DE2949180A1 - Mercaptoacyl-derivate von 4,5-dihydro1h-pyrrol-2-carbonsaeuren und 1,4,5,6-tetrahydropyridin-2-carbonsaeuren und ihren salzen - Google Patents

Mercaptoacyl-derivate von 4,5-dihydro1h-pyrrol-2-carbonsaeuren und 1,4,5,6-tetrahydropyridin-2-carbonsaeuren und ihren salzen

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DE2949180A1 DE19792949180 DE2949180A DE2949180A1 DE 2949180 A1 DE2949180 A1 DE 2949180A1 DE 19792949180 DE19792949180 DE 19792949180 DE 2949180 A DE2949180 A DE 2949180A DE 2949180 A1 DE2949180 A1 DE 2949180A1
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Description

Die Erfindung betrifft den in den vorstehenden Patentansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.
Die Sterne in der allgemeinen Formel I bezeichnen Asymmetriezentren. Die Kohlenstoffatome sind asymmetrisch, wenn R oder R- eine andere Bedeutung als ein Wasserstoffatom haben.
Von den Verbindungen der allgemeinen Formel I sind diejenigen Verbindungen bevorzugt, in denen R ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest, insbesondere ein Wasserstoffatom oder eine tert.-Butylgruppe, R1 ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Hydroxylgruppe, insbesondere ein Wasserstoff atom, R2 ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest, insbesondere ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, und R-. ein Wasserstoff atom oder einen niederen Alkanoylrest, insbesondere ein Wasserstoffatom oder eine Acetylgruppe, bedeuten und m den Wert 0 und η den Wert 1 hat.
Als niedere Alkylreste kommen unverzweigte oder verzweigte Reste mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen in Frage. Spezielle Beispiele sind die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl- und tert.-Butylgruppe. Die niederen AIkoxyreste sind von der gleichen Art. Spezielle Beispiele sind die Methoxy-, A'thoxy-, Propoxy- und Isobutoxygruppe. Bevorzugt sind Alkyl- und Alkoxyreste mit 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatomen.
Die niederen Alkanoylreste leiten sich von den niederen Fettsäuren ab,die bis zu 7 Kohlenstoffatome im Molekül enthalten. Spezielle Beispiele sind die Acetyl-, Propionyl-, Butyryl- und Isobutyrylgruppe. Bevorzugt sind Alkanoylreste mit bis
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- 6 1 zu 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere die Acetylgruppe.
Als Halogenatome kommen Fluor-, Chlor-, Brom- und Jodatome in Frage. Fluoratome sind bevorzugt. 5
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können durch Umsetzung eines Säurehalogenids der allgemeinen Formel II
10 I
R3-S-CCH2Jn-CH-CO-X (II)
in der R3 einen niederen Alkanoylrest und X ein Halogenatom, 15 vorzugsweise ein Chloratom bedeuten, mit einem Dehydroiminosäureester der allgemeinen Formel III
H2C <CH2>m
(III)
in der R einen niederen Alkylrest darstellt und m den Wert 0 oder 1 hat, in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Dichlormethan, Chloroform, Benzol oder Toluol, bei nie-30 drigen Temperaturen, beispielsweise im Bereich von etwa -5 bis +50C,hergestellt werden. Es wird das Zwischenprodukt der allgemeinen Formel IV
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CH
R2 H2C
R3-S- (CH2) n-CH-CO Nv CH2
COOR
erhalten. Dieses Zwischenprodukt, das nicht isoliert werden muß, wird beispielsweise mit einer starken Base, wie 1,5-Diazabicyclo[5.4.0]undec-5-en in einem inerten organi-
^5 sehen Lösungsmittel, wie Dichlormethan, Chloroform, Benzol oder Toluol, bei niedrigen Temperaturen, beispielsweise im Bereich von etwa -5 bis +50C, dehydrohalogeniert. Es werden Verbindungen der allgemeinen Formel I erhalten, in der R einen niederen Alkylrest und R, einen niederen Alkanoylrest bedeuten.
Zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R ein Wasserstoffatom darstellt, kann der Ester mit Trifluoressigsäure und Anisol umgesetzt werden. In diesem Fall wird als Ester vorzugsweise der tert.-Butylester eingesetzt.
Die Umsetzung mit einer Base, wie wäßriger Ammoniaklösung oder Natronlauge, bewirkt die Abspaltung des niederen Alkanoylrestes R3.
