管炎和哮喘的临床试验中。已在数个考察瑞利珠单抗在治疗嗜酸性粒细胞食管炎的研究中证实了临床疗效。并且，另一种抗IL-5的人源化单克隆抗体美泊利单抗(mepolizumab)已显示在HES治疗中有效，并且正被开发为用于此适应症的罕见病用药(orphan drug)。
然而，仍然需要嗜酸性粒细胞相关疾病和病症的治疗剂，所述疾病和病症例如变应性疾病、胃肠道疾病、或免疫疾病。
嗜中性粒细胞通过作为迁移至感染位点的首要细胞之一而在对抗感染的防御中起关键作用。它们大量存在于血液中，但不存在于正常组织中。经趋化募集至感染位点并通过多种信号传导分子梯度(例如化学引诱剂、白介素、趋化因子，其以纳摩尔浓度刺激细胞受体)活化后，嗜中性粒细胞活化导致脱粒，从而释放一系列蛋白水解酶和氧化产物，包括臭氧和过氧化氢。尽管这些事件代表了固有免疫响应的重要生理学部分，但是有数个病理病况与不适当或过度的嗜中性粒细胞活化相关，从而导致组织过度损伤。
过度或不适当的嗜中性粒细胞响应可能是有害的，并且在多种医学重要疾病和病症的病因学、病理生理学、或征候学中起关键作用，所述疾病和病症中的许多种很少具有(如果有的话)任何理想或有效的治疗选择。嗜中性粒细胞的响应受多种内源性和外源性因子调节。然而在每种情况中，都必须存在一种平衡，使得允许具有足以响应于感染的稳健的响应，但是未达到不必要或不利地破坏或损伤宿主组织的程度。并且，炎性响应应该是自我减弱的，从而在已经消除了侵害或感染生物体时消退。这种减弱对于目标组织的健康以及对于与局部组织损伤相关的和与感染和免疫响应相关的愈合过程至关重要。
囊性纤维化(CF)是白种人中最为普遍的遗传性疾病。在其发病机制中，气道炎症是主要因素，其中肺组织破坏是造成发病率和死亡率的最大成因。铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)慢性肺部感染也是该疾病的特征，几乎所有CF患者的肺部都在三岁之前被此生物体定殖。CF患者的此类感染引发不伴有细菌清除的显著的嗜中性粒细胞响应。抗生素疗法通常具有随着时间而减弱的有限效果。
目前CF的治疗大部分根据症状进行，包括：抗生素疗法以对抗细菌感染；物理疗法以从气道去除黏性粘膜；施用胰酶以补充胰腺功能的损耗(可见于至少85％的患者中)；施用粘液溶解剂；以及饮食调节以优化能量摄取。短期的高剂量布洛芬或其它抗炎剂可以在解决CF肺特有的深度和拖延的炎症中有作用，但是对肝和其它器官(尤其是在儿童患者中)的毒性阻碍了它们的长期使用。类似地，皮质类固醇疗法具有某些效用，但是副作用妨碍它们广泛或普遍使用。然而，抗炎药在CF患者中的效用确实证实了将解决炎症作为有效疗法的关键模式的可取性和效用。
仍然需要嗜中性粒细胞相关疾病和病症的治疗剂，所述疾病和病症例如CF、COPD和肺气肿。
发明内容
仍然需要嗜酸性粒细胞相关的和嗜中性粒细胞相关疾病和疾病的新的治疗和疗法。并且需要可用于治疗或预防或改善变应性疾病、胃肠道疾病、免疫疾病、炎症、CF、COPD和肺气肿的一个或多个症状的化合物。此外，需要用于调节嗜酸性粒细胞和嗜中性粒细胞的活性的方法。
因此，在一个方面，本发明提供了式I的环孢菌素H衍生物。在一个实施方案中，所述环孢菌素H衍生物在放射性核素结合竞争或其它适合的定量甲酰基肽受体结合测定中具有至少1μM的IC50。
在另一个方面，本发明提供了治疗患有嗜酸性粒细胞相关疾病的受试者的方法，所述方法包括施用治疗有效量的甲酰基肽受体(FPR)拮抗剂，使得所述受试者得到治疗。FPR拮抗剂可以是免疫结合剂或核酸适体。所述免疫结合剂还可以是抗-FPR抗体。
在另一个方面，本文提供了治疗患有嗜酸性粒细胞相关疾病的受试者的方法，所述方法包括施用治疗有效量的式I的环孢菌素H衍生物，使得所述受试者得到治疗。在又一个方面，本文提供了治疗患有嗜酸性粒细胞相关疾病的受试者的方法，所述方法包括施用治疗有效量的环孢菌素H或二氢环孢菌素H，使得所述受试者得到治疗。
所述嗜酸性粒细胞相关疾病可以是免疫疾病，例如湿疹、皮炎、或牛皮癣，或者是变应性疾病，例如哮喘、枯草热、高嗜酸性粒细胞综合征，或者是嗜酸性粒细胞相关胃肠道疾病。变应性疾病的非限制性实例包括嗜酸性粒细胞肠胃炎、变应性结肠炎、嗜酸性粒细胞食管炎、炎性肠病和胃肠道回流病。可以理解，在呼吸性疾病的情况中，此种治疗还可以产生受治疗患者的气道重塑的变化(即抑制或延迟)。因此，本文公开的FPR抑制剂介导的治疗的所有方面和实施方案都可能包括、但不限于气道重塑的减弱或延迟。
在另一个方面，本文提供了抑制受试者的甲酰基肽受体活性的方法，所述方法包括给所述受试者施用有效量的甲酰基肽受体(FPR)拮抗剂，使得所述受试者的嗜酸性粒细胞迁移被抑制。在一个实施方案中，所述FPR拮抗剂是免疫结合剂或核酸适体。在另一个实施方案中，所述免疫结合剂是抗-FPR抗体。
在另一个方面，本文提供了抑制受试者的甲酰基肽受体活性的方法，所述方法包括给所述受试者施用有效量的式I的环孢菌素H衍生物，使得所述受试者的嗜酸性粒细胞迁移被抑制。
在又一个方面，本文提供了用于抑制受试者的甲酰基肽受体活性的方法，所述方法包括给所述受试者施用有效量的环孢菌素H或二氢环孢菌素H，使得所述受试者的嗜酸性粒细胞迁移被抑制。
在再一个方面，本文提供了降低受试者的嗜酸性粒细胞迁移的方法，所述方法包括给所述受试者施用有效量的甲酰基肽受体(FPR)拮抗剂，使得所述受试者的嗜酸性粒细胞迁移被降低。在一个实施方案中，所述FPR拮抗剂是免疫结合剂或核酸适体。在另一个实施方案中，所述免疫结合剂是抗-FPR抗体。
在另一个方面，本文提供了用于降低受试者的嗜酸性粒细胞迁移的方法，所述方法包括给所述受试者施用有效量的式I的环孢菌素H衍生物，使得所述受试者的嗜酸性粒细胞迁移被降低。在一个实施方案中，所述细胞是骨髓细胞。
在又一个方面，本文提供了用于降低受试者的嗜酸性粒细胞迁移的方法，所述方法包括给所述受试者施用有效量的环孢菌素H或二氢环孢菌素H，使得所述受试者的嗜酸性粒细胞迁移被降低。在一个实施方案中，所述细胞是骨髓细胞。
在另一个方面，本文提供了降低受试者的循环性嗜酸性粒细胞水平的方法，所述方法包括，以足以降低所述受试者的所述循环性嗜酸性粒细胞水平的量给所述受试者施用甲酰基肽受体(FPR)拮抗剂。在一个实施方案中，所述FPR拮抗剂是免疫结合剂或核酸适体。在另一个实施方案中，所述免疫结合剂是抗-FPR抗体。
在又一个方面，本文提供了用于降低受试者的循环性嗜酸性粒细胞水平的方法，所述方法包括，以足以降低所述受试者的所述循环性嗜酸性粒细胞水平的量给所述受试者施用式I的环孢菌素H衍生物。
在再一个方面，本文提供了用于降低受试者的循环性嗜酸性粒细胞水平的方法，所述方法包括，以足以降低所述受试者的所述循环性嗜酸性粒细胞水平的量给所述受试者施用环孢菌素H或二氢环孢菌素H。循环性嗜酸性粒细胞的水平可以小于用于诊断具有高嗜酸性粒细胞综合征的所述受试者所需的量。
在另一个方面，本文提供了用于降低受试者的嗜酸性粒细胞在与涉及提高的嗜酸性粒细胞功能的疾病相关的位点处的累积或活化或者降低受试者的局部嗜酸性粒细胞数量的方法，所述方法包括给所述受试者施用治疗有效量的甲酰基肽受体(FPR)拮抗剂，使得所述受试者的嗜酸性粒细胞在与涉及提高的嗜酸性粒细胞功能或者局部嗜酸性粒细胞数量的疾病相关的位点处的累积或活化被降低。在一个实施方案中，所述FPR拮抗剂是免疫结合剂或核酸适体。在另一个实施方案中，所述免疫结合剂是抗-FPR抗体。
在另一个方面，本文提供了用于降低受试者的嗜酸性粒细胞在与涉及提高的嗜酸性粒细胞功能的疾病相关的位点处的累积或者降低受试者的局部嗜酸性粒细胞数量的方法，所述方法包括给所述受试者施用治疗有效量的式I的环孢菌素H衍生物，使得所述受试者的嗜酸性粒细胞在与涉及提高的嗜酸性粒细胞功能或者局部嗜酸性粒细胞数量的疾病相关的位点处的累积被降低。所述位点例如可以是胃肠道、肺或皮肤。在一个实施方案中，所述涉及提高的嗜酸性粒细胞功能或局部嗜酸性粒细胞数量的疾病选自嗜酸性粒细胞肠胃炎、变应性结肠炎、嗜酸性粒细胞食管炎、炎性肠病、和胃肠道回流病。在另一个实施方案中，所述涉及提高的嗜酸性粒细胞功能或局部嗜酸性粒细胞数量的疾病选自皮炎、湿疹、和牛皮癣。
在另一个方面，本文提供了用于降低受试者的嗜酸性粒细胞在与涉及提高的嗜酸性粒细胞功能的疾病相关的位点处的累积或者降低受试者的局部嗜酸性粒细胞数量的方法，所述方法包括给所述受试者施用治疗有效量的环孢菌素H或二氢环孢菌素H，使得所述受试者的嗜酸性粒细胞在与涉及提高的嗜酸性粒细胞功能或者局部嗜酸性粒细胞数量的疾病相关的位点处的累积被降低。所述位点例如可以是胃肠道、肺或皮肤。在一个实施方案中，所述涉及提高的嗜酸性粒细胞功能或局部嗜酸性粒细胞数量的疾病选自哮喘，包括变应原相关性哮喘、遗传性哮喘、和特应性哮喘；或慢性阻塞性肺部疾病(COPD)，包括肺气肿和慢性阻塞性支气管炎。在另一个实施方案中，所述涉及提高的嗜酸性粒细胞功能或局部嗜酸性粒细胞数量的疾病选自皮炎、湿疹、和牛皮癣。
在另一个实施方案中，与全身性或局部的类固醇组合施用式I的环孢菌素H衍生物、环孢菌素H、或二氢环孢菌素H。
在另一个实施方案中，与拮抗IL-5信号传导的抗体(例如瑞利珠单抗或美泊利单抗)组合施用式I的环孢菌素H衍生物、环孢菌素H、或二氢环孢菌素H。
在另一方面，本文提供了治疗患有慢性阻塞性肺部疾病(COPD)的受试者的方法，所述方法包括施用治疗有效量的甲酰基肽受体(FPR)拮抗剂，使得所述受试者得到治疗。在一个实施方案中，所述FPR拮抗剂是CsH或二氢CsH。在另一个实施方案中，所述FPR拮抗剂是免疫结合剂(例如抗-FPR抗体)或核酸适体。
在另一个方面，本文提供了治疗患有慢性阻塞性肺部疾病(COPD)的受试者的方法，所述方法包括施用治疗有效量的环孢菌素H、二氢环孢菌素H、或其药学上可接受的盐和溶剂化物，使得所述受试者得到治疗。
在又一个方面，本文提供了治疗患有慢性阻塞性肺部疾病(COPD)的受试者的方法，所述方法包括施用治疗有效量的式I的环孢菌素H衍生物。在一个实施方案中，所述COPD选自慢性支气管炎、慢性阻塞性支气管炎、和肺气肿或其组合。
在再一个方面，本文提供了治疗患有肺气肿的受试者的方法，所述方法包括施用治疗有效量的甲酰基肽受体(FPR)拮抗剂，使得所述受试者得到治疗。在一个实施方案中，所述FPR拮抗剂是免疫结合剂(例如抗-FPR抗体)或核酸适体。
在另一个方面，本文提供了治疗患有肺气肿的受试者的方法，所述方法包括施用治疗有效量的环孢菌素H或二氢环孢菌素H，使得所述受试者得到治疗。
在另一个方面，本文提供了治疗患有肺气肿的受试者的方法，所述方法包括施用治疗有效量的式I的环孢菌素H衍生物。
在另一个方面，本文提供了治疗患有炎性疾病的受试者的方法，所述方法包括施用治疗有效量的甲酰基肽受体(FPR)拮抗剂，使得所述受试者得到治疗。在一个实施方案中，所述FPR拮抗剂是二氢环孢菌素H(二氢CsH)。在另一个实施方案中，所述FPR拮抗剂是免疫结合剂(例如抗-FPR抗体)或核酸适体。
