JPH1143490A - 光学活性スルホキシド誘導体の塩 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】良好な経口吸収性を有し、ＮＫ₁ 受容体及びＮ
Ｋ₂ 両受容体に対する格別な拮抗活性を有する化合物を
提供する。 【解決手段】１−｛２−［（２Ｒ）−（３，４−ジクロ
ロフェニル）−４−（３，４，５−トリメトキシベンゾ
イル）モルホリン−２−イル］エチル｝スピロ［ベンゾ
（ｃ）チオフェン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−
（２Ｓ）−オキシドの塩酸塩又はフマル酸塩。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、優れた、サブスタ
ンスＰ及びニューロキニンＡの受容体に対する拮抗作用
を有する新規な光学活性スルホキシド誘導体の塩に関す
る。

【０００２】

【従来の技術】サブスタンスＰの受容体（ＮＫ₁ 受容
体）及びニューロキニンＡの受容体（ＮＫ₂ 受容体）の
両方に拮抗する低分子量の非ペプチド型の化合物の報告
例は少ないが、例えば、以下の化合物Ａ、Ｂ及びＣが知
られている。ただし化合物Ｂは、その明細書（ＷＯ ９
４１７０４５号）中で、ＮＫ₁ 受容体及びＮＫ₂ 受容体
の両方に拮抗作用を有するとされているが、本発明者ら
が試験したところ、in vitroにおけるＮＫ₁ 受容体拮抗
活性は極めて弱いものであった。更に、これらの化合物
には、経口投与した場合、ＮＫ₁ 受容体及びＮＫ₂ 受容
体の両方に対する拮抗作用が不十分である等の問題点が
あった。

【０００３】

【化１】

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】本発明者等は、タキキ
ニン拮抗作用（特に、サブスタンスＰ拮抗作用、ニュー
ロキニンＡ及びＢに対する拮抗作用）を有する誘導体の
合成とその薬理活性について、永年に亘り鋭意研究を行
なった結果、新規なスピロ［ベンゾ［ｃ］チオフェン−
１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−２−オキシドのＳの
絶対配置を有する光学活性体の特定の塩が、上記の公知
化合物と比較して、より良好な経口吸収性を有し、ＮＫ
₁ 及びＮＫ₂ の両方の受容体に対する格別な拮抗活性を
有することを見出し、本発明を完成した。

【０００５】本発明の目的は上記化合物を提供すること
であり、又、本発明の他の目的は、上記化合物を有効成
分とする医薬、特に、タキキニン介在性疾患の予防剤又
は治療剤を提供することであり、本発明の更に他の目的
は、医薬、特に、タキキニン介在性疾患の予防剤又は治
療剤を製造するために上記化合物を使用することであ
る。

【０００６】このような予防剤又は治療剤としては、例
えば、ＮＫ₁ 受容体及び／又はＮＫ₂ 受容体阻害剤であ
り、このような疾患としては、例えば、不安、うつ、精
神症及び分裂症を含む中枢神経系の疾患；ＡＩＤＳにお
ける痴呆、アルツハイマー型の老年性痴呆、アルツハイ
マー病、ダウン症候群、脱髄性疾患、筋萎縮性側索硬化
症、神経障害、末梢神経障害、及び神経痛を含む神経変
性性疾患；慢性閉塞性肺疾患、気管支炎、肺炎、気管支
収縮、喘息、咳を含む呼吸器疾患；炎症性大腸疾患（Ｉ
ＢＤ）、乾癬、結合組織炎、骨関節炎、変性性関節炎、
及び関節リウマチを含む炎症性疾患；湿疹；及び鼻炎を
含むアレルギー疾患；蔓植物に対する過敏性疾患を含む
過敏性疾患；結膜炎、春季結膜炎、春季カタル、種々の
炎症性眼疾患に伴う血液−眼房水関門の破壊、眼房内圧
上昇、縮瞳を含む眼科疾患；接触性皮膚炎、アトピー性
皮膚炎、蕁麻疹、及びその他の湿疹様皮膚炎を含む皮膚
疾患；アルコール依存症を含む耽溺症；ストレスによる
体性疾患；肩・手症候群を含む反射性交感神経ジストロ
フィー；気分変調；移植片の拒絶を含む望ましくない免
疫反応及び全身性紅斑性狼瘡を含む免疫増強、或は免疫
抑制に関連した疾患；内臓を調節する神経の異常による
疾患、大腸炎、潰瘍性大腸炎、クローン病を含む消化器
疾患；Ｘ線照射及び化学療法剤、毒物、毒素、妊娠、前
庭障害、術後病、胃腸閉塞、胃腸運動低下、内臓痛、偏
頭痛、頭蓋内圧増加、頭蓋内圧減少又は各種薬物投与に
伴う副作用により誘発される嘔吐を含む嘔吐；膀胱炎、
尿失禁を含む膀胱機能疾患；膠原病、強皮症、肝蛭感染
による好酸球増多症；狭心症、偏頭痛、及びレイノー病
を含む血管拡張、或は収縮による血流の異常による疾
患；偏頭痛、頭痛、歯痛を含む痛み侵害受容の疼痛を挙
げることができる。

【０００７】

【課題を解決するための手段】本発明の新規な光学活性
スルホキシド誘導体の塩は、１−｛２−［（２Ｒ）−
（３，４−ジクロロフェニル）−４−（３，４，５−ト
リメトキシベンゾイル）モルホリン−２−イル］エチ
ル｝スピロ［ベンゾ（ｃ）チオフェン−１（３Ｈ），
４’−ピペリジン］−（２Ｓ）−オキシドの塩酸塩又は
フマル酸塩である。

【０００８】また、本発明の新規な医薬は、上記より選
択される化合物を有効成分として含有し、本発明の新規
なタキキニン介在性疾患の予防剤又は治療剤は、上記よ
り選択される化合物を有効成分として含有し、本発明の
新規なＮＫ₁ 受容体及び／又はＮＫ₂ 受容体阻害剤は、
上記より選択される化合物を有効成分として含有し、本
発明の新規な喘息及び／又は気管支炎の予防剤又は治療
剤は、上記より選択される化合物を有効成分として含有
し、本発明の新規な鼻炎の予防剤又は治療剤は、上記よ
り選択される化合物を有効成分として含有し、本発明の
新規なアレルギーの予防剤又は治療剤は、上記より選択
される化合物を有効成分として含有し、本発明の新規な
尿失禁の予防剤又は治療剤は、上記より選択される化合
物を有効成分として含有する。

【０００９】一方、本発明の、医薬を製造するための使
用は、上記より選択される化合物を使用し、本発明の、
タキキニン介在性疾患の予防剤又は治療剤を製造するた
めの使用は、上記より選択される化合物を使用し、本発
明の、ＮＫ₁ 受容体及び／又はＮＫ₂ 受容体阻害剤を製
造するための使用は、上記より選択される化合物を使用
し、本発明の、喘息及び／又は気管支炎の予防剤又は治
療剤を製造するための使用は、上記より選択される化合
物を使用し、本発明の、鼻炎の予防剤又は治療剤を製造
するための使用は、上記より選択される化合物を使用
し、本発明の、アレルギーの予防剤又は治療剤を製造す
るための使用は、上記より選択される化合物を使用し、
本発明の、尿失禁の予防剤又は治療剤を製造するための
使用は、上記より選択される化合物を使用する。

【００１０】本発明の光学活性スルホキシド誘導体の塩
において、「１−｛２−［（２Ｒ）−（３，４−ジクロ
ロフェニル）−４−（３，４，５−トリメトキシベンゾ
イル）モルホリン−２−イル］エチル｝スピロ［ベンゾ
（ｃ）チオフェン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−
（２Ｓ）−オキシド」とは、下記構造式（Ｉ）：

【００１１】

【化２】

【００１２】（式中、＞Ｓ^* →Ｏは、酸素原子が、Ｓの
絶対配置で硫黄原子に結合しているスルホキシド基を示
す。）を有する化合物である。

【００１３】本発明の「１−｛２−［（２Ｒ）−（３，
４−ジクロロフェニル）−４−（３，４，５−トリメト
キシベンゾイル）モルホリン−２−イル］エチル｝スピ
ロ［ベンゾ（ｃ）チオフェン−１（３Ｈ），４’−ピペ
リジン］−（２Ｓ）−オキシドの塩酸塩又はフマル酸
塩」のうち、塩酸塩がより好適である。

【００１４】更に、本発明の「１−｛２−［（２Ｒ）−
（３，４−ジクロロフェニル）−４−（３，４，５−ト
リメトキシベンゾイル）モルホリン−２−イル］エチ
ル｝スピロ［ベンゾ（ｃ）チオフェン−１（３Ｈ），
４’−ピペリジン］−（２Ｓ）−オキシドの塩酸塩又は
フマル酸塩」は、大気中に放置したり、又は、再結晶を
することにより、水分や再結晶溶媒を吸収し、溶媒和物
となる場合があり、そのような塩も本発明に包含され
る。

