PL193115B1 - Sól (2S)-tlenku 1-{2-[(2R)-(3,4-dichlorofenylo)-4-(3,4,5-trimetoksybenzoilo)morfolin-2-ylo]etylo}spiro[benzo(c)tiofeno-1(3H),4'-piperydyny] - Google Patents

Sól (2S)-tlenku 1-{2-[(2R)-(3,4-dichlorofenylo)-4-(3,4,5-trimetoksybenzoilo)morfolin-2-ylo]etylo}spiro[benzo(c)tiofeno-1(3H),4'-piperydyny]

Info

Publication number
PL193115B1
PL193115B1 PL336894A PL33689498A PL193115B1 PL 193115 B1 PL193115 B1 PL 193115B1 PL 336894 A PL336894 A PL 336894A PL 33689498 A PL33689498 A PL 33689498A PL 193115 B1 PL193115 B1 PL 193115B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
residue
mmol
dichlorophenyl
solution
mixture
Prior art date
Application number
PL336894A
Other languages
English (en)
Other versions
PL336894A1 (en
Inventor
Takahide Nishi
Takeshi Yamaguchi
Original Assignee
Sankyo Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sankyo Co filed Critical Sankyo Co
Publication of PL336894A1 publication Critical patent/PL336894A1/xx
Publication of PL193115B1 publication Critical patent/PL193115B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/10—Spiro-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

1. Sól (2S)-tlenku 1-{2-[(2R)-(3,4-dichlorofenylo)-4-(3,4,5-trimetoksybenzoilo)morfolin-2-ylo]etylo}- spiro[benzo(c)tiofeno-1(3H),4'-piperydyny], znamienna tym, ze jest to chlorowodorek lub fumaran. PL PL PL