Zur Herstellung der Bis-Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R3 eine Gruppe der allgemeinen Formel
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H2C 2
I1
w I ι «■ All
-S-(CH2 Jn-CH-CO N ^CH
COOR bedeutet,
werden die entsprechenden Verbindungen, in der R_ ein Wasserstoff atom bedeutet, mit einem Oxidationsmittel behandelt, beispielsweise mit einer Lösung von Jod in einem Alkohol. Gemäß einer Alternative kann der Dehydroiminosäureester der allgemeinen Formel III auch mit einem Dithiodialkanoylhalogenid der allgemeinen Formel V
X-CO-CH- (CH2) n-S-S- (CH2) ^CH-CO-X
in der X ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chloratom darstellt und R2 und η die vorstehend angegebene Bedeutung haben, acyliert werden.
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel III werden durch N-Chlorierung des Iminosäureesters mit tert.-Butylhypochlorit und anschließende Dehydrohalogenierung mit einer starken Base, wie einem Natrium- oder Kaliumalkoxid, hergestellt.
wie bereits erwähnt, können die Verbindungen der allgemeinen Formel I Asymmetriezentren an den mit Sternchen gekennzeichneten Kohlenstoffatomen aufweisen. Dementsprechend können die Verbindungen in stereoisomeren Formen oder als racemische Gemische vorliegen. Die Erfindung umfaßt sämtliche derartigen Formen. Die Ausgangsverbindungen können in Form eines der Enantiomeren oder als racemische Gemische vorliegen.
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Wenn das Produkt in Form eines Racemats vorliegt, können die Stereoisomeren durch übliche chromatographische Methoden oder durch fraktionierende Umkristallisation voneinander getrennt werden.
Gemäß einer Alternative können die optisch aktiven Formen der Acylseitenkette und/oder des Dehydroiminosäureesters zur Herstellung der stereoisomeren Formen eingesetzt werden.
Die Verbindungen der Erfindung bilden mit anorganischen und organischen Basen Salze. Beispiele für diese Salze sind die Ammoniumsalze, Alkalimetallsalze, wie Natrium- und Kaliumsalze, die bevorzugt sind, Erdalkalimetallsalze, wie die Calcium- und Magnesiumsalze, sowie Salze mit organischen Basen, wie Dicyclohexylamin, Benssathin, N-Methyl-D-glucamin, oder Hydrabamin, oder Salze mit Aminosäuren, wie Arginin oder Lysin. Bevorzugt sind ungiftige, physiologisch verträgliche Salze, doch sind auch andere Salze brauchbar, beispielsweise
zur Isolierung oder Reinigung der Produkte. 20
Die Salze werden nach üblichen Methoden durch Umsetzung der freien Säure einer Verbindung der allgemeinen Formel I mit mindestens einem Äquivalent der entsprechenden Base in einem Lösungsmittel oder Medium hergestellt, in dem das Salz unlöslich ist. Die Umsetzung kann auch in Wasser erfolgen.
Nach beendeter Umsetzung wird das Wasser durch Gefriertrocknen entfernt. Durch Neutralisation des Salzes mit einer unlöslichen Säure, beispielsweise einem Kationenaustauscherharz in der Wasserstofform, wie einem Polystyrolsulfonsäureharz, beispielsweise Dowex 50, oder mit einer wäßrigen Säure und Extraktion mit einem organischen Lösungsmittel, wie Äthylacetat oder Dichlormethan, können die freien Säuren der allgemeinen Formel I erhalten werden, die gegebenenfalls
in andere Salze überführt werden können. 35
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Experimentelle Einzelheiten sind in den Beispielen zu finden, die bevorzugte Ausführungsformen darstellen. Andere Verbindungen, die unter die allgemeine Formel I fallen, können in analoger Weise hergestellt werden.
Die Verbindungen der Erfindung sind wertvolle Arzneistoffe mit antihypertensiver Wirkung. Sie sind Angiotensin Converting Enzym Inhibitoren, d.h. sie hemmen die Umwandlung des Decapeptids Angiotensin I in Angiotensin II durch das Angiotensin Converting Enzym.
