KR20050106050A - 암 및 기타 질환의 치료에 유용한 신규 시아노피리딘유도체 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 화학식 I의 신규 디아릴 우레아, 이러한 화합물을 함유하는 제약 조성물 및 과-증식성 및 혈관신생 질환을 치료하기 위한 이들 화합물 또는 조성물의 단독 제제로서 또는 세포독성 치료법과 병용하는 용도에 관한 것이다.
<화학식 I>

Description

암 및 기타 질환의 치료에 유용한 신규 시아노피리딘 유도체 {NOVEL CYANOPYRIDINE DERIVATIVES USEFUL IN THE TREATMENT OF CANCER AND OTHER DISORDERS}
본 발명은 신규 화합물, 이러한 화합물을 함유하는 제약 조성물, 및 과증식 및 혈관신생 질환을 치료하는데 있어서 단독 작용제로서 또는 세포독성 치료법 등과 같은 다른 활성 성분과의 조합물로서의 이들 화합물 또는 조성물의 용도에 관한 것이다.
ras 신호 도입 경로의 활성화는 세포 증식, 분화 및 형질전환에 커다란 영향을 미치는 사건들의 캐스케이드를 지시한다. ras의 하류 이펙터(effector)인 Raf 키나제는, 세포 표면 수용체로부터 세포 핵까지의 이러한 신호전달에 있어서 핵심적인 매개자라고 인식되고 있다 ([Lowy, D. R.; Willumsen, B. M. Ann. Rev. Biochem. 1993, 62, 851], [Bos, J. L. Cancer Res. 1989, 49, 4682]). raf 키나제에 대한 실활화 항체를 투여하거나 우성 음성 raf 키나제 또는 raf 키나제 기질인 우성 음성 MEK의 동시 발현에 의해서 raf 키나제 신호전달 경로를 억제하여 활성 ras의 효과를 억제하면, 형질전환된 세포가 정상적으로 성장하는 표현형으로 회복된다고 밝혀진 바 있다 (문헌 ([Daum et al. Trends Biochem. Sci. 1994, 19, 474-80], [Fridman et al. J. Biol. Chem. 1994, 269, 30105-8] 참조). 추가로, 문헌 [Kolch et al. (Nature 1991, 349, 426-28)]은 안티센스 RNA에 의한 raf 발현 억제가 막-결합 종양유전자에서의 세포 증식을 차단함을 보여주었다. 유사하게, raf 키나제의 억제 (안티센스 올리고데옥시뉴클레오티드에 의한 억제)는 각종 유형의 인간 종양의 시험관내 및 생체내 성장 억제와 상관관계가 있었다 [Monia et al., Nat. Med. 1996, 2, 668-75]. Raf 키나제 활성에 대한 소분자 억제제의 몇가지 예는 암 치료에 있어서 중요한 작용제이다 ([Naumann, U.; Eisenmann-Tappe, I.; Rapp, U. R. Recent Results Cancer Res. 1997, 143, 237], [Monia, B. P.; Johnston, J. F.; Geiger, T.; Muller, M.; Fabbro, D. Nature Medicine 1996, 2, 668]).
크기가 1 내지 2 mm3를 초과하는 진행성 종양 성장을 지지하기 위해서는, 종양세포는 섬유아세포, 평활근 세포, 내피 세포, 세포외 매트릭스 단백질 및 가용성 인자로 이루어진 지지 구조인 기능적 간질(間質)이 필요한 것으로 인식되고 있다 [Folkman, J., Semin Oncol, 2002, 29(6 Suppl 16), 15-8]. 종양은 PDGF 및 형질전환 성장 인자-베타 (TGF-베타) 등과 같은 가용성 성장 인자의 분비를 통해 간질 조직의 형성을 유도하고, 이것은 다시 숙주 세포에 의한 상보적 인자, 예를 들어 섬유아세포 성장 인자 (FGF), 표피 성장 인자 (EGF) 및 혈관 내피 성장 인자 (VEGF)의 분비를 자극한다. 이들 자극성 인자는 새로운 혈관의 형성 또는 혈관신생을 유도하는데, 이것은 종양에게 산소와 영양소를 공급하고 종양이 성장할 수 있게 하며 종양이 전이될 경로를 제공한다. 간질 형성을 억제하기 위한 몇가지 요법들이 조직학적 유형이 광범위하게 다양한 상피 종양의 성장을 억제할 것이라고 여겨진다 ([George, D. Semin Oncol, 2001, 28(5 Suppl 17), 27-33], [Shaheen, R. M., et al., Cancer Res, 2001, 61(4), 1464-8], [Shaheen, R. M., et al. Cancer Res, 1999, 59(21), 5412-6]). 그러나, 혈관신생 과정 및 종양 진행의 특성이 복잡하고 그 과정에 관여하는 성장 인자가 다양해서, 단일 경로를 표적화하는 작용제로는 효능이 제한될 수 있다. 종양이 숙주 간질에서 혈관신생을 유도하기 위해 이용하는 수많은 핵심적 신호전달 경로에 대한 치료가 제공되는 것이 바람직하다. 이들로는 간질 형성의 강력한 자극자인 PDGF [Ostman, A. and C. H. Heldin, Adv Cancer Res, 2001, 80, 1-38], 섬유아세포 및 내피 세포의 화학주성인자 및 유사분열촉진인자인 FGF 및 혈관화의 강력한 조절자인 VEGF 등이 있다.
PDGF는 간질 형성의 또다른 핵심 조절자로서 많은 종양들이 파라크린(paracrine) 방식으로 분비하며, 섬유아세포, 평활근 및 내피 세포의 성장을 촉진시켜서 간질 형성 및 혈관신생을 촉진시킨다고 여겨진다. PDGF는 처음에 시미안 육종 바이러스의 v-sis 종양유전자 생성물로 확인된 것이었다 [Heldin, C. H., et al., J Cell Sci Suppl, 1985, 3, 65-76]. 상기 성장 인자는 1차 아미노산 서열에 60％ 상동성을 공유하며 A 또는 B쇄라고 지칭되는 2개의 펩티드 쇄로 이루어진다. 상기 쇄는 이황화 가교되어 AA, BB 또는 AB 단독이량체 또는 이종이량체로 이루어진 30 kDa 성숙 단백질을 형성한다. PDGF는 혈소판에 높은 수준으로 존재하며 내피 세포 및 혈관 평활근 세포에 의해 발현된다. 또한, PDGF의 생성은 혈관화가 불량한 종양 조직 등에서와 같은 저산소 조건하에서 상향조절된다 [Kourembanas, S., et al., Kidney Int, 1997, 51(2), 438-43]. PDGF는 1106개 아미노산의 124 kDa 막횡단 티로신 키나제 수용체인 PDGF 수용체와 높은 친화도로 결합한다 [Heldin, C. H., A. Ostman, and L. Ronnstrand, Biochim Biophys Acta, 1998, 1378(1), 79-113]. PDGFR은 단독이량체로서 존재하거나 아미노산 서열 전반에 걸쳐 30％ 상동성을 가지며 키나제 도메인들 간에 64％ 상동성을 갖는 이종이량체 쇄로서 존재한다 [Heldin, C. H., et al., Embo J, 1988, 7(5), 1387-93]. PDGFR은 VEGFR2 (KDR), VEGFR3 (Flt4), c-Kit, 및 FLT3 등을 비롯하여 분할된 키나제 도메인을 갖는 티로신 키나제 수용체 족의 구성원이다. PDGF 수용체는 섬유아세포, 평활근 세포 및 혈관주위세포에서 주로 발현되며, 중추 신경계의 뉴런 세포, 신장 사구체간질 세포, 라이디히 세포 및 쉬반 세포에서는 더 낮은 정도로 발현된다. PDGF가 수용체에 결합한 후에는 수용체 이량체화가 유도되고 티로신 잔기의 자가-인산화 및 트랜스-인산화가 일어나서 수용체의 키나제 활성이 증가되며 SH2 단백질 결합 도메인이 활성화되어 하류 이펙터의 동원(動員)(recruitment)이 촉진된다. PI-3-키나제, 포스포리파제 C-감마, src 및 GAP (p21-ras를 위한 GTPase 활성화 단백질) 등을 비롯한 수많은 신호전달 분자가, 활성화된 PDGFR과 복합체를 형성한다 [Soskic, V., et al. Biochemistry, 1999, 38(6), 1757-64]. PDGF는 PI-3-키나제를 활성화시킴으로써 Rho 신호전달 경로를 활성화시켜서 세포 운동 및 세포 이동을 유도하고 GAP을 활성화시킴으로써 p21-ras 및 MAPK 신호전달 경로의 활성화를 통한 유사분열생식을 유도한다.
성인에 있어서 PDGF의 주요 기능은, 창상 치유를 용이하게 하면서 그 속도를 증가시키고 혈관 항상성을 유지시키는 것이라고 여겨진다 ([Baker, E. A. and D. J. Leaper, Wound Repair Regen, 2000, 8(5), 392-8], [Yu, J., A. Moon, and H. R. Kim, Biochem Biophys Res Commun, 2001, 282(3), 697-700]). PDGF는 혈소판에 고농도로 존재하며, 섬유아세포, 평활근 세포, 호중구 및 대식세포에 대해 강력한 화학주성인자이다. PDGF는 창상 치유에서 기능할 뿐만이 아니라, 혈관 항상성의 유지 역시 보조하는 것으로 알려져 있다. 새로운 혈관이 발생하는 동안, PDGF는 혈관의 구조적 통합성(integrity)에 요구되는 혈관주위세포 및 평활근 세포를 동원한다. PDGF는 종양의 혈관신생 동안에도 유사한 역할을 수행하는 것으로 여겨진다. 혈관신생에 있어서의 역할 중 일부로서, PDGF는 간질액 압력을 제어하여 결합 조직 세포와 세포외 매트릭스 사이의 상호작용을 조절함으로써 혈관의 투과성을 조절한다. PDGFR 활성의 억제는 간질압을 저하시키고 종양으로의 세포독성제 유입을 용이하게 하여 이들 작용제의 항종양 효능을 개선시킬 수 있다 ([Pietras, K., et al. Cancer Res, 2002, 62(19), 5476-84], [Pietras, K., et al. Cancer Res, 2001, 61(7), 2929-34]).
PDGF는 간질 세포에 존재하는 PDGFR 수용체의 파라크린 또는 자가분비 자극을 통해서 또는 종양 세포를 직접 자극하여 종양 성장을 촉진시킬 수 있으며, 또는 재조합에 의한 수용체 활성화 또는 수용체 증폭을 통해 종양 성장을 촉진시킬 수도 있다. 과발현된 PDGF는 인간 흑색종 세포 및 각질세포를 형질전환시킬 수 있는데 ([Forsberg, K., et al. Proc Natl Acad Sci U S A., 1993, 90(2), 393-7], [Skobe, M. and N. E. Fusenig, Proc Natl Acad Sci U S A, 1998, 95(3), 1050-5]), 이들 2가지 유형의 세포는 PDGF 수용체를 발현하지 않는 것이어서, 이러한 형질전환이 간질 형성 및 혈관신생의 유도에 대한 PDGF의 직접적인 효과에 의한 것이라고 추정된다. 종양 간질의 이러한 파라크린 자극은 종양이 PDGF는 발현하지만 수용체는 발현하지 않는 결장, 폐, 유방 및 전립선의 암종에서도 관찰된다 ([Bhardwaj, B., et al. Clin Cancer Res, 1996, 2(4), 773-82], [Nakanishi, K., et al. Mod Pathol, 1997, 10(4), 341-7], [Sundberg, C., et al. Am J Pathol, 1997, 151(2), 479-92], [Lindmark, G., et al. Lab Invest, 1993, 69(6), 682-9], [Vignaud, J. M., et al, Cancer Res, 1994, 54(20), 5455-63]). 종양 세포 성장의 자가분비 자극은 교아세포종 [Fleming, T.P., et al. Cancer Res, 1992, 52(16), 4550-3], 연부 조직 육종 [Wang, J., M. D. Coltrera, and A. M. Gown, Cancer Res, 1994, 54(2), 560-4] 및 난소암 [Henriksen, R., et al. Cancer Res, 1993, 53(19), 4550-4], 전립선암 [Fudge, K., C. Y. Wang, and M. E. Stearns, Mod Pathol, 1994, 7(5), 549-54], 췌장암 [Funa, K., et al. Cancer Res, 1990, 50(3), 748-53] 및 폐암 [Antoniades, H. N., et al., Proc Natl Acad Sci U S A, 1992, 89(9), 3942-6]에서 보고된 바 있으며, 분석된 종양의 대개가 리간드 PDGF와 수용체를 둘다 발현하였다. 리간드와 무관한 수용체 활성화는 더 적은 정도로 발견되지만, 염색체 전위(轉位) 사건에 의해 Ets-유사 전사 인자 TEL과 PDGF 수용체 사이의 융합 단백질이 형성되는 만성 골수단핵세포성 백혈병 (CMML)에서 보고된 바 있다. 또한, PDGFR에서의 활성화 돌연변이는 c-Kit 활성화가 관여하지 않는 위장 간질 종양에서 발견되었다 [Heinrich, M. C., et al., Science, 2003, 9, 9]. 특정 PDGFR 억제제는 종양 간질 발생을 방해하여 종양의 성장과 전이를 억제한다고 여겨진다.
배아 발생 및 몇몇 혈관신생-의존성 질환 모두에 있어서 혈관신생 및 맥관형성의 또다른 주요 조절자는 혈관 내피 성장 인자 (VEGF; 혈관 투과성 인자, VPF라고도 불림)이다. VEGF는 교대 RNA 스플라이싱(alternative RNA splicing)으로 인해 단독중합체 형태로 존재하는 유사분열촉진인자의 이소형(isoform)족을 대표한다. VEGF 이소형은 혈관 내피 세포에 매우 특이적이라고 보고되어 있다 (검토를 위해서는 문헌 ([Farrara et al. Endocr. Rev. 1992, 13, 18], [Neufield et al. FASEB J. 1999, 13, 9]) 참조).
