CN109906088A - 微血管血流减少剂及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明的目的在于提供具有微血管的血流减少效果的新药剂。通过提供包含免疫检查点抑制剂的微血管血流减少剂，上述课题得到解决。

Description

微血管血流减少剂及其应用
技术领域
本发明涉及含免疫检查点抑制剂的微血管血流减少剂、使用免疫检查点抑制剂的选择性减少微血管血流的方法及使用所述方法的肿瘤或炎症的处置方法等。
背景技术
癌细胞及癌组织的基质细胞分泌血管内皮生长因子(VEGF)等血管生成因子，形成从组织内已存在的血管系统分支的新的血管网。该新的血管网不认为提供癌组织的生长所需的营养，或成为转移时的路径。于是，为了不使营养从这些肿瘤血管供给至癌组织，着重于抑制肿瘤血管生成或使血管发生栓塞的治疗方法，进行着用于使小血管栓塞的药剂的开发。
但是，肿瘤血管如前所述形成细密的血管网，因此难以仅选择性地使肿瘤血管栓塞，大多数情况下采用通过使分支出肿瘤血管的原血管栓塞来阻止营养传输的方法。然而，该方法需要使正常血管栓塞，因此可能会对正常组织造成影响。
近年来，向组织的特定部分递送药剂的方法受到关注。通过血管造影等特定肿瘤部位，向对该肿瘤部位进行营养供给的动脉注入微导管，从其投入抗癌剂等药剂的该方法被称为超选择动脉灌注法，可向特定部位选择性地以高浓度递送药剂，被认为与全身化学疗法相比副作用更少，效果更好。
如上所述，使用插入血管的医疗器具进行治疗的血管内治疗因能够以低侵入方式获得高效果而受到关注，但现状是对于肿瘤血管等各种各样的微血管的治疗方法在临床上的实用化并不充分。
作为癌症的处置方法，采用手术的外科摘除、采用给予抗癌剂的化学疗法以及采用放射线照射的放射治疗被称为三大治疗方法。近年来，在此基础上，通过免疫系统的作用来对癌症进行处置的癌症免疫治疗作为第四种处置方法受到关注。作为代表性的方法，可例举使用以癌细胞特异性表达的蛋白质为靶点的抗体或者特异性识别癌细胞的细胞毒性T细胞等的方法。
以往的癌症免疫疗法主要以强化针对癌症的免疫作用为目的，而最近癌症逃避免疫系统的作用的机理逐渐清楚。该癌细胞对免疫系统的逃避中有被称为免疫检查点的机制的参与。免疫检查点是用于抑制原来过度的免疫反应，阻止自身免疫疾病等的发生的体系。被称为免疫检查点蛋白的蛋白质存在于T细胞的表面，其与存在于自身细胞表面的免疫检查点蛋白的配体结合，从而抑制T细胞的激活。在癌细胞表面也同样存在免疫检查点蛋白的配体，由此逃避了细胞毒性T细胞(CTL)。等的攻击。
最近，通过抑制免疫检查点蛋白或其配体的作用来降低癌细胞的免疫逃避能力，藉由自身免疫作用对癌症进行处置的方法逐渐受到关注。作为免疫检查点抑制药物，在市场上销售的有例如纳武单抗(Nivolumab，抗PD-1抗体)和伊匹单抗(Ipil imumab，抗CTLA-4抗体)等。
现有技术文献
专利文献
专利文献1:日本专利特表2008-513381号公报
非专利文献
非专利文献1:Hodi等,Proc Natl Acad Sci U S A.2003Apr 15；100(8):4712-7
非专利文献2:Momtaz等,Pharmgenomics Pers Med.2014Nov 15；7:357-65
发明的概要
发明所要解决的技术问题
本发明的目的在于提供具有微血管的血流减少效果的新药剂。
解决技术问题所采用的技术方案
本发明人基于将纳米化的抗癌剂注入营养动脉后肿瘤血管密度下降这一发现，对癌症的血管内疗法继续进行认真研究的过程中，新发现与纳米化的抗癌剂并用的作为免疫检查点抑制剂的抗CTLA-4抗体伊匹单抗即使单独使用也具有降低肿瘤血管密度的效果。基于这一新发现继续进一步研究后发现，其他免疫检查点抑制剂也有同样的效果，从而完成了本发明。
