JPS59206387A - アシルメルカプトアルカノイルおよびメルカプトアルカノイルスピロ化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はアシルメルカプトアルカ゛ノイルおよびメルカ
プトアルカノイルスピロ化合物、更に詳しくは、下記式
ＣＩ］で示される新規化合物およびこれらの医薬的に許
容しうる塩類に関する。これらの化合物はアンギオテン
シン変換酵素抑制活性を有し、このため血圧降下剤とし
て有用である。

〔式中、Ｘは酸素または硫黄、 ｋは水素、低級アルキルまたは塩形成イオン、Ｒ１は水
素、低級アルキルまたはトリフルオロメチル、 １ ｎは０または１〜４の整数である〕 本発明はその最も広い態様において、上記式〔Ｉ〕の置
換プロリン化合物、該化合物を含む組成物、および該化
合物を血圧降下剤として使用する方法に関連する。

語句「低級アルキル」は、炭素数７以下の直鎖または分
枝鎖炭化水素基を表わし、、例えばメチル、エチル、プ
ロピ／ｌｚ、イソプロピル、ブチル、イソブチル、Ｌ−
ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル等が挙げられる
。好ましい低級アルキル基は炭素数４以下のもので、メ
チルおよびエチルが最も好ましい。

記号ニー（ＣＦＩ２）ｎり、　（ＣＨ２）　ｎｎおよの
Ｕ、Ｓ、特許第４１０５７７６ｆこは、プロリン、ヒド
ロキシ置換プロリンおよびアルキル置換プロリンの各種
アシルメルカプトアルカノイルおよびメルカプトアルカ
ノイル誘導体がアンギオテンシン変換酵素抑制活性を有
し、このため血圧降下剤として有用であることが開示さ
れている。

またクラプチョのＵ、Ｓ、特許４３１１６９７には、ジ
エーテルまたはジチオエーテル置換プロリン類およびケ
タールまたはチオケタール置換プロリン類の各種アシル
メルカプトアルカノイルおよびメルカプトアルカノイル
誘導体もアンギオテンシン変換酵素抑制活性を有するこ
とが開示されている。

式ＣＩ）の本発明化合物は、以下の手順に従って（式中
、Ｐｒｏｔはベンジルオキシカルボニルなどの保護基で
ある〕 のＮ−保護４．４−ジメトキシ置換プロリンを、式：の
ジオールまたはジチオールと反応させ、式：１ のＮ−保護プロリンを得る。Ｎ−保護基を例えばＸが酸
素の場合水素添加で、およびＸが硫黄の場合加水分解で
除去して、式： のプロリンを得る。

式〔■〕のプロリンを式： の酸またはその化学的等個物とカップリングして、式： のアシルメルカプトアルカノイル化合物を得る。

この反応は、ジシクロへキシルカルボジイミドまたはそ
の類似物などのカップリング剤の存在下、または式［Ｖ
Ｉ　］の酸の混合無水物、対称無水物、酸ハライド、活
性エステルへの変換によって、またはウッドワード試薬
１＜　（Ｎ−エトキシカルボニル、−２−エトキシ−１
，２−ジヒドロキノリン）またはその類似物の使用によ
って遂行することができる。アシル化法の再確認につい
ては、Ｍｅｔｌｌｏｄｅｎ　ｄｅｒ　Ｏｒｇａｎｉ　５
ｃｈｅｎ　Ｃｈｅｍｉｅ　（ホ１７　ヘ７−ウェイ／ｌ
／　）　、　Ｖｏｌ　、ＸＶ　、　バー　）　ＩＩ　、
　１頁以壬（１９７４年）参照。好ましくは式〔■Ｉ〕
の酸クロリドを式〔■〕の酸と反応させる。

式■■〕の化合物を加水分解またはアンモニア分解して
、Ｒ２が水素である式ＣＩ］の対応生成物を得る。

またに２が水素である式［Ｉ］の生成物を酸二〇 Ｒ３−ｃ−ｃｇ　　　　　　　［ＶＩ［］の酸ハライド
、好ましくは酸クロリドでアシル化ｋが低級アルキルで
ある式〔Ｉ〕のエステルは、カルボン酸化合物（即ち、
ｋは水素）から通常のエステル化方法で、例えばジアゾ
アルカン（ジアゾメタンなど〕、１−アルキル−３−Ｐ
　−１−ＩＪルトリアジン（１−ｎ−ブチル−３−ｐ−
トリアジンなど）またはその類似物によるエステル化に
よって得ることができる。またかかるエステルは、上記
酸をルイス酸（例えば硫酸、三弗化硼素等）ノ存布下室
温にて、式：Ｒ−ＯＨのアルコール処理することによっ
ても得ることができる。

