JPH10273489A - ピロリジン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】サブスタンスＰ及びニュ−ロキニンＡ受容体拮
抗作用を有する光学活性ピロリジン誘導体 【解決手段】下記一般式（Ｉ）を有する化合物 【化１】 Ｒ¹ ：ハロゲン置換フェニル基； Ｒ² ：置換フェニル基［置換基：ハロゲン置換化低級ア
ルキル基、低級アルコキシ基］； ｍ，ｎ：１−３

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、優れた、サブスタ
ンスＰ及びニューロキニンＡ受容体に対する拮抗作用を
有する光学活性ピロリジン誘導体に関する。

【０００２】

【従来の技術】サブスタンスＰ受容体（ＮＫ₁ 受容体）
及びニューロキニンＡ受容体（ＮＫ₂受容体）の両方の
受容体に拮抗する低分子量の非ペプチド型の化合物の報
告例は少ない。本発明の化合物の一部が包含されるＷＯ
９５／２８３８９にはいくつかの化合物が具体的に開示
されているが、ヘテロ環を分子内に有し、しかも強い拮
抗作用を示す化合物は、いずれか一方の受容体（ＮＫ₁
又はＮＫ₂ ）に対してのみ活性を有し、両方の受容体に
強い拮抗作用を示す化合物は具体的に開示されていな
い。例えば、本願化合物に比較的近い構造（その分子構
造にピペリジン環を持つ）を有する下記実施例９の化合
物は、ＮＫ₁ 受容体には強い拮抗作用を示すものの、Ｎ
Ｋ₂ 受容体にはほとんど拮抗作用を示していない。

【０００３】その背景には、そもそも、従来の研究者
が、ＮＫ₁ 受容体あるいはＮＫ₂ 受容体のいずれか一方
に拮抗作用を持てば充分であると考えていたというこ
と、又、両方の受容体に強い拮抗作用を持つ化合物を合
成することは、大変困難を極める課題であったというこ
とがある。

【０００４】

【化２】

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】本発明者等は、タキキ
ニン拮抗作用（特に、サブスタンスＰ拮抗作用、ニュー
ロキニンＡ受容体に対する拮抗作用）を有する誘導体の
合成とその薬理活性について、永年に亘り鋭意研究を行
なった結果、ピロリジンにいくつかの特定の置換基を選
択して組み合わせることにより、ＮＫ₁ 及びＮＫ₂ の両
方の受容体に対して格別の拮抗作用を有する化合物を見
いだした。更にそれらの置換基の位置の異なるピロリジ
ン誘導体も、ＮＫ₁ 受容体及びＮＫ₂ 両受容体に対し
て、優れた拮抗活性を有していることを見いだし、本発
明を完成した。

【０００６】又、本発明の他の目的は、上記化合物を有
効成分とする、タキキニン介在性疾患の予防剤又は治療
剤を提供すること、及びタキキニン介在性疾患の予防剤
又は治療剤を製造するために上記化合物を使用すること
にあり、このような予防剤又は治療剤としては、例え
ば、ＮＫ₁ 受容体及びＮＫ₂ 受容体阻害剤であり、この
ような疾患の具体例としては、例えば、不安、うつ、精
神症及び分裂症を含む中枢神経系の疾患；ＡＩＤＳにお
ける痴呆、アルツハイマー型の老年性痴呆、アルツハイ
マー病、ダウン症候群、脱髄性疾患、筋萎縮性側索硬化
症、神経障害、末梢神経障害、及び神経痛を含む神経変
性性疾患；慢性閉塞性肺疾患、気管支炎、肺炎、気管支
収縮、喘息、咳を含む呼吸器疾患；炎症性大腸疾患（Ｉ
ＢＤ）、乾癬、結合組織炎、骨関節炎、変性性関節炎、
及び関節リウマチを含む炎症性疾患；湿疹；及び鼻炎を
含むアレルギー疾患；蔓植物に対する過敏性疾患を含む
過敏性疾患；結膜炎、春季結膜炎、春季カタル、種々の
炎症性眼疾患に伴う血液−眼房水関門の破壊、眼房内圧
上昇、縮瞳を含む眼科疾患；接触性皮膚炎、アトピー性
皮膚炎、蕁麻疹、及びその他の湿疹様皮膚炎を含む皮膚
疾患；アルコール依存症を含む耽溺症；ストレスによる
体性疾患；肩・手症候群を含む反射性交感神経ジストロ
フィー；気分変調；移植片の拒絶を含む望ましくない免
疫反応及び全身性紅斑性狼瘡を含む免疫増強、或は免疫
抑制に関連した疾患；内臓を調節する神経の異常による
疾患、大腸炎、潰瘍性大腸炎、クローン病を含む消化器
疾患；Ｘ線照射及び化学療法剤、毒物、毒素、妊娠、前
庭障害、術後病、胃腸閉塞、胃腸運動低下、内蔵痛、偏
頭痛、頭蓋内圧増加、頭蓋内圧減少又は各種薬物投与に
伴う副作用により誘発される嘔吐を含む嘔吐；膀胱炎、
尿失禁を含む膀胱機能疾患；膠原病、強皮症、肝蛭感染
による好酸球増多症；狭心症、偏頭痛、及びレイノー病
を含む血管拡張、或は収縮による血流の異常による疾
患；偏頭痛、頭痛、歯痛を含む痛み侵害受容の疼痛を挙
げることができる。

【０００７】

【課題を解決するための手段】本発明の有効成分である
ピロリジン誘導体は、下記一般式（Ｉ）、

【０００８】

【化３】

【０００９】で表される化合物又はその薬理上許容され
る塩である。

【００１０】上記式中、Ｒ¹ は、ハロゲン原子で置換さ
れたフェニル基を示し、Ｒ² は、置換されたフェニル基
（該置換基は、ハロゲン原子で置換されていてもよい低
級アルキル基又は低級アルコキシ基を示す。）を示し、
ｍ及びｎは、同一又は異なって、１乃至３の整数を示
す。

【００１１】一般式（Ｉ）を有する好適な化合物として
は、（１）Ｒ¹ が、弗素若しくは塩素原子で置換された
フェニル基である化合物、（２）Ｒ² が、弗素若しくは
塩素原子で置換されていてもよい低級アルキル基又は低
級アルコキシ基で置換されたフェニル基である化合物、
（３）Ｒ² が、低級アルコキシ基で置換されたフェニル
基である化合物、（４）Ｒ² が、メトキシ基で置換され
たフェニル基である化合物、（５）一般式（Ｉ）のスル
ホキシドがＳ配位である化合物、（６）ｎが１又は２で
ある化合物、又は（７）ｍが２である化合物、を挙げる
ことができる。

【００１２】又、（１）、（２）−（４）、（５）、
（６）、（７）からなる群から任意に選択されるものを
組合わせたものも好適であり、例えば、以下のものを挙
げることができる。（８）Ｒ¹ が、弗素若しくは塩素原
子で置換されたフェニル基であり、Ｒ² が、メトキシ基
で置換されたフェニル基であり、一般式（Ｉ）のスルホ
キシドがＳ配位であり、ｎが１又は２であり、ｍが２で
ある化合物。

【００１３】また、本発明の新規な医薬は、上記より選
択される化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分
として含有し、本発明の新規なタキキニン介在性疾患の
予防剤又は治療剤は、上記より選択される化合物又はそ
の薬理上許容される塩を有効成分として含有し、本発明
の新規なＮＫ₁ 受容体及びＮＫ₂ 受容体の阻害剤は、上
記より選択される化合物又はその薬理上許容される塩を
有効成分として含有し、本発明の新規な喘息及び／又は
気管支炎の予防剤又は治療剤は、上記より選択される化
合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有
し、本発明の新規な鼻炎の予防剤又は治療剤は治療剤
は、上記より選択される化合物又はその薬理上許容され
る塩を有効成分として含有し、本発明の新規なアレルギ
ーの予防剤又は治療剤は、上記より選択される化合物又
はその薬理上許容される塩を有効成分として含有し、更
に、本発明の新規な尿失禁の予防剤又は治療剤は、上記
より選択される化合物又はその薬理上許容される塩を有
効成分として含有する。

【００１４】一方、本発明の、タキキニン介在性疾患の
予防剤又は治療剤を製造するための使用は、上記より選
択される化合物又はその薬理上許容される塩を使用し、
本発明の、ＮＫ₁ 受容体及びＮＫ₂ 受容体阻害剤を製造
するための使用は、上記より選択される化合物又はその
薬理上許容される塩を使用し、本発明の、喘息及び／又
は気管支炎の予防剤又は治療剤を製造するための使用
は、上記より選択される化合物又はその薬理上許容され
る塩を使用し、本発明の、鼻炎の予防剤又は治療剤を製
造するための使用は、上記より選択される化合物又はそ
の薬理上許容される塩を使用し、本発明の、アレルギー
の予防剤又は治療剤を製造するための使用は、上記より
選択される化合物又はその薬理上許容される塩を使用
し、本発明の、尿失禁の予防剤又は治療剤を製造するた
めの使用は、上記より選択される化合物又はその薬理上
許容される塩を使用することである。

【００１５】Ｒ¹ 及びＲ² の定義における「ハロゲン原
子」とは、例えば、弗素、塩素、臭素、沃素原子であ
り、好適には、弗素若しくは塩素原子であり、更に好適
には、塩素原子ある。

【００１６】Ｒ¹ の定義における「ハロゲン原子で置換
されたフェニル基」とは、例えば、１乃至４個のハロゲ
ン原子で置換されたフェニル基であり、好適には１乃至
３個、最も好適には、２個のハロゲン原子で置換された
フェニル基である。

【００１７】Ｒ² の定義における「置換されたフェニル
基」の置換基である「ハロゲン原子で置換されていても
よい低級アルキル基」とは、炭素数１乃至６個の直鎖又
は分枝鎖アルキル基、及び、上記のハロゲン原子で置換
された炭素数１乃至６個の直鎖又は分枝鎖アルキル基で
あり、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプ
ロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、tert−
ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、２−メチルブチ
ル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ｎ−ヘキシ
ル、イソヘキシル、４−メチルペンチル、３−メチルペ
ンチル、２−メチルペンチル、１−メチルペンチル、
３，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、
１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、
１，３−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、２
−エチルブチルのような炭素数１乃至６個の直鎖又は分
枝鎖アルキル基、及び、上記の基にハロゲン原子が置換
した基をいい、このような基として、具体的には、トリ
フルオロメチル、トリクロロメチル、ジフルオロメチ
ル、ジクロロメチル、ジブロモメチル、フルオロメチ
ル、２，２，２−トリフルオロエチル、２，２，２−ト
リクロロエチル、２−ブロモエチル、２−クロロエチ
ル、２−フルオロエチル、２−ヨードエチル、３−クロ
ロプロピル、４−フルオロブチル、６−ヨードヘキシ
ル、２，２−ジブロモエチルを挙げることができ、好適
には、炭素数１乃至４個の直鎖又は分枝鎖アルキル基、
及び、これらの基にハロゲン原子が置換した基であり、
更に好適には、炭素数１乃至２個の直鎖又は分枝鎖アル
キル基、及び、これらの基にハロゲン原子が置換した基
であり、最も好適には、メチル基、エチル基又はトリフ
ルオロメチル基である。

【００１８】Ｒ² の定義における「置換されたフェニル
基」の置換基である「低級アルコキシ基」とは、上記
「低級アルキル基」が酸素原子に結合した基をいい、例
えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロ
ポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓ−ブトキシ、
tert−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、イソペントキシ、２
−メチルブトキシ、ネオペントキシ、ｎ−ヘキシルオキ
シ、４−メチルペントキシ、３−メチルペントキシ、２
−メチルペントキシ、３，３−ジメチルブトキシ、２，
２−ジメチルブトキシ、１，１−ジメチルブトキシ、
１，２−ジメチルブトキシ、１，３−ジメチルブトキ
シ、２，３−ジメチルブトキシのような炭素数１乃至６
個の直鎖又は分枝鎖アルコキシ基を示し、好適には、炭
素数１乃至４個の直鎖又は分枝鎖アルコキシ基であり、
更に好適には、メトキシ基又はエトキシ基であり、最も
好適には、メトキシ基である。

【００１９】本発明の化合物（Ｉ）は、分子内に不斉炭
素を有し、各々が Ｒ配位、Ｓ配位である立体異性体が
存在するが、その各々、或いはそれらの任意の割合の混
合物のいずれも本発明に包含される。

【００２０】本発明の化合物（Ｉ）は、常法に従って酸
と処理することにより、相当する薬理上許容し得る酸付
加塩に変えることができる。このような酸付加塩の例と
しては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸等の
無機酸、酢酸、安息香酸、シュウ酸、マレイン酸、フマ
ル酸、酒石酸、クエン酸等の有機酸、メタンスルホン
酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の
スルホン酸による付加塩があげられるが、好適には、塩
酸塩である。又、本発明の化合物（Ｉ）は、分子内のピ
ペリジノ基の窒素原子をアルキル基で修飾することによ
り、４級アミンにすることができるので、このようなカ
チオンを有する化合物と、アニオン（アニオンとなるも
のであれば特に限定はないが、例えば、塩素イオン、沃
素イオンのようなハロゲンイオンを挙げることができ
る。）との塩も本発明に包含される。

【００２１】更に、本発明の化合物（Ｉ）は、大気中に
放置しておくことにより、水分を吸収し、吸着水が付い
たり、水和物となる場合があり、そのような塩も本発明
に包含される。

【００２２】一般式（Ｉ）における好適な化合物とし
て、次の表１、表２、表３及び表４に示す化合物を具体
的に例示することができる。

【００２３】

【化４】

【００２４】

【表１】 ─────────────────────────────────── 例示化合物 Ｒ¹ Ｒ² ｍ 番号(No.) ─────────────────────────────────── 1-1 3-3,4-diClPh 3,4,5-triMeOPh 1 1-2 3-3,4-diClPh 3,4,5-triMeOPh 2 1-3 3-3,4-diClPh 3,4,5-triMeOPh 3 1-4 4-3,4-diClPh 3,4,5-triMeOPh 1 1-5 4-3,4-diClPh 3,4,5-triMeOPh 2 1-6 4-3,4-diClPh 3,4,5-triMeOPh 3 1-7 3-4-FPh 3,4,5-triMeOPh 2 1-8 3-4-ClPh 3,4,5-triMeOPh 2 1-9 4-4-FPh 3,4,5-triMeOPh 2 1-10 4-4-ClPh 3,4,5-triMeOPh 2 1-11 3-3,4-diClPh 3,5-diCF₃Ph 1 1-12 3-3,4-diClPh 3,5-diCF₃Ph 2 1-13 3-3,4-diClPh 3,5-diCF₃Ph 3 1-14 4-3,4-diClPh 3,5-diCF₃Ph 1 1-15 4-3,4-diClPh 3,5-diCF₃Ph 2 1-16 4-3,4-diClPh 3,5-diCF₃Ph 3 ───────────────────────────────────