即，本发明涉及以下所示的发明。
(1)一种微血管血流减少剂，其中，包含免疫检查点抑制剂。
(2)根据(1)的微血管血流减少剂，其中，微血管为肿瘤血管和炎症血管。
(3)根据(1)或(2)的微血管血流减少剂，其中，免疫检查点抑制剂为选自抗CTLA-4抗体、抗PD-1抗体和抗PDL-1抗体的抑制剂。
(4)根据(1)～(3)所述的微血管血流减少剂，其中，通过微导管给药至目标血管。
(5)根据(1)～(4)所述的微血管血流减少剂，其中，免疫检查点抑制剂的给药量为每次1～50mg的用量。
(6)根据(1)～(5)所述的微血管血流减少剂，其中，还组合使用纳米化抗癌剂和/或抗抑制剂。
发明的效果
通过本发明，可提供能够使流至微血管、特别是肿瘤血管和炎症血管的血流减少的新药剂。具有微血管的疾病、特别是肿瘤部位中，血管网因过度发达的微血管而复杂化，结果流入大量的血液而导致血流阻滞，疾病部位呈低氧状态。然而，通过用本发明的药剂选择性地使流至微血管的血流减少，血流的阻滞得到消除，可改善微血管周边的低氧状态。一旦低氧状态得到改善，癌症干细胞巢(niche)被破坏，由此癌细胞的增殖被抑制，结果可对癌细胞进行处置。所述机理在发生癌症的脏器中也起到效果，因此可对于任何癌症确立同样有效的处置方法。
通过本发明，可提供作为免疫检查点抑制剂已知的药剂的新用途。以本发明的用途使用的情况下，以比以往的免疫检查点抑制剂的有效量更少的量发挥效果，因此可大幅减少副作用的危险。此外，免疫检查点抑制剂是相对昂贵的药剂，因此还可大幅减轻患者的经济负担。
附图的简单说明
图1是表示对于乳腺癌患者A使用免疫检查点抑制剂的血管内治疗的前后的患部的肿瘤血管的状况的照片图。左侧的照片为给药前的照片，右侧的照片为给药后的照片，由右侧的照片可知肿瘤照片消失。
图2是表示对于右大腿部恶性纤维组织细胞瘤患者B使用免疫检查点抑制剂的血管内治疗的前后的患部的肿瘤血管的状况的照片图。(a)自上而下为血管内治疗前、第1次血管内治疗后、第2次血管内治疗后、第3次血管内治疗后的照片，(b)为其他部位的血管内治疗前(上)和第3次血管内治疗后(下)的照片。
图3是表示对于肝癌患者C使用免疫检查点抑制剂的血管内治疗的前后的患部的肿瘤血管的状况的照片图。左侧为血管内治疗前的照片，右侧为血管内治疗后的照片。
图4是表示对于膀胱癌(慢性骨髓性白血病)患者D的膀胱癌实施使用免疫检查点抑制剂的血管内治疗时，其前后的时间点1～6的慢性骨髓性白血病标记物bcr-ABL的IS％的迁移的图表。可知实施对于膀胱癌的血管内治疗的时间点2与3之间bcr-ABL也急剧减少。
图5是表示对于主诉对脊柱压缩性骨折注入骨水泥后的背部疼痛的对象(病例7)使用免疫检查点抑制剂的血管内治疗的前后的患部的微血管的状况的照片图。照片的左列为左侧的第12胸椎肋间动脉的造影照片，右列为右侧的第12胸椎肋间动脉的造影照片，上段为血管内治疗前的图像，下段为采用血管内治疗的给药2分钟后的图像。
图6是表示对于右膝类风湿关节炎的对象(病例8)使用免疫检查点抑制剂的血管内治疗的前后的患部的微血管的状况的照片图。上段为膝下外侧动脉的造影照片，下段为膝下正中动脉的造影照片，分别左侧为治疗前的照片，右侧为药剂给予2分钟后的照片。可知所有照片中均血管密度降低，早期的动静脉短路导致的静脉造影消失。
实施发明的方式
以下，对本发明进行详细说明。
＜1＞本发明的微血管血流减少剂