VEGF 발현은 저산소증에 의해 유도될 뿐만이 아니라 [Shweiki et al. Nature 1992, 359, 843], 또한 각종 사이토카인 및 성장 인자, 예를 들어 인터루킨-1, 인터루킨-6, 표피 성장 인자 및 형질전환 성장 인자 등에 의해서도 유도된다고 보고되어 있다. 지금까지, VEGF와 VEGF족 구성원들은 VEGF 수용체-1 (flt-1 (fms-유사 티로신 키나제-1)이라고도 알려져 있음), VEGFR-2 (키나제 인써트 도메인 함유 수용체 (KDR)라고도 알려져 있음; KDR의 뮤린(murine) 유사체는 태아 간 키나제-1 (flk-1)라고 알려져 있음) 및 VEGFR-3 (flt-4라고도 알려져 있음)의 3가지 막횡단 수용체 티로신 키나제 중 하나 이상에 결합한다고 보고되었다 [Mustonen et al. J. Cell Biol., 1995, 129, 895]. KDR 및 flt-1은 여러가지 신호 도입 성질을 갖는 것으로 밝혀져 있다 ([Waltenberger et al. J. Biol. Chem. 1994, 269, 26988], [Park et al. Oncogene 1995, 10, 135]). 따라서, 무손상 세포에서 KDR은 강력한 리간드-의존성 티로신 인산화가 일어나지만, flt-1은 이에 대해 약한 반응을 나타낸다. 따라서, KDR과의 결합은 VEGF-매개된 생물학적 반응의 완전 스펙트럼을 유도하기 위한 중요 요건이라고 여겨진다.
생체내 VEGF는 맥관형성에 있어서 중요한 역할을 수행하고 혈관신생 및 혈관의 투과화를 유도한다. 조절되지 않는 VEGF 발현은 비정상적인 혈관신생 및(또는) 투과성항진 과정을 특징으로 하는 수많은 질환의 발달에 기여한다. 몇가지 작용제에 의해 VEGF-매개된 신호 도입 캐스케이드를 조절함으로써 비정상적인 혈관신생 및(또는) 투과성항진 과정을 제어하는 유용한 방식을 제공할 수 있다고 여겨진다.
혈관신생은 크기가 약 1 내지 2 mm를 초과하는 종양의 성장에 있어서 중요한 필요조건이라고 여겨진다. 이러한 한계치보다 작은 크기의 종양 세포에는 산소와 영양소가 확산을 통해 공급될 수 있다. 그러나, 일정 크기에 도달한 모든 종양은 그 후의 지속적인 성장을 위해서 혈관신생에 의존적일 것이라고 여겨진다. 종양의 저산소 영역 중의 종양발생 세포는 VEGF 생성의 자극에 반응하여, 정상적이던(quiescent) 내피 세포의 활성화를 촉발함으로써 새로운 혈관 형성을 자극한다 [Shweiki et al. Proc. Nat'l. Acad. Sci., 1995, 92, 768]. 또한, 혈관신생이 없는 종양 영역에서의 VEGF 생성은 ras 신호 도입 경로를 통해 진행될 수 있다 ([Grugel et al. J. Biol. Chem., 1995, 270, 25915], [Rak et al. Cancer Res. 1995, 55, 4575]). 계내 혼성화 연구는 VEGF mRNA가 폐 [Mattern et al. Br. J. Cancer 1996, 73, 931], 갑상선 [Viglietto et al. Oncogene 1995, 11, 1569], 유방 [Brown et al. Human Pathol. 1995, 26, 86], 위장관 ([Brown et al. Cancer Res. 1993, 53, 4727], [Suzuki et al. Cancer Res. 1996, 56, 3004]), 신장 및 방광 [Brown et al. Am. J. Pathol. 1993, 1431, 1255], 난소 [Olson et al. Cancer Res. 1994, 54, 1255] 및 자궁경부 [Guidi et al. J. Nat'l Cancer Inst. 1995, 87, 12137) 암종 뿐만이 아니라 맥관육종 [Hashimoto et al. Lab. Invest. 1995, 73, 859] 및 여러가지 두개내 종양 ([Plate et al. Nature 1992, 359, 845], [Phillips et al. Int. J. Oncol. 1993, 2, 913], [Berkman et al. J. Clin. Invest., 1993, 91, 153]) 등을 비롯한 광범위하게 다양한 인간 종양에서 크게 상향조절된다는 것을 입증하였다. KDR에 대한 중화 모노클로날 항체는 종양 혈관신생 차단에 효능이 있는 것으로 밝혀졌다 [Kim et al. Nature 1993, 362, 841], [Rockwell et al. Mol. Cell. Differ. 1995, 3, 315].
예를 들어 극도의 저산소증 조건하에서의 VEGF 과발현은 안내(眼內) 혈관신생을 초래하여 혈관의 과증식을 일으키고, 실제로 실명까지 야기할 수 있다. 이러한 캐스케이드의 사건들은 당뇨병성 망막증, 허혈성 망막-정맥 폐쇄 및 미숙아 망막증 등을 비롯한 수많은 망막증 ([Aiello et al. New Engl. J. Med. 1994, 331, 1480], [Peer et al. Lab. Invest. 1995, 72, 638]) 및 연령 관련 황반 변성 (AMD; 문헌 [Lopez et al. Invest. Opththalmol. Vis. Sci. 1996, 37, 855] 참조)의 경우에 관찰되어 왔다.
류마티스성 관절염 (RA)의 경우에, 혈관 판누스의 내방성장은 혈관신생 인자의 생성을 통해 매개될 수 있다. 면역반응성 VEGF의 수준은 RA 환자의 활액에서 높은 반면, VEGF 수준은 다른 형태의 관절염 환자 또는 퇴행성 관절 질환 환자의 활액에서 낮았다 [Koch et al. J. Immunol. 1994, 152, 4149]. 혈관신생 억제제 AGM-170은 래트의 콜라겐 관절염 모델에서 관절의 혈관신생을 방지하는 것으로 나타났다 [Peacock et al. J. Exper. Med. 1992, 175, 1135].
VEGF 발현 증가는 건선성 피부뿐만이 아니라 표피하 수포 형성과 관련된 수포성 질환, 예를 들어 수포성 유천포창, 다형 홍반 및 포진상 피부염에서도 나타났다 [Brown et al. J. Invest. Dermatol. 1995, 104, 744].
혈관 내피 성장 인자 (VEGF, VEGF-C, VEGF-D) 및 이들의 수용체 (VEGFR2, VEGFR3)는 종양 혈관신생 뿐만이 아니라 림프관혈관형성(lymphangiogenesis)의 핵심적인 조절자이다. VEGF, VEGF-C 및 VEGF-D는 대부분의 종양에서 발현되며, 주로 종양이 성장하는 기간 동안에 흔히는 실질적으로 증가된 수준으로 발현된다. VEGF 발현은 저산소증, 사이토카인, ras 등의 종양유전자 또는 종양 저해자 유전자의 불활성화에 의해 자극된다 ([McMahon, G. Oncologist 2000, 5(Suppl. 1), 3-10], [McDonald, N. Q.; Hendrickson, W. A. Cell 1993, 73, 421-424]).
VEGF의 생물학적 활성은, VEGF와 이들의 수용체의 결합을 통해 매개된다. VEGFR3 (Flt-4라고도 불림)은 정상적인 성인 조직 중 림프관 내피상에서 우세하게 발현된다. 새로운 림프관 형성에는 VEGFR3 기능이 필요하지만, 기존 림프관의 유지에는 필요하지 않다. VEGFR3은 또한 종양의 혈관 내피상에서도 상향조절된다. 최근에는 VEGFR3에 대한 리간드인 VEGF-C 및 VEGF-D가 포유동물에서 림프관혈관형성의 조절자임이 확인되었다. 종양-관련 림프관혈관형성 인자에 의해 유도되는 림프관혈관형성은 새로운 혈관이 종양 쪽으로 성장하도록 촉진하여, 종양 세포가 전신 순환계에 접근할 수 있게 할 수 있다. 림프관을 침윤하는 세포는 흉관을 경유하는 혈류로의 길을 찾아낼 수 있다. 종양 발현 연구에 의해서, VEGF-C, VEGF-D 및 VEGFR3 발현을 종양의 전파 능력과 직접적인 관련이 있는 임상병리학적 인자와 직접 비교할 수 있게 되었다 (예를 들어 림프절 관련성, 림프관 침윤, 2차 전이 및 무병 생존). 많은 예에서, 이들 연구는 림프관혈관형성 인자의 발현과 원발성 충실 종양의 전이 능력 사이의 통계적 상관관계를 입증하고 있다 ([Skobe, M. et al. Nature Med. 2001, 7(2), 192-198], [Stacker, S. A. et al., Nature Med. 2001, 7(2), 186-191], [Makinen, T. et al. Nature Med. 2001, 7(2), 199-205], [Mandriota, S. J. et al. EMBO J. 2001, 20(4), 672-82], [Karpanen, T. et al. Cancer Res. 2001, 61(5), 1786-90], [Kubo, H. et al. Blood 2000, 96(2), 546-53]).
저산소증은 악성 세포에서 VEGF 생성의 중요한 자극이라고 여겨진다. p38 MAP 키나제의 활성화는 저산소증에 대한 반응시에 종양 세포에 의한 VEGF 유도에 필요하다 ([Blaschke, F. et al. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2002, 296, 890-896], [Shemirani, B. et al. Oral Oncology 2002, 38, 251-257]). p38 MAP 키나제는 VEGF 분비 조절을 통해 혈관신생에 관여할 뿐만이 아니라, 콜라게나제 활성 및 유로키나제 플라스미노겐 활성자의 발현을 조절하여 악성 세포의 침윤 및 여러 유형의 종양의 이동을 촉진하기도 한다 ([Laferriere, J. et al. J. Biol. Chem. 2001, 276, 33762-33772], [Westermarck, J. et al. Cancer Res. 2000, 60, 7156-7162], [Huang, S. et al. J. Biol. Chem. 2000, 275, 12266-12272], [Simon, C. et al. Exp. Cell Res. 2001, 271, 344-355]).
몇몇 디아릴우레아는 세린-트레오닌 키나제 억제제 및(또는) 티로신 키나제 억제제로서의 활성을 갖는 것으로 기재되어 있다. 이들 디아릴우레아가 암, 혈관신생 질환 및 염증성 질환 치료용 제약 조성물의 활성 성분으로서 유용하다는 것은 입증되어 있다. 문헌 ([Redman et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2001, 11, 9-12], [Smith et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2001, 11, 2775-2778], [Dumas et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2000, 10, 2047-2050], [Dumas et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2000, 10, 2051-2054], [Ranges et al., Book of Abstracts, 220th ACS National Meeting, Washington, DC, USA, MEDI 149], [Dumas et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2002, 12, 1559-1562], [Lowinger et al., Clin. Cancer Res. 2000, 6(suppl.), 335], [Lyons et al., Endocr.-Relat. Cancer 2001, 8, 219-225], [Riedl et al., Book of Abstracts, 92nd AACR Meeting, New Orleans, LA, USA, abstract 4956], [Khire et al., Book of Abstracts, 93rd AACR Meeting, San Francisco, CA, USA, abstract 4211], [Lowinger et al., Curr. Pharm. Design 2002, 8, 99-110], [Regan et al., J. Med. Chem. 2002, 45, 2994-3008], [Pargellis et al., Nature Struct. Biol. 2002, 9(4), 268-272], [Carter et al., Book of Abstracts, 92nd AACR Meeting, New Orleans, LA, USA, abstract 4954], [Vincent et al., Book of Abstracts, 38th ASCO Meeting, Orlando, FL, USA, abstract 1900], [Hilger et al., Book of Abstracts, 38th ASCO Meeting, Orlando, FL, USA, abstract 1916], [Moore et al., Book of Abstracts, 38th ASCO Meeting, Orlando, FL, USA, abstract 1816], [Strumberg et al., Book of Abstracts, 38th ASCO Meeting, Orlando, FL, USA, abstract 121], [Madwed JB: Book of Abstracts, Protein Kinases: Novel Target Identification and Validation for Therapeutic Development, San Diego, CA, USA, March 2002], [Roberts et al., Book of Abstracts, 38th ASCO Meeting, Orlando, FL, USA, abstract 473], [Tolcher et al., Book of Abstracts, 38th ASCO Meeting, Orlando, FL, USA, abstract 334] 및 [Karp et al., Book of Abstracts, 38th AACR Meeting, San Francisco, CA, USA, abstract 2753])을 참조한다.
당업계에서의 진전에도 불구하고, 여전히 추가의 치료법이 요구되고 있다.
<발명의 요약>
본 발명은,
(i) 신규 화합물, 부분입체이성질체 형태를 비롯한 그의 염, 대사물질 및 프로드러그,
(ii) 임의의 상기 화합물, 부분입체이성질체 형태를 비롯한 그의 염, 대사물질 및 프로드러그를 함유하는 제약 조성물, 및
(iii) 질환, 예를 들어 과증식 및 혈관신생 질환을 치료하기 위한 상기 화합물 또는 조성물의 단독 제제로서 또는 다른 활성 성분과, 예를 들어 세포독성 치료법과 병용하는 용도에 관한 것이다.
화학식 I의 화합물, 부분입체이성질체 형태 (단리된 입체이성질체 및 입체이성질체의 혼합물 모두)를 비롯한 그의 염, 대사물질 및 프로드러그는 본원에서 총괄적으로 "본 발명의 화합물"로 지칭된다. 화학식 I은 하기와 같다.
식 중,
A는 임의로 치환된 (비치환된 및 치환된)
피리디닐,
나프틸,
O, N, S 또는 이들의 조합인 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 8 내지 10원의 비시클릭 헤테로아릴기,
벤젠기를 통해 우레아 잔기에 결합된, 부분 포화된 C8-C10 비시클릭 카르보시클릭 잔기, 또는
부분 포화된 8 내지 10원의 비시클릭 헤테로시클릭 잔기 (여기서, 상기 헤테로시클릭 잔기는 O, N, S 또는 이들의 조합인 1 내지 4개의 헤테로원자를 가짐)이다.
화학식 I의 A가 1개 이상의 산소 원자를 갖는 부분 포화된 8 내지 10원의 비시클릭 헤테로시클릭 잔기인 경우, A는 바람직하게는 치환된, 보다 바람직하게는 할로치환된다. 할로겐 치환기는 바람직하게는 부분 포화된 8 내지 10원의 비시클릭 헤테로시클릭 잔기의 포화된 탄소 원자 상에 위치한다. 이들 포화된 탄소 원자는 보다 바람직하게는 과-할로치환된, 가장 바람직하게는 플루오로-치환된다.
특히 중요한 화학식 I의 A의 임의로 치환된 피리디닐 잔기의 구조는 하기 화학식 1x의 구조를 포함한다.
특히 중요한 화학식 I의 A의 임의로 치환된 나프틸 잔기의 구조는 하기 화학식 1y의 구조를 포함한다.
