ES2290864T3 - Derivados de pirrolidinas y de tiazolidinas, su procedimiento de preparacion y su utilizacion para el tratamiento de la hiperglucemia y de la diabetes de tipo ii. - Google Patents
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Abstract
Compuesto de fórmula (I): donde: * X1 representa un átomo o un grupo seleccionado de entre CR4aR4b, O, S(O)q1 y N-R5, representando R4a y R4b, idénticos o diferentes, cada uno, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado, o bien R4a y R4b forman, junto con el átomo de carbono que los porta, un grupo cicloalquilo(C3-C7), q1 representa cero, 1 ó 2, y R5 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado, eventualmente sustituido con un grupo hidroxilo, * m1 representa cero o un número entero comprendido entre 1 y 4, ambos inclusive, * m2 representa un númerto entero comprendido entre 1 y 4, ambos inclusive, * n1 y n2, idénticos o diferentes, representan cada uno un número entero comprendido entre 1 y 3, ambos inclusive, * R1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo seleccionado de entre carboxilo, alcoxicarbonilo(C1-C6) lineal o ramificado, carbamoílo, eventualmente sustituido con 1 o 2 grupos alquilo(C1-C6) lineales o ramificados, y alquilo(C1-C6) lineal o ramificado eventualmente sustituido con un grupo hidroxilo o amino, eventualmente sustituido con 1 ó 2 grupos alquilo(C1-C6) lineales o ramificados, * R2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado, * Ak representa una cadena alquileno(C1-C4), lineal o ramificada, eventualmente sustituida con uno o varios átomos de halógeno, preferentemente de flúor, * p representa cero, 1 ó 2, * R3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo ciano, * X2 y X3, idénticos o diferentes, representan cada uno, o bien un grupo S(O)q2, donde q2 representa cero, 1 ó 2, o bien un grupo CR6aR6b, donde R6a y R6b, idénticos o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno o de halógeno, preferentemente flúor, o bien R6a representa un átomo de hidrógeno y R6b representa un grupo hidroxilo, sus isómeros ópticos, cuando existan, así como sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable.
Description
Derivados de pirrolidinas y de tiazolidinas, su
procedimiento de preparación y su utilización para el tratamiento
de la hiperglucemia y de la diabetes de tipo II.
La presente invención se refiere a nuevos
derivados de pirrolidinas y de tiazolidinas, a su procedimiento de
preparación, a las composiciones farmacéuticas que los contienen,
así como a su utilización como inhibidores de la
dipeptidil-peptidasa IV (DPP IV).
La dipeptidil-peptidasa IV es
una serina-proteasa de membrana presente en
numerosos tejidos humanos e implicada en diversas patologías.
En particular, se ha demostrado que la DPP IV
era responsable de la inactivación del GLP-1
(péptido 1 análogo al glucagón). Ahora bien, el
GLP-1 es un importante estimulante para la secreción
de insulina en el páncreas y, por consiguiente, tiene un efecto
beneficioso directo sobre la proporción de glucosa en sangre.
Por tanto, la inhibición de la DPP IV representa
un acercamiento extremadamente interesante al tratamiento de la
intolerancia a la glucosa y de enfermedades asociadas a la
hiperglucemia, tales como la diabetes no
insulino-dependiente (diabetes de tipo II) o la
obesidad.
En la literatura ya se han descrito inhibidores
de la DPP IV, en particular derivados amidas en la solicitud de
patente EP 1 308 439, en la solicitud de patente WO 2004/016587, en
la publicación J. Med. Chem. 2003, 46 (13),
2774-89, en la solicitud de patente EP 0 490 379 y
en la publicación Adv. Exp. Med. Biol. 1997, 421,
157-160, derivados carbamatos en la solicitud de
patente DE 19826972, derivados \alpha-aminoácidos
en la solicitud de patente EP 1 258 476 y derivados sulfonas en la
solicitud de patente EP 1 245 568.
Los compuestos de la invención presentan
propiedades como inhibidores de la
dipeptidil-peptidasa IV que los hacen
particularmente útiles en el tratamiento de la intolerancia a la
glucosa y de enfermedades asociadas a la hiperglucemia.
Más específicamente, la presente invención se
refiere a los compuestos de fórmula (I):
donde:
- \vardiamondsuit
- X_{1} representa un átomo o un grupo seleccionado de entre CR_{4a}R_{4b}, O, S(O)_{q1} y N-R_{5},
- \quad
- representando R_{4a} y R_{4b}, idénticos o diferentes, cada uno, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado,
- \quad
- o bien R_{4a} y R_{4b} forman, junto con el átomo de carbono que los porta, un grupo cicloalquilo(C_{3}-C_{7}),
- \quad
- q_{1} representa cero, 1 ó 2, y
- \quad
- R_{5} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, eventualmente sustituido con un grupo hidroxilo.
- \vardiamondsuit
- m_{1} representa cero o un número entero comprendido entre 1 y 4, ambos inclusive,
- \vardiamondsuit
- m_{2} representa un número entero comprendido entre 1 y 4, ambos inclusive,
- \vardiamondsuit
- n_{1} y n_{2}, idénticos o diferentes, representan cada uno un número entero comprendido entre 1 y 3, ambos inclusive,
- \vardiamondsuit
- R_{1} representa un átomo de hidrógeno o un grupo seleccionado de entre carboxilo, alcoxicarbonilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, carbamoílo, eventualmente sustituido con 1 o 2 grupos alquilo(C_{1}-C_{6}) lineales o ramificados, y alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado eventualmente sustituido con un grupo hidroxilo o amino, eventualmente sustituido con 1 ó 2 grupos alquilo(C_{1}-C_{6}) lineales o ramificados,
- \vardiamondsuit
- R_{2} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado,
- \vardiamondsuit
- Ak representa una cadena alquileno(C_{1}-C_{4}), lineal o ramificada, eventualmente sustituida con uno o varios átomos de halógeno, preferentemente de flúor,
- \vardiamondsuit
- p representa cero, 1 ó 2,
- \vardiamondsuit
- R_{3} representa un átomo de hidrógeno o un grupo ciano,
- \vardiamondsuit
- X_{2} y X_{3}, idénticos o diferentes, representan cada uno, o bien un grupo S(O)_{q2}, donde q_{2} representa cero, 1 ó 2, o bien un grupo CR_{6a}R_{6b}, donde R_{6a} y R_{6b}, idénticos o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno o de halógeno, preferentemente flúor, o bien R_{6a} representa un átomo de hidrógeno y R_{6b} representa un grupo hidroxilo,
sus isómeros ópticos, cuando
existan, así como sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente
aceptable.
Entre los ácidos farmacéuticamente aceptables se
pueden citar, a título no limitativo, los ácidos clorhídrico,
bromhídrico, sulfúrico, fosfórico, acético, trifluoroacético,
láctico, pirúvico, malónico, succínico, glutárico, fumárico,
tártrico, maleico, cítrico, ascórbico, metanosulfónico, canfórico,
oxálico.
Preferentemente X_{1} representa un átomo de
oxígeno o un grupo -CH_{2}-.
Preferentemente m_{1} y m_{2} representan
cada uno 1 ó 2.
Preferentemente n_{1} y n_{2} representan
cada uno 1 ó 2 y preferentemente son idénticos.
Preferentemente 2 representa un
grupo seleccionado de entre
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Preferentemente R_{2} representa un átomo de
hidrógeno.
Preferentemente Ak representa un grupo
-CH_{2}-.
Preferentemente p representa 1.
Preferentemente R_{3} representa un grupo
ciano. En este caso, la configuración del carbono que lo porta
preferiblemente es (S) cuando X_{2} y X_{3} representan cada uno
un grupo CR_{6a}R_{6b} y (R) cuando X_{2} o X_{3}
representan un grupo
S(O)_{q2}.
S(O)_{q2}.
Preferentemente X_{2} y X_{3} representan
cada uno un grupo CR_{6a}R_{6b}.