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest sól (2S)-tlenku 1-{2-[(2R)-(3,4-dichlorofenylo)-4-(3,4,5-trimetoksybenzoilo)morfolin-2-ylo]etylo}spiro[benzo(c)tiofeno-1(3H),4'-piperydyny]. Ta nowa pochodna optycznie czynnych sulfotlenków, posiada doskonałe działanie antagonistyczne zarówno względem receptorów substancji P jak i receptorów neurokininy A.
Jest znanych stosunkowo niewiele publikacji, które ujawniają niskocząsteczkowe niepeptydowe związki mające działanie antagonistyczne zarówno względem receptorów substancji P (receptorów NK1) jak i receptorów neurokininy A (receptory NK2). Do takich publikacji zaliczyć należy zgłoszenia WO 94/29309, WO 94/17045 oraz WO 94/26735, z których są znane związki o działaniu antagonistycznym zarówno względem receptorów NK1 jak i NK2. Związki te zostały poniżej oznaczone (odpowiednio) jako związki A, B i C.
Pomimo, że z opisu WO 94/17045 wynika, że związek B ma działanie antagonistyczne zarówno względem receptorów NK1 jak i NK2 testy przeprowadzone dla tego związku ujawniły, że działanie antagonistyczne związku B względem receptorów NK1 in vitro jest zdecydowanie słabe.
Ponadto, zostało stwierdzone, że podawaniu doustnemu wszystkich związków A, B i C towarzyszą problemy, takie jak niedostateczne działanie antagonistyczne względem zarówno receptorów NK1 jak i receptorów NK2.
SO2CH3 związek A WO 9429309 (1994) związek B
WO 9417045(1994)
OMe związek C WO 9426735 (1994)
PL 193 115 B1
Przez długi okres czasu prowadzono intensywne badania nad syntezą pochodnych mających działanie antagonistyczne względem tachykininy (szczególnie antagonistycznej względem substancji P, o działaniu antagonistycznym względem neurokinin A i B) oraz ich czynnością farmakologiczną. W wyniku tych badań stwierdzono, że w porównaniu z wyżej opisanymi związkami, specyficzne nowe sole optycznie czynnej substancji, 2-tlenku spiro[benzo[c]tiofeno-1(3H),4'-piperydyny] o konfiguracji absolutnej S, wykazują lepszą absorpcję po podaniu doustnym i doskonałe działanie antagonistyczne względem zarówno receptorów NK1 jak i NK2.
Zgodnie z wynalazkiem nową solą (2S)-tlenku 1-{2-[(2R)-(3,4-dichlorofenylo)-4-(3,4,5-trimetoksybenzoilo)morfolin-2-ylo]etylo}spiro[benzo(c)tiofeno-1(3H),4'-piperydyny] jest chlorowodorek albo fumaran.
Korzystny według wynalazku jest zarówno chlorowodorek (2S)-tlenku 1-{2-[(2R)-(3,4-dichlorofenylo)-4-(3,4,5-trimetoksybenzoilo)morfolin-2-ylo]etylo}spiro[benzo(c)tiofeno-1(3H),4'-piperydyny] jak i fumaran (2S)-tlenku 1-{2-[(2R)-(3,4-dichlorofenylo)-4-(3,4,5-trimetoksybenzoilo)morfolin-2-ylo]etylo}spiro[benzo(c)tiofeno-1(3H),4'-piperydyny].
Sole według wynalazku są stosowane jako substancje czynne do wytwarzania leków, w szczególności takich jak środki zapobiegawcze lub leki (kompozycji do profilaktyki lub leczenia) przeciw chorobom, w których pośredniczy tachykinina i są stosowane w sposobach zapobiegania lub leczenia chorób, w których pośredniczy tachykinina, które to sposoby obejmują podawanie farmakologicznie skutecznej ilości związku zwierzęciu ciepłokrwistemu.
Przykładowymi środkami zapobiegawczymi lub lekami są inhibitory receptora NK1 i/lub NK2. Przykładowymi chorobami są choroby centralnego układu nerwowego, takie jak stan lękowy, depresja, psychoza i schizofrenia; choroby neurodegeneratywne, takie jak demencja wskutek AIDS, starcza demencja Alzheimera, choroba Alzheimera, zespół Downa, choroba demielinizacyjna, stwardnienie zanikowe boczne, neuropatia, neuropatia obwodowa i neuralgia; choroby oddechowe, takie jak przewlekła czopująca choroba płuc, zapalenie oskrzeli, zapalenie płuc, zwężenie oskrzeli, astma i kaszel; choroby zapalne, takie jak zapalna choroba jelit (IBD), łuszczyca, zwłóknienie, zapalenie błony maziowej, degeneratywne zapalenie stawów i reumatoidalne zapalenie stawów; egzema; alergie, takie jak nieżyt nosa; choroby nadwrażliwości, takie jak nadwrażliwość na pnącza; choroby oftalmologiczne, takie jak zapalenie spojówek, wiosenne zapalenie spojówek, katar wiosenny, uszkodzenie bariery humoralnej krew-ciecz wodnista wskutek rozmaitych chorób zapalnych oka, podwyższone ciśnienie wewnątrzoczne i zwężenie źrenicy; choroby skórne, takie jak kontaktowe zapalenie skóry, atopowe zapalenie skóry, pokrzywka i inne wypryskowe zapalenia skóry; uzależnienia, takie jak alkoholizm; choroby somatyczne wywołane stresem; współczulna dystrofia odruchowa, taka jak zespół ręki i barku; zaburzenia emocji; niepożądane reakcje immunizacyjne, takie jak odrzucenie przeszczepu; choroby związane z wzmaganiem reakcji immunizacyjnej, takie jak układowy liszaj rumieniowaty lub immunosupresja; choroby trawienie, takie jak choroby wywoływane przez nieprawidłowości nerwów sterujących organami, zapalenie okrężnicy, wrzodziejące zapalenie okrężnicy i choroba Crohna; wymioty, takie jak wymioty wywoływane niepożądanym działaniem promieniowania rentgenowskiego i chemioterapii, truciznami, toksynami, ciążą, zaburzeniami przedsionkowymi, chorobą pooperacyjną, okluzją żołądkowo-jelitową, spowolnionym wypróżnianiem żołądkowo-jelitowym, bólem trzewnym, migrenowym bólem głowy, zwiększonym ciśnieniem wewnątrzczaszkowym, obniżonym ciśnieniem wewnątrzczaszkowym lub niekorzystną reakcją wywołaną przez podanie różnych lekarstw; choroby funkcjonowania pęcherza moczowego, takie jak zapalenie pęcherza i nietrzymanie moczu; eozynofilia wywołana kolagenozą, zapaleniem twardówki lub infekcją wątrobową Fascioli; choroby wywołane nieprawidłowym przepływem krwi wskutek rozszerzenia lub zwężenia naczyń, takie jak dusznica bolesna, migrenowy ból głowy i choroba Reynaudsa; i ból czucia nocyceptywnego, taki jak migrenowy ból głowy, ból głowy i ból zęba.
PL 193 115 B1
Związkiem wyjściowym do wytwarzania soli według wynalazku jest (2S)-tlenek 1-{2-[(2R)-(3,4-dichlorofenylo)-4-(3,4,5-trimetoksybenzoilo)morfolin-2-ylo]etylo}spiro[benzo(c)tiofeno-1(3H),4'-piperydyny] o następującym wzorze strukturalnym (l):
(w którym >S* O oznacza grupę sulfotlenkową, w której atom tlenu jest dołączony do atomu siarki o absolutnej konfiguracji S).
Soletego związku chlorowodorek i fumaran (2S)-tlenku 1-{2-[(2R)-(3,4-dichlorofenylo)-4-(3,4,5-trimetoksybenzoilo)morfolin-2-ylo]etylo}spiro[benzo(c)tiofeno-1(3H),4'-piperydyny] pozostawione na powietrzu lub poddane krystalizacji absorbują wodę lub rozpuszczalnik krystalizacyjny i występują wówczas w postaci solwatów.
Sole pochodnych optycznie czynnych sulfotlenków według niniejszego wynalazku mogą byćotrzymane poprzez przekształcenie (2S)-tlenku 1-{2-[(2R)-(3,4-dichlorofenylo)-4-(3,4,5-trimetoksybenzoilo)morfolin-2-ylo]etylo}spiro[benzo(c)tiofeno-1(3H),4'-piperydyny] otrzymanego według przykładów wzorcowych, przedstawionych poniżej, w jego chlorowodorek lub fumaran w znany sposób.
Nowe sole pochodnych optycznie czynnych sulfotlenków według niniejszego wynalazku wykazują doskonałe działanie antagonistyczne względem zarówno receptorów substancji P jak i receptorów neurokininy A, a poza tym mają niską toksyczność, tak że są użyteczne jako środki zapobiegawcze i leki przeciw chorobom, w których pośredniczy tachykinina. Przykładami takich chorób są choroby centralnego układu nerwowego, takie jak stan lękowy, depresja, psychoza i schizofrenia; choroby neurodegeneratywne, takie jak demencja wskutek AIDS, starcza demencja Alzheimera, choroba Alzheimera, zespół Downa, choroba demielinizacyjna, stwardnienie zanikowe boczne, neuropatia, neuropatia obwodowa i neuralgia; choroby oddechowe, takie jak przewlekła czopująca choroba płuc, zapalenie oskrzeli, zapalenie płuc, zwężenie oskrzeli, astma i kaszel; choroby zapalne, takie jak zapalna choroba jelit (IBD), łuszczyca, zwłóknienie, zapalenie błony maziowej, degeneratywne zapalenie stawów i reumatoidalne zapalenie stawów; egzema; alergie, takie jak nieżyt nosa; choroby nadwrażliwości, takie jak nadwrażliwość na pnącza; choroby oftalmologiczne, takie jak zapalenie spojówek, wiosenne zapalenie spojówek, katar wiosenny, uszkodzenie bariery humoralnej krew-ciecz wodnista wskutek rozmaitych chorób zapalnych oka, podwyższone ciśnienie wewnątrzoczne i zwężenie źrenicy; choroby skórne, takie jak kontaktowe zapalenie skóry, atopowe zapalenie skóry, pokrzywka i inne wypryskowe zapalenia skóry; uzależnienia, takie jak alkoholizm; choroby somatyczne wywołane stresem; współczulna dystrofia odruchowa, taka jak zespół ręki i barku; zaburzenia emocji; niepożądane reakcje immunizacyjne, takie jak odrzucenie przeszczepu; choroby związane z wzmaganiem reakcji immunizacyjnej, takie jak układowy liszaj rumieniowaty lub immunosupresja; choroby trawienie, takie jak choroby wywoływane przez nieprawidłowości nerwów sterujących organami, zapalenie okrężnicy, wrzodziejące zapalenie okrężnicy i choroba Crohna; wymioty, takie jak wymioty wywoływane niepożądanym działaniem promieniowania rentgenowskiego i chemioterapii, truciznami, toksynami, ciążą, zaburzeniami przedsionkowymi, chorobą pooperacyjną, okluzją żołądkowo-jelitową, spowolnionym wypróżnianiem żołądkowo-jelitowym, bólem trzewnym, migrenowym bólem głowy, zwiększonym ciśnieniem wewnątrzczaszkowym, obniżonym ciśnieniem wewnątrzczaszkowym lub niekorzystną reakcją wywołaną przez podanie różnych lekarstw; choroby funkcjonowania pęcherza moczowego, takie jak zapalenie pęcherza i nietrzymanie moczu; eozynofilia wywołana kolagenozą, zapaleniem twardówki lub infekcją wątrobową Fascioli; choroby wywołane nieprawidłowym przepływem krwi wskutek rozszerzenia lub zwężenia naczyń, takie jak dusznica bolesna, migrenowy ból głowy i choroba Reynaudsa; i ból czucia nocyceptywnego, taki jak migrenowy ból głowy, ból głowy i ból zęba.
PL 193 115 B1
Przykłady dróg podawania soli pochodnych optycznie czynnych sulfotlenków według niniejszego wynalazku obejmują podawanie doustne na przykład tabletek, kapsułek, granulek, proszków lub syropów oraz podawanie pozajelitowe poprzez iniekcję, w czopkach i podobne. Takie preparaty farmaceutyczne mogą być otrzymane sposobami dobrze znanymi w dziedzinie z użyciem dodatków, takich jak zaróbki (przykłady obejmują zaróbki organiczne, takie jak pochodne cukrowe, np. laktoza, sukroza, dekstroza, mannitol i sorbitol; pochodne skrobiowe, np. skrobia kukurydziana, skrobia ziemniaczana, α-skrobia, dekstryna i karboksymetyloskrobia; pochodne celulozowe, np. celuloza krystaliczna, niskopodstawiona hydroksypropyloceluloza, hydroksypropylometyloceluloza, karboksymetyloceluloza, karboksymetyloceluloza wapniowa i wewnętrznie sieciowana karboksymetyloceluloza sodowa; guma arabska; dekstran; i pullulan; oraz nieorganiczne zaróbki, takie jak pochodne krzemianowe, np. lekki bezwodny kwas krzemowy, syntetyczny krzemian glinowy i metakrzemian glinowo-magnezowy; fosforany, np. fosforan wapniowy; węglany, np. węglan wapniowy; i siarczany, np. siarczan wapniowy), środki poślizgowe (przykłady obejmują kwas stearynowy; sole metali i kwasu stearynowego, takie jak stearynian wapniowy i stearynian magnezowy; talk; krzemionka koloidalna; woski, takie jak wosk pszczeli i olbrot; kwas borowy; kwas adypinowy; siarczany, takie jak siarczan sodowy; glikol; kwas fumarowy; benzoesan sodowy; DL leucyna; sole sodowe kwasów alifatycznych; laurylosiarczany, takie jak laurylosiarczan sodowy i laurylosiarczan magnezowy; kwasy krzemowe, takie jak bezwodny kwas krzemowy i hydrat krzemowy; i wyżej podane pochodne skrobi), lepiszcza (przykłady obejmują poliwinylopirolidon, makrogol i związki podobne do wyżej wymienionych zaróbek), środki dezintegrujące (przykłady obejmują związki podobne do wyżej wymienionych zaróbek i chemicznie modyfikowane skronie i celulozy, takie jak sieciowana karboksymetyloceluloza sodowa, karboksymetyloskrobia sodowa i sieciowany poliwinylopirolidon), stabilizatory (przykłady obejmują paraoksybenzoesany, takie jak metyloparaben i propyloparaben; alkohole, takie jak chlorobutanol, alkohol benzylowy i alkohol fenyloetylowy; chlorek benzalkoniowy; fenol i pochodne fenolu, takie jak krezol; timerozal; kwas dehydrooctowy; i kwas sorbinowy), środki korygujące (przykłady obejmują zwykle używane środki słodzące, środki zakwaszające i zapachowe) i/lub rozcieńczalniki.