구조 1y는 치환기 R3이 달리 치환기로서의 수소 원자로 채워진 하나의 원자가를 갖는 한쪽 고리 중의 임의의 탄소 원자 상에 존재할 수 있음을 나타낸다. 우레아기에 대한 결합도 달리 치환기로서의 수소 원자로 채워진 하나의 원자가를 갖는 한쪽 고리 상의 임의의 탄소 원자를 통해 존재할 수 있다.
화학식 I의 A의 임의로 치환된 8 내지 10원의 비시클릭 헤테로아릴기의 적합한 예로는,
2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴놀리닐,
1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-이소퀴놀리닐,
벤즈이미다졸-5-일, 벤즈이미다졸-6-일,
1,3-벤조티아졸-2-일, 1,3-벤조티아졸-5-일, 1,3-벤조티아졸-6-일,
1,2,3-벤조트리아졸-5-일,
1,3-벤족사졸-2-일, 1,3-벤족사졸-6-일,
퀴녹살린-2-일, 퀴녹살린-6-일,
1H-인다졸-5-일, 2H-인다졸-5-일, 1H-인다졸-6-일 및 1H-인돌-5-일이 포함된다.
특히 중요한 화학식 I의 A의 임의로 치환된 8 내지 10원의 비시클릭 헤테로아릴기의 구조는 하기 화학식 1a, 1b 및 1c의 구조를 포함한다.
구조 1a는 치환기 R3이 달리 치환기로서의 수소 원자로 채워진 하나의 원자가를 갖는 한쪽 고리 중의 임의의 탄소 원자 상에 존재할 수 있음을 나타낸다. 우레아기에 대한 결합도 달리 치환기로서의 수소 원자로 채워진 하나의 원자가를 갖는 한쪽 고리 상의 임의의 탄소 원자를 통해 존재할 수 있다.
구조 1b 및 1c는 치환기 R3이 달리 치환기로서의 수소 원자로 채워진 하나의 원자가를 갖는 5원의 고리 중의 임의의 탄소 원자 상에 존재할 수 있음을 나타낸다. 우레아기에 대한 결합도 달리 수소 치환기로 채워진 하나의 원자가를 갖는 6원의 고리 상의 임의의 탄소 원자를 통해 존재할 수 있다.
벤젠기를 통해 우레아 잔기에 결합된, 부분 포화된 C8-C10 비시클릭 카르보시클릭 잔기의 예로는, 2,3-디히드로-1H-인덴-4-일 및 2,3-디히드로-1H-인덴-5-일이 포함된다.
특히 중요한 화학식 I의 A의 부분 포화된 C8-C10 비시클릭 카르보시클릭 잔기의 구조는 하기 화학식 1d 및 1e의 구조를 포함한다.
구조 1d 및 1e는 치환기 R3이 달리 치환기로서의 수소 원자로 채워진 하나의 원자가를 갖는 불포화된 고리 중의 임의의 탄소 원자 상에 존재할 수 있음을 나타낸다. 우레아기에 대한 결합도 달리 치환기로서의 수소 원자로 채워진 하나의 원자가를 갖는 불포화된 6원의 고리 상의 임의의 탄소 원자를 통해 존재할 수 있다.
N, S 또는 이들의 조합인 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 부분 포화된 8 내지 10원의 비시클릭 헤테로시클릭 잔기의 예로는, 2,3-디히드로-1H-인돌-5-일 및 2,3-디히드로-1H-인돌-6-일이 포함된다.
1개 이상의 산소 원자와 함께 O, N, S 또는 이들의 조합인 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 부분 포화된 8 내지 10원의 비시클릭 헤테로시클릭 잔기의 예로는,
2H,3H-벤조[e]1,4-디옥산-6-일,
1,1-디옥시도-2,3-디히드로-1-벤조티엔-6-일,
1-옥소-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일,
2H-벤조[d]1,3-디옥솔렌-5-일,
2H-벤조[d]1,3-디옥솔렌-4-일,
2,3-디히드로벤조[b]푸르-5-일,
2H,4H-벤조[e]1,3-디옥산-6-일, 또는 2H,4H-벤조[e]1,3-디옥산-8-일이 포함된다.
이들 잔기는 바람직하게는 포화된 탄소 원자에서 할로치환 또는 과-할로치환될 수 있다.
특히 중요한 화학식 I의 A의 부분 포화된 8 내지 10원의 비시클릭 헤테로시클릭 잔기의 구조는 하기 화학식 1f, 1g, 1h 및 1i의 구조를 포함한다.
구조 1f, 1d, 1h 및 1i는 치환기 R3이 달리 치환기로서의 수소 원자로 채워진 하나의 원자가를 갖는 불포화된 고리 중의 임의의 탄소 원자 상에 존재할 수 있음을 나타낸다. 우레아기에 대한 결합은 달리 치환기로서의 수소 원자로 채워진 하나의 원자가를 갖는 불포화된 6원의 고리 상의 임의의 탄소 원자를 통해 존재할 수 있다.
B는 임의로 치환된 페닐 또는 나프틸이다. 특히 중요한 화학식 I의 B의 임의로 치환된 페닐 또는 나프틸 잔기의 구조는 하기 화학식 2a 및 2b의 구조를 포함한다.
구조 2a 및 2b는 치환기 R1이 달리 치환기로서의 수소 원자로 채워진 하나의 원자가를 갖는 구조 중의 임의의 탄소 원자 상에 존재할 수 있고, 우레아기에 대한 결합은 달리 치환기로서의 수소 원자로 채워진 하나의 원자가를 갖는 구조 중의 임의의 탄소 원자를 통해 존재할 수 있음을 나타낸다.
본 발명의 실시양태의 일 군에서, B는 1개 이상의 할로겐 치환기로 치환된다.
L은 -S- 또는 -O-인 가교기이다.
변수 p는 0, 1, 2, 3 또는 4, 전형적으로는 0 또는 1이다.
변수 n은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6, 전형적으로는 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
변수 m은 0, 1, 2 또는 3, 전형적으로는 0이다.
R1은 각각 독립적으로,
할로겐,
C1-5 할로알킬,
N02,
C(O)NR4R5,
C1-6 알킬,
C1-6 디알킬아민,
C1-3 알킬아민,
CN,
아미노,
히드록시, 또는
C1-3 알콕시이다.
존재하는 경우, R1은 보다 통상적으로는 할로겐이고, 할로겐 중에서 전형적으로는 염소 또는 불소이고, 보다 통상적으로는 불소이다.
R2는 각각 독립적으로,
C1-5 알킬,
C1-5 할로알킬,
C1-3 알콕시,
N-옥소 또는 N-히드록시이다.
존재하는 경우, R2는 전형적으로는 메틸 또는 트리플루오로메틸이다.
R3은 각각,
할로겐,
R4,
OR4,
S(O)R4,
C(O)R4,
C(O)NR4R5,
옥소,
시아노, 또는
니트로 (N02)로부터 독립적으로 선택된다.
바람직하게는, 1개 이상의 R3은 할로겐이다. 특정 실시양태에서, R3은 각각 할로겐이다.
R4 및 R5는,
수소,
C1-6 알킬, 및
할로겐화 내지 과-할로겐화된 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택된다.
A의 다른 예로는,
가 포함된다.
B의 다른 예로는,
가 포함된다.
바람직하게는, 우레아기, -NH-C(O)-NH- 및 가교기, L은 B의 인접한 고리 탄소에 결합되어 있지 않고, 이들을 분리하는 1 또는 2개의 고리 탄소를 갖는다.
R1기의 예로는, 불소, 염소, 브롬, 메틸, N02, C(O)NH2, 메톡시, SCH3, 트리플루오로메틸 및 메탄술포닐이 포함된다.
R2기의 예로는, 메틸, 에틸, 프로필, 산소 및 시아노가 포함된다.
R3기의 예로는, 트리플루오로메틸, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소프로필, tert-부틸, 염소, 불소, 브롬, 시아노, 메톡시, 아세틸, 트리플루오로메탄술포닐, 트리플루오로메톡시 및 트리플루오로메틸티오가 포함된다.
중요한 화학식 I의 화합물은,
{[2-클로로-4-(2-시아노(4-피리딜옥시))페닐]아미노}-N-인단-5-일카르복사미드;
{[4-(2-시아노(4-피리딜옥시))-2-플루오로페닐]아미노}-N-인단-5-일카르복사미드;
{[2-클로로-4-(2-시아노(4-피리딜옥시))페닐]아미노}-N-(1-옥소인단-5-일)카르복사미드;
{[4-(2-시아노(4-피리딜옥시))-2-플루오로페닐]아미노}-N-(2-나프틸)카르복사미드;
N-(2,2-디플루오로벤조[d]1,3-디옥솔란-5-일){[4-(2-시아노(4-피리딜옥시))페닐]아미노}카르복사미드;
N-(2,2-디플루오로벤조[d]1,3-디옥솔란-5-일){[4-(2-시아노(4-피리딜옥시))페닐]아미노}카르복사미드;
N-(2,2-디플루오로벤조[d]1,3-디옥솔란-5-일){[2-클로로-4-(2-시아노(4-피리딜옥시))페닐]아미노}카르복사미드;
N-(2,2-디플루오로벤조[d]1,3-디옥솔란-5-일){[3-클로로-4-(2-시아노(4-피리딜옥시))페닐]아미노}카르복사미드;
N-(2,2-디플루오로벤조[d]1,3-디옥솔란-5-일){[3-클로로-4-(2-시아노(4-피리딜옥시))페닐]아미노}카르복사미드;
N-(2,2-디플루오로벤조[d]1,3-디옥솔란-5-일){[4-(2-시아노(4-피리딜옥시))-3-플루오로페닐]아미노}카르복사미드;
{[4-(2-시아노(4-피리딜옥시))-2-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}-N-(2,2,3, 3-테트라플루오로벤조[e]1,4-디옥산-6-일)카르복사미드;
{[2-클로로-4-(2-시아노(4-피리딜옥시))페닐]아미노}-N-(2,2,3,3-테트라플루오로벤조[e]1,4-디옥산-6-일)카르복사미드;
{[4-(2-시아노(4-피리딜옥시))-2-플루오로페닐]아미노}-N-(2,2,3,3-테트라플루오로벤조[e]1,4-디옥산-6-일)카르복사미드;
{[4-(2-시아노(4-피리딜옥시))-2,6-디플루오로페닐]아미노}-N-(2,2,3,3-테트라플루오로벤조[e]1,4-디옥산-6-일)카르복사미드;
{[4-(2-시아노(4-피리딜옥시))-2,5-디플루오로페닐]아미노}-N-(2,2,3,3-테트라플루오로벤조[e]1,4-디옥산-6-일)카르복사미드;
{[3-클로로-4-(2-시아노-4-피리딜옥시))페닐]아미노}-N-(2,2,3,3-테트라플루오로벤조[e]1,4-디옥산-6-일)카르복사미드;
{[4-(2-시아노(4-피리딜옥시))-2-메틸페닐]아미노}-N-(2,2,3,3-테트라플루오로벤조[e]1,4-디옥산-6-일)카르복사미드;
{[4-(2-시아노(4-피리딜옥시))-3-메틸페닐]아미노}-N-(2,2,3,3-테트라플루오로벤조[e]1,4-디옥산-6-일)카르복사미드;
{[4-(2-시아노(4-피리딜옥시))-2-니트로페닐]아미노}-N-(2,2,3,3-테트라플루오로벤조[e]1,4-디옥산-6-일)카르복사미드;
{[4-(2-시아노(4-피리딜옥시))페닐]아미노}-N-(2,2,4,4-테트라플루오로벤조[3,4-e]1,3-디옥산-6-일)카르복사미드;
{[4-(2-시아노(4-피리딜옥시))-2-플루오로페닐]아미노}-N-(2,2,4,4-테트라플루오로벤조[3,4-e]1,3-디옥산-6-일)카르복사미드;
{[3-클로로-4-(2-시아노(4-피리딜옥시))페닐]아미노}-N-(2,2,4,4-테트라플루오로벤조[3,4-e]1,3-디옥산-6-일)카르복사미드;
{[2-클로로-4-(2-시아노(4-피리딜옥시))페닐]아미노}-N-(2,2,4,4-테트라플루오로벤조[3,4-e]1,3-디옥산-6-일)카르복사미드;
{[4-(2-시아노(4-피리딜옥시))-3-플루오로페닐]아미노}-N-(2,2,4,4-테트라플루오로벤조[3,4-e]1,3-디옥산-6-일)카르복사미드;
{[4-(2-시아노(4-피리딜옥시))-2-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}-N-(2,2,4,4-테트라플루오로벤조[3,4-e]1,3-디옥산-6-일)카르복사미드;
{[4-(2-시아노(4-피리딜옥시))-2,3-디플루오로페닐]아미노}-N-(2,2,4,4-테트라플루오로벤조[3,4-e]1,3-디옥산-6-일)카르복사미드;
{[4-(2-시아노(4-피리딜옥시))-2,5-디플루오로페닐]아미노}-N-(2,2,4,4-테트라플루오로벤조[3,4-e]1,3-디옥산-6-일)카르복사미드;
{[4-(2-시아노(4-피리딜옥시))-2,6-디플루오로페닐]아미노}-N-(2,2,4,4-테트라플루오로벤조[3,4-e]1,3-디옥산-6-일)카르복사미드;
{[4-(2-시아노(4-피리딜(옥시)-3-메톡시페닐]아미노}-N-(2,2,4,4-테트라플루오로벤조[3,4-e]1,3-디옥산-6-일)카르복사미드;
{[3-브로모-4-(2-시아노(4-피리딜옥시))페닐]아미노}-N-(2,2,4,4-테트라플루오로벤조[3,4-e]1,3-디옥산-6-일)카르복사미드;
{[4-(2-시아노(4-피리딜옥시))-2-메틸페닐]아미노}-N-(2,2,4,4-테트라플루오로벤조[3,4-e]1,3-디옥산-6-일)카르복사미드;
{[4-(2-시아노(4-피리딜옥시))-3-메틸페닐]아미노}-N-(2,2,4,4-테트라플루오로벤조[3,4-e]1,3-디옥산-6-일)카르복사미드;
5-(2-시아노(4-피리딜)옥시)-2-{[N-(2,2,4,4-테트라플루오로벤조[3,4-e]1,3-디옥산-6-일)카르바모일]아미노}벤자미드;
{[4-(2-시아노(4-피리딜옥시))-2-니트로페닐]아미노}-N-(2,2,4,4-테트라플루오로벤조[3,4-e]1,3-디옥산-6-일)카르복사미드;
{[4-(2-시아노-1-히드록시(4-피리딜옥시))페닐]아미노}-N-(2,2,4,4-테트라플루오로벤조[3,4-e]1,3-디옥산-6-일)카르복사미드;
{[4-(2-시아노-1-히드록시(4-피리딜옥시))-2-플루오로페닐]아미노}-N-(2,2,4,4-테트라플루오로벤조[3,4-e]1,3-디옥산-6-일)카르복사미드;
{[4-(2-시아노(4-피리딜)옥시)-2-메틸티오페닐]아미노}-N-(2,2,4,4-테트라플루오로벤조[3,4-e]1,3-디옥산-6-일)카르복사미드;