Los compuestos de fórmula (I) preferentes
son:
- -
- (2S)-1-({[9-(hidroximetil)-3-oxaespiro[5.5]undec-9-il]amino}acetil)-2-pirrolidincarbonitrilo, así como sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable;
- -
- (2S)-1-({[3-(hidroximetil)espiro[5.5]undec-3-il]amino}acetil)-2-pirrolidincarbonitrilo, así como sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable;
- -
- (2S)-1-({[2-(hidroximetil)espiro[3.4]oct-2-il]amino}acetil)-2-pirrolidincarbonitrilo, así como sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable;
- -
- (4R)-3-[(espiro[5.5]undec-3-ilamino)acetil]-1,3-tiazolidin-4-carbonitrilo, así como sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable;
- -
- 2-({2-[(2S)-2-cianopirrolidinil]-2-oxoetil}amino)espiro[3.3]heptano-2-carboxamida, así como sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable;
- -
- (2S)-1-({[2-(hidroximetil)-7-oxaespiro[3.5]non-2-il]amino}acetil)-2-pirrolidincarbonitrilo, así como sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable;
- -
- (2S,4S)-4-fluor-1-({[9-(hidroximetil)-3-oxaespiro[5.5]undec-9-il]amino}acetil)-2-pirrolidincarbonitrilo, así como su isómero (2S,4R), su isómero (2R,4R) y sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable;
- -
- (2S)-4,4-difluor-1-({[9-hidroximetil)-3-oxaespìro[5.5]undec-9-il]amino}acetil)-2-pirrolidincarbonitrilo, así como sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable y
- -
- (4R)-3-({[9-(hidroximetil)-3-oxaespiro[5.5]undec-9-il]amino}acetil)-1,3-tiazolidin-4-carbonitrilo, así como sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable.
La invención se extiende igualmente al
procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula (I) a
partir del compuesto de fórmula (II):
donde X_{1}, m_{1}, m_{2},
n_{1} y n_{2} son como se han definido en la fórmula
(I),
que se transforma en el compuesto de fórmula
(III):
donde X_{1}, m_{1}, m_{2},
n_{1}, n_{2} y R_{1} son como se han definido en la fórmula
(I),
el cual se hace reaccionar con un compuesto de
fórmula (IV):
donde Ak, p, R_{3}, X_{2} y
X_{3} son como se han definido en la fórmula (I) e Y_{1}
representa un grupo
saliente,
para conducir a los compuestos de fórmula (Ia),
caso particular de los compuestos de fórmula (I) donde R_{2}
representa un átomo de hidrógeno:
donde X_{1}, m_{1}, m_{2},
n_{1}, n, R_{1}, Ak, p, R_{3}, X_{2} y X_{3} son como se
han definido en la fórmula
(I),
el cual se hace reaccionar, cuando se desea
acceder a los compuestos de fórmula (I) para los cuales R_{2} es
diferente de un átomo de hidrógeno, con un compuesto de fórmula
(V):
(V)Y_{2}-R'{}_{2}
donde Y_{2} representa un grupo
saliente y R'_{2} representa un grupo
alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o
ramificado,
para conducir a los compuestos de fórmula (Ib),
caso particular de los compuestos de fórmula (I) para los cuales
R_{2} representa un grupo
alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o
ramificado:
donde X_{1}, m_{1}, m_{2},
n_{1}, n_{2}, R_{1}, Ak, p, R_{3}, X_{2} y X_{3} son
como se han definido en la fórmula (I) y R'_{2} es tal como se ha
definido
anteriormente,
compuestos de fórmulas (Ia) y (Ib) que
constituyen el conjunto de los compuestos de fórmula (I); que se
purifican según técnicas clásicas de purificación, de los cuales se
separan eventualmente sus isómeros ópticos según técnicas clásicas
de separación; y que se transforman eventualmente en sus sales de
adición de un ácido farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos de fórmula (IV) pueden prepararse
según el procedimiento descrito en J. Med. Chem. 2002, Vol
45(12), 2362-2365.
Cuando se desea acceder a los compuestos de
fórmula (I) donde R_{1} representa un átomo de hidrógeno, el
compuesto de fórmula (II) se hace reaccionar con hidroxilamina, para
conducir al compuesto de fórmula (VI):
donde X_{1}, m_{1}, m_{2},
n_{1} y n_{2} son como se han definido en la fórmula
(I);
el cual se hidrogena seguidamente dando el
compuesto de fórmula (IIIa), caso particular de los compuestos de
fórmula (III) para los cuales R_{1} representa un átomo de
hidrógeno:
siendo X_{1}, m_{1}, m_{2},
n_{1} y n_{2} como se han definido en la fórmula
(I).
Cuando se desea acceder a los compuestos de
fórmula (I) donde R_{1} representa un grupo hidroximetilo,
carboxi o alcoxicarbonilo, el compuesto de fórmula (II) se hace
reaccionar con carbonato de amonio y cianuro de potasio para
conducir al compuesto de fórmula (VII):
siendo X_{1}, m_{1}, m_{2},
n_{1} y n_{2} como se han definido en la fórmula
(I),
el cual se calienta con barita, para conducir al
compuesto de fórmula (IIIb), caso particular de los compuestos de
fórmula (III) para los cuales R_{1} representa un grupo
carboxi:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
siendo X_{1}, m_{1}, m_{2},
n_{1} y n_{2} como se han definido en la fórmula
(I),
el cual se esterifica dando el compuesto de
fórmula (IIIc), caso particular de los compuestos de fórmula (III)
para los cuales R_{1} representa un grupo alcoxicarbonilo:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
siendo X_{1}, m_{1}, m_{2},
n_{1} y n_{2} como se han definido en la fórmula (I) y R_{7}
representa un grupo alquilo(C_{1}-C_{6})
lineal o
ramificado,
cuya reducción conduce al compuesto de fórmula
(IIId), caso particular de los compuestos de fórmula (III) para los
cuales R_{1} representa un grupo hidroximetilo:
siendo X_{1}, m_{1}, m_{2},
n_{1} y n_{2} como se han definido en la fórmula
(I).
Cuando se desea acceder a los compuestos de
fórmula (I) donde R_{1} representa un grupo
1-hidroxi-1-metiletilo,
el compuesto de fórmula (IIIc) se hace reaccionar, después de
proteger la función amina, con yoduro de metilmagnesio, para
conducir, después de desproteger la función amina, al compuesto de
fórmula (IIIe), caso particular de los compuestos de fórmula (III)
para los cuales R_{1} representa un grupo
1-hidroxi-1-metiletilo:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
siendo X_{1}, m_{1}, m_{2},
n_{1} y n_{2} como se han definido en la fórmula
(I).
Cuando se desea acceder a los compuestos de
fórmula (I) donde R_{1} representa un grupo carbamoílo, el
compuesto de fórmula (IIIb) se hace reaccionar, después de proteger
la función amina, con amoniaco, en presencia de un agente de
acoplamiento, para conducir, después de desproteger la función
amina, al compuesto de fórmula (IIIf), caso particular de los
compuestos de fórmula (III) para los cuales R_{1} representa un
grupo carbamoílo:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
siendo X_{1}, m_{1}, m_{2},
n_{1} y n_{2} como se han definido en la fórmula
(I).
Los compuestos de fórmula (II) pueden obtenerse
a partir del compuesto de fórmula (VIII):
donde X_{1}, m_{1}, m_{2} y
n_{2} son tales como se han definido anteriormente y n'_{1}
representa cero, 1 ó
2,
el cual se pone en presencia de una base tal
como hidruro de sodio para conducir al compuesto de fórmula
(IX):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde X_{1}, m_{1}, m_{2},
n'_{1} y n_{2} son como se han definido
anteriormente,
cuya reacción con potasa conduce al compuesto de
fórmula (II).
Los compuestos de fórmula (IIa), caso particular
de los compuestos de fórmula (II) para los cuales n_{1} y n_{2}
son idénticos y representan cada uno 1, pueden también obtenerse a
partir del compuesto de fórmula (X):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde X_{1}, m_{1} y m_{2}
son como se han definido en la fórmula
(I),
el cual se hace reaccionar con cloruro de
tricloroacetilo y zinc, para conducir al compuesto de fórmula
(XI):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde X_{1}, m_{1} y m_{2}
son como se han definido en la fórmula
(I),
cuya reducción conduce al compuesto de fórmula
(IIa):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
siendo X_{1}, m_{1} y m_{2}
como se han definido en la fórmula
(I).