本发明中，“微血管”是指构成在特定的疾病部位新生的微血管网的血管。作为微血管的特征，可例举与通常的血管相比，无秩序且过密，存在大量动静脉的短路，血管壁的渗透性高。作为微血管的例子，可例举例如肿瘤血管、炎症血管、缺血的周围血管、长期持续疼痛部位的血管等，但并不仅限于此。本发明的一种形态中，微血管较好是肿瘤血管和炎症血管，更好是肿瘤血管。
本发明中，“肿瘤血管”典型的是指从已有的血管分支新生的构成肿瘤组织内可见的无秩序、过密且存在大量动静脉短路的血管网的血管。肿瘤血管主要通过肿瘤细胞和肿瘤组织内的基质细胞分泌的血管内皮生长因子(VEGF)等血管生成因子形成，结构不稳定，具有高通过性。该血管不仅向肿瘤细胞供给氧和营养，还参与血行性转移。
本说明书中，“炎症血管”是指由在炎症部位产生的炎症性细胞因子诱导的新生血管，典型的可例举例如类风湿关节炎中构成在滑膜新生的血管网的血管等。
本发明中，“长期持续疼痛部位的血管”是指主诉持续3个月以上的慢性疼痛的被诊断为变形性骨关节炎、肌腱炎、筋膜炎等的疾病状态中在确认疼痛的部位的筋膜、肌腱、脂肪组织等新生的血管。这些血管并没有显示肿瘤血管和炎症血管那样明显的血管密度的异常，但如果仔细观察，可确认伴有早期的静脉造影的血管密度的增加。
本发明中，“微血管血流减少剂”是指具有在被导入微血管的情况下使该微血管的血流量减少的效果的药剂。本发明的一种形态中，血流量的减少可由微血管的栓塞产生。另一种形态中，血流量的减少可由微血管的破坏产生。因此，微血管血流减少剂包括例如血管的栓塞物质、抑制血管生成的物质、从血管漏出减少血流的物质等，但并不仅限于此。因此，微血管血流减少剂可与其他药剂并用，包括例如血管的栓塞物质、抑制血管生成的物质、从血管漏出减少血流的物质等，但并不仅限于此。
新发现如果向微血管导入通常用于癌症免疫治疗的免疫检查点抑制剂，则具有使所导入的微血管的血流减少的效果，本发明基于该发现。因此，本发明在一个方面涉及一种包含免疫检查点抑制剂作为有效成分的微血管血流减少剂。免疫检查点抑制剂是抑制用于通过抑制T细胞的活性来抑制过度的免疫反应，阻止自身免疫疾病等的发生的免疫检查点多作用的药剂，最近作为抑制癌细胞的免疫逃避的药剂被用于癌症的处置。本发明的微血管血流减少剂包含对在被给予微血管的情况下使该微血管的血流减少有效的量的免疫检查点抑制剂。
本发明的微血管血流减少剂可用的免疫检查点抑制剂可以是作为免疫检查点抑制剂在该技术领域中已知的任意的抑制剂，可例举例如抗CTLA-4抗体、抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体、抗TIM-3抗体、抗LAG-3抗体、抗B7-H3抗体、抗B7-H4抗体、抗BTLA抗体、抗VISTA抗体及抗TIGIT抗体等，但并不仅限于此。本发明的一种形态中，免疫检查点抑制剂较好是抗CTLA-4抗体、抗PD-1抗体和抗PD-L1抗体，更好是抗CTLA-4抗体和抗PD-1抗体。作为抗CTLA-4抗体，典型的可例举伊匹单抗；作为抗PD-1抗体，典型的可例举纳武单抗和派姆单抗；作为抗PD-L1抗体，典型的可例举阿特珠单抗和MSB0010718C(阿利库单抗)。
关于免疫检查点抑制剂显示微血管血流减少效果的机制，并不完全清楚，但本发明人发现如果为了将免疫检查点抑制剂给药至微血管而进行制备，则免疫检查点抑制剂的药剂中的粒径为约10～15nm左右。例如肿瘤血管的情况下，已知如上所述血管壁的结构不稳定而通过性高，粒径小至例如40nm以下的药剂科简单地通过而到达肿瘤组织内。因此，可认为免疫检查点抑制剂也可容易地到达肿瘤组织内，发挥血液减少效果，但并不受理论限制。
本发明的微血管血流减少剂通过使疾病部位的微血管网的血流减少，可抑制向疾病部位的营养供给，减少异常新生的血管，进行疾病的处置。因此，作为可通过本发明的微血管血流减少剂处置的具有异常新生的血管网的疾病，典型的可例举癌症和类风湿关节炎。
