DE2645692C2

DE2645692C2 - Thiazolidin-4-carbonitrile

Info

Publication number: DE2645692C2
Application number: DE2645692A
Authority: DE
Inventors: Paul Dr. 6057 Dietzenbach Scherberich
Original assignee: Degussa GmbH
Current assignee: Evonik Operations GmbH
Priority date: 1976-10-09
Filing date: 1976-10-09
Publication date: 1983-11-10
Also published as: BE859518A; US4156701A; DE2645692A1; JPS5346975A; GB1555597A; JPS5910665B2; NL7710352A

Abstract

Die Erfindung betrifft in 2-Stellung substituierte Thiazolidin-4-Carbonitrile sowie deren Salze und ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen. Die erfindungsgemaessen Thiazolidin-4-Carbonitrile sind in 2-Stellung einfach oder zweifach substituiert, in 4-Stellung und 5-Stellung jedoch unsubstituiert. Derartige Nitrile und ihre Salze sind bisher nicht beschrieben. Die in 2-Stellung substituierten Thiazolidin-4-Carbonitrile und gegebenenfalls ihre Salze dienen insbesondere als Ausgangssubstanzen fuer die Herstellung von D,L-Cystein, in das sie durch Behandlung mit Mineralsaeuren, vorzugsweise bei erhoehter Temperatur, ueberfuehrt werden koennen. Auf diesem Wege ergibt sich ein D,L-Cystein hervorragender Qualitaet und Reinheit, das unmittelbar beispielsweise fuer Futterzwecke angewendet werden kann. Es ist ausgezeichnet stabil und veraendert sich ueberraschenderweise auch bei langer Lagerung nicht, waehrend das auf herkoemmliche Weise erzeugte Cystein leicht in Cystin uebergeht. ...U.S.W

Description

2-Naphthyl-( 1 Mhiazolidi n-4-carbonitril
und ü-Methyl^-cyclohexeniyl-thiazolidin^-carbonitrll.

Die erfindungsgemäßen Salze der in 2-Stellung substituierten Thiazolidin-4-carbonitrile sind Additionssalze der Nitrile mit organischen und insbesondere anorganischen Säuren. Die organischen Säuren sind aliphatisch^, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Mono- oder Polycarbonsäuren oder Sulfonsäuren, wie beispielsweise Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Bernsteinsäure, Glykolsäure, Milchsäure, Apfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Ascorbinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Hydroxymaleinsäure, Brenztraubensäure, Phenylessigsäure, Benzoesäure, p-Anthranilsäure, p-Hydroxybenzoesäure, Salicylsäure, p-Aminosallcylsäure, Embonsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Hydroxyäthansulfonsäure, Äthylensulfonsäure, Halogenbenzolsulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Naphthalinsulfonsaure oder Sulfanllsäure. Die anorganischen Säuren sind insbesondere Mineralsäuren, und zwar vornehmlich starke Mineralsäuren, wie beispielsweise Schwefelsäure, Phosphorsäure und Halogenwasserstcffsäuren. Besonders gut kristallisierende Salze sind die Hydrochloride.

Die in 2-Stellung substituierten Thiazolldin-4-carbonitrile werden erfindungsgemäß aus den entsprechenden Thiazollnen-(3) hergestellt. Hierzu werden die Thlazoline-(3) mit Cyanwasserstoff umgesetzt. Der Cyanwasserstoff wird als solcher, gasförmig oder flüssig, oder als Lösung In Wasser oder organischen Lösungsmitteln eingesetzt oder unmittelbar aus Verbindungen erzeugt, beispielsweise mittels Säuren aus Alkallcyaniden. Er kann weitgehend beliebig in stöchiometrlschen wie auch in unter- oder überstöchlometrlschen Mengen angewendet werden. Im allgemeinen Ist es zweckmäßig, je Mol Thiazolln wenigstens 1 Mol, jedoch nicht mehr als etwa 10 Mol Cyanwasserstoff zu nehmen. Zu bevorzugen sind 1,1 bis 1.5 Mol Cyanwasserstoff je Mol Thiazolln.