\newpage
Los compuestos de fórmula (IIb), caso particular
de los compuestos de fórmula (II) para los cuales n_{1} y n_{2}
son idénticos y representan cada uno 2, también pueden obtenerse a
partir del compuesto de fórmula (XII):
donde X_{1}, m_{1} y m_{2}
son como se han definido en la fórmula
(I),
el cual se hace reaccionar con metil vinil
cetona, para conducir al compuesto de fórmula (XIII):
en la cual X_{1}, m_{1} y
m_{2} son como se han definido en la fórmula
(I),
cuya hidrogenación catalítica conduce al
compuesto de fórmula (IIb):
siendo X_{1}, m_{1} y m_{2}
como se han definido en la fórmula
(1).
Los compuestos de la presente invención, además
del hecho de ser nuevos, presentan propiedades farmacológicas
interesantes. Tienen propiedades inhibidoras de la
dipeptidil-peptidasa IV que los hacen útiles en el
tratamiento de la intolerancia a la glucosa y de enfermedades
asociadas a la hiperglucemia, tales como la diabetes de tipo II o
la obesidad.
La invención se extiende también a las
composiciones farmacéuticas que incluyen como principio activo al
menos un compuesto de fórmula (I) junto con uno o varios excipientes
inertes, no tóxicos y adecuados. Entre las composiciones
farmacéuticas según la invención, se pueden citar más en particular
aquellas que son adecuadas para la administración oral, parenteral
(intravenosa, intramuscular o subcutánea), nasal, los comprimidos
simples o en grageas, los comprimidos sublinguales, las cápsulas,
las tabletas, los supositorios, las preparaciones inyectables, las
suspensiones bebibles.
La posología útil es adaptable según la
naturaleza y la gravedad de la afección, la vía de administración,
así como la edad y el peso del paciente y tratamientos eventualmente
asociados. Esta posología varía de 0,5 mg a 2 g cada 24 horas en
una o varias tomas.
Los ejemplos siguientes ilustran la
invención.
Los productos de partida utilizados son
productos conocidos o bien se preparan según modos de preparación
conocidos.
Las estructuras de los compuestos descritos en
los ejemplos se determinaron según las técnicas espectrométricas
usuales (infrarrojo, RMN, espectrometría de masas).
Por compuesto de configuración (2RS) se entiende
la mezcla racémica de los compuestos de configuración (2R) y
(2S).
Ejemplo
1
Fase
A
A 317 mmol de
tetrahidro-2H-piran-4-carboxaldehído
y 317 mmol de metil vinil cetona en 500 ml de benceno se añadieron
0,5 ml de ácido sulfúrico. La mezcla de reacción se llevó
seguidamente a reflujo durante 3 horas, eliminando el agua por
medio de un aparato Dean-Stark, luego se añadieron
317 mmol suplementarios de metil vinil cetona y se continuó el
reflujo durante 3 horas.
Seguidamente se lavó la mezcla, se secó y luego
se concentró y se destiló el residuo obtenido para conducir al
producto esperado.
Fase
B
147,4 mmol del compuesto obtenido en la fase
precedente se hidrogenaron a temperatura ambiente bajo 4,6 bar
durante 15 horas en 100 ml de acetato de etilo y en presencia de una
cantidad catalítica de Pd/C al 10%.
Seguidamente se filtró el catalizador, se aclaró
con acetato de etilo y se concentró, para conducir al producto
esperado.
Fase
C
A 300 mmol del compuesto obtenido en la fase
precedente se añadieron 165 ml de etanol acuoso al 60% y 480 mmol
de carbonato amónico. La mezcla de reacción se calentó seguidamente
a 55ºC, luego se añadieron 5,3 g de cianuro de potasio en 40 ml de
agua en 5 min y la mezcla se agitó durante 2 horas a 55ºC.
Seguidamente, el etanol se evaporó, entonces la mezcla se filtró,
la torta se aclaró con agua y con acetona, luego se secó, para
conducir al producto esperado en forma de un sólido floculoso
blanco.
Fase
D
A 88,9 mmol del compuesto obtenido en la fase
precedente en 335 ml de agua se añadieron 177,8 mmol de barita en
un autoclave de 1 litro. La mezcla se calentó seguidamente durante
la noche a 160ºC, luego se refrigeró en un baño de hielo. El
carbonato de bario formado se filtró y se aclaró con agua, y se hizo
burbujear dióxido de carbono en la fase acuosa.
Seguidamente, la fase acuosa se filtró de nuevo
y luego el filtrado se concentró a sequedad, para conducir al
producto esperado en forma de un polvo.
Fase
E
A 61,3 mmol del compuesto obtenido en la fase
precedente se añadieron 100 ml de metanol. La suspensión obtenido
se refrigeró a 5ºC y luego se adicionaron 184 mmol de cloruro de
tionilo gota a gota. La mezcla de reacción se agitó seguidamente 1
hora a 20ºC y luego 2 horas reflujo, antes de ser evaporada a
sequedad, para conducir al producto esperado en forma de un
polvo.
Fase
F
A 50 ml de tetrahidrofurano a 0ºC se añadieron
6,8 g de hidruro de litio-aluminio, luego 59,7 mmol
del compuesto obtenido en la fase precedente en forma de base en
solución en 75 ml de tetrahidrofurano. La mezcla de reacción se
agitó seguidamente durante 30 min a 0ºC, luego durante la noche a
20ºC.
Seguidamente se enfrió a 5ºC, y luego se
añadieron 6,8 ml de agua, 6,8 ml de hidróxido sódico al 15% y 3 x
6,8 ml de agua. La mezcla se agitó fuertemente durante 20 min y
luego se filtró sobre Celita. El precipitado se aclaró con éter y
el filtrado se secó y luego evaporó, para conducir al producto
esperado en forma de un sólido.
Fase
G
A 12 mmol del compuesto obtenido en la fase
precedente se añadieron 90 ml de diclorometano, 6 mmol de
(2S)-1-(cloroacetil)-2-pirrolidincarbonitrilo
y luego 24 mmol de carbonato de potasio. Después de 6 días de
agitación a 20ºC, el precipitado formado se filtró, se aclaró con
diclorometano y los filtrados se concentraron a sequedad. El
residuo obtenido se purificó por cromatografía sobre sílice
(eluyente: diclorometano/metanol: 97/3) para conducir al producto
esperado en forma de un aceite de color amarillo que se solidificó
en frío para dar un polvo blanco.
Microanálisis elemental
| %C | %H | %N | ||
| Calculado | 64,45 | 8,71 | 12,53 | |
| Encontrado | 64,50 | 8,78 | 12,28 |
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
Fase
A
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento descrito en las Fases A y B del Ejemplo 1,
sustituyendo en la Fase A el
tetrahidro-2H-piran-4-carboxaldehído
por ciclohexanocarboxaldehído.
Fase
B
A 39 mmol del compuesto obtenido en la fase
precedente en solución en dioxano se añadieron 70 ml de piridina y
3,45 g de clorhidrato de hidroxilamina. Seguidamente, la mezcla de
reacción se calentó a reflujo durante la noche, luego se concentró
a sequedad, para conducir a un aceite, que cristalizó y que se lavó
con agua, para conducir, después de filtración y secado, al
producto esperado en forma de un polvo.
Fase
C
A 15,8 mmol del compuesto obtenido en la fase
precedente en solución en dioxano se añadieron 3 ml de amoniaco
concentrado y una cantidad catalítica de níquel de Raney. La mezcla
de reacción se hidrogenó seguidamente a presión y temperatura
ambientes durante la noche. Entonces el catalizador se filtró, se
aclaró, y la solución se concentró, para conducir al producto
esperado en forma de un aceite.
Fase
D
El producto esperado se obtuvo a partir del
compuesto obtenido en la fase precedente y de
(2S)-1-(cloroacetil)-2-pirrolidincarbonitrilo
según el procedimiento descrito en la Fase G del Ejemplo 1.
