NL7908593A - Mercaptoacylderivaten van 4,5-dihydro-1h-pyrrol-2-car- bonzuren en 1,4,5,6,-tetrahydropyridine-2-carbonzuren. - Google Patents

Mercaptoacylderivaten van 4,5-dihydro-1h-pyrrol-2-car- bonzuren en 1,4,5,6,-tetrahydropyridine-2-carbonzuren. Download PDF

Info

Publication number
NL7908593A
NL7908593A NL7908593A NL7908593A NL7908593A NL 7908593 A NL7908593 A NL 7908593A NL 7908593 A NL7908593 A NL 7908593A NL 7908593 A NL7908593 A NL 7908593A NL 7908593 A NL7908593 A NL 7908593A
Authority
NL
Netherlands
Prior art keywords
formula
hydrogen
compound
compound according
acid
Prior art date
Application number
NL7908593A
Other languages
English (en)
Original Assignee
Squibb & Sons Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Squibb & Sons Inc filed Critical Squibb & Sons Inc
Publication of NL7908593A publication Critical patent/NL7908593A/nl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

f "Mercaptoacylderivaten van 4,5 -dihydro-lH-pyrrol-2-carbonzuren en 1,4,5,6-tetrahydropyridine-2-carbonzuren".
De uitvinding heeft betrekking op nieuwe mercaptoacylderivaten van 4,5-dihydro-lH-pyrrol-2-carbonzuren en 1,4,5,6-tetrahydropyridine-2-carbonzuren (2,3-dehydropipekolinezuren), die de formule 1 hébben, waarin R waterstof of lagere alkyl voor-5 stelt, Rj waterstof, hydroxyl, halogeen of lagere alkoxy voorstelt,
Rj waterstof of lagere alkyl voorstelt, waterstof, lagere alkyl of een groep met de formule 6, voorstelt, m en n elk 0 of 1 zijn en hun zouten.
De sterretjes geven asymmetrie^centra aan. Het 10 koolstof atoom is asymmetrisch als R^ of R^ geen waterstof is.
De uitvinding heeft betrekking tot mercaptoacylderivaten van 4,5-dihydro-lH-pyrrol-2-carbonzuren en 1,4,5,6-tetra-hydro-2-carbonzuren en hun zouten, die de formule 1 hebben.
Binnen dezègroep verbindingen gaat de bijzondere 15 voorkeur uit naar de verbindingen met de formule 1, waarin R
waterstof of lagere alkyl voorstelt, in het bijzonder waterstof of t-butyl, Rj waterstof, hydroxyl of halogeen voorstelt, in het bijzonder waterstof, ^ waterstof of lagere alkyl voorstelt, in het bijzonder waterstof of methyl, R^ waterstof of lagere alkanoyl 20 voorstelt, in het bijzonder waterstof of acetyl, m 0 is en η 1 is.
De door de symbolen voorgestelde lagere alkyl-groepen zijn koolwaterstofradikalen met rechte of vertakte keten met tot 7 koolstofatomen, bijvoorbeeld methyl, ethyl, propyl, iso-propyl, butyl, isobutyl, t-butyl, enz. De lagere alkoxygroepen 25 zijn van hetzelfde type, bijvoorbeeld methoxy, ethoxy, propoxy, isobutoxy, enz. De groepen met 1 tot 4 koolstof atomen, in het . bijzonder 1 of 2 koolstofatomen, verdienen de voorkeur.
7908593 r 2
De lagere alkanoylgroepen zijn die met de acyl-radikalen van de lagere vetzuren, d.w.z. die met tot 7 koolstof-atomen, bijvoorbeeld acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, enz.
De voorkeur gaat eveneens uit naar de lagere alkanoylgroepen met 5 tot 4 koolstofatomen, en in het bijzonder naar acetyl.
De halogenen zijn de vier gewone halogenen, waarbij fluor de voorkeur verdient.
Men kan de verbindingen met de formule 1 bereiden door additie van een zuurchloride met de formule 2, waarin 10 lagere alkanoyl voorstelt en X halogeen is, bij voorkeur chloor, aan de dehydroiminozuurester met de formule 3, waarin R lagere alkyl voorstelt, in een inert organisch oplosmiddel als dichloor-methaan, chloroform, benzeen, tolueen, enz. bij verlaagde temperatuur, bijvoorbeeld tussen -5 en +5°C, waarbij zich het tussenpro-15 duet vormt met de formule 4.
Het tussenproduct met de formule 4, dat niet behoeft te worden gewonnen, wordt gedehalogeneerd, bijvoorbeeld met een sterke base als een 1,5-diazabicyclo/"*5.4.0/undeceen-5 in een inert organisch oplosmiddel als dichloormethaan> chloroform, benzeen, 20 of tolueen bij verlaagde temperatuur, bijvoorbeeld tussen -5 en +5°C onder vorming van een verbinding met de formule 1, waarin R lagere alkyl en R^ lagere alkanoyl voorstelt.
Ter verkrijging van een verbinding met de formule 1, waarin R waterstof is, kan men de ester behandelen met tri-25 fluorazijnzuur en anisool, als R t-butyl voorstelt, waarnaar de voorkeur uitgaat.
Behandeling met een.base als waterige ammoniak of natri-umhydroxyde verwijdert de door R^ voorgestelde lagere alkanoylgroep.
30 Ter verkrijging van de bisverbinding of het "di- meer" met de formule 1, te weten de verbinding, waarin Rj een radikaal voorstelt met de formule 6, oxydeert men de overeenkomstige verbinding, waarin R^ waterstof is, rechtstreeks, bijvoorbeeld met jodiumoplossing in alkohol. Eventueel acyleert men de 35 dehydroiminozuurester met de formule 3 met dithiodialkanoylchlo- ' * 7908593 t 3 ride met de formule 5, waarin X halogeen is, bij voorkeur chloor en R2 en n dezelfde betekenis hebben als boven.
De uitgangsstoffen met de formule 3 kunnen worden verkregen door N-chlorering van de iminozuurester met t-butyl-5 hypochloriet, gevolgd door dehydrohalogenering met een sterke base, bijvoorbeeld natrium- of kaliumalkanolaat.
De producten met de formule 1 hebben asymmetrie centra, die worden aangegeven door de sterretjes in de formule 1.