式［ＩＩ］の化合物をエステル形状で得る場合、これを
通常の方法でカルボン酸に変換することができる。例え
はｋがｔ−ブチルの場合、トリフルオロ酢酸およびアニ
ソールの処理によって、カルボン酸（即ち、ｋは水素）
が得られる。

Ｒ１が水素以外である式ＣＩ］の化合物は不斉中心を有
する。従って、これらの化合物はその立体異性体形状ま
たはラセミ混合物で存在しうる。以下に記す合成は、出
発物質としてラセミ化合物またはエナンチオマーの一つ
を利用することができる。ラセミ出発物質を使用する場
合、最終生成物に得られる立体異性体を通常のクロマト
グラフィーまたは分別結晶法で分離することができる。

ｇｃ■ｌのジオールまたはジチオールをシスまたはトラ
ンス異性体であるいはシスおよびトランス異性体混合物
で使用することができ、この配置は式〔Ｉ〕の生成物に
付与されるだろう。

好マしくは、アシルメルカプトアルカノイルまたはメル
カプトアルカノイル側鎖に不斉中心が存在する場合、そ
れはＤ−配置にある。

本発明化合物は、各種の無機および有機塩基と共に塩基
性塩を形成し、これらも本発明の技術的範囲に属する。

かかる塩としては、アンモニウム塩、リチウム、ナトリ
ウムおよびカリウムなどのアルカリ金属塩（これらが好
ましい）、カルシウムおよびマグネシウムなどのアルカ
リ土類金属塩、有機塩基との塩（例えばジシクロヘキシ
ルアミン塩、１−アダマンタンアミン塩、ベンザチン塩
、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン塩、ヒドラバミン塩、ア
ルギニン、リシンおよび類似物などのアミノ酸との塩が
包含される。非毒性の生理学的に許容しうる塩が好まし
いが、他の塩も例えば生成物の単離または精製に有用で
ある。これらの塩は、通常の方法で形成される。

本発明の好ましい化合物は、式〔Ｉ〕において、ｋが水
素またはアルカリ金属イオン、 ｋｌ　　がメチノペ　　　′ Ｘが酸素または硫黄（特番こ酸素）、および０　　　　
　　　　　　　　　　０ である化合物である。

式ＣＩＩの化合物、およびその医薬的且つ生理学的に許
容しうる塩は血圧降下剤である。これらの化合物はデカ
ペプチドアンギ７丁テンシンＩのアンギオテンシンＩへ
の変換を抑制し、このためアンギオテンシン関連高血圧
症の減少または軽減に有用である。アンギオテンンノー
ゲンに対する酵素レニンの作用（血漿中のプソイドグロ
ブリン）はアンギオテンソンＩを生成する。アンギオテ
ンソン■はアンギオテンシン変換酵素（ＡｃＥ）によっ
てアンギオテンシン■に変換される。後者のアンギオテ
ンシンＩは活性な昇圧物質であって、これは各種哺乳動
物種（例えばヒト）における幾つかの高血圧症状の原因
物質としで関係する。本発明化合物は、アンギオテンン
ン変換酵素を抑制し、昇圧物質であるアンギオテンシン
■の生成を減少または削除することにより、アンギオテ
ンンノニゲン→（レニン）→アンギオテンシンＩ→アン
ギオテンシンＩ連鎖を干渉する。このように本発明化合
物の１種（または混合物）を投与することによって、ア
ンギオテンシン依存高血圧症に苦しむ哺乳動物（例えば
ヒト）の高血圧症が緩和される。

血圧を減少するため、約０．１〜１００”Ｐ／体重（６
）７日を条件として単−用量または好ましくは２〜４回
分割１日用量が適邑である。これらの物質は経口投乃す
るのが好ましいが、皮下注射、筋肉注射、静脈注射また
は腹膜注射などの非経口投与も採用することができる。

また本発明化合物は、高血圧症治療用の利尿薬と組合せ
て配合することもできる。本発明化合物および利尿薬か
らなる混合物は、これを必要とする哺乳動物に対し、本
発明化合物を総１日用量約３０〜６００ｍグ、好ましく
は約３０〜３３０ｍｇおよび利尿薬を総１日用量約１５
〜３００ｒｎｇ、好ましくは約１５〜２００ｍＶの有効
量で投与することができる。本発明化合物と組合せて使
用される利尿薬の具体例は、チアジド利尿薬（例えばク
ロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、フルメチアジド
、ヒドロフルメチアジ下、ペンドロフルメチアジド、メ
チクロチアジド、トリクロルメチアジド、ポリチアジド
またはベンズチアジド〕並びにエタクリン酸、チクリナ
フエン、クロルタリドン、フロセミド、ムソリミン、ブ
メタニド、トリアムテレン、アミロリド、スピロノラク
トンおよびこれら化合物の塩である。