Fase
E
El producto esperado se obtuvo por salificación
del compuesto obtenido en la fase precedente con ayuda de ácido
clorhídrico.
Microanálisis elemental
| %C | %H | %N | %Cl | ||
| Calculado | 63,60 | 8,90 | 12,36 | 10,43 | |
| Encontrado | 63,66 | 8,92 | 12,18 | 10,23 |
Ejemplo
3
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento del Ejemplo 2, sustituyendo en la Fase A el
ciclohexanocarboxaldehído por ciclopentanocarboxaldehído.
Microanálisis elemental
| %C | %H | %N | %Cl | ||
| Calculado | 62,66 | 8,66 | 12,89 | 10,88 | |
| Encontrado | 62,58 | 8,76 | 12,92 | 10,97 |
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento del Ejemplo 2, sustituyendo en la Fase D
(2S)-1-(cloroace-
til)-2-pirrolidincarbonitrilo por 1-(cloroacetil)pirrolidina.
til)-2-pirrolidincarbonitrilo por 1-(cloroacetil)pirrolidina.
Microanálisis elemental
| %C | %H | %N | %Cl | ||
| Calculado | 64,84 | 9,92 | 8,90 | 11,26 | |
| Encontrado | 65,54 | 9,89 | 8,98 | 11,28 |
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
5
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento del Ejemplo 1 sustituyendo en la Fase A el
tetrahidro-2H-piran-4-carboxaldehído
por ciclohexanocarboxaldehído.
Microanálisis elemental
| %C | %H | %N | ||
| Calculado | 68,43 | 9,37 | 12,60 | |
| Encontrado | 68,78 | 9,32 | 12,45 |
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
6
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento del Ejemplo 2 sustituyendo en la Fase A el
ciclohexanocarboxaldehído por ciclooctanocarboxaldehído.
Microanálisis elemental
| %C | %H | %N | %Cl | ||
| Calculado | 65,28 | 9,31 | 11,42 | 9,63 | |
| Encontrado | 65,56 | 9,01 | 11,21 | 9,63 |
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
7
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento descrito en las Fases B a E del Ejemplo 2 a partir
del compuesto obtenido en la Fase B del Ejemplo 1.
Microanálisis elemental
| %C | %H | %N | %Cl | ||
| Calculado | 59,72 | 8,26 | 12,29 | 10,37 | |
| Encontrado | 59,79 | 7,96 | 12,16 | 10,96 |
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
8
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento descrito en las Fases A a D del Ejemplo 2 sustituyendo
en la Fase A el ciclohexanocarboxaldehído por
espiro[5.5]undecan-3-carboxaldehído.
Microanálisis elemental
| %C | %H | %N | ||
| Calculado | 74,35 | 10,04 | 11,31 | |
| Encontrado | 74,40 | 9,94 | 11,07 |
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
9
Fase
A
A 5 g de metilenciclobutano en solución en éter
se añadieron 6,25 g de polvo de zinc, luego 11 ml de cloruro de
ácido tricloroacético en solución en 170 ml de éter. La solución se
sonificó manteniendo la temperatura a 20ºC durante 3 horas;
entonces, la solución negra se filtró sobre Whatman. El filtrado se
lavó, se secó, se filtró y concentró para conducir al producto
esperado en forma de un aceite de color castaño.
Fase
B
A 420 ml de ácido acético glacial se añadieron
28 g del compuesto obtenido en la fase precedente y luego 620 ml de
agua. El medio de reacción se refrigeró en un baño de agua fría y
entonces se añadieron 28,1 g de polvo de zinc. Después de 20 min de
agitación, el baño se retiró y la mezcla de reacción se agitó
durante la noche a 20ºC.
La solución se filtró, se extrajo con pentano y
se evaporó. El residuo se recuperó con pentano y la solución se
lavó, se secó, se filtró y concentró, para conducir al producto
esperado en forma de un líquido amarillo claro.
Fase
C
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento descrito en las Fases B a D del Ejemplo 2 a partir
del compuesto obtenido en la fase precedente.
Fase
D
El producto esperado se obtuvo por salificación
del compuesto obtenido en la fase precedente con ayuda de ácido
clorhídrico.
Microanálisis elemental
| %C | %H | %N | %Cl | ||
| Calculado | 59,25 | 7,81 | 14,81 | 12,49 | |
| Encontrado | 59,27 | 7,78 | 14,51 | 12,93 |
Ejemplo
10
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento descrito en las Fases A a D del Ejemplo 2 sustituyendo
en la Fase A el ciclohexanocarboxaldehído por
ciclodecanocarboxaldehído.
Punto de fusión: 83ºC
Microanálisis elemental
| %C | %H | %N | ||
| Calculado | 73,49 | 10,37 | 11,69 | |
| Encontrado | 73,46 | 10,44 | 11,64 |
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
11
Fase
A
A 22,7 mmol de hidruro de sodio al 95%, en
suspensión en 15 ml de tetrahidrofurano, se añadieron a 0ºC 20,6
mmol de 3-[1-(etoxicarboniletil)ciclobutil]propanoato
de etilo en solución en tetrahidrofurano. La mezcla de reacción se
calentó a reflujo durante 4 horas y entonces se añadieron 49 ml de
ácido acético. El tetrahidrofurano se evaporó y el residuo obtenido
se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se
lavaron, se filtraron, se secaron y evaporaron, para conducir a un
aceite, que se cromatografió sobre sílice (eluyente:
diclorometano/acetato de etilo: 95/5), para conducir al producto
esperado.
Fase
B
A 39,7 mmol del compuesto obtenido en la fase
precedente en solución en dioxano se añadieron 11,1 g de potasa en
100 ml de agua. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante
una noche, después de retorno a la temperatura ambiente se extrajo
con éter. Las fases orgánicas reunidas se lavaron, se secaron, se
filtraron y evaporaron, para conducir al producto esperado en forma
de un aceite volátil.
Fase
C
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento descrito en las Fases B a E del Ejemplo 2 a partir
del compuesto obtenido en la fase precedente.
Microanálisis elemental
| %C | %H | %N | %Cl | ||
| Calculado | 61,62 | 8,40 | 13,47 | 11,37 | |
| Encontrado | 61,39 | 8,32 | 13,22 | 11,91 |
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
12
Fase
A
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento descrito en las Fases A a C del Ejemplo 9 sustituyendo
en la Fase A, el metilenciclobutano por metilenciclohexano.
\newpage
Fase
B
El producto esperado se obtuvo por salificación
del compuesto obtenido en la fase precedente con la ayuda de ácido
trifluoroacético.
Espectrometría de masas: [M + H]+ =
276
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
13
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento descrito en las Fases A a D del Ejemplo 2 sustituyendo
en la Fase A el ciclohexanocarboxaldehído por
cicloheptanocarboxaldehído.
Microanálisis elemental
| %C | %H | %N | ||
| Calculado | 71,88 | 9,84 | 13,24 | |
| Encontrado | 71,52 | 9,95 | 13,14 |
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
14
Fase
A
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento descrito en las Fases A y B del Ejemplo 9 sustituyendo
en la fase A el metilenciclobutano por metilenciclopentano.
Fase
B
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento descrito en las Fases B a E del Ejemplo 2 a partir
del compuesto obtenido en la fase precedente.
Microanálisis elemental
| %C | %H | %N | %Cl | ||
| Calculado | 60,49 | 8,12 | 14,11 | 11,90 | |
| Encontrado | 61,08 | 8,00 | 14,18 | 11,37 |
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
15
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento descrito en las Fases A a D del Ejemplo 2 sustituyendo
en la Fase A el ciclohexanocarboxaldehído por
tetrahidro-2H-tiopiran-4-carboxaldehído
1,1-dióxido.
Microanálisis elemental
| %C | %H | %N | %S | ||
| Calculado | 57,76 | 7,70 | 11,89 | 9,07 | |
| Encontrado | 57,42 | 7,54 | 11,48 | 8,83 |
\newpage
Ejemplo
16
Fase
A
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento descrito en las Fases C a G del Ejemplo 1 sustituyendo
en la Fase C la
3-oxaespiro[5.5]undecan-9-ona
por el compuesto obtenido en la Fase B del Ejemplo 9.
