DE3416981A1 - Mercaptoacylpyrrolidin-5-carbonsaeure-verbin dungen und diese verbindungen enthaltende arzneimittel - Google Patents

Mercaptoacylpyrrolidin-5-carbonsaeure-verbin dungen und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

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DE3416981A1
DE3416981A1 DE19843416981 DE3416981A DE3416981A1 DE 3416981 A1 DE3416981 A1 DE 3416981A1 DE 19843416981 DE19843416981 DE 19843416981 DE 3416981 A DE3416981 A DE 3416981A DE 3416981 A1 DE3416981 A1 DE 3416981A1
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Description

Die Erfindung betrifft den in den Patentansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.
Der Ausdruck "niederer Alkylrest" bedeutet unverzweigte oder verzweigte Eeste mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen. Spezielle Beispiele sind die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, tert.-Butyl-, Pentyl-, Hexyl- und Heptylgruppe. Die bevorzugten niederen Alkylreste enthalten bis zu 4 Kohlenstoffatome. Die Methyl- und Äthylgruppe sind besonders bevorzugt. In den Gruppen der Formel
ist die Alkylengruppe an ein Kohlenstoffatom gebunden.
Aus der US-PS 4- 105 776 sind verschiedene Acylmercaptoalkanoyl· und Mercaptoalkanoyl-Derivate von Prolin, hydroxysubstituiertem Prolin und alkylsubstituiertem Prolin bekannt, die Angiotensin-Converting-Enzyminhibitoren sind und dementsprechend zur Behandlung von Hochdruck eingesetzt werden können.
Ferner sind aus der US-PS 4 J11 697 verschiedene Acylmercaptoalkanoyl- und Mercaptoalkanoyl-Derivate von Diäther- oder Dithioäther-substituierten Prolinen und Ketal- oder Thioketalsubstituierten Prolinen bekannt, die ebenfalls ACE-Inhibitoren sind.
Die Verbindungen der Erfindung der allgemeinen Formel I können folgendermaßen hergestellt werden: Ein N-geschütztes
4·.,4—Dimethoxy-substituiertes Prolin der allgemeinen Formel II 35
L J
HC
Prot-N
CH O
COOR
(TL)
in der Prot eine Schutzgruppe, z.B. eine Benzyloxycarbonylgruppe ist, wird mit einem Diol oder Dithiol der allgemeinen Formel III
HX
HX
X)
zum N-geschützten Prolin der allgemeinen Formel IV
X X
Prot-N·
COOR
(IV)
(L)
umgesetzt. Die Abspaltung der N-Schutzgruppe, z.B. durch Hydrierung, sofern X ein Sauerstoffatom bedeutet, und durch Hydrolyse, wenn X ein Schwefelatom bedeutet, liefert das Prolin der allgemeinen Formel V
HN-
COOR
(V)
(L)
Das Prolin der allgemeinen Formel V wird mit einer Carbonsäure oder deren reaktionsfähigem Derivat der allgemeinen Formol VI
0 R
Ii I1
R3-C-S-CH2-CH-COOH (γι)
zur Acylmercaptoalkanoylverbindung der allgemeinen Formel VII
X X
O R, O
Il ιx ι'
R-C-S-CH2-CH- C N
— COOR (VII) (L) H
umgesetzt. Diese Reaktion kann in Gegenwart eines Kupplungsmittels, wie Dicyclohexylcarbodiimid/Oder durch Umwandlung der Carbonsäure der allgemeinen Formel VI in ihr gemischtes Anhydrid, symmetrisches Anhydrid, Säurehaiogenid, aktiven Ester oder mit Woodward-Reagens K, N-Äthoxycarbonyl-2-äthoxy-1,2-dihydrochinolin, durchgeführt werden. Acylierungsmethoden sind in Methoden der Organischen Chemie (Houben-Weyl), Bd. XV, Teil II, S. 1 ff., 1974-, beschrieben. Vorzugsweise wird das Säurechlorid der Formel VI mit der Carbonsäure der Formel V umgesetzt.