【００１５】

【発明の実施の形態】本発明の光学活性スルホキシド誘
導体の塩は、まず、「１−｛２−［（２Ｒ）−（３，４
−ジクロロフェニル）−４−（３，４，５−トリメトキ
シベンゾイル）モルホリン−２−イル］エチル｝スピロ
［ベンゾ（ｃ）チオフェン−１（３Ｈ），４’−ピペリ
ジン］−（２Ｓ）−オキシド」を後述する参考例に従っ
て合成し、それを、公知の方法に準じて、塩酸塩又はフ
マル酸塩にすることにより、製造することができる。

【００１６】本発明の新規な光学活性スルホキシド誘導
体の塩は、サブスタンスＰ及びニューロキニンＡの受容
体に対する優れた拮抗作用を有し、且つ、毒性も少ない
ので、タキキニン介在性疾患の予防剤又は治療剤、例え
ば、不安、うつ、精神症及び分裂症を含む中枢神経系の
疾患；ＡＩＤＳにおける痴呆、アルツハイマー型の老年
性痴呆、アルツハイマー病、ダウン症候群、脱髄性疾
患、筋萎縮性側索硬化症、神経障害、末梢神経障害、及
び神経痛を含む神経変性性疾患；慢性閉塞性肺疾患、気
管支炎、肺炎、気管支収縮、喘息、咳を含む呼吸器疾
患；炎症性大腸疾患（ＩＢＤ）、乾癬、結合組織炎、骨
関節炎、変性性関節炎、及び関節リウマチを含む炎症性
疾患；湿疹；及び鼻炎を含むアレルギー疾患；蔓植物に
対する過敏性疾患を含む過敏性疾患；結膜炎、春季結膜
炎、春季カタル、種々の炎症性眼疾患に伴う血液−眼房
水関門の破壊、眼房内圧上昇、縮瞳を含む眼科疾患；接
触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹、及びその他の
湿疹様皮膚炎を含む皮膚疾患；アルコール依存症を含む
耽溺症；ストレスによる体性疾患；肩・手症候群を含む
反射性交感神経ジストロフィー；気分変調；移植片の拒
絶を含む望ましくない免疫反応及び全身性紅斑性狼瘡を
含む免疫増強、或は免疫抑制に関連した疾患；内臓を調
節する神経の異常による疾患、大腸炎、潰瘍性大腸炎、
クローン病を含む消化器疾患；Ｘ線照射及び化学療法
剤、毒物、毒素、妊娠、前庭障害、術後病、胃腸閉塞、
胃腸運動低下、内臓痛、偏頭痛、頭蓋内圧増加、頭蓋内
圧減少又は各種薬物投与に伴う副作用により誘発される
嘔吐を含む嘔吐；膀胱炎、尿失禁を含む膀胱機能疾患；
膠原病、強皮症、肝蛭感染による好酸球増多症；狭心
症、偏頭痛、及びレイノー病を含む血管拡張、或は収縮
による血流の異常による疾患；偏頭痛、頭痛、歯痛を含
む痛み侵害受容の疼痛の予防剤及び治療剤として有用で
ある。

【００１７】本発明の光学活性スルホキシド誘導体の塩
の投与形態としては、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒
剤、散剤若しくはシロップ剤等による経口投与又は注射
剤若しくは坐剤等による非経口投与を挙げることがで
き、これらの製剤は、賦形剤（例えば、乳糖、白糖、葡
萄糖、マンニット、ソルビットのような糖誘導体；トウ
モロコシデンプン、バレイショデンプン、α澱粉、デキ
ストリン、カルボキシメチルデンプンのような澱粉誘導
体；結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセル
ロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボ
キシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカ
ルシウム、内部架橋カルボキシメチルセルロースナトリ
ウムのようなセルロース誘導体；アラビアゴム；デキス
トラン；プルランのような有機系賦形剤：及び、軽質無
水珪酸、合成珪酸アルミニウム、メタ珪酸アルミン酸マ
グネシウムのような珪酸塩誘導体；燐酸カルシウムのよ
うな燐酸塩；炭酸カルシウムのような炭酸塩；硫酸カル
シウムのような硫酸塩等の無機系賦形剤を挙げることが
できる。）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸、ステアリ
ン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウムのようなス
テアリン酸金属塩；タルク；コロイドシリカ；ビーガ
ム、ゲイ蝋のようなワックス類；硼酸；アジピン酸；硫
酸ナトリウムのような硫酸塩；グリコール；フマル酸；
安息香酸ナトリウム；ＤＬロイシン；脂肪酸ナトリウム
塩；ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウ
ムのようなラウリル硫酸塩；無水珪酸、珪酸水和物のよ
うな珪酸類；及び、上記澱粉誘導体を挙げることができ
る。）、結合剤（例えば、ポリビニルピロリドン、マク
ロゴール、及び、前記賦形剤と同様の化合物を挙げるこ
とができる。）、崩壊剤（例えば、前記賦形剤と同様の
化合物、及び、クロスカルメロースナトリウム、カルボ
キシメチルスターチナトリウム、架橋ポリビニルピロリ
ドンのような化学修飾されたデンプン・セルロース類を
挙げることができる。）、安定剤（メチルパラベン、プ
ロピルパラベンのようなパラオキシ安息香酸エステル
類；クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェニル
エチルアルコールのようなアルコール類；塩化ベンザル
コニウム；フェノール、クレゾールのようなフェノール
類；チメロサール；デヒドロ酢酸；及び、ソルビン酸を
挙げることができる。）、矯味矯臭剤（例えば、通常使
用される、甘味料、酸味料、香料等を挙げることができ
る。）、希釈剤等の添加剤を用いて周知の方法で製造さ
れる。

【００１８】その使用量は症状、年齢、投与方法等によ
り異なるが、例えば、経口投与の場合には、１回当り、
下限として、０．０１mg/kg 体重（好ましくは、０．１
mg/kg 体重）、上限として、１００mg/kg 体重（好まし
くは、５０mg/kg 体重）を、静脈内投与の場合には、１
回当り、下限として、０．０１mg/kg 体重（好ましく
は、０．０５mg/kg 体重）、上限として、１００mg/kg
体重（好ましくは、５０mg/kg 体重）を１日当り１乃至
数回症状に応じて投与することが望ましい。

【００１９】

【実施例】以下に、実施例、製剤例、及び参考例を挙げ
て、本発明を更に具体的に説明する。

【００２０】

【実施例１】１−｛２−［（２Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル）
−４−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）モルホ
リン−２−イル］エチル｝スピロ［ベンゾ（ｃ）チオフ
ェン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−（２Ｓ）−オ
キシド 塩酸塩 １−｛２−［（２Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル）
−４−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）モルホ
リン−２−イル］エチル｝スピロ［ベンゾ（ｃ）チオフ
ェン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−（２Ｓ）−オ
キシド ２１．４ｇ（３１．８ミリモル）を、２−プロ
パノール ２２０ｍｌに溶解し、０℃で、４規定塩酸ジ
オキサン溶液 ３９．８ｍｌ（１５９ミリモル）を、２
０分間かけて、滴下した後、３０分間攪拌した。反応溶
媒を減圧下で留去して、乾固した。これに、ジエチルエ
ーテル ２２０ｍｌを加え、減圧下で留去する操作を２
回繰り返した後、これに、ジエチルエーテル １１０ｍ
ｌを加えて結晶化した。この結晶を濾取して、ジエチル
エーテルで洗浄すると、目的化合物 ２０．９９ｇが得
られた。

【００２１】 ［α］²⁵ _D ＋３８．０（ｃ＝０．５８，メタノール） 融点 １６２℃〜１６６℃ 核磁気共鳴スペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ）δ
ｐｐｍ：13.2(1H, br), 7.25-7.70(7H, m), 6.74(2H,
s), 2.93-4.60(14H, m),4.49(1H, d, J=16Hz), 4.10(1
H, d, J=16Hz), 3.87及び3.94( 計9H、 各s),2.63(1H,
d, J=15Hz), 2.47(1H, m), 2.20(1H, m), 1.91(1H, d,
J=15Hz) 赤外吸収スペクトル ν_max ｃｍ^-1（ＫＢｒ）：３４２
９，２９６３，２９３７，２４８２，２４０４，１６３
５，１５８４ マススペクトル（ＦＡＢ） ｍ／ｚ： ６７３（フリー
体 （Ｍ＋Ｈ）⁺ ） 元素分析値（Ｃ₃₄Ｈ₃₉Ｎ₂ Ｏ₆ ＳＣｌ₃ ・０．６Ｈ₂ Ｏとして、（％）） 計算値： Ｃ:56.65、 Ｈ: 5.62、 Ｎ: 3.89、 Ｓ: 4.45、 Ｃｌ:14.75 実測値： Ｃ:56.40、 Ｈ: 5.91、 Ｎ: 3.75、 Ｓ: 4.16、 Ｃｌ:14.82 高速液体クロマトグラフィー分析： カラム： ＴＳＫｇｅｌ ＯＤＳ−８０Ｔｓ （２５０
×４．６ｍｍφ）（東ソー株式会社製） 溶媒： ０．１％酢酸アンモニウムアセトニトリル溶
液：０．１％酢酸アンモニウム水溶液＝４５：５５ 流速： １．０ｍｌ／分 保持時間： ２１．０分