{[4-(2-시아노(4-피리딜)옥시)-2-(메틸술포닐)페닐]아미노}-N-(2,2,4,4-테트라플루오로벤조[3,4-e]1,3-디옥산-6-일)카르복사미드;
{[4-(2-시아노(4-피리딜옥시))-2-플루오로페닐]아미노}-N-[2-(트리플루오로메틸)(4-피리딜)]카르복사미드;
N-[4-(tert-부틸)(2-피리딜)]{[4-(2-시아노(4-피리딜옥시))페닐]아미노}카르복사미드;
N-[4-(tert-부틸)(2-피리딜)]{[3-클로로-4-(2-시아노(4-피리딜옥시))페닐]아미노}카르복사미드;
N-[4-(tert-부틸)(2-피리딜)]{[4-(2-시아노(4-피리딜옥시))-3-플루오로페닐]아미노}카르복사미드;
N-[4-(tert-부틸)(2-피리딜)]{[4-(2-시아노(4-피리딜옥시))-2-플루오로페닐]아미노}카르복사미드;
N-[4-(tert-부틸)(2-피리딜)]{[3-브로모-4-(2-시아노(4-피리딜옥시))페닐]아미노}카르복사미드;
2-({N-[4-(tert-부틸)(2-피리딜)]카르바모일}아미노)-5-(2-시아노(4-피리딜) 옥시)벤자미드;
N-[4-(tert-부틸)(2-피리딜)]{[4-(2-시아노(4-피리딜옥시))-3-플루오로페닐]아미노}카르복사미드;
{[4-(2-시아노(4-피리딜옥시))-2-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}-N-[4-(트리플루오로메틸)(2-피리딜)]카르복사미드;
{[4-(2-시아노(4-피리딜옥시))-2,6-디플루오로페닐]아미노}-N-[4-(트리플루오로메틸)(2-피리딜)]카르복사미드;
{[4-(2-시아노(4-피리딜옥시))페닐]아미노}-N-[4-(트리플루오로메틸)(2-피리딜)]카르복사미드;
{[4-(2-시아노(4-피리딜옥시))페닐]아미노}-N-(4-에틸(2-피리딜))카르복사미드;
{[4-(2-시아노(4-피리딜옥시))페닐]아미노}-N-(2-메틸(6-퀴놀릴))카르복사미드;
{[3-클로로-4-(2-시아노(4-피리딜옥시))페닐]아미노}-N-(2-메틸(6-퀴놀릴))카르복사미드;
{[3-클로로-4-(2-시아노(4-피리딜옥시))페닐]아미노}-N-(6-퀴놀릴)카르복사미드;
{[2-클로로-4-(2-시아노(4-피리딜옥시))페닐]아미노}-N-(6-퀴놀릴)카르복사미드;
{[4-(2-시아노(4-피리딜옥시))-2-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}-N-(6-퀴놀릴)카르복사미드;
{[4-(2-시아노(4-피리딜옥시))페닐]아미노}-N-(3-이소퀴놀릴)카르복사미드;
{[4-(2-시아노(4-피리딜옥시))-2-플루오로페닐]아미노}-N-(3-이소퀴놀릴)카르복사미드;
{[3-클로로-4-(2-시아노(4-피리딜옥시))페닐]아미노}-N-(3-이소퀴놀릴)카르복사미드;
{[4-(2-시아노(4-피리딜옥시))페닐]아미노}-N-(1-메틸(1H-인다졸-5-일))카르복사미드;
{[4-(2-시아노(4-피리딜옥시))-2-플루오로페닐]아미노}-N-(1-메틸(1H-인다졸-5-일))카르복사미드;
{[2-클로로-4-(2-시아노(4-피리딜옥시))페닐]아미노}-N-(1-메틸(1H-인다졸-5-일))카르복사미드;
{[4-(2-시아노(4-피리딜옥시))-2-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}-N-(1-메틸(1H-인다졸-5-일))카르복사미드;
{[3-클로로-4-(2-시아노(4-피리딜옥시))페닐]아미노}-N-(1-메틸(1H-인다졸-5-일))카르복사미드;
{[4-(2-시아노(4-피리딜옥시))페닐]아미노}-N-[2-(트리플루오로메틸)벤즈이미다졸-5-일]카르복사미드;
{[3-클로로-4-(2-시아노(4-피리딜옥시))페닐]아미노}-N-[2-(트리플루오로메틸)벤즈이미다졸-5-일]카르복사미드;
N-벤조티아졸-5-일{[4-(2-시아노(4-피리딜옥시))-2-니트로페닐]아미노}카르복사미드;
{[4-(2-시아노(4-피리딜옥시))-3-메틸페닐]아미노}-N-(2-메틸벤조티아졸-5-일)카르복사미드; 또는
그의 염 및 입체이성질체이다.
중요한 화합물의 일 군은 하기 화학식 II의 화합물이다.
식 중,
B는
이고,
우레아기, -NH-C(O)-NH- 및 가교기, L은 B의 인접한 고리 탄소에 결합되어 있지 않고, 이들을 분리하는 1 또는 2개의 고리 탄소를 가지며,
A는 화학식 1x, 1y, 1a, 1b, 1c, 1d, 1e, 1f, 1h 또는 1i의 화합물이고,
<화학식 1x>
<화학식 1y>
<화학식 1a>
<화학식 1b>
<화학식 1c>
<화학식 1d>
<화학식 1e>
<화학식 1f>
<화학식 1h>
<화학식 1i>
변수 n은 0, 1, 2, 3 또는 4이며,
R3은 트리플루오로메틸, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소프로필, tert-부틸, 염소, 불소, 브롬, 시아노, 메톡시, 아세틸, 트리플루오로메탄술포닐, 트리플루오로메톡시 또는 트리플루오로메틸티오이다.
상기 화합물의 하위군에서, 화학식 II의 A 상의 R3 치환기는 각각 불소이다.
상기 화합물의 또다른 하위군에서, 화학식 II의 A는,
이고,
화학식 II의 B는 페닐렌, 플루오로 치환된 페닐렌 또는 디플루오로 치환된 페닐렌이다.
중요한 화합물의 또다른 군에는, 하기 화학식 X 및 Y의 구조를 갖는 화합물이 포함된다.
식 중,
페닐 고리 "B" 및 잔기 Q는 각각 1개 이상의 할로겐 치환기, 바람직하게는 Cl 또는 F, 보다 바람직하게는 F를 갖는다.
이들 화합물의 하위군에서, 페닐 고리 "B" 및 잔기 Q는 각각 2 내지 4개의 할로겐 치환기, 바람직하게는 Cl 또는 F, 보다 바람직하게는 F를 갖는다.
화학식 X의 화합물에서, R2, m 및 A는 화학식 I에 대해 상기에서 정의한 바와 같다. 변수 "m"은 바람직하게는 0이고, CN이 피리디닐 잔기 상의 유일한 치환기가 된다. 바람직한 A기는 1개 이상의 산소 헤테로원자 및 1개 이상의 할로겐 치환기를 갖는 부분 불포화된 8 내지 10원의 헤테로시클릭 및 치환된 피리디닐이다.
화학식 Y의 화합물에서, R2 및 m은 화학식 I의 화합물에 대해 상기에서 정의한 바와 같고, "m"은 바람직하게는 0이다.
잔기 Q는 O, N, S 또는 이들의 조합인 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 8 내지 10원의 비시클릭 헤테로시클릭 잔기를 나타낸다. 바람직하게는 비시클릭 구조는 부분 불포화되고, 1개 이상의 산소 헤테로원자를 갖는다. 바람직한 실시양태에서, 불포화된 탄소 원자는 과-할로겐화된다.
상기 구조의 예로는,
2,2,4,4-테트라플루오로벤조[3,4-e]1,3-디옥산-6-일,
2,2,3,3-테트라플루오로벤조[e]1,4-디옥산-6-일, 및
2,2-디플루오로벤조[d]1,3-디옥솔란-5-일이 포함된다.
중요한 화합물의 하위군은, 하기 화학식 Za, Zb, Zc 및 Zd의 구조를 갖는 화합물을 포함한다.
R1은 각각 독립적으로 할로겐 또는 트리플루오로메틸이고, R3은 각각 독립적으로 할로겐, R4, OR4, S(O)R4, C(O)R4, C(O)NR4R5, 옥소, 시아노 또는 니트로 (N02)이며, 바람직하게는 플루오로, 트리플루오로메틸, 메틸 또는 t-부틸이다.
변수 n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고, 변수 p는 0 또는 1이다.
임의의 잔기가 "치환된" 것인 경우, 이는 최대수 이하의 언급된 치환기를 가질 수 있고, 치환기 각각은 잔기 상의 임의의 가능한 위치에 위치할 수 있으며, 치환기 상의 임의의 가능한 원자를 통해 결합될 수 있다. "임의의 가능한 위치"는, 당업계에 공지된 또는 본원에 교시된 수단을 통해 화학적으로 접근가능하고, 예를 들어 인간에게 투여될 수 없는 불안정한 분자를 생성하지 않는 잔기 상의 임의의 위치를 의미한다. 임의의 잔기 상에 2개 이상의 치환기가 존재하는 경우, 치환기는 각각 임의의 다른 치환기로부터 독립적으로 정의되며, 따라서 동일하거나 상이할 수 있다.
용어 "임의로 치환된"은, 이 용어로 수식된 잔기가 명시된 치환기(들)로 치환되거나 치환되지 않을 수 있음을 의미한다.
피리딘 치환기로서의 용어 "히드록시"는, 2-, 3-, 및 4-히드록시피리딘을 포함하며, 당업계에서 1-옥소-피리딘, 1-히드록시-피리딘 또는 피리딘 N-옥시드로서 지칭되는 구조의 것들도 포함한다는 것을 이해한다.
본원에서 용어 "화합물", "염" 등이 복수 형태로 사용된 경우, 이것은 단일 화합물, 염 등을 의미하기도 한다.
용어 "C1-6 알킬"은, 달리 명시되지 않는 한, 시클릭 또는 선형이거나, 또는 단일 또는 다수의 분지로 분지화될 수 있는, 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄, 분지쇄 또는 시클릭 알킬기를 의미한다. 이러한 기로는, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 시클로프로필, 시클로부틸 등이 포함된다.
용어 "C1-6 할로알킬"은, 달리 명시되지 않는 한, 1개 이상의 할로겐 원자로 치환 내지 과-할로 치환된, 6개 이하의 탄소 원자를 갖는 포화된 탄화수소 라디칼을 의미한다. 상기 라디칼은 시클릭 또는 선형이거나, 또는 단일 또는 다수의 분지로 분지화될 수 있다. 할로 치환기(들)로는, 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도가 포함된다. 플루오로, 클로로 및 브로모가 바람직하고, 플루오로 및 클로로가 보다 바람직하다. 할로겐 치환기(들)은 임의의 가능한 탄소 상에 위치할 수 있다. 이 잔기 상에 1개 초과의 할로겐 치환기가 존재하는 경우, 이들은 동일하거나 상이할 수 있다. 이러한 할로겐화된 알킬 치환기의 예로는, 클로로메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸 및 1,1,2,2-테트라플루오로에틸 등이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
용어 "C1-6 알콕시"는, 달리 명시되지 않는 한, 시클릭 또는 선형이거나, 또는 단일 또는 다수의 분지로 분지화될 수 있는, 1 내지 6개의 포화된 탄소 원자를 갖는 시클릭, 직쇄 또는 분지쇄 알콕시기를 의미하며, 이러한 기로는, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 펜톡시 등이 포함된다. 2,2-디클로로에톡시, 트리플루오로메톡시 등의 할로겐화된 기도 포함된다.
"할로" 또는 "할로겐"은, 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 의미한다. 플루오로, 클로로 및 브로모가 바람직하고, 플루오로 및 클로로가 보다 바람직하다.
"C1-3 알킬아민"은, 달리 명시되지 않는 한, 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노 또는 이소프로필아미노를 의미한다.
C1-6 디알킬아민의 예로는, 디에틸아미노, 에틸-이소프로필아미노, 메틸-이소부틸아미노 및 디헥실아미노가 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
용어 "헤테로아릴"은, 모노시클릭 및 비시클릭 헤테로아릴 고리 모두를 지칭한다. "모노시클릭 헤테로아릴"은, 5 내지 6개의 고리 원자 및 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖고, 나머지 원자는 탄소인 방향족 모노시클릭 고리를 의미한다. 잔기 중에 1개 초과의 헤테로원자가 존재하는 경우, 이들은 다른 것(들)로부터 독립적으로 선택되고, 따라서 동일하거나 상이할 수 있다. 모노시클릭 헤테로아릴 고리로는, 피롤, 푸란, 티오펜, 이미다졸, 피라졸, 티아졸, 옥사졸, 이속사졸, 이소티아졸, 트리아졸, 테트라졸, 티아디아졸, 옥사디아졸, 피리딘, 피리미딘, 피리다진, 피라진 및 트리아진이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
"비시클릭 헤테로아릴"은, 고리 중 하나가 상기에 기재한 모노시클릭 헤테로아릴 고리로부터 선택되고 제2 고리가 상기에 기재된 벤젠 또는 또다른 모노시클릭 헤테로아릴 고리인 접합된 비시클릭 잔기를 의미한다. 비시클릭 잔기의 두 고리 모두가 헤테로아릴 고리인 경우, 이들은 당업계에 공지된 수단에 의해 화학적으로 접근가능한 한, 동일하거나 상이할 수 있다. 비시클릭 헤테로아릴 고리로는, 합성적으로 접근가능한 5-5, 5-6 또는 6-6 접합된 비시클릭 방향족 구조, 예를 들어 벤족사졸 (접합된 페닐과 옥사졸), 퀴놀린 (접합된 페닐과 피리딘), 이미다조피리미딘 (접합된 이미다졸과 피리미딘) 등이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
명시된 경우, 비시클릭 헤테로아릴 잔기는 부분 포화될 수 있다. 상기에 기재된 부분 포화된 한쪽 모노시클릭 헤테로아릴 고리가 완전 또는 부분 포화된 경우, 상기에 기재된 제2 고리는 완전 또는 부분 포화되거나, 또는 두 고리 모두 부분 포화된다.