本发明中，“肿瘤(tumor)”包括良性肿瘤和恶性肿瘤(癌，恶性新生物)。癌(cancer)包括造血器官的肿瘤、上皮性的恶性肿瘤(癌，carcinoma)和非上皮性的恶性肿瘤(肉瘤，sarcoma)。本发明的药剂特别发挥治疗效果的是具有肿瘤血管的癌症，典型的是实体癌症。
如上所述，免疫检查点抑制剂近年来被用于癌症的处置，但通常的使用中，可处置的癌症仅限于对应的免疫检查点蛋白在免疫逃避中参与的癌症。然而，作为本发明的微血管血流减少剂使用免疫检查点抑制剂的情况下，可处置的癌症无特别限定。因此，例如作为本发明的微血管血流减少剂使用抗CTLA-4抗体的情况下，处置对象的癌症也可并没有表达CTLA-4。
本发明的微血管血流减少剂被导入微血管而发挥效果，因此典型的是液剂、注射剂等可注入的形态。因此，本发明的微血管血流减少剂可包含免疫检查点抑制剂和药学上可允许的载体。作为药学上可允许的载体，可例举例如作为注射剂的溶剂或稀释剂在该技术领域中通常所用的载体等，典型的可例举水、生理盐水等，但并不仅限于此。
本发明的一种形态中，微血管血流减少剂中所用的免疫检查点抑制剂以容易通过微血管的血管壁的形态包含于血流减少剂中。微血管的血管壁的通过性比通常的血管的血管壁亢进，但通过减小药剂的粒径，可进一步提高药剂的血管壁通过性。如上所述，本发明人发现如果将免疫检查点抑制剂作为微血管血流减少剂进行制备，则其粒度分布为约10～15nm。因此，药剂的粒度分布较好是1～15nm。一种优选的形态中，粒度分布为10～15nm。另一种优选的形态中，粒度分布为1～10nm。
作为实现较小的粒度分布的方法，可使用例如振荡、稀释、搅拌等该技术领域中通常所用的方法。
＜2＞本发明的微血管血流减少方法
如上所述，新发现如果向微血管导入免疫检查点抑制剂，则发挥使血流减少的效果，本发明基于该发现。因此，本发明在一个方面涉及一种使用免疫检查点抑制剂或包含免疫检查点抑制剂的微血管血流减少剂来减少微血管的血流的方法。
有转移复发的晚期癌症的治疗中，标准治疗的化学疗法无效的话，往往在可以实现日常生活的状况下采取姑息治疗，被认为大多无法满足寻求治疗的患者的要求。本发明人关于标准治疗无效的晚期癌症继续进行了采用血管内治疗的以减少肿瘤血管为目的的治疗。这是因为如果手术、放射治疗、化学疗法无效，则相比癌症本身，对其微环境(癌症巢)的介入被认为在长期维持QOL良好方面很重要。然而，已知处置时，由于血管内治疗的介入增加，增殖的反转(日文:増殖の反転)也变快，难以控制。另一方面，如果采用使用本发明的免疫检查点抑制剂的微血管血流减少剂，与以往的血管内治疗相比，可显著延长治疗间隔，因此期待可大幅改善患者的QOL。
本发明的微血管血流减少方法包括将免疫检查点抑制剂导入希望减少血流的微血管网的工序。免疫检查点抑制剂被导入微血管网即可，因此既可全身给药，也可局部给药。
本发明的一种优选形态中，免疫检查点抑制剂被局部给药至对象的微血管。作为局部给药的方法，典型的可例举动脉灌注法，其中较好是将导管导入至目标血管的附近来直接给予药剂的方法。本发明的方法中，目标血管为微血管，因此为了将导入至更靠近目标血管的位置，导管较好是使用微导管。使用微导管的向微血管的局部给药方法在该技术领域中公知，可例举例如超选择动脉灌注法等，但并不仅限于此。
本发明人发现本发明的方法中所给予的免疫检查点抑制剂特别是在局部给药的情况下，以远比与用于抑制癌细胞的免疫逃避的原来的用途少的量发挥效果。用于本发明的减少微血管血流的用途的情况下，免疫检查点抑制剂的给药用量根据给予的免疫检查点抑制剂的种类而不同，但只要是本领域的技术人员，就可计算适当的量。例如伊匹单抗的情况下，通过每支持血管约0.3～0.5mg左右的局部给药，纳武单抗的情况下，通过每支持血管约0.5～1mg左右的局部给药，派姆单抗的情况下，通过每支持血管约0.3～0.4mg左右的局部给药，发现发生微血管的血流下降和肿瘤血管密度的变化。