式ＣＩ〕の本発明化合物は、血圧降下あ使用のため、経
口投与の場合錠剤、カプセル剤またはエリキシル剤など
の剤形で、あるいは非経口投与の場合滅菌溶液または懸
濁液で配合することができる。

約１０〜５００■の本発明化合物〔工〕を、許容医薬プ
ラクテイスで要求される単位剤形の、生理学的に許容し
うるビヒクル、担体、賦形剤、結合剤、保存剤、安定化
剤、芳香剤等と共に調合する。これらの組成物あるいは
調製物における活性物質の量は、上記表示範囲の適当な
用量が得られるように設定される。

以下に挙げる実施例は、本発明の具体例である。

なお、温度単位は摂氏度である。

実施例Ｉ Ｃ（３ａ、７ａ−トランス）　、　１’（Ｓ）、　５’
Ｓ　）　−ヘキサヒドロ−１’−（３−メルカプト−２
−メチル−１−ｔ＋ソプロピル）スピＤ　ＩＩｍ　１．
３−ベンゾジオキソール−２，３′−ピロリジンｍ１−
５’−カルボン酸の製造ニー ａ）　　Ｃ（３ａ　、　７　ａ　−トランス）、５’Ｓ
］−へキサヒドロ−１’−（（フェニルメトキシ９カル
ボニル〕スピロ［Ｌ３−ベンゾジオキソール−２，３’
−ヒロリシン〕−５−カルボン酸メチルエステルＮ−カ
ルボベンジルオキシ−４，４−ジメトキシ−Ｌ−プロリ
ン・メチルエステル（８，’４９　、２６ｍ　モ／Ｌ、
、Ｕ、Ｓ、特許第４３１１６９７（７）実施例３（ａ）
ノ記載に準じて製造〕およびトランス−１，２−シクロ
へ牛サンジオール（３，６ｇ＋３１７ｒＬモルノを４０
０、Ｊの還流トルエン中、０．４９のｐ−トルエンスル
ホン酸の存在下で４５分間反応せしめ、１０．１ｇのＣ
（３ａ、７ａ−トランス）、５’Ｓ］−へキサヒトｏ−
１’−（（フェニルメトキシ）カルボニルシスピロＣＩ
、３−ベンゾジオキソール−２，３’−ピロリジン］　
−５’−カルボン酸メチルエステルを黄色粘稠油状物で
得る。Ｒｆ＝　０．６４　（シリカゲノペ酢酸エチル〕
。

ｂ）　　Ｃ（３ａ、７　ａ　　’Ｆ　７　／ス）　＋　
５′Ｓ〕”キサヒドロ−１’−［（フェニルメトキシ）
カルボニルシスピロＣＩ、３−ベンゾジオキソール−２
，３’−ピロリジンツー５フーカルボン酸 上記（ａ）のメチルエステル（１２，４ｇ、３２仇モル
）を８０ｒｎｌのメタノール中の２０ｍ１の２Ｎ−水酸
化ナトリウム（４０７１１モル）でケン化シテ、１０ｇ
の赤味がかったオレンジ色粘着生成物を得る。

この物Ｎを６０ｒｎｌの畠アセトニトリル中の４．２ｇ
の１−アダマンタンアミンで処理して、１２．３ｇの粗
１−アダマンタンアミン塩を得る。ｍ、ｐ。

２０８〜２１０’（分解）〔徐々ｌこ暗色化および焼結
した後〕。６０−の沸とうアセトニトリルでトリチュレ
ートし、冷却して１１．５Ｎの［Ｉ（３ａ。

７ａ−トランス）、５’Ｓ”：Ｊ−へキサヒドロ−１′
−〔（フェニルメトキシ）カルボニルシスピロ〔１゜３
−ベンゾジオキソール−２，３′−ピロリジン−〕−５
′−カルボン酸１−アダマンタンアミン塩を得る。

ｍ、Ｐ、２０９〜２１１°、［αｌＤ　＝−２２°　（
Ｃ＝１．０、メタノール）。

元素分析（Ｃ１９Ｆ■２３Ｎ０６・Ｃ１ｏＨ１７Ｎ′ｏ
、５Ｈ２０として） 計算値：　Ｃ６６，７７、ｌ−１７，９２、Ｈ５，３７
実測値：Ｃ６６，８７、Ｈ７，８５、Ｈ５，７９この１
−アダマンタンアミン塩を４０ｒｎＩ！の酢酸エチルに
懸濁し、撹拌し、２　ｓ　ｍｔの規定塩酸で処理する。

二層を得、これを分離し、水性相を更に酢酸エチル（４
０ｍ１．Ｘ３）で抽出する。集めた有機層を乾燥（Ｍ　
ｇ　Ｓ　Ｏル、溶媒を蒸発して７．３ｇの［Ｉ（３ａ、
７ａ−）ランス）、５’Ｓ〕−へキサヒドロ−１’−［
（フェニルメトキシ９カルボニル〕スピロ〔１，３−ベ
ンゾジオキソール−２，３′−ピロリジンツー５′−カ
ルボン酸を黄−オレンジ色粘着泡状物で得る。