在另一个方面，本文提供了治疗患有炎性疾病的受试者的方法，所述方法包括施用治疗有效量的二氢环孢菌素H、或其药学上可接受的盐和溶剂化物，使得所述受试者得到治疗。
在另一个方面，本文提供了治疗患有炎性疾病的受试者的方法，所述方法包括施用治疗有效量的式I的环孢菌素H衍生物。
在一个实施方案中，待治疗的炎性疾病选自急性肺部炎症、慢性肺部炎症、COPD、肺气肿、胃肠道炎症、急性皮肤炎症、特应性皮炎、湿疹、嗜中性粒细胞皮肤病、红斑痤疮、牛皮癣、腹膜炎、缺血再灌注损伤、嗜中性粒细胞疾病、囊性纤维化、痤疮、以及由不利的、过度的或不适当的嗜中性粒细胞活化引起的疾病或与不利的、过度的或不适当的嗜中性粒细胞活化相关的疾病、或这些疾病的组合。
在一个实施方案中，所述胃肠道炎症为炎性肠病(IBD)或克罗恩病。待治疗的此疾病还可以选自慢性肉芽肿病、契-东二氏综合征(Chédiak-Higashi综合征，CHS)、白细胞粘附缺陷、高IgE综合征(Jobs综合征)、和其它嗜中性粒细胞介导的炎症。在另一个实施方案中，待治疗疾病是囊性纤维化、炎性肠病(IBD)或克罗恩病。
在另一方面，本文提供了治疗任意前述炎性疾病的方法，所述方法包括施用治疗有效量的二氢环孢菌素H、或其药学上可接受的盐和溶剂化物，使得所述受试者得到治疗。
附图说明
图1为二氢环孢菌素H的LC-MS图谱。
图2示出了放射性核素结合竞争测定的结果，其中使用fMLF肽作为内标，该结果显示了二氢CsH是hFPR的强抑制剂，比较CsH的6.85nM的IC50(图2A)，二氢CsH的估测的IC50为7.99nM(图2B)。
具体实施方式
环孢菌素H(CsH)已知是甲酰基肽受体的特异性拮抗剂(Wenzel-Seifert等人，1991年；Wenzel-Seifert和Seifert，1993年)。本文提供了FPR拮抗剂用于治疗嗜酸性粒细胞相关的和嗜中性粒细胞相关的疾病和病症的治疗用途，所述疾病和病症包括上文列出的那些。在优选实施方案中，此类拮抗剂包括起到强且特异的FPR拮抗剂(例如二氢CsH和式I的化合物)作用的CsH及其衍生物。本发明的环孢菌素以下述剂量施用：所述剂量产生循环性嗜酸性粒细胞或嗜中性粒细胞的减少或者嗜酸性粒细胞或嗜中性粒细胞在与嗜酸性粒细胞或嗜中性粒细胞功能或局部细胞数量提高的疾病相关的位点处的降低，或者产生嗜酸性粒细胞或嗜中性粒细胞在此类位点处的活化的降低。
本发明的化合物
在一个方面，本发明提供了式I的环孢菌素H衍生物及其药学上可接受的盐和溶剂化物：
Figure BPA00001499276900091
其中，
R1是
R2是C1-C6烷基、C3-C6环烷基、或羟基-C1-C6烷基；
R4、R5和R11独立地是C1-C6烷基或C3-C6环烷基；
R8是C1-C6烷基、羟基-C1-C6烷基、或氨基-C1-C6烷基；
R12、R13、R14和R15独立地是H或甲基；
R21是H、甲基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C6环烷基或苯基；
R23是H或C1-C6烷基；
R24是H、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、-NHR21、羟基或C1-C6烷氧基；
R25是C1-C6烷基；
其中R21、R24和R25任选地被-OH、-CHO、或-CO2H取代一次或多次；和
其中R21、R22、R24和R25的任意两个相邻碳原子可与氧原子一起形成环氧化物；
R22、R26、R27、R28和R29独立地是H、卤素、氰基、硝基、甲基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、-OR30、-C(O)R30、-OC(O)R30、-C(O)OR30、-S(O)R30、-SO2R30、-SO3R30、-OSO2R30、-OSO3R30、-PO2R30R31、-OPO2R30R31、-PO3R30R31、-OPO3R30R31、-N(R30)R31、-C(O)N(R30)R31、-C(O)NR30NR31SO2R32、-C(O)NR30SO2R32、-C(O)NR30CN、-SO2N(R30)R31、-SO2N(R30)R31、-NR32C(O)R30、-NR32C(O)OR30或-NR32C(O)N(R30)R31；或者R26和R27一起是-O-；或者R28和R27一起或R22和R26一起独立地是-O-；或者R22和R29一起是-O-；或者R28与其键合的碳一起是-C(＝O)R30、-CO2R30、-CH2OR30、-CH2OC(O)R30、-CH(OR30)2、-C(O)N(R30R31)、-C(＝NR31)R30、-C(＝NOR31)R30、或-C(＝NNR31)R30；条件是R27和R28、R26和R27、或者R22和R26中的至少一对不形成环；并且
R30、R31和R32各自独立地是-H或任选地取代的脂族的、脂环族的、苄基或芳基，或者-N(R30)R31一起是任选地取代的杂环基，或者-CH(OR30)2一起是环状缩醛基团。
在一个实施方案中，R1是
Figure BPA00001499276900101
R2是C1-C6烷基、C3-C6环烷基、或羟基-C1-C6烷基；
R4、R5和R11独立地是C1-C6烷基或C3-C6环烷基；
R8是C1-C6烷基、羟基-C1-C6烷基、或氨基-C1-C6烷基；
R12、R13、R14和R15独立地是H或甲基；
R21是H、甲基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C6环烷基或苯基；
R22是H、甲基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、羟基或C1-C6烷氧基；或者
R23是H或C1-C6烷基；
R24是H、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、-NHR21羟基或C1-C6烷氧基；和
R25是C1-C6烷基；
其中R21、R24和R25任选地被-OH、-CHO、或-CO2H取代一次或多次；并且
其中R21、R22、R24和R25的任意两个相邻碳原子可与氧原子一起形成环氧化物。
在另一个实施方案中，R1是
Figure BPA00001499276900111
Figure BPA00001499276900121
在又一个实施方案中，R1是
Figure BPA00001499276900122
在另一个实施方案中，R2、R12、R4、R5、R13、R8、R14、R15和R11是C1-C6烷基。
在另一个实施方案中，
R2是乙基；
R4是异丁基；
R5和R11是异丙基；并且
R8、R12、R13、R14和R15是甲基。
在另一个方面，本发明提供了式I的环孢菌素H衍生物及其药学上可接受的盐和溶剂化物，其中R1是CH(OH)CH(CH3)CH2CH2R17R18；其中
R17是-CHCHCH2CH2-、-CHCHCH2C(O)-、-(CH2)4-或-(CH2)3C(O)-；和
R18是OH、O-C1-C6烷基、OC(O)-C1-C6烷基、NH2、NH-C1-C6烷基或NHC(O)-C1-C6烷基；
R2是C1-C6烷基、C3-C6环烷基、或羟基-C1-C6烷基；
R4、R5和R11独立地是C1-C6烷基或C3-C6环烷基；
R8是C1-C6烷基、羟基-C1-C6烷基、或氨基-C1-C6烷基；并且
R12、R13、R14和R15独立地是H或甲基。
在另一个实施方案中，R1是CH(OH)CH(CH3)CH2CH2R17R18；其中
R17是-CHCHCH2CH2-、-CHCHCH2C(O)-、-(CH2)4-或-(CH2)3C(O)-；和
R18是OH、OCH3、O(乙酰基)、NH2、NH(CH2CH3)或NH(乙酰基)；
R2是C1-C6烷基、C3-C6环烷基、或羟基-C1-C6烷基；
R4、R5和R11独立地是C1-C6烷基或C3-C6环烷基；
R8是C1-C6烷基、羟基-C1-C6烷基、或氨基-C1-C6烷基；
R12、R13、R14和R15独立地是H或甲基；
在优选实施方案中，R1是
Figure BPA00001499276900131
Figure BPA00001499276900141
在另一个实施方案中，R1是正上文描述的取代的烷基或亚烷基的任一种，和
R2是乙基；
R4是异丁基；
R5和R11是异丙基；并且
R8、R12、R13、R14和R15是甲基。
值得注意的是，本发明的一些化合物的结构包括不对称碳原子。相应理解的是，除非另有说明，源自此不对称性的异构体(例如所有的对映异构体和非对映异构体)包括在本发明的范围内。通过经典的分离技术和通过立体化学方法控制的合成，可以获得基本上纯的形式的此类异构体。此外，本申请中讨论的结构和其它化合物和部分也包括其所有的互变异构体。可以通过领域认可的合成策略获得本文所述的化合物。
本发明的说明书应当与化学键合的规律和原理一致地理解。例如，在任意给定位置去除氢原子从而容纳取代基可能是必需的。并且，应该理解的是，可变量(即“R基”)的定义以及本发明的通式的键的位置与本领域已知的化学键合规律一致。还要理解的是上文所述的本发明的所有化合物进一步包括相邻原子之间的键和/或满足每个原子的原子价所需的氢。即，添加键和/或氢原子从而给每个下述原子类型提供下述总键数量：碳：4个键；氮：3个键；氧：2个键；硫：2-6个键。
可以通过领域认可的合成策略获得本文所述的化合物。参见，例如，Wenger，Helvetica Chimica Acta 67(Fasc.2-Nr.60)：502-525和WO2006/063470，二者都以其全文引用的方式并入本文。本领域技术人员将认识到，可容易地改变其中所述的化学反应以制备本发明的大量其它环孢菌素类似物，并且用于制备本发明的化合物的替代方法视作在本发明的范围内。例如，可通过对于本领域技术人员显而易见的修改方法成功地合成根据本发明的未例证化合物，例如通过适当地保护干扰基团、通过利用除了所述那些以外的本领域已知的其它合适试剂、和/或通过进行反应条件的常规修改。或者，认为本文公开的或本领域已知的其它反应具有用于制备本发明的其它化合物的应用性。
二氢环孢菌素H是本发明的一个优选实施方案。作为通过CsH的氢化而制备二氢CsH的方法实例，将CsH溶于甲醇，并加入钯碳(Pd/C)催化剂。在室温下，在氢气氛中，在Parr装置上摇动此混合物直到氢摄取停止。在氮气氛中过滤所述混合物以去除催化剂，然后在真空下浓缩滤液以去除甲醇。剩余物为二氢-环孢菌素H，然后根据需要可通过色谱法或重结晶进行纯化。