De verbindingen komen dien-overeenkomstig voor in stereoisomere 10 vormen of in racemische mengsels daarvan. Al deze vormen vallen onder de uitvinding. De uitgangsstof kan verkeren in de vorm van een der oenantiomeren of racemische mengsels daarvan. Als het product in de vorm van een racemaat verkeert, kan men de stereo-isomeren scheiden volgens de conventionele chromatografische of 15 gefractioneerde kristallisatiemethode.
Eventueel kan men de optisch actieve vorm van de acylzijketen, de dehydroiminozuurester of beide gebruiken bij de synthese-wegen voor het verkrijgen van een gewenste stereosiomere vorm.
20 De verbindingen van de uitvinding vormen basische zouten met verschillende anorganische en organische basen, welke zouten eveneens onder de uitvinding vallen. Dergelijke zouten zijn bijvoorbeeld ammoniumzouten, alkalizouten als natrium- en kalium-zouten (die de voorkeur verdienen), aardalkalizouten als calcium-25 en magnesiumzouten, zouten met organische basen, bijvoorbeeld met dicyclohexylamine, benzathine, N-methyl,D-glucamine en hydraba-mine, zouten met aminozuren als arginine en lysine, enz. De niet-toxische, fysiologisch aanvaardbare zouten verdienen de voorkeur, hoewel andere zouten ook geschikt.zijn, bijvoorbeeld ter winning 30 of zuivering van het product.
De zouten worden op de gebruikelijke wijze gevormd door de vrije zure vorm van het product te laten reageren met één of meer equivalenten van de geeigende base, die het gewenste kation levert, in een oplosmiddel, of medium, waarin het 35 zout onoplosbaar is, of in water en het water door vriesdrogen te 7908593 r ,►· 4 te verwijderen. Door neutralisatie van het zout met een onoplosbaar zuur, bijvoorbeeld een kationenuitwisselende hars in water-stofvorm (bijvoorbeeld polystyreensulfonzuurhars als Dowex 50), of met een waterig zuur en extractie met een organische oplosmiddel, 5 bijvoorbeeld ethylacetaat, dichloormethaan, enz., kan men de vrije zure vorm verkrijgen en desgewenst een ander zout vormen.
Aanvullende experimentée gegevens kan men vinden in de voorbeelden, die voorkeursuitvoeringsvormen zijn en ook dienen als modellen ter bereiding van andere leden van de groep.
10 Men kan de verbindingen van de uitvinding aLs hypo- tensiva gebruiken. Zij inhibiteren de omzetting van het decapeptide, angiotensine 1 in angiotensine II door angiotensine-omzettend enzyme en zijn dan ook geschikt voor het verlagen of verlichten van aan angiotensine verwante hypertensie. Aldus wordt door toe-15 diening van een preparaat, dat dén o£ een combinatie van verbindingen met de formule 1 of fysiologisch aanvaardbare zouten daarvan bevat, van angiotensine afhankelijke hypertensie bij daaraan lijdende mammalia-species, bijvoorbeeld bij muizen, ratten, honden, katten, enz., verlicht of verminderd. Eén enkele dosis, of bij * 20 voorkeur twee of vierdagelijkse deeldosis, toegediend op basis van 0,1 tot 100 mg per kg per dag, bij voorkeur 1 tot 50 mg per kg per dag is geschikt voor het verlagen van de bloeddruk als geïndiceerd bij de diermodelexperimenten, beschreven door S.L. Engel, T.R. Schaeffer, M.H. Waugh en B. Rubin, Proc. Soc. Exp. Biol. Med.
25 143, 483 (1973). Men dient de stof bij voorkeur oraal toe, maar men kern ook gebruikmaken van parenterale wegen als subcutaan, intramusculair, intraveneus of intraperitoneaal.
Men kan de verbindingen van de uitvinding gebruiken voor het verlagen van de bloeddruk door ze te verwerken in 30 preparaten als tabletten, capsules of elixers ter orale toediening (hetgeen de voorkeur verdient) of steriele oplossingen of suspensies ter parenterale toediening. Men vermengt 10tot 500 mg verbinding of mengsel van verbindingen met de formule 1 of fysiologisch aanvaardbare zouten daarvan met een fysiologisch aanvaard-35 bare dragerexcipient, bindmiddel, conserveermiddel, stabilisator, 7.9 0 8 5 9 3 6 ( * af 5 arcana, enz. in een doseereenheidsvorm als door de farmaceutische praktijk wordt gewenst. De hoeveelheid actieve stof is in dergelijke preparaten zodanig, dat een geschikte dosis in het geïndiceerde gebied wordt verkregen.
5 De volgende voorbeelden lichten de uitvinding toe en vormen voorkeursuitvoeringsvormen. Alle temperaturen zijn ge-, o geven in c.
Voorbeeld I
10 (-)-l-/~3-(Acetylthio)-2-methyl-l-oxopropyl7-4,5-dihydro-1H-pyr- rool-2-carbonzuur a) 1,2-Dehydroproline, t-butylester
Bij een oplossing van 34,2 g of 0,2)mol proline t-butylester in 600 ml ether voegt men onder roeren bij -5 tot 0° 15 druppelsgewijze in 10 min. 21,7 g (23,9 ml * 0,20 mol) vers bereid t-butylhypochloriet / Org. Syn., Coll. Vol. V. 184 (1973)7.
Tijdens hèt toevoegen houdt men de temperatuur op -5 tot 0°, Nadat men alles heeft toegevoegd, roert men de oplossing nog 5 min. bij. deze temperatuur.
20 Bij dë hevig geroerde oplossing voegt men snel (3-5 min.) een<plossing van 7,8 g of 0,20 mol kalium in vers gedestilleerde droge (CaHj) t-butanol. Na de toevoeging houdt men de temperatuur van het reactiemengsel op 18°. Men neemt het reactievat uit het koelbad en roert 30 min. Men filtreert het reactie- 25. mengsel door Celite (diatomeenaarde) en concentreert het filtraat in vacuum. Men neemt het overblijfsel op in ether en wast met enkele porties water. De etheroplossing wordt gedroogd en geconcentreerd in vacuum tot 36,1 g gele vloeistof. Men voegt een spoor hydrochinon toe en destilleert het ruwe product, waarbij men 30 22,4 g 1,2-dehydroproline, t-butylester (66 %) verkrijgt met kook punt 60-62°/0,l mm.