【００２２】

【実施例２】１−｛２−［（２Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル）
−４−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）モルホ
リン−２−イル］エチル｝スピロ［ベンゾ（ｃ）チオフ
ェン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−（２Ｓ）−オ
キシド フマル酸塩 フマル酸 ４００ｍｇ（３．４５ミリモル）を酢酸エチ
ル ２３０ｍｌに溶解し、更に、１−｛２−［（２Ｒ）
−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（３，４，５−
トリメトキシベンゾイル）モルホリン−２−イル］エチ
ル｝スピロ［ベンゾ（ｃ）チオフェン−１（３Ｈ），
４’−ピペリジン］−（２Ｓ）−オキシド２．３２ｇ
（３．４４ミリモル）を加えて溶解し、一晩放置した。
溶媒を、減圧下で留去して、得られた残渣をメタノール
５ｍｌに溶解した後、ジイソプロピルエーテル ２０
０ｍｌを加えて結晶化させた。この結晶を濾取すると、
目的化合物 ２．５２ｇが得られた。

【００２３】 ［α］²⁵ _D ＋２４．９（ｃ＝１．００，メタノール） 融点 １５１℃〜１５５℃ 核磁気共鳴スペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ）δ
ｐｐｍ：7.2-7.7(7H, m), 6.62(2H, s), 6.57 及び6.55
( 計2H, 各s),4.54(1H, d, J=17Hz), 3.94(1H, d, J=17
Hz), 1.8-4.5(18H, m),3.77及び3.69( 計9H, 各s) 赤外吸収スペクトル ν_max ｃｍ^-1（ＫＢｒ）：３４２
２，２８３９，１７１１，１６３７，１５８４，１４６
５，１２３９，１１２７ マススペクトル（ＦＡＢ） ｍ／ｚ： ６７３（フリー
体 （Ｍ＋Ｈ）⁺ ） 元素分析値（Ｃ₃₈Ｈ₄₂Ｎ₂ Ｏ₁₀ＳＣｌ₂ ・Ｈ₂ Ｏとして、（％）） 計算値： Ｃ:56.50、 Ｈ: 5.49、 Ｎ: 3.47、 Ｓ: 3.97、 Ｃｌ: 8.78 実測値： Ｃ:56.77、 Ｈ: 5.39、 Ｎ: 3.34、 Ｓ: 3.55、 Ｃｌ: 8.33

【００２４】

【参考例】

【００２５】

【参考例１】スピロ［ベンゾ［ｃ］チオフェン−１（３
Ｈ），４′−ピペリジン］−（２Ｓ）−オキシド 塩酸
塩

【００２６】

【参考例１（ａ）】 １’−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニル−スピロ［ベンゾ［ｃ］チオフェン−１（３Ｈ），
４’−ピペリジン］ ２−ブロモベンジルチオール ８１．０ｇ（０．４０モ
ル）をテトラヒドロフラン ８００ｍｌ中に溶解し、−
７８℃にてｎ−ブチルリチウム（１．６モル、ヘキサン
溶液）５１６ｍｌ（０．８４モル）を６時間かけて滴下
した。同温にて１．５時間撹拌した後、Ｎ−ｔｅｒｔ−
ブトキシカルボニル−４−ピペリドン７９．５ｇ（０．
４０モル）のテトラヒドロフラン ８００ｍｌ溶液を３
時間かけて滴下した。さらに１時間撹拌した後、飽和塩
化アンモニウム水溶液を加え、次いで酢酸エチルで抽出
した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣に４規定硫酸
２リットルを加え、１４時間加熱還流した。次いで氷冷
下、水酸化ナトリウム ３５０ｇ（８．７５モル）でア
ルカリ性とし、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート
１０２ｇ（０．４７モル）を加え、１時間撹拌した。反
応液を塩化メチレンで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗
浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去
し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出
溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９７：３）により精
製し、目的化合物を白色結晶として、５６ｇ得た。

【００２７】融点 １３１．０〜１３２．５℃（ｎ−ヘ
キサン−酢酸エチル） 核磁気共鳴スペクトル（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃ ）δ
ｐｐｍ：7.28-7.24 (3H, m), 7.17-7.15 (1H, m), 4.23
(2H, br, s),4.19 (2H, s), 3.02 (2H, br, s), 2.07
(2H, dt, J=4.4, 13Hz),1.88 (2H, m), 1.49 (9H, s) 赤外吸収スペクトル ν_max ｃｍ^-1（ＫＢｒ）：２９７
０、１６８０、１４２８、１２３４、１１６３ マススペクトル（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：３０６（（Ｍ＋Ｈ）
⁺ ）

【００２８】

【参考例１（ｂ）】 １’−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニル−スピロ［ベンゾ［ｃ］チオフェン−１（３Ｈ），
４’−ピペリジン］−２−オキシド 参考例１（ａ）で得られた１’−ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニル−スピロ［ベンゾ［ｃ］チオフェン−１（３
Ｈ），４’−ピペリジン］４２．０ｇ（０．１４モル）
をクロロホルム ４２０ｍｌ中に溶解し、炭酸水素ナト
リウム １２．７ｇ（０．１５モル）を加え、氷冷下、
ｍ−クロロ過安息香酸 ２８．０ｇ（８５％含有、０．
１４モル）を少量ずつ加えた。さらに氷冷下、３０分間
撹拌後、ヨウ化カリウム １０ｇを加え、室温にて３０
分間撹拌した。反応液を水、飽和食塩水で洗浄後、無水
硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ｎ
−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）により精製し、目的
化合物を白色結晶として、４２ｇ得た。

【００２９】融点 １０３〜１０７℃（ジイソプロピル
エーテル） 核磁気共鳴スペクトル（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃ ）δ
ｐｐｍ：7.37-7.32 (3H, m), 7.25-7.23 (1H, m), 4.37
(1H, d, J=16.7Hz),4.13 (2H, br, s), 4.05 (2H, d,
J=16.7Hz), 3.21 (2H, br, s),2.43 (1H, m), 2.21 (1
H, m), 1.70 (1H, m), 1.61 (1H, m), 1.50 (9H, s) 赤外吸収スペクトル ν_max ｃｍ^-1（ＫＢｒ）：２９８
５、１６８６、１４２９、１３６８、１２８６、１１６
７ マススペクトル（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：３２２（（Ｍ＋Ｈ）
⁺ ）

【００３０】

【参考例１（ｃ）】 スピロ［ベンゾ［ｃ］チオフェン
−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−２−オキシド 参考例１（ｂ）で得られた１’−ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニル−スピロ［ベンゾ［ｃ］チオフェン−１（３
Ｈ），４’−ピペリジン］−２−オキシド ４２．０ｇ
（０．１３モル）を２−プロパノール ４２０ｍｌに溶
解し、氷冷下、４規定塩酸ジオキサン溶液 １５０ｍｌ
を加え、４時間撹拌した。ジエチルエーテル ２００ｍ
ｌを加え、氷冷下１時間放置後、析出した結晶を濾取
し、得られた結晶を５％水酸化ナトリウム水 ２００ｍ
ｌに溶解した。塩化メチレンで抽出し、有機層を無水硫
酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、目的化合物
を白色アモルファスとして、２１．７ｇ得た。