除非另外表明，“药学上可接受的盐”包括保留了指定化合物的游离酸和碱的生物学效用且不是生物学等方面不理想的盐。本发明的化合物可具有足够的酸性基团、足够的碱性基团或这两者的功能基团，并且相应地与大量无机或有机碱以及无机酸和有机酸中的任一种反应，以形成药学上可接受的盐。药学上可接受的盐的实例包括通过本发明的化合物与无机或有机酸或者无机碱反应而制备的那些盐，此类盐包括硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、己酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、延胡索酸盐、马来酸盐、丁炔-1，4-二酸盐、己炔-1，6-二酸盐、苯甲酸盐、氯代苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、磺酸盐、二甲苯磺酸盐、苯基乙酸盐、苯基丙酸盐、苯基丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、γ-羟基丁酸盐、乙醇酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、丙磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐、和扁桃酸盐。由于本发明的单个化合物可包含超过一个酸性或碱性部分，本发明的化合物可包括单个化合物的单、二或三盐。
如果本发明的化合物是碱，可通过本领域可得的任何合适方法制备期望的药学上可接受的盐，所述方法例如用酸性化合物处理游离碱，所述酸性化合物特别是无机酸，例如氢氯酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；或者用有机酸处理游离碱，所述有机酸例如乙酸、马来酸、琥珀酸、扁桃酸、富马酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、乙醇酸、水杨酸、吡喃糖苷基酸(pyranosidyl acid)(例如葡萄糖醛酸或半乳糖酸)、α羟酸(例如柠檬酸或酒石酸)、氨基酸(例如天冬氨酸或谷氨酸)、芳族酸(例如苯甲酸或肉桂酸)、磺酸(例如对甲苯磺酸或乙苯磺酸)等。
如果本发明的化合物是酸，则可通过任何合适方法制备期望的药学上可接受的盐，例如用无机碱或有机碱处理游离酸。合适的无机盐包括与碱金属和碱土金属(例如锂、钠、钾、钡和钙)形成的那些无机盐。合适的有机碱盐的实例包括，例如铵、二苄基铵、苄基铵、2-羟基乙基铵、二(2-羟基乙基)铵、苯基乙基苄基胺、二苄基乙二胺和类似的盐。酸性部分的其它盐可包括，例如与普鲁卡因、奎宁和N-甲基葡萄糖胺形成的那些盐，以及与碱性氨基酸(例如甘氨酸、鸟氨酸、组氨酸、苯基甘氨酸、赖氨酸和精氨酸)形成的盐。
本文使用的术语“烷基”是指完全饱和的分支或未分支的烃部分。优选地，所述烷基包括1至20个碳原子，更优选1至16个碳原子、1至10个碳原子、1至7个碳原子、或1至4个碳原子。烷基的代表性实例包括、但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、3-甲基己基、2，2-二甲基戊基、2，3-二甲基戊基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基等。此外，“Cx-Cy-烷基”(其中x是1-5和y是2-10)的表述，表明具有特定范围的碳的特定烷基(直链或支链)。例如，C1-C4-烷基的表述包括、但不限于甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、叔丁基和异丁基。
术语“烯基”单独或组合地指包含至少一个烯键和所表明的碳原子数目的直链、环状或分支的烃残基。优选的烯基具有最多8个、优选最多6个、特别优选最多4个碳原子。烯基的实例为乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、异丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、异丁烯基、1-环己烯基、1-环戊烯基。
本文使用的术语“环烷基”是指饱和的或不饱和的单环、双环或三环烃基，其具有3-12个碳原子、优选3-9或3-7个碳原子。示例性的单环烃基包括、但不限于，环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基和环己烯基等。示例性的双环烃基包括茨醇基、吲哚基、六氢吲哚基、四氢萘基、十氢萘基、双环[2.1.1]己基、双环[2.2.1]庚基、双环[2.2.1]庚烯基、6，6-二甲基双环[3.1.1]庚基、2，6，6-三甲基双环[3.1.1]庚基、双环[2.2.2]辛基等。示例性的三环烃基包括金刚烷基等。
术语“环烯基”是指部分不饱和的环化烃基，其含有1至3个环和每个环4至8个碳。示例性的基团包括环丁烯基、环戊烯基、和环己烯基。术语“环烯基”还包括双环和三环基团，其中至少一个环为部分不饱和的含碳环，且第二或第三个环可为碳环或杂环，条件是连接点为至该环烯基。
“烷氧基”是指具有1至10个碳原子且经氧原子连接至分子剩余部分的那些烷基。具有1-8个碳原子的烷氧基是优选的。烷氧基的烷基部分可为线性的、环状的、或分支的、或者其组合。烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基、异丙氧基、丁氧基、环戊氧基等。还可以以通式-ORi表示烷氧基，其中Ri是烷氧基的“烷基部分”。
术语“芳基”包括芳族的单环或多环(例如三环、双环)的烃环体系，其仅由氢和碳组成且含有6至19个碳原子或6至10个碳原子，其中该环体系可为部分饱和的。芳基包括、但不限于，例如苯基、甲苯基、二甲苯基、蒽基、萘基和菲基的基团。芳基还可以稠合或桥接非芳族的脂环或杂环，从而形成多环(例如萘满)。
本文使用的术语“杂芳基”表示每个环中最多7个原子的稳定的单环或双环，其中至少一个环为芳环，且含有选自O、N和S的1至4个杂原子。此定义范围内的杂芳基包括但不限于：吖啶基、咔唑基、噌啉基、喹喔啉基、吡唑基、吲哚基、苯并三唑基、呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、喹啉基、异喹啉基、噁唑基、异噁唑基、吲哚基、吡嗪基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、四氢喹啉。和下文的杂环定义一起，还理解“杂芳基”包括任何含氮杂芳基的N-氧化物衍生物。在杂芳基取代基为双环且一个环为非芳环或不含杂原子的情况中，可以理解分别经芳环或经含杂原子的环进行连接。
术语“杂环”或“杂环基”表示五元至十元、完全饱和或部分不饱和的非芳族杂环基，其含有至少一个例如O、S或N的杂原子。最常见的实例为哌啶基、吗啉基、哌嗪基、吡咯烷基或吡嗪基。可以经碳原子或经杂原子进行杂环基取代基的连接。
此外，上文所述的烷基、烯基、环烷基、环烯基、烷氧基、芳基、杂芳基、和杂环可以是“未取代的”或“取代的”。术语“取代的”旨在描述这样的部分：所述部分具有替换分子的一个或多个原子(例如C、O或N)上的氢的取代基。此类取代基可以独立地包括，例如下述的一种或多种：直链或分支的烷基(优选C1-C5)、环烷基(优选C3-C8)、烷氧基(优选C1-C6)、硫代烷基(优选C1-C6)、烯基(优选C2-C6)、炔基(优选C2-C6)、杂环、碳环、芳基(例如苯基)、芳氧基(例如苯氧基)、芳烷基(例如苄基)、芳氧基烷基(例如苯氧基烷基)、芳基乙酰氨基(arylacetamidoyl)、烷基芳基、杂芳烷基、烷基羰基和芳基羰基或其它此类酰基、杂芳基羰基、或杂芳基、(CR’R”)0-3NR’R”(例如-NH2)、(CR’R”)0-3CN(例如-CN)、-NO2、卤素(例如-F、-Cl、-Br、或-I)、(CR’R”)0-3C(卤素)3(例如-CF3)、(CR’R”)0-3CH(卤素)2、(CR’R”)0-3CH2(卤素)、(CR’R”)0-3CONR’R”、(CR’R”)0-3(CNH)NR’R”、(CR’R”)0-3S(O)1-2NR’R”、(CR’R”)0-3CHO、(CR’R”)0-3O(CR’R”)0-3H、(CR’R”)0-3S(O)0-3R’(例如-SO3H、-OSO3H)、(CR’R”)0-3O(CR’R”)0-3H(例如-CH2OCH3和-OCH3)、(CR’R”)0-3S(CR’R”)0-3H(例如-SH和-SCH3)、(CR’R”)0-3OH(例如-OH)、(CR’R”)0-3COR’、(CR’R”)0-3(取代的或未取代的苯基)、(CR’R”)0-3(C3-C8环烷基)、(CR’R”)0-3CO2R’(例如-CO2H)、或(CR’R”)0-3OR’、或任何天然存在的氨基酸的侧链；其中R’和R”各自独立地是氢、C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、或芳基。
术语“胺”或“氨基”应当理解为广义地适用于本领域通常理解的分子或部分或官能团，且可以是伯胺、仲胺、或叔胺。术语“胺”或“氨基”包括其中氮原子共价地键合至至少一个碳、氢或杂原子的化合物。该术语包括，例如、但不限于“烷基氨基”、“芳基氨基”、“二芳基氨基”、“烷基芳基氨基”、“烷基氨基芳基”、“芳基氨基烷基”、“烷氨基烷基”、“酰胺”、“酰氨基”、和“氨基羰基”。术语“烷基氨基”包含其中氮结合至至少一个其他烷基的基团和化合物。术语“二烷基氨基”包括其中氮原子结合至至少两个其他烷基的基团。术语“芳基氨基”和“二芳基氨基”包括其中氮分别结合至至少一个或两个芳基的基团。术语“烷基芳基氨基”、“烷基氨基芳基”或“芳基氨基烷基”表示结合至至少一个烷基和至少一个芳基的氨基。术语“烷氨基烷基”表示结合至氮原子(所述氮原子同样结合至烷基)的烷基、烯基、或炔基。
术语“酰胺”、“酰氨基”或“氨基羰基”包括含有结合至羰基或硫代羰基的碳的氮原子的化合物或部分。该术语包括“烷氨基羰基”或“烷基氨基羰基”，二者包括结合至氨基(所述氨基结合至羰基)的烷基、烯基、芳基或炔基。其包括芳基氨基羰基和芳基羰基氨基，二者包括结合至氨基(所述氨基结合至羰基或硫代羰基的碳)的芳基或杂芳基部分。术语“烷基氨基羰基”、“烯基氨基羰基”、“炔基氨基羰基”、“芳基氨基羰基”、“烷基羰基氨基”、“烯基羰基氨基”、“炔基羰基氨基”、和“芳基羰基氨基”包括在术语“酰胺”中。酰胺还包括脲基团(氨基羰基氨基)和氨基甲酸酯(氧基羰基氨基)。
在本发明的具体实施方案中，术语“胺”或“氨基”表示式N(R’)R”或C1-6-N(R’)R”的取代基，其中R’和R”各自独立地选自-H和-(C1-4烷基)0-1G，其中G选自-COOH、-H、-PO3H、-SO3H、-Br、-Cl、-F、-O-C1-4烷基、-S-C1-4烷基、芳基、-C(O)OC1-C6-烷基、-C(O)C1-4烷基-COOH、-C(O)C1-C4-烷基和-C(O)-芳基；或N(R’)R”是吡咯基、四唑基、吡咯烷基、吡咯烷基-2-酮、二甲基吡咯基、咪唑基和吗啉代。