Die Hydrolyse oder Ammonolyse der Verbindungen der allgemeinen Formel VII liefert die entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Rp ein Wasserstoffatom bedeutet.
Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Rp ein 'Wasserstoff atom bedeutet, können auch mit einem Säurehalogenid, vorzugsweise dem Säurechlorid der allgemeinen Formel VIII 0
Il
R3-C-Cl (VIII)
acyliert werden. Es v/erden die Acylraercaptoalkanoyl-Verbindungen erhalten, die andere R^-CO-Gruppen aufweisen.
Die Ester der allgemeinen Formel I, in der R einen niederen Alkylrest bedeutet, können aus den entsprechenden Carbonsäuren hergestellt werden. In diesem Fall bedeutet R ein Wasserst off atom. Die Veresterung erfolgt nach üblichen Methoden, z.B. mit einem Diazoalkan, wie Diazomethan, einem 1-Alkyl-3-p-tolyltriazin, wie 1-n-Butyl-3-p-tolyltriazin. Die Ester können auch durch Behandlung der Carbonsäure mit einem Alkohol der allgemeinen Formel R-OH in Gegenwart einer Lewis-Säure, wie Schwefelsäure oder Bortrifluorid, bei Raumtemperatur hergestellt werden.
Sofern die Verbindungen der allgemeinen Formel I als Ester anfallen, können sie in üblicher Weise in die entsprechenden Carbonsäuren überführt werden. Wenn der Rest R eine tert,-Butylgruppe bedeutet, kann dies beispielsweise mit Trifluoressigsäure und Anisol erfolgen. Es werden die entsprechenden Carbonsäuren der allgemeinen Formel I erhalten, in der R ein Wasserstoffatom bedeutet.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Ry, eine andere Bedeutung als ein Wasserstoffatom hat, enthalten ein AsymmetrieZentrum. Diese Verbindungen können somit in stereoisomeren Formen oder als razemische Gemische vorliegen. Die nachstehend beschriebenen Synthesen können die Razemate oder eines der Enantiomeren als Ausgangsverbindungen verwenden. Bei der Verwendung der razemischen Gemische können die als Endprodukt erhaltenen Stereoisomeren durch übliche chromatographische Methoden oder durch fraktionierende Umkristallisation gespalten werden.
Das Diol oder Dithiol der allgemeinen Formel III kann als eis- oder trans-Isomer oder als deren Gemisch verwendet werden. Diese Konfiguration wird dann auch den Verbindungen der allgemeinen Formel I verliehen.
L J
Sofern in der Acylmercaptoalkanoyl- oder Mercaptoalkanoyl-Seitenkette ein Asymmetriezentrum vorliegt, hat dies die D-Konf i gur at i on.
Die Verbindungen der Erfindung bilden mit den verschiedensten anorganischen und organischen Basen Salze. Beispiele für diese Salze sind Ammoniumsalze, Alkalimetallsalze, wie Lithium-, Natrium- und Kaliumsalze, die bevorzugt sind, Erdalkalimetallsalze, wie Calcium- und Magnesiumsalze, Salze mit organischen Basen, wie Dicyclohexylamin, 1-Adamantanamin, Benzathin, N-Methyl-D-glucamin, Hydrabamin, Salze mit Aminosäuren, wie Arginin und Lysin. Die ungiftigen, physiologisch verträglichen Salze sind bevorzugt, doch sind auch andere Salze brauchbar, z.B. zur Isolierung oder Reinigung des Produkts. Die Salze werden nach üblichen Methoden hergestellt.
Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R ein Wasserst off atom oder ein Alkalimetallion, R^, eine Methylgruppe, X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, insbesondere ein Sauerstoffatom und Rp ein Wasserstoffatom, die Acetyl- oder Benzoylgruppe bedeutet.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Salze wirken blutdrucksenkend. Sie hemmen die Umwandlung des Decapeptids Angiotensin I in Angiotensin II. Dementsprechend können sie zur Behandlung von durch Angiotensin verursachtem Hochdruck eingesetzt werden. Durch Einwirkung des Enzyms Renin auf Angiotensin (ein Pseudoglobulin im Plasma) entsteht Angiotensin I. Angiotensin I wird durch das Angiotensin-Converting-Enzym (ACE) in Angiotensin II umgewandelt. Diese Verbindung wirkt blutdruckerhöhend. Sie ist vermutlich die Ursache für verschiedene Formen von Hochdruck. Die Verbindungen der Erfindung greifen in die Reaktion Angiotensin —> (Renin) —> Angiotensin I —> Angiotensin II ein, indem sie das ACE hemmen und die Bildung der Pressorsubctanz Angiotencin II vermindern oder unterdrücken. Durch
Verabreichung von Arzneimitteln, die mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I enthalten, wird deshalb der durch Angiotensin verursachte Hochdruck vermindert. Die Verbindungen werden vorzugsweise oral gegeben, doch können sie auch parenteral, z.B. subkutan, intramuskulär, intravenös oder intraperitoneal verabfolgt werden.
Die Verbindungen der Erfindung können auch zusammen mit einem Diuretikum zur Behandlung von Hochdruck konfektioniert werden. Beispiele für verwendbare Diuretika sind Thiazid-Diuretika, wie Chlorothiazid, Hydrochlorothiazid, Flumethiazid, Hydroflumethiazid, Bendroflumethiazid, Methyclothiazid, Trichlormethiazid, Polythiazid oder Benzthiazid sowie Äthacrynsäure, Ticrynafen, Chlorthalidon, Furosemid, Musolimin, Bumetanid, Triamteren, Amilorid und Spironolacton sowie Salze dieser Verbindungen.
Zur Herstellung von Arzneimitteln können die Verbindungen der allgemeinen Formel I in üblicher weise konfektioniert werden, beispielsweise zu Tabletten, Kapseln oder Elixieren zur oralen Verabfolgung, oder zu sterilen Lösungen oder Suspensionen zur parenteralen Gabe.
Die Beispiele erläutern die Herstellung der Verbindungen der Erfindung.
Beispiel 1
/T3a,7a-trans),1·(S),5'§7-Hexahydro-1'-(3-mercapto-2-methyl-1 -oxopropyl)-spiro-/!, 5-benzodioxol-^, 3' -pyrrolidin/7^' carbonsäure
a) /r$a,7a-trans),5'§7-Hexahydro-1'-/Tphenylmethoxy)-carbony!/-spiro-/^,3-benzodioxol-2,3'-pyrrolidin7-5~carbonsäuremethylester
8,4- g (26 mMol) N-Carbobenzyloxy-4,4—dimethoxy-L-prolinmethylester (hergestellt gemäß Beispiel 3 (a) der US-PS
L J
A- 511 697) und 5,6 κ (51 mMol) trans-1,2-Cyclohexandiol in A-OU ml Toluol v/erden in Gegenwart von 0,4 g p-Toluolsulfonsäure A-5 Minuten unter Huckfluß erhitzt. Es werden 1.0,1 g des Methylesters als gelbes viskoses Öl erhalten.
Ef = 0,64 (Kieselgel; Äthylacetat).