リ　Ｃ（３ａ、７ａ−トランス）、５’Ｓｌ−へキサヒ
ドロ−スピロＣ１，３−ベンゾジオキソール−２，３’
−ピロリジン〕−５′−カルボン酸上記（ｂ）の生成物
（７，’３　ｆＩ、２０ｍモル）を１８０ｍ１のメタノ
ール／水（２：１）中、２ｇの５％パラジウム／炭素触
媒の存在下で水素添加して、４゜３ｇの粗Ｃ（３ａ、７
ａ−１−ランス）＋ｓ’Ｓ］−ヘキサヒドロースピロ［
１，３−ベンゾジオキソール−２，３′−ピロリジンツ
ー５′−カルボン酸を得る。

ｄ）　　［Ｉ（３ａ、７ａ−）う７ス）　＋　１’（Ｓ
）　＋　５’Ｓ〕−ヘキサヒトＯ−１’−（３−（アセ
チルチオ）−２−メチル−１〜オキソプロピル〕スピロ
〔１，３−ベンゾジオキソール−２，３′−ピロリジン
〕＝５′−カルボン酸 上記（Ｃ）の粗Ｃ（３”　＋　７　ａ−Ｆ　７　／’　
ス）　＋　５’　Ｓ〕−へキサヒドロ−スピロ［１，３
−ベンゾジオキソール−２，３′−ピロリジン〕−５７
−カルボン酸（４，３９，１９ｍモル〕をＵ、Ｓ、特許
第４３１１６９７の実施例１　（ｅ）の手順に従い、炭
酸ナトリウムの存在下ｐ　ｔｌ約８．５にて、５０ｒｎ
１．の水中のＤ−３−アセチルチオ−２−メチルプロピ
オニルクロリドでアシル化して、５．２ｇの粗生成物を
黄−オレンジ色粘着残留物で得る。

この粗生成物を４０艷の酢酸エチル中の２．６ｇのジシ
クロヘキシルアミンで、ジシクロヘキシルアミン塩に変
換する。播種しおよびこすって、結晶塩を沈殿せしめ４
．６ｇのジシクロヘキシルアミン塩を得る。ｍ、Ｐ、１
８８〜１９００（５，１８４°）、５ ［α’：］Ｄ　＝−４９°（Ｃ＝１．０、エタ／−ル）
、５゜ｄの沸とうアセトニトリルてトリチュレートし、
冷却して４．０１のほぼ無色固体のＣ（３ａ、７ａ−ト
ランス）　、　Ｉ’（Ｓ）、　５′Ｓ　］　　−へ］キ
サヒドロー１’−［３−（アセチルチオ）−２−メチル
−１−オキソプロピル〕スピロＣＬ３−ベンゾジオキソ
ール−２，３′−ピロリジン］　−５’−カルボン酸ジ
シクロベキジルアミン塩を得る。ｍ、Ｐ、１９１〜１９
３゜５ （Ｓ、１８８°）、〔α〕、＝−５１°（Ｃ＝１．０、
エタノール）。

元素分析（０１７１＝１２．Ｎ０６ｓ、ｃ１２■］２３
Ｎトしてン 計算値：Ｃ６３，０１、）１８．７５、Ｈ５，０７、Ｓ
　５．８０実測値：Ｃ６２，８９、Ｈ８，７５、Ｈ５，
１０，Ｓ５．９７ジシクロヘキシルアミン塩（３，９９
’）ヲ３０ｍｌの酢酸エチル）こ懸濁し、４５．ｄの１
０％重硫酸カリウムで処理し、二層が得られるまで撹拌
して遊離酸に変換する。分離後、水性相を酢酸エチル（
３０ｍＪＸ３）で抽出し、有機層を集め、乾燥（Ｍ　ｇ
　Ｓ　０４）　　Ｌ、溶媒を蒸発して２．８ｇの無色ガ
ラス状の［（３ａ、７ａ−トランス）　＋　１’（Ｓ）
　＋　５’Ｓｌ−へキサヒドロ−１′−〔３−（アセチ
ルチオ）−２−メチル−１−オキソプロピル〕スピロ〔
１，３−ペンツジオキソ−ルー２．３’−ピロリジン〕
−５′−カルボ／酸を得る。［Ｉ＜”＝−８６°（Ｃ＝
１．０、エタノール〕、Ｒ（＝＝Ｑ、４．２　　（シリ
ヵゲ／ｌｚ、ジクロロメタン／メタノール／酢酸−９０
＝５　：　５　）。