【００２５】

【化５】

【００２６】

【表２】 ─────────────────────────────────── 例示化合物 Ｒ¹ Ｒ² ｍ 番号(No.) ─────────────────────────────────── 2-1 3-3,4-diClPh 3,4,5-triMeOPh 1 2-2 3-3,4-diClPh 3,4,5-triMeOPh 2 2-3 3-3,4-diClPh 3,4,5-triMeOPh 3 2-4 4-3,4-diClPh 3,4,5-triMeOPh 2 2-5 3-3,4-diClPh 3,5-diCF₃Ph 1 2-6 3-3,4-diClPh 3,5-diCF₃Ph 2 2-7 3-3,4-diClPh 3,5-diCF₃Ph 3 2-8 4-3,4-diClPh 3,5-diCF₃Ph 2 ───────────────────────────────────

【００２７】

【化６】

【００２８】

【表３】 ─────────────────────────────────── 例示化合物 Ｒ¹ Ｒ² ｍ 番号(No.) ─────────────────────────────────── 3-1 3-3,4-diClPh 3,4,5-triMeOPh 1 3-2 3-3,4-diClPh 3,4,5-triMeOPh 2 3-3 3-3,4-diClPh 3,4,5-triMeOPh 3 3-4 4-3,4-diClPh 3,4,5-triMeOPh 1 3-5 4-3,4-diClPh 3,4,5-triMeOPh 2 3-6 4-3,4-diClPh 3,4,5-triMeOPh 3 3-7 3-4-FPh 3,4,5-triMeOPh 2 3-8 3-4-ClPh 3,4,5-triMeOPh 2 3-9 4-4-FPh 3,4,5-triMeOPh 2 3-10 4-4-ClPh 3,4,5-triMeOPh 2 3-11 3-3,4-diClPh 3,5-diCF₃Ph 1 3-12 3-3,4-diClPh 3,5-diCF₃Ph 2 3-13 3-3,4-diClPh 3,5-diCF₃Ph 3 3-14 4-3,4-diClPh 3,5-diCF₃Ph 1 3-15 4-3,4-diClPh 3,5-diCF₃Ph 2 3-16 4-3,4-diClPh 3,5-diCF₃Ph 3 ───────────────────────────────────

【００２９】

【化７】

【００３０】

【表４】 ─────────────────────────────────── 例示化合物 Ｒ¹ Ｒ² ｍ 番号(No.) ─────────────────────────────────── 4-1 3-3,4-diClPh 3,4,5-triMeOPh 1 4-2 3-3,4-diClPh 3,4,5-triMeOPh 2 4-3 3-3,4-diClPh 3,4,5-triMeOPh 3 4-4 4-3,4-diClPh 3,4,5-triMeOPh 2 4-5 3-3,4-diClPh 3,5-diCF₃Ph 1 4-6 3-3,4-diClPh 3,5-diCF₃Ph 2 4-7 3-3,4-diClPh 3,5-diCF₃Ph 3 4-8 4-3,4-diClPh 3,5-diCF₃Ph 2 ─────────────────────────────────── 上記表において、略号は以下の基を示す。

【００３１】Me ：メチル基 Ph ：フェニル基 これらの化合物のうち、好適には、化合物番号1-2,1-3,
1-5,1-6,1-12,1-15,2-2,2-3,2-4,2-6 および2-8 の化合
物を挙げることができ、更に好適には、化合物番号1-2,
1-3,1-5,1-6,2-2 および2-3 の化合物を挙げることがで
き、特に好適には、 化合物番号：１−２ １−｛２−［（３Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル）
−１−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）ピロリ
ジン−３−イル］エチル｝スピロ［ベンゾ［ｃ］チオフ
ェン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−（２Ｓ）−オ
キシド 化合物番号：１−５ １−｛２−［（４Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）
−１−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）ピロリ
ジン−（３Ｒ）−イル］エチル｝スピロ［ベンゾ［ｃ］
チオフェン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−（２
Ｓ）−オキシド １−｛２−［（４Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル）
−１−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）ピロリ
ジン−（３Ｓ）−イル］エチル｝スピロ［ベンゾ［ｃ］
チオフェン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−（２
Ｓ）−オキシド １−｛２−［（４Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）
−１−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）ピロリ
ジン−（３Ｓ）−イル］エチル｝スピロ［ベンゾ［ｃ］
チオフェン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−（２
Ｓ）−オキシド １−｛２−［（４Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル）
−１−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）ピロリ
ジン−（３Ｒ）−イル］エチル｝スピロ［ベンゾ［ｃ］
チオフェン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−（２
Ｓ）−オキシド の化合物を挙げることができる。

【００３２】

【発明の実施の形態】本発明の一般式（Ｉ）を有する化
合物は、公知の方法に従って製造されるか、或は、以下
の方法に従って容易に製造される。また、化合物（Ｉ）
は、常法に従って、酸で処理することによって薬理上許
容し得る塩に変換することができる。

【００３３】本発明の化合物（Ｉ）およびその薬理上許
容される塩類を膵炎治療剤または予防剤として使用する
場合には、それ自体あるいは適宜の薬理学的に許容され
る、賦形剤、希釈剤等と混合し、錠剤、カプセル剤、顆
粒剤、散剤若しくはシロップ剤等による経口的又は注射
剤等による非経口的に投与することができる。

【００３４】これらの製剤は、賦形剤（例えば、乳糖、
白糖、ブドウ糖、マンニット、ソルビットのような糖誘
導体；トウモロコシデンプン、馬鈴薯デンプン、α−デ
ンプン、デキストリン、カルボキシメチルデンプンのよ
うなデンプン誘導体；結晶セルロース、低置換度ヒドロ
キシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメ
チルセルロースカルシウム、内部架橋カルボキシメチル
セルロースナトリウムのようなセルロース誘導体；アラ
ビアゴム；デキストラン；プルラン；軽質無水珪酸、合
成珪酸アルミニウム、メタ珪酸アルミン酸マグネシウム
のような珪酸塩誘導体；リン酸カルシウムのようなリン
酸塩誘導体；炭酸カルシウムのような炭酸塩誘導体；硫
酸カルシウムのような硫酸塩誘導体等）、結合剤（例え
ば、前記の賦形剤；ゼラチン；ポリビニルピロリドン；
マクロゴール等）、崩壊剤（例えば、前記の賦形剤；ク
ロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスター
チナトリウム、架橋ポリビニルピロリドンのような化学
修飾された、デンプン、セルロース誘導体等）、滑沢剤
（例えば、タルク；ステアリン酸；ステアリン酸カルシ
ウム、ステアリン酸マグネシウムのようなステアリン酸
金属塩；コロイドシリカ；ビーガム、ゲイロウのような
ワックス類；硼酸；グリコール；フマル酸、アジピン酸
のようなカルボン酸類；安息香酸ナトリウムのようなカ
ルボン酸ナトリウム塩；硫酸ナトリウムのような硫酸類
塩；ロイシン；ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸
マグネシウムのようなラウリル硫酸塩；無水珪酸、珪酸
水和物のような珪酸類；前記の賦形剤におけるデンプン
誘導体等）、安定剤（例えば、メチルパラベン、プロピ
ルパラベンのようなパラオキシ安息香酸エステル類；ク
ロロブタノール、ベンジルアルコール、フェニルエチル
アルコールのようなアルコール類；塩化ベンザルコニウ
ム；フェノール、クレゾールのようなフェノール類；チ
メロサール；無水酢酸；ソルビン酸等）、矯味矯臭剤
（例えば、通常使用される、甘味料、酸味料、香料
等）、希釈剤、注射剤用溶剤（例えば、水、エタノー
ル、グリセリン等）等の添加剤を用いて周知の方法で製
造される。その使用量は症状、年齢、投与方法等により
異なるが、経口投与の場合には、１回当り下限0.01ｍｇ
（好適には、0.1 ｍｇ）、上限 100ｍｇ（好適には、50
ｍｇ）を、静脈内投与の場合には、１回当り下限0.01ｍ
ｇ（好適には、0.05ｍｇ）、上限 100ｍｇ（好適には、
50ｍｇ）を成人に対して、１日当り１乃至数回症状に応
じて投与することが望ましい。

【００３５】以下に、実施例、参考例、試験例及び製剤
例を示し、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明の
範囲は、これらに限定されるものではない。

【００３６】

【実施例】

実施例１１−｛２−［（３Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル）
−１−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）ピロリ
ジン−３−イル］エチル｝スピロ［ベンゾ［ｃ］チオフ
ェン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−（２Ｓ）−オ
キシド

【００３７】

【化８】

【００３８】（ａ）３−シアノ−３−（３，４−ジクロ
ロフェニル）グルタル酸 ジエチルエステル ３，４−ジクロロフェニルアセトニトリル１５．９ｇ
（８５．５ミリモル）を無水テトラヒドロフラン１００
ｍｌ中に溶解し、−７８℃に冷却し、次いで窒素雰囲気
下、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（１Ｍ
テトラヒドロフラン溶液）１７１ｍｌ（０．１７モル）
を滴下した。反応混合物を室温に戻し、３時間攪拌し
た。再び−７８℃に冷却し、ブロモ酢酸エチル１９．１
ｍｌ（０．１７モル）を加え、反応混合物を室温まで徐
々に戻して、さらに１４時間攪拌した。反応混合物に飽
和塩化アンモニウム水を加え、次いで酢酸エチルで抽出
した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を
減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝３：１〜３：
２）にて精製を行い、目的化合物を２９．０ｇ得た。 核磁気共鳴スペクトル (270 MHz ，CDCl₃ ) δppm ：7.
58(1H,d,J=2.4Hz), 7.48(1H,d,J=8.5Hz), 7.36(1H,dd,J
=8.5,2.4Hz), 4.11(4H,q,J=7.1Hz), 3.23(2H,d,J=16.4H
z), 3.06(2H,d,J=16.4Hz), 1.19(6H,t,J=7.1Hz) 赤外吸収スペクトルν_maxcm^-1(CHCl₃)：1731,1475,131
5,1208 マススペクトル(FAB) m/z :358 ((M+H)⁺) 。

【００３９】（ｂ）［３−（３，４−ジクロロフェニ
ル）−５−オキソピロリジン−３−イル］酢酸 エチル
エステル 実施例１（ａ）で得られたジエステル体２６．４ｇ（７
３．７ミリモル）をメタノール２６０ｍｌ中に溶解し、
塩化コバルト (II) ・六水和物２８．５ｇ（０．１２モ
ル）を加え、次いで水素化ホウ素ナトリウム２９．０ｇ
（０．７７モル）を氷冷攪拌下、５０分間かけて少量ず
つ加え、更に１時間半攪拌した。メタノールを減圧留去
し、残渣を一規定塩酸中に注ぎ、次いで塩化メチレンで
抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；塩化メチレン：
メタノール＝９３：７）にて精製し、ジエチルエーテル
で結晶化を行い、目的化合物を白色結晶として、２０．
４ｇ得た。 核磁気共鳴スペクトル (270 MHz ，CDCl₃ ) δppm ：7.
43(1H,d,J=8.5Hz), 7.30(1H,d,J=2.3Hz), 7.07(1H,dd,J
=8.5,2.3Hz), 6.10(1H,br s), 3.99(2H,q,J=7.1Hz), 3.
90(1H,d,J=9.9Hz), 3.68(1H,d,J=9.9Hz), 2.7-2.9(4H,
m), 1.11(3H,t,J=7.1Hz） 赤外吸収スペクトルν_maxcm^-1(KBr)：1704,1475,1337,1
030 マススペクトル(EI) m/z：315 (M⁺) 。

【００４０】（ｃ）［３−（３，４−ジクロロフェニ
ル）−５−チオキソピロリジン−３−イル］酢酸 エチ
ルエステル 実施例１（ｂ）で得られた化合物５．００ｇ（１５．８
ミリモル）を無水テトラヒドロフラン１００ｍｌ中に溶
解し、ローソン（Ｌａｗｅｓｓｏｎ）試薬５．１２ｇ
（１２．７ミリモル）を加え、室温で８時間攪拌した。
ジエチルエーテルで反応混合物を希釈し、飽和炭酸水素
ナトリウム水で洗浄した。有機層を水、飽和食塩水で順
次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減
圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（溶出溶媒；塩化メチレン：アセトン＝９７：３）によ
り精製し、目的化合物を５．０５ｇ得た。 核磁気共鳴スペクトル (270MHz，CDCl₃ ) δppm ：8.33
(1H,br s), 7.43(1H,d,J=8.2Hz), 7.28(1H,d,J=2.3Hz),
7.05(1H,dd,J=8.2,2.3Hz), 4.19(1H,d,J=11.2Hz), 3.9
9(2H,q,J=7.0Hz), 3.94(1H,d,J=11.2Hz), 3.35(1H,d,J=
17.5Hz), 3.22(1H,d,J=17.5Hz), 2.82(1H,d,J=15.1Hz),
2.73(1H,d,J=15.1Hz), 1.11(3H,t,J=7.0Hz) マススペクトル(FAB) m/z :332 ((M+H)⁺) 。

【００４１】（ｄ）［３−（３，４−ジクロロフェニ
ル）ピロリジン−３−イル］酢酸 エチルエステル 実施例１（ｃ）で得られた化合物２．２０ｇ（６．６３
ミリモル）をテトラヒドロフラン：メタノール＝１：１
の混合溶媒３５０ｍｌ中に溶解し、塩化コバルト（II）
・六水和物６．３０ｇ（２６．５ミリモル）を加え、−
１０℃に冷却下、水素化ホウ素ナトリウム３．０１ｇ
（７９．６ミリモル）を少量ずつ加え、さらに３０分間
攪拌した。反応混合物をセライト濾過し、濾液に塩化メ
チレンを加え、飽和食塩水で洗浄後、有機層を無水硫酸
マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；塩化メ
チレン：メタノール＝９：１）にて精製し、目的化合物
を１．５３ｇ得た。 核磁気共鳴スペクトル (270 MHz ，CDCl₃ ) δppm ：7.
38(1H,d,J=8.4Hz), 7.37(1H,d,J=2.2Hz), 7.13(1H,dd,J
=8.4,2.2Hz), 3.96(2H,q,J=7.1Hz), 3.0-3.4(4H,m), 2.
69(2H,s), 2.46(1H,br s), 2.0-2.3(2H,m), 1.08(3H,t,
J=7.1Hz) 。

【００４２】（ｅ）［１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ル−３−（３，４−ジクロロフェニル）ピロリジン−３
−イル］酢酸 エチルエステル 実施例１（ｄ）で得られた化合物２．５０ｇ（８．２８
ミリモル）を無水塩化メチレン１００ｍｌ中に溶解し、
トリエチルアミン１．３９ｍｌ（９．９７ミリモル）を
加え、次いで氷冷下、ジ−tert−ブチルジカーボネート
２．１７ｇ（９．９４ミリモル）を加え、さらに１時間
半攪拌した。反応混合物を１０％クエン酸水溶液、飽和
食塩水で洗浄後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥
した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝
３：１〜３：２）で精製を行い、目的化合物を３．０８
ｇ得た。 核磁気共鳴スペクトル (270 MHz ，CDCl₃ ) δppm ：7.
39(1H,d,J=8.3Hz), 7.33(1H,d,J=2.2Hz), 7.10(1H,d,J=
8.3,2.2Hz), 3.95(2H,q,J=7.1Hz), 3.2-3.8(4H,m), 2.7
5(1H,d,J=14.8Hz), 2.62(1H,d,J=14.8Hz), 2.0-2.5(2H,
m), 1.50及び1.47（計9H, 各s), 1.26(3H,t,J=7.1Hz)
。