b) /T3a,7a-trans), 5'S7-Hexahydro-1'-/Tphenylmethoxy)-carbonyl7-spiro-/1,3-benzodioxol-2,3'-pyrrolidin/-^'carbonsäure
12,A- g (32 mMol) des Methylesters von Stufe (a) werden mit 20 ml 2n Natronlauge (A-O mMol) in 80 ml Methanol verseift. Es v/erden 10 g eines rötlich-orange-gefärbten klebrigen Produkts erhalten. Das Produkt wird mit A-,2 g 1 -Adamantanamin in 60 ml warmem Acetonitril behandelt. Es werden 12,5 S rohes 1-Adamantanaminsalz vom P. 208-2100C (Zers.) erhalten. Dem geht allmähliches Dunkelwerden und Sintern voraus. Durch Digerieren mit 60 ml siedendem Acetonitril und Abkühlen werden 11,5 S ^es 1-Adamantanaminsalzes der Carbonsäure vom P. 209-2110C erhalten. /J*j^ -22° (c = 1,0; Methanol). C19H23NO6-. C1QH17N. 0, 5H2O;
ber.: C 66,77 H 7,92 N 5,37 gef.: C 66,87 H 7,85 N 5,79
Das 1-Adamantanaminsalz wird in A-O ml Äthylacetat suspendiert, gerührt und mit 28 ml 1Ii Salzsäure behandelt. Sobald sich zwei Schichten gebildet haben, werden diese voneinander getrennt. Die wäßrige Phase wird noch dreimal mit jeweils A-O ml Äthylacetat extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Es werden 7,3 S ^-er Titelverbindung in Porm eines gelb-orangegefärbten klebrigen Schaums erhalten.
c) /Ü3a,7a-trans),5'Sy'-Hexahydro-spiro-ZT,3-benzodioxol-2,5' -pyrrolidin/7^' -carbonsäure
7,5 g (20 mMol) des Produkts von Stufe (b) werden in 180 ml eines 2:1 Gemisches von Methanol und Wasser in Gegenwart von 2 g 5prozentigem Palladium-auf-Kohlenstoff als Katalysator
Al 3Λ16981
hydriert. Es werden 4,3 g der rohen Titelverbindung erhalten.
d) /r3a,7a-trans),1'(ß),5'§7-Hexahydro-1'-/^-(acetylthio)-2-methyl-1-oxopropyl7-spiro~/;T,3-benzodioxol-2,3 '-pyrrolidin-^ '-carbonsäure
4,3 g (19 mMol) der in Stufe (c) erhaltenen Verbindung werden mit D-3-Acetylthio-2-methylpropionylchlorid in 50 ml Wasser in Gegenwart von Natriumcarbonat bei einem pH-Wert von etwa 8,5 gemäß Beispiel 1 (e) der US-PS 4 311 697 acyliert. Es werden 5,2 g Rohprodukt als gelb-orange-gefärbter klebriger Rückstand erhalten.
Dieses Rohprodukt wird mit 2,6 g Dicyclohexylamin in 40 ml Äthylacetat in das Dicyclohexylaminsalz umgewandelt. Beim Animpfen und Reiben fällt das kristalline Salz aus. Ausbeute 4,6 g vom F. 188-190°C (Sintern bei 1840C). /JdCJ^ -49° (c = 1,0; Äthanol). Durch Digerieren mit 50 ml siedendem Acetonitril und Abkühlen werden 4,0 g nahezu farbloses Di- · cyclohexylaminsalz vom F. 191-1930C (Sintern bei 1880C) erhalten. Γ<^?ψ -51° (c = 1,0; Äthanol).