ｅ）Ｃ（３ａ、７ａ−トランスン、　１’（Ｓ）、　５
’Ｓ〕−へキサヒドロ−１’−（３−メルカプト−２−
メチル−１−オキソプロピル）スピロＣＩ、３−ベンゾ
ジオキソール−２，３’−ピロリジン］−５”−カルボ
ン酸 上記（ｄ）の生成物（２，７！ｉ’　、　７．３ｍモル
）を１２艷の水中の５ｒｎｌの濃アンモニアと共に１時
間にゎたって加水分解し、２．２５ｇの非晶質固体を得
る。

この物質２．１ｇを５０ｒｎ！、の酢酸エチルに吸収し
く若干の晶出が起こり、ジクロロメタンを加えて溶液を
得る）、水（１５ｄＸ３　）で洗い、乾燥（Ｍ　ｇ　Ｓ
　０４　）　　Ｌ、溶媒を蒸発する。粘着残留物を１０
−のエーテルで処理し、スワール（ｓｗｉｒｌ）［、て
濁りかかった溶液を得、これから結晶が分離し始める。

こすって急速結晶化を誘発し、それが実質的に終了した
時混合物を３０ｒｎ！、のベキサンで希釈し、こすり、
冷却する。３時間後１．窒、素下で無色固体を戸数し、
これをヘキサンで洗い、減圧乾燥して１−８ｊｊ’のＣ
（３ａ＋７ａ　）ランス）＋１’（”）＋５′Ｓ〕−へ
キサヒドロ−１’−（３〜メルカプト−２−メチル−１
−オキソプロピル）スピロ［１，３−ベンゾジオキソー
ル−２，３′−ピロリジン’：ｌ−５’−カルボン酸を
得る。ｍ、ｐ、１４７〜１４９°（ｓ。

１４５°）、　〔α〕２５−−４７°（Ｃ＝１．０、　
エタ、ノール）、Ｒ）〜０．４０（シリカゲル、ジクロ
ロメタン／メタノール／酢酸−９０：５：５）。

元素分析（Ｃ０５Ｈ２３ＮＯ５Ｓ　として）計算値：Ｃ
５４，６９、Ｈ７，０４、Ｎ４．２５、Ｓ　９．７４実
測値：Ｃ５４，５８、Ｈ７，２１、Ｎ４．１２、Ｓ　９
．７５上記（ａ）　＋こおいてシス−１，２−シクロヘ
キサンジオールを用い、同様にして［（３ａ、７ａ−シ
ス）　、　１’（Ｓ）、　５’Ｓ　］　　−へ］キサヒ
ドロー１’−（３−メルカプト−２−メチル−１−オキ
ソプロピル）スピロ［Ｌ３−ベンゾジオキソール−２，
３′−ピロリジノヨー５′−カルボン酸を得ることがで
きる。

実施例２ ［１’（Ｓ）、　５’Ｓ　）　　−へキサヒドロ−１’
−（３−メルカプト−２−メチル−１−オキソプロピル
）スピロ［１，３−ベンゾジチオール−２，３′−ピロ
リジンツー５′−カルボン酸の製造；− ａ）（５’Ｓ）−へキサヒドロ−１”−Ｃ（フェニルメ
トキシ９カルボニル〕スピロＣＩ、３−ベンゾジチオー
ル−２＋３’−ピロリジン）’−５’−カルボン酸メチ
ルエステル 実施例１（ａ）の手順に従い、Ｎ−カルボベンジルオキ
シ−４，４−ジメトキシ−Ｌ−プロリン・メチルエステ
ルと１．２−シクロへ牛サンジチオールを反応させて、
（５’Ｓ）−へキサヒドロ−１’−Ｃ（フェニルメトキ
シ）カルボニル〕スピロＩ：１１，３−ベンゾジチオー
ル−２＋３′−ピロリジン）−５’−カルボン酸メチル
エステルを得る。

ｂ）（５’Ｓ）−へキサヒドロ−スピロ［１，３−ベン
ゾジチオール２，３′〜ピロリジン］　−５’−カルボ
ン酸・臭酸塩 上記（ａ）の生成物を実施例１〔ｂ〕の手順に従い、水
性メタノール中水酸化ナトリウムで処理してケン化する
。得られるＮ−保護スピロカルボン酸生成物を、酢酸中
の臭化水素と共に加水分解して脱保護する。１０分後に
得られる溶液をエーテル希釈して、（５’Ｓ）−へキサ
ヒドロニスピロ［１，３−ベンゾジチオール−２，３′
−ピロリジンツー５′−カルボン酸・臭酸塩を得る。

