NO800077L - Fremgangsmaate for fremstilling av merkaptoacyl-hydroksy-proliner - Google Patents

Fremgangsmaate for fremstilling av merkaptoacyl-hydroksy-proliner

Info

Publication number
NO800077L
NO800077L NO800077A NO800077A NO800077L NO 800077 L NO800077 L NO 800077L NO 800077 A NO800077 A NO 800077A NO 800077 A NO800077 A NO 800077A NO 800077 L NO800077 L NO 800077L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
lower alkyl
hydrogen
proline
methyl
oxy
Prior art date
Application number
NO800077A
Other languages
English (en)
Inventor
John Krapcho
Original Assignee
Squibb & Sons Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Squibb & Sons Inc filed Critical Squibb & Sons Inc
Publication of NO800077L publication Critical patent/NO800077L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Denne oppfinnelse angår fremstilling av nye karbamat-derivater av merkaptoacylhydroksyproliner med formelen
(I)
hvor R, R2 og R^ hver er hydrogen, lavere alkyl eller trifluormety1; Rq og R^er hver hydrogen, lavere alkyl, cyklo-lavere alkyl, allyl, propargyl, fenyl eller substituert fenyl; eller Rq og R^kan sammen med nitrogenatomet danne en 5- eller 6-leddet heterocyklisk ring; R^, er hydrogen eller en hydrolyserbar, organisk beskyttelsesgruppe med formelen
R<- er lavere alkyl, fenyl, substituert fenyl, fenyl-lavere alkyl, substituert fenyl-lavere alkyl, cykloalkyl, tienyl eller furyl;
og n er 0, 1 eller 2;
og salter derav, samt nye mellomprodukter for fremstilling derav.
Stjernene betegner asymmetrisentre i Karbonatomet i den acykliske sidekjede er asymmetrisk når R» og/eller R^er forskjellig fra hydrogen. Hver av asymmetrisentrene gir D- og L-former som kan separeres ved vanlige metoder som beskrevet nedenfor. Karbamatgruppen
medfører også cis-trans-isomeri.
De lavere alkylgrupper betegnet med et av symbolene, omfatter lineære og forgrenede hydrokarbonradikaler med opptil 7 karbonatomer, f.eks. metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, t-butyl, pentyl, isopentyl og lignende. De lavere alkylgrupper med opptil 4 karbonatomer og særlig de med 1 og 2 karbonatomer, foretrekkes.
De cyklo-lavere-alkylgrupper er de alicykliske grupper med opptil 7 karbonatomer, dvs. cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl og cykloheptyl. Cyklopentyl og cykloheksyl foretrekkes.
De substituerte fenylgrupper omfatter monosubstituerte fenylringer hvor fenylsubstituenten er halogen, lavere alkyl, lavere alkoksy, lavere alkyltio eller trifluormetyl. De lavere alkoksy- og lavere alkylmerkaptogrupper inneholder lavere alkylgrupper av den ovenfor beskrevne type. Eksempler på slike er metoksy, etoksy, propoksy, isopropoksy, butoksy, t-butoksy, metyltio, etyltio, propyltio, isopropyltio og lignende. C -C.°9<" l~(~' 29ruPPene foretrekkes som angitt ovenfor. Halogensubstituentene er de fire vanlige halogener, fortrinnsvis klor og brom, for å danne slike radikaler som o-, m- og p-klorfenyl, o-, m- og p-bromfenyl o.l. Fenyl og substituert fenyl kan også betegnes som/
hvor Rg er hydrogen, halogen, lavere alkyl, lavere alkoksy, lavere alkyltio eller trifluormety1..
De fenyl-lavere alkyl-grupper inneholder lavere alkyl-grupper av den ovenfor beskrevne type, bundet til fenylringen. Fenylmetyl og fenyletyl er de foretrukne fenyl-lavere alkyl-grupper, særlig fenylmetyl.
De foretrukne grupper med formelen R^-CO- er de. hvor R(. er lavere alkyl, fenyl eller fenyl-lavere alkyl.
De lavere alkanoylgrupper betegnet med R,.-CO-, er de som har acylradikaler av de lavere (C2~C7) fettsyrer, f.eks. acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl o.l. De lavere alkanoylgrupper som har opptil 4 karbonatomer, og særlig acetyl, foretrekkes. De samme preferanser gjelder for fenyl-lavere alkanoy1-gruppene når R^ i gruppen R^-CO- er fenyl-lavere alkyl. Benzoyl er særlig foretrukket.
Karbamatgruppen på pyrrolidinringen kan være acyklisk og inneholde f.eks. radikalene karbamoyl, lavere alkyl-.karbamoyl så som metylkarbamoyl, etylkarbamoyl, propyl-karbamoyl eller isopropylkarbamoyl, di (lavere alkyl)karbamoyl så som dimetylkarbamoyl eller dietylkarbamoyl, propargyl- karbamoyl eller allylkarbamoyl. Den omfatter også cykloalkyl-karbamoylgrupper så som cyklopentylkarbamoyl, dicyklo-pentylkarbamoy1, cykloheksylkarbamoyl, dicykloheksylkarbamoyl og lignende. I tillegg omfatter den fenyl- og substituerte fenylkarbamoylgrupper så som fenylkarbamoyl, 4-klorfenyl-karbamoyl, 3-etylfenylkarbamoyl, 4-metoksyfenylkarbamoyl, 4-(trifluormetyl)fenylkarbamoyl og lignende. Fortrinnsvis er bare en av Rq og et cykloalkyl-, fenyl- eller substituert feny1-radikal.
Gruppen
kan også danne en 5-leddet eller 6-leddet
heterocyklisk gruppe som f.eks. pyrrolidin, piperidin eller morfolin..
Fortrinnsvis er bare en av RQ og R^forskjellig fra hydrogen, bortsett fra når både Rq og R^er lavere alkyl.
Foretrukne forbindelser med formel I er de hvor R er hydrogen eller lavere alkyl; Rq og R^er hver uavhengig av hverandre C^-C^-lavere alkyl; R2og R^er hver hydrogen eller C^-C^ lavere alkyl; R^er hydrogen, lavere alkanoyl eller benzoyl, og n er 0 eller 1. Karbamatgruppen er i 3- eller 4-stilling i pyrrolidinringen, fortrinnsvis i 4-stilling.
Særlig foretrekkes forbindelsene med formel I hvor R er hydrogen; Rq og R^er hver C^-C^ lavere alkyl, spesielt
C^-C^lavere alkyl; R^er metyl; R^ er hydrogen; R^er hydrogen; n er 1, og karbamatgruppen er i 4-stilling.
Ved den foretrukne fremstillingsmåte for forbindelsene med formel I anvendes som utgangsmateriale et hydroksyprolin med . formelen
(II)
Først beskyttes nitrogenatomet, f.eks. med en nitrogen-beskyttende gruppe av den type som vanligvis anvendes ved peptidsyntese, så som karbobenzoksy, p-toluensulfonyl, acetyl eller lignende for å danne en beskyttet forbindelse så som hvor CBz er en karbobenzoksy-beskyttelsesgruppe.
Derefter forestres den beskyttede forbindelse III, f.eks. ved omsetning med et diazoalkan, så som diazometan, for å danne en ester med formelen
hvor R er lavere alkyl så som metyl eller isobutyl, fortrinnsvis metyl. Karbamatgruppen hvor Rq er hydrogen og R^er forskjellig fra hydrogen, kan derefter innføres ved omsetning av forbindelsen med formel IV med et isocyanat (R^-NCO) i et inert organisk oppløsningsmiddel så som benzen eller lignende, for å danne det neste mellomprodukt med formelen
Ved fremstilling av cis-isomeren, utføres den ovenfor beskrevne reaksjon i nærvær av en katalytisk mengde av en base, så som pyridin eller trietylamin.
Alternativt kan forbindelsene med formel V fremstilles ved omsetning av den beskyttede forbindelse IV med fosgen for å danne et mellomprodukt med formel VI
(som ikke nødvendigvis isoleres), som derefter omsettes med det passende amin HN XR1 eller NH3 _, (hvor bade R°og er hydrogen) for å danne forbindelsen med formel.V.