Ci7H25NO6S.C12
ber.		 H25N;
: C		 63 ,01 H 8 ,75 N VJl ,07 S VJl ,80
gef. : C 62 ,89 H 8 ,75 N 5 ,10 S 5 ,97
3,9 g des Dicyclohexylaminsalzes werden in 30 ml Äthylacetat suspendiert und mit 45 ml lOprozentiger wäßriger Kaliumbisulfatlösung behandelt. Das Gemisch wird gerührt, bis sich zwei Schichten gebildet haben. Nach der Trennung der Schichten wird die wäßrige Phase dreimal mit jeweils 30 ml Äthylacetat extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Es werden 2,8 g der Titelverbindung als farblose glasähnliche Substanz erhalten. /"0.7Jp -86° (c = 1,0; Äthanol). Rf = 0,42 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol/Essigsäure 90:5:5)-
L J
e) /r3a,7a-trans),1'(S),5'S7-Hexahydro-1 '-(3-mereapto-2-meth,yl-1-oxopropyl)-spir 0-/7T, 3-benzodioxol-2,3'-pyrrolidin/-5 '-carbonsäure
2,7 g (7,3 mMol) des Produkts von Stufe (d) werden mit 5 ml konzentrierter Ammoniaklösung in 12 ml Wasser innerhalb 1 Stunde hydrolysiert. Es werden 2,25 g eines amorphen Feststoffes erhalten. 2,1 g des Produkts werden in 50 ml Äthylacetat aufgenommen. Es erfolgt etwas Kristallisation, und weiteres Dichlormethan wird zugegeben, um alles in Lösung zu bringen. Die Lösung wird dreimal mit 15 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der klebrige Rückstand wird mit 10 ml Diäthyläther behandelt und verrührt. Es wird eine trübe Lösung erhalten, aus der sich Kristalle abscheiden. Eine rasche Kristallisation wird durch Anreiben beschleunigt. Sobald die Kristallisation vollständig ist, wird das Gemisch mit 30 ml Hexan verdünnt, angerieben und abgekühlt. Nach 3 Stunden wird der erhaltene farblose Feststoff unter Stickstoff abfiltriert, mit Hexan gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Es werden 1,8 g der Titelverbindung vom F. 14-7-14-90C (Sintern bei 14-50C) erhalten. /1x7^ -4-7° (c = 1,0; Äthanol). E„ = 0,40 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol/Essigsäure 90:5^5)· O
ber.: C 54;69 H 7,04- N 4,25 S 9,74-gef.: C 54-,58 H 7,21 N 4-,12 S 9,75
Unter Verwendung von cis-1,2-Cyclohexandiol in Stufe (a) läßt sich die /T3a,7a-cis)-1·(S),5'S7-Hexahydro-1f-(3-mercapto^-metlryl-i-oxopropyl^spiro-/7!, 3-benzodioxol-2, 3' pyrrolidin/7^1 -carbonsäure erhalten.
Beispiel 2
/Ϊ'(S),5'S7-Hexahydro-1'-(3-mercapto-2-methyl-1-oxopropyl) spiro-/i, 3-benzodithiol-2,3' -pyrrolidin7~5' ---carbonsäure 35
L J
a) (5'S)-Hexahydro-1'-/rphenylmethoxy)-carbonyl7-spiro-/5F,3-benzodithiol-2,3'pyrrolidin/-5'-carbonsäuremethylester
Durch Umsetzung von N-Carbobenzyloxy-^^—dimethoxy-L-prolinmethylester mit 1,2-Cyclohexandithiol gemäß Beispiel 1 (a) wird die Titelverbindung erhalten.
b) (51S)-Hexahydro-spiro-ZT,3-benzodithiol-2,3'-pyrrolidin/-5'-carbonsäurehydrobromid
Das in Stufe (a) erhaltene Produkt wird mit Natriumhydroxid in wäßrigem Methanol gemäß Beispiel 1 (b) verseift. Die erhaltene N-geschützte Spirocarbonsäure wird mit Bromwasserstoff in Essigsäure der Hydrolyse unterworfen. Nach 10 Minuten wird die erhaltene Lösung mit Diäthyläther verdünnt.
Es wird die Titelverbindung erhalten.
c) /Ϊ1(S),5fS7-Hexahydro-1'-/3-(acetylthio)-2-methyl-1-oxopropyl7-spiro-/1,3-benzodithiol-2,3'-pyrrolidin7-5'-carbonsäure
Das Produkt von Stufe (b) wird mit D-3-Acetylthio-2-methylpropionylchlorid in Wasser und in Gegenwart von Natriumcarbonat gemäß Beispiel 1 (d) acyliert. Es wird die Titelverbindung erhalten.
d) /V (S),5'§7-Hexahydro-1'-(3-mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-spiro-/1,3-benzodithiol-2,3'-pyrrolidin7-5'- carbonsäure
Das in Stufe (c) erhaltene Produkt wird mit konzentrierter Ammoniaklösung gemäß Beispiel Λ (e) der Hydrolyse unterworfen. Es wird die Titelverbindung erhalten.