【００４３】（ｆ）２−［１−ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル−３−（３，４−ジクロロフェニル）ピロリジン
−３−イル］エタノール 実施例１（ｅ）で得られた化合物１６．８ｇ（４１．８
ミリモル）を無水塩化メチレン５００ｍｌ中に溶解し、
窒素雰囲気下、−７８℃に冷却し、水素化ジイソブチル
アルミニウム（１Ｍヘキサン溶液）１１７ｍｌ（１１７
ミリモル）をゆっくりと滴下した。適下後、０℃にて、
さらに２時間攪拌した。反応混合液にメタノールを加
え、１０分間攪拌した後、１０％ロッセル塩水溶液を加
え、塩化メチレンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネ
シウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸
エチル＝３：２）にて精製を行い、目的化合物を９．１
４ｇ得た。 核磁気共鳴スペクトル (270 MHz ，CDCl₃ ) δppm ：7.
40(1H,d,J=8.4Hz), 7.32(1H,d,J=2.1Hz), 7.08(1H,dd,J
=8.4,2.1Hz), 3.2-3.8(6H,m), 1.8-2.3(4H,m),1.69(1H,
br s), 1.49 及び1.46（計9H, 各s) マススペクトル(FAB) m/z :360 ((M+H)⁺) 。

【００４４】（ｇ）２−［３−（３，４−ジクロロフェ
ニル）−１−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）
ピロリジン−３−イル］エタノール 実施例１（ｆ）で合成した化合物９．１１ｇ（２５．３
ミリモル）を４規定塩酸／ジオキサン溶液１００ｍｌ中
に加え、室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、残
渣にジエチルエーテルを加え、さらに減圧留去した（１
００ｍｌ×３回）。残渣を充分に減圧下、乾燥した後、
無水塩化メチレン２００ｍｌ中に懸濁させ、トリエチル
アミン７．７６ml（５５．７ミリモル）及び４−ジメチ
ルアミノピリジン３０９ｍｇ（２．５３ミリモル）を加
え、次いで氷冷下、３，４，５−トリメトキシベンゾイ
ルクロリド６．４２ｇ（２７．８ミリモル）を加え、窒
素雰囲気下、２時間攪拌した。反応混合物を塩化メチレ
ンで希釈した後、１０％塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム
水、飽和食塩水で順次洗浄後、有機層を無水硫酸マグネ
シウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；塩化メチレ
ン：メタノール＝２０：１）にて精製を行い、目的化合
物を１０．１０ｇ得た。 核磁気共鳴スペクトル (270 MHz ，CDCl₃ ) δppm ：7.
0-7.5(3H,m), 6.74 及び6.71（計2H, 各s), 3.2-4.1(6
H,m), 3.89 及び3.86（計9H, 各s), 1.8-2.4(4H,m) マススペクトル(FAB) m/z :454 ((M+H)⁺) 。

【００４５】（ｈ）２−［３−（３，４−ジクロロフェ
ニル）−１−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）
ピロリジン−３−イル］エタノール アセテート 実施例１（ｇ）で得られた化合物１０．０７ｇ（２２．
２ミリモル）を塩化メチレン：ピリジン＝６：１混合溶
媒１６０ｍｌ中に溶解し、氷冷下、無水酢酸２．３０ｍ
ｌ（２４．４ミリモル）及び４−ジメチルアミノピリジ
ン１０８ｍｇ（０．８８ミリモル）を加え、室温で１２
時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１０
％塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水、飽和食塩水で順次
洗浄後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶
媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（溶出溶媒；酢酸エチル）により精製を行い、目
的化合物を８．１２ｇ得た。 核磁気共鳴スペクトル (270 MHz ，CDCl₃ ) δppm ：6.
9-7.5(3H,m), 6.74 及び6.72（計2H, 各s), 3.3-4.1(6
H,m), 3.90 及び3.87（計9H, 各s), 1.8-2.4(4H,m), 1.
97 及び1.86（計3H, 各s) マススペクトル(FAB) m/z :496 ((M+H)⁺) 。

【００４６】（ｉ）２−［（３Ｓ）−（３，４−ジクロ
ロフェニル）−１−（３，４，５−トリメトキシベンゾ
イル）ピロリジン−３−イル］エタノール アセテート 実施例１（ｈ）で得られたラセミ体８．１０ｇ（１６．
３ミリモル）を塩化メチレン１２５ｍｌ中に溶解し、シ
リカゲル４０ｇを加え、攪拌後、塩化メチレンを減圧留
去した。残渣をpH７．５に調整したリン酸バッファー
（８５％リン酸１１．５ｇを水１ｌに溶解し、水酸化カ
リウムでｐＨ７．５に調整したもの）１ｌに懸濁させ、
次いでリパーゼ（Ｔｙｐｅ ＶＩＩＩ，Ｓｉｇｍａ）１
５．９５ｇを加え、室温で８４時間攪拌した。反応混合
物をセライト濾過し、濾去物を充分に塩化メチレンで洗
浄し、濾液と合わせ抽出、分取した。有機層を無水硫酸
マグネシウムで乾燥後、減圧留去し、残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；酢酸エチル）に
て精製を行い、目的化合物を３．４２ｇ得た。各種機器
分析データは実施例１（ｈ）で合成したラセミ体のもの
と一致した。

【００４７】（ｊ）２−［（３Ｓ）−（３，４−ジクロ
ロフェニル）−１−（３，４，５−トリメトキシベンゾ
イル）ピロリジン−３−イル］エタノール 実施例１（ｉ）で合成した光学活性アセテート体１．７
４ｇ（３．５１ミリモル）をメタノール４０ｍｌ及び水
１０ｍｌの混合溶媒に溶解し、水酸化リチウム一水和物
４４２ｍｇ（１０．５ミリモル）を加え、室温で８時間
攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣を塩化メチレ
ン（１５０ｍｌ）で希釈し、１０％塩酸、飽和炭酸水素
ナトリウム水、飽和食塩水で洗浄後、有機層を無水硫酸
マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；塩化メ
チレン：メタノール＝２０：１〜１０：１）にて精製を
行い、目的化合物を１．５９ｇ得た。各種機器データは
実施例１（ｇ）で合成したラセミ体のものと一致した。

【００４８】（ｋ）２−［（３Ｓ）−（３，４−ジクロ
ロフェニル）−１−（３，４，５−トリメトキシベンゾ
イル）ピロリジン−３−イル］エタノール メタンスル
ホネート 実施例１（ｊ）で得られたアルコール体１．５９ｇ
（３．５０ミリモル）をピリジン１０ｍｌ中に溶解し、
氷冷下、メタンスルホニルクロリド０．４１ｍｌ（５．
３０ミリモル）及び４−ジメチルアミノピリジン４３ｍ
ｇ（０．３５ミリモル）を加え、さらに３時間攪拌し
た。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１０％塩酸、飽
和炭酸水素ナトリウム水、飽和食塩水で順次洗浄後、有
機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留
去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶
出溶媒；酢酸エチル）で精製を行い、目的化合物１．６
２ｇを得た。 ［α］_D ²⁴ +35.1 （c=1.11, メタノール） 核磁気共鳴スペクトル (270 MHz ，CDCl₃ ) δppm ：7.
0-7.5(3H,m), 6.74 及び6.72（計2H, 各s), 3.3-4.1(6
H,m), 3.90 及び3.87（計9H, 各s), 2.96及び2.85（計3
H, 各s), 2.0-2.4(4H,m) マススペクトル(FAB) m/z :532 ((M+H)⁺) 。

【００４９】（ｌ）１−｛２−［（３Ｒ）−（３，４−
ジクロロフェニル）−１−（３，４，５−トリメトキシ
ベンゾイル）ピロリジン−３−イル］エチル｝スピロ
［ベンゾ［ｃ］チオフェン−１（３Ｈ），４’−ピペリ
ジン］−（２Ｓ）−オキシド 実施例１（ｋ）で得られたメシル体８００ｍｇ（１．５
０ミリモル）、及び参考例１で得られたスピロ［ベンゾ
［ｃ］チオフェン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−
（２Ｓ）−オキシド塩酸塩４２６ｍｇ（１．６５ミリモ
ル）、炭酸水素ナトリウム３７９ｍｇ（４．５１ミリモ
ル）、ヨウ化カリウム３７５ｍｇ（２．２６ミリモル）
を無水ジメチルホルムアミド１５ｍｌ中に懸濁させ、窒
素雰囲気下、８０℃にて８時間加熱した。反応液を飽和
食塩水１００ｍｌ中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した（５
０ｍｌ×３回）。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（溶出溶媒；塩化メチレン：メタノール
＝４０：１〜２０：１）により精製し、ジイソプロピル
エーテルで結晶化を行い、目的化合物を白色結晶とし
て、６５３ｍｇ得た。 ［α］_D ²⁴ +35.8 （c=0.45, メタノール） 高速液体クロマトグラフィー （ＨＰＬＣ）分析： カラム：YMC-Pack ODS-A（２５０×４．６mmφ） 溶出溶媒：アセトニトリル：水＝４０：６０（０．１％
酢酸アンモニウム） 流速：１．０ml／分 保持時間：２１．７分 核磁気共鳴スペクトル (400 MHz ，CDCl₃ ) δppm ：7.
0-7.5(7H,m), 6.75 及び6.72（計2H, 各s), 3.3-4.4(6
H,m), 3.89,3.87及び3.86（計9H, 各s), 2.6-3.0(2H,
m), 1.4-2.5(12H,m) 赤外吸収スペクトルν_maxcm^-1(KBr)：1630,1583,1455,1
416,1237,1128 マススペクトル(FAB) m/z :657 ((M+H)⁺) 元素分析値（C₃₄H₃₈N₂O₅SCl₂・0.5H₂O として％） 計算値：C:61.26, H:5.90, N:4.20, S:4.81, Cl:10.64 実測値：C:61.12, H:5.50, N:4.16, S:4.75, Cl:10.58
。

【００５０】実施例２１−｛２−［（４Ｓ^* ）−（３，４−ジクロロフェニ
ル）−１−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）ピ
ロリジン−（３Ｒ^* ）−イル］エチル｝スピロ［ベンゾ
［ｃ］チオフェン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−
（２Ｓ）−オキシド

【００５１】

【化９】

【００５２】（ａ）［１−ベンジル−（４Ｓ^* ）−
（３，４−ジクロロフェニル）ピロリジン−（３Ｒ^* ）
−イル］酢酸 メチルエステル 文献既知の方法（細見ら，Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１１
１７（１９８４））に準じて合成したＮ−メトキシメチ
ル−Ｎ−トリメチルシリルメチルベンジルアミン２２．
３４ｇ（９４．１ミリモル）及びｔｒａｎｓ−３，４−
ジクロロケイ皮酸１０．２６ｇ（４７．３ミリモル）を
無水塩化メチレン５０ｍｌ中に溶解し、氷冷下、トリフ
ルオロ酢酸０．７９ｍｌ（０．５ミリモル）の無水塩化
メチレン（５０ｍｌ）溶液を滴下した。室温にて二日間
攪拌後、メタノール（１００ｍｌ）を加え、氷冷下、ト
リメチルシリルジアゾメタン（２．０Ｍヘキサン溶液）
５０ｍｌ（５０ミリモル）を加え、１０分間攪拌した。
反応混合物を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝
３：１）にて精製し、目的化合物を無色油状物として、
２７．７４ｇ得た。 核磁気共鳴スペクトル (270 MHz ，CDCl₃ ) δppm ：7.
45(1H,d,J=2.0Hz), 7.4-7.2(6H,m), 7.17(1H,dd,J=8.4,
2.0Hz), 3.68(3H,s), 3.66(2H,ABq,J=13.0Hz,Δδ=0.06
ppm), 3.60(1H,dd,J=14.0,5.9Hz), 3.2-2.8(3H,m), 2.8
-2.6(2H,m) 赤外吸収スペクトルν_maxcm^-1(CHCl₃)：2955,1732,147
0,1438 マススペクトル(EI) m/z：363 (M⁺) 。

【００５３】（ｂ）［１−ベンジル−（４Ｓ^* ）−
（３，４−ジクロロフェニル）ピロリジン−（３Ｒ^* ）
−イル］アセトニトリル 実施例２（ａ）で合成した化合物５．００ｇ（１３．７
ミリモル）のジエチルエーテル溶液（１００ｍｌ）を窒
素雰囲気下、水素化アルミニウムリチウム１．５５ｇ
（４．０８ミリモル）をジエチルエーテル１００ｍｌ中
に懸濁させた中に、氷冷下滴下した。１０分間攪拌後、
反応混合物にメタノール（１０ｍｌ）を加え、次いで１
規定水酸化ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）を加え、１
時間攪拌した。ジエチルエーテルで抽出（１００ｍｌ×
２回）した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣を塩
化メチレン５０ｍｌ中に溶解し、氷冷下、窒素雰囲気
下、メタンスルホニルクロリド１．６０ｍｌ（２０．７
ミリモル）、トリエチルアミン２．９０ｍｌ（２０．８
ミリモル）及び４−ジメチルアミノピリジン２４４ｍｇ
（２．００ミリモル）を加え、１時間攪拌した。反応混
合物に飽和炭酸水素ナトリウム水を加え、次いで塩化メ
チレンで抽出（１００ｍｌ×２回）した。有機層を飽和
食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒
を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）に
て精製を行い、メシル体を淡黄色油状物として得た。こ
れを無水ジメチルホルムアミド４０ｍｌ中に溶解し、シ
アン化ナトリウム７０６ｍｇ（１４．４ミリモル）を加
え、８０℃で２時間攪拌した。室温に戻し、反応混合物
に水を加えた後、酢酸エチルで抽出（５０ｍｌ×２回）
した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水、飽和食塩水
で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒
を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精
製し、目的化合物を淡黄色油状物として、３．５６ｇ得
た。 核磁気共鳴スペクトル (270 MHz ，CDCl₃ ) δppm ：7.
42(1H,d,J=2.1Hz), 7.4-7.2(6H,m), 7.14(1H,dd,J=8.5,
2.1Hz), 3.67(2H,ABq,J=13.0Hz, Δδ=0.06ppm), 3.1-
2.9(3H,m), 2.69(1H,m), 2.6-2.4(4H,m) 赤外吸収スペクトルν_maxcm^-1(CHCl₃)：2921,2252,149
5,1455,1134 マススペクトル(EI) m/z：344 (M⁺) 。