治疗方法
在评价CsH作为用于嗜中性粒细胞疾病和嗜中性粒细胞介导的炎性过程的潜在治疗剂的安全性的过程中，我们观察到循环性嗜酸性粒细胞在已施用CsH的动物中显著降低(参见表1)。这是独特且不曾预料到的观察结果：尽管已知嗜酸性粒细胞表达FPR，但是从未表明此受体具有介导嗜酸性粒细胞成熟、从骨髓的释放、全身循环的水平或局部募集的作用。
大量疾病与嗜酸性粒细胞响应和定位至特定组织相关。在哮喘中，在循环系统和肺组织局部中都发现了升高水平的嗜酸性粒细胞。在下文所述的HES和EGID疾病中，观察到升高水平的嗜酸性粒细胞。此外，皮肤的炎性疾病(例如特应性皮炎、牛皮癣、湿疹)与局部嗜酸性粒细胞浸润有关。在各种情况中，用本发明的环孢菌素进行治疗将降低循环性嗜酸性粒细胞和与这些各种疾病相关的局部位点处的水平以及此类位点处的嗜酸性粒细胞的活化；用此类化合物进行治疗将改善或减轻该浸润和相关症状。
在本发明中，本文提供了FPR拮抗剂用于治疗包括上文列举的那些的嗜酸性粒细胞相关疾病和病症的治疗用途。在优选实施方案中，此类拮抗剂包括CsH及其衍生物，它们起到强且特异性FPR拮抗剂(例如二氢CsH，式I的化合物)的作用。本发明的环孢菌素以下述剂量施用：所述剂量使得循环性嗜酸性粒细胞减少，嗜酸性粒细胞在与涉及提高的嗜酸性粒细胞功能或局部细胞数量的疾病相关的位点处降低，或在此类位点处的嗜酸性粒细胞活化水平的降低。
术语“嗜酸性粒细胞相关疾病”或“嗜酸性粒细胞相关病症”包括与嗜酸性粒细胞的异常水平或活化相关的疾病和状态(例如疾病状态)。嗜酸性粒细胞相关的状态包括由嗜酸性粒细胞表达升高造成的状态。嗜酸性粒细胞相关的状态的实例包括、但不限于，免疫疾病(例如湿疹、皮炎、或牛皮癣)或变应性疾病(例如哮喘、枯草热、高嗜酸性粒细胞综合征、或嗜酸性粒细胞相关的胃肠道疾病)、胃肠道疾病(例如嗜酸性粒细胞肠胃炎、变应性结肠炎、嗜酸性粒细胞食管炎、炎性肠病或胃肠道回流病)。
此类嗜酸性粒细胞疾病的其它现有治疗利用全身或局部类固醇。此类治疗效用有限，并且伴有显著的有害副作用。FPR拮抗剂同样具有此类类固醇治疗策略的优势，原因在于特异地靶向此受体的试剂并不显示具有这些副作用。包括本发明的环孢菌素的FPR拮抗剂可以与类固醇治疗组合应用，且可以允许用更小剂量的此类治疗剂进行治疗。
本发明的环孢菌素可用于，例如治疗任何起源类型的哮喘，包括内因性和外因性哮喘。例如，它们可用于治疗特应性和非特应性哮喘，包括变应性哮喘、支气管哮喘、运动导致的哮喘、职业性哮喘、细菌感染后引起的哮喘和其它非变应性哮喘。哮喘的治疗还将理解为包括“婴儿喘息综合征”的治疗，这是例如小于4至5岁年龄的受试者的治疗，所述受试者显示具有喘息症状，特别是在夜间，且诊断为或可诊断为“喘息婴儿”，这是已认为是主要医学问题的一类病人，且目前更为正确地鉴定为初期或早期的哮喘患者。另外，本发明的环孢霉素可用于治疗其哮喘状况为类固醇依赖的或类固醇抗性的受试者的哮喘。
术语“哮喘”以用于描述通过下述特征表征的病况：在短时间段内支气管气道的直径或内径有普遍的变化，从而造成肺功能改变。这样造成的对气流的抗性的提高，会导致包括无法呼吸(呼吸困难)、胸部压迫或“憋气”和喘息的症状。所用术语目前并不限于由任何特定成因导致的病症或疾病，而是通过其临床表现进行表征。实际的免疫机制可能是或可能不是单个哮喘病症的病理学。此外，特征性喘息可能不存在于其中空气运输被完全堵塞的特别严重的发作中。无论其成因，所有患者的哮喘都具有支气管平滑肌的可逆高反应性的特征，所述可逆高反应性导致支气管平滑肌收缩并干扰正常呼吸。死于哮喘的患者的肺部通常为浅粉色、高度肿胀且在从胸部取出后无法塌缩。整个支气管分支的许多气道都被厚粘液栓堵塞，而该粘液栓被各种类型的白细胞(包括柱状细胞)浸润。气道的平滑肌肥大。具有哮喘发作特征的支气管收缩或支气管痉挛导致气道堵塞，这需要用力呼气并保持人工提高功能性的气体保留能力，以保持气道开放。所得的肺过度充气会对心血管系统(特别是右心室)产生显著的应力，这可以导致随之发生心血管事件。
本发明的环孢菌素可以用于治疗气道的嗜酸性粒细胞相关疾病(例如，包括肺部组织的病态嗜酸性粒细胞浸润)，包括高嗜酸性粒细胞综合征(因为其影响气道和/或肺部)以及例如，由下述疾病造成或伴有下述疾病的嗜酸性粒细胞相关的气道疾病：吕弗勒氏综合征(Loffler’sSyndrome)、嗜酸性粒细胞性肺炎、寄生虫(特别是多细胞动物)侵染(包括热带嗜酸性粒细胞增多症)、变应性支气管肺曲菌病、结节性多动脉炎(包括Churg-Strauss综合征)、骨嗜酸性肉芽肿和通过药物反应引起的影响气道的嗜酸性粒细胞相关疾病。
当用在关于气道和肺的疾病(特别是哮喘)的治疗时，术语“治疗”理解为包括症状性的和预防性的形式，即例如急性炎症的立刻治疗(症状性的治疗)以及事先治疗以预防、改善或限制长期症状(预防性的治疗)。例如，在哮喘的情况中，本发明包括症状性的治疗，以改善急性炎性事件；以及预防性的治疗，以抑制正在发作的炎性状况和改善与其相关的之后的支气管恶化，包括气道重塑。
在慢性阻塞性肺部疾病(COPD)中，由于气道组织受损，多数气流减少是缓慢发展且不可逆的。在COPD中观察到，支气管灌洗液中的嗜中性粒细胞增多，以及嗜中性粒细胞活化的各种标志物水平提高(由Barnes综述，2000年)。这些包括嗜中性粒细胞弹性酶(由活化的嗜中性粒细胞释放的破坏性酶)，认为该酶在COPD和肺气肿中的组织损伤起关键作用。
尽管已经将吸烟明确鉴定为COPD和肺气肿的主要风险因素，显示这些疾病的吸烟相关的组织损伤的分子机制尚未得到充分了解。此类患者的肺的一个主要特征是细胞凋亡；已知吸烟导致气道上皮细胞的细胞凋亡(Hodge等人综述，2004年)。已知细胞凋亡导致主要包括线粒体物质的细胞碎片的局部释放和累积。
嗜中性粒细胞和嗜酸性粒细胞浸润造成COPD发展，特别是在恶化过程中，并认为嗜中性粒细胞和嗜酸性粒细胞浸润参与与该疾病有关的进展性组织破坏(Papi等人，2006年)。此外，线粒体甲酰基肽可以起到强的嗜中性粒细胞活化物的作用，通过甲酰基肽受体进行信号传导(Rabiet等人，2005)。因此，考虑到患有COPD或肺气肿的患者肺组织中的嗜中性粒细胞(有时和嗜酸性粒细胞)浸润，本发明描述了通过施用甲酰基肽拮抗剂治疗此类患者的方法，该方法将减弱在此类组织中甲酰基肽介导的活化。此类拮抗剂可以用于长期或预防性治疗，或在其他情况中，用于治疗此类患者的疾病恶化。本发明的化合物包括、但不限于CsH、二氢CsH及其衍生物或类似物(例如式1的化合物)。
嗜中性粒细胞活化可以响应于大量刺激物而发生。已知IL-8、白三烯(即LTB4)、和C5a是嗜中性粒细胞的强的活化物，起化学引诱剂的作用，诱发嗜中性粒细胞过度侵扰。另一类嗜中性粒细胞活化物由甲酰基化的肽组成：所述肽部分由N-甲酰基-甲硫氨酸(fMet)组成。fMet是在原核生物蛋白合成中的第一个氨基酸残基，并且因此位于延长中的多肽的N端处。这些蛋白或其降解产物用作嗜中性粒细胞在原核生物(即细菌)感染位点处的募集和活化的有力活化物。
N-甲酰基-甲硫氨酸还是线粒体中的起始密码子，而线粒体是细菌的进化后代。因此，由线粒体编码和生成的蛋白和肽也是fMet的来源，且可以以类似于原核生物中的那些的方式刺激嗜中性粒细胞。
已知含N-甲酰基甲硫氨酸的肽的受体是甲酰基肽受体(FPR)。FPR是在嗜中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、和嗜碱细胞(即粒细胞)上特异性表达的G蛋白耦联受体。明确而言，GPCR是用于疾病过程的治疗干扰的最成功的靶蛋白：估计有30％的临床处方药是GPCR激动剂或拮抗剂(Stadel等人，Trends Pharmacol Sci.18：430-437(1997))。尽管fMLF介导的化学引诱是了解和表征最为充分地免疫调节信号传导体系，但关于FPR信号传导相对于其它化学引诱剂的体内作用的了解很少，所述其它化学引诱剂包括在健康和疾病的多种生理状况中的补体系统的多种组分和许多已知趋化因子。格外正确的是，FPR信号传导可能在人疾病和病症中起作用(包括在急性或慢性炎症中的任何病因学作用)。尽管炎症是局部免疫响应的严重事件，用于引发和扩大信号传导级联反应，所述级联反应聚集和调节清除感染所必需的细胞和细胞活性，但是失去对这些信号传导过程的控制会潜在地造成任何数量的病理炎性状态或相关病症。因此，对于FPR作为用于抗炎疗法的潜在靶标的潜力在很大程度上尚未得到开发；FPR拮抗剂可在用于治疗多种炎症有关疾病中具有相当大的意义。
除了甲酰基化的肽配体以外，已经发现了多种FPR激动剂和拮抗剂。拮抗剂包括衍生的短Leu-Phe肽以及环孢菌素H(CsH)。CsH是CsA的非对映异构体，其生物学性质和活性明显不同于CsA：CsA通过抑制钙依赖磷酸酶介导的信号传导而抑制T细胞活化。CsH对此信号传导通路无作用，并且实际上已广泛用作研究对CsA的免疫抑制的抑制中的阴性对照。并且，CsA对FPR介导的信号传导无作用。
CF气道炎症具有非常密集的嗜中性粒细胞浸润和活化的特征，所述嗜中性粒细胞浸润和活化通过产生和释放活化的氧代谢物(即过氧化氢、氧残基、臭氧)和包括嗜中性粒细胞弹性酶的蛋白水解酶而导致进展性的气道损伤(Fick，Chest 96：158-164(1989))。并且，过度的嗜中性粒细胞响应和之后在CF患者中观察到的肺恶化可能完全与铜绿假单胞菌感染本身相关。已经在无感染的患有肺部炎症的儿童中，和在可检测的铜绿假单胞菌感染之前患有CF的婴儿的支气管灌洗(BAL)流体中，观察到炎症的迹象，包括嗜中性粒细胞和单核细胞浸润，以及高水平的促炎性细胞因子(Khan等人，Am J Respir Crit Care Med 151：1075-82(1995))。
还认为铜绿假单胞菌生长的两个改变阶段在CF患者的病程中起作用：黏液转化和生物膜形成。黏液转化发生于体内，并与形成慢性感染相关。铜绿假单胞菌在CF肺中的最初定殖通常可以通过抗生素疗法予以清除。然而，在后期痰样品分离物的研究中，已经在与转化成黏液生长的菌落形态出现和无法清除感染之间建立了联系，即使在进展性抗生素治疗中(Fredericksen等人，Pediatr.Pulmonol.23：330-335(1997))。黏液表型具有藻酸盐过度产生的特征，藻酸盐是胶囊状多糖，认为其影响细菌粘附，显示对嗜中性粒细胞攻击的抗性，中和氧残基，作为对噬菌作用的屏障，并且促成赋予黏液细菌抗抗生素疗法的屏障(Evans和Linker，J.Bacteriol 116：915-924，1993；Govan和Deretic，Microbiol Rev60：539-573(1996))。黏液表型通常由截短mucA基因产物的突变和正常情况下负调节操纵子编码藻酸盐的抗σ因子造成(Martin等人，ProcNatl Acad Sci USA 90：8377-8381(1993))。mucA突变见于84％的黏液铜绿假单胞菌分离物中(Boucher等人，Infect Immun 65：3838-46(1997))，此观察结果可解释CF患者中增变菌株的高发性和持续存在(Oliver等人，Science 288：1251-53(2000))。