Ｃ）　　Ｃ１’（Ｓ）、　５’Ｓ　）　　−へキサヒド
ロ−１′−〔３−（アセチルチオ）−２−メチル−１−
オキソプロピル〕スピロ［１，３−ベンゾジチオール−
２゜３Ｌピロリジン〕−５′−カルボン酸 上記（１））の生成物を実施例１（ｄ）の手順に従い、
炭酸ナトリウムの存在下水中のＤ−３−アセチルチ、ｔ
−２−メチルプロピオニルクロリドでアシル化し、［１
’［ＳＩ、　５’Ｓ　］　　−へ］キサヒドロー１’−
１：３−（アセチルチオ）−２−メチル−１−オキソプ
ロピル〕スピロ［Ｌ３−ベンゾジチオール−２，３′−
ピロリジンツー５′−カルボン酸を得る。

ｄ）　　ＣＩ’（Ｓ）、　５’Ｓ　］−へ］キサヒドロ
ー１’−３−メルカプト−２−メチル−１−オキソプロ
ピル゛）スピロ〔１，３−ベンゾジチオール−２，３′
−ピロリジンツー５フーカルボン酸 上記（Ｃ）の生成物を実施例１（ｅ）の手順に従い、濃
テンモニアと共に加水分解して［１’（Ｓ）、　５’Ｓ
　　］−へ］キサヒドロー１’−３−メルカプト−２−
メチル−１−−Ａ−キンプロピル）スピロ［１，３−ベ
ンゾジチオール−２，３′−ピロリジンツー５′−カル
ボン酸を得る。

実施例３〜１５ 実施例１および２と同様にして、下記欄Ｉに示すスピロ
化合物を欄■の酸クロリド（または他の活性化体）でア
シル化して、欄■のアシルメルカブトアルカノイルスピ
ロ生成物を得る。次いで、濃アンモニアと共に加水分解
して、欄ＩＶのメルカプトアルカノイルスピロ生成物を
得る。

欄　　　　ＩＶ 実施例　　　Ｘ　　　　ＲＩ　　　　　Ｒ３−〇 ０−ＣＨ３ ［相］ ４　　　　　Ｓ　　　　−ＣＨ３ ６Ｓ　　−Ｃ１−１３−口 ｇ　　　　　Ｓ　　　　−１−１−Ｃｔ−１３１ｏ　　
　　　Ｏ−Ｆｌ　　　　　−Ｃａ１３１１　　　　５−
Ｃａ５−Ｃ１−１３ １２０ＣＦ　ａ　　　　Ｃ２Ｈ５ １３０−Ｃ２Ｈ５−ＣＨ３ １４Ｓ−Ｃ（ＣＨ３）３−ＣＨ３ １５０−ＣＩ−１３−（ＣＩ−Ｉ２）１実施例１６ ［（３ａ、７ａ　　ｔ−７ンス）　＋　１’（Ｓ）、５
′Ｓ］−へキサヒドロ−１’−（３−メルカプト−２−
メチル−１−オキソプロピル）スピロ［１，３−ペンオ
キソール−２，３′−ピロリジン〕−５′−カルボン酸
ナトリウム塩の製造ニー 実施例１で得た生成物の水溶液を重炭酸ナトリで処理し
、凍結乾燥してＣ（３ａ１７１−トス）　、　１’　（
Ｓ）、　５’Ｓ　］−へ］キサヒドロー１′−３−メル
カプト−２−メチル−１−オキソプロピル）スピロ〔１
１３−ベンゾジオキソール−２，３’　−ピロリジン〕
−５′−カルボン酸ナトリウム塩を得る。

上記の手順において重炭酸カリウムを用い同様にして、
対応する塩を得る。

また同様に実施例２〜１５の生成物についても、そのナ
トリウムまたはカリウム塩を製造することができる。

実施例１７ 成分 ［（３ａ　＋　７　ａ−トランス）　＋　１’（Ｓ）、
　５’Ｓ〕−ヘキサヒドロ−１’−（３−メルカプト−
２−メチル−１−オキソプロピル）スピロＣ１，３−ベ
ンゾジオキソール−２，３′−ピロリジン］　−５’−
カルボン酸ナトリウム塩−−１００ｍグ コーンスターチ　　　　　　　　・川・・　５０ｍ７ゼ
ラチン　　　　　　　　　　山・・　７．５　ｍａｌア
ビセル（微１ａ　晶セルロースン・・・・・・　２５■
ステアリン酸マグネシウム　　・・・・・・　２．５　
ｍ９１８５　ｍ’！ 上記成分をそれぞれ含有する１０００個の錠剤を、以下
の手順に従って十分なバルク量から調製する。Ｃ（３ａ
　ｌ　７　ａ＝トラ７７、）　＋　１’（Ｓ）＋５’Ｓ
）−へキサヒドロ−１’−（３−メルカプト−２−メチ
ル−１−オキソプロピル）スピロ［Ｌ３−ベンゾジオキ
ソール−２，３′−ピロリジン］　−５’−カルボン酸
ナトリウム塩およびコーンスターチを混合し、これをゼ
ラチン水溶液に加える。混合物を乾燥し、粉砕して微粉
末とする。アビセル、次いでステアリン酸マグネシウム
を粗砕しながら加える。