作为给药用量的下限值，例如为0.1mg以上、0.2mg以上、0.3mg以上、0.4mg以上、0.5mg以上、1mg以上、2mg以上、3mg以上、4mg以上或5mg以上；作为上限值，例如为50mg以下、45mg以下、40mg以下、35mg以下、30mg以下、25mg以下、20mg以下、15mg以下或10mg以下。给药用量的范围可作为这些上限值和下限值的任意组合决定。因此，给药用量例如为2～10mg、3～30mg、5～20mg、5～45mg等。此外，上述给药用量可用1次给药，也可分多次给药。
本发明的微血管血流减少方法可使各种疾病中的微血管的血流减少，因而可减小微血管的密度。因此，通过使用本发明的微血管血流减少方法，能够对可见微血管的过度形成的疾病和症状进行处置。因此，本发明包括这样的可见微血管的过度形成的疾病和症状的处置方法。作为可通过本发明的微血管血流减少方法处置的疾病和症状，可例举实体肿瘤、类风湿性关节炎、主诉持续3个月以上的慢性疼痛的变形性骨关节炎、肌腱炎、筋膜炎、椎管狭窄症和被作为慢性疼痛综合征的各种疼痛等。本发明中，只要没有另外记载，“血管内治疗”一词是指通过对微血管给予使血流减少的药剂来处置疾病的治疗方法。因此，作为血管内治疗的一种形态，可优选使用本发明的微血管血流减少方法。
＜3＞本发明的实体肿瘤处置方法
本发明人发现本发明的微血管血流减少剂特别是在给药至肿瘤血管的情况下，可使该肿瘤血管的血流减少，由此改善低氧状态，使肿瘤血管密度下降。因此，本发明的微血管血流减少剂可用于通过改善实体肿瘤周边的微环境(巢)来对实体肿瘤进行处置的方法。即，本发明在一个方面涉及基于使肿瘤血管的血流减少的实体肿瘤的处置方法。
本发明的实体肿瘤的处置方法可使用一般被称为“血管内治疗”的方式实施，可按照上述＜2＞中的使微血管的血流减少的方法进行。因此，本发明的实体肿瘤处置方法包括将免疫检查点抑制剂导入该实体肿瘤的罪犯血管和/或从其分支的肿瘤血管。免疫检查点抑制剂被导入微血管网即可，因此既可全身给药，也可局部给药。
如上所述，本发明的实体肿瘤处置方法是通过使向实体肿瘤输送营养的肿瘤血管的血流减少，降低肿瘤血管密度而对实体肿瘤进行处置的方法，因此只要是具有肿瘤血管的实体肿瘤，可对任意的肿瘤进行处置。因此，作为可处置的肿瘤，可例举例如头颈癌、食道癌、肺癌、乳腺癌、胃癌、肝癌、胆管癌、胰腺癌、大肠癌、肾癌、膀胱癌、前列腺癌、睾丸癌、卵巢癌、子宫颈癌、子宫内膜癌、恶性淋巴瘤、肉瘤等，但并不仅限于此。
此外，如上所述，本发明的实体肿瘤的处置方法是通过使肿瘤血管的血流减少，由此降低肿瘤血管密度，从而发挥治疗效果的方法。在此，已知肿瘤血管不仅向肿瘤输送营养，还起到作为血中循环肿瘤细胞(CTC)的出入口的作用。本发明的方法可通过降低肿瘤血管密度，使肿瘤血管消失，封闭该出入口，因而CTC的量下降。由此，可防止肿瘤的转移本身。因此，实体肿瘤可以是原发性的肿瘤，也可以是转移的肿瘤。如果采用本发明的方法，可通过对原发部位的肿瘤进行处置，从而处置转移灶的肿瘤。相反地，也可通过对转移灶的肿瘤进行处置，从而处置原发部位的肿瘤。
实施例
参照以下的例子对本发明进行更详细的说明，但这些例子只是示例本发明的特定的具体例子，本发明并不仅受这些例子的限定。
例1.基于局部免疫检查点抑制剂的治疗成效评价