Zur Behandlung von Hochdruck können die Verbindungen der Erfindung in Form üblicher Darreichungsformen vorzugsweise oral, jedoch auch parenteral, wie subcutan, intramuskulär, intravenös oder intraperitoneal gegeben werden.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
(±)-1-[3-(Acetylthio)-2-methyl-1-oxopropyl]-4,5-dihydro-1H-pyrrol-2-carbonsäure
a) 1,2-Dehydroprolin-tert.-butylester
Eine Lösung von 34,2 g (0,20 Mol) Prolin-tert.-butylester in 600 ml Diäthyläther wird bei -5 bis O0C innerhalb 10 Minuten und unter Rühren tropfenweise mit 21,7 g (23,9 ml; 0,20 Mol) frisch hergestelltem tert.-Butylhypochlorit (Org. Syn., Coll. Vol. V, (1973), S. 184) versetzt. Während der Zugabe wird die Temperatur bei -5 bis 0°C gehalten. Nach beendeter Zugabe wird die Lösung bei dieser Temperatur weitere 5 Minuten gerührt.
Rühren Danach wird die Lösung unter kräftigem/rasch, d.h. innerhalb 3 bis 5 Minuten, mit einer Lösung von 7,8 g (0,20 Mol) Kalium über Calciumhydrid frisch destilliertem tert.-Butanol versetzt. Nach beendeter Zugabe beträgt die Temperatur des Reaktionsgemisches etwa 18°C. Das Reaktionsgefäß wird aus dem
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Kältebad entfernt und weitere 30 Minuten gerührt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch durch Diatomeenerde filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in Diäthyläther aufgenommen und mehrmals mit Wasser gewaschen. Danach wird die Ätherlösung getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Es werden 36,1 g einer gelben Flüssigkeit erhalten. Nach Zusatz einer Spur Hydrochinon wird das Rohprodukt destilliert. Es werden 22,4 g (66 % d. Th.) 1,2-Dehydroprolin-tert.-butylester vom Kp. 60 bis 62°C/O,1 Torr erhalten.
b) (±J -1 - [ 3-(Acetylthio)-2-methyl-i-oxopropyl]-4,5-dihydro-
1H-pyrrol-2-carbonsäure-tert.-butylester Eine Lösung von 16,9 g (0,10 Mol) frisch destilliertem 1,2-Dehydroprolin-tert.-butylester in 60 ml Dichlormethan wird bei -5 bis O0C innerhalb 10 Minuten unter Rühren tropfenweise mit einer Lösung von 18,1 g (0,1 Mol) 3-Acetylthio-2-methylpropanoylchlorid in 60 ml Dichlormethan versetzt. Während der Zugabe wird die Temperatur bei -5 bis 0 C gehalten. Nach beendeter Zugabe wird die Lösung noch weitere 5 Minuten bei dieser Temperatur gerührt. Sodann wird die Lösung bei -5 bis 10°C innerhalb 10 Minuten unter Rühren tropfenweise mit einer Lösung von 15,2 g (0,10 Mol) 1,5-Diazabicyclo[5.4.0]undec-5-en in 60 ml Dichlormethan versetzt.
Nach beendeter Zugabe wird das Kältebad entfernt und das Reaktionsgemisch 1 Stunde gerührt.
Die erhaltene gelbe Lösung wird mit kalter verdünnter Salzsäure und gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Es hinterbleiben 27,7 g eines Öls, das in Diisopropyläther aufgenommen wird. Die erhaltene Lösung wird abgekühlt. Es werden 9,3 g (30 % d. Th.) kristalline Titelverbindung vom
F. 77 bis 80°C erhalten.
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c) (—) -1-[3-(Acetylthio)-2-methyl-1-oxopropyl]-4,5-dihydro- 1H-pyrrol-2-carbonsäure
Eine Lösung von 6,26 g (20 mMol) des in Stufe (b) erhaltenen Esters in 22 ml (21,6 g; 200 mMol) destilliertem Anisol wird bei O bis 5°C unter Rühren mit 100 ml auf O bis 5°C vorgekühlter, destillierter Trifluoressigsäure versetzt. Die erhaltene Lösung wird 1 Stunde bei 0 bis 5°C gerührt. Danach wird die Trifluoressigsäure unter vermindertem Druck abdestilliert, der Rückstand in Diäthyläther aufgenommen und die Ätherlösung gründlich mit gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung extrahiert. Die Extrakte werden vereinigt und mit Diäthyläther rückextrahiert. Danach wird mit lOprozentiger wäßriger Kaliumbisulfatlösung angesäuert und die angesäuerte Lösung erschöpfend mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatextrakte werden vereinigt, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Es hinterbleibt ein öl, das beim Stehen kristallisiert. Der erhaltene Feststoff wird mit Diisopropyläther digeriert. Es werden 4,45 g (45 % d. Th.) der kristallinen Titelverbindung erhalten.