Når RQog R^(i formel V) begge er forskjellig fra. hydrogen eller sammen danner en heterocyklisk gruppe, omsettes den beskyttede forbindelse med formel IV med et karbamoyl-halogenid med formelen
hvor hal er halogen, fortrinnsvis klor.
Alkalisk hydrolyse av forbindelsen med formel V med en base så som natriumhydroksyd, bariumhydroksyd, kaliumhydroksyd eller lignende, gir syren med formelen
Forbindelsen med formel VIII i syre- eller ester-form kan derefter befries for beskyttelsesgruppe, f.eks. ved en vanlig hydrogenering i nærvær av palladium-kull for å danne forbindelsen med formelen
Det neste trinn av syntesen omfatter kobling av prolinderivatet IX med en syre med formelen mest hensiktsmessig i form av et syreklorid, for å danne et produkt med formelen
Prolinderivatet XI blir fortrinnsvis isolert og renset ved krystallisasjon, f.eks. ved å danne et salt så som dicykloheksylaminsaltet og derefter omdanne saltet til den frie syreform ved behandling med en vandig oppløsning av en syre., så som kaliumhydrogensulfat.
Produktet med formel XI som bærer acylgruppen R5~CO,
kan eventuelt omdannes til produktet med formel I hvor R^er hydrogen, ved hydrolyse med ammoniakk, natriumhydroksyd. eller lignende.
Estere med formel I hvor R er lavere alkyl, kan fremstilles ved vanlige forestringsmetoder, f.eks. ved forestring med et diazoalkan så som diazometan, 1-alky1-3-p-toly1-triazen så som 1-n-buty1-3-p-tolyltriazen, eller lignende, fortrinnsvis efter fullførelse av det ovenfor beskrevne reaksjonsforløp. Imidlertid kan man også foreta tidligere forestring og utelate den alkaliske hydrolyse.
Forbindelsene med formel I hvor R^danner den symmetriske bis-forbindelse, fremstilles ved direkte oksydasjon med jod av et produkt med formel I hvor R^er hydrogen.
Det skal også henvises til de følgende publikasjoner som gir ytterligere illustrerende opplysninger med hensyn til fremstillingen av utgangsmaterialer og mellomprodukter: US-patenter 4.046.889 og 4.105.776 ; J. Chem. Soc, 1945 , 429-432; J. Amer. Chem. Soc. 79, 185-192 (1957); J. Amer. Soc. 8_5 , 3863-3865 (1963). De der illustrerte fremgangsmåter kan anvendes som generelle metoder for syntese og stereo-omdannelse av forbindelsene som kan anvendes ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen.
Ytterligere forsøksdetaljer er vist i eksemplene, som representerer foretrukne utførelsesformer og også tjener som modell for fremstilling av andre forbindelser fra samme gruppe.
Som angitt ovenfor, har forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen, flere asymmetrisentre. Disse forbindelser eksisterer således i stereoisomere former eller i racemiske blandinger derav. De forskjellige stereoisomere former og blandinger derav kan alle fremstilles ifølge oppfinnelsen. De ovenfor beskrevne syntesemetoder kan utføres under anvendelse av racematet eller en av enantiomerene som utgangsmateriale. Når man får en blanding av stereoisomérer som produkt, kan eventuelt de stereoisomere former separeres ved vanlige kromatografiske metoder eller ved fraksjonert krystallisasjon eller ved omdannelse til et salt med en optisk aktiv base,, fulgt av fraksjonert krystallisasjon eller lignende kjente metoder. Generelt foretrekkes de forbindelser hvor prolin-delen er i L-konfigurasjon, karbamatgruppen er cis, og acyl-sidekjeden har D-konfigurasjon.
De nye forbindelser danner basiske salter med en rekke uorganiske eller organiske baser. Det saltdannende ion avledet fra slike baser kan være metallioner, f.eks. aluminium, alkalimetallioner, så -som natrium eller kalium, jordalkali-metallioner så som kalsium eller magnesium, eller et aminsalt-ion, hvorav en rekke er kjent for.dette formål, f.eks. aralkyl— aminer så som dibenzylamin, N,N-dibenzyletylendiamin, lavere alkyl-aminer så som metylamin, trietylamin, t-butylamin, prokain, lavere alkyl-piperidiner så som N-etylpiperidin, cykloalkyl-aminer så som cykloheksylamin eller dicykloheksylamin, 1-adamantanamin, benzatin, eller salter avledet fra aminosyrer så som arginin, lysin eller lignende. De fysiologisk godtagbare salter så som natrium- eller kaliumsaltene kan anvendes medisinsk som beskrevet nedenfor, og foretrekkes. Disse og andre salter som ikke nødvendigvis er fysiologisk godtagbare, er nyttige for isolering og rensning av et produkt som er akseptabelt for de nedenfor beskrevne formål så vel som for rensning og isolering av mellomprodukter, som illustrert i eksemplene. Saltene fremstilles ved at syreformen av forbindelsen omsettes med en ekvivalent av basen som gir det ønskede basiske ion, i et medium i hvilket saltet ut-felles, eller i et vandig medium, hvorefter produktet lyofiliseres. Den frie syreform kan erholdes fra saltet, ved vanlig nøytralisa-sjon, f.eks. med kaliumbisulfat, saltsyre osv.
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen hemmer omdan-nelsen av dekapeptidet angiotensin I til angiotensin II som frem-kalles av angiotensin-omdannende enzym, og er derfor nyttige til å redusere eller lindre hypertensjon i forskjellige pattedyr, f.eks. katter, hunder, mus, rotter osv. med forhøyet blodtrykk. Ved å administrere en hypotensivt effektiv mengde av et preparat inne-holdende en av eller en kombinasjon av de nye forbindelser med formel I eller fysiologisk godtagbare salter derav, kan hypertensjon hos pattedyr som lider av dette, reduseres eller lindres.
En enkel dose eller fortrinnsvis 2-4 oppdelte daglige doser, gitt i en mengde på ca. 0,1 til ca. 100 mg pr. kg pr. dag, fortrinnsvis ca. 1 til 15 mg pr. kg pr. dag, er passende for å redusere blodtrykket som er vist ved dyremodellforsøkene beskrevet av S. L. Engel, T.R. Schaeffer, M. H. Waugh og B. Rubin, Proe. Soc. Exp. Biol. Med. 143, 483 (1973). Den aktive forbindelse administreres fortrinnsvis oralt, men parenteral administrering så som subkutan, intramuskulær, intravenøs eller intraperitoneal, kan også anvendes.
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen kan også anvendes i kombinasjon med et diuretisk middel for behandling av hypertensjon. Et kombinasjonsprodukt som omfatter en forbindelse fremstilt ifølge oppfinnelsen, og et diuretisk middel kan administreres i en effektiv mengde som omfatter (for et pattedyr på 70 kg) en total daglig dose på ca. 30 til 600 mg, fortrinnsvis ca. 30 til 300 mg, av den nye forbindelsen og ca. 15 til 300 mg, fortrinnsvis ca. 15 til 200 mg av et diuretisk middel, , til et pattedyr som har behov for det. Eksempler på diuretika som kan anvendes i kombinasjon med en forbindelse fremstilt ifølge oppfinnelsen, er tiazid-diuretika, f.eks., klortiazid, hydroklortiazid, flumetiazid, hydroglumetiazid, benzdroflumetiazid, methchlotiazid, triklormetiazid, polytiazid eller benztiazid, så vel som etakrynsyre, tikrynafen, klor-talidon, furosemid, bumetanid, triamteren, amilorid og spironolakton, og salter av slike forbindelser.