【００５４】（ｃ）［１−ベンジル−（４Ｓ^* ）−
（３，４−ジクロロフェニル）ピロリジン−（３Ｒ^* ）
−イル］エタノール アセテート 実施例２（ｂ）で得られたニトリル体３．５６ｇ（１０
３ミリモル）をメタノール２００ｍｌ中に溶解し、塩酸
ガスを吹き込み飽和させた後、３時間加熱還流した。反
応混合物を減圧濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム
水を加え、アルカリ性とした後、酢酸エチルで抽出（１
００ｍｌ×２回）した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、
無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶
媒；ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）にて精製を行い、
メチルエステル体を無色油状物として得た。水素化アル
ミニウムリチウム１．０９ｇ（２８．７ミリモル）をジ
エチルエーテル９０ｍｌ中に懸濁させ、次いで窒素雰囲
気下、０℃にて、先に得られたエステル体のジエチルエ
ーテル（５０ｍｌ）溶液をゆっくり滴下した。４０分間
攪拌後、メタノール（９ｍｌ）を加え、次いで１規定水
酸化ナトリウム水溶液（２５ｍｌ）を加え、１時間攪拌
した。混合物をセライト濾過後、濾液を酢酸エチルで抽
出（１００ｍｌ×２回）した。有機層を飽和食塩水で洗
浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留
去後、残渣を塩化メチレン９０ｍｌ中に溶解し、窒素雰
囲気下、０℃にて、無水酢酸１．１０ｍｌ（１１．７ミ
リモル）、トリエチルアミン２．０ｍｌ（１４．３ミリ
モル）及び４−ジメチルアミノピリジン１２２ｍｇ
（１．０ミリモル）を順次加え、１時間半攪拌した。反
応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水を加え、塩化メチ
レンで抽出（１００ｍｌ×２回）した。有機層を飽和食
塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒
を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精
製を行い、目的化合物を無色油状物として、３．０５ｇ
得た。 核磁気共鳴スペクトル (270 MHz ，CDCl₃ ) δppm ：7.
41(1H,d,J=2.0Hz), 7.4-7.2(6H,m), 7.13(1H,dd,J=8.2,
2.0Hz), 3.97(2H,t,J=6.8Hz), 3.65(2H,ABq,J=13.0Hz,
Δδ=0.08ppm), 3.01(1H,m), 2.84(2H,m), 2.67(1H,m),
2.4-2.1(2H,m), 1.96(3H,s), 1.79(2H,m) 赤外吸収スペクトルν_maxcm^-1(CHCl₃)：2921,1733,147
0,1368 マススペクトル(EI) m/z：391 (M⁺) 。

【００５５】（ｄ）２−［（４Ｓ^* ）−（３，４−ジク
ロロフェニル）−１−（３，４，５−トリメトキシベン
ゾイル）ピロリジン−（３Ｒ^* ）−イル］エタノール
メタンスルホネート 実施例１（ｃ）で得られたアセテート体２．４１ｇ
（６．１０ミリモル）を１，２−ジクロロエタン２０ｍ
ｌ中に溶解し、窒素雰囲気下、０℃にて、クロロギ酸１
−クロロエチル１．５ｍｌ（１３．９ミリモル）を加
え、１５分間攪拌した後、１時間加熱還流した。溶媒を
減圧留去後、メタノール（３０ｍｌ）を加え、１時間加
熱還流した後、再び減圧留去した。残渣を塩化メチレン
２０ｍｌ中に溶解し、窒素雰囲気下、０℃にて、３，
４，５−トリメトキシベンゾイルクロリド１．５５ｇ
（６．７０ミリモル）、トリエチルアミン１．９０ｍｌ
（１３．６ミリモル）及び４−ジメチルアミノピリジン
２４４ｍｇ（２．００ミリモル）を順次加え、１時間半
攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１０％塩
酸、飽和炭酸水素ナトリウム水、飽和食塩水で順次洗浄
し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を
減圧留去後、残渣をメタノール９０ｍｌ中に溶解し、水
酸化リチウム・一水和物８１０ｍｇ（１９．３ミリモ
ル）を加え、室温で３時間攪拌した。反応混合物を減圧
濃縮後、酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム
水で洗浄後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を減圧留去し、残渣を塩化メチレン６０ｍｌ中
に溶解し、窒素雰囲気下、０℃にて、メタンスルホニル
クロリド０．５７ｍｌ（７．３０ミリモル）、トリエチ
ルアミン１．３０ｍｌ（９．３０ミリモル）及び４−ジ
メチルアミノピリジン１２２ｍｇ（２．０ミリモル）を
加え、１時間半攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモ
ニウム水を加え、酢酸エチルで抽出（１００ｍｌ×２
回）した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；酢酸エチ
ル：メタノール＝１０：１）で精製を行い、目的化合物
を２．３５ｇ得た。 核磁気共鳴スペクトル (270 MHz ，CDCl₃ ) δppm ：7.
5-7.0(3H,m), 6.79 及び6.74（計2H, 各s), 4.3-3.9(4
H,m), 3.91,3.89,3.87 及び3.85（計9H, 各s),3.8-3.3
(2H,m), 3.1-2.8(1H,m), 3.01及び2.90（計3H, 各s),
2.7-2.3(1H,m), 2.0-1.6(2H,m) 赤外吸収スペクトルν_maxcm^-1(CHCl₃)：2939,1629,153
8,1418,1174 マススペクトル(FAB) m/z :532 ((M+H)⁺) 。

【００５６】（ｅ）１−｛２−［（４Ｓ^* ）−（３，４
−ジクロロフェニル）−１−（３，４，５−トリメトキ
シベンゾイル）ピロリジン−（３Ｒ^* ）−イル］エチ
ル｝スピロ［ベンゾ［ｃ］チオフェン−１（３Ｈ），
４’−ピペリジン］−（２Ｓ）−オキシド 実施例２（ｄ）で合成したメタンスルホネート体１５０
ｍｇ（０．２８ミリモル）及び参考例１で合成したスピ
ロ［ベンゾ［ｃ］チオフェン−１（３Ｈ），４’−ピペ
リジン］−（２Ｓ）−オキシド・塩酸塩８０ｍｇ（０．
３１ミリモル）を無水ジメチルホルムアミド３ｍｌ中に
溶解し、炭酸水素ナトリウム７１ｍｇ（０．８５ミリモ
ル）及びヨウ化カリウム７０ｍｇ（０．４２ミリモル）
を加え、窒素雰囲気下、８０℃にて６時間加熱した。反
応液に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層
を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去
し、残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（展開溶
媒；塩化メチレン：メタノール＝１０：１）で精製を行
い、ジイソプロピルエーテルで結晶化を行い、目的化合
物を１８２ｍｇ得た。 核磁気共鳴スペクトル (400 MHz ，CDCl₃ ) δppm ：7.
5-7.0(7H,m), 6.80,6.79及び6.75（計2H, 各s), 4.4-3.
2(6H,m), 3.91,3.90,3.89,3.87及び3.85（計9H, 各s),
3.1-1.5(14H,m) 赤外吸収スペクトルν_maxcm^-1(KBr)：3432,1629,1583,1
417,1128 マススペクトル(FAB) m/z :657 ((M+H)⁺) 。

【００５７】実施例３１−｛２−［（４Ｓ^* ）−（３，４−ジクロロフエニ
ル）−１−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）ピ
ロリジン−（３Ｓ^* ）−イル］エチル｝スピロ［ベンゾ
［ｃ］チオフェン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−
（２Ｓ）−オキシド

【００５８】

【化１０】

【００５９】（ａ）［１−ベンジル−（４Ｓ^* ）−
（３，４−ジクロロフェニル）ピロリジン−（３Ｓ^* ）
−イル］酢酸 メチルエステル 実施例２（ａ）と同様の方法に準じて、Ｎ−メトキシメ
チル−Ｎ−トリメチルシリルメチルベンジルアミン１
０．９４ｇ（４６．１ミリモル）及びcis −３，４−ジ
クロロケイ皮酸５．００ｇ（２３．０ミリモル）を用
い、目的化合物を無色油状物として７．３２ｇ得た。 核磁気共鳴スペクトル (270 MHz ，CDCl₃ ) δppm ：7.
41(1H,d,J=2.1Hz), 7.4-7.2(6H,m), 7.14(1H,dd,J=8.4,
2.1Hz), 3.74(2H,ABq,J=13.1Hz, Δδ=0.06ppm), 3.64
(1H,m), 3.47(1H,m), 3.26(3H,s), 3.13(1H,dd,J=9.9,
6.7Hz), 3.1-2.9(2H,m), 2.76(1H,dd,J=9.2,7.1Hz) 赤外吸収スペクトルν_maxcm^-1(CHCl₃)：2953,1732,146
9,1438 マススペクトル(EI) m/z：363 (M⁺) 。

【００６０】（ｂ）［１−ベンジル−（４Ｓ^* ）−
（３，４−ジクロロフェニル）ピロリジン−（３Ｓ^* ）
−イル］アセトニトリル 実施例３（ａ）で合成した化合物７．３２ｇ（２０．１
ミリモル）を用い、実施例２（ｂ）と同様の方法に準じ
て目的化合物を３．５８ｇ得た。 核磁気共鳴スペクトル (270 MHz ，CDCl₃ ) δppm ：7.
48(1H,d,J=2.1Hz), 7.4-7.2(6H,m), 7.16(1H,dd,J=8.2,
2.1Hz), 3.73(2H,ABq,J=13.0Hz, Δδ=0.06ppm), 3.51
(1H,m), 3.0-2.8(4H,m), 2.69(1H,m), 2.05(1H,dd,J=1
6.7,9.0Hz), 1.84(1H,dd,J=16.7,6.2Hz) 赤外吸収スペクトルν_maxcm^-1(CHCl₃)：2923,2251,147
0,1134 マススペクトル(EI) m/z：344 (M⁺) 。

【００６１】（ｃ）［１−ベンジル−（４Ｓ^* ）−
（３，４−ジクロロフェニル）ピロリジン−（３Ｓ^* ）
−イル］エタノール アセテート 実施例３（ｂ）で合成した化合物３．５８ｇ（１０３ミ
リモル）を用い、実施例２（ｃ）と同様の方法に準じて
目的化合物を３．２７ｇ得た。 核磁気共鳴スペクトル (270 MHz ，CDCl₃ ) δppm ：7.
47(1H,d,J=2.1Hz), 7.4-7.2(6H,m), 7.14(1H,dd,J=8.6,
2.1Hz), 3.88(2H,m), 3.72(3H,s), 3.37(1H,m), 3.03(1
H,dd,J=9.3,6.9Hz), 2.90(1H,dd,J=8.1,8.1Hz), 2.74(1
H,dd,J=9.3,5.3Hz), 2.6-2.4(2H,m), 1.99(3H,s), 1.26
(2H,m) 赤外吸収スペクトルν_maxcm^-1(CHCl₃)：2959,1733,147
1,1368,1031 マススペクトル(EI) m/z：391 (M⁺) 。

【００６２】（ｄ）２−［（４Ｓ^* ）−（３，４−ジク
ロロフェニル）−１−（３，４，５−トリメトキシベン
ゾイル）ピロリジン−（３Ｓ^* ）−イル］エタノール
メタンスルホネート 実施例３（ｃ）で合成した化合物３．２７ｇ（８．３０
ミリモル）を用い、実施例２（ｄ）と同様の方法に準じ
て目的化合物を２．１２ｇ得た。 核磁気共鳴スペクトル (270 MHz ，CDCl₃ ) δppm ：7.
5-6.8(7H,m), 6.79 及び6.78（計2H, 各s), 4.3-3.2(7
H,m), 3.91,3.88及び3.86（計9H, 各s), 3.03及び2.93
（計3H, 各s), 3.0-2.6(1H,m), 1.7-1.2(2H,m) 赤外吸収スペクトルν_maxcm^-1(CHCl₃)：2942,1625,158
5,1418,1176 マススペクトル(FAB) m/z :532 ((M+H)⁺) 。

【００６３】（ｅ）１−｛２−［（４Ｓ^* ）−（３，４
−ジクロロフェニル）−１−（３，４，５−トリメトキ
シベンゾイル）ピロリジン−（３Ｓ^* ）−イル］エチ
ル｝スピロ［ベンゾ［ｃ］チオフェン−１（３Ｈ），
４’−ピペリジン］−（２Ｓ）−オキシド 実施例３（ｄ）で合成した化合物１２０ｍｇ（０．２３
ミリモル）を用い、実施例２（ｅ）と同様の方法に準じ
て目的化合物を１０２ｍｇ得た。 核磁気共鳴スペクトル (400 MHz ，CDCl₃ ) δppm ：7.
5-6.8(7H,m), 6.82,6.81及び6.79（計2H, 各s), 4.32及
び4.02（計2H, 各m), 3.91,3.90,3.88,3.86(計9H, 各
s), 4.0-3.3(4H,m), 3.0-1.4(14H,m) 赤外吸収スペクトルν_maxcm^-1(KBr)：3427,2940,1629,1
583,1416 マススペクトル(FAB) m/z :657 ((M+H)⁺) 。

【００６４】実施例４（４Ｓ）−３−（trans −３，４−ジクロロシンナモイ
ル）−４−（２−プロピル）−２−オキソオキサゾリジ
ン （４Ｓ）−イソプロピル−２−オキサゾリジノン２．７
０ｇ（２０．９ミリモル）を無水テトラヒドロフラン５
０ｍｌに溶解し、−７８℃に冷却下、ｎ−ブチルリチウ
ム（１．６Ｍヘキサン溶液）１４．３７ｍｌ（２３．０
ミリモル）を滴下し、３０分間攪拌した。次いで同温に
てtrans −３，４−ジクロロシンナモイルクロリド５．
４１ｇ（２３．０ミリモル）の無水テトラヒドロフラン
溶液（３０ｍｌ）をゆっくりと滴下し、さらに２時間攪
拌した。飽和塩化アンモニウム水（２００ｍｌ）を加
え、酢酸エチルで抽出した（１００ｍｌｘ３回）。無水
硫酸ナトリウムで乾燥後、溶液を減圧留去し、残渣をシ
リカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサ
ン：酢酸エチル＝５：１−３：１）にて精製を行い、標
記化合物を白色結晶として６．７８ｇ（９９％）得た。 赤外吸収スペクトルν_maxcm^-1(KBr)：1767,1692,1625,1
338,1204 マススペクトル(EI) m/z：327 (M⁺) 。

【００６５】実施例５（３Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジクロ
ロフェニル）−３−｛（４Ｓ）−４−（２−プロピル）
−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝カ
ルボニルピロリジン及び（３Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル
−４−（３，４−ジクロロフェニル）−３−｛（４Ｓ）
−４−（２−プロピル）−２−オキソ−１，３−オキサ
ゾリジン−３−イル｝カルボニルピロリジン 実施例４で得られた（４Ｓ）−３−（trans −３，４−
ジクロロシンナモイル）−４−（２−プロピル）−２−
オキソオキサゾリジン５．８４ｇ（１７．８ミリモル）
を塩化メチレン３０mlに溶解して、０℃でトリフルオロ
酢酸０．１３８ml（１．７９ミリモル）を加えた。反応
溶液にＮ−メトキシメチル−Ｎ−トリメチルシリルメチ
ルベンジルアミン６．３４ｇ（２６．７ミリモル）の３
０ml塩化メチレン溶液を０℃で滴下して、同温度で３時
間、室温で１日間撹袢した。反応溶液を塩化メチレンで
希釈して、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩
水で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した
後、 減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーにより精製して、ヘキサン／酢酸エチ
ル＝９／１〜１７／３の溶出液より（３Ｒ，４Ｓ）体
４．１５ｇ（収率５１％）を、ヘキサン／酢酸エチル＝
４／１〜７／３の溶出液より（３Ｓ，４Ｒ）体３．９７
ｇ（収率４８％）を得た。