Beispiele 3 bis 15
Gemäß Beispiel 1 und 2 werden die in Spalte I aufgeführten Spiro-Verbindungen mit dem in Spalte II aufgeführten Säurechlorid oder einer anderen aktivierten Form acyliert. Es werden die in Spalte III aufgeführten Acylmercapto-
L ■ J
alkanoyl-spiro-Verbindungen erhalten. Durch Hydrolyse mit konzentrierter Ammoniaklösung werden die in Spalte IY aufgeführten Mercaptoalkanoyl-spiro-Verbindungen erhalten.
20 25 30 35
Spalte I
X X
HN-
■COOH (L)
Spalte II
R O
Il
R3-C-S-CH2-CH- C-Cl
Gpalte III
O R.
ti I1II
R-C-S-CH9-CH — C
X X
COOH
(L)
Spalte IV
Ri ?■
HS-CH2-CH — C
X X
COOH
(L)
Beispiel
4 5 6
7 8
10 11 12 13 14 15
O O
Jt-
-CH3 -CH3 -CH3 -CH.
-CH. -CH,
-H -H -CF. -CF.
-C2H5
-CH.
-CH
I ι
-CH;
-CH.
-CH.
-CH
-CH.
Beispiel 16
/T3a,7a-trans),1·(S),5'S7-Hexahydro-1'-(3-raercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-spiro-/!,3-benzodioxol-2,3'-pyrrolidin/-5'-carbonsäure-Na-Salz
Eine wäßrige Lösung des Produkts von Beispiel 1 wird mit Natriumbicarbonat behandelt und gefriergetrocknet. Es wird die Titelverbindung erhalten.
Unter Verwendung von Kaliumbicarbonat erhält man in gleicher Weise das entsprechende Kaliumsalz.
In analoger V/eise können die Natrium- oder Kaliumsalze der Produkte von Beispiel 2 bis 15 hergestellt werden.
Beispiel 17
Es werden 1000 Tabletten hergestellt, die folgende Bestandteile enthalten:
/t3a,7a-trans),1'(S),5·§7-Hexahydro-1'-(3-mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-spiro-/7F, 3-benzodioxol-2,3' -pyrrolidin/-!?'
carbonsäure-Na-Salz Maisstärke
Gelatine
mikrokristalline Cellulose 25 Magnesiumstearat
185 mg
Die Bestandteile werden miteinander vermischt. Zum Schluß wird eine wäßrige Lösung der Gelatine zugegeben. Das Gemisch wird getrocknet und zu einem feinen Pulver gemahlen.
Sodann werden die mikrokristalline Cellulose und das Magne-
wird
siumstearat zugegeben,und das Gemisch/granuliert. Das Gemisch wird anschließend in einer Tablettenpresse zu 1000
Tabletten verpreßt, die Jeweils 100 mg Wirkstoff enthalten. 35
In ähnlicher Weise können Tabletten mit 50 mg Wirkstoff
hergestellt werden.
L. J
100 5 mg
50 mg
7, 5 mg
25 mg
2, mg
Die Produkte der Beispiele 2 bis 15 können in ähnlicher V/eise formuliert werden.