Fase
B
El producto esperado se obtuvo por salificación
del compuesto obtenido en la fase precedente con ácido
clorhídrico.
Microanálisis elemental
| %C | %H | %N | %Cl | ||
| Calculado | 57,41 | 7,71 | 13,39 | 11,30 | |
| Encontrado | 57,32 | 8,02 | 13,33 | 11,91 |
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
17
Fase
A
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento descrito en las Fases C a G del Ejemplo 1 sustituyendo
en la Fase C la
3-oxaespiro[5.5]undencan-9-ona
por el compuesto obtenido en la Fase A del Ejemplo 14.
Fase
B
El producto esperado se obtuvo por salificación
del compuesto obtenido en la fase precedente con ácido
clorhídrico.
Microanálisis elemental
| %C | %H | %N | %Cl | ||
| Calculado | 58,62 | 7,99 | 12,82 | 10,81 | |
| Encontrado | 58,53 | 7,90 | 12,65 | 10,81 |
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
18
Fase
A
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento descrito en la Fase G del Ejemplo 1 a partir del
compuesto obtenido en la Fase C del Ejemplo 2 y de
(4R)-3-(cloroacetil)-1,3-tiazolidin-4-carbonitrilo.
Fase
B
El producto esperado se obtuvo por salificación
del compuesto obtenido en la fase precedente con ácido
trifluoroacético.
Microanálisis elemental
| %C | %H | %N | %S | ||
| Calculado | 52,40 | 6,48 | 9,65 | 7,36 | |
| Encontrado | 52,10 | 6,54 | 9,42 | 7,19 |
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
19
Fase
A
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento descrito en las Fases C y D del Ejemplo 1 a partir
del compuesto obtenido en la Fase B del Ejemplo 9.
Fase
B
A 4,35 g del compuesto obtenido en la fase
precedente en solución en 11 ml de hidróxido sódico se añadieron 40
ml de dioxano, luego, a 0ºC, 6,71 g de dicarbonato de
di(terc-butilo) en dioxano. Después de una
noche a 20ºC, el dioxano se evaporó y el residuo obtenido se
recuperó en agua. Se extrajo con éter y luego se aciduló la fase
acuosa a pH 3 con una solución acuosa al 10% de ácido cítrico. La
fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas se
reunieron y lavaron con salmuera, se secaron y concentraron hasta
sequedad, para conducir al producto esperado en forma de una pasta
blanca.
Fase
C
A 1,8 g del compuesto obtenido en la fase
precedente en solución en tetrahidrofurano se añadieron 811 mg de
N-hidroxisuccinimida y 1,45 g de
diciclohexilcarbodiimida. Después de una noche a 20ºC, la mezcla de
reacción se filtró y se hizo burbujear amoniaco gaseoso en el
filtrado. Después de una noche a 20ºC, la mezcla de reacción se
filtró de nuevo y se concentró hasta sequedad, para conducir al
producto esperado en forma de un polvo
blanco.
blanco.
Fase
D
1,84 g del compuesto obtenido en la fase
precedente se pusieron en solución en acetato de etilo, luego se
hizo burbujear a 0ºC ácido clorhídrico gas durante 10 min. Apareció
un precipitado. Después de 30 min a 0ºC, el precipitado se filtró y
se aclaró con acetato de etilo, luego se secó, para conducir al
producto esperado en forma de un polvo
blanco.
blanco.
Fase
E
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento descrito en la Fase G del Ejemplo 1, a partir del
compuesto obtenido en la fase precedente y de
(2S)-1-(cloroacetil)-2-pirrolidincarbonitrilo.
Microanálisis elemental
| %C | %H | %N | ||
| Calculado | 62,05 | 7,64 | 19,30 | |
| Encontrado | 62,05 | 7,48 | 19,20 |
\newpage
Ejemplo
20
Fase
A
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento descrito en las Fases A y B del Ejemplo 1 sustituyendo
en la Fase A el
tetrahidro-2H-pirano-4-carboxaldehído
por
4-formil-1-piperidincarboxilato
de bencilo.
Fase
B
El producto esperado se obtuvo por reacción del
compuesto obtenido en la fase precedente con dicarbonato de
di-terc-butilo según el
procedimiento descrito en la Fase B del Ejemplo 19.
Fase
C
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento descrito en las Fases B a D del Ejemplo 2 a partir
del compuesto obtenido en la fase precedente.
Fase
D
El producto esperado se obtuvo por reacción del
compuesto obtenido en la fase precedente con ácido trifluoroacético
en diclorometano a 0-5ºC durante 1 hora. El medio se
concentró hasta sequedad. El compuesto se purificó mediante HPLC
preparativa.
Espectrometría de masas: [M + H] + =
305
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
21
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento del Ejemplo 1 sustituyendo en la Fase A el
tetrahidro-2H-pirano-4-carboxaldehído
por 4,4-dimetilciclohexanocarboxaldehído.
Microanálisis elemental
| %C | %H | %N | ||
| Calculado | 69,77 | 9,76 | 11,62 | |
| Encontrado | 69,54 | 9,72 | 11,43 |
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
22
Fase
A
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento descrito en la Fase E del Ejemplo 1 a partir del
compuesto obtenido en la Fase A del Ejemplo 19.
Fase
B
A 8,5 g del compuesto obtenido en la fase
precedente en solución en diclorometano se añadieron 5,8 ml de
trietilamina, luego, a 0ºC, 9,02 g de dicarbonato de
di(terc-butilo) en diclorometano. Después de
una noche de agitación a 20ºC, el medio de reacción se lavó con una
disolución acuosa al 10% de ácido cítrico y después con agua. La
fase orgánica se secó, se filtró y se concentró, para conducir al
producto esperado en forma de un aceite de color
naranja.
naranja.
Fase
C
A 50 ml de éter se añadieron 42 ml de una
disolución 3M de yoduro de metilmagnesio en éter, luego, a 0ºC y
gota a gota, 5 g del compuesto obtenido en la fase precedente en
solución en éter. Después de 1 hora de agitación a 0ºC, se añadió
cloruro de amonio y luego la mezcla de reacción se agitó durante 1
hora a 20ºC. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo y
entonces las fases orgánicas reunidas se secaron y concentraron
hasta sequedad, para conducir al producto esperado en forma de un
aceite que cristalizaba.
Fase
D
A 4,8 g del compuesto obtenido en la fase
precedente en solución en diclorometano se añadieron, a 0ºC, 40 ml
de ácido trifluoroacético. Después de 30 min de agitación a 0ºC, la
mezcla de reacción se evaporó hasta sequedad, el residuo se
recuperó varias veces en tolueno, luego el tolueno se evaporó, para
conducir al producto esperado en forma de un aceite incoloro.
Fase
E
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento descrito en la Fase G del Ejemplo 1 a partir del
compuesto obtenido en la fase precedente y de
(2S)-1-(cloroacetil)-2-pirrolidincarbonitrilo.
Fase
F
El producto esperado se obtuvo por salificación
del compuesto obtenido en la fase precedente con ácido
clorhídrico.
Microanálisis elemental
| %C | %H | %N | %Cl | ||
| Calculado | 59,72 | 8,26 | 12,29 | 10,37 | |
| Encontrado | 58,96 | 8,48 | 11,95 | 10,99 |
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
23
Fase
A
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento descrito en las Fases A y B el Ejemplo 2 sustituyendo
en la Fase A el ciclohexanocarboxaldehído por
tetrahidro-2H-tiopirano-4-carboxaldehído
1,1-dióxido.
Fase
B
4 g del compuesto obtenido en la fase precedente
se añadieron, poco a poco, a 7,9 g de hidruro de
litio-aluminio en suspensión en 200 ml de
tetrahidrofurano. El medio de reacción se llevó seguidamente a
reflujo durante 12 horas, luego se hidrolizó por adición de 8 ml de
agua, 8 ml de una disolución de hidróxido sódico al 15% y 16 ml de
agua. Seguidamente se filtraron las sales obtenidas y el filtrado se
concentró hasta sequedad, para conducir al producto del título.