Nach Umkristallisation von 1,5 g einer Probe aus einem Gemisch von Äthylacetat und Hexan werden 1,0g der analysenreinen Verbindung vom F. 83 bis 85 C erhalten.
Beispiel 2 (—) -4,5-Dihydro- "\-j, 3-mercapto-2-methylT 1 -oxopropyl) -1H-pyrrol-2-carbonsäure
Ein Gemisch von 2,86 g (11,2 mMol) {+)-1-[3-(Acetylthio)-2-me thy1-1-oxopropyl]-4,5-dihydro-1H-pyrrol-2-carbonsäure, 15 ml konzentrierter wäßriger Ammoniaklösung und 15 ml Wasser wird bei 0 bis 5°C unter Argon als Schutzgas 15 Minu- ten gerührt. Innerhalb 2 Minuten wird eine klare Lösung erhalten. Die Lösung wird sodann mit kalter verdünnter Salzsäure angesäuert und erschöpfend mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatextrakte werden vereinigt, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der erhaltene Feststoff wird mit Diäthyläther digeriert. Es werden 2,Og
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(83 % d.Th.) rohe Titelverbindung erhalten. Nach Umkristallisation aus Äthylacetat schmilzt die Verbindung bei 112 bis 114°C.
Beispiel 3
(l)-1-[3-(Acetylthio-2-methyl-1-oxopropyl1-4,5-dihydro-1H-pyrrol-2-carbonsäuremethy!ester
Beispiel 1(b) wird mit 1,2-Dehydroprolinmethylester (Chem. Ber., Bd. 108 (1975), S. 2547) wiederholt. Nach Chromatographie an Kieselgel unter Verwendung eines Gemisches von Benzol und Äthylacetat (9 : 1) als Eluierungsmittel wird die Titelverbindung als chromatographisch reines öl erhalten. Rf = 0,47 (Kieselgel; Benzol/Äthylacetat 1:1).
Beispiel 4
4,5-Dihydro-1-(2-acetylthio)-IH-pyrrol-2-carbonsäure methylester
Beispiel 3 wird mit 2-Acetylthioacetylchlorid wiederholt.
Es wird die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 5
(—)-4,5-Dihydro-1-(2-mercapto-i-oxopropyl)-IH-pyrrol-2-carbonsäure
Beispiel 1 wird mit 2-Acetylthiopropanoylchlorid wiederholt. Nach Umsetzung des Produkts gemäß Beispiel 2 wird die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 6
(—)-4,5-Dihydro-i-(2-äthyl-3-mercapto-1-oxopropyl)-1H-pyrrol-2-carbonsäure
Beispiel 1 wird mit 3-Acetylthio-2-äthylpropanoylchlorid wiederholt. Das Produkt wird gemäß Beispiel weiter umgesetzt. Es wird die Titelverbindung erhalten.
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Beispiel 7 (-)-1-fc-Butyrylthio)-2-methy1-1-oxopropyl]-4,5-dihydro-1H- pyrrol-2-carbonsäure
Beispiel 1 wird mit 3-Butyrylthio-2-methylpropanoylchlorid wiederholt. Es wird die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 8
(—) -'iyS-Dihydro-^-hydroxy- (3-mercapto-2-methyl-1-oxopropyl) ■ 1H-pyrrol-2-carbonsäure
Beispiel 1 wird mit 4-tert.-Butoxy-L-prolin-tert.-butylester (hergestellt aus 4-tert.-Butoxy-L-hydroxyprolin; J. Am. Chem. Soc, Bd. 82 (1960), S. 3359) wiederholt. Das erhaltene Produkt wird gemäß Beispiel 2 weiter umgesetzt. Es
wird die Titelverbindung erhalten.