Dawka związku według wynalazku jest zróżnicowana w zależności od stanu i wieku pacjenta, drogi podania i podobnych. Związek podawany jest doustnie w ilości od 0,01 mg/kg wagi (korzystnie0,1 mg/kg, dolny limit) do 100 mg/kg wagi (korzystnie 50 mg/kg wagi, górny limit) w dawce pojedynczej; z drugiej strony związek jest podawany dożylnie w ilości 0,01 mg/kg wagi (korzystnie 0,05 mg/kg wagi, dolny limit) do 100 mg/kg wagi (korzystnie 50 mg/kg wagi, górny limit) w dawce pojedynczej. Pożądane jest podawanie związku raz do kilku razy dziennie w zależności od stanu pacjenta.
Niniejszy wynalazek jest dalej szczegółowo ujawniony w przykładach, przykładach wzorcowych, testach i przykładach receptur.
Przykład 1
Chlorowodorek(2S)-tlenku 1-{2-[(2R)-(3,4-dichlorofenylo)-4-(3,4,5-trimetoksybenzoilo)morfolin-2-ylo]etylo}spiro[benzo(c)tiofeno-1(3H),4'-piperydyny]
W 220 ml 2-propanolu rozpuszczono 21,4 g (31,8 mmol) (2S)-tlenku 1-{2-[(2R)-(3,4-dichlorofenylo)-4-(3,4,5-trimetoksybenzoilo)morfolin-2-ylo]etylo}spiro[benzo(c)tiofeno-1(3H),4'-piperydyny]. Do uzyskanego roztworu wkraplano 39,8 ml (159 mmol) 4N roztworu chlorowodoru w dioksanie w 0°C przez 20 minut, a następnie mieszano przez 30 minut. Mieszaninę reakcyjną zatężono do sucha poprzez oddestylowanie rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodano 220 ml eteru dietylowego, a następnie oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Po dwukrotnym powtórzeniu tej procedury do pozostałości dodano 110 ml eteru dietylowego, uzyskując kryształy. Kryształy oddzielono drogą sączenia i przemyto eterem dietylowym, otrzymując 20,99 g tytułowego związku.
[α]25,·: +38,0 (c=0,58, metanol); temperatura topnienia:162°C do 166°C;
widmo magnetycznego rezonansu jądrowego: (400 MHz, CDCI3) δ ppm: 13,2 (1H, br), 7,25-7,70 (7H, m), 6,74(2H, s), 2,93-4,60 (14H, m), 4,49 (1H, d, J=16 Hz), 4,10(1H, d, J=16 Hz), 3,87 i 3,94 (całość 9H, każdy s), 2,63(1H, d, J=15 Hz), 2,47(1H, m), 2,20(1H, m), 1,91(1H, d, J=15 Hz);
widmo absorpcyjne w podczerwieni: vmaxcm-1 (KBr): 3429, 2963, 2937, 2482,2404, 1635, 1584;
widmo masowe (FAB) m/z: 673 (postać wolna, (M+H)+);
analiza elementarna: (dla C34H39N2O6SCl · 0,6H2O (%));
obliczono: C: 56,65; H: 5,62; N: 3,89; S: 4,45; Cl: 14,75;
znaleziono: C: 56,40; H: 5,91; N: 3,75; S: 4,16; Cl: 14,82;
PL 193 115 B1 analiza za pomocą wysokosprawnej chromatografii cieczowej: kolumna: TSKgel ODS-80Ts (250 x 4,6 mm f), (produkt TOSOH CORPORATION), rozpuszczalnik: mieszanina 45:55 0,1% roztworu octanu amonowego w acetonitrylu i 0,1% roztworu wodnego octanu amonowego, szybkość przepływu: 1,0 ml/min., czas retencji: 21,0 min.
P r z y k ł a d 2
Fumaran (2S)-tlenku 1-{2-[(2R)-(3,4-dichlorofenylo)-4-(3,4,5-trimetoksybenzoilo)morfolin-2-ylo]etylo}spiro[benzo(c)tiofeno-1(3H),4'-piperydyny]
W 230 ml octanu etylu rozpuszczono 400 mg (3,45 mmol) kwasu fumarowego, a następnie do uzyskanego roztworu dodano 2,32 g (3,44 mmol) (2S)-tlenku 1-{2-[(2R)-(3,4-dichlorofenylo)-4-(3,4,5-trimetoksybenzoilo)morfolin-2-ylo]etylo}spiro[benzo(c)tiofeno-1(3H),4'-piperydyny], rozpuszczając w nim ten ostatni. Roztwór pozostawiono na noc. Oddestylowano rozpuszczalnik z mieszaniny reakcyjnej pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując pozostałość. Pozostałość rozpuszczono w 5 ml metanolu, a następnie do roztworu dodano 200 ml eteru diizopropylowego, uzyskując kryształy. Kryształy oddzielono przez sączenie, otrzymując 2,52 g tytułowego związku.
[a]25D: +24,9 (c=1,00, metanol);
temperatura topnienia: 151°C do 155°C;
widmo magnetycznego rezonansu jądrowego: (400 MHz, CDCI3) δ ppm: 7,2-7,7 (7H, m), 6,62 (2H, s), 6,57 i 6,55 (całość 2H, każdy s), 4,54 (1H, d, J=17 Hz), 3,94 (1H, d, J=17 Hz), 1,8-4,5 (18H, m),
3,77 i 3,69 (całość 9H, każdy s);
widmo absorpcyjne w podczerwieni: vmaxcm-1 (KBr): 3422, 2839, 1711, 1637, 1584, 1465, 1239, 1127;
widmo masowe (FAB) m/z: 673 (postać wolna, (M+H)+);
analiza elementarna: (dla C38H42N2O10SCl · H2O (%));
obliczono: C: 56,50; H: 5,49; N: 3,47; S: 3,97; Cl: 8,78;
znaleziono: C: 56,77; H: 5,39; N: 3,34; S: 3,55; Cl: 8,33.
Przykład wzorcowy 1
Chlorowodorek (2S)-tlenku spiro[benzo(c)tiofeno-1(3H),4'-piperydyny]
Przykład wzorcowy 1(a): 1'-tert-butoksykarbonylo-spiro[benzo(c)tiofeno-1 (3H),4'-piperydyna]
W 800 ml tetrahydrofuranu rozpuszczono 81,0 g (0,40 ml) 2-bromobenzylotiolu, a następnie wkraplano 516 ml (0,84 mol) n-butylolitu (1,6 mol, roztwór heksanowy) w -78°C przez 6 godzin. Po 1,5 godziny mieszania w tej samej temperaturze do mieszaniny reakcyjnej przez 3 godziny wkraplano roztwór 79,5 g (0,40 mol) N-tert-butoksykarbonylo-4-piperydonu w 800 ml tetrahydrofuranu, a następnie mieszaninę mieszano przez dalszą 1 godzinę. Do mieszaniny reakcyjnej dodano nasycony roztwór wodny chlorku amonowego i mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodowego i wysuszono bezwodnym siarczanem sodowym, a rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując pozostałość. Do pozostałości dodano 2 litry 4N kwasu siarkowego i mieszaninę ogrzewano we wrzeniu przez 14 godzin. Chłodząc w lodzie mieszaninę reakcyjną zaalkalizowano 350 g (8,75 mol) wodorotlenku sodowego, a następnie dodano 102 g (0,47 mol) di-węglanu di-tert-butylu. Uzyskaną mieszaninę mieszano przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną ekstrahowano chlorkiem metylenu. Warstwę organiczną przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodowego, a następnie wysuszono bezwodnym siarczanem sodowym. Pozostałość po oddestylowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem oczyszczano przez chromatografię na kolumnie z żelem krzemionkowym (rozpuszczalnik eluujący: n-heksan:octan etylu = 97:3), otrzymując tytułowy związek jako białe kryształy.
Temperatura topnienia: 131,0 do 132,5°C (n-heksan-octan etylu);
widmo magnetycznego rezonansu jądrowego: (400 MHz, CDCI3) δ ppm: 7,28-7,24 (3H, m), 7,17-7,15(1H, m), 4,23(2H, br, s), 4,19 (2H, s), 3,02 (2H, br, s), 2,07 (2H, dt, J=4,4, 13 Hz), 1,88(2H, m), 1,49 (9H, s);
widmo absorpcyjne w podczerwieni: vmaxcm-1 (KBr): 2970, 1680, 1428, 1234, 1163; widmo masowe (FAB) m/z: 306 ((M+H)+).
Przykład wzorcowy 1(b): 2-tlenek 1'-tert-butoksykarbonylo-spiro[benzo(c)tiofeno-1 (3H),4'-piperydyny]
W 420 ml chloroformu rozpuszczono 42,0 g (0,14 mol) 1'-tert-butoksykarbonylo-spiro[benzo(c)tiofeno-1(3H),4'-piperydyny] otrzymanej w przykładzie wzorcowym 1(a), następnie dodano 12,7 g (0,15 mol) kwaśnego węglanu sodowego. Do uzyskanej mieszaniny dodano w małych porcjach, chłodząc
PL 193 115 B1 w lodzie, 28,0 g (zawartość 85%, 0,14 mol) kwasu m-chloronadbenzoesowego. Po 30 minutach mieszania mieszaniny, chłodząc w lodzie, dodano do niej 10 g jodku potasowego i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Mieszaninę reakcyjną przemyto wodą i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodowego, i wysuszono bezwodnym siarczanem sodowym, a następnie rozpuszczalnik usunięto oddestylowując pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując pozostałość. Pozostałość oczyszczano przez chromatografię na kolumnie z żelem krzemionkowym (rozpuszczalnik eluujący: n-heksan:octan etylu = 1:1), otrzymując 42 g tytułowego związku jako białe kryształy.
Temperatura topnienia: 103 do 107°C (eter diizopropylowy);
widmo magnetycznego rezonansu jądrowego: (400 MHz, CDCI3) δ ppm: 7,37-7,32 (3H, m),
7,25-7,23 (1H, m), 4,37 (1H, d, J=16,7 Hz), 4,13 (2H, br, s), 4,05 (2H, d, J=16,7 Hz), 3,21 (2H, br, s), 2,43 (1H, m), 2,21 (1H, m), 1,70 (1H, m), 1,61 (1H, m), 1,50 (9H, s);
widmo absorpcyjne w podczerwieni: vmaxcm-1 (KBr): 2985, 1686, 1429, 1368, 1286, 1167; widmo masowe (FAB) m/z: 322 ((M+H)+).
Przykład wzorcowy 1(c): 2-tlenek spiro[benzo(c)tiofeno-1(3H),4'-piperydyny]
W 420 ml 2-propanolu rozpuszczono 42,0 g (0,13 mol) 2-tlenku 1'-tert-butoksykarbonylo-spiro[benzo(c)tiofeno-1(3H),4'-piperydyny otrzymanego w przykładzie wzorcowym 1(b), a następnie dodano 150 ml 4N roztworu chlorowodoru w dioksanie, chłodząc w lodzie, i mieszaninę mieszano przez 4 godziny. Do mieszaniny reakcyjnej dodano 200 ml eteru dietylowego. Następnie mieszaninę pozostawiono w spokoju na 1 godzinę, chłodząc w lodzie, uzyskując kryształy. Uzyskane kryształy rozpuszczono w 200 ml 5% wodnego roztworu wodorotlenku sodowego. Roztwór ekstrahowano chlorkiem metylenu. Warstwę organiczną wysuszono bezwodnym siarczanem sodowym i rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 21,7 g tytułowego związku jako biały amorficzny produkt.
Przykład wzorcowy 1(d): 2-tlenek spiro[benzo(c)tiofeno-1(3H),4'-piperydyny, sól kwasu (S)-(+)-migdałowego
W 3350 ml acetonitrylu rozpuszczono, ogrzewając, 33,51 g (0,15 mol) 2-tlenku spiro[benzo(c)tiofeno-1(3H),4'-piperydyny otrzymanego w przykładzie wzorcowym 1(c), a następnie dodano 11,52 g (75,7 mmol) kwasu (S)-(+)-migdałowego. Uzyskany roztwór pozostawiono w spokoju w temperaturze pokojowej na noc. Kryształy wytrącone z mieszaniny reakcyjnej oddzielono przez sączenie, otrzymując 19,62 g tytułowego związku jako białe kryształy. Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując pozostałość. Pozostałość rozpuszczono w 5% wodnym roztworze wodorotlenku sodowego, a następnie ekstrahowano chlorkiem metylenu. Warstwę organiczną wysuszono bezwodnym siarczanem sodowym, a następnie rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując 2,01 g (99,5 mmol) pozostałości. Pozostałość rozpuszczono w 2200 ml acetonitrylu, ogrzewając, i w uzyskanym roztworze rozpuszczono 7,22 g (47,5 mmol) kwasu (R)-(-)-migdałowego. Uzyskany roztwór postawiono w spokoju na noc w temperaturze pokojowej, uzyskując kryształy. Kryształy oddzielono przez sączenie, otrzymując 15,91 g 2-tlenku spiro[benzo(c)tiofeno-1(3H),4'-piperydyny, soli kwasu (R)-(-)-migdałowego w postaci białych kryształów. Przesącz ponownie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość rozpuszczono w 5% roztworze wodnym wodorotlenku sodowego. Uzyskany roztwór ekstrahowano chlorkiem metylenu. Warstwę organiczną wysuszono bezwodnym siarczanem sodowym i rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując 11,51 g (52,0 mmol) pozostałości. Pozostałość rozpuszczono w 1100 ml acetonitrylu, ogrzewając, a następnie dodano 3,95g (26,0 mmol) kwasu (S)-(+)-migdałowego, który rozpuścił się. Uzyskany roztwór pozostawiono w spokoju na noc w temperaturze pokojowej, uzyskując kryształy. Kryształy oddzielono przez sączenie, otrzymując 4,73 g tytułowego związku w postaci białych kryształów. Tak otrzymane porcje tytułowego związku połączono, 24,00 g związku rozpuszczono w 9,6 litra acetonitrylu, ogrzewając, i roztwór pozostawiono w spokoju w temperaturze pokojowej, uzyskując 20,13 g kryształów. Czystość optyczną kryształów określono jako 99,8% ee w wyniku analizy HPLC 2-tlenku 1'-tert-butoksykarbonylo-spiro[benzo(c)tiofeno-1(3H),4'-piperydyny], który otrzymano z kryształów.