【００３１】

【参考例１（ｄ）】 スピロ［ベンゾ［ｃ］チオフェン
−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−（２Ｓ）−オキシ
ド （Ｓ）−（＋）−マンデル酸塩 参考例１（ｃ）で得られたスピロ［ベンゾ［ｃ］チオフ
ェン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−２−オキシド
３３．５１ｇ（０．１５モル）をアセトニトリル ３
３５０ｍｌ中に加熱溶解し、次いで（Ｓ）−（＋）−マ
ンデル酸 １１．５２ｇ（７５．７ミリモル）を溶解
し、室温で一晩放置した。析出した結晶を濾取し、目的
化合物 １９．６２ｇを白色結晶として得た。母液を減
圧濃縮し、残渣を５％水酸化ナトリウム水に溶解し、塩
化メチレンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで
乾燥した後、溶媒を減圧留去し、残渣 ２２．０１ｇ
（９９．５ミリモル）を得た。残渣をアセトニトリル
２２００ｍｌ中に加熱溶解し、次いで（Ｒ）−（−）−
マンデル酸 ７．２２ｇ（４７．５ミリモル）を溶解
し、室温で一晩放置した。析出した結晶を濾取し、スピ
ロ［ベンゾ［ｃ］チオフェン−１（３Ｈ），４’−ピペ
リジン］−（２Ｒ）−オキシド （Ｒ）−（−）−マン
デル酸塩 １５．９１ｇを白色結晶として得た。さらに
母液を減圧濃縮し、残渣を５％水酸化ナトリウム水に溶
解し、塩化メチレンで抽出した。有機層を無水硫酸ナト
リウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去し、残渣 １１．
５１ｇ（５２．０ミリモル）を得た。残渣をアセトニト
リル １１００ｍｌ中に加熱溶解し、次いで（Ｓ）−
（＋）−マンデル酸 ３．９５ｇ（２６．０ミリモル）
を溶解し、室温で一晩放置した。析出した結晶を濾取
し、目的化合物 ４．７３ｇを白色結晶として得た。得
られた目的化合物を合わせたうち２４．００ｇを再度ア
セトニトリル ９．６リットル中に加熱溶解し、室温で
一晩放置した。析出した結晶２０．１３ｇを得た。この
光学純度は１’−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルスピロ
［ベンゾ［ｃ］チオフェン−１（３Ｈ），４’−ピペリ
ジン］−（２Ｓ）−オキシドに導き、ＨＰＬＣ分析によ
り９９．８％ｅｅであることを確認した。

【００３２】融点 １９７〜２００℃ ［α］_D ²⁴ ＋７８．３（ｃ＝１、メタノール） 赤外吸収スペクトル ν_max ｃｍ^-1（ＫＢｒ）：３３８
８、３０２９、１６２９、１３３２、１０１７ マススペクトル（ＥＩ）ｍ／ｚ：２２１（フリー体Ｍ
⁺ ）

【００３３】

【参考例１（ｅ）】 １’−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニル−スピロ［ベンゾ［ｃ］チオフェン−１（３Ｈ），
４’−ピペリジン］−（２Ｓ）−オキシド 参考例１（ｄ）で合成した（Ｓ）−（＋）−マンデル酸
塩 １９．８８ｇ（５３．２ミリモル）を５％水酸化ナ
トリウム水 ２００ｍｌに溶解し、塩化メチレン（２０
０ｍｌ×３回）で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣 １
１．８０ｇを塩化メチレン ３００ｍｌ中に溶解し、氷
冷下、トリエチルアミン １１．２ｍｌ（７９．８ミリ
モル）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート １７．
４ｇ（７９．８ミリモル）を順次加え、さらに室温で一
晩撹拌した。反応液を塩化メチレン ２００ｍｌで希釈
し、１０％クエン酸水、飽和炭酸水素ナトリウム水で洗
浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留
去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶
出溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：６〜３：７）
により精製し、ジイソプロピルエーテルより再結晶を行
い、目的化合物を白色結晶として、１３．１ｇ得た。

【００３４】融点 １２９．０〜１３０．５℃（ジイソ
プロピルエーテル） ［α］_D ²⁴ ＋５７．１（ｃ＝１、メタノール） ＨＰＬＣ分析； カラム；Ｃｈｉｒａｌ Ｃｅｌ ＯＤ（２５０×４．６
ｍｍφ） 溶出溶媒；ｎ−ヘキサン：２−プロパノール＝８０：２
０ 流速；０．８ｍｌ／分 保持時間；１８．１分 核磁気共鳴スペクトル、赤外吸収スペクトル及びマスス
ペクトルは参考例１（ｂ）で製造したラセミ体のそれと
一致した。

【００３５】

【参考例１（ｆ）】 スピロ［ベンゾ［ｃ］チオフェン
−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−（２Ｓ）−オキシ
ド 塩酸塩 参考例１（ｅ）で得られた１’−ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニル−スピロ［ベンゾ［ｃ］チオフェン１（３
Ｈ），４’−ピペリジン］−（２Ｓ）−オキシド１３．
０ｇ（４０．４ミリモル）を２−プロパノール １３０
ｍｌに溶解し、氷冷下、４規定塩酸ジオキサン ５０ｍ
ｌを加え、１時間撹拌後、さらに室温で６時間撹拌し
た。減圧濃縮し、ジエチルエーテル ２００ｍｌを加
え、再び減圧留去した（３回）。得られた残渣をメタノ
ール：ジエチルエーテル＝１：２の混合溶液 ３００ｍ
ｌより再結晶を行い、目的化合物を白色結晶として、
９．１０ｇ得た。

【００３６】融点 ２０９．５〜２１０．５℃ ［α］_D ²⁴ ＋６３．８（ｃ＝１、メタノール）

【００３７】

【参考例２】１’−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ス
ピロ［ベンゾ［ｃ］チオフェン−１（３Ｈ），４’−ピ
ペリジン］−（２Ｓ）−オキシド 参考例１（ａ）で得られた１’−ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニル−スピロ［ベンゾ［ｃ］チオフェン−１（３
Ｈ），４’−ピペリジン］ ２５０ｍｇ（０．８２ｍｍ
ｏｌ）を塩化メチレン ５ｍｌ中に溶解し、Ｆ．Ａ．Ｄ
ａｖｉｓらの方法（J.Am.Chem.Soc., 114, 1428(1992))
に従って合成した、（３’Ｓ，２Ｒ）−（−）−Ｎ−
（フェニルスルホニル）（３，３−ジクロロカンフォリ
ル）オキサジリジン ３０８ｍｇ（０．８２ｍｍｏｌ）
を加え、室温で一晩攪拌した。更に、ヨウ化カリウム
５００ｍｇを加え、室温で３０分間攪拌した後、水、飽
和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し
た。溶媒を減圧下で留去し、残渣をシリカカゲルカラム
クロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：
２）にて精製し、目的化合物 ２４５ｍｇを得た。

【００３８】光学純度 ９４％ｅｅ

【００３９】

【参考例３】３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−
ブテン−１−オール ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
エーテル

【００４０】

【参考例３（ａ）】 ３−（３，４−ジクロロフェニ
ル）−３−ブテン酸 メチルエステル 金属マグネシウム片 １１．３１ｇ（０．４７モル）
を、エーテル ３００ｍｌに加え、少量のヨウ素を加
え、１時間放置した後、１−ブロモ−３，４−ジクロロ
ベンゼン １０２．８７ｇ（０．４６モル）のエーテル
（１５０ｍｌ）溶液をゆっくりと滴下した。エーテル
１５０ｍｌを加えた後、無水塩化亜鉛 ６０．３３ｇ
（４４．３ミリモル）をゆっくりと加え、１時間撹拌し
た。更に、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム
クロリド ３．１０ｇ（４．４２ミリモル）を加えた
後、ジケテン ３４．１５ｍｌ（４２．８ミリモル）の
エーテル（６００ｍｌ）溶液を滴下し、反応混合物を室
温にて３０分撹拌した。反応混合物を氷冷した１規定塩
酸１リットル中に注ぎ、エーテル（５００ｍｌ×３回）
で抽出し、集めた有機層を１規定水酸化ナトリウム水溶
液（７００ｍｌ×３回）で抽出した。水層を氷冷下、濃
塩酸にて酸性とした後、エーテル抽出（５００ｍｌ×３
回）を行い、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を減圧留去し、残渣をメタノール ３５０ｍｌ
中に溶解し、濃硫酸 １０ｍｌを加えた後、３０分間加
熱還流した。放冷後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で
中和した後、メタノールを減圧留去し、残渣を塩化メチ
レン（２００ｍｌ×３回）にて抽出した。有機層を無水
硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧濃縮した。残渣
を減圧蒸留を行い、目的化合物を淡黄色油状物として、
６９．１３ｇ（６２％）得た。

【００４１】沸点：１４４〜１４６℃ (５ｍｍＨｇ） 核磁気共鳴スペクトル（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３ ）
δｐｐｍ：7.51 (1H, d, J=2.2Hz), 7.40 (1H, d, J=8.
2Hz),7.25 (1H, dd, J=8.2, 2.2Hz), 5.55 (1H, s), 5.
30 (1H, s),3.67 (3H, s), 3.49 (2H, s)