b) (-)-1-/ 3-(Acetylthio)-2-methyl-l-oxopropyl7-4,5-dlhydro-lH-pyrrool-2-carbonzuur, t-butylester.
35 Bij een oplossing van 16,9 g of 0,10 mol vers 7908593 r ψ 6 gedestilleerde 1,2-dehydropropline t-butylester in 60 ml dichloor-methaan voegt men onder roeren bij -5 tot 0° druppelsgewijze in 10 min. een oplossing van 18,1 g of 0,1 mol 3-acetylthio-2-methyl-propanoylchloride in 60 ml dichloormethaan. Tijdens het toevoegen 5 houdt men de temperatuur op -5 tot 0° en nadat men alles heeft toegevoegd, roert men de oplossing 5 min.
Bij deze geroerde oplossing voegt men bij -5 tot 0° druppelsgewijze in 10 min. een oplossing van 15,2 g of 0,10 mol 1,5-diazadicyclo/ 5.4.0/undeceen-5 in 60 ml dichloormethaan. Nadat 10 men alles heeft toegevoegd, neemt men het koelbad weg en roert het reactiemengsel 1 uur.
Men wast de gele oplossing met koud verdund zoutzuur en met verzadigde natriumbicarbonaatoplossing in water, droogt en concentreert in vacuum tot 27,7 g olie. Men neemt de olie op 15 in diisopropylether en koelt af, waarbij men 9,3 g (30 %) kristal-lijne vaste stof verkrijgt, <~)—1—/ 3-(acetylthio)-2-methy1-1-oxopropyl7-4,5-dihydro-lH-pyrrool-3-carbonzuur, t-butylester, srapt. 77-80°.
20 c) (-)-1-/ 3-(Acetylthio)-2-methyl-l-oxopropyl7-4,5-dihydro-lH-pyrrool-2-carbonzuur
Bij een oplossing van 6,26 g of 20 mmol ester van deel b in 22 ml (21,6 g - 200 mmol) gedestilleerde anisool voegt men onder roeren bij 0-5° 100 ml gedestilleerd trifluorazijnzuur 25 (vooraf gekoeld tot 0-5°). Men roert de verkregen oplossing 1 uur bij 0-5°.
Men verwijdert het.trifluorazgnzuur in vacuum, neemt het overblijfsel op in ether en extraheert grondig met verzadigde natriumbicarbonaatoplossing in water. De gecombineerde 30 extracten worden teruggewassen met ether, aangezuurd met 10 % kaliumwaterstofsulfaat in water en grondig geëxtraheerd met ethyl-acetaat. De gecombineerde extracten worden gedroogd en geconcentreerd in vacuum tot een olie, die bij laten staan uitkristalliseert. Aanwrijving van deze vaste stof met diisopropylether levert 35 4,45 g (45 %) kristallijne vaste stof, (-)-1-/ 3-(acetylthio)-2- 7908593 * * * 7 methyl-l-oxopropyl7-4,5-dihydro-lH-pyrrool-2-carbonzuur, op. Herkristallisatie van een 1,5 g monster uit ethylacetaat-hexaan leveirt een analytisch monster op (1,0 g) met smeltpunt 83-85°.
5 Voorbeéld II
(±)-4,5-Dihydro-1-(3-mercapto-2-methyl-l-oxopropyl)-lH-pyrrool-2-carbonzuur.
Men roert een mengsel van 2,86 g of 11,2 mol (±)-1-/ 3-(acetylthio)-2-methyl-l-oxopropyl7-4,5-dihydro-lH-pyr-10 rool-2-carbonzuur, 15 ml geconcentreerd ammoniumhydroxyde en 15 ml water 15 min. bij 0-5° onder argon (binnen 2 min. verkrijgt men een heldere oplossing). De oplossing wordt aangezuurd met koud verdund zoutzuur en grondig met ethylacetaat geextraheerd. De gecombineerde extrac-ten worden gedroogd en geconcentreerd in vacuum tot 15 een vaste stof, die 2,0 g (83 %) ruw (±) -4,5-dihydro-l-(3-mercapto- 2-methyl-l-oxopropyl)-lH-pyrrool-2-carbonzuur oplevert bij aan-wrijving met ether. Herkristallisatie uit ethylacet-aat levert een analytisch monster op (0,80 g), smeltpunt 112-114°.
20 Voorbeeld III
(±)-1-/ 3-(Acetylthio-2-methyl-l-oxopropyl?-4,5-dihydro-lH-pyrrool- 2-carbonzuur, methylester
Als men bij de werkwijze van voorbeéd Ib gebruikmaakt van 1,2-dehydroprolinemethylester / Chem. Ber., 108, 2547, 25 (1975)7 verkrijgt men (±)-l-/ 3-(acetylthio-2-methyl-l-oxopropyl7- 4.5- dihydro-lH-pyrrool-2-carbonzuur, methylester als een chromato- grafisch zuivere olie na chromatografie over silicagel onder gebruikmaking van 9:1 benzeen-ethylacetaat als elueermiddel. * 0,47 (silicagel, benzeen:ethylacetaat, 1:1).
30
Voorbeeld IV
4.5- Dihydro-l-(2-acetylthio)-lH-pyrrool-2-carbonzuurmethylester.
Als men bij de werkwijze van voorbeeld III gebruikmaakt van 2-acetylthioacetylchloride in plaats van 3-acetylthio-35 propanoylchloride, verkrijgt men 4,5-dihydro-l-(2-acetylthio)-lH- 7908593 8 pyrrool-2-carbonzuurmethylester.
Voorbeeld V
(t)-4,5-Dihydro-1-(2-mercapto-1-oxopropy1)-lH-pyrrool-2-carbon-5 zuur.
Als men bij de werkwijze van voorbeeld I gebruikmaakt van 2-acetylthiopropanoylchloride in plaats van 3-acetyl-thio-2-methylpropanoylchloride en het product daarna onderwerpt aan de werkwijze van voorbeeld II, verkrijgt men (±) -4,5-dihydro-10 1-(2-mercapto-1-oxopropy1)-lH-pyrrool-2-carbonzuur.
Voorbeeld VI
C±)-4,5-Dihydro-1-(2-ethy1-3-mercapto-1-oxopropy1)- ff-pyrrool-2-carbonzuur.
15 Als men bij de werkwijze van voorbeeld I gebruik maakt vain 3-acetylthio-2-ethylpropaboylchloride in plaats van 3-acetylthio-2-methylpropanoylchloride en het product daarna onderwerpt aan de werkwijze vain voorbeeld II verkrijgt men (±)-4,5-dihydro-l-{2-ethy1-3-mercapto-l-oxopropyl)-lH-pyrrool-2-20 carbonzuur.
Voorbeeld VII
(t)-1-/ 3-Butyrylthio)-2-methyl-l-oxopropyl-4,5-dihydro-lH-pyr-rool-2-carbonzuur.
25 Als men bij de werkwijze van voorbeeld I gebruik maakt van 2-butyrylthio-2-methylpropanoylchloride in plaats van 3-acetylthio-2-methylpropanoylchloride, verkrijgt· men (±)—1—/ 3-(butyrylthio)-2-methyl-l-oxopropyl7-4,5-dihydro-lH-pyrrool-2-carbonzuur.