De nye forbindelser med formel I kan anvendes for å oppnå en reduksjon av blodtrykket ved at de innarbeides i slike preparater som tabletter, kapsler eller eliksirer for oral administrering eller i sterile oppløsninger eller suspensjoner for parenteral administrering. Ca. 10 til ca. 500 mg av en' forbindelse eller en blanding av forbindelser med formel I eller fysiologisk godtagbare salter derav blandes med et fysiologisk godtagbart bæremiddel, hjelpestoff, bindemiddel, konserveringsmiddel, stabiliseringsmiddel, smaksstoff osv. i en enhetsdoseform i henhold til godtatt . farmasøytisk praksis. Mengden av aktivt stoff i disse preparater er . slik at man får par.sende dosering i det angitte område.
Illustrerende eksempler på tilsetningsstoffer som kan innarbeides i tabletter, kapsler o.l., er de følgende: et bindemiddel så som tragakantgummi, akasiegummi, mais-stivelse eller gelatin; et hjelpestoff så som dikalsiumfosfat eller mikrokrystallinsk cellulose; et sprengmiddel så som ■maisstiveIse, potetstivelse, alginsyre o.l.; et smøremiddel så som magnesiumstearat; et søtningsmiddel så som sukrose, laktose eller sakkarin; et smaksstoff så som peppermynte, vintergrøntolje eller kirsebær. Når enhetsdoseformen er en kapsel, kan den i tillegg til materialer av ovennevnte type inneholde et flytende bæremiddel så som en fet olje. Forskjellige andre materialer kan være til stede som tillegg eller som materialer som på annen måte modifiserer doserings-enhetens fysikalske form. F.eks. kan tabletter belegges med skjellakk, sukker eller begge. En sirup eller eliksir kan inneholde den aktive forbindelse, sukrose som søtningsmiddel, metyl og propylparabener som konserveringsmidler, et farvestoff og et smaksstoff så som kirsebær- eller appelsinsmak.
Sterile preparater for injeksjon kan fremstilles i henhold til vanlig farmasøytisk praksis ved å oppløse eller suspendere den aktive bestanddel i et bæremiddel så som vann for injeksjon, en naturlig forekommende vegetabilsk olje så som sesamolje, kokosolje, jordnøttolje, bomullsfrøolje osv.
De følgende eksempler skal tjene til å illustrere oppfinnelsen ytterligere og representerer foretrukne utførelses-former. De tjener også som modeller for fremstilling av andre forbindelser fra samme gruppe som kan fremstilles ved å er-statte de angitte reaksjonskomponenter med passende substituerte analoger. Alle temperaturer er i °C.
Eksempel 1
trans- 1-[ D-( 3- acetyltio)- 2- me tyl- l- oksopropyl]- 4-[[( metylamino) karbonyl] oksy]- L- prolin
a) N- karbobenzyloksy- trans- 4- hydroksy- L- prolin
26,5 g (0,20 mol) trans-4-hydroksy-L-prolin og 32,8 ml (0,23 mol) benzylklorformiat omsettes i 200 ml vann og 100 ml aceton i nærvær av 20 g (0,20 mol) kaliumbikarbonat og 69,2 g (0,50 mol) kaliumkarbonat og opparbeides med 90 ml konsentrert saltsyre som beskrevet i Can. J. Biochem. & Physiol.<_>37, 584 (1959). Produktet omsettes med cykloheksylamin for å danne cykloheksylaminsaltet, utbytte 69 g, sm.p. 193-195°. Saltet (34 g) nøytraliseres med IN saltsyre •for å gi 27 g av den frie syre som et farveløst glass [ct]p<6>-70° (c, 1% i kloroform).
b) N- karbobenzyloksy- trans- 4- hydroksy- L- prolin- metylester
12,4 g (0,047 mol) N-karbobenzyloksy-trans-4-hydroksy-L-prolin forestres med diazometan i dioksan-eter som beskrevet i J.A.C.S. 79.' 191 (1957) . For å unngå frysing av. dioksanet begynner tilsetningen av diazometan ved 10° og'fullføres ved 0-2°. Utbyttet av N-karbobenzyloksy-trans-4-hydroksy-L-prolin-metylester som en nesten farveløs, viskøs olje er 14,6 g (100%). [a]p<6>-62° (c, 1% i kloroform). c) trans- N- karbobenzyloksy- 4-[[( metylamino) karbonyl] oksy]-L- prolin- metylester
Til en omrørt oppløsning av 6,0 g (0,021 mol) N-karbobenzyloksy-trans-4-hydroksy-L-prolin-metylester (J.A.C.S. 79 supra) i 120 ml benzen settes 6 ml (0,10 mol) metylisocyanat, og reaksjonsblandingen holdes natten over ved romtemperatur. Efter tilbakeløpsbehandling i 1 time fjernes oppløsningsmidlet på en rotasjonsfordamper, til slutt ved 0,2 mm og 50°. Det viskøse residuum opptas i 150 ml eter, vaskes med vann (3 x 50 ml), tørres (MgSO^), og eteren avdampes for å gi 6,5 g (90%) av et sirupaktig produkt, trans-N-karbobenzyloksy-4-[ [ (me ty lamino).karbonyl ] oksy]-L-prolin-mety lester .
d) trans- N- karbobenzyloksy- 4-[[( metylamino) karbonyl] oksy]-L- prolin
Den rå ester fra del c (7,6 g, 0,023 mol) oppløses i 60 ml metanol, behandles dråpevis ved -1 til 4° med 14 ml (0,028 mol) 2N natriumhydroksyd, holdes ved 0° i 1 time dg ved romtemperatur natten over. Efter fjernelse av ca. halv-parten av oppløsningsmidlet på en rotas jons fordampe r, fortynnes oppløsningen med 160 ml vann, vaskes med eter (vaske-væskene kastes), surgjøres under avkjøling med 5,5 ml 1:1 saltsyre til pH 2 og ekstraheres med etylacetat (4 x 75 ml). De samlede ekstrakter vaskes med 50 ml mettet natriumklorid, tørres (MgSO^) og oppløsningsmidlet avdampes for å gi 7,2 g av en meget viskøs sirup. Sirupen oppløses i 30 ml etanol, behandles med 2,3 g cykloheksylamin i 5 ml etanol og fortynnes til 600. ml med eter. Ved kimpodning og gnidning utskilles det krystallinske cykloheksylaminsalt; vekt efter avkjøling natten over, 8,5 g; sm.p. 172-174°: ta]^<5>"20° (c, 1% i etanol)'. Efter krystallisasjon fra 25 ml isopropanol veier det farveløse, faste trans-N-karbobenzyloksy-4-[[(metylamino)karbonyl]oksy]-L-prolin-cykloheksylaminsalt 7,8 g, sm.p. 174-176°. [a]p<5>-18° (c, 1% i etanol).
Cykloheksylaminsaltet suspenderes i 60 ml etylacetat, om-røres og behandles med 40 ml IN saltsyre. Når man får to klare lag, separeres de, den vandige fase ekstraheres med ytterligere etylacetat (3 x 60 ml), de samlede organiske lag tørres (MgSO^), og oppløsningsmidlet avdampes. Utbyttet av glasslignende, fri syre er 5,5 g (81%) .
e) ' trans- 4-[[( metylamino) karbonyl] oksy]- L- prolin
En oppløsning av 2,7 g (0,0084 mol) trans-N-karbobenzyloksy]-4-[[(metylamino)karbonyl]oksy]-L-prolin i 100 ml metanol-vann (2:1) behandles med 1 g 5%ig palladium-kull og 45 lb hydrogen og ristes på en. Parr-hydrogenator i 6 timer. Katalysatoren frafiltreres under nitrogen, vaskes med metanol, og de samlede filtrater inndampes, til slutt ved 0,1-0,2 mm, for å gi 1,5 g (96%) av et residuum som gradvis krystalliserer for å gi trans-4-[[(metylamino)karbonyl]oksy]-L-prolin som et gråaktig, fast stoff, sm.p. 213-215°C (spaltn.), efter at det først skjer én gradvis mørkfarvning og sintring. [a]D 2 6 -12 o (c, 0,25% i 1:3 etanol-metanol).
f) trans- 1-[ D-( 3- acetyltio)- 2- mety1- 1- oksopropy1]- 4-[[( metylamino) karbonyl] oksy]- L- prolin
En omrørt oppløsning av 2,9 g (0,0154 mol) trans-4-[[(metylamino)karbonyl]oksy]-L-prolin i 45 ml vann avkjøl'ies til 5° og behandles porsjonsvis med fast natriumkarbonat til pH 8,5 (ca. 0,4 g nødvendig). Under fortsatt omrøring og avkjøling tilsettes derefter en oppløsning av 3,1 g (0,017 mol) D-3-acetyltio-2-metylpropanoylklori'd i 4. ml. eter porsjonsvis ved hjelp av en pipette mens pH opprettholdes ved 7,0-8,0 ved dråpevis tilsetning av 25% (vekt/volum) natriumkarbonat.