【００４２】

【参考例３（ｂ）】 ３−（３，４−ジクロロフェニ
ル）−３−ブテン−１−オール ｔｅｒｔ−ブチルジメ
チルシリルエーテル 水素化アルミニウムリチウム １１．７６ｇ（０．２８
モル）を無水テトラヒドロフラン ５００ｍｌに懸濁さ
せ、次いで、参考例３（ａ）で合成した３−（３，４−
ジクロロフェニル）−３−ブテン酸 メチルエステル
６９．０６ｇ（０．２８モル）の無水テトラヒドロフラ
ン（５００ｍｌ）溶液を、窒素雰囲気下、０℃にて、１
５分間かけてゆっくりと滴下した。反応混合物を、同温
にて、３０分間撹拌した後、水 ５００ｍｌ及び１０％
水酸化ナトリウム水溶液 ５００ｍｌをゆっくりと加
え、更に、室温にて、１時間撹拌した。反応混合物をセ
ライト濾過した後、濾液を酢酸エチル（５００ｍｌ×３
回）で抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥
後、溶媒を減圧濃縮し、残渣を減圧乾燥した。これを無
水ジメチルホルムアミド ２５０ｍｌ中に溶解した後、
氷冷下トリエチルアミン ４７．１２ｍｌ（０．３４モ
ル）、４−ジメチルアミノピリジン ６．８８ｇ（０．
０６モル）及びｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリ
ド ５０．９６ｇ（０．３４モル）を順次加え、更に、
氷冷下、２時間撹拌した。反応混合物に、酢酸エチル
１リットルを加え、次いで、氷冷した１０％塩酸、飽和
食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムにて乾
燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルフラッシ
ュカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサ
ン：酢酸エチル＝５０：１〜２０：１）にて精製を行
い、目的化合物を無色油状物として、４３．５２ｇ（４
７％）得た。

【００４３】核磁気共鳴スペクトル（４００ＭＨｚ，Ｃ
ＤＣｌ₃ ）δｐｐｍ：7.50 (1H, d, J=2.1Hz), 7.38 (1
H, d, J=8.1Hz),7.24 (1H, dd, J=8.1, 2.1Hz), 5.35
(1H, s), 5.16 (1H, s),3.70 (2H, t, J=6.9Hz), 2.67
(2H, t, J=6.9Hz), 0.86 (9H, s),0.00 (6H, s)

【００４４】

【参考例４】３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−
ブテン−１−オール ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
エーテル

【００４５】

【参考例４（ａ）】 ３−（３，４−ジクロロフェニ
ル）−３−オキソ−１−プロパノール エチル ３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−オキ
ソプロピオネート １１９ｇ（０．４６モル）をエタノ
ール ２．４リットル中に溶解し、オルトギ酸エチル
１１５ｍｌ（０．６８モル）及びｐ−トルエンスルホン
酸 ４．４ｇ（２２．８ミリモル）を加え、８時間加熱
還流した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水 １リッ
トル中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した（７００ｍｌ×３
回）。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をテトラヒドロ
フラン ８００ｍｌに溶解し、水素化リチウムアルミニ
ウム ２５．９ｇ（０．６８モル）のテトラヒドロフラ
ン ４リットルの懸濁液に、氷冷下、１時間かけて滴下
した。０℃にて２時間撹拌後、水 ２５０ｍｌ、１０％
水酸化ナトリウム水 １２５ｍｌを加え、さらに室温で
１時間撹拌した。セライト濾過し、濾液を飽和食塩水
１リットル中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を
無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をクロ
ロホルム ５００ｍｌ中に溶解した。氷冷下、５０％ト
リフルオロ酢酸 ５００ｍｌを３０分間かけて滴下し、
さらに３０分間撹拌した。塩化メチレン ３００ｍｌで
反応液を希釈し、有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム
水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減
圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（溶出溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）によ
り精製し、目的化合物を白色結晶として、４６ｇ得た。

【００４６】核磁気共鳴スペクトル（２７０ＭＨｚ、Ｃ
ＤＣｌ₃ ）δｐｐｍ：8.05 (1H, d, J=2.0Hz), 7.79 (1
H, dd, J=2.0, 8.1Hz),7.57 (1H, d, J=8.1Hz), 4.04
(2H, m), 3.19 (2H, t, J=5.3Hz),2.44 (1H, t, J=6.6H
z, D₂O 消失）

【００４７】

【参考例４（ｂ）】 ３−（３，４−ジクロロフェニ
ル）−３−オキソ−１−プロパノール ｔｅｒｔ−ブチ
ルジメチルシリルエーテル 参考例４（ａ）で得られた３−（３，４−ジクロロフェ
ニル）−３−オキソ−１−プロパノール ４６．０ｇ
（０．２１モル）をジメチルホルムアミド ４６０ｍｌ
中に溶解し、氷冷下、トリエチルアミン ３５ｍｌ
（０．２５モル）及びｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロ
シラン ３８．０ｇ（０．２５モル）を加え、０℃にて
２時間撹拌した。反応液を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽
出を行い、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナト
リウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ｎ−ヘキサ
ン：酢酸エチル＝９６：４）により精製し、目的化合物
を白色結晶として、６６．１ｇ得た。

【００４８】核磁気共鳴スペクトル（２７０ＭＨｚ、Ｃ
ＤＣｌ₃ ）δｐｐｍ：8.06 (1H, d, J=2.0Hz), 7.80 (1
H, dd, J=2.0, 8.3Hz),7.55 (1H, d, J=8.3Hz), 4.04
(2H, t, J=6.3Hz),3.13 (2H, t, J=6.3Hz), 0.85 (9H,
s), 0.04 (6H, s）

【００４９】

【参考例４（ｃ）】 ３−（３，４−ジクロロフェニ
ル）−３−ブテン−１−オール ｔｅｒｔ−ブチルジメ
チルシリルエーテル メチルトリフェニルホスホニウム ブロミド ２１５ｇ
（０．６０モル）及びｔ−ブトキシカリウム ５４ｇ
（０．４８モル）を乾燥したベンゼン ２リットルに加
え、室温で９時間撹拌した。参考例４（ｂ）で得られた
３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−オキソ−１−
プロパノール ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルエーテ
ル ４０ｇ（０．１２モル）をベンゼン ８００ｍｌに
溶解して、２時間半かけてゆっくり滴下した。水 １リ
ットルを反応液に加え、氷冷下、３０分間撹拌した。有
機層を分液後、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲ
ルクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン）にて
精製し、目的化合物 ２３．５ｇを得た。各種機器デー
タは参考例３（ｂ）で得られたものと一致した。

【００５０】

【参考例５】３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−
ブテン−１−オール ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
エーテル 金属マグネシウム片 １２９ｍｇ（５．３１ミリモル）
をジエチルエーテル２ｍｌに加え、少量のヨウ素を加
え、次いで３，４−ジクロロブロモベンゼン１．０１ｇ
（４．４７ミリモル）のジエチルエーテル（１ｍｌ）溶
液を滴下して、窒素雰囲気下、室温で１時間撹拌した。
３−ヨード−３−ブテン−１−オールｔｅｒｔ−ブチル
ジメチルシリルエーテル ５００ｍｇ（１．６０ミリモ
ル）及びビストリフェニルホスフィンパラジウム（Ｉ
Ｉ）クロリド ３４ｍｇ（０．０４８ミリモル）を乾燥
したテトラヒドロフラン ５ｍｌに溶解して、窒素雰囲
気下、室温にて、先に調製したグリニヤール試薬を滴下
した。反応液を昇温しながらジエチルエーテルを留去し
た後、６０℃で１時間攪拌した。反応液を塩化アンモニ
ウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽
和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶
媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン）で精製を行い、目的
化合物 ４２２ｍｇを得た。各種機器データは参考例３
（ｂ）で得られたものと一致した。

【００５１】

【参考例６】１−｛２−［（２Ｒ）−（３，４−ジクロ
ロフェニル）−４−（３，４，５−トリメトキシベンゾ
イル）モルホリン−２−イル］エチル｝スピロ［ベンゾ
［ｃ］チオフェン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−
（２Ｓ）−オキシド

【００５２】

【参考例６（ａ）】 ４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシ
リルオキシ−（２Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル）
ブタン−１，２−ジオール （ＤＨＱＤ）₂ −ＰＨＡＬ（ハイドロキニジン １，４
−フタラジンジイルジエーテル）７９０ｍｇ（１．０１
ミリモル）、Ｋ₃ Ｆｅ（ＣＮ）₆ （フェリシアン化カリ
ウム）１００．１９ｇ（０．３０モル）、炭酸カリウム
４２．０６ｇ（０．３０モル）及び四酸化オスミウム
（０．３９３Ｍトルエン溶液）０．５１６ｍｌ（０．２
０ミリモル）を、２−メチル−２−プロパノール ５０
０ｍｌ及び水 ５００ｍｌ中に溶解し、０℃に冷却下、
３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−ブテン−１−
オール ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルエーテル ３
３．６１ｇ（０．１０モル）を加え、更に、０℃にて、
５時間撹拌した。