Temperatura topnienia: 197 do 200°C;
[a]D24: +78,3 (c=1, metanol);
widmo absorpcyjne w podczerwieni: vmaxcm-1 (KBr): 3388, 3029, 1629, 1332, 1017; widmo masowe (El) m/z: 221 (postać wolna, M+).
Przykład wzorcowy 1(e): (2S)-tlenek 1'-tert-butoksykarbonylo-spiro[benzo(c)tiofeno-1(3H),4'-piperydyny]
W 200 ml 5% wodnego roztworu wodorotlenku sodowego rozpuszczono 19,88 g (53,2 mmol) soli kwasu (S)-(+)-migdałowego, otrzymanej w przykładzie wzorcowym 1(d), a następnie ekstrahowano
PL 193 115 B1 chlorkiem metylenu (200 ml, trzykrotnie). Warstwę organiczną wysuszono bezwodnym siarczanem magnezu, a następnie rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując pozostałość. 11,80 g pozostałości rozpuszczono w 300 ml chlorku metylenu, a następnie kolejno dodano 11,2 ml (79,8 mmol) trietyloaminy i 17,4 g (79,8 mmol) diwęglanu di-tert-butylu, chłodząc w lodzie. Po całonocnym mieszaniu w temperaturze pokojowej mieszaninę reakcyjną rozcieńczono 200 ml chlorku metylenu, przemyto 10% wodnym roztworem kwasu cytrynowego i nasyconym wodnym roztworem kwaśnego węglanu sodowego, a następnie wysuszono bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem, dostarczając pozostałość. Pozostałość oczyszczano przez chromatografię na kolumnie z żelem krzemionkowym (rozpuszczalnik eluujący: n-heksan:octan etylu = 4:6 do 3:7), a następnie przekrystalizowano z eteru diizopropylowego, otrzymując 13,1 g tytułowego związku jako białe kryształy.
Temperatura topnienia: 129,0 do 130,5°C (eter diizopropylowy);
[a]D24:+57,1 (c=1, metanol);
analiza HPLC:
kolumna: Chiral Cel OD (250 x 4,6 mm f), rozpuszczalnik eluujący: n-heksan:2-propanol = 80:20, szybkość przepływu: 0,8 ml/min., czas retencji: 18,1 min.
Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego, widmo absorpcyjne w podczerwieni i widmo masowe kryształów są identyczne z tymi dla postaci racemicznej otrzymanej w przykładzie wzorcowym 1(b).
Przykład wzorcowy 1(f): chlorowodorek (2S)-tlenku spiro[benzo(c)tiofeno-1 (3H),4'-piperydyny]
W 130 ml 2-propanolu rozpuszczono 13,0 g (40,4 mmol) (2S)-tlenku 1'-tert-butoksykarbonylo-spiro[benzo(c)tiofeno-1 (3H),4'-piperydyny], otrzymanego w przykładzie wzorcowym 1(e), a następnie dodano 50 ml 4N roztworu chlorowodoru w dioksanie, chłodząc w lodzie. Po jednej godzinie mieszania przy chłodzeniu w lodzie mieszaninę reakcyjną mieszano przez dalsze 6 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując pozostałość. Do pozostałości dodano 200 ml eteru dietylowego i rozpuszczalnik oddestylowano z uzyskanej mieszaniny pod zmniejszonym ciśnieniem (trzykrotnie). Pozostałość przekrystalizowano z 300 ml mieszaniny metanolu i eteru dietylowego 1:2, otrzymując 9,10 g tytułowego związku jako białe kryształy.
Temperatura topnienia: 209,5 do 210,5°C;
[a]D24: +63,8 (c=1, metanol).
Przykład wzorcowy 2 (2S)-Tlenek 1'-tert-butoksykarbonylo-spiro[benzo(c)tiofeno-1(3H),4'-piperydyny]
W 5 ml chlorku metylenu rozpuszczono 250 mg (0,82 mmol) 1'-tert-butoksykarbonylo-spiro[benzo(c)tiofeno-1(3H),4'-piperydyny] otrzymanej w przykładzie wzorcowym 1(a). Do uzyskanego roztworu dodano 308 mg (0,82 mmol) (3'S,2R)-(-)-N-(fenylosulfonylo)(3,3-dichlorokamforylo)oksazolidyny otrzymanej według sposobu F.A. Davis'a et al. (J. Am. Chem. Soc., 114, 1428 (1992)) i uzyskaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Do mieszaniny reakcyjnej dodano 500 mg jodku potasowego, a następnie mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Mieszaninę reakcyjną przemyto kolejno wodą i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodowego, wysuszono bezwodnym siarczanem sodowym, a następnie rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczano przez chromatografię na kolumnie z żelem krzemionkowym (n-heksan:octan etylu = 1:2), otrzymując 245 mg tytułowego związku.
Czystość optyczna: 94% ee.
Przykład wzorcowy 3
Eter tert-butylodimetylosililowy 3-(3,4-dichlorofenylo)-3-buten-1-olu
Przykład wzorcowy 3(a): 3-(3,4-dichlorofenylo)-3-butenonian metylu
Do 300 ml eteru dodano 11,31 g (0,47 mol) kawałków metalicznego magnezu, a następnie dodano niewielką ilość jodu. Mieszaninę pozostawiono w spokoju na 1 godzinę, a następnie wkroplono powoli roztwór 102,87 g (0,46 mol) 1-bromo-3,4-dichlorobenzenu w eterze dietylowym (150 ml). Do mieszaniny reakcyjnej dodano 150 ml eteru dietylowego, a następnie powoli dodano 60,33 g (44,3 mmol) bezwodnego chlorku cynku i uzyskaną mieszaninę mieszano przez 1 godzinę. Do mieszaniny reakcyjnej dodano 3,10 g (4,42 mmol) chlorku bis(trifenylofosfino)palladu, po czym do uzyskanej mieszaniny wkroplono roztwór 34,15 ml (42,8 mmol) diketenu w eterze dietylowym (600 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut.
PL 193 115 B1
Mieszaninę reakcyjną wylano na 1 litr 1N kwasu solnego, ochłodzonego w wodzie z lodem, i mieszaninę ekstrahowano eterem dietylowym (500 ml, trzykrotnie). Warstwy organiczne połączono, a następnie ekstrahowano 1N wodnym roztworem wodorotlenku sodowego (700 ml, trzykrotnie). Warstwy wodne połączono, a następnie zakwaszono stężonym kwasem solnym, chłodząc w lodzie. Uzyskany roztwór ekstrahowano eterem dietylowym (500 ml, trzykrotnie) i warstwy organiczne wysuszono bezwodnym siarczanem magnezu; rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem dostarczając pozostałość, którą rozpuszczono w 350 ml metanolu. Do roztworu dodano 10 ml stężonego kwasu siarkowego, a następnie ogrzewano do wrzenia przez 30 minut. Po ochłodzeniu mieszaniny reakcyjnej do temperatury pokojowej, mieszaninę reakcyjną zobojętniono nasyconym wodnym roztworem kwaśnego węglanu sodowego, metanol oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem dostarczając pozostałość, którą ekstrahowano chlorkiem metylenu (200 ml, trzykrotnie). Warstwy organiczne połączono, wysuszono bezwodnym siarczanem magnezu, a następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, dostarczając pozostałość. Pozostałość destylowano pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 69,13 g (62%) tytułowego związku w postaci bladożółtego oleju.
Temperatura wrzenia: 144 do 146°C (5 mm Hg);
widmo magnetycznego rezonansu jądrowego: (400 MHz, CDCI3) δ ppm: 7,51 (1H, d, J=2,2 Hz), 7,40(1H, d, J=8,2 Hz), 7,25(1H, dd, J=8,2, 2,2 Hz), 5,55(1H, s), 5,30(1H, s), 3,67(3H, s), 3,49(2H,s).
Przykład wzorcowy 3(b): eter tert-butylodimetylosililowy 3-(3,4-dichlorofenylo)-3-buten-1-olu
W 500 ml bezwodnego tetrahydrofuranu zawieszono 11,76 g (0,28 mol) glinowodorkulitowego. Do zawiesiny w 0°C wkroplono, w trakcie 15 minut, roztwór 69,06 g (0,28 mol) 3-(3,4-dichlorofenylo)-3-butenonianu metylu, otrzymanego w przykładzie wzorcowym 3(a), w bezwodnym tetrahydrofuranie, w atmosferze azotu. Po 30 minutach mieszania w tej samej temperaturze stopniowo do mieszaniny reakcyjnej dodano 500 ml wody i 500 ml 10% wodnego roztworu wodorotlenku sodowego. Uzyskaną mieszaninę mieszano przez kolejną 1 godzinęw temperaturze pokojowej.
Mieszaninę reakcyjną przesączono przez Celit. Przesącz ekstrahowano octanem etylu (500 ml, trzykrotnie). Warstwy organiczne połączono i wysuszono bezwodnym siarczanem magnezu, a następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, dostarczając pozostałość. Pozostałość rozpuszczono w 250 ml bezwodnego dimetyloformamidu. Do uzyskanego roztworu dodano kolejno 47,12 (0,34 mol) trietyloaminy, 6,88 g (0,06 mol) 4-dimetyloaminopirydyny i 50,96 g (0,34 mol) chlorku tert-butylodimetylosililowego, chłodząc w lodzie, i mieszaninę mieszano przez 2 godziny, chłodząc w lodzie.
Do mieszaniny reakcyjnej dodano 1 litr octanu etylu. Uzyskaną mieszaninę przemyto kolejno 10% kwasem solnym ochłodzonym w lodzie i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodowego, a następnie wysuszono bezwodnym siarczanem magnezu. Pozostałość, otrzymaną po oddestylowaniu rozpuszczalnika z mieszaniny pod zmniejszonym ciśnieniem, oczyszczano przez chromatografię typu flash na kolumnie z żelem krzemionkowym (rozpuszczalnik eluujący: n-heksan:octan etylu = 50:1 do20:1), otrzymując 43,52 g (47%) tytułowego związku w postaci bezbarwnego oleju.
Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego: (400 MHz, CDCI3) δ ppm: 7,50 (1H, d, J=2,1 Hz), 7,38(1H, d, J=8,1 Hz), 7,24(1H, dd, J=8,1, 2,1 Hz), 5,35(1H, s), 5,16(1H, s), 3,70(2H, t, J=6,9 Hz), 2,67(2H, t, J=6,9 Hz), 0,89(9H, s), 0,00(6H, s).
Przykład wzorcowy 4
Eter tert-butylodimetylosililowy 3-(3,4-dichlorofenylo)-3-buten-1-olu
Przykład wzorcowy 4(a): 3-(3,4-dichlorofenylo)-3-okso-1-propanol
W 2,4 litra etanolu rozpuszczono 119 g (0,46 mol) 3-(3,4-dichlorofenylo)-3-oksopropionianu etylu. Do uzyskanego roztworu dodano 115 ml (0,68 mol) ortomrówczanu etylu i 4,4 g (2,28 mol) kwasu p-toluenosulfonowego, a następnie ogrzewano we wrzeniu przez 8 godzin. Mieszaninę reakcyjną wylano do 1 litra nasyconego wodnego roztworu kwaśnego węglanu sodowego i mieszaninę ekstrahowano octanem etylu (700 ml, trzykrotnie). Warstwy organiczne połączono, przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodowego, a następnie wysuszono bezwodnym siarczanem sodowym. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem, po czym pozostałość rozpuszczono w 800 ml tetrahydrofuranu. Uzyskany roztwór wkraplano do zawiesiny 25,9 g (0,68 mol) glinowodorku litowego w 4 litrach tetrahydrofuranu przez 1 godzinę, chłodząc w lodzie. Po 2 godzinach mieszania w 0°C dodano 250 ml wody i 125 ml 10% wodnego roztworu wodorotlenku sodowego, i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez kolejną 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną przesączono przez Celit. Przesącz wylano do 1 litra nasyconego wodnego roztworu chlorku sodowego, a następnie całość ekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną wysuszono bezwodnym siarczanem sodowym i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w 500 ml chloroformu. Chłodząc wlodzie,
PL 193 115 B1 wkroplono 500 ml 50% kwasu trifluorooctowego do uzyskanego roztworu w trakcie 30 minut i mieszaninę mieszano przez 30 minut. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono 300 ml chlorku metylenu. Warstwę organiczną przemyto wodą i nasyconym wodnym roztworem kwaśnego węglanu sodowego, wysuszono bezwodnym siarczanem sodowym, a następnie rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczano przez chromatografię na kolumnie z żelem krzemionkowym (rozpuszczalnik eluujący: n-heksan:octan etylu = 9:1), otrzymując 46 g tytułowego związku jako białe kryształy.
Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego: (270 MHz, CDCI3) δ ppm: 8,05 (1H, d, J=2,0 Hz), 7,79 (1 H, dd, J=2,0, 8,1 Hz), 7,57(1H, d, J=8,1 Hz), 4,04(2H, m), 3,19(2H, t, J=5,3 Hz), 2,44(1H, t, J=6,6 Hz, zanika z D2O).
Przykład wzorcowy 4(b): eter tert-butylodimetylosililowy 3-(3,4-dichlorofenylo)-3-okso-1-propanolu