另人感兴趣的是，黏液转化选择的一个源由可能是浸润嗜中性粒细胞产生的氧残基的存在。事实上，此类残基可在非黏液细胞向黏液表型的转化中起成因作用：铜绿假单胞菌体外向过氧化氢的生理相关浓度的瞬时暴露可造成黏液转化(Mathee等人，Microbiology 145：1349-1357(1999))。因此，CF患者在感染的肺中出现的过度炎性免疫响应可通过影响铜绿假单胞菌难处理形式的出现而在疾病过程中起其他作用。因此，这表明嗜中性粒细胞响应在此类患者中的选择性减弱可防止或延迟黏液转化，从而使抗生素疗法的效用持续，并且延迟或防止非黏液铜绿假单胞菌向更有毒性的黏液形式的转化。
用于CF肺中的炎症的有效疗法的一个理想最终目标是减弱嗜中性粒细胞弹性酶的释放和氧化物残基的产生，而不显著降低其他嗜中性粒细胞功能或免疫响应的其它组分的响应性，从而维持有效对抗细菌感染的能力，同时使炎症相关的肺组织损伤最小化。如上文所述，嗜中性粒细胞募集和活化由形成胞外梯度的数种信号传导小分子介导。然而，甲酰基化的肽与效果较差的信号传导分子的区别在于，它们在极低的浓度下增大稳健和完全的嗜中性粒细胞响应。相比之下，其它效应物，例如C5a、白三烯、和IL-8，潜在地刺激趋化作用和抗原体吞噬，但是需要显著更高的浓度从而有效诱导脱粒和超氧化物产生(Klinker等人，Biochem Pharmacol 48：1857-1864(1994))。
如上文所述，可认为铜绿假单胞菌是CF肺的菌群的不利(和病原性的)组分。因此，富含细菌菌群的另一个位点是消化系统，在该系统中，经常可见各种细菌和微生物的存在，并且事实上，其与良好的消化道健康和发展有关。这种固有菌群辅助消化，并且避免非有益的或有害微生物的定殖或生长。
作为具有高水平微生物的位点，尽管大多数(如果不是全部)的微生物是有益的，正常情况下也会引发免疫响应，因此肠道必须经历大量机制以控制对此固有菌群的免疫响应。并且，来自肠和结肠的消化产物必须被全身性地吸收。因此，消化系统的粘膜内衬作为重要的半透性屏障，允许营养物和消化产物的运输，但是通过作为将细胞与消化道中的微生物相分离的物理屏障而防止介导免疫响应的所述细胞。
因此，消化道的黏液内衬的物理完整性非常重要；损伤或侵害可造成病理状况。已经提出各种形式的大肠炎、克罗恩病或炎性肠病(IBD)的炎症是由于结肠或肠的内衬的通透性增大造成的，这可能会使得细菌局部渗透组织并造成引起炎症延长的免疫反应。或者，允许由这些生物体产生的免疫刺激性分子在组织周围渗透，从而引发免疫响应。随着嗜中性粒细胞累积并开始活化以及免疫响应的其它方面也开始进行，所得的组织损伤变成自我持续的损伤，在所述损伤中组织没有机会愈合和消退该炎性免疫响应。
因为甲酰基肽以高浓度存在于细菌定殖位点处，因此由消化道的固有微生物菌群产生的这些分子很可能会在嗜中性粒细胞募集至侵害和损伤的位点中起作用，所述侵害和损伤与大肠炎、克罗恩病和IBD相关。这通过嗜中性粒细胞浸润是这些疾病的标志的这一观察现象而得到证实。通过用FPR拮抗剂治疗患者，可以解决该嗜中性粒细胞募集和活化、炎症、和组织损伤的循环，使得损伤愈合且肠菌群和免疫系统之间的必需屏障被重建。
FPR的另一类强活化物是含有由线粒体编码和生成的蛋白的起始甲硫氨酸的肽。在局部组织损伤区域，特别是与细胞凋亡相关的那些，释放此类线粒体产物，并且此类线粒体产物可通过FPR信号传导而引发粒细胞(即嗜中性粒细胞)介导的免疫响应。此类损伤和响应的一个实例可见于缺血组织中，在该组织中已观察到细胞凋亡和局部嗜中性粒细胞浸润。此类缺血损害位点的实例为在移植器官中的组织再灌注损伤、心肌梗死或中风。通过预处理捐献器官的患者、灌注捐献的器官、用FPR拮抗剂预处理和/或处理器官受体，可以减弱或者预防与再灌注相关的组织损伤和细胞凋亡的炎性后果(由于抑制了嗜中性粒细胞浸润或活化)，从而预防组织损伤或使之最小化。类似地，在缺血事件后用FPR拮抗剂治疗患有中风或心脏病发作(即心肌梗死)的患者，将使对这些组织的损伤最小化。
本文提供了甲酰基肽受体拮抗剂在疾病或病症的治疗中的用途，所述疾病或病症涉及不适当的、过度的、或延长的嗜中性粒细胞响应(即募集和/或活化)。环孢菌素H(CsH)是甲酰基肽受体的已知的强且特异性拮抗剂，并因此可在治疗上用作用于本文所述的适应症的拮抗剂。类似地，具有FPR拮抗剂活性的CsH衍生物和类似物也具有治疗用途。并且，CsH类似CsA，CsH含MeBmt侧链。与CsA相比，其中该侧链相当耐化学修饰以保持生物学活性(CsA中的此侧链的修饰几乎完全集中于产生之后代谢成生物活性分子的无活性生物前药)，我们已观察到CsH中的MeBmt部分可以以化学方式进行改变并保持生物学功能(即保留FPR抑制性质)。例如，减少CsA的MeBmt侧链中的双键，会导致T细胞活化测定中活性的显著损失。晶体结构研究已表明，该侧链具有与亲环蛋白-CsA-钙依赖磷酸酶复合物中的亲环蛋白组分的4个特异性相互作用点(Huai等人，Proc Natl Acad Sci USA 99：12037-12042(2002))。降低CsH中的此相同键对CsH在甲酰基肽与人的甲酰基肽受体的结合测定中的表观IC50无作用。因此，本发明的环孢菌素包括二氢CsH以及保持FPR抑制活性的式I化合物。
基于我们对在保持CsH的FPR结合活性时MeBmt侧链对化学修饰的容忍性的观察，我们提出将该侧链的化学修饰作为有益地改变CsH在所治疗患者中的ADME(吸收、分布、代谢、和分泌)、溶解度、生物利用度、或药代动力学(PK)特征的方式。这样的改变还将提供减弱或调节CsH和其它共同施用的疗法之间的药物-药物相互作用(即药物-药物相互作用，其它共同施用的药物的代谢、吸收或分泌的改变)。并且，已充分记载MeBMT侧链是环孢菌素代谢的位点；期望该部分的化学修饰或改变会对基于CsH的化合物的代谢具有作用。
CsA还已知是p-糖蛋白转运体的底物，并且认为该性质与药物-药物相互作用以及共同施用的那些药物的其吸收和分泌特征相关。如本文所述，缺乏CsH活性是将此类化合物与CsA及其生物活性衍生物或类似物(即保留T细胞活化或亲环蛋白-钙依赖磷酸酶通路信号传导测定中的活性的那些)相区别的理想性质。
本发明还涉及CsH、二氢CsH、或式I的化合物的药学活性代谢物和药学上可接受的盐。本发明还涉及药物组合物，其包含治疗有效量的CsH、二氢CsH、或式I的化合物或其代谢物、溶剂化物、拆分的对映异构体、非对映异构体、外消旋混合物或药学上可接受的盐。
本发明的化合物可有利地和其它已知治疗剂一起使用。相应地，本发明还涉及药物组合物，其包含与第二治疗剂组合的治疗有效量的CsH、二氢CsH、或式I的化合物或其代谢物、溶剂化物、拆分的对映异构体、非对映异构体、外消旋混合物或药学上可接受的盐。
本发明的另一个方面提供了使用本发明的化合物作为治疗呼吸性疾病、病症、和状况的药物的方法。例如，本发明提供了用于治疗哺乳动物的免疫调节性或呼吸性疾病的方法，所述方法包括，以有效治疗所述疾病的量，给所述哺乳动物施用一种或多种CsH、二氢CsH或式I的化合物或其代谢物、溶剂化物、拆分的对映异构体、非对映异构体、外消旋混合物或药学上可接受的盐。其它方法类似地包括用于治疗消化道或皮肤的疾病的方法。
本发明还提供了试剂盒，其包括一种或多种CsH、二氢CsH、或式I的化合物或其代谢物、溶剂化物、拆分的对映异构体、非对映异构体、外消旋混合物或药学上可接受的盐。所述试剂盒还可包括第二化合物或含用于治疗免疫调节性或呼吸性疾病、病症、或状况的第二药剂的制剂。
“药物活性代谢物”是通过体内代谢特定化合物或其盐而产生的药理活性产物。使用本领域已知的常规技术可鉴别化合物的代谢物，并使用例如本文所述的那些测试可以测定它们的活性。使用本领域已知的常规技术可鉴别化合物的活性代谢物。
本发明的环孢菌素可用于治疗响应于或需要抗炎或相关疗法的疾病或病症，例如用于局部施用以治疗下述部位的此类疾病或病症：眼、鼻道、口腔、结肠、皮肤、肠道、气道、肺、耳、肛门或阴道。本发明的环孢霉素例如可用于治疗气道或肺的疾病和病症，特别是炎性或堵塞性气道疾病。它们尤其可用于治疗气道或肺相关的或者具有炎性细胞浸润或炎性细胞(例如嗜酸性粒细胞)累积而伴随的其它炎性事件的疾病或病症。
除非另有说明，本文使用的术语“治疗(treating)”表示反转、减轻、抑制此术语所应用的疾病或病症的进展或预防所述疾病或病症或者该疾病或病症的一个或多个症状。除非另有说明，本文使用的术语“治疗(treatment)”是指如正上文所定义的“治疗”的治疗行为。“治疗”旨在表示至少减轻哺乳动物的疾病情况，所述哺乳动物例如人，特别是发现该哺乳动物易于具有所述疾病情况、但尚未诊断为具有所述疾病情况时，且“治疗”包括、但不限于调节和/或抑制所述疾病情况；和/或减轻所述疾病状况或其症状。
药物组合物
表达方式“化合物的“有效量””为治疗或预防嗜酸性粒细胞相关或嗜中性粒细胞相关疾病(例如预防嗜酸性粒细胞相关或嗜中性粒细胞相关疾病和/或本文所述的疾病和病症的各种形态和身体症状)的所需或充足量。在实施例中，本发明的化合物的有效量是足以治疗受试者的嗜酸性粒细胞相关或嗜中性粒细胞相关疾病的量。取决于例如受试者的体型和体重、疾病类型、或本发明的具体化合物等因素，有效量可以变化。例如，本发明化合物的选择可以影响对“有效量”的构成。本领域普通技术人员能够研究本文所含的因素并就本发明化合物的有效量进行确定，而无需过度实验。
施用方案可以影响对“有效量”的构成。本发明的化合物可以在嗜酸性粒细胞相关或嗜中性粒细胞相关疾病发作之前或之后施用至受试者。此外，可以每日或顺序地施用数个分开的剂量以及错开的剂量，或者可以连续输注该剂量，或者该剂量可以为弹丸注射。并且，根据治疗或预防情况的危急状况的要求，可以成比例地增加或降低本发明的化合物的剂量。
可以通过下述途径施用本发明的环孢霉素，所述途径包括、但不限于：肺部途径(吸入)、鼻部施用、直肠施用(例如栓剂或灌肠剂形式)、表皮(局部施用至皮肤)、口服或眼部。
例如，可以通过吸入在气道内(例如通过肺部途径)局部施用CsH、二氢CsH、或式I的化合物。本发明的化合物还可以表皮施用，即局部施用至皮肤，例如用于治疗由免疫机制介导的皮肤疾病，例如牛皮癣、接触性皮炎、特应性皮炎、斑秃、多形性红斑、疱疹样皮炎、硬皮病、白癜风、过敏性脉管炎、风疹、大疱性类疱疮、红斑狼疮、天疱疮、获得性大疱性表皮松解症、和皮肤的其它炎性或变应性病症。任选地，本发明的环孢霉素和抗炎、免疫抑制、或其它药物活性剂(例如皮质类固醇、抗组胺、抗生素、抗真菌药等)共同施用。