Efter ca. 10 minutter stabiliserer pH-verdien seg på 8,1-8,3 (ca. 14 ml av natriumkarbonatoppløsningen er tilsatt). Efter fortsatt omrøring og avkjøling i totalt 1,25 timer vaskes oppløsningen med etylacetat (50 ml), dekkes med 50 ml etylacetat, omrøres, avkjøles, surgjøres forsiktig med 1:1 saltsyre til pH 2,0, mettes med natriumklorid, og lagene separeres. Den vandige fase ekstraheres med ytterligere etylacetat
(3 x 50 ml), de samlede' organiske lag tørres (MgS04), og opp-løsningsmidlet avdampes, til slutt ved 0,2 mm, for å gi 5,3 g av et glasslignénde residuum. ' Sistnevnte oppløses i 40 ml etylacetat og behandles med en oppløsning av 2,8 g dicykloheksylamin i 15 ml etylacetat. Ved kimpodning og gnidning utskilles det krystallinske trans-1-[D-(3-acetyltio)-2-metyl-l-oksopropyl]-4-[[(metylamino)karbonyl]oksy]-L-prolin- dicykloheksylaminsalt, vekt efter avkjøling natten over 5,8 g (farveløst), sm.p. 187-189° (s. 183°) [a]^<6>-64° (c, 1% i MeOH). Efter omkrystallisering fra 15. ml metanol -100 ml eter, veier det farveløse, faste stoff 4,5 g, sm.p. 190-192°, [a]^5 -67° (c, 1% i MeOH).
Dicykloheksylaminsaltet omdannes til den frie syre ved suspendering i 50 ml etylacetat, avkjøling, behandling med 50 ml 10% kaliumbisulfat og omrøring inntil to klare lag oppnås. Efter separering ekstraheres den vandige fase med etylacetat (3 x 50 ml), de samlede organiske lag tørres (MgSO^), og oppløsningsmidlet avdampes for å gi- 2,8 g (55%) trans-1-[D-(3-acetyltio)-2-metyl-l-oksopropyl]-4-[[(metylamino)-karbonyl]oksy]-L-prolin som et skumaktig, hygroskopisk residuum.
Eksempel 2
trans- 1- ( D- 3- merkapto- 2- metyl- l- oksopropyl)- 4-[[( me tylamino)-karbonyl] oksy]- L- prolin i
Argon føres gjennom en kold oppløsning av 6 ml konsentrert ammoniumhydroksyd i 4 ml vann i 10 minutter. Denne oppløsning settes derefter under avkjøling og under et teppe av argon, til produktet fra eksempel 1, og blandingen omrøres i et isbad inntil man får en blekgul oppløsning (ca. 3 minutter). Om-røring under argon fortsettes ved romtemperatur i totalt 2 timer, derefter ekstraheres oppløsningen med 20 ml etylacetat (denne og påfølgende operasjoner utføres så vidt mulig under en argonatmosfære). Det vandige lag avkjøles, omrøres, dekkes med et lag av 20 ml etylacetat og surgjøres porsjonsvis med ca. 13 ml 1:1 saltsyre. Lagene separeres, den vandige fase ekstraheres med ytterligere etylacetat (3 x 20 ml), de samlede etylacetatlag tørres (MgSO^), og oppløsningsmidlet avdampes for å gi trans-1-(D-3-merkapto-2-metyl-l-6ksopropyl)-4-[[(metylamino)karbonyl]oksy]-L-prolin som et klebrig, skumaktig residuum. Sistnevnte gnies under eter, og inn-dampningen gjentas, til slutt ved 0,1-0,2 mm, for å gi 2,2 g (90%) av produktet som et farveløst, noe hygroskopisk, amorft, fast stoff, sm.p. 54-57° (s, 45°). [^p6 -53° (c, 1% i EtOH).
De racemiske former av sluttproduktene i hvert av de foregående eksempler fremstilles ved å anvende DL-formen av utgangsaminosyren istedenfor L-formen.
Tilsvarende fremstilles D-formen av sluttproduktene i hvert av de foregående eksempler ved å anvende D-formen av utgangs-aminosyren istedenfor L-rormen.
Eksempel 3
a) N- karbobenzyloksy- cis- 4- hydroksy- L- prolin- metyles ter
6,5 g (0,024 mol) N-karbobenzyloksy-cis-4-hydroksy-L-prolin [J.A.C.S., 19.'189 (1957)] oppløses i 65 ml metanol, omrøres og behandles med 0,65'ml konsentrert svovelsyre. Efter omrøring ved romtemperatur i 1/2 time får oppløsningen stå natten over. Hovedmengden av oppløsningsmidlet fjernes på en rotasjonsinndamper, og det oljeaktige residuum (13 g) opptas i 70 ml eter og vaskes med 35 ml 10%ig natrium-bikarbonatoppløsning. Vaskevæsken tilbakeekstraheres med 35 ml eter. De samlede organiske lag tørres (MgSO^), og eteren avdampes for å gi 6,5 g (96%) produkt som en blekgul, viskøs olje. [ct]^<5>-24° (c, 1% i kloroform).
b) cis- N- karbobenzyloksy- 4-[[( metylamino) karbonyl] oksy]-L- prolin- metylester
Til en omrørt oppløsning av 5,4 g (0,019 mol) N-karbobenzyloksy-cis-4-hydroksy-L-prolin-metylester i 120 ml acetonitril settes 5,4 ml trietylamin, fulgt av 5,4 ml metylisocyanat. Efter henstand natten over ved romtemperatur og tilbakeløpsbehandling i 2 timer opparbeides reaksjonsblandingen som i eksempel lc for å gi 5,6 g (86%) av en blekgul, viskøs olje.
c) cis- N- karbobenzyloksy- 4-[[( metylamino) karbonyljoksy]-L- prolin
Den rå ester fra del b (5,6 g, 0,017 mol) forsepes med 11 ml (0,022 mol) 2N natriumhydroksyd i. 45 ml metanol som i eksempel ld for å gi 5,1g av et skumaktig residuum. Det farveløse cykloheksylaminsalt, fremstilt i .25 ml etanol og 400 ml eter under anvendelse av 1,7 g cykloheksylamin, veier 4,8 g; sm.p. 171-173°. [ct]^<5>-16° (c, 1% i etanol), En prøve omkrystallisert fra etanol-eter viser ingen forandring i smeltepunkt eller, optisk dreining.
Cykloheksylaminsaltet gir 3,5 g (65%) av den frie syre som et farveløst, skumaktig residuum.
d) cis- 4-[[( metylamino) karbonyl] oksy]- L- prolin
3,5 g (0,011 mol) cis-N-karbobenzyloksy-4-[[(metylamino)-karbonyl]oksy]-L-prolin hydrogeneres i 130 ml 2:1 metanol-vann under anvendelse av 1,3 g 5% paliadium-kull som i eksempel le for å gi 1,9 g (95%) produkt som et gråaktig, fast stoff, .sm.p. 232-234°C (dekomponering), efter en gradvis mørkfarvning og sintring. fQJD 2 5 "42 o (c, 0,5% i 1:1 metanol-vann).
e) ' cis- 1-[ D-( 3- acetyltio)- 2- mety1- 1- oksdpropy1]- 4-[[( metylamino) karbonyl] oksy]- L- prolin
Omsetning av 1,85 g (0,0098 mol) cis-4-[[(metylamino)-karbonyl]oksy]-L-prolin og 2,0 g (0,011 mol) D-3-acetyltio-2-metylpropanoylklorid i 30 ml vann i nærvær av natriumkarbonat som i eksempel lf gir 3,35 g av et gummiaktig produkt. Dicykloheksylaminosaltet, fremstilt i 35 ml etylacetat under anvendelse av 1,8 g dicykloheksylamin, veier 4,0 g;
sm.p. 177-179°. [alp<5>-54° (c, 1% i metanol). Efter utgnidning med 20 ml acetonitril og avkjøling veier det farveløse, faste stoff 3,6 g, sm.p. 179-181°. [a]^<5>-54° (c, 1% i metanol). Behandling med 10%ig kaliumbisulfat og ekstraksjon inn i etylacetat gir 2,5 g (76%) av den frie syre som et farveløst, skumaktig residuum.