15
Beispiel 9
1 -(3-Acetylthio-1-oxopropyl)-4,5-dihydro-4-hydroxy-IH-pyrrol-2-carbonsäure
Beispiel 1 wird mit 4-tert.-Butoxy-L-prolin-tert.-butylester wiederholt. Es wird die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 10
(—) ^,S-Dihydro^-hydroxy-i- (2-mercapto-1-oxopropyl) -IH-pyrrol-2-carbonsäure
Beispiel 5 wird mit 4-tert.-Butoxy-L-prolin-tert,-butylester wiederholt. Es wird die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 11
(—)-1-[3-(Acetylthio)-2-methyl-1-oxopropyl]-4,5-dihydro-4-fluor-1H-pyrrol-2-carbonsäure
Beispiel 1 wird mit 4-Pluorprolin-tert.-butylester (hergestellt aus 4-Fluor-L-prolin, J. Am. Chem. Soc, Bd. 82 (1960), S. 3359) wiederholt. Es wird die Titelverbindung
erhalten.
35
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Beispiel 12 (-)-4,5-Dihydro-4-fluor-(3-mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-
IH-pyrrol-2-carbonsäure
Beispiel 2 wird mit (^)-1-[3-(Acetylthio)-2-methyl-i-oxopropyl]-4,5-dihydro-4-fluor-1H-pyrrol-2-carbonsäure wiederholt. Es wird die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 13
4 >5-Dihydro-4-chlor-1-(2-mercaptoacetyl)-IH-pyrrol-2-car bonsäure
Beispiel 1 wird mit 4-Chlor-L-prolin-tert.-butylester (hergestellt aus 4-Chlor-L-prolin, J. Am. Chem. Soc; Bd. 82 (1960), S. 3359) und mit 2-Acetylthioacetylchlorid wiederholt. Danach wird das erhaltene Produkt gemäß Beispiel 2 weiter umgesetzt. Es wird die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 14
4,5-Dihydro-1-(3-mercapto-1-oxopropyl)-4-methoxy-IH-pyrrol- 2-carbonsäure
Beispiel 1 wird mit 4-Methoxy-L-prolin-tert.-butylester (hergestellt aus 4-Methoxy-L-prolin, J.Am. Chem. Soc, Bd. 82 (1960), S. 3359) und mit 3-Acetylthiopropanoylchlorid wiederholt. Das erhaltene Produkt wird gemäß Beispiel 2 weiter umgesetzt. Es wird die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 15
(—) -4,5-Dihydro-4-äthoxy- (2-mercapto-1 -oxopropyl) -1II-pyrrol-2-carbonsäure
Beispiel 1 wird mit 4-Äthoxy-L-prolin-tert.-butylester (hergestellt aus 4-Äthoxy-L-prolin, J. Am.Chem. Soc, Bd. 82 (1960), S. 3359) und mit Acetylthioacetylchlorid wiederholt. Danach wird das erhaltene Produkt gemäß Beispiel 2 weiter umgesetzt. Es wird die Titelverbindung erhalten.
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— 1 D —
Beispiel 16 (—) -4,5-Dihydro-1-(3-mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-IH-pyrrol-2-carbonsäure-Na-salz
Ein Gemisch von (_+)-4,5-Dihydro-1-(3-mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-1H-pyrrol-2-carbonsäure und Natriumbicarbonat in äquimolarer Menge wird in Wasser gelöst. Die Lösung wird gefriergetrocknet. Es wird die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 17 1,1'-[Dithiobis-(-)-2-methyl-1-oxopropan-3,1-diyl)]-bis- 4,5-dihydro-iH-pyrrol-2-carbonsäure Eine Lösung von (—) -4,5-D.ihydro-i- (3-mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-1H-pyrrol-2-carbonsäure-Na-salz in Wasser wird
1^ tropfenweise mit einer Lösung von Jod in Äthanol versetzt. Durch vorsichtige Zugabe verdünnter Natronlauge wird dabei der pH-Wert auf 6 bis 7 eingestellt. Sobald die gelbe Farbe bestehen bleibt, werden einige Tropfen einer wäßrigen Lösung von Natriumthiosulfat zugegeben, und der pH-Wert wird
^O durch Zusatz konzentrierter Salzsäure auf 2 bis 3 eingestellt. Das erhaltene wäßrige Gemisch wird mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Es hinterbleibt die Titelverbindung.
Beispiel 18
4,5-Dihydro-1-(3-acetylthio)-1-oxopropyl)-4-methoxy-IH-pyrrol-2-carbonsäuremethylester
Beispiel 3 wird mit 4-Methoxy-L-prolinmethylester wiederholt. Es wird die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 19
2,3-Dehydro-1-(3-acetylthio-1-oxopropyl)-pipecolinsäureäthylester
Beispiel 1 wird mit L-Pipecolinsäureäthylester und 3-Acetylthiopropanoylchlorid wiederholt. Es wird die Titelverbindung erhalten.