용어 "포화되거나 부분 포화되거나, 또는 방향족인, 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 1개 이상의 원자를 함유하는 5 또는 6원의 헤테로시클릭 고리"에는, 테트라히드로피란, 테트라히드로푸란, 1,3-디옥솔란, 1,4-디옥산, 모르폴린, 티오모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 피페리디논, 테트라히드로피리미돈, 펜타메틸렌 술피드, 테트라메틸렌 술피드, 디히드로피란, 디히드로푸란, 디히드로티오펜, 피롤, 푸란, 티오펜, 이미다졸, 피라졸, 티아졸, 옥사졸, 이속사졸, 이소티아졸, 트리아졸, 피리딘, 피리미딘, 피리다진, 피라진, 트리아진 및 등이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
용어 "C1-3 알킬-페닐"에는, 예를 들어 2-메틸페닐, 이소프로필페닐, 3-페닐프로필 또는 2-페닐-1-메틸에틸이 포함된다. 치환된 예로는, 2-[2-클로로페닐]에틸, 3,4-디메틸페닐메틸 등이 포함된다.
달리 언급되거나 명시되지 않는 한, 용어 "아릴"에는, 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 치환기를 갖는 6 내지 12원의 모노 또는 비시클릭 방향족 탄화수소기 (예를 들어, 페닐, 나프탈렌, 아줄렌, 인덴기)가 포함된다.
화학식 I의 화합물은 원하는 다양한 치환기의 위치 및 본성에 따라 하나 이상의 비대칭 중심을 함유할 수 있다. 비대칭 탄소 원자는 (R) 또는 (S) 배위 또는 (R,S) 배위로 존재할 수 있다. 특정 예에서, 주어진 결합 주위의, 예를 들어 구체화된 화합물의 2개의 치환된 방향족 고리에 인접한 중심 결합 주위의 제한된 회전 때문에 비대칭이 존재할 수도 있다. 고리상의 치환기는 시스 또는 트랜스 형태 중 하나로 존재할 수도 있다. 이러한 모든 배위 (거울상이성질체 및 부분입체이성질체를 포함함)는 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 의도된다. 바람직한 화합물은 보다 바람직한 생물적 활성을 제공하는 화학식 I의 화합물의 절대 배위를 갖는 것들이다. 분리된 순수하거나 부분적으로 정제된 본 발명의 화합물의 이성질체 또는 라세미체 혼합물도 본 발명의 범위에 포함된다. 상기 이성질체의 정제 및 상기 이성질체 혼합물의 분리는 당업계에 공지된 표준 기술로 달성할 수 있다.
광학 이성질체는 통상적 방법, 예를 들어 광학적으로 활성인 산 또는 염기를 이용하는 부분입체이성질체 염의 형성 또는 공유결합 부분입체이성질체의 형성에 따라 라세미체 혼합물의 분해로 수득할 수 있다. 적절한 산의 예는 타르타르산, 디아세틸타르타르산, 디톨루오일타르타르산 및 캄포르술폰산이다. 부분입체이성질체의 혼합물은 당업계에 공지된 방법, 예를 들어 크로마토그래피 또는 분별 결정화에 의해 그의 물리적 및(또는) 화학적 차이를 바탕으로 그의 개별 부분입체이성질체로 분리될 수 있다. 그 후, 광학적으로 활성인 염기 또는 산이 분리된 부분입체이성질체 염으로부터 유리된다. 광학 이성질체의 분리를 위한 여러가지 방법은 거울상이성질체의 분리를 최대화하기 위해 임의로 선택되는 통상적인 유도와 함께 또는 이러한 유도 없이, 키랄 크로마토그래피 (예를 들어, 키랄 HPLC 컬럼)의 사용과 관련된다. 적합한 키랄 HPLC 컬럼은 디아셀(Diacel)로부터 제조되며, 모든 일상적으로 선택가능한 다수의 다른 것들 중 예를 들어 키라셀(Chiracel) OD 및 키라셀 OJ이다. 유도화와 함께 또는 유도화 없이 효소적 분리도 또한 유용하다. 마찬가지로, 화학식 I의 광학적으로 활성인 화합물은 광학적으로 활성인 출발 물질을 사용하여 키랄 합성으로 수득할 수 있다.
또한, 본 발명은 본원에 개시된 바와 같은 화합물의 유용한 형태, 예를 들어 화학식 I의 모든 화합물의 제약상 허용가능한 염, 대사물질 및 프로드러그에 관한 것이다. 용어 "제약상 허용가능한 염"은 본 발명의 화합물의 비교적 비독성인 무기 또는 유기 산 부가염을 의미한다. 예를 들어, 문헌 [S. M. Berge, et al. "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19]을 참고한다. 제약상 허용가능한 염에는 염기로서 작용하는 주요 화합물과 무기 또는 유기 산을 반응시켜 염을 형성함으로써 수득되는 염, 예를 들어 염산, 황산, 인산, 메탄 술폰산, 캄포르 술폰산, 옥살산, 말레산, 숙신산 및 시트르산의 염이 포함된다. 또한, 제약상 허용가능한 염에는 산으로서 작용하는 주요 화합물이 적절한 염기와 반응하여, 예를 들어 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 암모늄 및 콜린 염을 형성한 염이 포함된다. 추가로, 당업자는 청구된 화합물의 산 부가염은 다수의 공지된 방법 중 임의의 방법을 통해 화합물을 적절한 무기 또는 유기 산과 반응시켜 제조할 수 있음을 인식할 것이다. 별법으로, 알칼리 및 알칼리성 토금속 염은 다양한 공지된 방법을 통해 본 발명의 화합물을 적절한 염기와 반응시켜 제조한다.
본 발명의 화합물의 대표적인 염에는 통상적인 비독성 염, 및 예를 들어 당업계에 공지된 수단에 의해 무기 또는 유기 산 또는 염기로부터 형성된 4급 암모늄 염이 포함된다. 예를 들면, 이러한 산 부가염으로는 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠술포네이트, 비술페이트, 부티레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포르술포네이트, 신나메이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실술페이트, 에탄술포네이트, 푸마레이트, 글루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로요오다이드, 2-히드록시에탄술포네이트, 이타코네이트, 락테이트, 말레에이트, 만델레이트, 메탄술포네이트, 2-나프탈렌술포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 옥살레이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 3-페닐프로피오네이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 숙시네이트, 술포네이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, 토실레이트, 트리플루오로메탄술포네이트, 및 운데카노에이트가 포함된다.
염기 염으로는 칼륨 및 나트륨 염과 같은 알칼리 금속 염, 칼슘 및 마그네슘 염과 같은 알칼리성 토금속 염 및 디시클로헥실아민 및 N-메틸-D-글루카민과 같은 유기 염기와의 암모늄 염이 포함된다. 추가로, 염기성 질소 함유 기는 저급 알킬 할라이드, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드; 디알킬 술페이트, 예를 들어 디메틸, 디에틸, 및 디부틸 술페이트; 및 디아밀 술페이트 장쇄 할라이드, 예를 들어 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드, 아릴 또는 아르알킬 할라이드, 예를 들어 벤질 및 펜에틸 브로마이드 및 기타 단치환된 아르알킬 할라이드 또는 다치환된 아르알킬 할라이드와 같은 작용제로 4급화될 수 있다.
추가로, 특정 약리학적 활성제는 생체내 투여된 후 절단되어 모 활성제 및 약리학적 비활성 유도화 기를 공급하는 불안정 관능기로 개질될 수 있다. 통상 프로드러그로서 언급되는 상기 유도체를 사용하여, 예를 들면 활성제의 물리화학적 성질을 변화시키고, 활성제를 특정 조직으로 표적화하고, 활성제의 약물동력학 및 약물동태학적 성질을 변화시키고, 바람직하지 않은 부작용을 감소시킬 수 있다. 본 발명의 프로드러그에는 예를 들어 내성이 우수한 본 발명의 적절한 화합물의 에스테르, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸 또는 펜틸 에스테르를 비롯한 알킬 에스테르와 같은 제약상 허용가능한 에스테르가 포함된다. 페닐-C1-C5 알킬과 같은 추가의 에스테르를 사용할 수 있으나, 메틸 에스테르가 바람직하다.
다른 프로드러그를 합성하기 위해 사용할 수 있는 방법은 상기 주제에 대한 하기의 리뷰에 기재되어 있으며, 이는 상기 합성 방법의 기재에 대해 본원에 참고로 포함된다:
본 발명의 화합물의 대사물질로는 질소 중 하나 이상이 히드록시기로 치환된 화학식 I, II, X, Y, Za, Zb, Zc 및 Zd의 화합물의 산화된 유도체가 포함되며, 여기에는 피리딘기 중의 질소 원자가 산화물 형태인 유도체 (당업계에서 1-옥소-피리딘으로서 언급됨) 또는 히드록시 치환기를 갖는 유도체 (당업계에서 1-히드록시-피리딘으로서 언급됨)가 포함된다.
일반적인 제조 방법
본 발명의 상기 실시양태에서 사용되는 화합물의 제조에 사용할 수 있는 특정 방법은 원하는 구체적인 화합물에 따라 달라진다. 구체적인 치환기의 선택과 같은 인자들은 특정한 본 발명의 화합물의 제조에 선행될 수 있는 경로에서 역할을 한다. 당업자는 상기 인자를 쉽게 인식한다.
본 발명의 화합물은 공지된 화학 반응 및 절차를 이용하여 제조할 수 있다. 그럼에도 불구하고, 하기 일반적인 준비 방법은 본 발명의 화합물 합성시에 독자들을 도와주기 위해 제시하며, 더욱 상세한 특정 예는 하기 실시예로 기재되는 실험 단락에 제시한다.
상기 방법의 모든 가변성 기는 하기 특별히 규정하지 않는 한 일반적인 서술로 기재되는 바와 같다. 주어진 기호를 갖는 가변성 기 또는 치환기를 주어진 구조에서 1회 이상 사용하는 경우, 상기 기 또는 치환기 각각은 상기 기호에 대해 정의된 범위 내에서 독립적으로 변화될 수 있음을 이해해야 한다. 각각의 청구된 임의의 관능기를 갖는 본 발명의 화합물은 하기 나열된 방법 각각으로 제조할 수 없음을 인식한다. 각 방법의 범위 내에서, 반응 조건에서 안정한 임의의 치환기를 사용하거나, 반응에 참여할 수 있는 관능기는 필요하다면 보호된 형태로 존재하며, 이러한 보호기의 제거는 적절한 단계에서 당업자에게 공지된 방법에 의해 완료된다.
본 발명의 화합물은 시판되거나 일상적이고 통상적인 화학적 방법에 따라 제조가능한 출발 물질로부터 통상적 화학적 방법에 따라, 및(또는) 하기 개시하는 바와 같이 제조할 수 있다. 화합물의 제조를 위한 일반적 방법을 하기에 기재하며, 대표적인 화합물의 제조는 실시예에서 구체적으로 예시한다.
일반적 방법
A, B, L, R2가 상기와 같이 광범위하게 정의되는 화학식 I의 우레아의 제조를 반응식 1에 도시한다. 화합물 (I)은 상기 일반적 방법 E 및 F에 나타낸 반응 순서에 따라 합성할 수 있다. 방법 E를 이용하여, 화학식 I의 우레아는 출발 물질 중 어느 것과도 반응하지 않는 용매 중에서 포스겐, 디-포스겐, 트리-포스겐, 카르보닐디이미다졸, 또는 등가물의 존재하에 두 아릴아민 단편 (II) 및 (III)의 축합으로 제조한다. 별법으로, 화합물 (I)은 방법 F를 이용하여 아미노 화합물 (II)를 이소시아네이트 화합물 (IV)와 반응시켜 합성할 수 있다.
이소시아네이트 (IV)는 시판되거나, 당업자에게 통상적으로 공지된 방법에 따라 [예를 들면, 아민을 포스겐 또는 포스겐 등가물, 예를 들어 트리클로로메틸 클로로포르메이트 (디포스겐), 비스(트리클로로메틸)카르보네이트 (트리포스겐), 또는 N,N'-카르보닐디이미다졸 (CDI)로 처리함으로써; 또는 별법으로 아미드 또는 카르복실산 유도체, 예를 들어 에스테르, 산 할로겐화물 또는 무수물의 쿠르티우스(Curtius)형 재배열에 의해] 화학식 II 또는 III의 헤테로시클릭 아민으로부터 합성할 수 있다.
화학식 III 또는 V의 아릴 아민은 시판되거나, 방법 A 또는 B, 또는 당업자에게 공지된 방법에 따라 합성할 수 있다. 아릴 아민은 통상적으로 금속 촉매, 예를 들어 Ni, Pd, 또는 Pt, 및 H2 또는 수소화물 이동제, 예를 들어 포르메이트, 시클로헥사디엔 또는 보로히드라이드를 이용하는 니트로아릴의 환원에 의해 합성한다 [Rylander. Hydrogenation Methods; Academic Press: London, UK (1985)]. 또한, 니트로아릴은 강한 수소화물 공급원, 예를 들어 LiAlH4를 이용하여 [Seyden-Penne. Reductions by the Alumino- and borohydrides in Organic Synthesis; VCH Publishers: New York (1991)], 또는 종종 산성 매질 중에서 0가 금속, 예를 들어 Fe, Sn 또는 Ca를 이용하여 직접 환원시킬 수도 있다. 니트로아릴의 합성을 위한 다수의 방법이 존재한다 ([March. Advanced Organic Chemistry, 3rd Ed.; John Wiley: New York (1985)], [Larock. Comprehensive Organic Transformations; VCH Publishers: New York (1989)]). 니트로 아릴은 통상적으로 HNO3, 또는 다른 NO2 + 공급원을 사용하여 친전자성 방향족 니트로화로 형성된다.
L이 -O- 또는 -S-를 나타내고 B, R2 및 m이 상기와 같이 광범위하게 정의되는 화학식 II의 화합물의 합성의 경우, 니트로아릴을 환원 전에 추가로 정교화한다. 반응식 2 - 방법 D에서, F 또는 Cl과 같은 잠재적인 이탈기로 치환된 니트로 아릴은 염기성 조건하에서 친핵체, 예를 들어 페녹시드 또는 티올레이트로 처리시 치환 반응이 일어난다.