次に、この混合物をタブレット成形機で打錠して１００
■の活性成分をそれぞれ含有する１０００個の錠剤を形
成する。

同様に、５０”ｇの活性成分を含有する錠剤を調製する
ことができる。

また実施例２〜１５の生成物についても、上記と同様に
配合することができる。

実施例１８ １００ｍ’ｊ（ＤＣ１’（Ｓ）、　５’Ｓ　’：］　　
−ヘキサヒドロ−１’−（３−メルカプト−２−メチル
−１−オキソプロピル）スピロ［１３−ペンツジチオー
ル−２゜３′−ピロリジン〕−５′−カルボン酸ナトリ
ウム塩をそれぞれ含有するツーピース＃１ゼラチンカプ
セル剤に、下記成分の混合物を充填する。

成分 Ｃ１’（Ｓ）、　５’Ｓ　］−へ］キサヒドロー１′−
３−メルカプト−２−メチル−１−オキソプロピル）ス
ピロ［：　１．３−ベンゾジチオール−２，３′−ピロ
リシフ　］　−］５’−カルボン酸ナトリウム塩・・・
・・　１００■ ステアリン酸マグネシウム　　・・・・・・　　７〜ラ
クトース　　　　　　　　　・・・・・・１９３ｍｆ１
００ｑ また実施例１および３〜１５のいずれかの生成物につい
ても、これを含有するカプセル剤を同様に調製すること
ができる。

実施例１９ 成分 ［（３ａ　、　７ａ−トランス）　、　１’（Ｓ）＋　
５′Ｓ　〕−へ〕キサヒドロー１’−３−メルカプト−
２−メチル−１−オキソプロピル）スピロＣＬ３−ベン
ゾジオキソール−２，３′−ピロリジン］　−５’−カ
ルボン酸ナトリウム塩　　　　　　　　・・川・１００
”？アビセル　　　　　　　　　　　・・・・・・１０
０”’５’ヒドロクロロチアジド　　　　・・・・・・
１２．５ｍ９ラクトース　　　　　　　　　　・・・・
・・１１３ｍｇ１−ンスターチ　　　　　　　・・・・
・・１７．５　”１ｇステアリン酸　　　　　　　　・
・印・　　７ｍ９５０ｍ９ 上記成分をそれぞれ含有する１０００個の錠剤を以下の
手順番こ従って、十分なバルク量から調製する。〔（３
ａ、７ａ−トランス）、１′（Ｓ）、５′Ｓ〕−へキサ
ヒドロ−１’−（３−メルカプト−２−メチル−１−オ
ーｔ−ジプロピル）スピロＣＬ３−ベンゾジオキソール
−２，３′−ピロリジンｌ−５’−カルボン酸ナトリウ
ム塩、アビセルおよび一部のステアリン酸をスラップす
る。得られるスラップを粉砕し、これを＃２スクリーン
に通し、次いてヒドロクロロチアジド、ラクトース、コ
ーンスターチおよび残りのステアリン酸と混合する。混
合物をタフレット成形機で打錠して、３５０■のカプセ
ル型錠剤とする。かかる錠剤に半分分割のため割目を入
れる。

またこの手順に従って同様に、実施例２〜１５の生成物
を配合することができる。

実施例２０ 注射液を以下の手順に従って調製する。

成分 ［（３ａ１７１−シス）＋１’（５２５’（Ｓ）〕−へ
〕キサヒドロー１’−３−メルカプト−２−メチルー１
−オキソプロピル）スピロＣＩ、３−ペンツジオキソ−
ルー２，３′−ピロリジン’：］　−５’−カルボン酸
ナトリウム塩　　　　　　　　　　・・・・・・５００
ｇメチルパラベン　　　　　　　・・・・・・　　５ｇ
プロピルパラベン　　　　　　　・・・・・・　　１ｇ
塩化ナトリウム　　　　　　　・・・・・・　２５ｇ注
射用水　　　　　　　　　　・・・・・・　　５Ｊ上記
活性物質、保存剤および塩化すＩ−’Ｊウムを３１の注
射用水に溶解し、次いで容量を５１とする。溶液を滅菌
フィルターで沖過し、これを滅菌バイアルに無菌的に充
填し、次いで滅菌ゴム栓でバイアルを閉鎖する。各バイ
アルは、活性成分１００ｍ！？／注射用水１ｍｌ濃度の
溶液５ｒｒｌｌを含有する。