为了使用本发明的化合物，通常根据标准制药实践将其制为药物组合物。根据本发明的此方面，本发明提供了药物组合物，其包含与药学上可接受的稀释剂或载体相关联的CsH、二氢CsH、或式I的化合物(或其药学上可接受的盐)。
为制备根据本发明的药物组合物，根据常规的药物配制技术，例如与药学上可接受的载体一起充分混合治疗或预防有效量的CsH、二氢CsH或式I的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐、溶剂化物、或代谢物(单独或与本文公开的其它治疗剂一起)，以制备药剂。取决于施用(例如口服或肠胃外)所需制备形式，载体可以是多种形式。合适的载体的实例包括、但不限于任何和所有的溶剂、分散介质、佐剂、包衣、抗细菌剂和抗真菌剂、等张和吸收延迟剂、甜味剂、稳定剂(以促进长期储存)、乳化剂、结合剂、增稠剂、盐、防腐剂、溶剂、分散介质、包衣、抗细菌剂和抗真菌剂、等张和吸收延迟剂、矫味剂、和零星材料(例如为了制备特定治疗组合物可能需要的缓冲剂和吸附剂)。此类介质和试剂与药学活性物质一起使用是本领域熟知的。除非任何常规介质或试剂与本发明的化合物不相容，预见到其在治疗组合物和制备物中的应用。还可以向本文所述的组合物和制备物中加入补充活性成分。
本发明的组合物可以是适合用于下述的形式：口服(例如片剂、锭剂、硬或软胶囊、水性或油性悬浮液、乳液、可分散的粉末或颗粒、糖浆剂或酏剂)；局部使用(例如霜剂、软膏、凝胶、或者水性或油性的溶液或悬浮液)；通过吸入施用(例如极细粉末或液体气雾剂)；通过喷射施用(例如极细粉末)；或肠胃外施用(例如用于静脉内、皮下、或肌肉内给药的无菌水性或油性溶液，或者用于直肠给药的栓剂)。例如，旨在口服使用的组合物可含有，例如一种或多种着色剂、甜味剂、矫味剂和/或防腐剂。
用于片剂的适合的药学上可接受的赋形剂包括，例如惰性稀释剂，如乳糖、碳酸钠、磷酸钙或碳酸钙；成粒剂和崩解剂，例如玉米淀粉或藻酸；结合剂，例如淀粉；润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石；防腐剂，例如乙基或丙基对羟基苯甲酸盐；和抗氧化剂，例如抗坏血酸。可以不涂覆或涂覆片剂，以改变其在胃肠道的崩解及之后活性成分的吸收，或改善其稳定性和/或外观，在所述任一情况下，使用本领域熟知的常规涂覆剂和程序。
用于口服使用的组合物可为硬明胶胶囊的形式，其中活性成分与惰性固体稀释剂混合，所述惰性固体稀释剂例如，碳酸钙、磷酸钙或高岭土；或者为软明胶胶囊，其中活性成分与水或油混合，所述油例如花生油、液体石蜡、或橄榄油。
水性悬浮液通常含有连同一种或多种下述物质的超细粉末形式的活性成分，所述物质为助悬剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯酮、黄芪胶和阿拉伯胶；分散剂或润湿剂，例如卵磷脂或烯化氧与脂肪酸的缩合产物(例如硬脂酸聚氧乙烯酯)、或环氧乙烷与长链脂肪醇(例如十七(乙烯氧基)十六烷醇(heptadecaethyleneoxycetanol))的缩合产物、或环氧乙烷与源自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物(例如聚氧乙烯山梨醇酐单油酸酯)、或环氧乙烯与源自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物(例如聚氧乙烯山梨醇酐单油酸酯)。所述水性悬浮液还可含有一种或多种防腐剂(例如乙基或丙基对羟基苯甲酸盐)、着色剂、矫味剂、和/或甜味剂(例如蔗糖、糖精或天冬氨酰苯丙氨酸甲酯)。
可以通过将活性成分悬浮于植物油(例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油)或矿物油(例如液体石蜡)中制备油性悬浮液。所述油性悬浮液还可含有增稠剂，例如蜂蜡、硬石蜡或十六醇。甜味剂例如上文所述的那些，并且可以添加矫味剂以提供可口的口服制剂。可通过添加抗氧化剂例如抗坏血酸来保存这些组合物。
适合于通过添加水而制备水性悬浮液的可分散粉末和颗粒通常含有连同分散剂或润湿剂、助悬剂和一种或多种防腐剂的活性成分。合适的分散剂或润湿剂和助悬剂示例为已在上文提到的那些。还可存在其它赋形剂，例如甜味剂、矫味剂和着色剂。
本发明的药物组合物还可为水包油乳液的形式。油相可以是植物油，例如橄榄油或花生油，或者矿物油，例如液体石蜡和这些任意种类的混合物。合适的乳化剂可例如是天然存在的胶类，例如阿拉伯胶或黄芪胶；天然存在的磷脂，例如大豆磷脂、卵磷脂；酯或源自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯(例如山梨醇酐单油酸酯)；以及所述偏酯与环氧乙烷的缩合产物(例如环氧乙烷山梨醇酐单油酸酯)。该乳液还可含有甜味剂、矫味剂和防腐剂。
可以用甜味剂配制糖浆剂和酏剂，所述甜味剂例如甘油、丙二醇、山梨醇、天冬氨酰苯丙氨酸甲酯或蔗糖，且还可含有镇痛剂、防腐剂、矫味剂和/或着色剂。
所述药物组合物还可为无菌可注射的水性或油性悬浮液的形式，其可以使用一种或多种适合的分散剂或润湿剂和助悬剂(上文已提及)根据已知程序进行配制。无菌可注射制剂还可为在无毒肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射的溶液或悬浮液，例如在1，3-丁二醇中的溶液。
还可通过将活性成分与合适的非刺激性赋形剂混合而制备栓剂，所述赋形剂在一般温度下为固体，但在直肠温度下为液体，并因此在直肠中融化以释放药物。合适的赋形剂包括，例如可可油和聚乙二醇。
通常使用本领域熟知的常规程序，通过用常规的局部可接受的溶媒或稀释剂配制活性成分，可获得局部制剂，例如霜剂、软膏、凝胶和水性或油性溶液或悬浮液。
用于喷射施用的组合物可为含有颗粒的超细粉末的形式，所述颗粒的平均直径例如为30.mu.m或更小，粉末本身包含单独的活性成分或用一种或多种生理上可接受的载体(例如乳糖)稀释的活性成分。然后，常规地将用于喷射的粉末包含于胶囊中，所述胶囊含有例如1至50mg的活性成分，用于和涡旋式-吸入剂装置一起使用，所述装置例如用于已知制剂色甘酸钠的喷射。
用于通过吸入施用的组合物可以为常规的加压气雾剂的形式，所述气雾剂设置成以含有超细固体或液滴的气雾剂来分配活性成分。可使用常规的气雾剂推进剂例如挥发性的氟化烃，并且气雾剂装置常规地设置成分配计量数量的活性成分。
可以使用包括片剂或胶囊的控释口服剂型，所述片剂或胶囊含有分散于可溶胀/可侵蚀的聚合物中的本发明的环孢菌素的多个颗粒。此外，本发明的环孢菌素的控释口服剂型可用于连续、持续施用至患者的上胃肠道。可以在延长释放的基础上将本发明的环孢菌素的绝大多数剂量递送至胃、十二指肠、和小肠上部，而药物向下胃肠道和结肠的递送基本上受到限制。可以利用多种技术递送本发明的环孢菌素，所述多种技术包括在剂型使用期内保持物理完整性、但是之后迅速溶解的亲水的、水可溶胀的、交联的聚合物。
关于制剂的其它信息，参见Comprehensive Medicinal Chemistry(Corwin Hansch；Chairman of Editorial Board)，Pergamon Press 1990年的第5卷第25章，所述文献特别以引用的形式并入本文。
将要理解的是，用于任何特定受试者的治疗或预防用途的具体剂量水平和剂量频率可以变化，且取决于多种因素，包括具体化合物(即CsH、二氢CsH、或式I的化合物)的活性，受试者的人种、年龄、体重、一般健康、性别和饮食，施用的速率、模式和时间，分泌速率，药物组合，具体病症的严重性，和处方医师的判断，然而可以通过本领域技术人员常规地确定。在一个实施方案中，有效剂量为单一或分开剂量的约0.001至约100mg/kg体重/天的范围内，例如约0.5至约35mg/kg/天。对于70kg的人，此量为约0.0035至2.5g/天，例如约0.05至约2.5g/天。在一些情况中，低于前述范围的较低限值的剂量水平可能是足够的，而在其它情况中，可采用更大的剂量而不会引起任何有害的副作用，条件是这样的较大剂量首先要分成全天施用的数个小剂量。对于施用途径和剂量方案的其它信息，参见Comprehensive Medicinal Chemistry(Corwin Hansch；Chairman of Editorial Board)，Pergamon Press 1990年的第5卷第25.3章，所述文献特别以引用的形式并入本文。
本发明还提供了用作治疗温血动物的上述疾病或病症的药物的CsH、二氢CsH、或式I的化合物或其代谢物、溶剂化物、拆分的对映异构体、非对映异构体、外消旋混合物或药学上可接受的盐，所述温血动物例如哺乳动物，例如患有该疾病或病症的人。还提供了CsH、二氢CsH、或式I的化合物或其代谢物、溶剂化物、拆分的对映异构体、非对映异构体、外消旋混合物或药学上可接受的盐在制备用于治疗温血动物的上述疾病或病症的药物的用途，所述温血动物例如哺乳动物，例如患有该疾病的人。
还可以脂质体递送体系的形式施用活性化合物，所述脂质体递送体系例如小单层囊泡、大单层囊泡和多层囊泡。可以由多种磷脂形成脂质体，所述磷脂例如胆固醇、硬脂酰胺或磷脂酰胆碱。
还可以用可溶聚合物(如可靶向的药物载体)偶合活性化合物。此类化合物可以包括聚乙烯吡咯酮、吡喃共聚物、聚羟丙基甲基丙烯酰胺苯基、聚羟乙基天冬酰胺-苯酚、或用棕榈酰残基取代的聚氧乙烯-聚赖氨酸。并且，可将活性化合物偶合至可用于实现药物的受控释放的一类可生物降解的聚合物，所述可生物降解的聚合物例如聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸和聚乙醇酸的共聚物、聚ε-己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯和水凝胶的交联的或两亲的嵌段共聚物。
试剂盒
在本发明的另一个实施方案中，提供了含有可用于治疗上文所述疾病的物质的制品或“试剂盒”。在一个实施方案中，所述试剂盒包括含有本发明的化合物的容器。在一个实施方案中，本发明提供了用于治疗涉及嗜中性粒细胞活化的免疫调节性或呼吸性疾病、疾病或病症的试剂盒。合适的容器包括，例如瓶、管状瓶、注射器、泡罩等。该容器可由多种材料制成，所述材料例如玻璃或塑料。所述容器含有有效治疗所述病症的量的本发明的化合物或其药物制剂，并且可具有无菌通路口(例如，该容器可为静脉内溶液袋或具有皮下注射针可穿透的瓶塞的管状瓶)。所述试剂盒还可包括标签或包装插页，所述标签或包装插页在容器上或与容器相连。所述标签或包装插页指示该组合物用于治疗所选病症。或者，或额外地，所述试剂盒还可包括含药学上可接受的缓冲剂的第二容器，所述缓冲剂例如抑菌性注射用水(BWFI)、磷酸盐缓冲盐水、Ringer氏溶液和葡萄糖溶液。其还可包括出于商业和用户观点而为期望的其它材料，包括其它缓冲剂、稀释剂、滤器、针头、和注射器。