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Beispiel 20 2,3-Dehydro-1-(3-mercapto-1-oxopropyl)-pipecolinsäure Beispiel 1 wird mit L-Pipecolinsäure-tert.-butylester (hergestellt aus Pipecolinsäure, J. Am. Chem. Soc. Bd.
(1960), S. 3359) und 3-Acetylthiopropanoylchlorid wiederholt. Sodann wird das erhaltene Produkt gemäß Beispiel 2 weiter umgesetzt. Es wird die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 21 (-)-2,3-Dehydro-1-(3-mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)- pipecolinsäure
Beispiel 1 wird mit Pipecolinsäure-tert.-butylester wiederholt. Sodann wird das erhaltene Produkt gemäß Beispiel 2 weiter umgesetzt. Es wird die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 22
(—)-2 , 3-Dehydro-1-(3-acetylthio-2-äthyl-1-oxopropyl)-pipecolinsäure
Beispiel 1 wird mit Pipecolinsäure-tert.-butylester und 3-Acetylthio-2-äthylpropanoylchlorid wiederholt. Es wird die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 23 (—)-2/3-Dehydro-1-(2-mercapto-i-oxopropyl)-pipecolinsäure Beispiel 5 wird mit Pipecolinsäure-tert.-butylester wiederholt. Es wird die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 24 2, 3-Dehydro-1-(3-butyrylthio-1-oxopropyl)-pipecolinsäure Beispiel 1 wird mit Pipecolinsäure-tert.-butylester und 3-Butyrylthiopropanoylchlorid wiederholt. Sodann wird das erhaltene Produkt gemäß Beispiel 2 weiter umgesetzt. Es wird die Titelverbindung erhalten.
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! Beispiel 25
(-)-2,3-Dehydro-i-(2-acetylthio-t-oxopropyl)-5-hydroxyplpecolinsäure
Beispiel 1 wird mit 5-tert.-Butoxy-L-pipecolinsäure-tert.-butylester (hergestellt aus 5-Hydroxy-L-pipecolinsäure, J. Am. Chem. Soc, Bd. 82 (1960), S. 3359) und 2-Acetylthiopropanoylchlorid wiederholt. Es wird die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 26 2,3-Dehydro-1-(2-mercaptoacetyl)-5-hydroxypipecolinsäure Beispiel 1 wird mit 5-tert.-Butoxy-L-pipecolinsäure-tert.-butylester und Acetylthioacetylchlorid wiederholt. Sodann wird das erhaltene Produkt gemäß Beispiel 2 weiter umgesetzt. Es wird die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 27
(—) -2,3-Dehydro-i-(3-mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-5-hydroxypipecolinsäure
Beispiel 1 wird mit 5-tert.-Butoxy-L-pipecolinsäure-tert.-butylester wiederholt. Sodann wird das erhaltene Produkt gemäß Beispiel 2 weiter umgesetzt. Es wird die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 28 2,3-Dehydro-5-fluor-1-(3-mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)- pipecolinsäure
Beispiel 1 wird mit 5-Fluorpipecolinsäure-tert.-butylester (hergestellt aus 5-Hydroxypipecolinsäure, Biochemistry, Bd. 4 (1965), S. 2507 und J. Am. Chem. Soc, Bd. 82 (1960), S. 3359) wiederholt. Sodann wird das erhaltene Produkt gemäß Beispiel 2 weiter umgesetzt. Es wird die Titelverbindung erhalten.
030026/0691
Beispiel 29
2 ,B-Dehydro-S-chlor-1-(2-mercaptoacety1)-pipecolinsäure Beispiel 1 wird mit S-Chlorpipecolinsäure-tert.-butylester (hergestellt aus 5-Hydroxypipecolinsäure, Aust. J. Chem., Bd. 20 (1967), S. 1493 und J. Am. Chem. Soc, Bd. 82 (1960), S. 3359) und 2-Acetylthioacetylchlorid wiederholt. Sodann wird das erhaltene Produkt gemäß Beispiel 2 weiter umgesetzt. Es wird die Titelverbindung erhalten.