对94例(男性48例，女性46例，平均年龄62.1岁)进行采用免疫检查点抑制剂的局部给药的连续处置，对初次治疗的按分期分的短期(1个月)的缩小效果进行了调查。另外，关于初次治疗的4个月后的可图像评价的35例，还对按分期分的长期(4个月)的缩小效果进行了分析。
(1)局部免疫检查点抑制剂的制备
将免疫检查点抑制剂(CTL4抗体伊匹单抗(Yervoy，百时美施贵宝公司)2～4mg/个体(平均2.2mg/个体)、PD1抗体纳武单抗(欧狄沃(Opdivo)，百时美施贵宝公司)4～45mg/个体(平均15.6mg/个体)、PD1抗体派姆单抗(齐内达(Keytruda)，默沙东公司)2～20mg/个体(平均9.23mg/个体)、PDL-1抗体阿特珠单抗(Tecentriq，罗氏公司)30～90mg/个体(平均60mg/个体)中的任一种与抗炎症剂(马沙骨化醇10～20μg/个体和/或硼替佐米0.35～0.7mg/个体和/或依那西普25mg/个体和/或血栓调节蛋白3200～6400U/个体)溶解于100～150ml生理盐水，用搅拌器搅拌，导入罪犯血管。
(2)结果
对于给药后1个月的短期的肿瘤缩小效果，通过MRI或CT图像进行了评价。结果示于下表。表中，CR表示图像上消失，PR表示肿瘤直径缩小＞50％，MR表示肿瘤直径缩小＞30％，NC表示肿瘤直径缩小＜30％，PD表示肿瘤直径增加。
[表1]
评价将MR以上分类为有效进行。分期为I、II和I II期的对象中，观察到短期的缩小效果(8/15，53.5％)。然而，IV期的对象中为17.7％(14/79)，很难期待短期的效果，发现根据分期有显著差异。
接着，对于给药后4个月的长期的肿瘤缩小效果，通过MRI或CT图像进行了评价。结果示于下表。
[表2]
采用免疫检查点抑制剂的处置中，4个月后也确认了进一步的改善(分期I、II、III期中为75％(6/8)，分期IV期中为26％(7/27))。由此可知，采用免疫检查点抑制剂的处置虽然短期的肿瘤缩小效果不如采用抗癌剂的局部给药的肿瘤缩小效果，但长期来看起到较好的效果。
(3)按疾病组分的缩小效果判定
将CR记作4分，PR记作3分，MR记作2分，NC记作1分，PD记作0分，对于各疾病组求平均分数，对肿瘤缩小效果进行了评价。结果示于下表。
[表3]
疾病组 短期效果 患者数 长期效果 患者数
头颈癌 1.83 6 3.67 3
乳腺癌 0.76 17 1.00 5
肺癌 1.79 14 2.33 6
消化器官癌 0.78 18 1.00 5
肝胆管胰腺癌 0.76 25 0.67 9
泌尿器官生殖器官癌 1.55 11 1.60 5
肉瘤 1.67 3 2.50 2
整体 1.11 94 1.54 35
几乎所有的疾病组中，长期效果比短期效果更好。特别是头颈癌、肺癌、泌尿器官生殖器官癌(特别是膀胱癌、卵巢癌、子宫体癌)、肉瘤的对象中不仅是短期效果，长期效果方面也确认了较好的效果。此外，乳腺癌的例子中，也有8～11个月后开始缩小的例子。
例2.与以往的血管内治疗的比较
(1)处置对象组
对于2462例的对象，比较对同一病例实施的2次癌症的血管内治疗的治疗间隔天数。将主要使用纳米化的抗癌剂和抗炎症剂的A组2137例与使用CTL4抗体、PD1抗体或PDL1抗体中的任一种和抗炎症剂的B组325例进行了比较。关于A、B两组的年龄、性别、治疗时的分期(0～IV期)、作为治疗对象的原疾病的ICD分类，示于下表。
[表4]
(2)处置方法
治疗前用MRI或CT拍摄病变部位，根据其图像探讨目标血管，尽可能以所有的病变为对象确定肿瘤血管后，进行了血管内治疗。