화학식 II의 중간체의 제조를 위한 다른 방법을 반응식 2 - 방법 C에 도시한다. 아민 (V)과 적절한 치환된 클로로피리딘의 축합은 특허 문헌에 이미 기재되어 있고, 이를 본 발명의 화합물에 적용시킬 수 있다. 예를 들어, PCT 국제 출원 WO 99 32111 [Dumas, J. et al., "Method for the Treatment of Neoplasm by inhibition of raf Kinase using N-Heteroaryl-N'-(hetero)arylureas"], PCT 국제 출원, WO 99 32110 [Dumas, J., et al., "Inhibition of raf Kinase using Aryl-and Heteroaryl-Substituted Heterocyclic Ureas"]를 참고한다.
또한, 본 발명의 화합물은 상기 일반적 방법 G 및 H에 나타낸 반응 순서에 따라 화학식 VII의 화합물로부터 제조할 수 있다. 방법 G를 이용하여, 화학식 VI의 우레아를 실온에서 THF와 같은 용매 중에서 루이스 산, 예를 들어 염화마그네슘 및 적절한 치환된 아민으로 처리하여 치환된 아미드를 제공한다. 방법 H에서, 화학식 VI의 우레아를 수산화칼륨, 수산화리튬 또는 수산화나트륨과 같은 염기로 탈에스테르화시킨다. 화학식 VII의 카르복실산은 당업자에게 통상적으로 공지된 방법에 따라 [예를 들면, 카르복실산을 DCC/DMAP 또는 EDCI/HOBT로 처리함] THF, AcCN, 또는 DMF와 같은 용매 중에서 적절한 아민과 커플링시킨다. 또한, R4 및 R5가 수소인 화학식 I의 화합물은 방법 I에 나타낸 반응식에 따라 합성할 수 있다. 시아노 화합물 (VIII)은 NaOH 또는 과탄산나트륨의 존재하에, 아세톤-물과 같은 수성 용매 중에서, 20 내지 100 ℃의 온도에서 가수분해할 수 있다. 화학식 VI 및 VIII의 화합물은 방법 A 내지 F, 또는 당업자에게 통상적으로 공지된 방법에 따라 합성한다.
질소 원자상에 히드록시 치환기를 보유하고 A, B, L이 상기와 같이 광범위하게 정의된 화학식 I의 피리딘-1-옥시드는 당업계에 공지된 산화 조건을 이용하여 상응하는 피리딘으로부터 제조할 수 있다. 몇몇 예는 하기와 같다:
ㆍ 디클로로메탄, 디클로로에탄, 또는 클로로포름과 같은 염소화된 용매 중의 메타 클로로퍼벤조산과 같은 과산 [Markgraf et al., Tetrahedron 1991, 47, 183];
ㆍ 디클로로메탄과 같은 염소화된 용매 중 촉매량의 과레늄산 존재하의 (Me3SiO)2 [Coperet et al., Terahedron Lett. 1998, 39, 761];
ㆍ 할로겐화된 용매의 몇몇 조합 중의 퍼플루오로-시스-2-부틸-3-프로필옥사지리딘 [Amone et al., Tetrahedron 1998, 54, 7831];
ㆍ 클로로포름 중의 차아불산-아세토니트릴 복합체 [Dayan et al., Synthesis, 1999, 1427];
ㆍ 물 중 KOH와 같은 염기 존재하의 옥손 [Robker et al., J. Chem. Res., Synop. 1993, 10, 412];
ㆍ 빙초산 존재하의 마그네슘 모노퍼옥시프탈레이트 [Klemm et al., J. Heterocylic Chem. 1990, 6, 1537];
ㆍ 물 및 아세트산 존재하의 과산화수소 [Lin A. J., Org. Prep. Proced. Int. 1991, 23 (1), 114];
ㆍ 아세톤 중의 디메틸디옥시란 [Boyd et al., J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1991, 9, 2189].
또한, 디아릴 우레아 및 중간체 화합물 (II)를 제조하기 위한 구체적인 방법은 특허 문헌에 이미 기재되어 있고, 이를 본 발명의 화합물에 적용시킬 수 있다. 예를 들어, 문헌
을 참고한다. 상기 특허 출원 모두는 본원에 참고로 포함된다.
화합물 (III) 또는 (IV)와 (II)의 반응은 용매 중에서 수행하는 것이 바람직하다. 적합한 용매는 반응 조건하에서 불활성인 통상적인 유기 용매를 포함한다. 비제한적 예로는 에테르, 예를 들어 디에틸 에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란, 1,2-디메톡시 에탄; 탄화수소, 예를 들어 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 헥산, 시클로헥산, 미네랄 오일 분획; 할로겐화된 탄화수소, 예를 들어 디클로로메탄, 트리클로로메탄, 사염화탄소, 디클로로에탄, 트리클로로에틸렌, 클로로벤젠; 알콜, 예를 들어 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올; 에스테르, 예를 들어 에틸 아세테이트; 케톤, 예를 들어 아세톤; 니트릴, 예를 들어 아세토니트릴; 헤테로방향족, 예를 들어 피리딘; 극성 용매, 예를 들어 디메틸 포름아미드 및 헥사메틸 인산 트리스-아미드; 및 상기 언급된 용매의 혼합물이 포함된다. 톨루엔, 벤젠, 및 디클로로메탄이 바람직하다.
화합물 (III)은 일반적으로 화합물 (II) 1 mol 당 약 1 내지 3 mol의 양으로 사용하며, 화합물 (III)의 등량 또는 약간 과량이 바람직하다.
화합물 (II)와 (III)의 반응은 일반적으로 비교적 넓은 온도 범위 내에서 수행한다. 일반적으로, 이는 약 -20 내지 200 ℃, 바람직하게는 약 0 내지 100 ℃, 더욱 바람직하게는 약 25 내지 50 ℃의 범위에서 수행한다. 상기 반응의 단계는 일반적으로 대기압 하에서 수행한다. 그러나, 초대기압 또는 감압 하에서 (예를 들어, 약 0.5 내지 5 bar의 범위에서) 수행하는 것도 가능하다. 반응 시간은 일반적으로 비교적 넓은 범위 내에서 변화될 수 있다. 일반적으로, 반응은 약 2 내지 24시간, 바람직하게는 약 6 내지 12시간의 기간 후에 종료된다.
화학식 I의 화합물의 합성 및 화학식 I의 화합물의 합성에 관여하는 중간체의 합성에 사용할 수 있는 합성적 변형은 당업자에게 공지되어 있거나 당업자에 의해 이용가능하다. 합성적 변형의 집합은 하기와 같은 편찬물에서 발견할 수 있다:
또한, 합성 방법론 및 관련 주제에 대해 반복 언급되는 리뷰로는 문헌
이 포함된다. 또한, 합성적 변형의 데이타베이스로는 CAS 온라인 또는 스키파인더(SciFinder)를 이용하여 검색할 수 있는 문헌 [Chemical Abstracts], 스폿파이어(SpotFire) 및 REACCS를 이용하여 검색할 수 있는 문헌 [Handbuch der Organischen Chemie (Beilstein)]가 포함된다.
본 발명의 화합물의 조성물
또한, 본 발명은 하나 이상의 본 발명의 화합물을 함유하는 제약 조성물에 관한 것이다. 상기 조성물을 사용하여 약리학적 효과가 필요한 환자에게 투여함으로써 원하는 약리학적 효과를 달성할 수 있다. 본 발명의 목적상 환자는 특정 상태 또는 질환에 대한 치료가 필요한 인간을 비롯한 포유동물이다. 따라서, 본 발명은 제약상 허용가능한 담체 및 제약상 유효량의 본 발명의 화합물 (부분입체이성질체 형태를 비롯한 화학식 I의 화합물, 그의 염, 프로드러그 및 대사물질)로 이루어진 제약 조성물을 포함한다. 제약상 허용가능한 담체는 담체로 인한 어떠한 부작용도 활성 성분의 이로운 효과를 해치지 않도록 활성 성분의 유효 활성과 합치되는 농도에서 환자에게 비교적 비독성이고 해가 없는 담체인 것이 바람직하다. 제약상 유효량의 화합물은 결과를 제공하거나 치료할 특정 상태에 영향을 미치는 양인 것이 바람직하다. 본 발명의 화합물은 당업계에 공지된 제약상 허용가능한 담체와 함께 즉방형, 서방형 및 시한 방출 제제를 비롯한 임의의 유효한 통상적인 투여량 단위 형태를 이용하여 경구, 비경구, 국소, 비측, 안측(眼側), 시각, 설하, 직장, 질 등으로 투여할 수 있다.
경구 투여의 경우, 화합물은 고체 또는 액체 제제, 예를 들어 캡슐제, 환제, 정제, 트로키제, 로젠지제, 용융제, 산제, 용액제, 현탁액제 또는 에멀젼제로 제제화될 수 있고, 제약 조성물의 제조에 대해 당업계에 공지된 방법에 따라 제조할 수 있다. 고체 단위 투여량 형태는 예를 들어 계면활성제, 윤활제 및 불활성 충전제 예를 들어 락토스, 수크로스, 인산칼슘 및 옥수수 전분을 함유하는 보통의 경질- 또는 연질-외피 젤라틴형일 수 있는 캡슐제일 수 있다.
다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 결합제, 예를 들어 아카시아, 옥수수 전분 또는 젤라틴, 투여 후 정제의 파괴 및 용해를 보조하는 붕해제, 예를 들어 감자 전분, 알긴산, 옥수수 전분 및 구아 검, 검 트라가칸트, 아카시아, 정제 과립화의 흐름을 개선시키고 정제 다이 및 펀치의 표면으로의 정제 물질의 부착을 막는 윤활제, 예를 들어 탈크, 스테아르산 또는 마그네슘, 칼슘 또는 아연 스테아레이트, 정제의 미적 품질을 향상시키고 환자가 보다 수용가능하게 해 주는 것으로 의도되는 염료, 착색제 및 향미제, 예를 들어 페퍼민트, 윈터그린유, 또는 체리 향료와 함께, 통상적인 정제 기재, 예를 들어 락토스, 수크로스 및 옥수수 전분으로 정제화될 수 있다. 경구 액체 투여량 형태에 사용하기 위한 적합한 부형제로는 제약상 허용가능한 계면활성제, 현탁화제 또는 유화제가 첨가되거나 첨가되지 않은, 인산칼슘 및 희석제, 예를 들어 물 및 알콜, 예를 들어 에탄올, 벤질 알콜 및 폴리에틸렌 알콜이 포함된다. 코팅으로서 또는 투여량 단위의 물리적 형태를 달리 변형시키기 위한 다양한 다른 물질들이 존재할 수 있다. 예를 들면, 정제, 환제 또는 캡슐제는 셸락, 당 또는 둘 다로 코팅될 수 있다.
분산성 산제 및 과립제는 수성 현탁액의 제조를 위해 적합하다. 이들은 분산제 또는 습윤제, 현탁화제 및 하나 이상의 보존제와 혼합된 활성 성분을 제공한다. 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제는 상기 이미 언급한 것들로 예시된다. 추가의 부형제, 예를 들어 상기 기재된 감미제, 향미제 및 착색제도 존재할 수 있다.
또한, 본 발명의 제약 조성물은 수중유형 에멀젼의 형태로 존재할 수도 있다. 오일상은 식물유, 예를 들어 액체 파라핀 또는 식물유의 혼합물일 수 있다. 적합한 유화제는 (1) 자연 발생 검, 예를 들어 검 아카시아 및 검 트라가칸트, (2) 자연 발생 포스파티드, 예를 들어 대두 및 레시틴, (3) 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유도된 에스테르 또는 부분 에스테르, 예를 들어 소르비탄 모노올레에이트, (4) 상기 부분 에스테르와 에틸렌 옥시드의 축합 생성물, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트일 수 있다. 에멀젼은 또한 감미제 및 향미제를 함유할 수도 있다.
유성 현탁액은 활성 성분을 식물성 오일 (예컨대, 아라키스 오일(arachis oil), 올리브유, 참깨유 또는 코코넛 오일) 또는 미네랄 오일 (예컨대, 액체 파라핀) 중에 현탁시킴으로써 제제화할 수 있다. 유성 현탁액은 증점제 (예컨대, 밀랍, 경질 파라핀 또는 세틸 알콜)를 함유할 수 있다. 현탁액은 또한 하나 이상의 보존제 (예를 들어, 에틸 또는 n-프로필 p-히드록시벤조에이트); 하나 이상의 착색제; 하나 이상의 향미제; 및 하나 이상의 감미제 (예컨대, 수크로스 또는 사카린)를 함유한다.
시럽 및 엘릭서는 감미제 (예컨대, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 소르비톨 또는 수크로스)와 함께 제제화할 수 있다. 상기 제제는 또한 점활제 및 보존제 (예컨대, 메틸 및 프로필 파라벤) 및 향미제 및 착색제를 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 화합물의 주사가능한 투여량으로, 바람직하게는 멸균 액체 또는 액체 (예컨대, 물, 염수, 수성 덱스트로스, 및 관련 당 용액, 알콜 (예컨대, 에탄올, 이소프로판올, 또는 헥사데실 알콜), 글리콜 (예컨대, 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜), 글리세롤 케탈 (예컨대, 2,2-디메틸-1,1-디옥솔란-4-메탄올), 에테르 (예컨대, 폴리(에틸렌 글리콜) 400), 오일, 지방산, 지방산 에스테르 또는 지방산 글리세리드 또는 아세틸화 지방산 글리세리드)의 혼합물일 수 있는 제약상 담체와 함께 생리학상 허용되는 희석제 중에, 제약상 허용가능한 계면활성제 (예컨대, 비누 또는 세제), 현탁제 (예컨대, 펙틴, 카르보메르, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스 또는 카르복시메틸셀룰로스), 또는 유화제 및 기타 제약상 아쥬반트를 첨가하거나 첨가하지 않고 비경구적으로, 즉, 피하, 정맥내, 안내, 윤활막내, 근육내, 또는 복막내 투여할 수 있다.