B e i s ρ i e 1 30 2,3-Dehydro-1-(3-acetylthio-i-oxopropyl)-5-methoxy pipecolinsäure
Beispiel 18 wird mit 5-Methoxypipecolinsäuremethylest.er (hergestellt aus 5-Hydroxypipecolinsäure, J. Chem. Soc. 1945, S. 429) wiederholt. Es wird die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 31
2,3-Dehydro-1-(3-mercapto-1-oxopropy1)-5-methoxypipecolinsäure
Beispiel 14 wird mit S-Methoxypipecolinsäure-tert.-butylester wiederholt. Es wird die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 32
nc +
(—)-2,3-Dehydro-1-(3-mercapto-2-methyl-1-oxopropyl-5-methoxypipecolinsäure
Beispiel 1 wird mit S-Methoxypipecolinsäure-tert.-butylester wiederholt. Sodann wird das erhaltene Produkt gemäß Beispiel 2 weiter umgesetzt. Es wird die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 33
(—)-2,3-Dehydro-1-(3-mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-pipecolinsäure-Na-salz
Beispiel 16 wird mit (+)-2,3-Dehydro-i-(3-mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-pipecolinsäure wiederholt. Es wird die Titelverbindung erhalten.
030026/0691
Beispiel 34
1,1'-[Dithiobis-(2-methyl-1-oxopropan-3,1-diyl)J-bis- 2,3-dehydropipecolinsäure
Beispiel 17 wird mit (+)-2,3-Dehydro-i-(3-mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-pipecolinsäure wiederholt. Es wird die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 35 S-4,5-Dihydro-1-(3-mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-1H- pyrrol-2-carbonsäure
Beispiel 1 wird mit S-S-Acetylthio-^-methylpropanoylchlorid wiederholt. Sodann wird das erhaltene Produkt gemäß Beispiel 2 weiter umgesetzt. Es wird die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 36
1 -[3-Acetylthio-1-oxopropyl]-4,5-dihydro-1H-pyrrol-2-carbonsäure-tert.-butylester
Beispiel 1 (b) wird mit 3-Acetylthiopropanoylchlorid wiederholt. Es wird die Titelverbindung erhalten, die nach dem Umkristallisieren aus Hexan bei 59 bis 62°C schmilzt.
Beispiel 37
1-[3-Acetylthio-1-oxopropyl]-4,5-dihydro-1H-pyrrol-2-carbonsäure
. Beispiel 1 (c) wird mit der in Beispiel 36 erhaltenen Verbindung wiederholt. Es wird die Titelverbindung erhalten, die nach dem Umkristallisieren aus Äthylacetat bei 89 bis
910C schmilzt.
Beispiel 38
4,5-Dihydro-1-(3-mercapto-1-oxopropyl)-1H-pyrröl-2-carbonsäure
Beispiel 2 wird mit der in Beispiel 37 erhaltenen Verbindung wiederholt. Es wird die Titelverbindung erhalten, die nach dem Umkristallisieren aus Xthylacetat bei 94 bis 96°C schmilzt.
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2349180-1
Beispiel 39
1,1'-Dithiobis-(1-oxo-3,1-propandiyl)]-bis-[4,5-dihydro- 1H-pyrrol-2-carbonsäure]-tert.-butylester Beispiel 1 (b) wird mit 3,3'-Dithiodipropanoylchlorid wiederholt. Nach dem Chromatographieren an Kieselgel mit einem Gemisch von Benzol und Äthylacetat 4 : 1 als Eluierungsmittel wird die Titelverbindung als chromatographisch reines öl erhalten. Rf = 0,50 (Kieselgel; Benzol/Äthylacetat 1 : 1),
Beispiel 40
1,1'-[Dithiobis-(1-oxo-3,1-propandiyl)]-bis-[4,5-dihydro-1H-pyrrol-2-carbonsäure
Beispiel 1 (c) wird mit der in Beispiel 39 erhaltenen Verbindung wiederholt. Es wird die Titelverbindung erhalten, die nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch von Äthylacetat und Methanol bei 158 bis 1600C schmilzt.
Beispiel 41 1,1'- Dithiobis-(1-oxo-3,1-propandiyl)]-bis-[4,5-dihydro- 1H-pyrrol-2-carbonsäure]-methylester Beispiel 1a wird mit 1,2-Dehydroprolinmethylester und 3,3'-Dithiodipropanoylchlorid wiederholt. Nach dem Chromatographieren an Kieselgel mit einem Gemisch von Benzol und Äthylacetat 4 : 1 als Eluierungsmittel wird die Titelverbindung als chromatographisch reines öl erhalten. Rf = 0,27 (Kieselgel; Benzol/Äthylacetat 1:1).