30
Voorbeeld VIII
(±) -4,5-Dihydro-4-hydroxy-(3-mercapto-2-methyl-l-oxopropyl)-1H-pyrrool-2-carbonzuur,
Als men bij de werkwijze van voorbeeld I gebruik-35 maakt van 4-t-butoxy-L-proline, t-butylester / bereid uit 4-t- » 7908593 9 f ·>* butoxy-L-hydroxyproline als beschreven in J. Am. Chem. Soc., 82, 3359 (1960) voor L-proline7 in plaats van L-proline t-butylester en het product daarna onderwerpt aan de werkwijze van voorbeeld II, verkrijgt men (±)-4,5-dihydro-4-hydroxy-(3-mercapto-2-methyl-5 1-oxopropyl)-lH-pyrrool-2-carbonzuur.
Voorbeeld IX
1- (3-Acetylthio-l-oxopropyl)-4,5-dihydro-4-hydroxy-lH-pyrrool-2-carbonzuur.
10 Als men bij de werkwijze van voorbeeld I gebruik maakt van 4-t-butoxy-L-proline, t-butylester in plaats van L-proline, t-butylester en van 3-acetylthiopropanoylchloride in plaats van 3-acetylthio-2-methylpropanoylchloride, verkrijgt men 1 - (3-acetylthio-l-oxopropyl) -4,5 -dihydro -4-hydroxy-1 H-pyrrool-2 -15 carbonzuur.
Voorbeeld x (±)-4,5-Dihydro-4-hydroxy-l-(2-mercapto-l-oxopropyl)-lH-pyrrool- .
2- carbonzuur.
20 Als men bij de werkwijze van voorbeeld V gebruik maakt van 4-t-butoxy-L-proline, t-butylester in plaats van L-proline, t-butylester, verkrijgt men (±)-4,5-dihydro-4-hydroxy-l-(2-mercapto-l-oxopropyl)-lH-pyrrool-2-carbonzuur.
25· Voorbeeld XI
(t) -1-/ 3- (Acetylthio) -2-methyl-l-oxopropyl7-4,5-dlhydro-4-fluor-lH-pyrrool-2-carbonzuur.
Als men bij de werkwijze van voorbeeld I gebruikmaakt van 4-fluorproline, t-butylester / bereid uit 4-fluor-L-30 proline volgens de werkwijze, beschreven in <T. Am. Chem. Soc., 82 3359 (1960) voor L-proline7 in plaats van L-proline, t-butylester, verkrijgt men (±)-l-/ 3-(acetylthio)-2-methyl-l-oxopropyl7-4,5-dihydro-4-fluor-lH-pyrrool-2-carbonzuur.
7908593 10 *
Voorbeeld XII
(±) -4,5-Dihydro-4-fluor-(3-mercapto-2-methyl-l-oxopropyl)-1H-pyrrool-2-carbonzuur.
Als men bij de werkwijze van voorbeeld II gebruik-5 maakt vein (±)-1-/ 3-(acetylthio)-2-methyl-l-oxopropyl7-4,5-dihydro- 4-fluor-lH-pyrrool-2-carbonzuur in plaats van ( )-l-/"*3-(acetyl-thio) -2-methyl -1 -oxopropyl?-4,5-dihydro- lH-pyrrool-2 -carbonzuur verkrijgt men Ct)-4,5-dihydro-4-fluor-(3-mercapto-2-methyl-l-oxo-propyl)-lH-pyrrool-2-carbonzuur.
10
Voorbeeld XIII
4/5-Dihydro-4-chloor-l-(2-jnercaptoacetyl)-lH-pyrrool-2-carbonzuur.
Als men bij de werkwijze van voorbeeld I gebruikmaakt van 4-chloor-L-proline, t-butylester / bereid uit 4-chloor-15 L-proline volgens de werkwijze, beschreven in J. Am. Chem. Soc., 82, 3359 (1960) voor L-proline? in plaats vein L-proline, t-butyl-ester en van 2-acetylthioacetylchloride in plaats van 3-acetylthio- 2- methylpropanoylchloride, en daarna het product onderwerpt aan de werkwijze van voorbeeld II, verkrijgt men 4;5-dihydro-4-chloor-l- 20 (2-mercaptoacetyl)-lH-pyrrool-2-ceu:bonzuur.
Voorbeeld XIV
4,5-Dlhydro-l-(3-mercapto-l-oxopropyl)-4-methoxy-lH-pyrrool-2-carbonzuur 25 Als men bij de werkwijze van voorbeeld I 4-methoxy- L-proline, t-butylester / bereid uit 4-methoxy-L-proline volgens de werkwijze, beschreven in J. Am. Chem. Soc., 82, 3359 (1960) voor L-proline? in plaats van L-proline, t-butyle.ster en van 3- acetylthiopropanoylchloride in plaats van 3-acetylthio-2-methyl-30 propanoylchloride en daarna het product onderwerpt aan de werkwijze van voorbeeld II, verkrijgt men 4,5-dihydro-l-(3-mercaptó-l-oxopropyl)-4-methoxy-lH-pyrrool-2-carbonzuur.
7908593
XI
Voorbeeld XV
(i) -4,5-Dihydro-4-ethoxy- (2-mercapto-l-oxopropyl) -lH-pyrrool-2-carbonzuur.
Als men bij de werkwijze van voorbeeld I 4-ethoxy-5 L-proline, t-butylester / bereid uit 4-ethoxy-L-proline volgens de werkwijze, beschreven in J. Am. Chem. Soc., 82 , 3359 (1960) voor L-proline/in plaats van L-proline, t-butylester en van ace-tylthioacetylchloride in plaats van 3-acetylthio-2-methylpropa-noylchloride en het product daarna onderwerpt aan de werkwijze van 10 voorbeeld II, verkrijgt men (±)-4,5-dihydro-4-ethoxy-(2-mercapto- l-oxopropyl) -lH-pyrrool-2-carbonzuur.
Voorbeeld XVI
(f)-4,5-Dihydro-l-(3-mercapto-2-methyl-l-oxopropyl)-lH-pyrrool-2-15 carbonzuur, natriumzout.
Men lost een mengsel van (*)-4,5-dihydro-l-(3-mercapto-2-methyl-l-oxopropyl)-lH-pyrrool-2-carbonzuur en natriumbicarbonaat in equimolaire hoeveelheden op in water en vriesdroogt de oplossing tot (±)-4,5-dihydro-l-(3-mercapto-2-methyl-l-oxo-20 propyl)-lH-pyrrool-2-carbonzuur, natriumzout.
Voorbeeld XVII
1,1'-/ Dithiobis-(t)-2-methyl-l-oxopropaan-3,1-diyl)7-bis-4,5-dihydro-lH-pyrrool-2-carbonzuur.
25 Bij een oplossing van (±)-4,5-dihydro-l-(3-mercap- to-2-methyl-l-oxopropyl)-lH-pyrrool-2-carbonzuur, natriumzout, in water voegt men druppelsgewijze een jodiumoplossing in ethanol, terwijl men de pH tussen 6 en 7 houdt door zorgvuldige toevoeging van natriumhydroxyde. Als een permanente gele kleur is verkregen, 30 voegt men een paar druppels natriumthiosulfaatoplossing in water toe en verlaagt de pH tot 2-3 door toevoeging van geconcentreerd zoutzuur. Men extraheert het waterige mengsel met ethylacetaat, waarna men de organische fase droogt en concentreert in vacuum tot droog, waarbij men 1,1'-/ dithiobis-(±)-2-methyl-l-oxopropaan-3,l-35 diyl/-bis-4,5-dihydro-lH-pyrrool-2-carbonzuur verkrijgt.