Eksempel 4
cis- 1- ( D- 3- merkapto- 2- mety1- 1- oksopropy1)- 4-[[( metylamino)-karbonyl] oksy]- L- prolin
Ved behandling av materialet fra .eksempel 3 med 5,5 ml konsentrert ammoniumhydroksyd i 12,5 ml vann i henhold til fremgangsmåten beskrevet i eksempel 2, får man 1,8 g (82%) av produktet som et farveløst, hygroskopisk, klebrig skum. [cx]p<5>-59° (c, 1% i etanol).
Eksempel 5
cis- 1-[ D-( 3- acetyltio)- 2- mety1- 1- oksopropyl]- 4-[[( etylamino)-karbonyl] oksy]- L- prolin
Under anvendelse av fremgangsmåten ifølge eksempel 3, men ved å anvende etylisocyanat.istedenfor metylisocyanat i del b, får man cis-1-[D-(3-acetyltio)-2-mety1-1-oksopropyl]-4-[[(etylamino)karbonyl]oksy]-L-prolin.
Eksempel 6
cis- 1-( D- 3- merkapto- 2- metyl- l- oksopropyl)- 4-[[( etylamino)-karbonyl] oksy]- L- prolin
Ved behandling av materialet fra eksempel 5 med ammoniakk i henhold til fremgangsmåten beskrevet i eksempel 4, får.man cis-1-(D-3-merkapto-2-mety1-1-oksopropyl)-4-[[(etylamino)-karbonyl]oksy]-L-prolin.
Eksempel 7.
cis- 1-[ D-( 3- acetyltio)- 2- mety1- 1- oksopropyl]- 4-[[( propylamino)-karbonyl] oksy]- L- prolin
Under anvendelse av fremgangsmåten ifølge eksempel 3, men ved å anvende n-propylisocyanat istedenfor metylisocyanat i del b, får man cis-1-[D-(3-acetyltio)-2-mety1-1-oksopropyl]-4-[[(propylamino)karbonyl]oksy]-L-prolin.
Eksempel 8
cis- 1-( D- 3- merkapto- 2- metyl- l- oksopropyl)- 4-[[( propylamino)-karbonyl] oksy]- L- prolin
Ved behandling av materialet fra eksempel 7 med ammoniakk i henhold til fremgangsmåten beskrevet i eksempel 4, får man cis-1-(D-3-merkapto-2-metyl-l-oksopropyl)-4-[[(propylamino)-karbonyl]oksy]-L-prolin.
Eksempel 9
cis- 1-[ D-( 3- acetyltio)- 2- metyl- l- oksopropy1]- 4-[[( fenylamino) - karbonyl] oksy]- L- prolin
Under anvendelse av fremgangsmåten ifølge eksempel 3, men ved å anvende fenylisocyanat istedenfor metylisocyanat i del b, får man cis-1-[D-(3-acetyltio)-2-mety1-1-oksopropyl]-4-[[(fenylamino)karbonyl]oksy]-L-prolin.
Eksempel 10
cis- 1-( D- 3- merkapto- 2- mety1- 1- oksopropyl)- 4-[[( fenylamino)-karbonyl] oksy]- L- prolin
Ved behandling av materialet fra eksempel 9 med ammoniakk i henhold til fremgangsmåten beskrevet i eksempel 4, får man cis-1-(D-3-merkapto-2-metyl-l-oksopropyl)-4-[[(fenylamino)-karbonyl]oksy]-L-prolin.
Eksempel 11
cis- 1-[ D-( 3- acetyltio)- 2- mety1- 1- oksopropyl]- 4-[[( 4- klorfenyl)-karbonyl] oksy]- L- prolin
Under anvendelse av fremgangsmåten ifølge eksempel'3, men ved å anvende 4-klorfenylisocyanat istedenfor metylisocyanat i del b, får man cis-1- [D-(3-acetyltio)-2-metyl-l-oksypropyl]-4-[[(4-klorfeny1)karbonyl]oksy]-L-prolin.
Eksempel 12
cis- 1-( D- 3- merkapto- 2- mety1- 1- oksopropyl)- 4-[[( 4- klorfeny1)-karbonyl] oksy]- L- prolin
Ved behandling av materialet fra eksempel 11 med ammoniakk i henhold til fremgangsmåten beskrevet i eksempel 4, får man cis-1- (D-3-merkapto-2-mety 1-1-oksopropyl) -4- [ [ (4-klo-rfeny 1) - karbonyl]oksy]-L-prolin.
Eksempel 13
cis- l-[ D-( 3- acetyltio)- 2- mety1- 1- oksopropyl]- 4-[[( 3- trifluormety1fenyl) karbonyl] oksy]- L- prolin
Under anvendelse av fremgangsmåten ifølge eksempel 3, men ved å anvende 37trifluormetylfenylisocyanat.istedenfor metylisocyanat i del b, får man cis-1-[D-(3-acetyltio)-2-mety1-1-oksopropy1]-4-[[(3-trifluormety1feny1)karbonyl]oksy]-L-prolin.
Eksempel 14
cis- 1-[ D- ( acetyltio)- 2- mety1- 1- oksopropyl3- 4-.[ [( 2- metoksy-fenyl) karbonyl] oksy]- L- prolin
Under anvendelse av fremgangsmåten ifølge eksempel. 3,. men ved å anvende 2-metoksyfenylisocyanat istedenfor metylisocyanat i del b, får man cis-1-[D-(acetyltio)-2-mety1-1-oksopropyl ] -4- [[(2-metoksyfenyl)karbonyl]oksy]-L-prolin.
Eksempel 15
trans- 1-[ D-( behzoyltio)- 2- mety1- 1- oksopropy1]- 4-[[( 2- etyl-fenyl) karbonyl] oksy]- L- prolin
Under anvendelse av fremgangsmåten ifølge eksempel 1, men ved å anvende 2-etylfenylisocyanat istedenfor metylisocyanat i del c og D-3-benzoyltio-2-metylpropanoylklorid istedenfor D-3-acetyltio-2-metylpropanoylklorid i del f, får man trans-1-[D-(benzoyltio)-2-mety1-1-oksopropyl]-4-[[(2-etylfenyl)-karbonyl]oksy]-L-prolin.(
Eksempel 16-trans^- 1- [ D- ( fenacetyltio)- 2- metyl- l- oksopropy 1 ]- 4- [ [ ( 4- metyl-tiofeny1) karbonyl] oksy]- L- prolin
Under anvendelse av fremgangsmåten ifølge eksempel 1, men ved å anvende 4-metyltiofenylisocyanat istedenfor'metylisocyanat i del c, og D-fenylacetyltio-2-metylpropanoylklorid istedenfor D-(3-acetyltio)-2-metylpropanoylklorid i del f, får -man trans-1-[D-(fenacetyltio)-2-mety1-1-oksopropyl]-4-[[(4-metyltiofenyl)karbonyl]oksy]-L-prolin.