Beispiel 18
Zwei Stücke Nr. 1 Gelatinekapseln, die jeweils 100 mg /7F1CS), 5'37-HexahydrO-1'-(3-mercapt o-2-methyl-1-oxopropyl)-spiro-/5T, 3-bensodithiol-2,3' -pyrrolidin/-^' -carbonsäure-Natriumsalz
"enthalten, ~
i^erden mit folgenden Bestandteilen vermischt und abgefüllt:
/Ϊ'(3),5'§7-Hexahydro-1'-(3-mercapto-2-methyl-1-OXOPrOPyI)-SpIrO-Z7T, 3-benzodithiol-2, 3' -
pyrrolidin/-^'-carbonsäure-Na-Salz - 100 mg
Magnesiumstearat 7
Lactose 193
300 mg 15
In ähnlicher V/eise können Kapselpräparate hergestellt werden, die eine Verbindung gemäß Beispiel 1 und 3 bis 15 enthalten.
Beispiel 19
Es werden 1000 Tabletten hergestellt, die folgende Bestandteile enthalten:
/t3a,7a-trans),1·(S),5'S7-Hexahydro-1'-(3-mercapt0-2-methyl-1-oxopropyl)-spiro-/7T, 3-benz odioxol-2,3-pyrrolidin.7-5 * ~
carbonsäure-Ka-Salζ mikrokristalline Cellulose Hydrochlorothiazid
Lactose
30 Maisstärke
Stearinsäure
350 mg
Der Wirkstoff, die mikrokristalline Cellulose und ein Teil der Stearinsäure werden miteinander vermischt. Das Gemisch wird gemahlen und durch ein Sieb gedrückt. Sodann wird das
L J
100 5 mg
100 mg
5 mg
113 mg
17, mg
7 mp;
Produkt mit Hydrochlorothiazid, Lactose, Maisstärke und dem Rest der Stearinsäure versetzt. Das Gemisch wird zu 350 mg schweren kapseiförmigen Tabletten in einer Tablettiermaschine verpreßt. Die Tabletten erhalten in der Mitte eine Trennrille.
In ähnlicher Weise können die Produkte der Beispiele 2 bis 15 formuliert werden.
Beispiel 20
Ein Injektionspräparat wird aus folgenden Bestandteilen hergestellt:
/Oa,7a-cis) ,1 '(S)1S' S^-Hexahydro-I'-(3-mercapto-2-methyl-1--oxopropyl)-spiro-/Ϊ,3-benzodioxol-2,3-pyrrolidin7-5'-
carbonsäure-Na-Salz 500 g
Methylparaben 5 S
Propylparaben 1 . g
NaCl 25 g
Wasser für Injektionszwecke 5 Liter
Der Wirkstoff, die Konservierungsmittel und das Natriumchlorid v/erden in 3 Liter V/asser gelöst. Sodann wird das Volumen auf 5 Liter aufgefüllt. Die Lösung wird durch ein Sterilfilter filtriert und in vorsterilisierte Ampullen abgefüllt, die mit vorsterilisierten Gummiverschlüssen verschlossen v/erden. Jede Ampulle enthält 5 ml Lösung in einer Konzentration von 100 mg Wirkstoff pro 1 ml Lösung.
In ähnlicher Weise können die Produkte der Beispiele 1 bis 16 formuliert werden.
L J

Claims (1)

  1. VOSSIUS-VOSSIUS- TAÜGffiN"ER----H'EnN^MAN N · RAUH
    PATENTANWÄLTE
    SIEBERTSTRASSE 4 · 8OOO MÜNCHEN 86 · PHONE: (O89) 474O75 CABLE: BENZOL. PATENT MÖNCHEN -TELEX 5-2Ü 45 3 VOPAT D
    u.Z.: G 989 (Vo/H) Case: A-4-92 524-S
    E.R. SQUIBB & SONS, INC. Princeton, N.J., V.St.A.