7908593 'A * ¥ ' 12
Voorbeeld XVIII
4,5-Pihydro-l- (3-acetylthio) -1-oxopropyl) -4-methoxy-lH-pyrrool-2-carbonzuur, methylester.
Als men bij de werkwijze van voorbeeld III gebruik-5 maakt van 4-methoxy-L-proline methylester in plaats vein L-proline- methylester verkrijgt men 4,5-dihydro-(3-acetylthio)-1-oxopropyl)- 4-methoxy-lH-pyrrool-2-carbonzuur, methylester.
Voorbeeld XIX
10 2,3-Dehydro-l-(3-acetylthio-l-oxopropyl)pikolinezuur, ethylester.
Als men bij de werkwijze van voorbeeld I gebruikmaakt van L-pipekolinezuur ethylester in plaats van proline t-butylester en van 31acetylthiopropanoylchloride in plaats van 3-acetylthio-2-raethylpropanoylchloride, verkrijgt men 2,3-dehydro-1-15 (3-acetylthio-1-oxopropyl)-pipekolinezuur, ethylester.
Voorbeeld XX
2,3-Dehydro-l-(3-mercapto-l-oxopropyl)pipekolinezuur.
. Als men bij de werkwijze van voorbeeld I gebruik- 20 maakt van L-pipekolinezuur, t-butylester / bereid uit pipekolinezuur volgens de werkwijze, beschreven in J. Am. Chem.’ Soc., 82, 3359 (1960) voor L-proline?in plaats van proline, t-butylester en van 3-acetylthiopropanoylchloride in plaats van 3-acetylthio-2-methylpropanoylchloride en het product daarna onderwerpt aan de 25 werkwijze van voorbeeld II, verkrijgt men 2,3-dehydro-l-(3-mercap- to-1-oxopropyl)pipekolinezuur.
Voorbeeld XXI
(±)-2,3-Dehydro-l-(3-mercapto-2-methy1-1-oxopropyl)-pipekoline-30 zuur.
Als men bij de werkwijze van voorbeeld II gebruikmaakt van pipekolinezuur, t-butylester in plaats van L-proline, t-butylester en het product daarna onderwerpt aan de werkwijze van voorbeeld'II, verkrijgt men (±)-2,3-dehydro-l-(3-mercapto-2-me-35 thyl-1-oxopropyl)-pipekolinezuuxr.
7908593 13
VoorbeeldXXII.
(±)-2,3-Dehydro-1-(3-acetylthio-2-ethyl-l-oxopropyl)-pipekoline-zuur.
Als men bij de werkwijze van voorbeeld I gebruik-5 maakt van pipekolinezuur, t-butylester in plaats van L-prolinef t-butylester en van 3-acetylthio-2-ethylpropanoylchloride in plaats van 3-acetylthio-2-methylpropanoylchloride, verkrijgt men (±)-2,3-dehydro-l-(3-acetylthio-2-ethyl-l-oxopropyl)-pipekolinezuur.
10
Voorbeeld XXIII
(±)-2,3-Dehydro-l-(2-mercapto-l-oxopropyl)pipekolinezuur.
Als men bij de werkwijze van voorbeeld V gebruikmaakt van pipekolinezuur, t-butylester in plaats van L-proline, IS t-butylester verkrijgt men (-}-2,3-dehydro-l-(2-mercapto-l-oxo-propyl)pipekolinezuur.
Voorbeeld XXIV _________________ 2,3-Dehydro-1-(3-butylthio-l-oxopropyl)pipekolinezuur.
20 Als men bij de werkwijze van de uitvinding gebruik maakt van pipekolinezuur, t-butylester .in plaats van L-proline, t-butylester en van 3-butylthiopropanoylchloride in plaats van 3-acetylthio-2-methylpropanoylchloride en het product daarna onderwerpt aan de werkwijze van voorbedd II, verkrijgt men 2,3-dehydro-25 1-(3-butylthio-1-oxopropy1)pipekolinezuur.
Voorbeeld XXV
(-)-2,3-Dehydro-l-(2-acetylthio-l-oxopropyl)-5-hydroxypipekoline-zuur.
30 Als men bij de werkwijze van voorbeeld I gebruik maakt van 5-t-butoxy-L-pipekolinezuur, t-butylester /"bereid uit 5-hydroxy-L-pipekolinezuur volgens de werkwijze, beschreven in J. Am. Chem. Soc., 82, 3359 (I960) voor L-proline7 en van 2-acetyl-thiopropanoylchloride in plaats van 3-acetylthio-2-methylpropa-35 ‘noylchloride, verkrijgt men (±)-2,3-dehydro-l-(2-acetylthio-l- 7908593 4 /» 14 oxopropyl)-5-hydroxypipekolinezuur.
Voorbeeld XXVI
2.3- Dehydro-l-(2-mercaptoacetyl)-5-hydroxypipekolinezuur.
5 Als men bij de werkwijze van voorbeeld 1 gebruik maakt van 5-t-butoxy-L-pipekolinezuur, t-butylester in plaats van L-proline, t-butylester en van acetylthioacetylchloride in plaats van 3-mercapto-2-methylpropanoylchloride en het product daarna onderwerpt aan de werkwijze van voorbeeld II, verkrijgt men 10 2,3-dehydro-l-(2-mercaptoacetyl )-hydroxypipekolinezuur.
Voorbeeld XXVII
(±)-2,3-Dehydro-l-(3-mercapto-2-methyl-l-oxopropyl)-5-hydroxypipekolinezuur .
15 Als men bij de werkwijze van voorbeeld I gebruik maakt van 5-t-butoxy-L-pipekolinezuur, t-butylester in plaats vein L-proline, t-butylester en het product daarna onderwerpt aan de werkwijze van voorbeeld II, verkrijgt men (±)-2,3-dehydro-l-(3-mercapto-2-methyl-l-oxopropyl)-5-hydroxypipekolinezuur.
20
Voorbeeld xxvm 2.3- Dehydro-5-fluor-1-(3-mercapto-2-methyl-l-oxopropyl)pipekoline-zuur.
Als men bij de werkwijze van voorbeeld I gebruik-25 maakt van 5-fluorpipekolinezuur, t-butylester / bereid uit 5- hydroxypipekolinezuur, bereid volgens de werkwijzen, beschreven in Biochemistry, £, 2507 (1965) en J. Am. Chem. Soc., 82, 3359 (1960) voor 4-fluor-L-pro-line en proline, t-butylester/ in plaats van L-proline, t-butylester en het product daarna onderwerpt aan de 30 werkwijze van voorbeeld II, verkrijgt men 2,3-dehydro-5-fluor-l-(3-raercapto-2-methy1-1-oxopropyl)pipekolinezuur.
Voorbeeld XXIX
2.3- Dehydro-5-chloor-1-(2-mercaptoacetyl)pipekolinezuur.
35 Als men bij de werkwijze van voorbeeld I gebruik- 7908593 \ 15 maakt van 5-chloorpipekolinezuur, t-butylester /"bereid uit 5-hydroxypipekolinezuur volgens de werkwijzen, beschreven in Aust.
J. Chem., 2£, 1493 (1967) en J. Am. Chera. Soc., 82, 3359 (I960) voor 4-chloor-L-proline en L-proline, t-butylester/ in plaats van 5 L-proline, t-butylester en van 2-acetylthioacetylchloride in plaats van 3-acetylthio-2-methylpropanoylchloride en het product daarna onderwerpt aan de werkwijze van voorbeeld II, verkrijgt men 2.3- dehydro-5-chloor-l-(2-mercaptoacetyl)pipekolinezuur.