Eksempel 17
trans- 1-[ D-( 3- fenylpropionyltio)- 2- me ty1- 1- oksopropy 1 ]- 4-[[( 3- bromfeny1) karbonyl] oksy]- L- prolin
Under anvendelse av fremgangsmåten ifølge eksempel 1, men ved å anvende 3-bromfenylisocyanat istedenfor metylisocyanat i del c, og D-(3-fenylpropionyltio)-2-metylpropanoylklorid istedenfor D-(3-acetyltio)-2-metylpropanoylklorid i del f, får man trans-1-[D-(3-fenylpropionyltio)-2-mety1-1-oksopropyl]-4-[[(3-bromfeny1)karbonyl]oksy]-L-prolin.
Eksempel 18
trans- 1- [ D- : ( 3- acetyltio) - 2- mety 1- 1- oksopropy 1] - 4- [ [ ( cyklo-pentylamino) karbonyl] oksy]- L- prolin
Under anvendelse av fremgangsmåten ifølge eksempel 1, men ved å anvende cyklopentylisocyanat istedenfor metylisocyanat i del c, får man trans-1-[D-(3-acetyltio)-2-mety1-1-oksopropyl]-4-[[(cyklopentylamino)karbonyl]oksy]-L-prolin.
Eksempel 19
trans- 1-[ D-( 3- acetyltio)- 2- metyl- l- oksopropyl]- 4-[[( cyklo-heksy lamino) karbonyl ] oksy]- L- prolin
Under anvendelse av fremgangsmåten ifølge eksempel 1, men ved å anvende cykloheksylisocyanat istedenfor metylisocyanat i del c, får man trans-1-[D-(3-acetyltio)-2-metyl-l-oksopropyl ] -4- [ [. (cykloheksy lamino) karbonyl] oksy ] -L-prolin.
i Eksempel 20
cis- 1-[ D-( 3- acetyltio)- 2- metyl- l- oksopropyl]- 4-[ [ ( allyl-amino) karbonyl] oksy]- L- prolin
Under anvendelse av fremgangsmåten ifølge eksempel 3, men ved å anvende allylisocyanat istedenfor metylisocyanat i del b, får man cis-1-[D-(3-acetyltio)-2-metyl-l-oksopropyl]-4-[[(allylamino)karbonyl]oksy]-L-prolin.
Eksempel 21
cis- 1- ( D- 3- merkapto- 2- metyl- l- oksopropyl)- 4-[[( allylamino)-karbonyl] oksy]- L- prolin
Ved behandling av materialet fra eksempel 20 med ammoniakk i henhold til fremgangsmåten beskrevet i eksempel 4, får man cis-1-(D-3-merkapto-2-mety1-1-oksopropyl)-4-[[(allylamino)-karbonyl]oksy]-L-prolin. . Eksempel 2 2 •
trans- 1-[ D-( 3- acetyltio)- 2- metyl- l- oksopropyl] - 4- [[( dimetylamino) karbonyl] oksy]- L- prolin
a) trans- N- karbobenzyloksy- 4-[[( dimetylamino)- karbonyl] oksy]-L- prolin- me tylester
En oppløsning av N-karbobenzyloksy-trans-4-hydroksy-L-prolin-metylester (eksempel 1, del b) i kloroform behandles . dråpevis med en ekvivalent mengde dimetylkarbamoylklorid. Blandingen omrøres i 2 timer, vaskes med vann, og den organiske fase tørres over MgSO^. Oppløsningen filtreres, og oppløsnings-midlet avdampes for å gi trans-N-karbobenzyloksy-4-[[(dimetylamino ) karbonyl ] oksy ] -L-prolin-me ty les ter .
b) trans- N- karbobenzyloksy- 4-[[( dimetylamino) karbonyl] oksy]-L- prolin
Hydrolyse av metylesteren fra del a med natriumhydroksyd-oppløsning slik som beskrevet i eksempel 1, del d, gir trans-N-karbobenzyloksy-4- [[(dimetylamino)karbonyl]oksy]-L-prolin.
c) trans- 4-[[( dimetylamino) karbonyl] oksy]- L- prolin
' Hydrogenering av materialet fra del b i henhold til fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1, del e, gir trans-4-[[(dimetylamino)karbonyl]oksy]-L-prolin.
d) trans- 1-[ D-( 3- acetyltio)- 2- metyl- l- oksopropyl]- 4-[ [ :( dimetylamino) karbonyl 3 okz , y ] - L- prolih
Behandling av materialet fra del c med en ekvivalent mengde D-3-acetyltio-2-metylpropanoylklorid i henhold til fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1, del f, gir trans-1-[D-(3-acetyltio)-2-metyl-l-oksopropyl]-4-[[(dimetylamino)-karbonyl]oksy]-L-prolin.
Eksempel 2 3
trans- 1-[ D-( 3- acetyltio)- 2- metyl- l- oksopropyl]- 4-[[( pyrrolidino)-karbonyl] oksy]- L- prolin
Under anvendelse.av fremgangsmåten beskrevet i eksempel 22, med ved anvendelse av pyrrolidinokarbamoylklorid istedenfor dimetylaminokarbamoylklorid i del a, får man trans-1-[D-(3-acetyltio) -2-metyl-l-oksopropyl]-4-[[(pyrrolidino)karbonyl]oksy]-L-prolin.
Eksempel 24
trans- 1-[ D-( 3- acetyltio)- 2- metyl- l- oksopropyl]- 4-,[[( piperidino) karbonyl] oksy]- L- prolin
Under anvendelse av fremgangsmåten beskrevet i eksempel 22, men ved anvendelse av piperidinokarbamoylklorid istedenfor dimetylaminokarbamoylklorid i del a, får man trans-1-[D-(3-acetyltio)-2-metyl-l-oksopropyl]-4-[[(piperidino)karbonyl]-oksy]-L-prolin.
Eksempel 2 5
trans- 1-[ D-( 3- acetyltio)- 2- metyl- l- oksopropyl]- 4-[.[ ( morf olino) karbonyl ] oksy ] - L- prolin
Under anvendelse av fremgangsmåten beskrevet i eksempel 22, med ved anvendelse av morfolinokarbamoylklorid istedenfor dimetylaminokarbamoylklorid i del a, får man trans-1-[D-(3-acetyltio)-2-mety1-1-oksopropyl]-4-[[(morfolino)karbonyl]-oksy]-L-prolin.
Eksempel 26
trans- 1- ( 2- acetyl tio- 1- oksoetyl) - 4- [ [ ( metylamino) karbonyl ].-oksy]- L- prolin
Under anvendelse av fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1, med ved anvendelse av 2-acetyltioacetylklorid istedenfor D-(3-acetyltio)-2-metylpropanoylklorid i del f, får man trans-1- (2-acetyltio-l-oksoetyl)-4-[[(metylamino)karbonyl]oksy]-L-prolin.
Eksempel 27
trans- 1- ( 4- acetyltio- l- oksobutyl)- 4-[[( metylamino) karbonyl]-oksy]- D- prolin
Under anvendelse av fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1, men ved anvendelse av trans-4-hydroksy-D-prolin istedenfor trans-4-hydroksy-L-prolin i del a og 4-acetyltiobutyroylklorid istedenfor D-(3-acetyltio)-2-metylpropanoylklorid i del f, får man trans-1-(4-acetyltio-l-oksobutyl)-4-[[(metylamino)-karbonyl]oksy]-D-prolin.
Eksempel 2 8
cis- 1- ( 4- acetyltio- 4- metyl- l- oksobutyl) - 3- [ [ ( metylamino) - karbonyl] oksy]- L- prolin
Under anvendelse av fremgangsmåten beskrevet i eksempel 3, med ved anvendelse av 4-acetyltiovaleroylklorid istedenfor D-3-(acetyltio)-3-metylpropionylklorid i del e, får man cis-1-(4-acetyltio-4-metyl-l-oksobutyl)-3-[[(metylamino)karbonyl]-oksy-L-prolin.