W 460 ml dimetyloformamidu rozpuszczono 46,0 g (0,21 mol) 3-(3,4-dichlorofenylo)-3-okso-1 -propanolu otrzymanego w przykładzie wzorcowym 4(a), a następnie dodano 35 ml (0,25 mol) trietyloaminy i 38,0 g (0,25 mol) tert-butylodimetylochlorosilanu, chłodząc w lodzie. Uzyskaną mieszaninę mieszano w 0°C przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną wylano na wodę i mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodowego iwysuszono bezwodnym siarczanem sodowym, i rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując pozostałość, którą oczyszczano przez chromatografię na kolumnie z żelem krzemionkowym (rozpuszczalnik eluujący: n-heksan:octan etylu = 96:4), otrzymując 66,1 g tytułowego związku jako białe kryształy.
Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego: (270 MHz, CDCI3) δ ppm: 8,06 (1H, d, J=2,0 Hz), 7,80(1H, dd, J=2,0, 8,3 Hz), 7,55(1H, d, J=8,3 Hz), 4,04(2H, t, J=6,3 Hz), 3,13(2H, t, J=6,3 Hz), 0,85 (9H, s), 0,04(6H, s).
Przykład wzorcowy 4(c): eter tert-butylodimetylosililowy 3-(3,4-dichlorofenylo)-3-buten-1-olu
Do 2 litrów suszonego benzenu dodano 215 g (0,60 mol) bromku metylotrifenylofosfoniowego i 54 g (0,48 g) t-butanolanu potasowego i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 9 godzin. W 800 ml benzenu rozpuszczono 40 g (0,12 mol) eteru tert-butylodimetylosililowego 3-(3,4-dichlorofenylo)-3-okso-1-propanolu, otrzymanego w przykładzie wzorcowym 4(b) i uzyskany roztwór wkraplano do mieszaniny reakcyjnej przez 2,5 godziny. Do mieszaniny reakcyjnej dodano 1 litr wody, a następnie mieszano przez 30 minut, chłodząc w lodzie. Warstwę organiczną przemyto wodą i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodowego, wysuszono bezwodnym siarczanem sodowym i rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem, dostarczając pozostałość, którą oczyszczano przez chromatografię na kolumnie z żelem krzemionkowym (rozpuszczalnik eluujący: n-heksan), otrzymując23,5 tytułowego związku. Rozmaite dane spektralne były identyczne z tymi uzyskanymi w przykładzie wzorcowym 3(b).
Przykład wzorcowy 5
Eter tert-butylodimetylosililowy 3-(3,4-dichlorofenylo)-3-buten-1-olu
Do 2 ml eteru dietylowego dodano 129 mg (5,31 mmol) kawałek metalicznego magnezu, a następnie dodano niewielką ilość jodu. Douzyskanej mieszaniny wkroplono roztwór 1,01 g (4,47 mmol)
3,4-dichlorobromobenzenu w eterze dietylowym (1 ml) i mieszano mieszaninę w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę w atmosferze azotu, uzyskując odczynnik Grignarda. W 5 ml suszonego tetrahydrofuranu rozpuszczono 500 mg (1,60 mmol) eteru tert-butylodimetylosililowego 3-jodo-3-buten-1-olu i 34 mg (0,048 mmol) chlorku bistrifenylofosfinopalladu (II), a następnie wkroplono odczynnik Grignarda w temperaturze pokojowej w atmosferze azotu. Ogrzewając, oddestylowano rozpuszczalnik z mieszaniny reakcyjnej, otrzymując pozostałość. Pozostałość mieszano w 60°C przez 1 godzinę, a następnie wylano na wodny roztwór chlorku amonowego i mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodowego, wysuszono bezwodnym siarczanem sodowym i rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczano przez chromatografię na żelu krzemionkowym (rozpuszczalnik eluujący: n-heksan), otrzymując 422 mg tytułowego związku. Dane spektralne tego produktu były identyczne z tymi dla związku otrzymanego w przykładzie wzorcowym 3(b).
Przykład wzorcowy 6 (2S)-tlenek 1-{2-[(2R)-(3,4-dichlorofenylo)-4-(3,4,5-trimetoksybenzoilo)morfolin-2-ylo]etylo}spiro[benzo(c)tiofeno-1(3H),4'-piperydyny]
PL 193 115 B1
Przykład wzorcowy 6(a): 4-tert-butylodimetylosililoksy-(2R)-(3,4-dichlorofenylo)butan-1,2-diol
W mieszaninie 500 ml 2-metylo-2-propanolu i 500 ml wody rozpuszczono 790 mg (1,01 mmol) (DHQD)2-PHAL (1,4-ftalazyndiylo-dieter hydrochinidyny), 100,19 g (0,30 mol) K3Fe(CN)6 (żelazicyjanek potasowy), 42,06 g (0,30 mol) węglanu potasowego i 0,516 ml (0,20 mmol) tetratlenku osmu (0,393M roztwór w toluenie), a następnie dodano 33,61 g (0,10 mol) eteru tert-butylodimetylosililowego 3-(3,4-dichlorofenylo)-3-buten-1-olu w 0°C. Uzyskaną mieszaninę mieszano przez 5 godzin w 0°C. Do mieszaniny reakcyjnej dodano 150 g siarczynu sodowego i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną ekstrahowano octanem etylu (800 ml, trzykrotnie). Warstwy organiczne połączono i wysuszono bezwodnym siarczanem magnezu. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczano przez chromatografię kolumnową typu flash na żelu krzemionkowym (rozpuszczalnik eluujący: n-heksan:octan etylu = 5:1 do 1:1), otrzymując 32,3 g (87%) tytułowego związku w postaci bezbarwnego oleju.
[a]D24: +1 1,39 (c=1,01, metanol);
widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 7,57 (1H, d, J=2,1 Hz), 7,43 (1H, d, J=8,1 Hz), 7,24 (1H, dd, J=8,1, 2,1 Hz), 5,00 (1H, s), 3,80 (1H, ddd, J=10,4, 3,8, 3,8 Hz),
3,5-3,7 (3H, m), 2,51 (1H, dd, J=8,0, 5,2 Hz), 2,37 (1H, ddd, J=15,0, 11,1, 4,0 Hz), 1,86 (1H, ddd, J=15,0, 2,9, 2,9 Hz), 0,89(9H, s), 0,04(3H, s), -0,01(3H, s).
Przykład wzorcowy 6(b): 4-tert-butylodimetylosililoksy-(2R)-(3,4-dichlorofenylo)-1-[N-(tert-butoksykarbonylo)-N-(2-hydroksyetylo)amino]-2-butanol
W 80 ml pirydyny rozpuszczono 39,9 g (109 mmol) 4-tert-butylodimetylosililoksy-(2R)-(3,4-dichlorofenylo)butan-1,2-diolu, otrzymanego w przykładzie wzorcowym 6(a), a następnie dodano 31,3 g (164 mmol) chlorku p-toluenosulfonylu. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 dni w atmosferze azotu. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono wodą i ekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną przemyto wodą i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodowego, i wysuszono bezwodnym siarczanem sodowym; rozpuszczalnik oddestyIowano pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując pozostałość, którą rozpuszczono w 600 ml acetonitrylu. Do roztworu dodano 35,0 g (329 mmol) nadchloranu litu i 33,4 g (547 mmol) 2-aminoetanolu. Mieszaninę ogrzewano we wrzeniu przez 16 godzin. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej mieszaninę reakcyjną rozcieńczono octanem etylu i przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodowego; wysuszono bezwodnym siarczanem sodowym i rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem, dając pozostałość, którą rozpuszczono w 700 ml chlorku metylenu. Do roztworu dodano 22,8 ml (164 mmol) trietyloaminy i 26,3 g (120 mmol) diwęglanu di-tert-butylu. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 12 godzin. Mieszaninę reakcyjną wylano na wodę i mieszaninę ekstrahowano chlorkiem metylenu. Warstwę organiczną przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodowego i wysuszono bezwodnym siarczanem sodowym, i rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem dając pozostałość, którą oczyszczano za pomocą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (rozpuszczalnik eluujący: n-heksan:octan etylu = 4:1 do 7:3), otrzymując 49,9 g tytułowego związku.
[a]D24: +3,92 (c=0,72, metanol);
widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (400 MHz, CDCI3) δ ppm: 7,30-7,75 (3H, m), 5,30 i 5,57 (całość 1H, każdy br s), 3,05-4,00(9H, m), 2,00-2,40(2H, m), 1,53(9H, s), 0,94(9H, s), 0,09(3H, s), 0,07(3H, s);
widmo absorpcyjne w podczerwieni vmax cm-1 (KBr): 3420, 2957, 2933, 2885, 2861, 1687; widmo masowe (FAB) m/z: 508 ((M+H)+).
Przykład wzorcowy 6(c): eter tert-butylodimetylosililowy 2-[4-tert-butoksykarbonylo-(2R)-(3,4-dichlorofenylo)morfolin-2-ylo]etanol
W 600 ml suszonego toluenu rozpuszczono 49,9 g (98,1 mmol) 4-tert-butylodimetylosililoksy-(2R)-(3,4-dichlorofenylo)-1-[N-(tert-butoksykarbonylo)-N-(2-hydroksyetylo)amino]-2-butanolu, otrzymanego w przykładzie wzorcowym 6(b), i 30,9 g (118 mmol) trifenylofosfiny. Do roztworu wkroplono 51,3 g (118 mmol) 40% roztworu azodikarboksylanu dietylu w toluenie w temperaturze pokojowej w atmosferze azotu, a następnie mieszano przez 2 godziny. Rozpuszczalnik oddestylowano z mieszaniny reakcyjnej pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując pozostałość, którą oczyszczano za pomocą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (rozpuszczalnik eluujący: n-heksan:octan etylu = 47:3 do 23:2), otrzymując 43,2 g tytułowego związku.
[a]D24: +32,67 (c=0,60, metanol);
PL 193 115 B1 widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (400 MHz, CDCI3) δ ppm: 7,56 (1H, br s), 7,43 (1H, d, J=9 Hz), 7,28 (1H, dd, J=2,9 Hz), 3,00-4,55 (8H, m), 1,80-2,10 (2H, m), 1,35-1,60 (9H, br s),
0,85 (9H, s), -0,01 (6H, s);
widmo absorpcyjne w podczerwieni vmax cm-1 (CHCI3): 2957, 2931, 2859, 1687;
widmo masowe (FAB) m/z: 490 ((M+H)+).
Przykład wzorcowy 6(d): chlorowodorek (2R)-(3,4-dichlorofenylo)-2-(2-hydroksyetylo)morfoliny
W 600 ml 4N roztworu chlorowodoru w dioksanie rozpuszczono 43,1 g (87,9 mmol) eteru tert-butylodimetylosililowego 2-[4-tert-butoksykarbonylo-(2R)-(3,4-dichlorofenylo)morfolin-2-ylo]etanolu, otrzymanego w przykładzie wzorcowym 6(c). Uzyskany roztwór mieszano w 60°C przez 4 godziny. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika z mieszaniny reakcyjnej pod zmniejszonym ciśnieniem, do pozostałości dodano eter dietylowy. Rozpuszczalnik z mieszaniny oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem, dając pozostałość, którą przekrystalizowano z etanolu/octanu etylu, otrzymując 24,1 g tytułowego związku.
[a]D24: +48,07 (c=0,57, metanol);
widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (400 MHz, CDCI3) δ ppm: 8,60-9,80 (2H, br s), 7,72 (1H, s), 7,70 (1H, d, J=9 Hz), 7,44 (1H, dd, J=2,9 Hz), 4,53 (1H, br s), 3,89 (1H, dt, J=4,13 Hz), 3,75 (1H, d, J=14 Hz), 3,68 (1H, m), 3,30-3,45(2H, m), 2,93-3,13 (3H, m), 2,09 (1H, m), 1,90(1H, m);
widmo absorpcyjne w podczerwieni vmax cm-1 (KBr): 3378, 2966, 2893, 2812, 2783, 2724, 2656, 2530, 1598;
widmo masowe (FAB) m/z: 276 ((M+H)+, postać wolna).
Przykład wzorcowy 6(e): 2-[(2R)-(3,4-dichlorofenylo)-4(3,4,5-trimetoksybenzoilo)morfolin-2-ylo]etanol
W 500 ml chlorku metylenu zawieszono 22,9 g (82,9 mmol) chlorowodorku (2R)-(3,4-dichlorofenylo)-2-(2-hydroksyetylo)morfoliny, otrzymanego w przykładzie wzorcowym 6(d). Do zawiesiny dodano 27,6 ml (1,99 mmol) trietyloaminy, 21,0 g (91,0 mmol) chlorku 3,4,5-trimetoksybenzoilu i 100 mg
4-dimetyloaminopirydyny, a następnie mieszano w temperaturze pokojowej przez 12 godzin. Mieszaninę reakcyjną wylano na wodę i mieszaninę ekstrahowano chlorkiem metylenu. Warstwę organiczną przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodowego i wysuszono bezwodnym siarczanem sodowym, i rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem, dając pozostałość, którą oczyszczano za pomocą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (rozpuszczalnik eluujący: chlorek metylenu:aceton = 4:1 do 7:3), otrzymując 30,0 g tytułowego związku.
[a]D 24: +30,65 (c=0,56, metanol);
widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 6,80-7,80 (3H, m), 6,47 (2H, s), 3,40-4,80 (8H, m), 3,84 i 3,86 (całość 9H, każdy s), 1,75-2,25 (2H, m);
widmo absorpcyjne w podczerwieni vmaxcm-1 (KBr): 3429, 2940, 2838, 1630, 1585; widmo masowe (FAB) m/z: 469 (M+).
Przykład wzorcowy 6(f): ester metanosulfonowy 2-[(2R)-(3,4-dichlorofenylo)-4(3,4,5-trimetoksybenzoilo)morfolin-2-ylo]etanolu