10 Voorbeeld XXX
2.3- Dehydro-l-(3-acetylthio-l-oxopropyl)-5-methoxypipekolinezuur.
Als men bij de werkwijze van voorbeeld XVIII gebruikmaakt van 5-methoxypipekolinezuur methylester / bereid uit 5-hydroxypipekolinezuur volgens de werkwijze, beschreven in J.
15 Chem. Soc., 429 (1945) voor 5-methoxyproline/ in plaats van L- proline, methylester, verkrijgt men 2,3-dehydro-l-(3-acetylthio-l-oxopropyl)-5-methoxypipekolinezuur.
Voorbeeld XXXI.
20 2,3-Dehydro-l-(3-mercapto-l-oxopropyl)-5-methoxypipekolinezuur.
Als men bij de werkwijze van voorbeeld XIV gebruikmaakt van 5-methoxypipekolinezuur, t-butylester in plaats van 4-methoxy-L-proline, t-butylester, verkrijgt men 2,3-dehydro-l-(3-mercapto-1-oxopropyl)-5-methoxypipekolinezuur.
25
Voorbeeld XXXII
(±)-2,3-Dehydro-l-(3-mercapto-2-methyl-l-oxopropyl)-5-methoxypipe-kolinezuur.
Als men bij de werkwijze van voorbeeld I gebruik-30 maakt van 5-methoxypipekolinezuur, t-butylester in plaats van L-proline, t-butylester en het product daarna onderwerp-t aan de werkwijze van voorbeeld Herkrijgt men (±)-2,3-dehydro-l-(3-mercapto-2-me thy 1-1 -oxopropyl) -5-methoxypipekolinezuur.
7908593
-V
16 ’·
A
Voorbeeld XXXIII
(±)-2,3-Dehydro-l-(3-mercapto-2-methyl-l-oxopropyl)-pipekolinezuur, natriumzout.
Als men bij de werkwijze van voorbeeld XVI gebruik-5 maakt van (±)-2,3-dehydro~l-(3-mercapto-2-methyl-l-oxopropyl)- pipekolinezuur in plaats van (±)-4,5-dihydro-l-(3-mercapto-2-methyl-1-oxopropy1)-lH-pyrrool-2-carbonzuur verkrijgt men (±)-2,3-dehydro-1-(3-mercapto-2-methyl-l-oxopropyl)-pipekolinezuur, natriumzout.
10
Voorbeeld XXXIV
1,1*-/ Dithiobis(2-methyl-l-oxopropaan-3,l-diyl)/-bis-2,3-dehydro-pipekolinezuur.
Als men bij de werkwijze van voorbeeld XVX1 ge-15 bruikmaakt van (±)-2,3-dehydro-l-(3-mercapto-2-methyl-l-oxopropyl)- pipekolinezuur in plaats Van (±)-4,5-dihydro-l-(3-mercapto-2-raethyl- 1-oxopropy!)-lH-pyrrool-2-carbonzuur verkrijgt men 1,1*-/"dithio-bis-(2-methyl-l-oxopropaan-3,1-diyl)7-bis-2,3-dehydropipekoline-zuur.
20
Voorbeeld XXXV
S-4,5-Dihydro-l-(3-mercapto-2-methyl-l-oxopropyl)-lH-pyrrool-2-carbonzuur.
Als men bij de werkwijze van voorbeeld I gebruik-25 maakt van S-3-acetylthio-2-methylpropanoylchloride in plaats van (±)-3-acetylthio-2-methylpropanoylchloride en het product daeirna onderwerpt aan de werkwijze van voorbeeld II, verkrijgt men S-4,5-dihydr o-1 - (3 -mercapto-2-methy 1-1 -oxopropy 1) -l'H-pyrrool-2-carbon-zuur.
‘ 30
Voorbeeld XXXVI
1-/ 3-Acetylthio-l-oxopropyl7-4,5-dihydro-lH-pyrrool-2-carbonzuur, t-butylester.
Als men bij de werkwijze vein voorbeeld Ib gebruik-35 maakt van 3-acetylthiopropanoylchloride, verkrijgt men 1-/ 3-ace- t 7908593 17 tylthio-l-oxopropyl/-4,5-dihydro-lH-pyrrool-2-carbonzuur, t-butyl-ester, met smeltpunt 59-62° na herkristalllsatie uit hexaan.
Voorbeeld XXXVII
5 1-/3-Acetylthlo-1-oxopropyl7-4,5-dihydro-lH-pyrrool-2-carbonzuur.
Als men bij de werkwijze van voorbeeld Ic gebruikmaakt van 1-/ 3-acetylfehio-l-oxopropyl7-4,5-dihydro-lH-pyrrool-2-carbonzuur, t-butylester (voorbeeld XXXVI) verkrijgt men 1-/ 3-acetylthio-1 -oxopropyl/-4 #5-dihydro-lH-pyrrool-2-carbonzuur met 10 smeltpunt 89-91° (ethylacetaat).
Voorbeeld XXXVIII
4,5-Dihydro-l-(3-mercapto-l-oxopropyl)-lH-pyrrool-2-carbdnzuur.
Als men bij de werkwijze van voorbedd II gébruik-15 maakt van 1 -/ 3-acetylthio-l-oxopropyl7-4,5-dihydro-lH-pyrrool-2- carbonzuur (voorbeeld XXXVII) vetkrijgt men 4,5-dihydro-1-(3-mer-capto-1-oxopropyl)-lHlpyrrool-2-carbonzuur met smeltpunt 94-96° (ethylacetaat). ..._________________
20 Voorbeeld XXXIX
1,1 'τΡίthiobis-(l-oxo-3,l-propaandiyl)7bis/ 4,5-dihydro-lH-pyrrool-2-carbonzuur7, t-butylester.
Als men bij de werkwijze van voorbeeld Ib gebruikmaakt vein 3,3'-dithiodipropanoylchloride verkrijgt men 1,1'-/ di-25 thiobis-(l-oxo-3,-l-propaandiyl)_7bis/ 4,5-dihydro-lH-pyrrool-2- carbonzuur7, t.butylester als een chromatografisch zuivere olie na chromatografie over silicagel onder gebruikmaking van 4:1 ben-zeen-ethylacetaat als elueermiddel-. - 0,50 (silicagel, benzeen: ethylacetaat, 1:1).
30
Voorbeeld XI» 1,1’-/“pithiobis-tl-oxo-3,1-propaandiyl)7bis/~4,5-dihydro-lH- pyrrool-2-carbonzuur7.
Als men bij de werkwijze v.an voorbeeld Ic gebruik-35 maakt van 1,1'-/ dithiobis(l-oxo-3,1-propaandiyl)7bis/~4,5-dihydro- 7908593 r 18 lH-pyrrool-2-carbonzuur7, t-butylester (voorbeeld XXXIX) verkrijgt men 1,11-/ dithiobis(1-oxo-3,1-propaandiyl)/-bis/ 4,5-dihydro-1H-pyrrool-2-carbonzuur/ met smeltpunt 158-160° (ethylacetaat-metha-nol).
5
Voorbeeld XLI
14 '-/ Dithiobis(1-oxo-34-propaandiyl)/bis/ 4,5-dihydro-lH-pyr-rool-2-carbonzuur/, methyjester.
Als men bij de werkwijze van voorbeeld lb gebruik-10 maakt van zowel l,2^dehydroporplinemethylester als van 3,3'-dithio-propanoylchloride verkrijgt men 1,1r—/ dithiobis(1-oxo-3,1-propaan-diyl)_7“bis/ 4, 5-dihydro-lH-pyrrool-2-carbonzuiup, methylester als een chromatografisch zuivere olie na chromatografie over silicagel onder gebruikmaking van 4:1 benzeen-ethylacetaat als elueermiddel. 15 = 0,27 (silicagel; benzeen:ethylacetaat, 1:1).
7908593