030026/0691

Claims (1)

  1. VOSSIUS VOSSIUS TAUCHNER · HEUNEMANN · RAUH
    PATENTANWÄLTE 294918Q
    SIEBERTSTRASSE 4 8OOO MÜNCHEN 86 PHONE: (Ο8Θ) 47 4O 76 CABLE: BENZOLPATENT MÖNCHEN · TELEX S-SB4B3VOPAT O
    u.Z.: P 427 (Vo/kä) Case: V-967.827-S
    6. Dezember 1979
    E.R. SQUIBB & SONS, Inc.
    Princeton, N.J., V.St.A.
    " Mercaptoacyl-Derivate von 4,5-Dihydro-1H-pyrrol-2-carbonsäuren und 1,4,5,6- Tetrahydropyridin-2-carbon sSuren und ihren Salzen "
    Priorität: 8. 12. 1978, V.St.A., Nr. 967 827
    Patentansprüche
    Mercaptoacyl-Derivate von 4, 5-Dihydro-iH-pyrrol-2·- carbonsäuren und 1,4,5,6-Tetrahydropyridin-2-carbonsäuren und ihren Salzen der allgemeinen Formel I
    C
    COOR
    CH
    (D
    in der R und R- Wasserstoffatome oder niedere Alkylreste, R1 ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Hydroxylgruppe
    030026/0691 ORIGINAL INSPECTED
    oder einen niederen Alkoxyrest und R3 ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkanoylrest oder eine Gruppe der allgemeinen Formel
    -S-
    -CH-
    H2C
    -CO N
    CH,
    COOR
    darstellen, wobei R, R. und R_ die vorstehend angegebene Bedeutung haben, und m und η jeweils den Wert O oder 1 haben.
    2. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der m den Wert 0 hat.
    3. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der m den Wert 1 hat.
    4. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der R, R. und R- Wasserstoffatome bedeuten.
    5. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der R und R_ Wasserstoffatome oder niedere Alkylreste, R ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Hydroxylgruppe und R3 ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkanoylrest bedeuten und m den Wert 0 und η den Wert 1 hat.
    6. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der R^ eine Gruppe der allgemeinen Formel
    030026/0691
    H2<r
    -S (CH2) CH CO
    CH>
    C
    COOR
    (CH2}»
    CH
    darstellt, in der R, R., R„, η und m die in Anspruch 1 ange gebene Bedeutung haben.
    15
    7. Verbindungen nach Anspruch 6, wobei m den Wert 0 hat.
    8. Verbindungen nach Anspruch 7, wobei R eine Methylgruppe und R1 und R„ Wasserstoffatome bedeuten und η den Wert
    hat.
    9. Verbindungen nach Anspruch 7, wobei R, R1 und R_ Wasserstoff atome bedeuten und η den Wert 1 hat.
    10. Verbindungen nach Anspruch 2, wobei R, R1, R- und R Wasserstoffatome bedeuten und η den Wert 1 hat.
    11. Verbindungen nach Anspruch 2, wobei R, R1 und R? Wasserstoffatome und R_ einen niederen Alkanoylrest bedeuten und η den Wert 1 hat.
    12. Verbindungen nach Anspruch 11, wobei R- eine Acetylgruppe ist.
    35
    030026/0691
    13. Verbindungen nach Anspruch 2, wobei R, R und R2 Wasserstoffatome und R- eine Acetylgruppe bedeuten und η den Wert O hat.
    14. Verbindungen nach Anspruch 2, wobei R und R1 Wasserstoff atome, R2 eine Methylgruppe und R, eine Acetylgruppe bedeuten und η den Wert 1 hat.
    15. Verbindungen nach Anspruch 2, wobei R, R und R- Wasserstoffatome und R2 eine Methylgruppe bedeuten und η den Wert 1 hat.
    16. S-4,5-Dihydro-1-(3-mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-1H-
    pyrrol-2-carbonsäure und ihre Salze. 15
    17. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 16.
    18. Verwendung der Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 16 als Angiotensin Converting Enzym Inhibitoren.
    030026/0691
DE19792949180 1978-12-08 1979-12-06 Mercaptoacyl-derivate von 4,5-dihydro1h-pyrrol-2-carbonsaeuren und 1,4,5,6-tetrahydropyridin-2-carbonsaeuren und ihren salzen Ceased DE2949180A1 (de)

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