W 500 ml chlorku metylenu rozpuszczono 30,0 g (63,8 mmol) 2-[(2R)-(3,4-dichlorofenylo)-4(3,4,5-trimetoksybenzoilo)morfolin-2-ylo]etanolu, otrzymanego w przykładzie wzorcowym 6(e), a następnie kolejno dodano 11,5 ml (83,0 mmol) trietyloaminy i 5,93 ml (76,6 mmol) chlorku metanosulfonylu, chłodząc w lodzie. W atmosferze azotu mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono chlorkiem metylenu, przemyto 1N kwasem solnym i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodowego, a następnie wysuszono bezwodnym siarczanem sodowym. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem, dając pozostałość. Pozostałość oczyszczano za pomocą chromatografii na kolumnie z żelem krzemionkowym (rozpuszczalnik eluujący: n-heksan:octan etylu = 1:4 do 1:9), otrzymując 34,8 g tytułowego związku.
[α]2': +26,36 (c=0,66, metanol);
widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 6,90-7,80 (3H, m), 6,52 (2H, s), 3,40-4,35 (8H, m), 3,86 i 3,87 (całość 9H, każdy s), 2,93 (3H, s), 2,10-2,55 (2H, m);
widmo absorpcyjne w podczerwieni vmaxcm-1 (KBr): 2999, 2966, 2939, 2875, 1634, 1585; widmo masowe (FAB) m/z: 548 ((M+H)+).
Przykład wzorcowy 6(g): (2S)-tlenek 1-{2-[(2R)-(3,4-dichlorofenylo)-4-(3,4,5-trimetoksybenzoilo)morfolin-2-ylo]etylo}spiro[benzo(c)tiofeno-1(3H),4'-piperydyny]
W 150 ml bezwodnego dimetyloformamidu zawieszono 15,00 g (27,4 mmol) mesylowanego związku, otrzymanego w przykładzie wzorcowym 6(f), 7,76 g (30,1 mmol) chlorowodorku (2S)-tlenku spiro[benzo(c)tiofeno-1 (3H),4'-piperydyny], 6,89 g (82,0 mmol) kwaśnego węglanu sodowego i 6,81 g (41,0 mmol) jodku potasowego, a następnie ogrzewano w 80°C przez 8 godzin w atmosferze azotu.
PL 193 115 B1
Mieszaninę reakcyjną wylano na 400 ml nasyconego wodnego roztworu chlorku sodowego i ekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną wysuszono bezwodnym siarczanem magnezu, a następnie rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem, dostarczając pozostałość. Pozostałość oczyszczano przez chromatografię na kolumnie z żelem krzemionkowym (rozpuszczalnik eluujący: chlorek metylenu:metanol = 40:1 do 20:1), a następnie przekrystalizowano z n-heksanu, otrzymując 15,5 g tytułowego związku jako białe kryształy.
[a]D24:+14,0 (c=1, metanol); analiza HPLC:
kolumna: YMC-Pack ODS-A (250 x 4,6 mm f), rozpuszczalnik eluujący: CH3CN:H2O = 40:60, 0,1% octanu amonowego, szybkość przepływu: 1,0 ml/min., czas retencji: 23,7 min.;
widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (400 MHz, CDCI3) δ ppm: 7,1-7,8 (7H, m), 6,49 (2H, br s), 4,31(1H, d, J=16,8 Hz), 3,99(1H, d, J=16,8 Hz), 3,86 i 3,84 (całość 9H, każdy s), 3,3-4,0 (6H, m), 1,5-3,1(12H, m);
widmo absorpcyjne w podczerwieni vmax cm-1 (KBr): 2939, 1636, 1584,1464, 1426,1329, 1237, 1128;
widmo masowe (FAB) m/z: 673 ((M+H)+);
analiza elementarna (dla C34H38N2O6SCl2 · 0,5H2O (%)):
obliczono: C: 59,82; H: 5,76; N: 4,10; S: 4,70; Cl: 10,39;
znaleziono: C: 60,20; H: 6,14; N: 4,04; S: 4,54; Cl: 10,38.
Przykład wzorcowy 7 (2S)-tlenek 1-{2-[(2R)-(3,4-dichlorofenylo)-4-(3,4,5-trimetoksybenzoilo)morfolin-2-ylo]etylo}spiro[benzo(c)tiofeno-1(3H),4'-piperydyny]
Przykład wzorcowy 7(a): 2-[(2R)-(3,4-dichlorofenylo)-4-(3,4,5-trimetoksybenzoilo)morfolin-2-ylo]etanal
W 10 ml chlorku metylenu rozpuszczono 0,88 ml (10,1 mmol) chlorku oksalilu. Do uzyskanego roztworu wkroplono roztwór 0,79 ml (11,1 mmol) sulfotlenku dimetylowego w chlorku metylenu (5 ml) w -78°C w atmosferze azotu, a następnie mieszano przez 30 minut. Do mieszaniny reakcyjnej wkroplono roztwór 950 mg (2,02 mmol) 2-[(2R)-(3,4-dichlorofenylo)-4-(3,4,5-trimetoksybenzoilo)morfolin-2-ylo]etanolu, otrzymanego w przykładzie wzorcowym 6(e), w chlorku metylenu (10 ml) i mieszaninę mieszano przez 4 godziny. Do mieszaniny reakcyjnej dodano 2,24 ml (16,2 mmol) trietyloaminy, a następnie mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną wylano na wodę i ekstrahowano chlorkiem metylenu. Warstwę organiczną przemytowodą i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodowego, wysuszono bezwodnym siarczanem sodowym i rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem, dając pozostałość. Pozostałość oczyszczano przez chromatografię na kolumnie z żelem krzemionkowym (rozpuszczalnik eluujący: chlorek metylenu:aceton = 23:2 do 21:4), otrzymując 878 mg tytułowego związku.
[a]D24: +36,15 (c=0,65, metanol);
widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (400 MHz, CDCI3) δ ppm: 9,56 (1H, s), 6,90-7,80 (3H,m),6,50(2H,s),3,40-4,60(6H,m),3,85-3,87(całość 9H, każdy s), 2,70-3,05(2H, m);
widmo absorpcyjne w podczerwieni vmaxcm-1 (KBr): 2962, 2930, 2838, 1723,1636,1585; widmo masowe (FAB) m/z: 468 ((M+H)+).
Przykład wzorcowy 7(b): (2S)-tlenek 1-{2-[(2R)-(3,4-dichlorofenylo)-4-(3,4,5-trimetoksybenzoilo)morfolin-2-ylo]etylo}spiro[benzo(c)tiofeno-1(3H),4'-piperydyny]
W 1 ml metanolu rozpuszczono 150 mg (0,32 mmol) 2-[(2R)-(3,4-dichlorofenylo)-4-(3,4,5-trimetoksybenzoilo)morfolin-2-ylo]etanalu, otrzymanego w przykładzie wzorcowym 7(a), i 99 mg (0,38 mmol) chlorowodorku (2S)-tlenku spiro[benzo(c)tiofeno-1(3H),4'-piperydyny]. Do uzyskanego roztworu dodano 100 mg sit molekularnych 3A (proszek) i 209 mg (3,33 mmol) cyjanoborowodorku sodowego, a następnie ogrzewano do wrzenia przez 8 godzin w atmosferze azotu. Mieszaninę reakcyjną przesączono przez Celit. Przesącz wylano na wodę i ekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodowego i wysuszono bezwodnym siarczanem sodowym, i rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem, dając pozostałość. Pozostałość oczyszczano przez chromatografię na kolumnie z żelem krzemionkowym (rozpuszczalnik eluujący: chlorek metylenu:metanol = 97:3 do 19:1), otrzymując 184 mg tytułowego związku. Dane spektralne tego związku były identyczne z tymi dla związku otrzymanego w przykładzie wzorcowym 6.
PL 193 115 B1
Test1
Efekt inhibitujący względem zwiększonej przepuszczalności naczyniowej
Efekt inhibitujący względem zwiększonej przepuszczalności naczyniowej indukowanej przez substancję P (SP) i agonistę receptora NK1 został oceniony w oparciu o wielkość wycieku pigmentu jako wskaźnik, z wykorzystaniem świnek morskich (ciężar ciała: w przybliżeniu 400 g, samce świnek morskich Hartley).
Pigment (błękit Evans'a: 40 mg/kg) podano do żyły udowej świnki morskiej znieczulonej pentobarbitalem (30 mg/kg, dootrzewnie) i natychmiast po tym wstrzyknięto dożylnie SP (1 μg/kg) w celu zainicjowania znakowania przepuszczalności naczyniowej. Piętnaście minut po iniekcji świnki morskie uśmiercono przy anestezji chloroformem i wielkość wycieku pigmentu do rejonu głównych oskrzeli zmierzono zgodnie z metodą Harady (J. Pharm. Pharmacol., 23, 218 (1971)). Substancję testowaną zawieszono w 0,5% zawiesinie tragakanty i podano doustnie śwince morskiejna 1 godzinę przed inicjacją za pomocą SP. Jej działanie inhibitujące zostało określone jako proporcja wycieku pigmentu w grupie z podaną substancją testowaną do tego w grupie bez podania. W tabeli 1 przedstawiono 50% dawkę inhibitującą (ID50) i stopień inhibitowania w przypadku doustnego podania 3,3 mg/kg.
Tabe la 1
Substancja testowana ID50 (mg/kg, doustnie) Stopień inhibitowania (%) po podaniu doustnym 3,3 mg/kg
Związek z przykł. 1 5,1 48,0
Związek z przykł. 2 - 46,8
Związek A ponad 10 -
Związek C - 44,1
Związki według niniejszego wynalazku wykazują czynność równoważną tej dla związku C według uprzedniego stanu wiedzy w teście antagonizmu in vivowzględem receptora NK1.
Test 2
Efekt inhibitujący względem zwężenia oskrzeli
Efekt inhibitujący względem zwężenia oskrzeli inicjowany [N1e10]-NKA[4-10], agonistą receptora NK2, został oceniony w oparciu o wskaźnik - ciśnienie w drogach oddechowych zgodnie ze zmodyfikowaną metodą Konzett-Roessler'a [Naunyn-Schmiedebergs Arch. Exp. Pathol. Pharmakol. 195, 71 (1940)] zwykorzystaniem świnek morskich (ciężar ciała: w przybliżeniu 500 g, samce świnek morskich Hartley).
Natychmiast po kaniulowaniu tchawicy świnek morskich przy anestezji pentobarbitalem (30 mg/kg, podskórnie) i podaniu gallaminy (20 mg/kg, dożylnie) zwierzętom sztucznie dostarczano powietrza pompą oddechową o stałej objętości (Ugo-Basile, 7025) z częstością 60 razy na minutę i objętością oddechową 8 ml/kg. Ciśnienie w drogach oddechowych podczas sztucznego oddychania było amplifikowane za pomocą przetwornika ciśnienia (Nihon Koden, TP-200T) zainstalowanego w rozgałęzieniu kaniuli tchawicy, poddawane detekcji (Nihon Koden, AP-610-G) i rejestrowane przez rejestrator (Nihon
Koden, WT-685G). Pięć minut po wstępnym podaniu atropiny (1 mg/kg, dożylnie) i propranololu (1 mg/kg, dożylnie), podano dożylnie 4 μg/kg [N1e ]-NKA[4-10] w celu zainicjowania zwężenia oskrzeli, a następnie ciśnienie w drogach oddechowych mierzono przez 10 minut. Substancję testowaną przygotowano w podobny sposób jak opisano wteście 1 i podano na jedną godzinę przed inicjacją za pomocą
[N1e10]-NKA[4-10]. Efekt inhibitujący określono z pola powierzchni pod krzywą wewnętrznego ciśnienia w drogach oddechowych w grupie z podaną substancją testowaną i tego dla grupy bez podania. Wtabeli 2 przedstawiono 50% dawkę inhibitującą (ID50).
(Gdy związek A został poddany testowi poprzez podanie dożylne przed wyżej opisanym testem z podaniem doustnym, to wykazywał ID50 wyższe od 10 mg/kg. Dlatego też nie przeprowadzono dla niego testu z podaniem doustnym).
Tabe la 2
Test lekarstwa ID50 (mg/kg, doustnie)
Związek z przykł. 1 0,51
Związek z przykł. 2 0,54
Związek C 35
PL 193 115 B1
Związki według wynalazku wykazują znacząco lepszą czynność niż związek według uprzedniego stanu wiedzy w teście in vivoantagonistycznego działania względem receptora NK2.
Widoczne jest z tabel 1 i 2, że związki według niniejszego wynalazku wykazują doskonałe działanie antagonistyczne względem zarówno receptora NK1jak i receptora NK2. Konkretnie, związki wykazują działanie antagonistyczne względem receptora NK1 na tym samym poziomie, co związki według uprzedniego stanu wiedzy oraz wykazują antagonistyczne działanie względem receptora NK2 lepsze niż związki według uprzedniego stanu wiedzy.
Przykład receptury 1
Proszki mogą być otrzymane poprzez mieszanie 5 g związku z przykładu 1, 895 g laktozy i 10 gskrobi kukurydzianej w mieszarce. Proszki zawierają związek z przykładu 1 w ilości 5 mg/g.
Przykład receptury 2
Granulki
Po zmieszaniu 5 g związku z przykładu 1, 865 g laktozy i100 g niskopodstawionej hydroksypropylocelulozy, do uzyskanej mieszaniny dodano 300 g 10% wodnego roztworu hydroksypropylocelulozy, a następnie ugniatano. Granulki mogą być otrzymane poprzez granulowanie ugniatanej masy w wytłaczarce granulacyjnej i suszenie uzyskanych granulek. Uzyskane granulki zawierają związek z przykładu 1 w ilości 5 mg/g.
Przykład receptury 3
Kapsułki
Kapsułki mogą być otrzymane poprzez mieszanie 5 g związku z przykładu 1, 115 g laktozy, 58 g skrobi kukurydzianej i 2 g stearynianu magnezu w mieszalniku kształtu V, a następnie napełnianie kapsułek nr 3 porcjami po 180 mg uzyskanej mieszaniny. Każda kapsułka zawiera 5 mg związku z przykładu 1.
Przykład receptury 4
Tabletki
Tabletki mogą być otrzymane poprzez mieszanie 5 g związku z przykładu 1, 90 g laktozy, 34 g skrobi kukurydzianej, 20 g krystalicznej celulozy i 1 g stearynianiu magnezu w mieszarce, a następnie tabletkowanie uzyskanej mieszaniny w maszynie tabletkującej.
Możliwość zastosowania przemysłowego
Nowe sole pochodnych optycznie czynnych sulfotlenków według niniejszego wynalazku wykazują doskonałe działanie antagonistyczne względem zarówno receptorów substancji P jak i receptorów neurokininy A, i w dodatku mają niską toksyczność, tak że są one użyteczne jako środki zapobiegające lub leki przeciw chorobom, w których, pośredniczy tachykinina.