본 발명의 경구 제제에 사용할 수 있는 오일의 예로는 석유, 동물, 식물 또는 합성 기원의 오일 (예를 들어, 땅콩 오일, 대두유, 참깨유, 면실유, 옥수수 기름, 올리브유, 바셀린 및 미네랄 오일)이 있다. 적합한 지방산으로는 올레산, 스테아르산, 이소스테아르산 및 미리스트산이 있다. 적합한 지방산 에스테르로는, 예를 들어 에틸 올레에이트 및 이소프로필 미리스테이트가 있다. 적합한 비누로는 지방산 알칼리 금속, 암모늄 및 트리에탄올아민 염이 있고, 적합한 세제로는 양이온성 세제 (예를 들어, 디메틸 디알킬 암모늄 할라이드, 알킬 피리디늄 할라이드 및 알킬아민 아세테이트); 음이온성 세제 (예를 들어, 알킬, 아릴 및 올레핀 술포네이트, 알킬, 올레핀, 에테르 및 모노글리세리드 술페이트, 및 술포숙시네이트); 비-이온성 세제 (예를 들어, 지방 아민 옥시드, 지방산 알카놀아미드 및 폴리(옥시에틸렌-옥시프로필렌) 또는 에틸렌 옥시드 또는 프로필렌 옥시드 공중합체); 및 양쪽성 세제 (예를 들어, 알킬-베타-아미노프로피오네이트 및 2-알킬이미다졸린 4급 암모늄 염) 뿐만 아니라 혼합물이 있다.
본 발명의 비경구 조성물은 전형적으로 용액 중 활성 성분의 0.5 중량％ 내지 약 25 중량％를 함유할 것이다. 보존제 및 완충액은 또한 이롭게 사용할 수 있다. 주사 부위의 자극을 최소화하거나 없애기 위해, 상기 조성물은 바람직하게는 약 12 내지 약 17의 친수성-친유성 균형 (HLB)을 갖는 비-이온성 계면활성제를 함유할 수 있다. 상기 제제 중 계면활성제의 정량은 바람직하게는 약 5 중량％ 내지 약 15 중량％의 범위에 이른다. 계면활성제는 상기 HLB를 갖는 단일 성분일 수 있거나 목적 HLB를 갖는 둘 이상의 성분의 혼합물일 수 있다.
비경구 제제에 사용되는 계면활성제의 예로는 프로필렌 옥시드와 프로필렌 글리콜의 축합 반응에 의해 형성된 폴리에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르의 부류 (예를 들어, 소르비탄 모노올레에이트, 및 에틸렌 옥시드의 소수성 염기와의 고분자량 부가물)이 있다.
제약 조성물은 멸균 주사가능 수성 현탁액의 형태로 존재할 수 있다. 상기 현탁액은 공지된 방법에 따라 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제 (예컨대, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸-셀룰로스, 알긴산나트륨, 폴리비닐피롤리돈, 검 트래거캔스 및 검 아카시아); 천연 발생 포스파티드일 수 있는 분산제 또는 습윤제 (예컨대, 레시틴, 알킬렌 옥시드와 지방산의 축합 생성물 (예를 들어, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트), 에틸렌 옥시드와 장쇄 지방족 알콜의 축합 생성물 (예를 들어, 헵타데카-에틸렌옥시세탄올), 에틸렌 옥시드와 지방산 및 헥시톨 유래 부분 에스테르의 축합 생성물 (예컨대, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레에이트), 또는 에틸렌 옥시드와 지방산 및 헥시톨 무수물 유래 부분 에스테르의 축합 생성물 (예를 들어, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트))를 사용하여 제제화할 수 있다.
멸균 주사가능 제제는 또한 비-독성 비경구적으로 허용가능한 희석제 또는 용매 중 멸균 주사가능 액제 또는 현탁액제일 수 있다. 사용할 수 있는 희석제 및 용매는, 예를 들어, 물, 링거 용액, 등장성 염화나트륨 용액 및 등장성 글루코스 용액이다. 또한, 멸균 고정 오일은 통상적으로는 용매 또는 현탁 매질로 사용된다. 상기 목적을 위해, 임의의 블렌드인 고정 오일은 합성 모노- 또는 디글리세리드를 포함하여 사용할 수 있다. 또한, 지방산 (예컨대, 올레산)은 주사가능 제제에 사용할 수 있다.
본 발명의 조성물은 약물의 직장 투여용 좌제의 형태로 투여할 수 있다. 이들 조성물은 약물을 상온에서는 고체이나 직장 온도에서는 액체가 되는 적합한 비-민감성 부형제와 혼합함으로써 제조할 수 있고, 이와 같이 직장 내에서 융해되어 약물을 방출할 것이다. 상기 물질은, 예를 들어 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜이다.
본 발명의 방법에 사용되는 또다른 제제는 경피 전달 장치 ("패치")를 사용한다. 상기 경피 패치는 본 발명의 화합물의 지속 또는 불연속 주입을 제어량으로 사용하거나 제공할 수 있다. 제약 제제의 전달용 경피 패치의 제작 및 사용은 당업계에 익히 공지되어 있다 (예를 들어, 이 거명을 통해 본원에 참조로 포함되는 1991년 6월 11일에 허여된 미국 특허 제5,023,252호 참조). 상기 패치는 제약 제제의 전달 요구시에 또는 제약 제제의 지속적 박동적 전달을 위해 제작될 수 있다.
비경구 투여용 제어 방출 제제로는 당업계에 공지된 리포좀성 중합체 미세구 및 중합체성 겔 제제가 있다.
제약 조성물을 기계적 전달 장치를 통해 환자에게 도입하는 것이 바람직하거나 필요할 수 있다. 제약 제제의 전달용 기계적 전달 장치의 제작 및 사용은 당업계에 익히 공지되어 있다. 예를 들어, 약물을 뇌에 직접 투여하기 위한 직접 기술은 통상적으로 약물 전달 카테터를 환자의 혈관계에 배치하는 것을 수반하며 혈액-뇌 벽을 통과시킨다. 제제를 인체의 특정 해부학적 위치로 전달하기 위한 하나의 상기 삽입용 전달 시스템은 1991년 4월 30일에 허여된 미국 특허 제5,011,472호에 기재되어 있다.
본 발명의 조성물은 또한 다른 통상의 제약상 허용가능한 혼합 성분 (일반적으로 담체 또는 희석제를 의미함)을 필요하거나 바람직한 경우에 함유할 수 있다. 적합한 투여량 형태의 상기 조성물을 제조하기 위한 통상의 절차를 이용할 수 있다. 상기 성분 및 절차는 하기 문헌 (이는 이 거명을 통해 본원에 포함되는 것으로 간주됨)에 기재되어 있는 것을 포함한다. 문헌 [Powell, M.F. et al, "Compendium of Excipients for Parenteral Formulations" PDA Journal of Pharmaceufical Science ＆ Technology 1998, 52(5), 238-311]; [Strickley, R.G "Parenteral Formulations of Small Molecule Therapeutics Marketed in the United States (1999)-Part-1" PDA Journal of Pharmaceutical Science ＆ Technology 1999, 53(6), 324-349]; 및 [Nema, S. et al, "Excipients and Their Use in Injectable Products" PDA Journal of Pharmaceutical Science ＆ Technology 1997, 51(4), 166-171].
그의 의도하는 투여 경로를 위해 조성물을 제제화하기에 적합하게 사용할 수 있는 통상의 제약 성분으로는 하기를 포함한다.
산성화제 (예로는 아세트산, 시트르산, 푸마르산, 염산, 질산을 포함하나 이에 한정되지는 않음);
알칼리화제 (예로는 암모니아 용액, 탄산암모늄, 디에탄올아민, 모노에탄올아민, 수산화칼륨, 붕산나트륨, 탄산나트륨, 수산화나트륨, 트리에탄올아민, 트롤아민을 포함하나 이에 한정되지는 않음);
흡수제 (예로는 분말 셀룰로스 및 활성탄을 포함하나 이에 한정되지는 않음);
분무 추진제 (예로는 이산화탄소, CCl2F2, F2ClC-CClF2 및 CClF3을 포함하나 이에 한정되지는 않음);
공기 치환제 (예로는 질소 및 아르곤을 포함하나 이에 한정되지는 않음);
항진균 보존제 (예로는 벤조산, 부틸파라벤, 에틸파라벤, 메틸파라벤, 프로필파라벤, 나트륨 벤조에이트를 포함하나 이에 한정되지는 않음);
항미생물 보존제 (예로는 염화벤잘코늄, 염화벤제토늄, 벤질 알콜, 염화세틸피리디늄, 클로로부탄올, 페놀, 페닐에틸 알콜, 질산페닐수은 및 치메로살을 포함하나 이에 한정되지는 않음);
항산화제 (예로는 아스코르브산, 아스코르빌 팔미테이트, 부틸화 히드록시아니솔, 부틸화 히드록시톨루엔, 하이포아인산, 모노티오글리세롤, 프로필 갈레이트, 아스코르브산나트륨, 아황산수소나트륨, 포름알데히드 술폭실산나트륨, 메타중아황산나트륨을 포함하나 이에 한정되지는 않음);
결합 물질 (예로는 블록 중합체, 천연 및 합성 고무, 폴리아실레이트, 폴리우레탄, 실리콘, 폴리실옥산 및 스티렌-부타디엔 공중합체를 포함하나 이에 한정되지는 않음);
완충제 (예로는 메타인산칼륨, 제2인산칼륨, 아세트산나트륨, 시트르산나트륨 무수물 및 시트르산나트륨 이수화물을 포함하나 이에 한정되지는 않음);
운반제 (예로는 아카시아 시럽, 방향족 시럽, 방향족 엘릭서, 체리 시럽, 코코아 시럽, 오렌지 시럽, 시럽, 옥수수 기름, 미네랄 오일, 땅콩 오일, 참깨유, 정균성 염화나트륨 주사액 및 주사용 정균수를 포함하나 이에 한정되지는 않음);
킬레이팅제 (예로는 에데트산이나트륨 및 에데트산을 포함하나 이에 한정되지는 않음);
착색제 (예로는 FD＆C 레드 3번, FD＆C 레드 20번, FD＆C 옐로우 6번, FD＆C 블루 2번, D＆C 그린 5번, D＆C 오렌지 5번, D＆C 레드 8번, 카라멜 및 산화제2철 레드를 포함하나 이에 한정되지는 않음);
청정제 (예로는 벤토나이트를 포함하나 이에 한정되지는 않음);
유화제 (예로는 아카시아, 세토마크로골(cetomacrogol), 세틸 알콜, 글리세릴 모노스테아레이트, 레시틴, 소르비탄 모노올레에이트, 폴리옥시에틸렌 50 모노스테아레이트를 포함하나 이에 한정되지는 않음);
캡슐화제 (예로는 젤라틴 및 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트를 포함하나 이에 한정되지는 않음);
향미제 (예로는 아니스 오일, 시나몬 오일, 코코아, 멘톨, 오렌지 오일, 페퍼민트 오일 및 바닐린을 포함하나 이에 한정되지는 않음);
보습제 (예로는 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 소르비톨을 포함하나 이에 한정되지는 않음);
레비게이트화제(levigating agent) (예로는 미네랄 오일 및 글리세린을 포함하나 이에 한정되지는 않음);
오일 (예로는 아라키스 오일, 미네랄 오일, 올리브유, 땅콩 오일, 참깨유 및 식물성 기름을 포함하나 이에 한정되지는 않음);
연고 기재 (예로는 라놀린, 친수성 연고, 폴리에틸렌 글리콜 연고, 바셀린, 친수성 바셀린, 백색 연고, 황색 연고 및 장미수 연고를 포함하나 이에 한정되지는 않음);
침투 촉진제 (경피 전달) (예로는 모노히드록시 또는 폴리히드록시 알콜, 1가- 또는 다가 알콜, 포화 또는 불포화 지방 알콜, 포화 또는 불포화 지방 에스테르, 포화 또는 불포화 디카르복실산, 필수 오일, 포스파티딜 유도체, 세팔린, 테르펜, 아미드, 에테르, 케톤 및 우레아를 포함하나 이에 한정되지는 않음);
가소제 (예로는 디에틸 프탈레이트 및 글리세롤을 포함하나 이에 한정되지는 않음);
용매 (예로는 에탄올, 옥수수 기름, 면실유, 글리세롤, 이소프로판올, 미네랄 오일, 올레산, 땅콩 오일, 정제수, 주사용 물, 주사용 멸균수 및 세척용 멸균수를 포함하나 이에 한정되지는 않음);
강화제 (예로는 세틸 알콜, 세틸 에스테르 왁스, 미세결정질 왁스, 파라핀, 스테아릴 알콜, 백색 왁스 및 황색 왁스를 포함하나 이에 한정되지는 않음);
좌제 기재 (예로는 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜 (혼합물)을 포함하나 이에 한정되지는 않음);
계면활성제 (예로는 염화벤잘코늄, 논옥시놀 10, 옥스톡시놀 9, 폴리소르베이트 80, 나트륨 라우릴 술페이트 및 소르비탄 모노-팔미테이트를 포함하나 이에 한정되지는 않음);
현탁제 (예로는 아가, 벤토나이트, 카르보메르, 카르복시메틸셀룰로스 나트륨, 히드록시에틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 카올린, 메틸셀룰로스, 트래거캔스 및 비검(veegum)을 포함하나 이에 한정되지는 않음);
감미제 (예로는 아스파르탐, 덱스트로스, 글리세롤, 만니톨, 프로필렌 글리콜, 사카린 나트륨, 소르비톨 및 수크로스를 포함하나 이에 한정되지는 않음);
정제 항-접착제 (예로는 스테아르산마그네슘 및 활석을 포함하나 이에 한정되지는 않음);
정제 결합제 (예로는 아카시아, 알긴산, 카르복시메틸셀룰로스 나트륨, 압축성 당, 에틸셀룰로스, 젤라틴, 액체 글루코스, 메틸셀룰로스, 비-가교성 폴리비닐 피롤리돈, 및 예비젤라틴화 전분을 포함하나 이에 한정되지는 않음);
정제 및 캡슐제 희석제 (예로는 이염기성 인산칼슘, 카올린, 락토스, 만니톨, 미세결정질 셀룰로스, 분말 셀룰로스, 침전된 탄산칼슘, 탄산나트륨, 인산나트륨, 소르비톨 및 전분을 포함하나 이에 한정되지는 않음);
정제 코팅제 (예로는 액체 글루코스, 히드록시에틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 에틸셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트 및 쉘락(shellac)을 포함하나 이에 한정되지는 않음);
정제 직접 압축 부형제 (예로는 이염기성 인산칼슘을 포함하나 이에 한정되지는 않음);
정제 붕해제 (예로는 알긴산, 카르복시메틸셀룰로스 칼슘, 미세결정질 셀룰로스, 폴락크릴린 칼륨, 가교 폴리비닐피롤리돈, 알긴산나트륨, 나트륨 전분 글리콜레이트 및 전분을 포함하나 이에 한정되지는 않음);
정제 유동화제 (예로는 콜로이드성 실리카, 옥수수 전분 및 활석을 포함하나 이에 한정되지는 않음);
정제 윤활제 (예로는 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 미네랄 오일, 스테아르산 및 스테아르산아연을 포함하나 이에 한정되지는 않음);
정제/캡슐 오파퀀트(opaquant) (예로는 이산화티탄을 포함하나 이에 한정되지는 않음);
정제 연마제 (예로는 카르나우바 왁스 및 백색 왁스를 포함하나 이에 한정되지는 않음);
점증제 (예로는 밀랍, 세틸 알콜 및 파라핀을 포함하나 이에 한정되지는 않음);
등장화제 (예로는 덱스트로스 및 염화나트륨을 포함하나 이에 한정되지는 않음);
점도 증가제 (예로는 알긴산, 벤토나이트, 카르보메르, 카르복시메틸셀룰로스 나트륨, 메틸셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 알긴산나트륨 및 트래거캔스를 포함하나 이에 한정되지는 않음); 및
습윤제 (예로는 헵타데카에틸렌 옥시세탄올, 레시틴, 소르비톨 모노올레에이트, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레에이트 및 폴리옥시에틸렌 스테아레이트를 포함하나 이에 한정되지는 않음).