Eksempel 29
trans- 1-[ L-( 3- acetyltio)- 2- ety1- 1- oksopropyl]- 3-[[( metylamino)-karbonyl] oksy]- L- prolin
Under anvendelse av fremgangsmåten ifølge eksempel 1, men ved å anvende trans-3-hydroksy-L-prolin istedenfor trans-4-hydroksy-L-prolin i del a og L-(3-acetyltio)-2-etyl-propionylklorid istedenfor D-3-(acetyltio)-3-metylpropiony1-klorid i.del-f, får man trans-1-[L-(3-acetyltio)-2-etyl-l<L>oksopropy1]- 3-[[(metylamino)karbonyl]oksy]-L-prolin.
Eksempel 30
trans- 1-[ D-( 3- acetyltio)- 2- metyl- l- oksopropyl]- 4-[( amino-karbony1) oksy]- L- prolin
a) trans- N- karbobenzyloksy- 4-[( aminokarbonyj) oksy]- L- prolin-me ty lester
En oppløsning av ekvivalente mengder N-karbobenzyloksy-trans-4-hydroksy-L-prolin-metylester fra eksempel' 1, del b,
og dimetylanilin behandles med en oppløsning av fosgen i toluen. Efter henstand natten over føres en ekvivalent mengde ammoniakk gjennom oppløsningen av trans-N-karbobenzyloksy-4-[(klor-karbonyl)oksy]-L-prolin-metylester. Efter henstand i 12 timer ved romtemperatur vaskes oppløsningen med vann, tørres over magnesiumsulfat, filtreres, og oppløsningsmidlet avdampes for
å gi trans-N-karbobenzyloksy-4-[(aminokarbonyl)oksy]-L-prolin-metylester. b) trans- N- karbobenzyloksy- 4-[( aminokarbonyl) oksy]- L- prolin Hydrolyse av metylesteren fra del a med natriumhydroksyd-oppløsning slik som beskrevet i -eksempel 1, del d, gir trans-N-karbobenzylbksy-4-[(aminokarbonyl]oksy]-L-prolin.
c) trans- 4-[ ( aminokarbonyl) oksy]- L- prolin
Hydrogenering av materialet fra del b i henhold til
fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1, del e, gir trans-4-[(aminokarbonyl)oksy]-L-prolin.
d) trans- 1-[ D-( 3- acetyltio)- 2- metyl- l- oksopropyl]- 4-[( aminokarbonyl) oksy]- L- prolin
Behandling av materialet fra del c med en ekvivalent mengde D-3-acetyltio-2-metylpropanoylklorid i henhold til fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1, del f, gir trans-1-[D-(3-acetyltio ).-2-mety 1-1-oksopropyl] -4- [ (aminokarbonyl) oksy ] -L-prolin.
Eksempel 31
trans- 1-[ D-( 3- acetyltio)- 2- metyl- l- oksopropyl]- 4-[[( di i so-, ■ propylamino) karbonyljoksy]- L- prolin
Under anvendelse av fremgan<g>småten ifølge eksempel 30, med ved å anvende diisopropylamin istedenfor ammoniakk i del a, får man trans-1-[D-[3-acetyltio)-2-metyl-l-oksopropyl]-4-[[(diisopropylamino)karbonyl]oksy]-L-prolin.
Eksempel 32
trans- 1-[ D-( 3- acetyltio)- 2- mety1- 1- oksopropy1]- 4-[[( cyklo-propylamino) karbonyl] oksy]- L- prolin
Under anvendelse av fremgangsmåten ifølge eksempel 30, med ved å anvende cyklopropylamin istedenfor ammoniakk i del a, får man trans-1-[D-(3-acetyltio)-2-mety1-1-oksopropyl]-4-[[(cyklopropylamino)karbonyl]oksy]-L-prolin.
Eksempel 3 3
trans- 1-[ D-( 3- acetyltio)- 2- metyl- l- oksopropyl]- 4-[[( n- butyl-amino) karbonyl] oksy]- L- prolin
Under anvendelse av fremgangsmåten ifølge eksempel 30, med ved å anvende n-butylamin istedenfor ammoniakk i del a, får man trans-l-'[D- (3-acetyltio)-2-mety 1-1-oksopropyl ]-4-[[(n-butylamino)karbonyl]oksy]-L-prolin.
Eksempel 34
trans- 1-[ D-( 3- acetyltio)- 2- mety1- 1- oksopropy1]- 4-[[( propargyl-amino( karbonyl] oksy]- L- prolin
Under anvendelse av fremgangsmåten ifølge eksempel 30, men ved å anvende propargylamin istedenfor ammoniakk i del a, får man trans-1-[D-(3-acetyltio)-2-metyl-l-oksopropyl]-4-[[(propargylamino)karbonyl]oksy]-L-prolin.
■ Eksempel 35
trans- 1-[ D-( 3- acetyltio)- 2- mety1- 1- oksopropyl]- 4-[[( metylamino)-karbonyl] oksy]- L- prolin- metyles ter
En oppløsning av materialet fra eksempel 1 i eter behandles med et lite overskudd av diazometan. Efter omrøring ved romtemperatur i 2 timer avdampes oppløsningsmidlet for å gi ^trans-1-[D-(3-acetyltio)-2-metyl-l-oksopropyl]-4-[[(metylamino)-karbonyl]oksy]-L-prolin-metylester.
Eksempel 36
S, S- dimer av trans- 1-( D- 3- merkapto- 2- mety1- 1- oksopropyl)- 4-[[( metylamino) karbonyl] oksy3- L- prolin
En oppløsning av materialet fra eksempel 2 oppløses i etanol, omrøres og behandles med en oppløsning av en ekvivalent jod i etanol. Oppløsningens•pH holdes ved 6-7 ved tilsetning av IN natriumhydroksyd-oppløsning. Oppløsningsmidlet avdampes, og residuet ekstraheres med etylacetat. Efter tørring over MgSO^ filtreres oppløsningen, og oppløsningsmidlet fjernes for å gi S,S-dimer av trans-1-(D-3-merkapto-2-mety1-1-oksopropyl)-4—[[(metylamino)karbonyl]oksy]-L-prolin.
Eksempel 3 7
S, S- dimer av cis- 1-( D- 3- merkapto- 2- mety1- 1- oksopropyI)-4-[[( metylamino) karbonyl] okso]- L- prolin
Oksydasjon av materialet fra eksempel 4 med en oppløsning, av jod i henhold til. fremgangsmåten anvendt i eksempel 36, gir S,S-dimer av cis-1-(D-3-merkapto-2-mety1-1-oksopropyl)-4-[[(metylamino)karbonyl]okso]-L-prolin.
Eksempel 33
Natriumsalt av trans- 1-[ D-( 3- acetyltio)- 2- mety1- 1- oksopropyl]-4-[[( metylamino) karbonyl] oksy]- L- prolin
En oppløsning av 2,9 g materiale fra eksempel 1 i 25 ml vann behandles med 0,84 g natriumbikarbonat. Oppløsningen frysetørres for å.gi natriumsaltet av trans-1-[D-(3-acetyltio)-2-metyl-l-oksopropyl]-4-[[(metylamino)karbonyl]oksy]-L-prolin.

Claims (10)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formelen
hvor R, R2 og R^ hver er hydrogen, lavere alkyl eller trifluormetyl; Rq og R^ er hver hydrogen, lavere alkyl, allyl, propargyl, cyklo-lavere alkyl, fenyl eller substituert fenyl, eller Rq og R^ fullfører en pyrrolidin-, piperidin- eller morfollnring; R^.er hydrogen, en hydrolyserbar, organisk beskyttelsesgruppe med formelen R^ CO- eller
R,, er lavere alkyl, fenyl, substituert fenyl, fenyl-lavere alkyl, substituert fenyl-lavere alkyl, cykloalkyl, tienyl eller furyl; idet- fenylsubstituenten i de ovennevnte grupper er halogen, lavere alkyl, lavere alkoksy, lavere alkyltio eller trifluormetyl; n -er 0, 1 eller 2; og farmasøytisk godtagbare salter derav, karakterisert ved at en aminosyre med formelen kobles til en syre med formelen
for å danne et produkt hvor er R^ CO-, og eventuelt hydrolyseres nevnte produkt for å danne et produkt hvor R^ er hydrogen, og eventuelt oksyderes nevnte hydrolyserte produkt for å danne et produkt hvor R^ er
og eventuelt omdannes det fremstilte produkt .til farmasøytisk godtagbare salter derav.