Claims (4)

1. Verbinding met de formule 1, waarin R en elk waterstof of lagere alkyl voorstellen, R^ waterstof, hydroxyl, halogeen of lagere alkoxy\oorstelt, waterstof, lagere alkanoyl 5 of een groep met de formule 6 voorstelt en m en n elk 0 of 1 zijn en haar zouten.
2. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat m 0 is.
3. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, 10 dat» 1 is.
4. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat R, Rj en R^ elk waterstof zijn.
5. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat R en R^ elk waterstof of lagere alkyl zijn, Rj waterstof, 15 hydroxyl, of halogeen is, R^ waterstof of lagere alkanoyl is en m 0 is en η 1 is.
6. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat R^ een groep voorstelt met de formule 6.
7. Verbinding volgens conclusie 6, met het kenmerk, 20 dat m 0 is.
8. Verbinding volgens conclusie 7, met het kenmerk, dat elke R methyl is, elke en R2 waterstof zijn en η 1 is.
9. Verbinding volgens conclusie 7, met het kenmerk, dat R, Rj en R^ elk waterstof zijn en η 1 is.
10. Verbinding volgens conclusie 2, met het kenmerk, dat R, R^, R2 en R3 elk waterstof zijn en η 1 is.
11. Verbinding volgens conclusie 2, met het kenmerk, dat R, Rj en R2 elk waterstof zijn, R^ lagere alkanoyl is en η 1 is.
12. Verbinding volgens conclusie 11, met het kenmerk, dat de lagere alkanoylgroep acetyl is.
13. Verbinding volgens conclusie 2, met het kenmerk, dat R, Rj en R2 elk waterstof zijn, R^ acetyl is en n 0 is.
14. Verbinding volgens conclusie 2, met het kenmerk, 35 dat R en Rj elk waterstof zijn, R2 methyl is, R^ acetyl is en n 7908593 x> 1 is.
15. Verbinding volgens conclusie 2, met het kenmerk, dat R, Rj en R^ elk waterstof zijn, R^ methyl is en η 1 is.
16. Verbinding volgens conclusie 15, met bet kenmerk, 5 dat zij S-4,5-dihydro-l-(3-mercapto-2-methyl-l-oxopropyl)-1H- pyrrool-2-carboxizuur is.
17. Werkwijze voor het bereiden van een verbinding met de formule 1, waarin R^ en elk watarsftfpf lagere alkyl voor-stellen, R waterstof, hydroxyl, halogeen of lagere alkoxy voor- 10 stelt, R^ waterstof, lagere alkanoyl of een groep met de formule 6 voorstelt en m en n elk 0 of 1 zijn of een zout daarvan, met het kenmerk, dat men een zuurchloride met de formule 2, waarin R^ lagere alkanoyl en X halogeen voorstelt in een inert organisch oplosmiddel bij een temperatuur van -5 tot +5°c laat reageren met 15 een dehydroiminozuurester met de, formule 3, waarin R lagere alkyl voorstelt, het.verkregen reactiemengsel behandelt met een sterke base onder vorming van een verbinding met de formule 1, waarin K lagere alkyl-en R^ lagere alkanoyl voorstelt en desgewenst de verbinding met de formule 1, waarin R lagere alkyl voorstelt, behan-20 delt met trifluorazijnzuur en anisool onder vorming van een verbinding met de formule 1, waarin R waterstof voorstèlt en desgewenst de verbinding met de formule 1, waarin R^ lagere alkanoyl voorstelt, laat reageren met een base onder vorming van een verbinding met de formule 1, waarin R^ watersto fyoorstelt en desgewenst 25 de verbinding met de formule 1, waarin R^ waterstof voorstelt, oxydeert onder vorming van een verbinding met de formule 1, waarin R^ een groep voorstelt met de formule 6 of desgewenst de dehydroiminozuurester met de formule 3 laat reageren meteen verbinding met de formule 5, waarin X halogeen voorstelt en R^ en n de-30 zelfde betekenis hébben als boven, onder vorming van een verbinding met de formule 1, waarin een groep voorstelt met de formule 6 en een verkregen verbinding eventueel omzet in een zout of omgekeerd.
18. Preparaat met bloeddrukverlagende werking, 35. met het kenmerk, dat het een verbinding met de formule 1, als bovengedefinieerd, of een zout daarvan, bevat. 7908593 Λ *CH Ra. HgC ^-S-iCH^-CH— CO-N CH o COOR Γ Rt Ri_S_(CHi) — CH- CO-X 'H
2 HjC"" .1 I ' N ^ CH? R< ^ I I
3 CH^ C00R Rj. (CH*)„ • f I I R,—S—(CHt^—CH—CO- N CHt hx
4 COOR Rj Ri | I X —CO — CH-(CHe),- S —S — (CH^- CH _ CO - X 5 y/CH \ Rt HtC (CH2)^ I I I — S — (CHiL-CH — CO-:- N . CH ‘ * \c^ I g COOR ° 7908593 * τ * E.R. Squibb & Sons, Ine, te Princeton, New Jersey, Ver. St.v. Amerika
NL7908593A 1978-12-08 1979-11-27 Mercaptoacylderivaten van 4,5-dihydro-1h-pyrrol-2-car- bonzuren en 1,4,5,6,-tetrahydropyridine-2-carbonzuren. NL7908593A (nl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US96782778 1978-12-08
US05/967,827 US4198515A (en) 1978-12-08 1978-12-08 Mercaptoacyl derivatives of 4,5-dihydro-1H-pyrrole-2-carboxylic acids and 1,4,5,6-tetrahydropyridine-2-carboxylic acids