【００６６】（３Ｒ，４Ｓ）体 ［α］_D ²⁵ +88.2 （c=0.57, メタノール） 核磁気共鳴スペクトル (270 MHz ，CDCl₃ ) δppm ：7.
41(1H,d,J=2Hz), 7.37-7.20(6H,m), 7.15(1H,dd,J=2,8H
z), 4.43(1H,m), 4.28-3.97(4H,m), 3.75(1H,d,J=7Hz),
3.59(1H,d,J=7Hz), 3.33(1H,d,J=9Hz), 3.10(1H,dd,J=
7,9Hz), 2.76(1H,dd,J=5,9Hz), 2.64(1H,dd,J=7,9Hz),
2.34(1H,m), 0.90(3H,d,J=7Hz), 0.81(3H,d,J=7Hz) 赤外吸収スペクトルν_maxcm^-1(KBr)：2961,2873,2800,1
777,1767,1701 マススペクトル(FAB) m/z :461 ((M+H)⁺) 。

【００６７】（３Ｓ，４Ｒ）体 ［α］_D ²⁵ -18.7 （c=0.33, クロロホルム） 核磁気共鳴スペクトル (270 MHz ，CDCl₃ ) δppm ：7.
41(1H,d,J=2Hz), 7.38-7.20(6H,m), 7.14(1H,dd,J=2,8H
z), 4.41(1H,m), 4.30-4.10(3H,m), 3.91(1H,dd,J=7,16
Hz), 3.73(1H,d,J=13Hz), 3.63(1H,d,J=13Hz), 3.23(1
H,t,J=9Hz), 3.08(1H,t,J=9Hz), 2.75(1H,dd,J=7,9Hz),
2.68(1H,dd,J=7,9Hz), 2.33(1H,m), 0.87(3H,d,J=7H
z), 0.75(3H,d,J=7Hz) 赤外吸収スペクトルν_maxcm^-1(CHCl₃)：2969,2923,280
2,1781,1699 マススペクトル(FAB) m/z :461 ((M+H)⁺) 。

【００６８】実施例６［１−ベンジル−（４Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニ
ル）ピロリジン−（３Ｒ）−イル］メタノール アセテ
ート 実施例５で得られた（３Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジル−４
−（３，４−ジクロロフェニル）−３−｛（４Ｓ）−４
−（２−プロピル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリ
ジン−３−イル｝カルボニルピロリジン４．００ｇ
（８．６７ミリモル）を無水テトラヒドロフラン８０ｍ
ｌに溶解して、窒素気流下０゜Ｃで、水素化リチウムア
ルミニウム５２８ｍｇ（１３．９ミリモル）を加え、１
時間撹袢した。反応溶液に水０．５３ｍｌ、１５％水酸
化ナトリウム水溶液０．５３ｍｌ、及び水１．５９ｍｌ
を順に加え、室温で５時間撹袢した。反応溶液をセライ
ト濾過して固形物をテトラヒドロフランで洗浄した後、
濾液を減圧下濃縮した。残渣を塩化メチレン８０ｍｌに
溶解して、トリエチルアミン１．４９ｇ（１４．７ミリ
モル）及びアセチルクロリド１．０２ｇ（１３．０ミリ
モル）を加え、室温で３時間撹袢した。反応溶液を水に
あけ、塩化メチレンで抽出して、飽和食塩水で洗浄し
た。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 減圧下
溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝９／１〜７
／３）により精製して、目的化合物２．７０ｇ（収率８
２％）を得た。 ［α］_D ²⁵ +2.10 （c=0.56, メタノール） 核磁気共鳴スペクトル (270 MHz ，CDCl₃ ) δppm ：7.
41(1H,d,J=2Hz), 7.28-7.22(6H,m), 7.13(1H,dd,J=2,8H
z), 4.08(2H,dd,J=1,7Hz), 3.65(2H,ABq,J=13Hz,Δδ=
0.06ppm), 3.00-2.96(3H,m), 2.64(1H,m), 2.53-2.41(2
H,m), 1.98(3H,s) 赤外吸収スペクトルν_maxcm^-1(CHCl₃)：2959,2918,279
9,1772,1737 マススペクトル(EI) m/z：377 (M⁺) 。

【００６９】実施例７［１−ベンジル−（４Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニ
ル）ピロリジン−（３Ｓ）−イル］メタノール アセテ
ート 実施例５で得られた（３Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４
−（３，４−ジクロロフェニル）−３−｛（４Ｓ）−４
−（２−プロピル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリ
ジン−３−イル｝カルボニルピロリジンを用いて、実施
例６と同様にして、目的化合物を収率７１％で得た。 ［α］_D ²⁵ +0.63 （c=0.64, メタノール） 核磁気共鳴スペクトル、赤外吸収スペクトル、マススペ
クトルは実施例６で得られた化合物と一致した。

【００７０】実施例８［１−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−（４Ｓ）−
（３，４−ジクロロフェニル）ピロリジン−（３Ｒ）−
イル］メタノール 実施例６で得られた［１−ベンジル−（４Ｓ）−（３，
４−ジクロロフェニル）ピロリジン−（３Ｒ）−イル］
メタノール アセテート２．６５ｇ（７．００ミリモ
ル）を１，２−ジクロロエタン２０ｍｌに溶解して、ク
ロロぎ酸（１−クロロエチル）１．１３ｍｌ（１０．５
ミリモル）を加え、加熱還流下３時間撹袢した。減圧下
反応溶媒を留去した後、残渣をメタノール２０ｍｌに溶
解して、加熱還流下３時間撹袢した。減圧下反応溶媒を
留去した後、残渣を塩化メチレン２０ｍｌに溶解して、
トリエチルアミン２．１３ｇ（２１．０ミリモル）及び
ジ−ｔ−ブチルジカーボネート１．６８ｇ（７．７０ミ
リモル）を加え、室温で５時間撹袢した。反応溶液を水
にあけ、塩化メチレンで抽出して、飽和食塩水で洗浄し
た。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 減圧下
溶媒を留去した。残渣をメタノール２０ｍｌに溶解し
て、炭酸カリウム１．９４ｇ（１４．０ミリモル）を加
え、室温で２時間撹袢した。反応溶液を水にあけ、酢酸
エチルで抽出して、飽和食塩水で洗浄した。有機相を無
水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 減圧下溶媒を留去し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出
溶媒：塩化メチレン／酢酸エチル＝４／１〜３／２）に
より精製して、目的化合物２．２０ｇ（収率９１％）を
得た。 ［α］_D ²⁵ +12.3 （c=0.74, メタノール） 核磁気共鳴スペクトル (400 MHz ，CDCl₃ ) δppm ：7.
40(1H,d,J=8Hz), 7.35(1H,d,J=2Hz), 7.09(1H,dd,J=2,8
Hz), 3.90-3.69(2H,m), 3.67(1H,dt,J=5,11Hz), 3.55(1
H,m), 3.42-3.10(3H,m), 2.45(1H,m), 1.48 及び1.47
（計9H，各s) 赤外吸収スペクトルν_maxcm^-1(CHCl₃)：3627,2982,294
2,2883,1687 マススペクトル(EI) m/z：345 (M⁺) 。

【００７１】実施例９［１−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−（４Ｒ）−
（３，４−ジクロロフェニル）ピロリジン−（３Ｓ）−
イル］メタノール 実施例７で得られた［１−ベンジル−（４Ｒ）−（３，
４−ジクロロフェニル）ピロリジン−（３Ｓ）−イル］
メタノール アセテートを用いて、実施例８と同様にし
て、目的化合物を収率９５％で得た。 ［α］_D ²⁵ -8.77 （c=0.51, メタノール） 核磁気共鳴スペクトル、赤外吸収スペクトル、マススペ
クトルは実施例８で得られた化合物と一致した。

【００７２】実施例１０［１−（３，４，５，−トリメトキシベンゾイル）−
（４Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）ピロリジン−
（３Ｒ）−イル］メタノール 実施例８で得られた［１−（ｔ−ブチルオキシカルボニ
ル）−（４Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）ピロリ
ジン−（３Ｒ）−イル］メタノール２．１５ｇ（６．２
１ミリモル）を４規定塩酸ジオキサン溶液２０ｍｌに溶
解して、室温で２時間撹袢した。水酸化ナトリウム水溶
液でアルカリ性として、塩化メチレンで抽出して、飽和
食塩水で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥
した後、減圧下溶媒を留去した。残渣を塩化メチレン３
０ｍｌに溶解して、トリエチルアミン９４３ｍｇ（９．
３２ミリモル）及び３，４，５−トリメトキシベンゾイ
ルクロリド１．５１ｇ（６．５５ミリモル）を加え、室
温で１０時間撹袢した。反応溶液を水にあけ、塩化メチ
レンで抽出して、飽和食塩水で洗浄した。有機相を無水
硫酸ナトリウムで乾燥した後、 減圧下溶媒を留去した。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶
媒：塩化メチレン／アセトン＝４／１〜１／１）により
精製して、目的化合物１．９４ｇ（収率７１％）を得
た。 ［α］_D ²⁵ +13.2 （c=0.58, メタノール） 核磁気共鳴スペクトル (400 MHz ，CDCl₃ ) δppm ：7.
47-7.05(3H,m), 6.78及び6.74（計2H, 各s), 4.15-3.50
(6H,m), 3.89,3.87及び3.86（計9H, 各s), 3.24(1H,m),
2.70-2.40(1H,m) 赤外吸収スペクトルν_maxcm^-1(KBr)：3402,2940,2882,1
617,1582 マススペクトル(FAB) m/z :440 ((M+H)⁺) 。

【００７３】実施例１１［１−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）−（４
Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル）ピロリジン−（３
Ｓ）−イル］メタノール 実施例９で得られた［１−（ｔ−ブチルオキシカルボニ
ル）−（４Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル）ピロリ
ジン−（３Ｓ）−イル］メタノールを用いて、実施例１
０と同様にして、目的化合物を収率８１％で得た。 ［α］_D ²⁵ -11.9 （c=0.60, メタノール） 赤外吸収スペクトルν_maxcm^-1(CHCl₃)：3627,3002,294
2,2885,2837,1622,1586核磁気共鳴スペクトル、マスス
ペクトルは実施例１０で得られた化合物と一致した。

【００７４】実施例１２［１−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）−（４
Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）ピロリジン−（３
Ｒ）−イル］メタノール メタンスルホネート 実施例１０で得られた［１−（３，４，５−トリメトキ
シベンゾイル）−（４Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニ
ル）ピロリジン−（３Ｒ）−イル］メタノール１．９１
ｇ（４．３４ミリモル）を塩化メチレン２０ｍｌに溶解
して、トリエチルアミン７０３ｍｇ（６．９５ミリモ
ル）及びメタンスルホニルクロリド０．５１ｍｌ（６．
５９ミリモル）を加え、室温で２時間撹袢した。塩化メ
チレンで希釈して、水及び飽和食塩水で洗浄した。有機
相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 減圧下溶媒を留
去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（溶出溶媒：塩化メチレン／アセトン＝１７／３〜３／
２）により精製して、目的化合物１．９８ｇ（収率８８
％）を得た。 ［α］_D ²⁵ +17.2 （c=0.62, メタノール） 核磁気共鳴スペクトル (400 MHz ，CDCl₃ ) δppm ：7.
50-7.05(3H,m), 6.78及び6.75（計2H, 各s), 4.30-3.55
(6H,m), 3.88(9H,s), 3.23(1H,m), 2.90-2.60(1H,m) 赤外吸収スペクトルν_maxcm^-1(KBr)：3440,2940,2893,2
837,1629,1584 マススペクトル(FAB) m/z :518 ((M+H)⁺) 。

【００７５】実施例１３［１−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）−（４
Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル）ピロリジン−（３
Ｓ）−イル］メタノール メタンスルホネート 実施例１
１で得られた［１−（３，４，５−トリメトキシベンゾ
イル）−（４Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル）ピロ
リジン−（３Ｓ）−イル］メタノールを用いて、実施例
１２と同様にして、目的化合物を収率９６％で得た。 ［α］_D ²⁵ -16.4 （c=0.56, メタノール） 核磁気共鳴スペクトル、赤外吸収スペクトル、マススペ
クトルは実施例１２で得られた化合物と一致した。

【００７６】実施例１４１−｛（４Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−１−
（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）ピロリジン−
（３Ｓ）−イルメチル｝スピロ［ベンゾ［ｃ］チオフェ
ン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−（２Ｓ）−オキ
シド 実施例１２で得られた［１−（３，４，５−トリメトキ
シベンゾイル）−（４Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニ
ル）ピロリジン−（３Ｒ）−イル］メタノールメタンス
ルホネート１５０ｍｇ（０．２９ミリモル）、スピロ
［ベンゾ［ｃ］チオフェン−１（３Ｈ），４’−ピペリ
ジン］−（２Ｓ）−オキシド 塩酸塩９８ｍｇ（０．３
８ミリモル）、炭酸水素ナトリウム７４ｍｇ（０．８８
ミリモル）、及びよう化カリウム７３ｍｇ（０．４４ミ
リモル）をジメチルホルムアミド２ｍｌに懸濁させ、窒
素雰囲気下８０°Ｃで８時間撹袢した。反応溶液を水に
あけ、酢酸エチルで抽出して、水及び飽和食塩水で洗浄
した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 減圧
下溶媒を留去した。残渣を薄層クロマトグラフィー（展
開溶媒：塩化メチレン／メタノール＝９／１）により精
製して、ヘキサンより結晶化して、目的化合物１２３ｍ
ｇ（収率６６％）を得た。 ［α］_D ²⁵ +44.7 （c=0.57, メタノール） 核磁気共鳴スペクトル (400 MHz ，CDCl₃ ) δppm ：7.
50-7.08(7H,m), 6.80及び6.75（計2H, 各s), 4.40-3.32
(6H,m), 3.91,3.87及び3.85（計9H, 各s), 3.15-1.40(1
2H,m) 赤外吸収スペクトルν_maxcm^-1(KBr)：3429,2939,2831,1
630,1583 マススペクトル(FAB) m/z :643 ((M+H)⁺) 元素分析値（C₃₃H₃₆N₂O₅SCl₂・0.1H₂O として％） 計算値：C:61.41, H:5.65, N:4.34, S:4.97, Cl:10.99 実測値：C:61.20, H:5.80, N:4.36, S:4.81, Cl:10.96
。

【００７７】実施例１５１−｛（４Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−１−
（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）ピロリジン−
（３Ｓ）−イルメチル｝スピロ［ベンゾ［ｃ］チオフェ
ン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−（２Ｒ）−オキ
シド 実施例１２で得られた［１−（３，４，５−トリメトキ
シベンゾイル）−（４Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニ
ル）ピロリジン−（３Ｒ）−イル］メタノールメタンス
ルホネート１５０ｍｇ（０．２９ミリモル）及びスピロ
［ベンゾ［ｃ］チオフェン−１（３Ｈ），４’−ピペリ
ジン］−（２Ｒ）−オキシド 塩酸塩を用いて、実施例
１４と同様にして、目的化合物を収率５７％で得た。 ［α］_D ²⁵ +14.7 （c=0.58, メタノール） 核磁気共鳴スペクトル (400 MHz ，CDCl₃ ) δppm ：7.
45-7.05(7H,m), 6.80及び6.75（計2H, 各s), 4.40-3.32
(6H,m), 3.91 及び3.87（計9H, 各s), 3.15-1.40(12H,
m) 赤外吸収スペクトルν_maxcm^-1(KBr)：3453,2939,2831,1
630,1583 マススペクトル(FAB) m/z :643 ((M+H)⁺) 元素分析値（C₃₃H₃₆N₂O₅SCl₂・0.1H₂O として％） 計算値：C:61.41, H:5.65, N:4.34, S:4.97, Cl:10.99 実測値：C:61.22, H:5.85, N:4.36, S:4.76, Cl:10.75
。