【００５３】亜硫酸ナトリウム １５０ｇを加えて、室
温で、１時間撹拌した後、反応混合物を酢酸エチル（８
００ｍｌ×３回）で抽出し、有機層を無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲル
フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−
ヘキサン：酢酸エチル＝５：１〜１：１）にて精製を行
い、目的化合物を無色油状物として、３２．３ｇ（８７
％）得た。

【００５４】光学純度：９７％ｅｅ ［α］_D ²⁴ ＋１１．３９（ｃ＝１．０１、メタノール） 核磁気共鳴スペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ）δ
ｐｐｍ：７．５７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．１Ｈ
ｚ）， ７．４３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．１Ｈ
ｚ），７．２４ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝８．１，
２．１Ｈｚ）， ５．００ （１Ｈ， ｓ），３．８０
（１Ｈ， ｄｄｄ， Ｊ＝１０．４， ３．８，
３．８Ｈｚ）， ３．５−３．７ （３Ｈ， ｍ），
２．５１ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝８．０， ５．２Ｈ
ｚ）， ２．３７ （１Ｈ， ｄｄｄ， Ｊ＝１５．
０， １１．１， ４．０Ｈｚ），１．８６ （１Ｈ，
ｄｄｄ， Ｊ＝１５．０， ２．９， ２．９Ｈ
ｚ）， ０．８９ （９Ｈ， ｓ），０．０４ （３
Ｈ， ｓ）， −０．０１ （３Ｈ， ｓ）

【００５５】

【参考例６（ｂ）】 ４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチル
シリルオキシ）−（２Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニ
ル）−１−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−２−ブタノー
ル 参考例６（ａ）で得られた４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチ
ルシリルオキシ−（２Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニ
ル）ブタン−１，２−ジオール ３９．９ｇ（１０９ミ
リモル）をピリジン ８０ｍｌ中に溶解し、ｐ−トルエ
ンスルホニルクロリド ３１．３ｇ（１６４ミリモル）
を加え、窒素雰囲気下、室温で２日間撹拌した。反応溶
液を水で希釈して、酢酸エチルにて抽出した。有機層を
水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥
した。溶媒を減圧留去し、残渣をアセトニトリル ６０
０ｍｌに溶解し、過塩素酸リチウム ３５．０ｇ（３２
９ミリモル）及び２−アミノエタノール ３３．４ｇ
（５４７ミリモル）を加え、１６時間加熱還流した。反
応溶液を室温迄冷却し、酢酸エチルで希釈した後、飽和
食塩水で洗浄後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。溶媒を減圧留去後、残渣を塩化メチレン ７００ｍ
ｌ中に溶解し、トリエチルアミン ２２．８ｍｌ（１６
４ミリモル）及びジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート
２６．３ｇ（１２０ミリモル）を加え、室温で１２時
間撹拌した。反応溶液を水にあけ、塩化メチレンで抽出
した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサ
ン：酢酸エチル＝４：１〜７：３）により精製して、目
的化合物 ４９．９ｇを得た。

【００５６】［α］_Ｄ ^２４ ＋３．９２ （ｃ＝０．７
２、メタノール） 核磁気共鳴スペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ）δ
ｐｐｍ：7.30-7.75 (3H, m), 5.30 及び 5.57 ( 計1H,
各br.s),3.05-4.00 (9H, m), 2.00-2.40 (2H, m), 1.53
(9H, s),0.94 (9H, s), 0.09 (3H, s), 0.07 (3H, s) 赤外吸収スペクトル ν_max ｃｍ^-1（ＫＢｒ）：３４２
０、２９５７、２９３３、２８８５、２８６１、１６８
７ マススペクトル（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：５０８（（Ｍ＋Ｈ）
⁺ ）

【００５７】

【参考例６（ｃ）】 ２−［４−ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニル−（２Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル）モ
ルホリン−２−イル］エタノール ｔｅｒｔ−ブチルジ
メチルシリルエーテル 参考例６（ｂ）で得られた４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシ）−（２Ｒ）−（３，４−ジクロロフ
ェニル）−１−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−２−ブ
タノール ４９．９ｇ（９８．１ミリモル）及びトリフ
ェニルホスフィン ３０．９ｇ（１１８ミリモル）を乾
燥したトルエン ６００ｍｌ中に溶解し、窒素雰囲気
下、室温にてアゾジカルボン酸ジエチルの４０％トルエ
ン溶液 ５１．３ｇ（１１８ミリモル）を滴下し、２時
間撹拌した。溶媒を減圧留去して、残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトフラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン：酢
酸エチル＝４７：３〜２３：２）により精製し、目的化
合物 ４３．２ｇを得た。

【００５８】［α］_D ²⁴ ＋３２．６７（ｃ＝０．６０、
メタノール） 核磁気共鳴スペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ）δ
ｐｐｍ：7.56 (1H, br. s), 7.43 (1H, d, J=9Hz), 7.2
8 (1H, dd, J=2,9Hz),3.00-4.55 (8H, m), 1.80-2.10
(2H, m), 1.35-1.60 (9H, br. s),0.85 (9H, s), -0.01
(6H, s) 赤外吸収スペクトル ν_max ｃｍ^-1（ＣＨＣｌ₃ ）：２
９５７、２９３１、２８５９、１６８７ マススペクトル（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：４９０（（Ｍ＋Ｈ）
⁺ ）

【００５９】

【参考例６（ｄ）】 （２Ｒ）−（３，４−ジクロロフ
ェニル）−２−（２−ヒドロキシエチル）モルホリン
塩酸塩 参考例６（ｃ）で得られた２−［４−ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニル−（２Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニ
ル）モルホリン−２−イル］エタノール ｔｅｒｔ−ブ
チルジメチルシリルエーテル ４３．１ｇ（８７．９ミ
リモル）を４規定塩酸ジオキサン溶液 ６００ｍｌに溶
解して、６０℃で４時間撹拌した。溶媒を減圧留去後、
ジエチルエーテルを加え、再び減圧留去した。残渣をエ
タノール／酢酸エチルより再結晶を行い、目的化合物
２４．１ｇを得た。

【００６０】 ［α］_D ²⁴ ＋４８．０７（ｃ＝０．５７、メタノール） 核磁気共鳴スペクトル（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ
₆ ）δｐｐｍ：8.60-9.80 (2H, br.s), 7.72 (1H, s),
7.70 (1H, d, J=9Hz),7.44 (1H, dd, J=2,9Hz), 4.53
(1H, br.s), 3.89 (1H, dt, J=4, 13Hz),3.75 (1H, d,
J=14Hz), 3.68 (1H, m), 3.30-3.45 (2H, m),2.93-3.13
(3H, m), 2.09 (1H, m), 1.90 (1H, m) 赤外吸収スペクトル ν_max ｃｍ^-1（ＫＢｒ）：３３７
８、２９６６、２８９３、２８１２、２７８３、２７２
４、２６５６、２５３０、１５９８ マススペクトル（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：２７６（（Ｍ＋Ｈ）
⁺ （フリー体））

【００６１】

【参考例６（ｅ）】 ２−［（２Ｒ）−（３，４−ジク
ロロフェニル）−４−（３，４，５−トリメトキシベン
ゾイル）モルホリン−２−イル］エタノール 参考例６（ｄ）で得られた（２Ｒ）−（３，４−ジクロ
ロフェニル）−２−（２−ヒドロキシエチル）モルホリ
ン 塩酸塩 ２２．９ｇ（８２．９ミリモル）を塩化メ
チレン ５００ｍｌ中に懸濁させ、トリエチルアミン
２７．６ｍｌ（１９９ミリモル）、３，４，５−トリメ
トキシベンゾイルクロリド ２１．０ｇ（９１．０ミリ
モル）及び４−ジメチルアミノピリジン １００ｍｇを
加え、室温で１２時間撹拌した。反応液を水中に注ぎ、
塩化メチレンで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、
無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：
塩化メチレン：アセトン＝４：１〜７：３）により精製
して、目的化合物 ３０．０ｇを得た。

【００６２】 ［α］_D ²⁴ ＋３０．６５（ｃ＝０．５６、メタノール） 核磁気共鳴スペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ）δ
ｐｐｍ：6.80-7.80 (3H, m), 6.47 (2H, s), 3.40-4.80
(8H, m),3.84 及び 3.86 （計9H, 各s), 1.75-2.25
(2H, m) 赤外吸収スペクトル ν_max ｃｍ^-1（ＫＢｒ）：３４２
９、２９４０、２８３８、１６３０、１５８５ マススペクトル（ＥＩ）ｍ／ｚ：４６９（Ｍ⁺ ）