2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakter ii-s e r t ved at det anvendes et utgangsmateriale med formelen
hvor R, Rq og R^ har de i krav 1 angitte betydninger.
3. Fremgangsmåte som angitt i krav 2, karakterisert ved at det anvendes utgangsmaterialer hvor R er hydrogen eller lavere alkyl, fortrinnsvis hydrogen; Rq og R^ er hver C^ -C^ lavere alkyl; R2 og R^ er hver hydrogen eller C^ -C^ lavere alkyl, fortrinnsvis hydrogen eller metyl; R^ er eller omdannes til hydrogen, lavere alkanoyl eller benzoyl, fortrinnsvis hydrogen; og n er 0 eller 1.
4. Fremgangsmåte som angitt i krav 2, karakterisert ved at det anvendes utgangs materialer hvor R, R^ , R^ og R4 hver er resp. omdannes til hydrogen; RQ og R^ er hver metyl; og n er 1.
5. Fremgangsmåte som angitt i krav 2, karakterisert ved at det anvendes utgangsmaterialer hvor R,. R, og R3 hver er hydrogen; Rq og R2 er hver metyl; R^ er acetyl; og n er 1.
6. Ny forbindelse, karakterisert ved at den har formelen
hvor RQ og R.^ har samme betydning som i krav 1.
7. Forbindelse som angitt i krav 6, karakterisert ved at Rq er lavere alkyl, fortrinnsvis metyl, og R.^ er hydrogen.
8. Fremgangsmåte for fremstilling av en aminosyre forbindelse med formelen
hvor R er hydrogen eller lavere alkyl; og Rq og R^ er hver hydrogen, lavere alkyl, allyl, propargyl, cyklo-lavere alkyl, fenyl eller fenyl substituert med halogen, lavere alkyl, lavere alkoksy, lavere alkyltio eller tri fluormety1, eller R og R^ sammen fullfører en pyrrolidin-, pipéridin- eller morfolinring, karakterisert vedat fra den tilsvarende forbindelse hvor aminogruppen er beskyttet., fjernes den beskyttende gruppe.
9. Fremgangsmåte som angitt i krav 8, karakterisert ved at den beskyttende gruppe er karbobenzoksy, p-toluensulfonyl eller acetyl.
10. Fremgangsmåte som angitt i krav 8 og 9, karakterisert ved at Rq er lavere alkyl, fortrinnsvis metyl, og er hydrogen.
NO800077A 1979-01-15 1980-01-14 Fremgangsmaate for fremstilling av merkaptoacyl-hydroksy-proliner NO800077L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US317879A 1979-01-15 1979-01-15

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO800077L true NO800077L (no) 1980-07-16

Family

ID=21704564

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO800077A NO800077L (no) 1979-01-15 1980-01-14 Fremgangsmaate for fremstilling av merkaptoacyl-hydroksy-proliner

Country Status (21)

Country Link
JP (2) JPS5598161A (no)
AT (1) AT364377B (no)
AU (1) AU526767B2 (no)
BE (1) BE881153A (no)
CA (1) CA1138452A (no)
CH (2) CH646950A5 (no)
DE (1) DE3001113A1 (no)
DK (1) DK14980A (no)
FR (1) FR2446281A1 (no)
GB (2) GB2040937B (no)
GR (1) GR73002B (no)
HU (2) HU182778B (no)
IE (1) IE49357B1 (no)
IT (1) IT1140505B (no)
LU (1) LU82082A1 (no)
NL (1) NL8000206A (no)
NO (1) NO800077L (no)
NZ (1) NZ192522A (no)
PH (2) PH14946A (no)
SE (1) SE8000298L (no)
ZA (1) ZA8035B (no)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4316905A (en) * 1980-07-01 1982-02-23 E. R. Squibb & Sons, Inc. Mercaptoacyl derivatives of various 4-substituted prolines
ZA832762B (en) * 1982-04-30 1983-12-28 Squibb & Sons Inc Substituted 4-phenoxy prolines

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4052511A (en) * 1976-02-13 1977-10-04 E. R. Squibb & Sons, Inc. Carboxyacylproline derivatives
US4046889A (en) * 1976-02-13 1977-09-06 E. R. Squibb & Sons, Inc. Azetidine-2-carboxylic acid derivatives
AU509899B2 (en) * 1976-02-13 1980-05-29 E.R. Squibb & Sons, Inc. Proline derivatives and related compounds

Also Published As

Publication number Publication date
FR2446281A1 (fr) 1980-08-08
GB2040937B (en) 1982-11-24
IE49357B1 (en) 1985-09-18
GB2088875A (en) 1982-06-16
GB2088875B (en) 1983-06-08
LU82082A1 (fr) 1980-04-23
JPH01301656A (ja) 1989-12-05
IT8019209A0 (it) 1980-01-14
HU182778B (en) 1984-03-28
AU5432780A (en) 1980-07-24
CH646690A5 (de) 1984-12-14
JPH0378378B2 (no) 1991-12-13
DE3001113A1 (de) 1980-07-24
AT364377B (de) 1981-10-12
GB2040937A (en) 1980-09-03
ZA8035B (en) 1980-12-31
ATA19080A (de) 1981-03-15
CA1138452A (en) 1982-12-28
DK14980A (da) 1980-07-16
PH14946A (en) 1982-02-02
SE8000298L (sv) 1980-07-16
HU179621B (en) 1982-11-29
IE800048L (en) 1980-07-15
GR73002B (no) 1984-01-24
CH646950A5 (de) 1984-12-28
NZ192522A (en) 1982-06-29
IT1140505B (it) 1986-10-01
JPS5598161A (en) 1980-07-25
BE881153A (fr) 1980-07-15
FR2446281B1 (no) 1984-01-20
NL8000206A (nl) 1980-07-17
JPH0125744B2 (no) 1989-05-19
PH15318A (en) 1982-11-18
AU526767B2 (en) 1983-01-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4217359A (en) Carbamate derivatives of mercaptoacyl hydroxy prolines
KR880002707B1 (ko) 우레아 유도체의 제조방법
US4578474A (en) Imido, amido and amino derivatives of mercaptoacyl prolines and pipecolic acids
US4311697A (en) Derivatives of mercaptoacyl prolines and pipecolic acids
US4296113A (en) Mercaptoacyl derivatives of keto substituted proline and pipecolic acid
CA1132985A (en) Ketal and thioketal derivatives of mercaptoacyl prolines
SE447477B (sv) Merkaptoacylderivat av en substituerad prolin, forfarande for framstellning av denna och en farmaceutiskt aktiv komposition innehallande foreningen
JPS604815B2 (ja) プロリン誘導体
BG97857A (bg) Производни на хидроксамовата киселина
US4757069A (en) Pyridazodiazepine derivatives
US4296033A (en) 4-Azido-1-mercaptoacyl proline
US4252943A (en) Carbamate derivatives of mercaptoacyl hydroxy prolines
NO800077L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av merkaptoacyl-hydroksy-proliner
SE431643B (sv) Terapeutiskt aktiva halogensubstituerade prolinderivat innehallande svavel och forfarande for deras tillverkning
US4330548A (en) Mercaptoacyl derivatives of keto substituted pipecolic acid
US4456761A (en) 4-Substituted dehydroprolines
US4313948A (en) Hypotensive imidazole substituted mercapto-1-oxopropyl-L-prolines
GB2070586A (en) Derivatives of Proline or Pipecolic Acid
CA1138878A (en) Mercaptoacyl derivatives of keto substituted proline and pipecolic acid
IE49358B1 (en) Carbamate derivatives of hydroxy prolines
KR100551944B1 (ko) 신규에폭시숙신아미드유도체또는그의염
IE50531B1 (en) Mercaptoacyl derivatives of keto substituted proline and pipecolic acid
NO800620L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av prolin- og pipekolsyre-derivater.
NO152650B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive prolinderivater.