A组中，主要将混合而使粒度分布达到粒径60～120nm的纳米化抗癌剂(吉西他滨200mg/个体、甘草酸80mg/个体、奥沙利铂50mg/个体、丝裂霉素4mg/个体、Abraxane 25mg/个体)与抗炎症剂(马沙骨化醇10～20μg/个体、硼替佐米0.35～0.7mg/个体、依那西普25mg/个体、血栓调节蛋白3200～6400U/个体)注入罪犯血管，以肿瘤血管密度的下降为目标进行了治疗。为了制成凝集更少的纳米化药剂，任意使用沥青铀矿石对药剂照射150μSv/h的放射线30分钟，使粒度分布下降至直径3～5nm后，在临注入前用搅拌器搅拌并给药。
B组中，对于作为目标的肿瘤血管，将免疫检查点抑制剂(CTL4抗体伊匹单抗(Yervoy，百时美施贵宝公司)2～10mg/个体、PD1抗体纳武单抗(欧狄沃(Opdivo)，百时美施贵宝公司)5～45mg/个体、PD1抗体派姆单抗(齐内达(Keytruda)，默沙东公司)5～20mg/个体、PDL-1抗体阿特珠单抗(Tecentriq，罗氏公司)30～90mg/个体中的任一种)与抗炎症剂(马沙骨化醇10～20μg/个体和/或硼替佐米0.35～0.7mg/个体和/或依那西普25mg/个体和/或血栓调节蛋白3200～6400U/个体)溶解于100～150ml生理盐水，临给药前用搅拌器搅拌后注入罪犯血管，以肿瘤血管密度的下降为目的进行了治疗。这些药剂的制备在血管内治疗室内的超净台进行。
(3)结果
结果示于下表。由下表可知，B组中治疗间隔与A组相比显著延长。这意味着免疫检查点抑制剂作为血管内治疗用的血流减少剂发挥效果，并且血管内治疗中效果比以往所用的血流减少剂持续更长。
[表5]
例3.病例
(1)乳腺癌患者A
对于罹患乳腺癌的患者A进行了使用纳武单抗10mg、派姆单抗60mg、硼替佐米0.7mg、血栓调节蛋白3200U和马沙骨化醇10μg的血管内治疗。该患者通过所述处置达到CR。病变部位的肿瘤血管的状况示于图1。
(2)右大腿部恶性纤维组织细胞瘤患者B(有向肺部的转移)
对于右大腿部罹患恶性纤维组织细胞瘤的患者B进行了使用纳武单抗20mg的血管内治疗。该患者通过纳武单抗20mg的给药，经3次处置达到CR。病变部位的肿瘤血管的状况示于图2。
(3)肝癌(丙型肝炎)患者C T2N0M0(II期)
对于罹患丙型肝炎的患者C发生的肝癌进行了各次给予纳武单抗10mg、硼替佐米0.7mg、依那西普25mg、马沙骨化醇10μg、亚胺培南西司他丁钠500mg/个体的血管内治疗。该患者通过2次处置达到CR。病变部位的肿瘤血管的状况示于图3。
(4)膀胱癌(慢性骨髓性白血病)患者D T2N0M0(II期)
罹患慢性骨髓性白血病的患者D发现伴有肌层浸润的膀胱癌，被认为癌症转移。对于该患者进行了使用纳武单抗10mg、硼替佐米0.7mg、依那西普25mg、马沙骨化醇10μg、血栓调节蛋白3200U的血管内治疗，通过所述处置达到CR。此外，血管内治疗后，慢性骨髓性白血病的标记物BCR-ABL mRNA的IS％也下降，慢性骨髓性白血病也判断为缓解。图4为表示该患者的膀胱癌的血管内治疗前后的BCR-ABL mRNA的IS％的推移的图表。
考察
可知免疫检查点抑制剂均通过单剂给药，自肿瘤血管的注入后2～3分钟后发生明显的肿瘤血行动态的变化。此外，通过给药也立刻确认到癌症性疼痛的减轻。对其也可进一步期待作为本来的效果的基于免疫检查点抑制的效果，因此期待通过单剂的给药较长时间地发挥效果。因而认为发挥了所示的治疗间隔的延长效果。
例4.对于长期持续疼痛的部位的血管的血管内治疗
作为具有长期持续疼痛的部位的血管的对象，对下表所示的14例对象，如下实施了使用派姆单抗的血管内治疗。