【００７８】実施例１６１−｛（４Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル）−１−
（３，４，５，−トリメトキシベンゾイル）ピロリジン
−（３Ｒ）−イルメチル｝スピロ［ベンゾ［ｃ］チオフ
ェン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−（２Ｓ）−オ
キシド 実施例１３で得られた［１−（３，４，５−トリメトキ
シベンゾイル）−（４Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニ
ル）ピロリジン−（３Ｓ）−イル］メタノールメタンス
ルホネート及びスピロ［ベンゾ［ｃ］チオフェン−１
（３Ｈ），４’−ピペリジン］−（２Ｓ）−オキシド
塩酸塩を用いて実施例１４と同様にして、目的化合物を
収率６８％で得た。 ［α］_D ²⁵ -14.7 （c=0.52, メタノール） 元素分析値（C₃₃H₃₆N₂O₅SCl₂・0.1H₂O として％） 計算値：C:61.41, H:5.65, N:4.34, S:4.97, Cl:10.99 実測値：C:61.24, H:5.75, N:4.39, S:4.79, Cl:10.91 核磁気共鳴スペクトル、赤外吸収スペクトル、マススペ
クトルは実施例１５で得られた化合物と一致した。

【００７９】実施例１７１−｛（４Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル）−１−
（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）ピロリジン−
（３Ｒ）−イルメチル｝スピロ［ベンゾ［ｃ］チオフェ
ン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−（２Ｒ）−オキ
シド 実施例１３で得られた［１−（３，４，５−トリメトキ
シベンゾイル）−（４Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニ
ル）ピロリジン−（３Ｓ）−イル］メタノールメタンス
ルホネート及びスピロ［ベンゾ［ｃ］チオフェン−１
（３Ｈ），４’−ピペリジン］−（２Ｒ）−オキシド
塩酸塩を用いて実施例１４と同様にして、目的化合物を
収率６８％で得た。 ［α］_D ²⁵ -42.7 （c=0.56, メタノール） 元素分析値（C₃₃H₃₆N₂O₅SCl₂・0.2H₂O として％） 計算値：C:61.24, H:5.67, N:4.33, S:4.95, Cl:10.96 実測値：C:61.13, H:5.82, N:4.34, S:4.81, Cl:10.77 核磁気共鳴スペクトル、赤外吸収スペクトル、マススペ
クトルは実施例１４で得られた化合物と一致した。

【００８０】実施例１８（４Ｓ）−３−（cis −３，４−ジクロロシンナモイ
ル）−４−（２−プロピル）−２−オキソオキサゾリジ
ン cis −３，４−ジクロロケイ皮酸を用いて、実施例４と
同様にして収率６４．３％で目的化合物を白色結晶とし
て得た。 融点：１０５−１０６．５℃（ジイソプロピルエーテ
ル） ［α］_D ²⁵ +88.8 （c=0.63, クロロホルム） 核磁気共鳴スペクトル (400 MHz ，CDCl₃ ) δppm ：7.
63(1H,d,J=2.0Hz), 7.41(1H,d,J=8.2Hz), 7.35(1H,dd,J
=8.4Hz,2.0Hz), 6.99(d,1H,J=12.7Hz), 6.90(1H,d,J=1
2.5Hz), 4.46-4.53(1H,m), 4.22-4.35(2H,m), 2.35-2.4
8(1H,m), 0.94(3H,d,J=7.2Hz), 0.91(3H,d,J=7.2Hz) 赤外吸収スペクトルν_maxcm^-1(KBr)：2965,1756,1690,1
630,1551,1473,1398,1371,1268,1224 マススペクトル(EI) m/z：327 (M⁺) 元素分析値（C₁₅H₁₅Cl₂NO₃） 計算値：C:54.90, H:4.61, N:4.27, Cl:21.61 実測値：C:54.80, H:4.69, N:4.24, Cl:21.87 。

【００８１】実施例１９（３Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジクロ
ロフェニル）−３−｛（４Ｓ）−４−（２−プロピル）
−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝カ
ルボニルピロリジン及び（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル
−４−（３，４−ジクロロフェニル）−３−｛（４Ｓ）
−４−（２−プロピル）−２−オキソ−１，３−オキサ
ゾリジン−３−イル｝カルボニルピロリジン 実施例１８で得られた（４Ｓ）−３−（cis −３，４−
ジクロロシンナモイル）−４−（２−プロピル）−２−
オキソオキサゾリジンを用いて、実施例５と同様にし
て、目的化合物である（３Ｒ，４Ｒ）体を収率５５．３
％で無色油状物として得、目的化合物である（３Ｓ，４
Ｓ）体を収率３２．９％で白色結晶として得た。

【００８２】（３Ｒ，４Ｒ）体 ［α］_D ²⁵ +63.7 （C=0.75, クロロホルム） 核磁気共鳴スペクトル (400 MHz ，CDCl₃ ) δppm ：7.
42(1H,d,J=2.0Hz), 7.22-7.42(6H,m), 7.21(1H,dd,J=8.
4Hz,2.0Hz), 4.55-4.65(1H,m), 3.91-3.96(1H,m), 3.65
-3.85(3H,m), 3.57-3.63(1H,m), 3.33-3.41(2H,m), 2.9
4-3.02(1H,m),2.76-2.84(1H,m), 2.62-2.70(1H,m), 2.1
0-2.22(1H,m), 0.79(3H,d,J=6.8Hz), 0.76(3H,d,J=6.8H
z) 赤外吸収スペクトルν_maxcm^-1(Film) ：2965,2798,177
9,1699,1467,1384,1241,1205 マススペクトル(FAB) m/z :461 ((M+H)⁺) 。

【００８３】（３Ｓ，４Ｓ）体 融点：１５２−１５４．５℃（ジイソプロピルエーテ
ル） ［α］_D ²⁵ +36.3 （c=0.65, クロロホルム） 核磁気共鳴スペクトル (400 MHz ，CDCl₃ ) δppm ：7.
43(1H,d,J=2.0Hz), 7.23-7.40(6H,m), 7.21(1H,dd,J=8.
4Hz,2.0Hz), 4.30-4.39(1H,m), 3.93-4.22(4H,m), 3.71
0(2H,s), 3.25-3.33(1H,m), 3.04-3.12(1H,m), 2.83-2.
91(1H,m), 2.53-2.62(1H,m), 1.58-1.69(1H,m), 0.71(3
H,d,J=6.8Hz), 0.12(3H,d,J=7.2Hz) 赤外吸収スペクトルν_maxcm^-1(KBr)：2965,2825,1769,1
692,1470,1398,1326,1302,1252,1216 マススペクトル(FAB) m/z :461 ((M+H)⁺) 元素分析値（C₂₄H₂₆Cl₂N₂O₃ ） 計算値：C:62.48, H:5.68, N:6.07, Cl:15.37 実測値：C:62.24, H:5.47, N:6.05, Cl:15.47 。

【００８４】実施例２０［（４Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル）−１−
（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）ピロリジン−
（３Ｒ）−イル］メタノール メタンスルホネート 実施例１９で得られた（３Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル−
４−（３，４−ジクロロフェニル）−３−｛（４Ｓ）−
４−（２−プロピル）−２−オキソ−１，３−オキサゾ
リジン−３−イル｝カルボニルピロリジン用いて、実施
例６、実施例８、実施例１０、及び実施例１２と同様に
して、全体収率３３．１％で目的化合物を得た。 ［α］_D ²⁵ +46.7 （c=0.48, メタノール） 核磁気共鳴スペクトル (400 MHz ，CDCl₃ ) δppm ：7.
42及び7.48（計1H,d,J=8.0Hz), 7.195及び7.356(計1H,
s), 6.95 及び7.10（計1H,d,J=8.0Hz), 6.787(2H,s),
3.93-4.13(3H,m), 3.894及び3.869(計9H,s), 3.67-3.85
(3H,m), 3.02-3.66(2H,m), 2.951及び2.918(計3H,s) 赤外吸収スペクトルν_maxcm^-1(KBr)：2940,1631,1583,1
506,1466,1416,1355,1335,1238,1175,1126 マススペクトル(FAB) m/z :518 ((M+H)⁺) 。

【００８５】実施例２１［（４Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−１−
（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）ピロリジン−
（３Ｓ）−イル］メタノール メタンスルホネート 実施例１９で得られた（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−
４−（３，４−ジクロロフェニル）−３−｛（４Ｓ）−
４−（２−プロピル）−２−オキソ−１，３−オキサゾ
リジン−３−イル｝カルボニルピロリジンを用いて、実
施例６、実施例８、実施例１０、及び実施例１２と同様
にして、全体収率８．９％で目的化合物を得た。 ［α］_D ²⁵ -49.8 （c=0.41, メタノール） 核磁気共鳴スペクトル、赤外吸収スペクトル、マススペ
クトルは、実施例２０で得られた化合物と一致した。

【００８６】実施例２２１−｛２−［（４Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル）
−１−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）ピロリ
ジン−（３Ｓ）−イル］メチル｝スピロ［ベンゾ［ｃ］
チオフェン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−（２
Ｓ）−オキシド 実施例２０で得られた［（４Ｒ）−（３，４−ジクロロ
フェニル）−１−（３，４，５−トリメトキシベンゾイ
ル）ピロリジン−（３Ｒ）−イル］メタノールメタンス
ルホネートを用いて、実施例１４と同様にして収率１
６．１％で目的化合物を得た。 ［α］_D ²⁵ +25.6 （c=0.39, メタノール） 核磁気共鳴スペクトル (400 MHz ，CDCl₃ ) δppm ：7.
50-7.26(6H,m), 6.94,7.13（計1H, 各ｄ，J=8.0Hz), 6.
807(2H,s), 4.50-3.13(8H,m), 3.866,3.891,3.899,3.90
9(計9H, 各s), 3.10-1.40(10H,m) 赤外吸収スペクトルν_maxcm^-1(KBr)：3441,2939,1700,1
631,1582,1468,1455,1415,1236,1127,1046 マススペクトル(FAB) m/z :643 ((M+H)⁺) 元素分析値（C₃₃H₃₆N₂O₅SCl₂・0.5H₂O として％） 計算値：C:60.73, H:5.71, N:4.29, S:4.91, Cl:10.86 実測値：C:60.68, H:5.90, N:4.11, S:4.61, Cl:10.33
。

【００８７】実施例２３［１−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）−（４
Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）ピロリジン−（３
Ｒ）−イル］酢酸 メチルエステル 実施例１２で得られた［１−（３，４，５−トリメトキ
シベンゾイル）−（４Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニ
ル）ピロリジン−（３Ｒ）−イル］メタノールメタンス
ルホネート１．５８ｇ（３．０５ミリモル）及びシアン
化カリウム０．２４ｇ（３．６７ミリモル）をジメチル
ホルムアミド１５ｍｌに溶解して、８０°Ｃで３時間撹
袢した。反応溶液を食塩水にあけ、酢酸エチルで抽出し
て、水及び飽和食塩水で洗浄した。有機相を無水硫酸ナ
トリウムで乾燥した後、 減圧下溶媒を留去した。残さを
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化
メチレン／アセトン＝４７／３〜７／３）により精製し
て、ニトリル体１．３７ｇ（quant)を得た。ニトリル体
１．３５ｇ（３．００ミリモル）をメタノール２０ｍｌ
に溶解して、塩化水素ガスを飽和させ、加熱還流下３時
間撹袢した。反応溶液を水酸化ナトリウム水溶液で中和
した後、酢酸エチルで抽出して、飽和食塩水で洗浄し
た。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 減圧下
溶媒を留去した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝３／７〜１
／９）により精製して、目的化合物１．０５ｇ（収率７
２％）を得た。 ［α］_D ²⁵ +11.0 （c=0.56, メタノール） 核磁気共鳴スペクトル (400 MHz ，CDCl₃ ) δppm ：7.
50-7.25(2H,m), 7.20-7.05(1H,m), 6.77及び6.74（計2
H, 各s), 4.25-3.35(4H,m), 3.89,3.87及び3.84（計9H,
各s), 3.61及び3.57（計3H, 各s), 3.01(1H,m), 2.90-
2.55(1H,m), 2.50-2.20(2H,m) 赤外吸収スペクトルν_maxcm^-1(KBr)：2947,2884,2838,1
737,1630,1584 マススペクトル(EI) m/z：481 (M⁺) 。

【００８８】実施例２４［１−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）−（４
Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル）ピロリジン−（３
Ｓ）−イル］酢酸 メチルエステル 実施例１３で得られた［１−（３，４，５−トリメトキ
シベンゾイル）−（４Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニ
ル）ピロリジン−（３Ｓ）−イル］メタノールメタンス
ルホネートを用いて、実施例２３と同様にして、目的化
合物を収率６５％で得た。 ［α］_D ²⁵ -12.8 （c=0.57, メタノール） 核磁気共鳴スペクトル、赤外吸収スペクトル、マススペ
クトルは実施例２３で得られた化合物と一致した。

【００８９】実施例２５２−［（４Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−１−
（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）ピロリジン−
（３Ｒ）−イル］エタノール メタンスルホネート 実施例２３で得られた［１−（３，４，５−トリメトキ
シベンゾイル）−（４Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニ
ル）ピロリジン−（３Ｒ）−イル］酢酸 メチルエステ
ル８７０ｍｇ（１．８０ミリモル）を無水トルエン１５
ｍｌに溶解して、窒素気流下−４６℃で、ナトリウム
ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウム ハイドラ
イド ［Sodium bis(2-methoxyethoxy)aluminum hydrid
e ］（３．４モルトルエン溶液）０．５３ｍｌ（１．８
０ミリモル）を滴下して３０分間撹袢した。反応溶液に
メタノール２ｍｌを加えて５分間撹袢した後、硫酸ナト
リウム十水和物５ｇを加えて、室温で３時間撹袢した。
反応溶液をセライト濾過して固形物を酢酸エチルで洗浄
した。濾液を減圧下濃縮した後、残さをシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン／アセ
トン＝７／３〜１／１）により精製して、アルコール体
６５５ｍｇ（収率８０％）を得た。アルコール体６３６
ｍｇ（１．４０ミリモル）を塩化メチレン１０ｍｌに溶
解して、トリエチルアミン２４１ｍｇ（２．３８ミリモ
ル）及びメタンスルホニルクロリド０．１６ｍｌ（２．
１１ミリモル）を加え、室温で２時間撹袢した。塩化メ
チレンで希釈して、水及び飽和食塩水で洗浄した。有機
相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 減圧下溶媒を留
去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（溶出溶媒：塩化メチレン／アセトン＝１７／３〜７／
３）により精製して、目的化合物７２７ｍｇ（収率９８
％）を得た。 ［α］_D ²⁵ +16.5 （c=0.50, メタノール） 核磁気共鳴スペクトル、赤外吸収スペクトル、マススペ
クトルは実施例２（ｄ) で得られた化合物と一致した。

【００９０】実施例２６２−［（４Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル）−１−
（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）ピロリジン−
（３Ｓ）−イル］エタノール メタンスルホネート 実施例２４で得られた［１−（３，４，５−トリメトキ
シベンゾイル）−（４Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニ
ル）ピロリジン−（３Ｓ）−イル］酢酸 メチルエステ
ルを用いて、実施例２５と同様にして、目的化合物を収
率７５％で得た。 ［α］_D ²⁵ -16.5 （c=0.85, メタノール） 赤外吸収スペクトルν_maxcm^-1(CHCl₃)：3000,2942,290
8,2838,1737,1625 1586核磁気共鳴スペクトル、マスス
ペクトルは実施例２（ｄ）で得られた化合物と一致し
た。