\newpage
Fase
C
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento descrito en la Fase G del Ejemplo 1 a partir del
compuesto obtenido en la fase precedente y de
(2S)-1-(cloroacetil)-2-pirrolidincarbonitrilo.
Fase
D
El producto esperado se obtuvo por salificación
del compuesto obtenido en la fase precedente con ácido
clorhídri-
co.
co.
Microanálisis elemental
| %C | %H | %N | %S | %Cl | ||
| Calculado | 57,04 | 7,88 | 11,74 | 8,96 | 9,90 | |
| Encontrado | 59,67 | 7,96 | 11,56 | 9,14 | 10,52 |
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
24
Fase
A
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento descrito en las Fases A y B del Ejemplo 1 sustituyendo
en la Fase A el
tetrahidro-2H-pirano-4-carboxaldehído
por
4-formil-1-piperidincarboxilato
de bencilo.
Fase
B
El producto esperado se obtuvo por alquilación
del compuesto obtenido en la fase precedente con
2-bromoetanol en presencia de carbonato de
potasio.
Fase
C
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento descrito en las Fases B a D del Ejemplo 2 a partir
del compuesto obtenido en la fase precedente.
Fase
D
El producto esperado se obtuvo por salificación
del compuesto obtenido en la fase precedente con ácido
trifluoroacético.
Microanálisis elemental
| %C | %H | %N | ||
| Calculado | 47,92 | 5,94 | 9,72 | |
| Encontrado | 47,28 | 5,94 | 9,38 |
\newpage
Ejemplo
25
Fase
A
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento descrito en las Fases A y B del Ejemplo 9 sustituyendo
en la Fase A el metilenciclobutano por
4-metilentetrahidro-2H-pirano
Fase
B
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento descrito en las Fases C a G del Ejemplo 1 a partir
del compuesto obtenido en la fase precedente.
Punto de fusión: 103ºC
Microanálisis elemental
| %C | %H | %N | ||
| Calculado | 62,52 | 8,20 | 13,67 | |
| Encontrado | 62,56 | 8,25 | 13,32 |
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
26
Fase
A
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento descrito en las Fases A y B del Ejemplo 9 sustituyendo
en la Fase A el metilenciclobutano por metilenciclohexano.
Fase
B
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento descrito en las Fases C a G del Ejemplo 1 a partir
del compuesto obtenido en la fase precedente.
Microanálisis elemental
| %C | %H | %N | ||
| Calculado | 66,85 | 8,91 | 13,76 | |
| Encontrado | 66,66 | 8,55 | 13,65 |
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
27
Fase
A
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento descrito en las Fases A a C del Ejemplo 9 sustituyendo
en la Fase A el metilenociclobutano por
4-metilentetrahidro-2H-pirano.
\newpage
Fase
B
El producto esperado se obtuvo por salificación
del compuesto obtenido en la fase precedente con ácido
trifluoroacético.
Microanálisis elemental
| %C | %H | %N | ||
| Calculado | 52,17 | 6,18 | 10,74 | |
| Encontrado | 52,15 | 6,35 | 10,73 |
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
28
Fase
A
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento descrito en las Fases A y B del Ejemplo 11
sustituyendo en la Fase A el ácido
3-[1-(etoxicarboniletil)ciclobutil]propiónico por
ácido
3-[1-(etoxicarboniletil)ciclopropil]propiónico.
Fase
B
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento descrito en las Fases A a D del Ejemplo 2 a partir
del compuesto obtenido en la fase precedente.
Microanálisis elemental
| %C | %H | %N | ||
| Calculado | 68,93 | 8,87 | 16,08 | |
| Encontrado | 68,90 | 8,76 | 16,06 |
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
29
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento descrito en el Ejemplo 1 sustituyendo en la Fase G el
(2S)-1-(cloroacetil)-2-pirrolidincarbonitrilo
por
(2S,4S)-1-(cloroacetil)-4-fluor-2-pirrolidincarbonitrilo.
Microanálisis elemental
| %C | %H | %N | ||
| Calculado | 61,17 | 7,99 | 11,89 | |
| Encontrado | 61,63 | 7,87 | 11,47 |
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
30
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento descrito en el Ejemplo 1 sustituyendo en la Fase G el
(2S)-1-(cloroacetil)-2-pirrolidincarbonitrilo
por
(2S)-1-(cloroacetil)-4,4-difluor-2-pirrolidincarbonitrilo.
Microanálisis elemental
| %C | %H | %N | ||
| Calculado | 58,21 | 7,33 | 11,31 | |
| Encontrado | 58,30 | 7,62 | 11,21 |
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
31
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento descrito en el Ejemplo 1 sustituyendo en la Fase G el
(2S)-1-(cloroacetil)-2-pirrolidincarbonitrilo
por 1-(cloroacetil)pirrolidina.
Microanálisis elemental
| %C | %H | %N | ||
| Calculado | 65,77 | 9,74 | 9,02 | |
| Encontrado | 65,75 | 9,62 | 8,85 |
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
32
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento descrito en el Ejemplo 1 sustituyendo en la Fase G el
(2S)-1-(cloroacetil)-2-pirrolidincarbonitrilo
por
(4R)-3-(cloroacetil)-1,3-tiazolidin-4-carbonitrilo.
Microanálisis elemental
| %C | %H | %N | %S | ||
| Calculado | 57,76 | 7,70 | 11,89 | 9,07 | |
| Encontrado | 57,44 | 7,88 | 11,51 | 8,02 |
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
33
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento descrito en el Ejemplo 1 sustituyendo en la Fase G el
(2S)-(1-cloroacetil)-2-pirrolidincarbonitrilo
por
(2S,4S)-1-(cloroacetil)-4-hidroxi-2-pirrolidincarbonitrilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
34
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento descrito en el Ejemplo 1 sustituyendo en la Fase G el
(2S)-1-(cloroacetil)-2-pirrolidincarbonitrilo
por
(2S,4R)-1-(cloroacetil)-4-fluor-4-pirrolidincarbonitrilo.
Microanálisis elemental
| %C | %H | %N | ||
| Calculado | 50,67 | 6,13 | 8,77 | |
| Encontrado | 50,47 | 6,05 | 8,47 |
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
35
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento descrito en el Ejemplo 1 sustituyendo en la Fase G el
(2S)-1-(cloroacetil)-2-pirrolidincarbonitrilo
por
(3S)-1-(cloroacetil)-3-fluoropirrolidina.
Ejemplo
36
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento descrito en el Ejemplo 1 sustituyendo en la Fase G el
(2S)-1-(cloroacetil)-2-pirrolidincarbonitrilo
por
1-(cloroacetil)-3,3,4,4-tetrafluoropirrolidina.
Microanálisis elemental
| %C | %H | %N | ||
| Calculado | 53,40 | 6,85 | 7,33 | |
| Encontrado | 53,83 | 6,67 | 7,18 |
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
37
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento descrito en el Ejemplo 1 sustituyendo en la Fase C la
e-oxaespiro[5.5]undecan-9-ona
por el compuesto obtenido en la Fase B del Ejemplo 11.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
38
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento del Ejemplo 1 sustituyendo en la Fase A el
tetrahidro-2H-pirano-4-carboxaldehído
por ciclopentanocarboxaldehído.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
39
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento descrito en las Fases A a D del Ejemplo 2 sustituyendo
en la Fase A el ciclohexanocarboxaldehído por
3-tiaetanocarboxaldehído
1,1-dióxido
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
40
Fase
A
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento descrito en la Fase G del Ejemplo 1 a partir del
compuesto obtenido en la Fase C del Ejemplo 2 y de
(2S)-1-(3-cloropropionil)-2-pirrolidincarbonitrilo.
Fase
B
El producto esperado se obtuvo por salificación
del compuesto obtenido en la fase precedente con ácido
clorhídrico.