    "Mercaptoacylpyrrolidin-5-carbonsäure-Verbindungen und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel"
    Patentansprüche
    1. Mercaptoacylpyrrolidin-5-carbonsäure-Verbindungen der
    allgemeinen Formel I 20
    X X R 25
    R2-S-CH2-CH-C N
    COOR
    (L)
    in der X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ist, R ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest oder ein salzbildendes Ion, Ry, ein Wasserst off atom, einen niederen Alkylrest oder
    eine Trifluormethylgruppe und ο
    "
    R2 ein Wasserstoffatom oder die Gruppe R^-C- bedeutet
    L J
    wobei R-, einen niederen Alkylrest, dio Gruppe -(CH2)- -(CH )-fi Γ , -(CH )—Ö Π oder-(CH0)-fOl
    darstellt und η den Wert 0 oder 1,2,3 oder 4 hat, und ihre pharmakologisch verträglichen Salze.
    2. Verbindungen nach Anspruch 1, wobei R ein Wasserstoffatom oder ein Alkalimetallion, R^, eine Methylgruppe und R^ ein Wasserstoffatom, die Acetyl- oder Benzoylgruppe bedeutet.
    3. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, wobei X ein Sauerstoffatom bedeutet.
    4. /T3a,7a-trans),1'(S),5'§7-Hexahydro-1'-(3-mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-spiro-/T,3-benzodioxol-2,3'-pyrroli-•din7~5'-carbonsäure.
    5. /^3a,7a-trans),1l(S),5'S7-Hexahydro-1l-/5-(acetylthio)-2-methyl-1-oxopropyl )-spiro-/:T, 3-benzodioxol-2,3 · -pyrro-Iidin7~5'-carbonsäure.
    6. /r3a,7a-trans),1'(S),5lS7-Hexahydro-1'-/5-(benzoylthio)-2-methyl-/1-oxopropyl)-spiro-/T,3-benzodioxol-2,3 '-pyrro-Iidin7-5f-carbonsäure.
    7- /r3a,7a-cis),1'(S),5'S7-Hexahydro-1'-(3-mercapto-2-methyl-1 -oxopropyl)-spiro-/7!, 3-benzodioxol-2,3' -pyrrolidin7-5' carbonsäure.
    8. /r3a,7a-cis),1l(S),5'S7-Hexahydro-1(-/3-(acetylthio)-2-methyl-1-oxopropy17-SpIrO-Z7T,3-benzodioxol-2,3'-pyrro-
    lidin7-5'-carbonsäure.
    35
    L J
    9. /r3a,7a-cis),1f(S),5'S7-Hexahydro-1l-/5-(benzoylthio)-2-methyl-1-oxopropyl7-spiro-/1,3-benzodioxol-2,3'-pyrrolidin/-5'-carbonsäure.
    10. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, wobei X ein Schwefelatom bedeutet.
    11. /T1(S),5'§7-Hexahydro-1'-(3-mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-
    spiro-/^,3-benzodithiol-2,3'-pyrrolidin/^'-carbonsäure. 10
    12. /Ϊ·(S),5·(S27-Hexahydro-1'-/5-(acetylthio)-2-methyl-1-oxopropyl)-spiro-/7!, 3-benzodithiol-2,3' -pyrrolidin7-5' carbonsäure.
    13. /1'(S),5'S7-Hexahydro-1l-/3-(benzoylthio)-2-methyl-1-oxopropyl) -spiro-/7!, 3-benz odithiol-2,3' carbonsäure.
    Prolinverbindungen der allgemeinen Formel V 20
    X X
    HN ■
    COOR
    (L)
    in der X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und E ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest bedeutet.
    15· Verbindungen nach Anspruch 14, wobei R ein Wasserstoffatom bedeutet.
    16. Verbindungen nach Anspruch 14 oder 15, wobei X ein Sauerstoffatom bedeutet.
    L J
    " %~ 3A169811
    1 17. Verbindungen nach Anspruch 14- oder 15» wobei X ein Schwefelatom bedeutet.
    18. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer 5 Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 13·
    20 25 30 35
DE19843416981 1983-05-09 1984-05-08 Mercaptoacylpyrrolidin-5-carbonsaeure-verbin dungen und diese verbindungen enthaltende arzneimittel Withdrawn DE3416981A1 (de)

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