【００９１】実施例２７１−｛２−［（４Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）
−１−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）ピロリ
ジン−（３Ｒ）−イル］エチル｝スピロ［ベンゾ［ｃ］
チオフェン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−（２
Ｓ）−オキシド 実施例２５で得られた２−［（４Ｓ）−（３，４−ジク
ロロフェニル）−１−（３，４，５−トリメトキシベン
ゾイル）ピロリジン−（３Ｒ）−イル］エタノール メ
タンスルホネート及びスピロ［ベンゾ［ｃ］チオフェン
−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−（２Ｓ）−オキシ
ド 塩酸塩を用いて実施例１４と同様にして目的化合物
を収率８０％で得た。 ［α］_D ²⁵ +40.0 （c=0.58, メタノール） 核磁気共鳴スペクトル (400 MHz ，CDCl₃ ) δppm ：7.
45-7.05(7H,m), 6.81及び6.75（計2H, 各s), 4.40-3.37
(6H,m), 3.91,3.89,3.87 及び3.85（計9H, 各s), 3.10-
1.40(14H,m) 赤外吸収スペクトルν_maxcm^-1(KBr)：3428,2937,2831,1
630,1583 マススペクトル(FAB) m/z :657 ((M+H)⁺) 元素分析値（C₃₄H₃₈N₂O₅SCl₂・0.3H₂O として％） 計算値：C:62.01, H:5.83, N:4.25, S:4.87, Cl:10.77 実測値：C:61.74, H:5.91, N:4.14, S:4.66, Cl:11.05
。

【００９２】実施例２８１−｛２−［（４Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）
−１−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）ピロリ
ジン−（３Ｒ）−イル］エチル｝スピロ［ベンゾ［ｃ］
チオフェン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−（２
Ｒ）−オキシド 実施例２５で得られた２−［（４Ｓ）−（３，４−ジク
ロロフェニル）−１−（３，４，５−トリメトキシベン
ゾイル）ピロリジン−（３Ｒ）−イル］エタノール メ
タンスルホネート及びスピロ［ベンゾ［ｃ］チオフェン
−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−（２Ｒ）−オキシ
ド 塩酸塩を用いて実施例１４と同様にして目的化合物
を収率７６％で得た。 ［α］_D ²⁵ -30.1 （c=0.51, メタノール） 核磁気共鳴スペクトル (400 MHz ，CDCl₃ ) δppm ：7.
50-7.05(7H,m), 6.79及び6.75（計2H, 各s), 4.40-3.25
(6H,m), 3.90,3.89,3.87 及び3.85（計9H, 各s), 3.10-
1.40(14H,m) 赤外吸収スペクトルν_maxcm^-1(KBr)：3429,2936,2830,1
630,1583 マススペクトル(FAB) m/z :657 ((M+H)⁺) 元素分析値（C₃₄H₃₈N₂O₅SCl₂として％） 計算値：C:62.10, H:5.82, N:4.26, S:4.88, Cl:10.78 実測値：C:61.88, H:6.05, N:4.13, S:4.64, Cl:10.90
。

【００９３】実施例２９１−｛２−［（４Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル）
−１−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）ピロリ
ジン−（３Ｓ）−イル］エチル｝スピロ［ベンゾ［ｃ］
チオフェン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−（２
Ｓ）−オキシド

【００９４】

【化１１】

【００９５】実施例２６で得られた２−［（４Ｒ）−
（３，４−ジクロロフェニル）−１−（３，４，５−ト
リメトキシベンゾイル）ピロリジン−（３Ｓ）−イル］
エタノール メタンスルホネート及びスピロ［ベンゾ
［ｃ］チオフェン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−
（２Ｓ）−オキシド 塩酸塩を用いて実施例１４と同様
にして目的化合物を収率７０％で得た。 ［α］_D ²⁵ +29.0 （c=0.50, メタノール） 元素分析値（C₃₄H₃₈N₂O₅SCl₂として％） 計算値：C:62.10, H:5.82, N:4.26, S:4.88, Cl:10.78 実測値：C:61.85, H:6.07, N:4.09, S:4.62, Cl:10.55 核磁気共鳴スペクトル、赤外吸収スペクトル、マススペ
クトルは実施例２８で得られた化合物と一致した。

【００９６】実施例３０１−｛２−［（４Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル）
−１−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）ピロリ
ジン−（３Ｓ）−イル］エチル｝スピロ［ベンゾ［ｃ］
チオフェン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−（２
Ｒ）−オキシド 実施例２６で得られた２−［（４Ｒ）−（３，４−ジク
ロロフェニル）−１−（３，４，５−トリメトキシベン
ゾイル）ピロリジン−（３Ｓ）−イル］エタノール メ
タンスルホネート及びスピロ［ベンゾ［ｃ］チオフェン
−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−（２Ｒ）−オキシ
ド 塩酸塩を用いて実施例１４と同様にして目的化合物
を収率７０％で得た。 ［α］_D ²⁵ -41.0 （c=0.58, メタノール） 元素分析値（C₃₄H₃₈N₂O₅SCl₂・0.05H₂Oとして％） 計算値：C:62.01, H:5.83, N:4.25, S:4.87, Cl:10.77 実測値：C:61.76, H:5.84, N:4.21, S:4.69, Cl:10.61 核磁気共鳴スペクトル、赤外吸収スペクトル、マススペ
クトルは実施例２７で得られた化合物と一致した。

【００９７】実施例３１２−［（４Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル）−１−
（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）ピロリジン−
（３Ｒ）−イル］エタノール メタンスルホネート 実施例２０で得られた［（４Ｒ）−（３，４−ジクロロ
フェニル）−１−（３，４，５−トリメトキシベンゾイ
ル）ピロリジン−（３Ｒ）−イル］メタノールメタンス
ルホネートを用いて、実施例２３及び実施例２５と同様
にして、全体収率３５％で目的化合物を得た。 ［α］_D ²⁵ +40.7 （c=0.30, メタノール） 赤外吸収スペクトルν_maxcm^-1(KBr)：2938,1629,1584,1
467,1417,1353,1237,1175,1127 核磁気共鳴スペクトル、マススペクトルの機器データ
は、実施例３（ｄ）で得られた化合物と一致した。

【００９８】実施例３２１−｛２−［（４Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル）
−１−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）ピロリ
ジン−（３Ｒ）−イル］エチル｝スピロ［ベンゾ［ｃ］
チオフェン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−（２
Ｓ）−オキシド

【００９９】

【化１２】

【０１００】実施例３１で得られた２−［（４Ｒ）−
（３，４−ジクロロフェニル）−１−（３，４，５−ト
リメトキシベンゾイル）ピロリジン−（３Ｒ）−イル］
エタノール メタンスルホネートを用いて、実施例１４
と同様にして収率５９％で目的化合物を得た。 ［α］_D ²⁵ +40.5 （c=0.39, メタノール） 核磁気共鳴スペクトル (400 MHz ，CDCl₃ ) δppm ：7.
50-7.10(6H,m), 6.89,7.06（計1H, 各d,J=8.0Hz), 6.81
8,6.878(計2H，各s), 4.50-3.20(6H,m), 3.862,3.884,
3.888,3.912（計9H，各s ), 3.10-1.00(14H,m) 赤外吸収スペクトルν_maxcm^-1(KBr)：3438,2939,1631,1
582,1469,1455,1416,1237,1128,1047 マススペクトル(FAB) m/z :657 ((M+H)⁺) 元素分析値（C₃₄H₃₈N₂O₅SCl₂として％） 計算値：C:62.10, H:5.82, N:4.26, S:4.88, Cl:10.78 実測値：C:61.84, H:5.99, N:4.09, S:4.91, Cl:10.85
。

【０１０１】

【参考例】

参考例１スピロ［ベンゾ［ｃ］チオフェン−１（３Ｈ），４′−
ピペリジン］−（２Ｓ）−オキシド 塩酸塩 （ａ）１’−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−スピロ
［ベンゾ［ｃ］チオフェン−１（３Ｈ），４’−ピペリ
ジン］ ２−ブロモベンジルチオール８１．０ｇ（０．４０モ
ル）をテトラヒドロフラン８００ｍｌ中に溶解し、−７
８℃にてｎ−ブチルリチウム（１．６モル、ヘキサン溶
液）５１６ｍｌ（０．８４モル）を６時間かけて滴下し
た。同温にて１．５時間撹拌した後、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニル−４−ピペリドン７９．５ｇ（０．４
０モル）のテトラヒドロフラン８００ｍｌ溶液を３時間
かけて滴下した。さらに１時間撹拌した後、飽和塩化ア
ンモニウム水溶液を加え、次いで酢酸エチルで抽出し
た。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウム
で乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣に４規定硫酸２リ
ットルを加え、１４時間加熱還流した。次いで氷冷下、
水酸化ナトリウム３５０ｇ（８．７５モル）でアルカリ
性とし、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート１０２ｇ
（０．４７モル）を加え、１時間撹拌した。塩化メチレ
ンで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ｎ−ヘキサ
ン：酢酸エチル＝９７：３）により精製し、目的化合物
を白色結晶として、５６ｇ得た。

【０１０２】融点 １３１．０〜１３２．５℃（ｎ−ヘ
キサン−酢酸エチル） 核磁気共鳴スペクトル（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃ ）δ
ｐｐｍ：7.28-7.24 (3H, m), 7.17-7.15 (1H, m), 4.23
(2H, br, s),4.19 (2H, s), 3.02 (2H, br, s), 2.07
(2H, dt, J=4.4, 13Hz),1.88 (2H, m), 1.49 (9H, s) 赤外吸収スペクトル ν_max ｃｍ^-1（ＫＢｒ）：２９７
０、１６８０、１４２８、１２３４、１１６３ マススペクトル（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：３０６（（Ｍ＋Ｈ）
⁺ ）。

【０１０３】（ｂ）１’−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ル−スピロ［ベンゾ［ｃ］チオフェン−１（３Ｈ），
４’−ピペリジン］−２−オキシド 参考例１（ａ）で得られた１’−ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニル−スピロ［ベンゾ［ｃ］チオフェン−１（３
Ｈ），４’−ピペリジン］４２．０ｇ（０．１４モル）
をクロロホルム ４２０ｍｌ中に溶解し、炭酸水素ナト
リウム１２．７ｇ（０．１５モル）を加え、氷冷下、ｍ
−クロロ過安息香酸２８．０ｇ（８５％含有、０．１４
モル）を少量ずつ加えた。さらに氷冷下、３０分間撹拌
後、ヨウ化カリウム１０ｇを加え、室温にて３０分間撹
拌した。水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ｎ−ヘキサン：酢
酸エチル＝１：１）により精製し、目的化合物を白色結
晶として、４２ｇ得た。

【０１０４】融点 １０３〜１０７℃（ジイソプロピル
エーテル） 核磁気共鳴スペクトル（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃ ）δ
ｐｐｍ：7.37-7.32 (3H, m), 7.25-7.23 (1H, m), 4.37
(1H, d, J=16.7Hz),4.13 (2H, br, s), 4.05 (2H, d,
J=16.7Hz), 3.21 (2H, br, s),2.43 (1H, m), 2.21 (1
H, m), 1.70 (1H, m), 1.61 (1H, m), 1.50 (9H, s) 赤外吸収スペクトル ν_max ｃｍ^-1（ＫＢｒ）：２９８
５、１６８６、１４２９、１３６８、１２８６、１１６
７ マススペクトル（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：３２２（（Ｍ＋Ｈ）
⁺ ）。

【０１０５】（ｃ）スピロ［ベンゾ［ｃ］チオフェン−
１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−２−オキシド 参考例１（ｂ）で得られた１’−ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニル−スピロ［ベンゾ［ｃ］チオフェン−１（３
Ｈ），４’−ピペリジン］−２−オキシド４２．０ｇ
（０．１３モル）を２−プロパノール（４２０ｍｌ）に
溶解し、氷冷下、４規定塩酸ジオキサン溶液（１５０ｍ
ｌ）を加え、４時間撹拌した。ジエチルエーテル（２０
０ｍｌ）を加え、氷冷下１時間放置後、析出した結晶を
濾取し、得られた結晶を５％水酸化ナトリウム水（２０
０ｍｌ）に溶解した。塩化メチレンで抽出し、有機層を
無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、目的
化合物を白色アモルファスとして、２１．７ｇ得た。

【０１０６】（ｄ）スピロ［ベンゾ［ｃ］チオフェン−
１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−（２Ｓ）−オキシド
（Ｓ）−（＋）−マンデル酸塩 参考例１（ｃ）で得られたスピロ［ベンゾ［ｃ］チオフ
ェン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−２−オキシド
３３．５１ｇ（０．１５モル）をアセトニトリル３３５
０ｍｌ中に加熱溶解し、次いで（Ｓ）−（＋）−マンデ
ル酸１１．５２ｇ（７５．７ミリモル）を溶解し、室温
で一晩放置した。析出した結晶を濾取し、目的化合物を
１９．６２ｇ白色結晶として得た。母液を減圧濃縮し、
残渣を５％水酸化ナトリウム水に溶解し、塩化メチレン
で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した
後、溶媒を減圧留去し、残渣２２．０１ｇ（９９．５ミ
リモル）を得た。残渣をアセトニトリル２２００ｍｌ中
に加熱溶解し、次いで（Ｒ）−（−）−マンデル酸７．
２２ｇ（４７．５ミリモル）を溶解し、室温で一晩放置
した。析出した結晶を濾取し、スピロ［ベンゾ［ｃ］チ
オフェン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−（２Ｒ）
−オキシド （Ｒ）−（−）−マンデル酸塩を１５．９
１ｇ白色結晶として得た。さらに母液を減圧濃縮し、残
渣を５％水酸化ナトリウム水に溶解し、酸化メチレンで
抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、
溶媒を減圧留去し、残渣１１．５１ｇ（５２．０ミリモ
ル）を得た。残渣をアセトニトリル１１００ｍｌ中に加
熱溶解し、次いで（Ｓ）−（＋）−マンデル酸３．９５
ｇ（２６．０ミリモル）を溶解し、室温で一晩放置し
た。析出した結晶を濾取し、目的化合物を４．７３ｇ白
色結晶として得た。得られた目的化合物を合わせたうち
２４．００ｇを再度アセトニトリル９．６リットル中に
加熱溶解し、室温で一晩放置した。析出した結晶２０．
１３ｇを得た。この光学純度は１’−ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニルスピロ［ベンゾ［ｃ］チオフェン−１（３
Ｈ），４’−ピペリジン］−（２Ｓ）−オキシドに導
き、ＨＰＬＣ分析により９９．８％ｅｅであることを確
認した。

【０１０７】融点 １９７〜２００℃ ［α］_D ²⁴ ＋７８．３（ｃ＝１、メタノール） 赤外吸収スペクトル ν_max ｃｍ^-1（ＫＢｒ）：３３８
８、３０２９、１６２９、１３３２、１０１７ マススペクトル（ＥＩ）ｍ／ｚ：２２１（フリー体Ｍ
⁺ ）。