Claims (3)

Zastrzeżenia patentowe
1. Sól (2S)-tlenku 1-{2-[(2R)-(3,4-dichlorofenylo)-4-(3,4,5-trimetoksybenzoilo)morfolin-2-ylo]etylo}spiro[benzo(c)tiofeno-1 (3H),4'-piperydyny], znamienna tym, że jest to chlorowodorek lub fumaran.
2. Sól według zastrz. 1, znamienna tym, że jest to chlorowodorek (2S)-tlenku 1-{2-[(2R)-(3,4-dichlorofenylo)-4-(3,4,5-trimetoksybenzoilo)morfolin-2-ylo]etylo}spiro[benzo(c)tiofeno-1(3H),4'-piperydyny].
3. Sól według zastrz. 1, znamienna tym, że jest to fumaran (2S)-tlenku 1-{2-[(2R)-(3,4-dichlorofenylo)-4-(3,4,5-trimetoksybenzoilo)morfolin-2-ylo]etylo}spiro[benzo(c)tiofeno-1 (3H),4'-piperydyny].
PL336894A 1997-05-30 1998-05-27 Sól (2S)-tlenku 1-{2-[(2R)-(3,4-dichlorofenylo)-4-(3,4,5-trimetoksybenzoilo)morfolin-2-ylo]etylo}spiro[benzo(c)tiofeno-1(3H),4'-piperydyny] PL193115B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP14180597 1997-05-30
PCT/JP1998/002308 WO1998054191A1 (fr) 1997-05-30 1998-05-27 Sels de derive de sulfoxyde optiquement actif