所述试剂盒还可包括关于施用本发明的化合物和第二药物制剂(如果存在)来治疗或预防免疫调节性或呼吸性疾病、疾病或状况的说明。例如，如果所述试剂盒包括含本发明的化合物的第一组合物和第二药物制剂，则所述试剂盒还可包括关于同时、顺序或单独地给有此需要的受试者施用所述第一和第二药物组合物的说明。
在另一个实施方案中，所述试剂盒适合递送本发明的化合物的固体口服形式，例如片剂或胶囊。这样的试剂盒包括，例如多个单位剂型。此类试剂盒可以包括具有指定它们的预期使用的剂量的卡片。这样的试剂盒的实例是“泡罩”。泡罩在包装业是熟知的，且广泛用于包装药物单位剂型。如需要，可以提供形式为数字、字母或其它标记的记忆辅助物，或者用日程插页，从而表明可以施用该剂量的治疗方案中的时间。
根据一个实施方案，所述试剂盒可包括：(a)其内具有本发明的化合物的第一容器；和任选地(b)第二药物制剂，其中所述第二药物制剂包含用于治疗与嗜中性粒细胞活化相关的免疫调节性或呼吸性疾病、疾病、或状况的第二化合物。或者，或额外地，所述试剂盒还可包括含药学上可接受的缓冲剂的第三容器，所述缓冲剂例如抑菌性注射用水(BWFI)、磷酸盐缓冲盐水、Ringer氏溶液和葡萄糖溶液。其还可包括出于商业和用户观点而为期望的其它材料，包括其它缓冲剂、稀释剂、滤器、针头、和注射器。
在某些其它实施方案(其中所述试剂盒包括本发明化合物的药物制剂和含第二治疗剂的第二制剂)中，所述试剂盒可包括用于容纳单独的制剂的单独的容器，例如分开的瓶子或分开的箔型包装；然而，该单独的组合物也可被容纳于单一的未分开的容器中。通常，所述试剂盒包括用于施用单独的组分的说明。当在不同剂型(例如口服或肠胃外)施用单独的组分、在不同的剂量间隔施用、或当组合的单独组分的滴定为处方医师所需时，该试剂盒形式是特别有利的。
Figure BPA00001499276900371
Figure BPA00001499276900381
预见的合成实施例
Figure BPA00001499276900391
方案1.化合物1的推荐合成方法
方案2.化合物3的推荐合成方法
Figure BPA00001499276900393
方案3.化合物4的推荐合成方法
方案5.化合物5的推荐合成方法
Figure BPA00001499276900401
方案6.化合物8的推荐合成方法
Figure BPA00001499276900402
方案7.化合物7的推荐合成方法
方案8.化合物8的潜在的环化
Figure BPA00001499276900404
方案9.化合物9和10的推荐合成方法
Figure BPA00001499276900411
方案10.化合物13和14的推荐合成方法
方案11.化合物15和17的推荐合成方法
Figure BPA00001499276900413
方案12.化合物16和18的推荐合成方法
Figure BPA00001499276900414
方案13.化合物21的推荐合成方法
方案14.化合物22、24和25的推荐合成方法
方案15.化合物24的替代合成方法
参考文献
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Claims (87)

1.式I的环孢菌素H衍生物及其药学上可接受的盐和溶剂化物：
Figure FPA00001499276800011
其中
R1是
Figure FPA00001499276800012
R2是C1-C6烷基、C3-C6环烷基、或羟基-C1-C6烷基；
R4、R5和R11独立地是C1-C6烷基或C3-C6环烷基；
R8是C1-C6烷基、羟基-C1-C6烷基、或氨基-C1-C6烷基；
R12、R13、R14和R15独立地是H或甲基；
R21是H、甲基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C6环烷基或苯基；
R23是H或C1-C6烷基；
R24是H、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、-NHR21、羟基或C1-C6烷氧基；
R25是C1-C6烷基；
其中R21、R24和R25任选地被-OH、-CHO、或-CO2H取代一次或多次；并且
其中R21、R22、R24和R25的任意两个相邻碳原子可以与氧原子一起形成环氧化物；
R22、R26、R27、R28和R29独立地是H、卤素、氰基、硝基、甲基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、-OR30、-C(O)R30、-OC(O)R30、-C(O)OR30、-S(O)R30、-SO2R30、-SO3R30、-OSO2R30、-OSO3R30、-PO2R30R31、-OPO2R30R31、-PO3R30R31、-OPO3R30R31、-N(R30)R31、-C(O)N(R30)R31、-C(O)NR30NR31SO2R32、-C(O)NR30SO2R32、-C(O)NR30CN、-SO2N(R30)R31、-SO2N(R30)R31、-NR32C(O)R30、-NR32C(O)OR30或-NR32C(O)N(R30)R31；或者R26和R27一起是-O-；或者R28和R27一起或R22和R26一起独立地是-O-；或者R22和R29一起是-O-；或者R28与其键合的碳一起是-C(＝O)R30、-CO2R30、-CH2OR30、-CH2OC(O)R30、-CH(OR30)2、-C(O)N(R30R31)、-C(＝NR31)R30、-C(＝NOR31)R30、或-C(＝NNR31)R30；条件是R27和R28、R26和R27、或者R22和R26中的至少一对不形成环；并且
R30、R31和R32各自独立地是-H或任选地取代的脂肪族、脂环族、苄基或芳基，或者-N(R30)R31一起是任选地取代的杂环基，或者-CH(OR30)2一起是环状缩醛基团。
2.根据权利要求1的环孢菌素H衍生物，其中R1是
R2是C1-C6烷基、C3-C6环烷基、或羟基-C1-C6烷基；
R4、R5和R11独立地是C1-C6烷基或C3-C6环烷基；
R8是C1-C6烷基、羟基-C1-C6烷基、或氨基-C1-C6烷基；
R12、R13、R14和R15独立地是H或甲基；
R21是H、甲基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C6环烷基或苯基；
R22是H、甲基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、羟基或C1-C6烷氧基；或者
R23是H或C1-C6烷基；
R24是H、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、-NHR21羟基或C1-C6烷氧基；和
R25是C1-C6烷基；
其中R21、R24和R25任选地被-OH、-CHO、或-CO2H取代一次或多次；并且
其中R21、R22、R24和R25的任意两个相邻碳原子可以与氧原子一起形成环氧化物。
3.根据权利要求1的环孢菌素H衍生物，其中R1是
Figure FPA00001499276800041
4.根据权利要求1的环孢菌素H衍生物，其中R1是
5.根据权利要求1的环孢菌素H衍生物，其中R2、R12、R4、R5、R13、R8、R14、R15和R11是C1-C6烷基。
6.根据权利要求1的环孢菌素H衍生物，其中
R2是乙基；
R4是异丁基；
R5和R11是异丙基；并且
R8、R12、R13、R14和R15是甲基。
7.式I的环孢菌素H衍生物及其药学上可接受的盐和溶剂化物：
Figure FPA00001499276800043
其中
R1是CH(OH)CH(CH3)CH2CH2R17R18；
其中：
R17是-CHCHCH2CH2-、-CHCHCH2C(O)-、-(CH2)4-或-(CH2)3C(O)-；和
R18是OH、O-C1-C6烷基、OC(O)-C1-C6烷基、NH2、NH-C1-C6烷基或NHC(O)-C1-C6烷基；
R2是C1-C6烷基、C3-C6环烷基、或羟基-C1-C6烷基；
R4、R5和R11独立地是C1-C6烷基或C3-C6环烷基；
R8是C1-C6烷基、羟基-C1-C6烷基、或氨基-C1-C6烷基；并且
R12、R13、R14和R15独立地是H或甲基。
8.根据权利要求7的环孢菌素H衍生物，其中
R1是CH(OH)CH(CH3)CH2CH2R17R18；
其中：
R17是-CHCHCH2CH2-、-CHCHCH2C(O)-、-(CH2)4-或-(CH2)3C(O)-；和
R18是OH、OCH3、O(乙酰基)、NH2、NH(CH2CH3)或NH(乙酰基)；
R2是C1-C6烷基、C3-C6环烷基、或羟基-C1-C6烷基；
R4、R5和R11独立地是C1-C6烷基或C3-C6环烷基；
R8是C1-C6烷基、羟基-C1-C6烷基或氨基-C1-C6烷基；
R12、R13、R14和R15独立地是H或甲基。
9.根据权利要求7或8的环孢菌素H衍生物，其中R1是
Figure FPA00001499276800061
10.根据权利要求7-9中任一项所述的环孢菌素H衍生物，其中
R2是乙基；
R4是异丁基；
R5和R11是异丙基；并且
R8、R12、R13、R14和R15是甲基。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的环孢菌素H衍生物，其中所述环孢菌素H衍生物在放射性核素结合竞争或其它合适的定量甲酰基肽受体结合测定中具有至少1μM的IC50。
12.一种治疗患有嗜酸性粒细胞相关疾病的受试者的方法，所述方法包括施用治疗有效量的甲酰基肽受体(FPR)拮抗剂，使得受试者得到治疗。
13.根据权利要求12所述的方法，其中所述FPR拮抗剂是免疫结合剂或核酸适体。
14.根据权利要求13所述的方法，其中所述免疫结合剂是抗-FPR抗体。
15.一种治疗患有嗜酸性粒细胞相关疾病的受试者的方法，所述方法包括施用治疗有效量的根据权利要求1至10中任一项所述的环孢菌素H衍生物，使得所述受试者得到治疗。
16.根据权利要求15所述的方法，其中所述嗜酸性粒细胞相关疾病是免疫疾病或变应性疾病。
17.根据权利要求16所述的方法，其中所述免疫疾病选自湿疹、皮炎、和牛皮癣。
18.根据权利要求16所述的方法，其中所述变应性疾病选自哮喘、枯草热、高嗜酸性粒细胞综合征、或嗜酸性粒细胞相关的胃肠道疾病。