【００６３】

【参考例６（ｆ）】 ２−［（２Ｒ）−（３，４−ジク
ロロフェニル）−４−（３，４，５−トリメトキシベン
ゾイル）モルホリン−２−イル］エタノール メタンス
ルフォネート 参考例６（ｅ）で得られた２−［（２Ｒ）−（３，４−
ジクロロフェニル）−４−（３，４，５−トリメトキシ
ベンゾイル）モルホリン−２−イル］エタノール ３
０．０ｇ（６３．８ミリモル）を塩化メチレン ５００
ｍｌ中に溶解し、氷冷下、トリエチルアミン １１．５
ｍｌ（８３．０ミリモル）及びメタンスルホニルクロリ
ド ５．９３ｍｌ（７６．６ミリモル）を順次加え、窒
素雰囲気下、室温で２時間撹拌した。反応液を塩化メチ
レンで希釈し、１規定塩酸、飽和食塩水で洗浄後、無水
硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−
ヘキサン：酢酸エチル＝１：４〜１：９）により精製を
行い、目的化合物 ３４．８ｇを得た。

【００６４】 ［α］_D ²⁴ ＋２６．３６（ｃ＝０．６６、メタノール） 核磁気共鳴スペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ）δ
ｐｐｍ：6.90-7.80 (3H, m), 6.52 (2H, s), 3.40-4.35
(8H, m),3.86 及び 3.87 （計9H, 各s), 2.93 (3H,
s), 2.10-2.55 (2H, m) 赤外吸収スペクトル ν_max ｃｍ^-1（ＫＢｒ）：２９９
９、２９６６、２９３９、２８７５、１６３４、１５８
５ マススペクトル（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：５４８（（Ｍ＋Ｈ）
⁺ ）

【００６５】

【参考例６（ｇ）】 １−｛２−［（２Ｒ）−（３，４
−ジクロロフェニル）−４−（３，４，５−トリメトキ
シベンゾイル）モルホリン−２−イル］エチル｝スピロ
［ベンゾ［ｃ］チオフェン−１（３Ｈ），４’−ピペリ
ジン］−（２Ｓ）−オキシド 参考例６（ｆ）で得られたメシル体 １５．００ｇ（２
７．４ミリモル）、及びスピロ［ベンゾ［ｃ］チオフェ
ン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−（２Ｓ）−オキ
シド 塩酸塩 ７．７６ｇ（３０．１ミリモル）、炭酸
水素ナトリウム６．８９ｇ（８２．０ミリモル）、ヨウ
化カリウム ６．８１ｇ（４１．０ミリモル）を無水ジ
メチルホルムアミド １５０ｍｌ中に懸濁させ、窒素雰
囲気下、８０℃にて８時間加熱した。反応液を飽和食塩
水 ４００ｍｌ中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機
層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出
溶媒：塩化メチレン：メタノール＝４０：１〜２０：
１）により精製し、ｎ−ヘキサンで結晶化を行い、目的
化合物を白色結晶として、１５．５ｇ得た。

【００６６】 ［α］_D ²⁴ ＋１４．０（ｃ＝１、メタノール） ＨＰＬＣ分析： カラム；ＹＭＣ−Ｐａｃｋ ＯＤＳ−Ａ （２５０×
４．６ｍｍφ） 溶出溶媒；ＣＨ₃ ＣＮ：Ｈ₂ Ｏ＝４０：６０、０．１％
酢酸アンモニウム 流速：１．０ｍｌ／分 保持時間：２３．７分 核磁気共鳴スペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ）δ
ｐｐｍ：7.1-7.8 (7H, m), 6.49 (2H, br.s), 4.31 (1
H, d, J=16.8Hz),3.99 (1H, d, J=16.8Hz), 3.86 及び
3.84 ( 計9H, 各s),3.3-4.0 (6H, m), 1.5-3.1 (12H,
m) 赤外吸収スペクトル ν_max ｃｍ^-1（ＫＢｒ）：２９３
９、１６３６、１５８４、１４６４、１４２６、１３２
９、１２３７、１１２８ マススペクトル（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：６７３（（Ｍ＋Ｈ）
⁺ ） 元素分析値（Ｃ₃₄Ｈ₃₈Ｎ₂ Ｏ₆ ＳＣｌ₂ ・０．５Ｈ₂ Ｏとして％） 計算値： Ｃ：５９．８２， Ｈ：５．７６， Ｎ：４．１０， Ｓ：４．７
０， Ｃｌ：１０．３９ 実測値： Ｃ：６０．２０， Ｈ：６．１４， Ｎ：４．０４， Ｓ：４．５
４， Ｃｌ：１０．３８

【００６７】

【参考例７】１−｛２−［（２Ｒ）−（３，４−ジクロ
ロフェニル）−４−（３，４，５−トリメトキシベンゾ
イル）モルホリン−２−イル］エチル｝スピロ［ベンゾ
［ｃ］チオフェン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−
（２Ｓ）−オキシド

【００６８】

【参考例７（ａ）】 ２−［（２Ｒ）−（３，４−ジク
ロロフェニル）−４−（３，４，５−トリメトキシベン
ゾイル）モルホリン−２−イル］エタナール オキサリルクロリド ０．８８ｍｌ（１０．１ミリモ
ル）を塩化メチレン １０ｍｌに溶解して、窒素雰囲気
下、−７８℃でジメチルスルホキシド ０．７９ｍｌ
（１１．１ミリモル）の塩化メチレン（５ｍｌ）溶液を
滴下して、３０分間撹拌した。参考例６（ｅ）で得られ
た２−［（２Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４
−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）モルホリン
−２−イル］エタノール ９５０ｍｇ（２．０２ミリモ
ル）の塩化メチレン（１０ｍｌ）溶液を滴下して４時間
撹拌した。さらにトリエチルアミン ２．２４ｍｌ（１
６．２ミリモル）を加えて、室温で２時間撹拌した。反
応液を水中に注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機層を
水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥
した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン：アセトン＝
２３：２〜２１：４）により精製して、目的化合物 ８
７８ｍｇを得た。

【００６９】 ［α］_D ²⁴ ＋３６．１５（ｃ＝０．６５、メタノール） 核磁気共鳴スペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ）δ
ｐｐｍ：9.56 (1H, s), 6.90-7.80 (3H, m), 6.50 (2H,
s), 3.40-4.60 (6H, m),3.85-3.87 （計9H, 各s), 2.7
0-3.05 (2H, m) 赤外吸収スペクトル ν_max ｃｍ^-1（ＫＢｒ）：２９６
２、２９３０、２８３８、１７２３、１６３６、１５８
５ マススペクトル（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：４６８（（Ｍ＋Ｈ）
⁺ ）

【００７０】

【参考例７（ｂ）】 １−｛２−［（２Ｒ）−（３，４
−ジクロロフェニル）−４−（３，４，５−トリメトキ
シベンゾイル）モルホリン−２−イル］エチル｝スピロ
［ベンゾ［ｃ］チオフェン−１（３Ｈ），４’−ピペリ
ジン］−（２Ｓ）−オキシド 参考例７（ａ）で得られた２−［（２Ｒ）−（３，４−
ジクロロフェニル）−４−（３，４，５−トリメトキシ
ベンゾイル）モルホリン−２−イル］エタナール １５
０ｍｇ（０．３２ミリモル）、及びスピロ［ベンゾ
［ｃ］チオフェン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−
（２Ｓ）−オキシド 塩酸塩 ９９ｍｇ（０．３８ミリ
モル）をメタノール １ｍｌ中に溶解して、モレキュラ
ーシーブス３Ａ（粉末）１００ｍｇ及びシアノ水素化ホ
ウ素ナトリウム ２０９ｍｇ（３．３３ミリモル）を加
え、窒素雰囲気下、８時間加熱還流させた。反応液をセ
ライト濾過した後、濾液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出
した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン：メ
タノール＝９７：３〜１９：１）により精製して、目的
化合物 １８４ｍｇを得た。各種機器データは参考例７
で合成したものと一致した。

【００７１】

【製剤例】本発明の光学活性スルホキシド誘導体の塩を
有効成分として含有する製剤は、例えば次の方法により
製造することができる。

【００７２】

【製剤例１】 散剤 実施例１の化合物 ５ｇ、乳糖 ８９５ｇおよびトウモ
ロコシデンプン １００ｇをブレンダーで混合すると、
散剤が得られる。該散剤は１ｇあたり、５ｍｇの実施例
１の化合物を含有する。