Espectrometría de masas: [M + H]+ =
318
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
41
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento del Ejemplo 1 sustituyendo en la Fase G el
(2S)-1-(cloroacetil)-2-pirrolidincarbonitrilo
por
(2S)-1-[(2RS)-2-bromopropanoil]-2-pirrolidincarbonitrilo.
Espectrometría de masas: [M + H]+ =
350
Ejemplo
42
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento del Ejemplo 1 sustituyendo en la Fase G el
(2S)-1-(cloroacetil)-2-pirrolidincarbonitrilo
por
(2R)-1-(cloroacetil)-2-pirrolidincarbonitrilo.
Microanálisis elemental
| %C | %H | %N | ||
| Calculado | 64,45 | 8,71 | 12,53 | |
| Encontrado | 64,04 | 8,75 | 12,21 |
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
43
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento del Ejemplo 1 sustituyendo en la Fase G el
(2S)-1-(cloroacetil)-2-pirrolidincarbonitrilo
por
(2RS)-1-(cloroacetil)-4,4-difluor-2-pirrolidincarbonitrilo.
Microanálisis elemental
| %C | %H | %N | ||
| Calculado | 58,21 | 7,23 | 11,31 | |
| Encontrado | 57,46 | 7,41 | 10,94 |
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
44
El producto esperado se obtuvo por separación
por cromatografía HPLC preparativa quiral del compuesto racémico
del Ejemplo 43.
Punto de fusión: 128ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
45
Se homogeneizó tejido de riñón de cerdo (large
white, de 2 a 3 meses de edad), 5 g de tejido en 15 ml de tampón
Tris (114 mM, pH 7,8-8) y luego se centrifugó a
150.000 x g durante 30 min a 4ºC. El residuo se recuperó en 15 ml
de tampón y se volvió a centrifugar a 150.000 x g durante 30 min a
4ºC. Este residuo se solubilizó agitando en 15 ml de tampón con 60
mM de
n-octil-\beta-glucopiranósido
durante 30 min a temperatura ambiente. Después de centrifugar a
150.000 x g durante 30 min a 4ºC, el sobrenadante se dializó (PM de
CO 12-14.000) contra 114 mM Tris pH
7,8-8, luego se obtuvieron partes alicuotas a
-80ºC.
La actividad enzimática se midió por la escisión
de un sustrato cromógeno,
glicil-prolil-p-nitroanilida
(Gly-Pro-pNA), donante
Gly-Pro y pNA (p-nitroanilina); esta última
se detectó por su absorbancia a 405 nm. La actividad se midió en
ausencia (control) o en presencia de 10 \mul de inhibidores, con
10 \mul de la preparación de riñón de cerdo (0,81 mU, 1U = 1
\mumol de pNA producto/min a 37ºC). La incubación se llevó a cabo
por adición a un sustrato (250 \mul), en solución en un tampón
Tris (114 mM), pH 7,8-8, durante 60 min a 37ºC.
Para los productos solubilizados en dimetilsulfóxido, la
concentración final de este último nunca fue superior al 0,37%. Los
resultados se expresaron en porcentaje del control y los IC_{50}
(dosis eficaces para inhibir al 50% la actividad control) se
determinaron utilizando un análisis no lineal, entre 0 y 100%
(GraphPad Prism versión 4.01 para Windows). Cada punto se obtuvo por
cuadruplicado y se hizo cada determinación de IC_{50} de 1 a 5
veces.
\newpage
Los resultados obtenidos (media geométrica de
los IC_{50}) para los compuestos representativos de la invención
se agrupan en la tabla siguiente:
Estos resultados muestran que los compuestos de
la invención son potentes inhibidores de la DPP IV.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
46
Fórmula de preparación para 1.000 comprimidos
dosificados con 10 mg
Compuesto del Ejemplo 1
\dotl10 g
Hidroxipropilcelulosa
\dotl2 g
Almidón de trigo
\dotl10 g
Lactosa
\dotl100 g
Estearato de magnesio
\dotl3 g
Talco
\dotl3 g
Claims (19)
1. Compuesto de fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde:
- \vardiamondsuit
- X_{1} representa un átomo o un grupo seleccionado de entre CR_{4a}R_{4b}, O, S(O)_{q1} y N-R_{5}, representando R_{4a} y R_{4b}, idénticos o diferentes, cada uno, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, o bien R_{4a} y R_{4b} forman, junto con el átomo de carbono que los porta, un grupo cicloalquilo(C_{3}-C_{7}),
- \quad
- q_{1} representa cero, 1 ó 2, y
- \quad
- R_{5} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, eventualmente sustituido con un grupo hidroxilo,
- \vardiamondsuit
- m_{1} representa cero o un número entero comprendido entre 1 y 4, ambos inclusive,
- \vardiamondsuit
- m_{2} representa un número entero comprendido entre 1 y 4, ambos inclusive,
- \vardiamondsuit
- n_{1} y n_{2}, idénticos o diferentes, representan cada uno un número entero comprendido entre 1 y 3, ambos inclusive,
- \vardiamondsuit
- R_{1} representa un átomo de hidrógeno o un grupo seleccionado de entre carboxilo, alcoxicarbonilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, carbamoílo, eventualmente sustituido con 1 o 2 grupos alquilo(C_{1}-C_{6}) lineales o ramificados, y alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado eventualmente sustituido con un grupo hidroxilo o amino, eventualmente sustituido con 1 ó 2 grupos alquilo(C_{1}-C_{6}) lineales o ramificados,
- \vardiamondsuit
- R_{2} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado,
- \vardiamondsuit
- Ak representa una cadena alquileno(C_{1}-C_{4}), lineal o ramificada, eventualmente sustituida con uno o varios átomos de halógeno, preferentemente de flúor,
- \vardiamondsuit
- p representa cero, 1 ó 2,
- \vardiamondsuit
- R_{3} representa un átomo de hidrógeno o un grupo ciano,
- \vardiamondsuit
- X_{2} y X_{3}, idénticos o diferentes, representan cada uno, o bien un grupo S(O)_{q2}, donde q_{2} representa cero, 1 ó 2, o bien un grupo CR_{6a}R_{6b}, donde R_{6a} y R_{6b}, idénticos o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno o de halógeno, preferentemente flúor, o bien R_{6a} representa un átomo de hidrógeno y R_{6b} representa un grupo hidroxilo,
sus isómeros ópticos, cuando
existan, así como sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente
aceptable.
2. Compuesto de fórmula (I) según la
reivindicación 1, donde X_{1} representa un átomo de oxígeno o un
grupo -CH_{2}-.
3. Compuesto de fórmula (I) según una cualquiera
de las reivindicaciones 1 ó 2, donde m_{1} y m_{2} representan
cada uno 1 ó 2.
4. Compuesto de fórmula (I) según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde n_{1} y n_{2}
representan ambos 1 ó 2 y son iguales.
5. Compuesto de fórmula (I) según la
reivindicación 1, donde
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
representa preferentemente un grupo
seleccionado
entre
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
6. Compuesto de fórmula (I) según una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 5, donde R_{2} representa un átomo de
hidrógeno.
7. Compuesto de fórmula (I) según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, donde Ak representa un
grupo -CH_{2}-.
8. Compuesto de fórmula (I) según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, donde p representa 1.
9. Compuesto de fórmula (I) según una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 8, donde R_{3} representa un grupo
ciano.
10. Compuesto de fórmula (I) según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, donde X_{2} representa
un grupo CR_{6a}R_{6b}.
11. Compuesto de fórmula (I) según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, donde X_{3} representa
un grupo CR_{6a}R_{6b}.
12. Compuesto de fórmula (I) según las
reivindicaciones 9, 10 y 11, donde la configuración del carbono que
porta el grupo R_{3} es (S).
13. Compuesto de fórmula (I) según la
reivindicación 9, donde X_{2} o X_{3} representan un grupo
S(O)_{q2} y la configuración del carbono que porta
el grupo R_{3} es (R).