Wenngleich die Umselzungstellnehmer, die Thlazollne-(3) und der Cyanwasserstoff, unverdünnt angewendet werden können, Ist es vorteilhaft, die Umsetzung In

Gegenwart von Lösungsmitteln, wie Wasser oder inerte organische Flüssigkeiten, auszuführen. Als organische Flüssigkeiten kommen insbesondere Alkohole, Ester, Äther oder aliphatische oder aromatische, gegebenenfalls halogenierte, Kohlenwasserstoffe in Frage. Die Umsetzungstemperatur richtet sich gegebenenfalls nach den Umsetzungsteilnehmern und den Lösungsmitteln. Im allgemeinen werden Temperaturen etwa zwischen -10 und 250° C gewählt. Zu bevorzugen sind Temperaturen etwa von 0 bis 100° C, insbesondere von 10 bis 50° C.

Die ThfazolidIn-4-carbonitrile werden aus dem Umsetzungsgemisch beispielsweise durch Abkühlen des Gemlschs oder durch Abtreiben des gegebenenfalls vorhandenen Lösungsmittels gewonnen.

Die Salze der ThiazoIldIn-4-carbonitriIe werden erzeugt, indem die Thiazolidin-4-carbonitrile, gegebenenfalls unmittelbar das bei der Herstellung der Thiazolidin-4-carbonitriIe anfallende Umsetzungsgemisch, mit der betreffenden Säure versetzt wird. Die Säure kann weitgehend beliebig in stöchiometrischen wie auch in unter- oder überstöchiome*rischen Mengen angewendet werden. Im allgemeinen ist es zweckmäßig, je Mol Thiazoildln-4-carbonitril wenigstens 1 Mol, jedoch nicht mehr als etwa 5 MoI Säure zu nehmen. Zu bevorzugen sind 1,1 bis 1,5 Mol Säure je Mol Thiazolidin-4-carbonitriI. Umgekehrt können die Salze der Thiazolidin-4-carbonitrile mittels Basen oder Ionenaustauschern in die üsien Thiazolidin-4-carbonitrile übergeführt werden.

Die in 2-Stellung substituierten Thiazolidin-4-carbonitrile und gegebenenfalls ihre Salze dienen insbesondere als Ausgangssubstanzen für die Herstellung von D,L-Cystein. In dieses können sie durch Behandlung mit Mineralsäuren, vorzugsweise bsi erhörter Temperatur, gemäß gleichzeitiger Patentanmeldung P 26 45 748.7 überführt werden. Während es ber der ntsprechenden Umsetzung der In 2-Stellung und außerdem in 5-Stellung substituierten Thlazolldin-4-carbonitrile zu den betreffenden Aminosäuren, beispielsweise bei der Umsetzung des 2,2,5,5-Tetramethyl-thiazolldin-4-carbonitrils zum D,L-Peniclllamin, notwendig ist, in mehreren Verfahrensstufen zu arbeiten, damit die Aminosäuren in guter Ausbeute und Reinheit anfallen (DE-PS 17 95 297, 20 32 952) bedarf es bei der Umsetzung der erfindungsgemäßen, nur In 2-Stellung substituierten, Thlazolidin-4-carbonltrile zum D,L-Cystein nur einer einzigen Verfahrensstufe. Bei der Behandlung mit Mineralsäuren wird unmittelbar die Nitril-Gruppe zur Carboxyl-Gruppe hydrolysiert und der Thlazolldln-Rlng gespalten. Trotz dieser einfachen Verfahrenswelse werden hohe Ausbeuten erzielt und es ergibt sich ein D,L-Cystein hervorragender Qualität und Reinheit, das unmittelbar beispielsweise für Futterzwecke angewendet werden kann. Es lsi ausgezeichnet stabil und verändert sich überraschenderweise auch bei langer Lagerung nicht, während das auf herkömmliche Welse erzeugte Cystein leicht In Cystin übergeht.