【０１０８】（ｅ）１’−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ル−スピロ［ベンゾ［ｃ］チオフェン−１（３Ｈ），
４’−ピペリジン］−（２Ｓ）−オキシド 参考例１（ｄ）で合成した（Ｓ）−（＋）−マンデル酸
塩１９．８８ｇ（５３．２ミリモル）を５％水酸化ナト
リウム水（２００ｍｌ）に溶解し、塩化メチレン（２０
０ｍｌ×３回）で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣１
１．８０ｇを塩化メチレン３００ｍｌ中に溶解し、氷冷
下、トリエチルアミン１１．２ｍｌ（７９．８ミリモ
ル）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート１７．４ｇ
（７９．８ミリモル）を順次加え、さらに室温で一晩撹
拌した。反応液を塩化メチレン２００ｍｌで希釈し、１
０％クエン酸水、飽和炭酸水素ナトリウム水で洗浄後、
無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶
媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：６〜３：７）によ
り精製し、ジイソプロピルエーテルより再結晶を行い、
目的化合物を白色結晶として、１３．１ｇ得た。

【０１０９】融点 １２９．０〜１３０．５℃（ジイソ
プロピルエーテル） ［α］_D ²⁴ ＋５７．１（ｃ＝１、メタノール） ＨＰＬＣ分析；カラム；Ｃｈｉｒａｌ Ｃｅｌ ＯＤ
（２５０×４．６ｍｍφ） 溶出溶媒；ｎ−ヘキサン：２−プロパノール＝８０：２
０ 流速；０．８ｍｌ／分 保持時間；１８．１分 核磁気共鳴スペクトル、赤外吸収スペクトル及びマスス
ペクトルは参考例１（ｂ）で製造したラセミ体のそれと
一致した。

【０１１０】（ｆ）スピロ［ベンゾ［ｃ］チオフェン−
１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−（２Ｓ）−オキシド
塩酸塩 参考例１（ｅ）で得られた１’−ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニル−スピロ［ベンゾ［ｃ］チオフェン１（３
Ｈ），４’−ピペリジン］−（２Ｓ）−オキシド１３．
０ｇ（４０．４ミリモル）を２−プロパノール（１３０
ｍｌ）に溶解し、氷冷下、４規定塩酸ジオキサン（５０
ｍｌ）を加え、１時間撹拌後、さらに室温で６時間撹拌
した。減圧濃縮し、ジエチルエーテル（２００ｍｌ）を
加え、再び減圧留去した（３回）。得られた残渣をメタ
ノール：ジエチルエーテル＝１：２の混合溶液（３００
ｍｌ）より再結晶を行い、目的化合物を白色結晶とし
て、９．１０ｇ得た。

【０１１１】融点 ２０９．５〜２１０．５℃ ［α］_D ²⁴ ＋６３．８（ｃ＝１、メタノール）。

【０１１２】

【試験例】

試験例１ ［ＮＫ₁ 受容体結合試験］（ａ）粗肺膜標本の作製 Hartley 系雄性モルモットの肺より粗膜標本を作製し
た。即ち、クロロホルム麻酔下に、腹部大静脈より放血
殺し、速やかに肺気道組織を摘出した。摘出肺は緩衝液
（５０ｍＭトリス−塩酸、ｐＨ７．４）で潅流した
後、細切し、更に、緩衝液（１２０ｍＭ塩化ナトリウ
ム及び５ｍＭ塩化カリウム含有緩衝液）中で、ポリト
ロンを用いてホモゲナイズした。ホモジネートより、ナ
イロンメッシュ（５０μｍ）濾過にて、組織塊を除去
し、遠心分離した（３０，０００ｘｇ、３０分、４
℃）。ペレットを、氷冷緩衝液（１０ｍＭ ＥＤＴＡ
及び３００ｍＭ塩化カリウム含有緩衝液）に再浮遊
し、４℃で、６０分静置した後、２回遠心洗浄した（３
０，０００ｘｇ、１５分、４℃）。粗膜標本は、使用す
るまで、−８０℃で保存した。（ｂ）受容体結合試験 被検薬物と、〔³ Ｈ〕−サブスタンスＰ（最終濃度１ｎ
Ｍ）の混合液２５０μｌ（５０ｍＭトリス−塩酸、ｐＨ
７．４、６ｍＭ塩化マンガン、８００μｇ／ｍｌ ＢＳ
Ａ、８μｇ／ｍｌキモスタチン、８μｇ／ｍｌロイペプ
チン、８０μｇ／ｍｌバシトラシン、２０μｇ／ｍｌホ
スホラミドン）に、粗肺膜標本液２５０μｌを加え、室
温で、３０分インキュベートした。反応後、自動濾過装
置（Brandel 社）を用いて、ＧＦ／Ｂグラス繊維フィル
ター（Whatman 社）上に膜成分を回収した。尚、グラス
フィルターは、非特異結合を低く抑えるため、０．１％
ポリエチレンイミン液で、約４時間前処理して用いた。
膜成分回収フィルターを、ピコフロー４ｍｌを含むミニ
プラスチックバイアルに移し、液体シンチレーション・
カウンター（ベックマン社、ＬＳＣ３５００）にて放射
活性を測定した。ＮＫ₁ 受容体結合作用は、５０％結合
薬用量（ＩＣ₅₀）で示した。

【０１１３】

【表５】表５ ─────────────────────── 被検薬物 ＩＣ₅₀（ｎｇ／ｍｌ） ─────────────────────── 例示化合物番号１−２ ５．４ ─────────────────────── 本発明の化合物は、in vitroのＮＫ₁ 受容体結合試験に
おいて、強い活性を示した。

【０１１４】試験例２ ［ＮＫ₂ 受容体結合試験］（ａ）粗回腸膜標本の作製 Hartley 系雄性モルモットの回腸より粗膜標本を作製し
た。即ち、クロロホルム麻酔下に、腹部大静脈より放血
殺し、速やかに回腸を摘出した。摘出回腸は、スライド
ガラスを用いて、内腔の内容物、分泌物、上皮を擦過、
剥離し、緩衝液（５０ｍＭトリス−塩酸、ｐＨ７．
４）中で細切後、更に、緩衝液（１２０ｍＭ塩化ナト
リウム及び５ｍＭ塩化カリウム含有緩衝液）中で、ポ
リトロンを用いてホモゲナイズした。ホモジネートよ
り、ナイロンメッシュ（５０μｍ）濾過にて、組織塊を
除去し、遠心分離した（３０，０００ｘｇ、３０分、４
℃）。ペレットを、氷冷緩衝液（１０ｍＭ ＥＤＴＡ
及び３００ｍＭ塩化カリウム含有緩衝液）に再浮遊
し、４℃で、６０分静置した後、２回遠心洗浄した（３
０，０００ｘｇ、１５分、４℃）。粗膜標本は、使用す
るまで、−８０℃で保存した。（ｂ）受容体結合試験 被検薬物と、〔³ Ｈ〕−ＳＲ−４８９６８（アマシャム
社、最終濃度１ｎＭ）の混合液２５０μｌ（５０ｍＭト
リス−塩酸、ｐＨ７．４、６ｍＭ塩化マンガン、８００
μｇ／ｍｌ ＢＳＡ、８μｇ／ｍｌキモスタチン、８μ
ｇ／ｍｌロイペプチン、８０μｇ／ｍｌバシトラシン、
２０μｇ／ｍｌホスホラミドン）に、粗回腸膜標本液２
５０μｌを加え、室温で、３０分インキュベートした。
反応後、自動濾過装置（Brandel 社）を用いて、ＧＦ／
Ｂグラス繊維フィルター（Whatman 社）上に膜成分を回
収した。尚、グラスフィルターは、非特異結合を低く抑
えるため、０．１％ポリエチレンイミン液で、約４時間
前処理して用いた。膜成分回収フィルターを、ピコフロ
ー４ｍｌを含むミニプラスチックバイアルに移し、液体
シンチレーション・カウンター（ベックマン社、ＬＳＣ
３５００）にて放射活性を測定した。ＮＫ₂ 受容体結合
作用は、５０％結合薬用量（ＩＣ₅₀）で示した。

【０１１５】

【表６】表６ ─────────────────────── 被検薬物 ＩＣ₅₀（ｎｇ／ｍｌ） ─────────────────────── 例示化合物番号１−２ ５．８ ─────────────────────── 本発明の化合物は、in vitroのＮＫ₂ 受容体結合試験に
おいて、優れた活性を示した。

【０１１６】上記表５及び表６から明らかなように、本
発明の化合物は、ＮＫ₁ 受容体及びＮＫ₂ 受容体の両方
に対して優れた拮抗作用を示した。

【０１１７】

【製剤例】 製剤例１ ［カプセル剤］ 例示化合物番号１−２の化合物 20.0 mg 乳糖 158.7 トウモロコシデンプン 70.0 ステアリン酸マグネシウム 1.3 250 mg 上記処方の粉末を混合し、６０メッシュのふるいを通し
た後、この粉末を２５０ｍｇの３号ゼラチンカプセルに
入れ、カプセル剤とする。

【０１１８】 製剤例２ ［錠剤］ 例示化合物番号１−２の化合物 20.0 mg 乳糖 154.0 トウモロコシデンプン 25.0 ステアリン酸マグネシウム 1.0 200 mg 上記処方の粉末を混合し、打錠機により打錠して、１錠
２００ｍｇの錠剤とする。この錠剤は必要に応じて糖衣
を施すことができる。

【０１１９】

【発明の効果】本発明の前記一般式（Ｉ）を有する化合
物は、ＮＫ₁ 及びＮＫ₂ の両方の受容体に対する良好な
活性を示した。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/445 ＡＥＤ Ａ６１Ｋ 31/445 ＡＥＤ // Ｃ０７Ｍ 7:00 (72)発明者 伊藤 一洋 東京都品川区広町１丁目２番58号 三共株 式会社内 (72)発明者 石橋 公樹 東京都品川区広町１丁目２番58号 三共株 式会社内 (72)発明者 田村 正和 東京都品川区広町１丁目２番58号 三共株 式会社内

Claims (22)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】下記一般式（Ｉ）： 【化１】 ［式中、Ｒ¹ は、ハロゲン原子で置換されたフェニル基
   を示し、 Ｒ² は、置換されたフェニル基（該置換基は、ハロゲン
   原子で置換されていてもよい低級アルキル基又は低級ア
   ルコキシ基を示す。）を示し、 ｍ及びｎは、同一又は異なって、１乃至３の整数を示
   す。］を有する化合物又はその薬理上許容される塩。
2. 【請求項２】請求項１において、 Ｒ¹ が、弗素若しくは塩素原子で置換されたフェニル基
   である化合物又はその薬理上許容される塩。
3. 【請求項３】請求項１又は請求項２より選択されるいず
   れか一項において、 Ｒ² が、置換されたフェニル基（該置換基は、弗素若し
   くは塩素原子で置換されていてもよい低級アルキル基又
   は低級アルコキシ基を示す。）である化合物又はその薬
   理上許容される塩。
4. 【請求項４】請求項１又は請求項２より選択されるいず
   れか一項において、 Ｒ² が、置換されたフェニル基（該置換基は、低級アル
   コキシ基を示す。）である化合物又はその薬理上許容さ
   れる塩。
5. 【請求項５】請求項１又は請求項２より選択されるいず
   れか一項において、 Ｒ² が、メトキシ基で置換されたフェニル基である化合
   物又はその薬理上許容される塩。
6. 【請求項６】請求項１乃至請求項５より選択されるいず
   れか一項において、一般式（Ｉ）のスルホキシドがＳ配
   位である化合物又はその薬理上許容される塩。
7. 【請求項７】請求項１乃至請求項６より選択されるいず
   れか一項において、ｎが１又は２である化合物又はその
   薬理上許容される塩。
8. 【請求項８】請求項１乃至請求項７より選択されるいず
   れか一項において、ｍが２である化合物又はその薬理上
   許容される塩。
9. 【請求項９】請求項１において、 ・１−｛２−［（３Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニ
   ル）−１−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）ピ
   ロリジン−３−イル］エチル｝スピロ［ベンゾ［ｃ］チ
   オフェン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−（２Ｓ）
   −オキシド、 ・１−｛２−［（４Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニ
   ル）−１−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）ピ
   ロリジン−（３Ｒ）−イル］エチル｝スピロ［ベンゾ
   ［ｃ］チオフェン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−
   （２Ｓ）−オキシド、 ・１−｛２−［（４Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニ
   ル）−１−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）ピ
   ロリジン−（３Ｓ）−イル］エチル｝スピロ［ベンゾ
   ［ｃ］チオフェン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−
   （２Ｓ）−オキシド、 ・１−｛２−［（４Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニ
   ル）−１−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）ピ
   ロリジン−（３Ｓ）−イル］エチル｝スピロ［ベンゾ
   ［ｃ］チオフェン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−
   （２Ｓ）−オキシド、及び ・１−｛２−［（４Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニ
   ル）−１−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）ピ
   ロリジン−（３Ｒ）−イル］エチル｝スピロ［ベンゾ
   ［ｃ］チオフェン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−
   （２Ｓ）−オキシドである化合物又はその薬理上許容さ
   れる塩。
10. 【請求項１０】請求項１乃至請求項９より選択されるい
    ずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩
    を有効成分として含有する医薬。
11. 【請求項１１】請求項１乃至請求項９より選択されるい
    ずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩
    を有効成分として含有するタキキニン介在性疾患の予防
    剤又は治療剤。
12. 【請求項１２】請求項１乃至請求項９より選択されるい
    ずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩
    を有効成分として含有するＮＫ₁ 受容体及びＮＫ₂ 受容
    体阻害剤。
13. 【請求項１３】請求項１乃至請求項９より選択されるい
    ずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩
    を有効成分として含有する喘息及び／又は気管支炎の予
    防剤又は治療剤。
14. 【請求項１４】請求項１乃至請求項９より選択されるい
    ずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩
    を有効成分として含有する鼻炎の予防剤又は治療剤。
15. 【請求項１５】請求項１乃至請求項９より選択されるい
    ずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩
    を有効成分として含有するアレルギーの予防剤又は治療
    剤。
16. 【請求項１６】請求項１乃至請求項９より選択されるい
    ずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩
    を有効成分として含有する尿失禁の予防剤又は治療剤。
17. 【請求項１７】タキキニン介在性疾患の予防剤又は治療
    剤を製造するための、請求項１乃至請求項９より選択さ
    れるいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容さ
    れる塩の使用。
18. 【請求項１８】ＮＫ₁ 受容体及びＮＫ₂ 受容体阻害剤を
    製造するための、請求項１乃至請求項９より選択される
    いずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される
    塩の使用。
19. 【請求項１９】喘息及び／又は気管支炎の予防剤又は治
    療剤を製造するための、請求項１乃至請求項９より選択
    されるいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容
    される塩の使用。
20. 【請求項２０】鼻炎の予防剤又は治療剤を製造するため
    の、請求項１乃至請求項９より選択されるいずれか１項
    に記載の化合物又はその薬理上許容される塩の使用。
21. 【請求項２１】アレルギーの予防剤又は治療剤を製造す
    るための、請求項１乃至請求項９より選択されるいずれ
    か１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩の使
    用。
22. 【請求項２２】尿失禁の予防剤又は治療剤を製造するた
    めの、請求項１乃至請求項９より選択されるいずれか１
    項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩の使用。