14. Compuesto de fórmula (I) según la
reivindicación 1 que se selecciona de entre los compuestos
siguientes:
- -
- (2S)-1-({[9-(hidroximetil)-3-oxaespiro[5.5]undec-9-il]amino}acetil)-2-pirrolidincarbonitrilo, así como sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable;
- -
- (2S)-1-({[3-(hidroximetil)espiro[5.5]undec-3-il]amino}acetil)-2-pirrolidincarbonitrilo, así como sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable;
- -
- (2S)-1-({[2-(hidroximetil)espiro[3.4]oct-2-il]amino}acetil)-2-pirrolidincarbonitrilo, así como sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable;
- -
- (4R)-3-[(espiro[5.5]undec-3-ilamino)acetil]-1,3-tiazolidin-4-carbonitrilo, así como sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable;
- -
- 2-({2-[(2S)-2-cianopirrolidinil]-2-oxoetil}amino)espiro[3.3]heptano-2-carboxamida, así como sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable;
- -
- (2S)-1-({[2-(hidroximetil)-7-oxaespiro[3.5]non-2-il]amino}acetil)-2-pirrolidincarbonitrilo, así como sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable;
- -
- (2S,4S)-4-fluor-1-({[9-(hidroximetil)-3-oxaespiro[5.5]undec-9-il]amino}acetil)-2-pirrolidincarbonitrilo, así como su isómero (2S,4R), su isómero (2R,4R) y sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable;
- -
- (2S)-4,4-difluor-1-({[9-hidroximetil)-3-oxaespìro[5.5]undec-9-il]amino}acetil)-2-pirrolidincarbonitrilo, así como sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable y
- -
- (4R)-3-({[9-(hidroximetil)-3-oxaespiro[5.5]undec-9-il]amino}acetil)-1,3-tiazolidin-4-carbonitrilo, así como sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable.
15. Procedimiento de síntesis de los compuestos
de fórmula (I) según la reivindicación 1, a partir del compuesto de
fórmula (II):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde X_{1}, m_{1}, m_{2},
n_{1} y n_{2} son como se han definido en la fórmula
(I),
que se transforma en un compuesto de fórmula
(III):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde X_{1}, m_{1}, m_{2},
n_{1}, n_{2} y R_{1} son como se han definido en la fórmula
(I),
el cual se hace reaccionar con un compuesto de
fórmula (IV):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde Ak, p, R_{3}, X_{2} y
X_{3} son como se han definido en la fórmula (I) e Y_{1}
representa un grupo
saliente,
\newpage
para conducir a los compuestos de fórmula (Ia),
caso particular de los compuestos de fórmula (I) para los cuales
R_{2} representa un átomo de hidrógeno:
siendo X_{1}, m_{1}, m_{2},
n_{1}, n, R_{1}, Ak, p, R_{3}, X_{2} y X_{3} como se han
definido en la fórmula
(I),
el cual se hace reaccionar, cuando se desea
acceder a los compuestos de fórmula (I) para los cuales R_{2} es
diferente de un átomo de hidrógeno, con un compuesto de fórmula
(V):
(V)Y_{2}-R'{}_{2}
donde Y_{2} representa un grupo
saliente y R'_{2} representa un grupo
alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o
ramificado,
para conducir a los compuestos de fórmula (Ib),
caso particular de los compuestos de fórmula (I) para los cuales
R_{2} representa un grupo
alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o
ramificado:
siendo X_{1}, m_{1}, m_{2},
n_{1}, n_{2}, R_{1}, Ak, p, R_{3}, X_{2} y X_{3} como se
han definido en la fórmula (I) y R'_{2} como se ha definido
anteriormente,
compuestos de fórmulas (Ia) y (Ib) que
constituyen el conjunto de los compuestos de fórmula (I); los cuales
se purifican según técnicas clásicas de purificación, de los cuales
se separan eventualmente sus isómeros ópticos según técnicas
clásicas de separación y que se transforman eventualmente en sus
sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable.
16. Composición farmacéutica que contiene como
principio activo un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 14, en combinación con uno o varios vehículos
inertes, no tóxicos y farmacéuticamente aceptables.
17. Utilización de un compuesto según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 para la fabricación de
medicamentos útiles como inhibidores de la
dipeptidil-peptidasa IV.
18. Utilización de un compuesto según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 para la fabricación de
medicamentos útiles en el tratamiento de la intolerancia a la
glucosa y de enfermedades asociadas a la hiperglucemia.
19. Utilización de un compuesto según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 para la fabricación de
medicamentos útiles en el tratamiento de la diabetes de tipo II.
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| WO2010146597A1 (en) | 2009-06-18 | 2010-12-23 | Lupin Limited | 2-amino-2- [8-(dimethyl carbamoyl)- 8-aza- bicyclo [3.2.1] oct-3-yl]-exo- ethanoyl derivatives as potent dpp-iv inhibitors |
| US8440710B2 (en) * | 2009-10-15 | 2013-05-14 | Hoffmann-La Roche Inc. | HSL inhibitors useful in the treatment of diabetes |
| CN103508931B (zh) | 2012-06-25 | 2016-03-02 | 广东东阳光药业有限公司 | 六氢并环戊二烯衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 |
| KR102449196B1 (ko) | 2016-01-15 | 2022-09-29 | 삼성전자주식회사 | 비휘발성 메모리 장치 및 비휘발성 메모리 장치의 프로그램 방법 |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0618957B2 (ja) * | 1988-01-26 | 1994-03-16 | 日本合成化学工業株式会社 | 成形物の製造方法 |
| CA2046801C (en) * | 1990-08-07 | 2002-02-26 | Peter D. Davis | Substituted pyrroles |
| DE4222459C2 (de) * | 1992-07-08 | 1995-09-14 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | 3,9-disubstituierte-Spiro[5.5]undecane, ein Verfahren zu deren Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese enthalten |
| US5981567A (en) * | 1993-07-02 | 1999-11-09 | Bayer Aktiengesellschaft | Substituted spiroheterocyclic 1h-3-aryl-pyrrolidine-2,4-dione derivatives and their use as pesticides |
| TW492957B (en) * | 1996-11-07 | 2002-07-01 | Novartis Ag | N-substituted 2-cyanopyrrolidnes |
| US6110949A (en) * | 1999-06-24 | 2000-08-29 | Novartis Ag | N-(substituted glycyl)-4-cyanothiazolidines, pharmaceutical compositions containing them and their use in inhibiting dipeptidyl peptidase-IV |
| TW583185B (en) * | 2000-06-13 | 2004-04-11 | Novartis Ag | N-(substituted glycyl)-2-cyanopyrrolidines and pharmaceutical composition for inhibiting dipeptidyl peptidase-IV (DPP-IV) or for the prevention or treatment of diseases or conditions associated with elevated levels of DPP-IV comprising the same |
| ES2311534T3 (es) * | 2000-08-10 | 2009-02-16 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation | Derivados de prolina y su uso como farmacos. |
| ES2271071T3 (es) * | 2000-09-25 | 2007-04-16 | Toray Industries, Inc. | Compuestos espiro e inhibidores de moleculas de adherencia que contienen dichos compuestos como ingrediente activo. |
| FR2824825B1 (fr) * | 2001-05-15 | 2005-05-06 | Servier Lab | Nouveaux derives d'alpha-amino-acides, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| WO2003057144A2 (en) * | 2001-12-26 | 2003-07-17 | Guilford Pharmaceuticals | Change inhibitors of dipeptidyl peptidase iv |
| HUP0200849A2 (hu) * | 2002-03-06 | 2004-08-30 | Sanofi-Synthelabo | N-aminoacetil-2-ciano-pirrolidin-származékok, e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra |
| CN1633420A (zh) * | 2002-04-08 | 2005-06-29 | 托伦脱药品有限公司 | 噻唑烷－4－腈和类似物以及它们作为二肽基－肽酶抑制剂的用途 |
| TW200404796A (en) * | 2002-08-19 | 2004-04-01 | Ono Pharmaceutical Co | Nitrogen-containing compound |
| US7262207B2 (en) * | 2002-09-19 | 2007-08-28 | Abbott Laboratories | Pharmaceutical compositions as inhibitors of dipeptidyl peptidase-IV (DPP-IV) |
| AU2003290577B2 (en) * | 2002-11-07 | 2008-12-11 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Phenylalanine derivatives as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes |
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