Beispiel 1

Zu einer Lösung von 115 g (1,0 Mol) 2,2-Dimethylthiazolin-(3) In 250 ml Diäthyläther wurden tropfenweise 30 g (1,1 Mol) flüssiger Cyanwasserstoff gegeben. Die Temperatur wurde währenddessen und weitere 60 Minuten lang auf 10 bis 20° C gehalten. Dann wurde der Diäthyläther unter vermindertem Druck abdeslllllert. Die Ausbeute an 2,2-Dlmethyl-thlazolidln-4-carbonltrll betrug 138 g, entsprechend 97%, bezogen auf eingesetztes 2,2-Dlmethyl-thlazolln-(3). Das 2,2-Dlmethyl-thlazolidln-4-carbonltrll hatte einen Schmelzpunkt von 49 bis 51" C. Es war, wie durch dünnschlchtchromatographische Untersuchung festgestellt wurde, einheitlich.
Elementaranalyse ergab (in Gew.%):

gefunden
berechnet als
CH₁₀N₂S

C H

50,90 7,10

50,66 7,08
Beispiel 2

N S

19,82 22,17

19,69 22,54

ίο Es wurde wie nach Beispiel 1 verfahren, jedoch wurde in das Umsetzungsgemisch unter Kühlung auf 5 bis 10° C so lange Chlorwasserstoff eingeleitet, bis sich das gebildete 2,2-DimethyI-thiazolidIn-4-caibon!triI als Hydrochlorid abschied. Dieses war eine farblose kristalle line Substanz vom Schmelzpunkt 125 bis 128° C. Die Ausbeute betrug 170 g, entsprechend 95%, bezogen auf eingesetztes 2,2-Dimethyl-thIazolin-(3). Das 2,2-Dimethyl-thiazolidin-4-carbonitriI-hydrochlorid erwies sich bei dünnschichtchromatographlscher Untersuchung als einheitlich. Die Elementaranalyse ergab:

Cl

gefunden
berechnet als
" C₆H₁₁N₂SCI

40,52 6,30 15,52 17,80 19,79

40,33 6,20 15,67 17,94 19,84
Beispiel 3

Für die Herstellung des 2,2-DlmethyI-thlazolldIn-4-carbonitrils wurde wie nach Beispiel 1 verfahren. 143 g

J" (1 Mol) wurden in 500 ml Äthanol gelöst. Diese Lösung wurde unter Kühlung mit 118 g (1,2 Mol) konzentrierter Schwefelsäure versetzt. Das schwefelsaure Salz des 2,2-Dimethyl-thiazolidin-4-carbonltrIls schied sich aus der Mischung als farblose kristalline Substanz ab. Die Aus-

i"· beute betrug 220 g, entsprechend 9\%, bezogen auf eingesetztes 2,2-01111611^1-11^0^1^4^^0111^11. Das gewonnene Salz sinterte bei etwa 140° C und zersetzte sich zwischen 250 und 300° C. Die Elementaranalyse ergab:

gefunden
berechnet als
C₄H₁JN₂S₂O,

30,15 5,22 11,8? 26,20 26,45

29,98 5,03 11,65 26,68 26,63
Beispiel 4

Für die Herstellung des 2,2-Dlmethyl-thlazolldln-4-carbonltrlls wurde wie nach Beispiel 1 verfahren. 143 g (1 Mol) wurden In 600 ml Propanol-(2) gelöst. Diese Lösung wurde unter Kühlung mit 175 g (1,5 Mol) 85%lger Orthophosphorsäure versetzt. Nach Zugabe von Diäthyläther schied sich das phosphorsaure Salz des 2,2-Dlmethylthlazoiidln-4-carbonl!rlls als farblose kristalline Substanz ab. Die Ausbeute betrug 210 g, entsprechend 87%, bezogen auf eingesetztes 2,2-Dlmethyl-thlazolldin-4-carbonitril. Das phosphorsaure Salz hatte einen Schmelzpunkt (Zersetzungspunkt) vor> HO bis 115° C. Die Elementaranalyse ergab:

CHNSP
30,56 5,52 11,90 12,98 12,39

30,02 5,45 11,66 13,34 12,89

gefunden
berechnet als
C₆H_nN₁SO₄P

Beispiel 5

Es wurde wie nach Beispiel 1 verfahren, jedoch wurden 155 g (1.0 Mol) 2,2-Pentamethylen-thlazolln-(3) In 300 ml Methanol und 32 g (1,2 Mol) flüssiger Cyanwas-

serstofF eingesetzt. Nach Abdestlllieren des Methanols, Befeuchten mit Dläthyläther und Abkühlen auf 0° C kristallisierte das !,l-Pentamethylen-thiazolidln^-carbonltril aus. Die Ausbeute betrug 180 g, entsprechend 99%, bezogen auf eingesetztes 2,2-Pentamethylen-thlazolln-(3). Das 2,2-Pentaraethyten-thIazolidIn-4-carbonitril hatte einen Schmelzpunkt von 70 bis 72° C. Es erwies sich bei dünnschichtchromatographischer Untersuchung als einheitlich. Dl? Elementaranalyse ergab:

Die Elementaranalyse ergab:

gefunden
berechnet als
C₇H₁₃N₂SCl

C H N S Cl

43,81 6,70 14,25 16,40 18,57

43,62 6,79 14,53 16,63 18,39

gefunden
berechnet als
CH₁₄N₂S

C H

59,15 7,82

59,30 7,74
Beispiel 6

N
15,21

15,36

17,65
17,58

Für die Herstellung des 2,2-PentamethyIen-thiazoIIdin-4-carbcnitrils wurde wie nach Beispiel 5 verfahren. 183 g (1 Mol) des Nitrils wurden In 400 ml Äthanol gelöst. In die Lösund wurde unter Kühlung Chlorwasserstoffgas eingeleitet. Das 2,2-Per.tarnethy!ep.-th!azoHdln-4-carboniüll-hydrochlorid schied sich als farblose kristalline Substanz ab. Die Ausbeute betrug 210 g, entsprechend 96%, bezogen auf eingesetztes 2,2-Pentamethylen-thiazolidin-4-carbonitril. Das gewonnene Hydrochlorid hatte einen Schmelzpunkt (Zersetzungspunkt) von 148 bis 150⁰C. Es erwies sich bei dünnschichtchromatographischer Untersuchung als einheitlich. Die Elementaranalyse ergab:

gefunden
berechnet als
CH₁₅N₃SCI

49,65 6,85 12,72

49,41 6,91 12,80
Beispiel 7

Cl

14,7315,99

14,6515,20

gefunden
berechnet als
C₇HuN₂S

C H

54,02 7,54

53,81 7,73
Beispiel 8

N S

17,60 · 20,76

17,92 20,52

10

15

20

Beispiel 9

Es wurde wie nach Beispiel 1 verfahren, jedoch wurden 143 g (1,0 Mol) 2,2-DiäthyI-thlazolin-(3) in 250 ml Diäthyläther und 32 g (1,2 Mol) Cyanwasserstoff eingesetzt. Die Ausbeute an 2,2-Diäthyl-thiazolidin-4-carbonitril betrug 140 g, entsprechend 94%, bezogen auf eingesetztes 2,2-DiäthyI-thiazoUn-(3). Das 2,2-Diäthyl-thiazolldin-4-carbonItm hatte einen Schmelzpunkt von 38 bis 40° C. Die Elementaranalyse ergab:

gefunden
berechnet als
CH₁^N₃S

C H

56,68 8,01

56,43 *,28
Beispiel 10

N S

16,70 18,52

16,45 18,83

25

30

35

Es wurde wie nach Beispiel 1 verfahren, jedoch wurden 129 g (1,0 Mol) 2-Methyl-2-äthyI-thtazolin-(3) in 300 ml Dläthyläther und 30 g (1,1 Mol) Cyanwasserstoff eingesetzt. Nach Abdestlllieren des Diäthyläthers und Abkühlen des Rückstandes auf 0° C kristallisierte das 2-Methyl-2-äthyl-thlazolldln-4-carbonitr?l aus. Die Ausbeute betrug 153 g, entsprechend 98%, bezogen auf eingesetztes 2-Methyl-2-äthyl-thiazolln-(3). Das 2-Methyl-2-äthyI-thlazolIdin-4-carbonltrll hatte einen Schmelzpunkt von 45 bis 47° C. Die Elementaianalyse ergab:

Zur Überführung des nach Beispiel 9 hergestellten 2,2-DiäthyI-thlazolidin-4-carbonltrils In das Hydrochlorid wurde wie nach Beispiel 6 verfahren. Das 2,2-Diäthylthiazolidin-4-carbonitrilhydrochlorid hatte einen Schmelzpunkt von 115 bis 116° C.

Beispiel 11

Es wurde wie nach Beispiel 1 verfahren, jedoch wurden 101g (1,0 Mol) 2-Methyl-thlazolIn-(3) in 250 ml Diäthyläther und 30 g (1,1 Mol) Cyanwasserstoff eingesetzt. Die Ausbeute an 2-Methyl-thiazolidin-4-carbonitril betrug 115 g, entsprechend 90%, bezogen auf eingesetztes 2-Methyl-thiazolln-(3). Das 2-Methyi-thiazolidIn-4-carbonitril hatte einen Schmelzpunkt von 32° C. Die Elementaranalyse ergab:

gefunden
berechnet als
CsH,N₂S

50

Zur Überführung des nach Beispiel 7 hergestellten 2-Methyl-2-äthyl-thlazolldln-4-carbonltrlls in das Hydro- 55 chlorid wurde wie nach Beispiel 6 verfahren. Das gewon- gefunden nene 2-Methyl-2-äthyl-thlazolidln-4-carboriItrll-hydΓO- berechnet als chlorid hatte einen Schmelzpunkt von 116 bis 118° C. Ci₀H|₀NjS

46,62 6,30 21,07 25,87

46,84 6,28 21,85 25,01
Beispiel 12

Es wurde wie nach Beispiel 1 verfahren, jedoch wurden 163 g (1,0 Mol) 2-Phenyl-thlazolin-(3) In 250 ml Diäthyläther und 30 g (1,1 Mol) Cyanwasserstoff eingesetzt. Die Ausbeute an 2-Phenyl-thlazolldln-4-carbonltrll betrug 175 g, entsprechend 92%, bezogen auf eingesetztes 2-Phenyl-thia2olin-{3). Das 2-Phenyl-thlazolldin-4-caΓbonitril hatte einen Schmelzpunkt von 88 bis 90° C. Die Elementaranalyse ergab:

C H

63,24 5,38

63,12 5,29

N S

14,56 16,79

14,72 16,85

Claims

Patentansprüche:
1. ThiazoHdin^-carbonUrile der Formel

CN

HC
H₂C

-NH

\*/^C\i

in der Ri Wasserstoff, unverzweigte oder verzweigte Alkyl- oder Alkenyl-Reste mit bis 4 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl- oder Cycloalkenyl-Reste mit bis 6 Kohlenstoffatomen, Phenyl- oder Naphthyl-Reste. Phenylalkyl-, Alkylphenyl-, Naphthylalkyl- oder Alkylnaphthyl-Reste mit bis 4 Kohlenstoffatomen in jeder Alkyl-Gruppe und R₂ unverzweigte Alkyl- oder Alkenyl-Reste mit bis 4 Kohlenstoffatomen oder R, und R₂ zusammen mit dem Kohlenstoffatom im ThiazoIidin-Ring einen Cycloalkyl-Ring mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder die Salze dieser Thiazolidin-4-carbonitriIe.
2. Verfahren zur Herstellung del Thiazolidin-4-carbonitrile oder ihrer Salze gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die entsprechenden in 2-Stellung substituierten ThiazoIlne-(3) in an sich bekannter Weise mittels Cyanwasserstoff zu den Thiazolidin-4-carbonitriIen umsetzt und gegebenenfalls durch Zusatz von Säure die Salze bildet.