また上記と同様にして、実施例１〜１６の生成物を配合
することができる。

特許出願人　　イー・アール・スクイブ・アンド・サン
ズ・インコーホレイテッド 葆

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式、 〔式中、Ｘは酸素または硫黄、 ｋは水素、低級アルキルまたは塩形成イオン、Ｒ１は水
   素、低級アルキルまたはトリフルオロメチル、　　　　
   　　　　０ １ および ｎは０または１〜４の整数である〕 で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩。 ２、Ｒが水素またはアルカリ金属塩イオン、ある前記第
   １項記載の化合物。 ３、ｘが酸素である前記第１項または第２項記載の化合
   物。 ４、［（３ａ　Ｉ　７　ａ−トラ７ス）　＋　１’（Ｓ
   ）＋５’ｓ　’］−へ＋サビドロー１’−（３−メルカ
   プト−２−メチル−１−オキソプロピルンスピロ［１，
   ３−ペンツジオキソ−ルー２．３′−ピロリジン］−５
   ’−カルボン酸である前記第１項記載の化合物。 ５、［（３ａ＋７ａ−トラ７ス）　＋　１’　（Ｓ）、
   　５Ｓ　）−へキサヒドロ−１’−１：　３−　（アセ
   チルチオ）−２−メチル−１−オキソプロピル）スピロ
   ［１，３−ペンツジオキソ−ルー２，３′−ピロリジン
   ］　−５’−カルボン酸である前記第１項記載の化合物
   。 ６−Ｃ（３ａ、７ａ−トｙ　７　ス）　＋　１′（Ｓ）
   、５””　”Ｊ−へキサヒドロ−１’−［３−（ベンゾ
   イルチオ）−２−メチル−１−オキソプロピル）スピロ
   〔１゜３−ベンゾジオキソール−２，３′−ピロリジン
   ヨー５′−カルボン酸である前記第１項記載の化合物。 ７、［（３ａ１７ａ−シス）　＋　１’　（Ｓ）＋　５
   ’Ｓ　”：Ｊ−ヘキサヒドロ−１’　−（、３−メルカ
   プト−２−メチル−１−オキソプロピル）スピロｌ：　
   １．３−ペンツジオキソ−ルー２，３′−ピロリジン］
   　−５’−カルボン酸である前記第１項記載の化合物。 ８、Ｃ（３ａ　ｌ　７　ａ−シス）　＋　１’（Ｓ）＋
   　５’Ｓ　］−］ヘキサヒドロー１’−１３−アセチル
   チオ）−２−メチル−１−オキソプロピル〕スピロ［１
   ，３−ベンゾジオキソール−２，３′−ピロリジン〕−
   ５’−カルボン酸である前記第１項記載の化合物。 ９、Ｃ（３ａ、７ａ−シス）、１′（Ｓ）、５′Ｓ〕−
   へキサヒドロ−１’−Ｃ３−（ベンゾイルチオ）　−２
   −メチル−１−オキソプロピル〕スピロ［１，３−ベン
   ゾジオキソール−２，３′−ピロリジン］−５’−カル
   逮ン酸である前記第１項記載の化合物。 １０、Ｘが硫黄である前記第１項または第２項記載の化
   合物。 １１、　Ｃ１’　（Ｓ）、’　５’Ｓ　’］−へキサヒ
   ドロ−１’−（３−メルカプト−２−メチル−１−オキ
   ソプロピル）スピロ〔１，３−ベンゾジチオール−２，
   ３′−ピロリジンヨー５′−カルボン酸である前記第１
   項記載の化合物。 １２、　ＣＩ’　（Ｓ）、　５’　（Ｓ）’：］−へキ
   サヒドロ−１′−〔３−（アセチルチオ）−２−メチル
   −１−オキソプロピル）スピロＣ１，３−ベンゾジチオ
   ール−２゜３′−ピロリジンツー５′ニカルボン酸であ
   る前記第１項記載の化合物。 １３、［１’　（Ｓ）、　５’Ｓ　］−へ］キサヒドロ
   ー１’−４３−ベンゾイルチオ）−２−メチル−１−オ
   キソプロピル）スピロ［１，３−ベンゾジチオール−２
   ＋３′−ピロリジンヨー５′−カルボン酸である前記第
   １項記載の化合物。 〔式中、Ｘは酸素または硫黄、および ｋは水素または低級アルキルである〕 で示される化合物。 １５、ｋが水素である前記第１４項記載の化合物。 １６、Ｘが酸素である前記第１４項または第１５項記載
   の化合物。 １７、Ｘが硫黄である前記第１４項または第１５項記載
   の化合物。 １８、有効量の式、 〔式中、Ｘは酸素または硫黄、 ｋは水素、低級アルキルまたは塩形成イオン、Ｒ１は水
   素、低級アルキルまたはトリフルオロｎは０または１〜
   ４の整数である〕 で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩、お
   よび医薬的に許容しうる担体から成ることを特徴とする
   哺乳動物の高血圧症の治療（こ有用な組成物。