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NL7908593A true NL7908593A (nl) 1980-06-10

Family

ID=25513389

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NL7908593A NL7908593A (nl) 1978-12-08 1979-11-27 Mercaptoacylderivaten van 4,5-dihydro-1h-pyrrol-2-car- bonzuren en 1,4,5,6,-tetrahydropyridine-2-carbonzuren.

Country Status (14)

Country Link
US (1) US4198515A (nl)
JP (1) JPS5581858A (nl)
AU (1) AU534762B2 (nl)
BE (1) BE880495A (nl)
CA (1) CA1132986A (nl)
CH (1) CH641777A5 (nl)
DE (1) DE2949180A1 (nl)
FR (1) FR2443460A1 (nl)
GB (1) GB2037285B (nl)
IE (1) IE49122B1 (nl)
IT (1) IT1126510B (nl)
LU (1) LU81963A1 (nl)
NL (1) NL7908593A (nl)
ZA (1) ZA796225B (nl)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4241076A (en) * 1978-02-21 1980-12-23 E. R. Squibb & Sons, Inc. Halogenated substituted mercaptoacylamino acids
ZA794723B (en) * 1978-09-11 1980-08-27 Univ Miami Anti-hypertensive agents
US4311697A (en) * 1978-12-22 1982-01-19 E. R. Squibb & Sons, Inc. Derivatives of mercaptoacyl prolines and pipecolic acids
US4692458A (en) * 1980-03-05 1987-09-08 University Of Miami Anti-hypertensive agents
DE3165669D1 (en) * 1980-06-23 1984-09-27 Squibb & Sons Inc Azido, imido, amido and amino derivatives of mercaptoacyl prolines and pipecolic acids having hypotensive activity
US4307110A (en) * 1980-09-12 1981-12-22 E. R. Squibb & Sons, Inc. Mercaptoacyl derivatives of 3-substituted proline derivatives

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4105776A (en) * 1976-06-21 1978-08-08 E. R. Squibb & Sons, Inc. Proline derivatives and related compounds
AU509899B2 (en) * 1976-02-13 1980-05-29 E.R. Squibb & Sons, Inc. Proline derivatives and related compounds
US4046889A (en) * 1976-02-13 1977-09-06 E. R. Squibb & Sons, Inc. Azetidine-2-carboxylic acid derivatives
US4091024A (en) * 1976-12-03 1978-05-23 E. R. Squibb & Sons, Inc. Pyrrolidine and piperidine-2-carboxylic acid derivatives
US4129566A (en) * 1978-02-15 1978-12-12 E. R. Squibb & Sons, Inc. Derivatives of dehydrocyclicimino acids
US4113715A (en) * 1977-01-17 1978-09-12 E. R. Squibb & Sons, Inc. Amino acid derivatives
US4108886A (en) * 1977-03-11 1978-08-22 E. R. Squibb & Sons, Inc. Thiopropanoylamino acid derivatives
US4070361A (en) * 1977-04-21 1978-01-24 E. R. Squibb & Sons, Inc. Mercaptoalkylsulfonyl proline and pipecolic acid and esters thereof

Also Published As

Publication number Publication date
JPS5581858A (en) 1980-06-20
IE49122B1 (en) 1985-08-07
JPH0128019B2 (nl) 1989-05-31
AU534762B2 (en) 1984-02-16
CA1132986A (en) 1982-10-05
DE2949180A1 (de) 1980-06-26
IT7927920A0 (it) 1979-12-07
CH641777A5 (fr) 1984-03-15
US4198515A (en) 1980-04-15
IE792328L (en) 1980-06-08
BE880495A (fr) 1980-06-09
GB2037285A (en) 1980-07-09
LU81963A1 (fr) 1980-04-22
ZA796225B (en) 1980-11-26
AU5311779A (en) 1980-06-12
FR2443460A1 (fr) 1980-07-04
IT1126510B (it) 1986-05-21
FR2443460B1 (nl) 1983-06-03
GB2037285B (en) 1983-01-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4108886A (en) Thiopropanoylamino acid derivatives
US4154935A (en) Halogen substituted mercaptoacylamino acids
CA1080728A (en) Amino acid derivatives
FI67369C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt aktiva derivat av 3,4-dehydroprolin
US4070361A (en) Mercaptoalkylsulfonyl proline and pipecolic acid and esters thereof
KR830002450B1 (ko) 치환 프로린의 메르캅토아실 유도체의 제조방법
CH632991A5 (de) Acylderivate von aminosaeuren und verfahren zu ihrer herstellung.
GB1591229A (en) Substituted acyl derivatives of amino acids
US4154934A (en) Mercaptoacylamino derivatives of heterocyclic carboxylic acids
US4296033A (en) 4-Azido-1-mercaptoacyl proline
NL7908593A (nl) Mercaptoacylderivaten van 4,5-dihydro-1h-pyrrol-2-car- bonzuren en 1,4,5,6,-tetrahydropyridine-2-carbonzuren.
IE49541B1 (en) 4,5-dihydro-1-(3-mercapto-1-oxopropyl)-3-phenyl-1h-pyrazole-5-carboxylic acid and derivatives thereof
US4241076A (en) Halogenated substituted mercaptoacylamino acids
US4221912A (en) Dithio derivatives of 4,5-dihydro-1H-pyrrole-2-carboxylic acids and 1,4,5,6-tetrahydropyridine-2-carboxylic acids
US4186268A (en) Mercaptoacylpyrrolidine phosphonic acids and related compounds
US4217458A (en) Acylmercaptoacyl derivatives of 4,5-dihydro-1H-pyrrole-2-carboxylic acids and 1,4,5,6-tetrahydropyridine-2-carboxylic acids
IE47971B1 (en) Halogen substituted mercaptoacylamino acid
US4198509A (en) Mercaptoacylpiperazine carboxylic acid compounds
US4206122A (en) Derivatives of pyrrolidinecarboxaldehyde and piperidinecarboxaldehyde and intermediates therefor
US4307110A (en) Mercaptoacyl derivatives of 3-substituted proline derivatives
US4181663A (en) Selenium containing derivatives of proline and pipecolic acid
CA1109475A (en) Thiopropanoylamino acid derivatives
US4221804A (en) Mercaptoacyldihydropyrazole carboxylic acid derivatives
KR800000920B1 (ko) 아미노산의 치환된 아실 유도체의 제조방법
IE47075B1 (en) N-acylated thiazolidine, thiazane and morpholine carboxylic acids and esters

Legal Events

Date Code Title Description
A85 Still pending on 85-01-01
BA A request for search or an international-type search has been filed
BB A search report has been drawn up
BC A request for examination has been filed
BV The patent application has lapsed