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL336894A1 PL336894A1 (en) 2000-07-17
PL193115B1 true PL193115B1 (pl) 2007-01-31

Family

ID=15300548

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL336894A PL193115B1 (pl) 1997-05-30 1998-05-27 Sól (2S)-tlenku 1-{2-[(2R)-(3,4-dichlorofenylo)-4-(3,4,5-trimetoksybenzoilo)morfolin-2-ylo]etylo}spiro[benzo(c)tiofeno-1(3H),4'-piperydyny]

Country Status (23)

Country Link
US (1) US6362179B1 (pl)
EP (1) EP0987269B1 (pl)
KR (1) KR100432210B1 (pl)
CN (1) CN1153773C (pl)
AT (1) ATE247122T1 (pl)
AU (1) AU732384B2 (pl)
BR (1) BR9809713A (pl)
CA (1) CA2290392C (pl)
CZ (1) CZ296599B6 (pl)
DE (1) DE69817178T2 (pl)
DK (1) DK0987269T3 (pl)
ES (1) ES2202853T3 (pl)
HK (1) HK1025321A1 (pl)
HU (1) HUP0002459A3 (pl)
ID (1) ID23697A (pl)
IL (2) IL132962A0 (pl)
NO (1) NO995847L (pl)
NZ (2) NZ513904A (pl)
PL (1) PL193115B1 (pl)
PT (1) PT987269E (pl)
RU (1) RU2190615C2 (pl)
TR (1) TR199902943T2 (pl)
WO (1) WO1998054191A1 (pl)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100629672B1 (ko) * 1998-01-23 2006-09-29 상꾜 가부시키가이샤 스피로피페리딘 유도체
EP1352659A4 (en) * 2000-12-22 2004-06-30 Takeda Chemical Industries Ltd COMBINATION DRUGS

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3742649B2 (ja) 1993-01-22 2006-02-08 アデザ・バイオメデイカル・コーポレイシヨン 切迫分娩についての危険にある女性における膜の破裂を決定するための検定方法
CN1081635C (zh) 1993-05-06 2002-03-27 默里尔药物公司 取代的吡咯烷 －3－基－烷基－哌啶
JPH08511522A (ja) 1993-06-07 1996-12-03 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド ニューロキニンアンタゴニストとしてのスピロ置換アザ環
AU2223495A (en) * 1994-04-15 1995-11-10 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Spiro compound and medicinal composition thereof
FR2729954B1 (fr) * 1995-01-30 1997-08-01 Sanofi Sa Composes heterocycliques substitues, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
JP3088672B2 (ja) * 1995-12-01 2000-09-18 三共株式会社 飽和複素環化合物
RU2135494C1 (ru) * 1995-12-01 1999-08-27 Санкио Компани Лимитед Гетероциклические соединения и композиция на их основе, проявляющая антагонистическое действие в отношении рецепторов тахикинина

Also Published As

Publication number Publication date
ES2202853T3 (es) 2004-04-01
NZ513904A (en) 2001-09-28
PT987269E (pt) 2003-11-28
WO1998054191A1 (fr) 1998-12-03
DE69817178T2 (de) 2004-05-27
CZ296599B6 (cs) 2006-04-12
NO995847L (no) 2000-01-28
HUP0002459A2 (hu) 2001-06-28
EP0987269A1 (en) 2000-03-22
CA2290392A1 (en) 1998-12-03
IL132962A (en) 2007-06-17
BR9809713A (pt) 2000-07-11
ID23697A (id) 2000-05-11
CN1153773C (zh) 2004-06-16
CZ419599A3 (cs) 2000-03-15
DE69817178D1 (de) 2003-09-18
AU7451598A (en) 1998-12-30
ATE247122T1 (de) 2003-08-15
TR199902943T2 (xx) 2000-05-22
DK0987269T3 (da) 2003-10-06
US6362179B1 (en) 2002-03-26
CA2290392C (en) 2006-03-28
AU732384B2 (en) 2001-04-26
KR20010012951A (ko) 2001-02-26
PL336894A1 (en) 2000-07-17
IL132962A0 (en) 2001-03-19
KR100432210B1 (ko) 2004-05-20
HUP0002459A3 (en) 2002-10-28
HK1025321A1 (en) 2000-11-10
CN1264383A (zh) 2000-08-23
NO995847D0 (no) 1999-11-29
EP0987269A4 (en) 2001-07-11
EP0987269B1 (en) 2003-08-13
RU2190615C2 (ru) 2002-10-10
NZ501332A (en) 2001-10-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2696609C (en) Therapeutic isoxazole compounds
US7718666B2 (en) Pyrido [2,1-a] isoquinoline derivatives
CN115583959B (zh) 二氮杂双环取代的咪唑并嘧啶及其用于治疗呼吸障碍的用途
JP2634372B2 (ja) モルホリン及びチオモルホリンタチキニンレセプタ ーアンタゴニスト
EP0707006A1 (de) Aroyl-piperidin-Derivate
PL192397B1 (pl) Pochodna 1-(1,2-dipodstawionej piperydynylo)-4-piperydyny, jej zastosowanie, sposób wytwarzania i kompozycja farmaceutyczna
WO2018015196A1 (de) Substituierte diazaheterobicyclische verbindungen und ihre verwendung
SK822002A3 (en) New compounds
US5929236A (en) 2-substituted morpholine and thiomorpholine derivatives as GABA-B antagonists
JPH04266873A (ja) ピペリジン誘導体
PL184073B1 (pl) (R)-5-bromo-N-(1-etylo-4-metyloheksahydro-1H-1,4-diazepin-6-ylo)-2-metoksy-6-metyloamino-3-pirydynokarboksyamid, sposób jego wytwarzania oraz lek, środek i kompozycja farmaceutyczna zawierająca ten związek
PL193115B1 (pl) Sól (2S)-tlenku 1-{2-[(2R)-(3,4-dichlorofenylo)-4-(3,4,5-trimetoksybenzoilo)morfolin-2-ylo]etylo}spiro[benzo(c)tiofeno-1(3H),4'-piperydyny]
JPH1143490A (ja) 光学活性スルホキシド誘導体の塩
WO1998017276A1 (en) Heteroaryl spiroethercycloalkyl tachykinin receptor antagonists
US6890923B2 (en) Compounds
WO1997043292A1 (en) New thiazolopyridines
EP0500319A1 (en) Oxazinobenzazole compounds
KR20060127157A (ko) 인다놀 유도체
JPH10273489A (ja) ピロリジン誘導体
US9115147B2 (en) Tricyclic derivatives and their pharmaceutical use and compositions
JPH11246559A (ja) 新規なトリアゾール誘導体又はその塩
MXPA06009656A (en) Indanol derivative
MXPA96001515A (en) Chromone derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20090527