19.根据权利要求18所述的方法，其中所述嗜酸性粒细胞相关的胃肠道疾病选自嗜酸性粒细胞肠胃炎、变应性结肠炎、嗜酸性粒细胞食管炎、炎性肠病和胃肠道回流病。
20.一种治疗患有嗜酸性粒细胞相关疾病的受试者的方法，所述方法包括施用治疗有效量的环孢菌素H或二氢环孢菌素H，使得受试者得到治疗。
21.根据权利要求20所述的方法，其中所述嗜酸性粒细胞相关疾病是免疫疾病或变应性疾病。
22.根据权利要求21所述的方法，其中所述免疫疾病选自湿疹和皮炎、以及牛皮癣。
23.根据权利要求21所述的方法，其中所述变应性疾病选自哮喘、枯草热、高嗜酸性粒细胞综合征、或嗜酸性粒细胞相关的胃肠道疾病。
24.根据权利要求20所述的方法，其中所述嗜酸性粒细胞相关的胃肠道疾病选自嗜酸性粒细胞肠胃炎、变应性结肠炎、嗜酸性粒细胞食管炎、特应性皮炎、炎性肠病和胃肠道回流病。
25.一种抑制受试者的甲酰基肽受体活性的方法，所述方法包括给所述受试者施用有效量的甲酰基肽受体(FPR)拮抗剂，使得所述受试者的嗜酸性粒细胞迁移被抑制。
26.根据权利要求25所述的方法，其中所述FPR拮抗剂是免疫结合剂或核酸适体。
27.根据权利要求26所述的方法，其中所述免疫结合剂是抗-FPR抗体。
28.一种用于抑制受试者的甲酰基肽受体活性的方法，所述方法包括给所述受试者施用有效量的根据权利要求1至10中任一项所述的环孢菌素H衍生物，使得所述受试者的嗜酸性粒细胞迁移被抑制。
29.一种用于抑制受试者的甲酰基肽受体活性的方法，所述方法包括给所述受试者施用有效量的环孢菌素H或二氢环孢菌素H，使得所述受试者的嗜酸性粒细胞迁移被抑制。
30.一种降低受试者的嗜酸性粒细胞迁移的方法，所述方法包括给所述受试者施用有效量的甲酰基肽受体(FPR)拮抗剂，使得所述受试者的嗜酸性粒细胞迁移被降低。
31.根据权利要求30所述的方法，其中所述FPR拮抗剂是免疫结合剂或核酸适体。
32.根据权利要求31所述的方法，其中所述免疫结合剂是抗-FPR抗体。
33.一种用于降低受试者的嗜酸性粒细胞迁移的方法，所述方法包括给所述受试者施用有效量的根据权利要求1至10中任一项所述的环孢菌素H衍生物，使得所述受试者的嗜酸性粒细胞迁移被降低。
34.根据权利要求33所述的方法，其中所述细胞是骨髓细胞。
35.一种用于降低受试者的嗜酸性粒细胞迁移的方法，所述方法包括给所述受试者施用有效量的环孢菌素H或二氢环孢菌素H，使得所述受试者的嗜酸性粒细胞迁移被降低。
36.根据权利要求35所述的方法，其中所述细胞是骨髓细胞。
37.一种降低受试者的循环性嗜酸性粒细胞水平的方法，所述方法包括，以足以降低所述受试者的所述循环性嗜酸性粒细胞水平的量给所述受试者施用甲酰基肽受体(FPR)拮抗剂。
38.根据权利要求37所述的方法，其中所述FPR拮抗剂是免疫结合剂或核酸适体。
39.根据权利要求38所述的方法，其中所述免疫结合剂是抗-FPR抗体。
40.一种用于降低受试者的循环性嗜酸性粒细胞水平的方法，所述方法包括，以足以降低所述受试者的所述循环性嗜酸性粒细胞水平的量给所述受试者施用根据权利要求1至10中任一项所述的环孢菌素H衍生物。
41.一种用于降低受试者的循环性嗜酸性粒细胞水平的方法，所述方法包括，以足以降低所述受试者的所述循环性嗜酸性粒细胞水平的量给所述受试者施用环孢菌素H或二氢环孢菌素H。
42.根据权利要求40或41所述的方法，其中所述循环性嗜酸性粒细胞水平小于诊断具有高嗜酸性粒细胞综合征的所述受试者所需的量。
43.一种用于降低受试者的嗜酸性粒细胞在与涉及提高的嗜酸性粒细胞功能的疾病相关的位点处的累积或活化或者降低受试者的局部嗜酸性粒细胞数量的方法，所述方法包括给所述受试者施用治疗有效量的甲酰基肽受体(FPR)拮抗剂，使得所述受试者的嗜酸性粒细胞在与涉及提高的嗜酸性粒细胞功能的疾病相关的位点处的累积或活化或者局部嗜酸性粒细胞数量被降低。
44.根据权利要求43的方法，其中所述FPR拮抗剂是免疫结合剂或核酸适体。
45.根据权利要求44的方法，其中所述免疫结合剂是抗-FPR抗体。
46.一种用于降低受试者的嗜酸性粒细胞在与涉及提高的嗜酸性粒细胞功能的疾病相关的位点处的累积或者降低受试者的局部嗜酸性粒细胞数量的方法，所述方法包括给所述受试者施用治疗有效量的根据权利要求1至10中任一项所述的环孢菌素H衍生物，使得所述受试者的嗜酸性粒细胞在与涉及提高的嗜酸性粒细胞功能的疾病相关的位点处的累积或者局部嗜酸性粒细胞数量被降低。
47.根据权利要求46所述的方法，其中所述位点是胃肠道。
48.根据权利要求46所述的方法，其中所述位点是肺。
49.根据权利要求46所述的方法，其中所述涉及提高的嗜酸性粒细胞功能或局部嗜酸性粒细胞数量的疾病选自嗜酸性粒细胞肠胃炎、变应性结肠炎、嗜酸性粒细胞食管炎、炎性肠病、和胃肠道回流病。
50.根据权利要求46所述的方法，其中所述位点是皮肤。
51.根据权利要求46所述的方法，其中所述涉及提高的嗜酸性粒细胞功能或局部嗜酸性粒细胞数量的疾病选自皮炎、湿疹、和牛皮癣。
52.一种用于降低受试者的嗜酸性粒细胞在与涉及提高的嗜酸性粒细胞功能的疾病相关的位点处的累积或者降低受试者的局部嗜酸性粒细胞数量的方法，所述方法包括给所述受试者施用治疗有效量的环孢菌素H或二氢环孢菌素H，使得所述受试者的嗜酸性粒细胞在与涉及提高的嗜酸性粒细胞功能的疾病相关的位点处的累积或者局部嗜酸性粒细胞数量被降低。
53.根据权利要求52所述的方法，其中所述位点是胃肠道。
54.根据权利要求52所述的方法，其中所述位点是肺。
55.根据权利要求52所述的方法，其中所述涉及提高的嗜酸性粒细胞功能或局部嗜酸性粒细胞数量的疾病选自哮喘，包括变应原相关性哮喘、遗传性哮喘、和特应性哮喘；或慢性堵塞性肺部疾病(COPD)，包括肺气肿和慢性阻塞性支气管炎。
56.根据权利要求52所述的方法，其中所述位点是皮肤。
57.根据权利要求52所述的方法，其中所述涉及提高的嗜酸性粒细胞功能或局部嗜酸性粒细胞数量的疾病选自皮炎、湿疹、和牛皮癣。
58.根据权利要求15、20、28-29、33、33、40、41、46或52中任一项所述的方法，其中与全身性或局部的类固醇组合施用所述环孢菌素H衍生物、环孢菌素H或二氢环孢菌素H。
59.根据权利要求15、20、28-29、33、33、40、41、46或52中任一项所述的方法，其中与拮抗IL-5信号传导的抗体组合施用所述环孢菌素H衍生物、环孢菌素H或二氢环孢菌素H。
60.根据权利要求59所述的方法，其中所述抗体是瑞利珠单抗或美泊利单抗。
61.一种治疗患有慢性阻塞性肺部疾病(COPD)的受试者的方法，所述方法包括施用治疗有效量的甲酰基肽受体(FPR)拮抗剂，使得所述受试者得到治疗。
62.根据权利要求61所述的方法，其中所述FPR拮抗剂是CsH或二氢CsH。
63.根据权利要求61所述的方法，其中所述FPR拮抗剂是免疫结合剂或核酸适体。
64.根据权利要求63所述的方法，其中所述免疫结合剂是抗-FPR抗体。
65.一种治疗患有慢性阻塞性肺部疾病(COPD)的受试者的方法，所述方法包括施用治疗有效量的环孢菌素H、二氢环孢菌素H、或其药学上可接受的盐和溶剂化物，使得所述受试者得到治疗。
66.一种治疗患有慢性阻塞性肺部疾病(COPD)的受试者的方法，所述方法包括施用治疗有效量的根据权利要求1-10中任一项所述的环孢菌素H衍生物，使得所述受试者得到治疗。
67.根据权利要求61至66中任一项所述的方法，其中所述COPD选自慢性支气管炎、慢性阻塞性支气管炎、和肺气肿、或其组合。
68.一种治疗患有肺气肿的受试者的方法，所述方法包括施用治疗有效量的甲酰基肽受体(FPR)拮抗剂，使得所述受试者得到治疗。
69.根据权利要求68所述的方法，其中所述FPR拮抗剂是免疫结合剂或核酸适体。
70.根据权利要求69所述的方法，其中所述免疫结合剂是抗-FPR抗体。
71.一种治疗患有肺气肿的受试者的方法，所述方法包括施用治疗有效量的环孢菌素H或二氢环孢菌素H，使得所述受试者得到治疗。
72.一种治疗患有肺气肿的受试者的方法，所述方法包括施用治疗有效量的根据权利要求1-10中任一项所述的化合物，使得所述受试者得到治疗。
73.一种治疗患有炎性疾病的受试者的方法，所述方法包括施用治疗有效量的甲酰基肽受体(FPR)拮抗剂，使得所述受试者得到治疗。
74.根据权利要求73所述的方法，其中所述FPR拮抗剂是二氢环孢菌素H(二氢CsH)。
75.根据权利要求73所述的方法，其中所述FPR拮抗剂是免疫结合剂或核酸适体。
76.根据权利要求74所述的方法，其中所述免疫结合剂是抗-FPR抗体。
77.一种治疗患有炎性疾病的受试者的方法，所述方法包括施用治疗有效量的二氢环孢菌素H、或其药学上可接受的盐和溶剂化物，使得所述受试者得到治疗。
78.一种治疗患有炎性疾病的受试者的方法，所述方法包括施用治疗有效量的根据权利要求1-10中任一项所述的化合物，使得所述受试者得到治疗。
79.根据权利要求73至78中任一项所述的方法，其中所述炎性疾病选自急性肺部炎症、慢性肺部炎症、COPD、肺气肿、胃肠道炎症、急性皮肤炎症、特应性皮炎、湿疹、嗜中性粒细胞皮肤病、红斑痤疮、牛皮癣、腹膜炎、缺血再灌注损伤、嗜中性粒细胞疾病、囊性纤维化、以及由不利的、过度的、或不适当的嗜中性粒细胞活化引起的疾病或与不利的、过度的、或不适当的嗜中性粒细胞活化相关的疾病、或这些疾病的组合。
80.根据权利要求79所述的方法，其中所述胃肠道炎症为炎性肠病(IBD)或克罗恩病。
81.根据权利要求79所述的方法，其中所述疾病选自慢性肉芽肿病、契-东二氏综合征(CHS)、白细胞粘附缺陷、高IgE综合征(Jobs综合征)、和其它嗜中性粒细胞介导的炎症。
82.根据权利要求79所述的方法，其中所述具有不利的或不适当的嗜中性粒细胞活化的疾病是囊性纤维化、炎性肠病(IBD)或克罗恩病。
83.一种治疗患有炎性疾病的受试者的方法，所述方法包括施用治疗有效量的二氢环孢菌素H。
84.根据权利要求83所述的方法，其中所述炎性疾病选自急性肺部炎症、慢性肺部炎症、COPD、肺气肿、胃肠道炎症、急性皮肤炎症、痤疮、特应性皮炎、湿疹、嗜中性粒细胞皮肤病、红斑痤疮、牛皮癣、腹膜炎、缺血再灌注损伤、嗜中性粒细胞疾病、囊性纤维化、以及由不利的、过度的、或不适当的嗜中性粒细胞活化引起的疾病或与不利的、过度的、或不适当的嗜中性粒细胞活化相关的疾病，或这些疾病的组合。
85.根据权利要求84所述的方法，其中所述胃肠道炎症是炎性肠病(IBD)或克罗恩病。
86.根据权利要求83所述的方法，其中所述疾病选自慢性肉芽肿病、契-东二氏综合征(CHS)、白细胞粘附缺陷、高IgE综合征(Jobs综合征)、和其它嗜中性粒细胞介导的炎症。
87.根据权利要求84所述的方法，其中所述具有不利的或不适当的嗜中性粒细胞活化的疾病是囊性纤维化、炎性肠病(IBD)或克罗恩病。
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