【００７３】

【製剤例２】 顆粒剤 実施例１の化合物 ５ｇ、乳糖 ８６５ｇおよび低置換
度ヒドロキシプロピルセルロース １００ｇを混合した
後、１０％ヒドロキシプロピルセルロース水溶液 ３０
０ｇを加えて練合する。これを押し出し造粒機を用いて
造粒し、乾燥すると顆粒剤が得られる。該顆粒剤は１ｇ
あたり、５ｍｇの実施例１の化合物を含有する。

【００７４】

【製剤例３】 カプセル剤 実施例１の化合物 ５ｇ、乳糖 １１５ｇ、トウモロコ
シデンプン ５８ｇおよびステアリン酸マグネシウム
２ｇをＶ型混合機を用いて混合した後、３号カプセルに
１８０ｍｇずつ充填するとカプセル剤が得られる。該カ
プセル剤は１カプセルあたり、５ｍｇの実施例１の化合
物を含有する。

【００７５】

【製剤例４】 錠剤 実施例１の化合物 ５ｇ、乳糖 ９０ｇ、トウモロコシ
デンプン ３４ｇ、結晶セルロース ２０ｇおよびステ
アリン酸マグネシウム １ｇをブレンダーで混合した
後、錠剤機で打錠すると錠剤が得られる。

【００７６】

【発明の効果】

【００７７】

【試験例１】 血管透過性亢進の抑制作用 健常モルモット（体重４００ｇ前後、ハートレー系雄性
モルモット）を用い、ＮＫ₁ 受容体作動剤であるsubsta
nce Ｐ（ＳＰ）による血管透過性亢進に対する抑制作用
を漏出色素量を指標にして調べた。

【００７８】ペントバルビタール（３０ｍｇ／ｋｇ、
ｉ．ｐ．）で麻酔したモルモットの大腿静脈内に色素
（Evans blue：４０ｍｇ／ｋｇ）を投与し、直ちにＳＰ
（１μｇ／ｋｇ）を静脈注射することにより、血管透過
性の亢進を惹起した。１５分後、モルモットをクロロホ
ルム麻酔下に致死させ、主気管部位に漏出した色素量を
Ｈａｒａｄａ法（J. Pharm. Pharmacol. 23, 218(197
1)）に従って測定した。被験薬物は０．５％のトラガン
ト懸濁液に懸濁させ、ＳＰ惹起の１時間前に経口投与
し、その抑制作用は、被験薬物投与群と非投与群の漏出
色素量より求めた。表 1に５０％抑制薬用量（ＩＤ₅₀）
及び３．３ｍｇ／ｋｇを経口投与したときの抑制率を示
す。

【００７９】

【表１】 表１ ─────────────────────────────────── 被験薬物 ID₅₀(mg/kg,P.O.) 3.3mg/kg経口投与時の抑制率（％） ─────────────────────────────────── 実施例１の化合物 ５．１ ４８．０ 実施例２の化合物 − ４６．８ ─────────────────────────────────── 化合物Ａ １０以上 − 化合物Ｃ − ４４．１ ─────────────────────────────────── 本発明の化合物は、in vivo のＮＫ₁ 受容体拮抗試験に
おいて、先行技術の化合物Ｃと同等の活性を示した。

【００８０】

【試験例２】気道収縮の抑制作用 健常モルモット（体重５００ｇ前後、ハートレー系雄性
モルモット）を用い、ＮＫ₂ 受容体作動剤である［Ｎｌ
ｅ¹⁰］−ＮＫＡ［４−１０］による気道収縮に対する抑
制作用をＫｏｎｚｅｔｔ−Ｒｏｅｓｓｌｅｒ（Naunyn-S
chmiedebergs Arch. Exp. Pathol. pharmakol. 195, 71
(1940)）の変法に準じて、気道内圧を指標として調べ
た。ペントバルビタール（３０ｍｇ／ｋｇ、ｓ．ｃ．）
で麻酔したモルモットに気管カニューレを装着して、ガ
ラミン（ｇａｌｌａｍｉｎｅ ２０ｍｇ／ｋｇ、ｉ．
ｖ．）で処置した後、速やかに８ｍｌ／ｋｇ、６０回／
分の陽圧呼吸（Ｕｇｏ−Ｂａｓｉｌｅ、７０２５）を施
した。人工呼吸時の気道内圧は、気管カニューレの側枝
に装着した圧力トランスデューサー（日本光電、ＴＰ−
２００Ｔ）を介して増幅、受感（日本光電、ＡＰ−６０
１Ｇ）して、レコーダー（日本光電、ＷＴ−６８５Ｇ）
に記録した。アトロピン（１ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｖ．）及
びプロプラノロール（１ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｖ．）で前処
理し、５分後に［Ｎｌｅ¹⁰］−ＮＫＡ［４−１０］を４
μｇ／ｋｇ静脈内投与して気道収縮を惹起し、以後１０
分間の気道内圧を測定した。被験薬物は試験例１と同様
に調製し、［Ｎｌｅ¹⁰］−ＮＫＡ［４−１０］惹起の１
時間前に経口投与し、抑制作用は被験薬物投与群と非投
与群の気道内圧面積値より求めた。表２に５０％抑制薬
用量（ＩＤ₅₀）を示した。

【００８１】（化合物Ａについては、上記経口投与試験
を行う前に、静脈注射による試験を行ったところ、ＩＤ
₅₀値が、１０ｍｇ／ｋｇ以上であったので、経口投与試
験を行わなかった。）

【００８２】

【表２】 表２ ───────────────────────── 被験薬物 ＩＤ₅₀（ｍｇ／ｋｇ、ｐ．ｏ．） ───────────────────────── 実施例１の化合物 ０．５１ 実施例２の化合物 ０．５４ ───────────────────────── 化合物Ｃ ３５ ───────────────────────── 本発明の化合物は、in vivo のＮＫ₂ 受容体拮抗試験に
おいて、先行技術の化合物よりも顕著に優れた活性を示
した。

【００８３】上記表１及び２から明らかなように、本発
明の化合物は、ＮＫ₁ 受容体及びＮＫ₂ 受容体の両方に
対して優れた拮抗作用を示した。より具体的には、本発
明の化合物は、先行技術と同程度の強さのＮＫ₁ 受容体
に対する拮抗作用を示し、更に、先行技術よりも優れた
ＮＫ₂ 受容体に対する拮抗作用を示した。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/535 ＡＥＤ Ａ６１Ｋ 31/535 ＡＥＤ // Ｃ０７Ｍ 7:00

Claims (15)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 １−｛２−［（２Ｒ）−（３，４−ジク
   ロロフェニル）−４−（３，４，５−トリメトキシベン
   ゾイル）モルホリン−２−イル］エチル｝スピロ［ベン
   ゾ（ｃ）チオフェン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］
   −（２Ｓ）−オキシドの塩酸塩又はフマル酸塩。
2. 【請求項２】 請求項１に記載の化合物を有効成分とし
   て含有する医薬。
3. 【請求項３】 請求項１に記載の化合物を有効成分とし
   て含有するタキキニン介在性疾患の予防剤又は治療剤。
4. 【請求項４】 請求項１に記載の化合物を有効成分とし
   て含有するＮＫ₁ 受容体及び／又はＮＫ₂ 受容体阻害
   剤。
5. 【請求項５】 請求項１に記載の化合物を有効成分とし
   て含有する喘息及び／又は気管支炎の予防剤又は治療
   剤。
6. 【請求項６】 請求項１に記載の化合物を有効成分とし
   て含有する鼻炎の予防剤又は治療剤。
7. 【請求項７】 請求項１に記載の化合物を有効成分とし
   て含有するアレルギーの予防剤又は治療剤。
8. 【請求項８】 請求項１に記載の化合物を有効成分とし
   て含有する尿失禁の予防剤又は治療剤。
9. 【請求項９】 医薬を製造するための、請求項１に記載
   の化合物の使用。
10. 【請求項１０】 タキキニン介在性疾患の予防剤又は治
    療剤を製造するための、請求項１に記載の化合物の使
    用。
11. 【請求項１１】 ＮＫ₁ 受容体及び／又はＮＫ₂ 受容体
    阻害剤を製造するための、請求項１に記載の化合物の使
    用。
12. 【請求項１２】 喘息及び／又は気管支炎の予防剤又は
    治療剤を製造するための、請求項１に記載の化合物の使
    用。
13. 【請求項１３】 鼻炎の予防剤又は治療剤を製造するた
    めの、請求項１に記載の化合物の使用。
14. 【請求項１４】 アレルギーの予防剤又は治療剤を製造
    するための、請求項１に記載の化合物の使用。
15. 【請求項１５】 尿失禁の予防剤又は治療剤を製造する
    ための、請求項１に記載の化合物の使用。