Die Erfindung betrifft in 2-Stellung substituierte Thiazolidin-4-carbonitrile sowie deren Salze und ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen. Die erfindungsgemäßen Thiazolidin-4-carbonitrlle sind in 2-Stellung einfach oder zweifach substituiert, in 4-Stellung und S-Stellung jedoch unsubstltulert. Derartige Nitrile und ihre Salze sind bisher nicht beschrieben.

Die erfindungsgemäßen Thiazolidin-4-carbonitrlle entsprechen der Formel

CN

HC-

H₂C

-NH
C

in der R, Wasserstoff, unverzweigte oder verzweigte Alkyl- oder Alkenyl-Reste mit bis 4 Kohlenstoffatomen. Cycloalkyl- oder Cycloalkenyl-Reste mil bis 6 Kohlenstoffatomen, Phenyl- oder Naphthyl-Reste, Phenylalkyl-, Alkylphenyl, Naphthylalkyl- oder Alkylnaphthyl-Reste mit bis 4 Kohlenstoffatomen in jeder Alkyl-Gruppe und R₂ unverzweigte Alkyl- oder Äikenyl-Reste mit bis 4 Kohlenstoffatomen oder Ri und R₁ zusammen mit dem Kohlenstoffatom Im Thiazolldln-Rlng einen Cycloalkyl-Ring mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeuten.

Die Alkyl-Resie sind beispielsweise Methyl-, Äthyl, Propyl-, η-Butyl- oder terl.-Butyl-Reste, die gegebenenfalls beispielsweise zu einem Trlmethylen-, Pentameihylen-. Hexamethylen- oder Heptamethylen-Rlng geschlos-

sen sind; die Alkenyl-Reste sind beispielsweise Vinyl-, Allyl-, Methallyl- oder Crolyl-Reste; die Cycloalkyl-Reste sind beispielsweise Cyclopropyl-, Cyclopentyl- oder Cyclohexyl-Reste; die Cycloalfcenyl-Reste sind beispielsweise Cyciopropenyl-, Cyclopentenyl- oder Cyclohexenyl-Reste; die Phenylalkyl-Reste sind beispielsweise Phenylpropyl- oder insbesondere Benzyl- oder Phenyläthyl-Reste; die Alkylphenyl-Restß sind beispielsweise 4-tert.-Butylphenyl- oder insbesondere p-Tolyl-, o-Xylyl- oder 4-ÄthyIphenyl-Reste.

Derartige Thiazolidin-4-carbonilrile sind beispielsweise

l-Methyl-thlazolIdin^-carboititril,

2,2-Dimethyl-thiazoridin-4-carbonitril,

2-Äthyl-thiazolidin-4-carbonitril,

2-Methyl-2-äthyl-thiazolidin-4-carbonitril,

2,2-Diäthyl-thiazolidin-4-cartιonitril,

2-Methyl-2-n-propyl-thIazoliclin-4-carbonitril,

2-Methyl-2-isopropy l-thiazolidin-4-carboT :tril,

2-Phenyl-thiazolidin-4-caτboπitriI,

2-CycIohexyl-thiazolidin-4-carbonitriI,

2,2-Pentamethylen-thiazolidi[»-4-carbonitril,

2-Isopropyl-thiazolidin-4-carbonitril,

2-Methyl-2-cyclopropyl-thlazolidln-4-carbonitril,

2-Vinyl-2-methyl-thiazolidln·4-carbonitril,

2-Methyl-2-benzyl-thiazolidiΠl-4-caΓbonitriI,