所有病例在处置前拍摄脂肪抑制T2强调MRI图像，选定对象血管。通过赛丁格(Seldinger)法从大腿动脉插入3Fr动脉留置针(美迪奇株式会社(MEDIKIT CO.,LTD.)制)，适当使用同样美迪奇株式会社制3Fr血管造影导管、泰尔茂株式会社制Radifocus外径0.032"导丝、朝日英泰科株式会社(ASAHI INTECC CO.,LTD.)制微导管ASAHI Tellus C3、ASAHI Meister 0.016"微导丝到达目标血管，通过造影确定异常血管网。
然后，如表所示将派姆单抗1～4mg/个体(平均1.86mg/个体，中值2mg/个体)与并用药剂混合于100ml生理盐水，用搅拌器搅拌的同时，注入该血管，注入确认异常血管密度充分下降的量。
治疗后经过3周以上对治疗前的症状的改善度进行了评价。将可见症状恶化的情况记作0，无变化的情况记作1，可见症状改善且日常生活变轻松的情况记作2，基本上令人满意的情况记作3，分级进行了评价，结果14例中11例获得2以上的评价，即可见症状改善(参见下表)。此外，被认为由局部免疫检查点抑制治疗导致的副作用，包括一过性发热等轻微的症状在内，在所有病例中均未发现。
[表6]
表中，“imp/cs”表示亚胺培南西司他丁钠，“bort”表示硼替佐米，“bv”表示阿瓦斯汀(贝伐单抗)，“maxa”表示马沙骨化醇，“eta”表示依那西普，“reco”表示血栓调节蛋白。
关于病例7和病例8，病变部位的微血管的状况分别示于图5和图6。病例7中，对于两侧(左右)第12胸椎肋间动脉和左右第1腰椎动脉的共计4根给予了以合计量计为上表中记载的量的药剂。病例8中，对于膝下外侧动脉、膝上正中动脉、下行膝动脉(膝上内侧)、膝上内侧和外侧动脉、胫前返动脉和8根膝关节营养动脉，给予了以合计量计为上表中记载的量的药剂。所有的图中治疗后的照片均为药剂给予后2分钟时的照片，仅仅2分钟后，所有病例中均确认到微血管的异常血管密度显著下降。
考察
显示通过采用1～2mg/个体的极少量的免疫检查点抑制剂(派姆单抗)的生理盐水稀释1～2％溶液的向疼痛部位的选择性动脉灌注，可消除慢性疼痛，所述处置为无副作用、安全且经济的治疗。
长期持续的疼痛的部位的血管生成的进展通过免疫检查点抑制剂治疗明显得到改善，所以提示伴有长期持续的疼痛的血管生成状态本身也是呈免疫耐受而难以治疗的状态，在局部有CD8+T淋巴细胞的参与。期待作为疼痛的根本性治疗的局部免疫检查点抑制治疗(RCBT)。
工业上利用的可能性
藉由本发明，免疫检查点抑制剂通过给药至肿瘤血管而带来明显的肿瘤血行动态的变化，由此带来比对以往的给药方法的期待显著更高的治疗效果。此外，还发现通过将免疫检查点抑制剂用作包含肿瘤血管的微血管的血液减少剂，能够以比以往的血管内治疗更长的治疗间隔进行处置，对晚期癌症患者的QOL的改善会很有帮助。另外，本发明的给药主要采用局部给药，因此能够以比以往的给药方法少的量发挥效果，因此还可减轻使用昂贵的免疫检查点抑制剂时的经济负担。

Claims (6)

1.一种微血管血流减少剂，其中，包含免疫检查点抑制剂。
2.根据权利要求1所述的微血管血流减少剂，其中，微血管为肿瘤血管和炎症血管。
3.根据权利要求1或2所述的微血管血流减少剂，其中，免疫检查点抑制剂为选自抗CTLA-4抗体、抗PD-1抗体和抗PDL-1抗体的抑制剂。
4.根据权利要求1～3中的任一项所述的微血管血流减少剂，其中，通过微导管给药至目标血管。
5.根据权利要求1～4中的任一项所述的微血管血流减少剂，其中，免疫检查点抑制剂的给药量为每次1～50mg的用量。
6.根据权利要求1～5中的任一项所述的微血管血流减少剂，其中，还组合使用纳米化抗癌剂和/或抗抑制剂。
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