본 발명에 따른 제약 조성물은 하기와 같이 예시될 수 있다.
멸균 IV 용액제: 주사용 멸균수를 사용하여 본 발명의 목적하는 화합물 용액 5 mg/ml를 제조할 수 있으며, 필요에 따라 pH를 조정하였다. 멸균 5％ 덱스트로스를 사용하여 상기 용액을 투여하기 위해 1 내지 2 mg/ml로 희석하고, 60분에 걸쳐 IV 용액을 주입하여 투여하였다.
IV 투여를 위해 동결건조된 산제: 멸균 제제를 (i) 동결건조된 산제로서 본 발명의 목적 화합물 100 내지 1000 mg, (ii) 시트르산나트륨 32 내지 327 mg/ml 및 (iii) 덱스트란 40의 300 내지 3000 mg으로 제조할 수 있다. 상기 제제를 주사용 멸균 염수 또는 덱스트로스 5％로 재구성하여 10 내지 20 mg/ml로 농축하였으며, 추가로 염수 또는 덱스트로스 5％를 사용하여 상기를 0.2 내지 0.4 mg/ml로 희석하고, IV 볼루스 또는 IV 주입으로 15 내지 60분에 걸쳐 투여하였다.
근육내 현탁제: 근육내 주사를 위해 하기 용액 또는 현탁액을 제조할 수 있다.
본 발명의 수용성 목적 화합물 50 mg/ml
나트륨 카르복시메틸셀룰로스 5 mg/ml
트윈 80 4 mg/ml
염화나트륨 9 mg/ml
벤질 알콜 9 mg/ml
경질 쉘 캡슐제: 표준 2조각 경질 젤라틴 캡슐 각각에 분말 활성 성분 100 mg, 락토스 150 mg, 셀룰로스 50 mg 및 스테아르산마그네슘 6 mg으로 충전시킴으로써 다수의 단위 캡슐제를 제조하였다.
연질 젤라틴 캡슐제: 분해성 오일 (예컨대, 대두유, 면실유 또는 올리브유) 중 활성 성분의 혼합물을 제조하여 양성 치환 펌프 방법에 의해 용융 젤라틴으로 주입함으로써 활성 성분 100 mg을 함유한 연질 젤라틴 캡슐제를 형성하였다. 상기 캡슐을 세척하고 건조시켰다. 활성 성분을 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린 및 소르비톨의 혼합물 중에 용해시켜 수혼화성 의약 믹스를 제조하였다.
정제: 단위 투여량이 활성 성분 100 mg, 콜로이드성 실리콘 디옥시드 0.2 mg, 스테아르산마그네슘 5 mg, 미세결정질 셀룰로스 275 mg, 전분 11 mg, 락토스 98.8 mg인다수의 정제를 통상의 절차에 따라 제조하였다. 감칠맛(palatability)을 증가키시고, 우미와 안정성을 개선시키거나 흡착을 지연시키기 위해 적합한 수성 및 비-수성 코팅을 가하였다.
급속 방출 정제/캡슐제: 이들은 통상적이거나 신규한 공정으로 제조된 고체 경구 투여량 형태이다. 이들 단위는 급속 용해 및 의약 전달용으로 물없이 경구 투여한다. 당, 젤라틴, 펙틴 및 감미제와 같은 성분을 함유한 액체 중에 활성 성분을 혼합하였다. 이들 액체를 동결 건조 및 고상 추출 기술에 의해 고체 정제 또는 캐플릿으로 고체화시켰다. 약물 화합물을 점성탄력성 및 열탄력성 당 및 중합체 또는 비등 성분과 함께 압축하여 물을 필요로 하지 않고 급속 방출하려는 의도의 기공성 매트릭스를 제조하였다.
과증식성 질환의 치료 방법
본 발명은 화학식 I의 화합물의 염 및 에스테르 및 조성물을 비롯한 상기 화학식 I의 화합물을 사용하여 포유동물의 과증식성 질환을 치료하기 위한 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 인간을 비롯한 상기의 치료가 필요한 포유동물에게 상기 질환을 치료하는데 유효한 양으로 본 발명의 화합물, 제약상 허용가능한 그의 염 또는 에스테르를 투여하는 것을 포함한다. 과증식성 질환은 충실성 종양, 예컨대 유방, 기도, 뇌, 생식 기관, 소화관, 요로, 눈, 간, 피부, 머리 및 목, 갑상선, 부갑상선의 암 및 이들의 원위 전이를 포함하나 이에 한정되지는 않는다. 상기 질환은 또한 림프종, 육종 및 백혈병을 포함한다.
유방암의 예로는 침습성 관 암종, 침습성 소엽 암종, 관상피내 암종 및 소엽상피내 암종을 포함하나 이에 한정되지는 않는다.
기도암의 예로는 소세포 폐 암종 및 비-소세포 폐 암종 뿐만 아니라, 기관지 선종 및 흉막폐장 모세포종을 포함하나 이에 한정되지는 않는다.
뇌암의 예로는 뇌간의 종양 및 시상하부 신경아교종, 소뇌 성상세포종 및 대뇌 성상세포종, 수모세포종, 뇌실막세포종 뿐만 아니라, 신경외배엽 및 송과체 종양을 포함하나 이에 한정되지는 않는다.
남성 생식 기관의 종양으로는 전립선암 및 고환암을 포함하나 이에 한정되지는 않는다. 여성 생식 기관의 종양으로는 자궁내막암, 자궁경부암, 난소암, 질암, 및 외음부암 뿐만 아니라, 자궁의 육종을 포함하나 이에 한정되지는 않는다.
소화관의 종양으로는 항문암, 결장암, 직장결장암, 식도암, 담낭암, 위암, 췌장암, 직장암, 소장암 및 타액선암을 포함하나 이에 한정되지는 않는다.
요로의 종양으로는 방광암, 음경암, 신장암, 신우암, 요관암 및 요도암을 포함하나 이에 한정되지는 않는다.
안구암으로는 안내 흑색종 및 망막모세포종을 포함하나 이에 한정되지는 않는다.
간암의 예로는 간세포 암종 (섬유층판성 변형이 있거나 없는 간 세포 암종), 담관암종 (간내 쓸개관 암종) 및 혼합 간세포 담관암종을 들 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
피부암으로는 편평세포 암종, 카포시 육종, 악성 흑색종, 메르켈 세포 피부암 및 비-흑색종 피부암을 들 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
두경부암으로는 후두/하인두/비인두/구인두 암, 및 구순 및 구강 암을 들 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
림프종으로는 AIDS-관련 림프종, 비-호지킨 림프종, 피부 T-세포 림프종, 호지킨병 및 중추신경계의 림프종을 들 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
육종으로는 연조직의 육종, 골육종, 악성 섬유 조직구종, 림프육종 및 횡문근육종을 들 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
백혈병으로는 급성 골수성 백혈병, 급성 림프아구성 백혈병, 만성 림프성 백혈병, 만성 골수성 백혈병 및 모발상세포 백혈병을 들 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
이러한 질환은 인간에서 잘 특성화되어 왔을 뿐만 아니라, 다른 포유동물에서도 유사한 병인을 가지고 존재하며, 본 발명의 제약 조성물을 투여함으로써 치료될 수 있다.
과증식 질환의 치료에 유용한 화합물을 평가하는 것으로 공지된 표준 실험실 기술을 기초로, 포유동물에서 상기 확인된 증상의 치료 측정에 대한 표준 독성 테스트 및 표준 약리학적 분석에 의해, 그리고 이러한 결과와 이러한 증상을 치료하기 위해 사용된 공지된 약물의 결과와의 비교에 의해, 각각의 목적하는 증상의 치료에 대한 본 발명의 화합물의 유효 투여량을 쉽게 측정할 수 있다. 이러한 증상 중 하나의 치료에 있어서 투여되는 활성 성분의 양은 특정 화합물 및 사용된 투여 단위, 투여 방식, 치료 기간, 치료될 환자의 연령 및 성별, 및 치료될 증상의 성질 및 범위와 같은 고려 사항에 따라 광범위하게 변할 수 있다.
투여되는 활성 성분의 총량은 일반적으로 1일 약 0.001 mg/kg 내지 약 200 mg/kg, 바람직하게는 약 0.01 mg/kg 내지 약 20 mg/kg (체중)일 것이다. 단위 투여량은 활성 성분을 약 0.5 mg 내지 약 1500 mg 함유할 수 있고, 예를 들어 1일 1회 이상 투여될 수 있다. 일부 경우에 하루 걸러서 또는 격주로 투여하는 것이 적합하다. 임상적으로 유용한 투여 계획은 1일 3회 투여 내지 4주 마다 1회 투여하는 범위일 것이다. 또한, 환자에게 특정 기간 동안 약물을 투여하지 않는 "휴약기 (drug holiday)"는 약리학적 효과와 내성 사이의 전체적인 균형에 이로울 수 있다. 정맥내, 근육내, 피하 및 비경구 주사를 비롯한 주사, 및 주입 기술의 사용에 의한 투여를 위한 평균 1일 투여량은 바람직하게는 총 체중의 약 0.01 내지 200 mg/kg일 것이다. 평균 1일 직장 투여 요법은 바람직하게는 총 체중의 약 0.01 내지 200 mg/kg일 것이다. 평균 1일 질 투여 요법은 바람직하게는 총 체중의 약 0.01 내지 200 mg/kg일 것이다. 평균 1일 국소 투여 요법은 바람직하게는 1일 1회 내지 4회로 투여되어 약 0.1 내지 200 mg일 것이다. 경피 농도는 바람직하게는 약 0.01 내지 200 mg/kg의 평균 1일 투여량을 유지시키기 위해 요구되는 정도일 것이다. 평균 1일 흡입 투여 요법은 바람직하게는 총 체중의 약 0.01 내지 100 mg/kg일 것이다.
각 환자에 대한 구체적인 초기 및 계속적인 투여 요법은 주치의인 진단자에 의해 측정된 증상의 성질 및 중증도, 사용된 특정 화합물의 활성, 환자의 연령 및 일반적인 증상, 투여 시간, 투여 경로, 약물 배설 속도, 약물 조합 등에 따라 다양할 것이다. 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 에스테르 또는 이들의 조성물의 목적하는 치료 방식 및 투여 횟수는 통상적인 치료 테스트를 사용하여 당업자에 의해 확인될 수 있다.
본 발명의 화합물은 제약 제제 단독으로, 또는 조합이 허용되지 않는 역효과를 일으키지 않을 경우 1종 이상의 다른 제약 제제와 병용하여 투여될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 공지된 항과증식제 또는 그 밖의 지시제 등 뿐만 아니라, 이들의 혼합물 및 조합물과 조합될 수 있다. 공지된 항과증식제 또는 그 밖의 지시제 등의 예로는 알데스류킨, 알렌드론산, 알파페론, 알리트레티노인, 알로푸리놀, 알로프림, 알록시, 알트레타민, 아미노글루테티미드, 아미포스틴, 암루비신, 암사크린, 아나스트로졸, 안즈메트, 아라네스프, 아르글라빈, 아르센산 트리옥시드, 아로마신, 5-아자시티딘, 아자티오프린, BCG 또는 타이스 (tice) BCG, 베스타틴, 베타메타손 아세테이트, 베타메타손 나트륨 포스페이트, 벡사로텐, 블레오마이신 술페이트, 브록수리딘, 보르테조미브, 부술판, 칼시토닌, 캄파트, 카페시타빈, 카르보플라틴, 카소덱스, 세페손, 셀모류킨, 세루비딘, 클로람부실, 시스플라틴, 클라드리빈, 클로드론산, 시클로포스파미드, 시타라빈, 다카르바진, 다스티노마이신, 다우녹솜, 데카드론, 데카드론 포스페이트, 델레스트로겐, 데니류킨 디프티톡스, 데포-메드롤, 데스로렐린, 덱스라족산, 디에틸스틸베스트롤, 디플루칸, 도세탁셀, 독시플루리딘, 독소루비신, 드로나비놀, DW-166HC, 엘리가드, 엘리텍, 엘렌스, 에멘드, 에피루비신, 에포에틴 알파, 에포겐, 에프타플라틴, 에르가미솔, 에스트라세, 에스트라디올, 에스트라무스틴 포스페이트 나트륨, 에티닐 에스트라디올, 에티올, 에티드론산, 에토포포스, 에토포시드, 파드로졸, 파르스톤, 필그라스팀, 피나스테리드, 플리그라스팀, 플록수리딘, 플루코나졸, 플루다라빈, 5-플루오로데옥시우리딘 모노포스페이트, 5-플루오로우라실 (5-FU), 플루옥시메스테론, 플루타미드, 포르메스탄, 포스테아빈, 포테무스틴, 풀베스트란트, 감마가르드, 겜시타빈, 겜투주마브, 글리벡, 글리아델, 고세렐린, 그라니세트론 HCl, 히스트렐린, 히캄틴, 히드로코르톤, 에이르트로-히드록시노닐아데닌, 히드록시우레아, 이브리투모마브 티욱세탄, 이다루비신, 이포스파미드, 인터페론 알파, 인터페론-알파 2, 인터페론 알파-2A, 인터페론 알파-2B, 인터페론 알파-n1, 인터페론 알파-n3, 인터페론 베타, 인터페론 감마-1a, 인터류킨-2, 인트론 A, 이레사, 이리노테칸, 키트릴, 렌티난 술페이트, 레트로졸, 류코보린, 류프롤리드, 류프롤리드 아세테이트, 레바미솔, 레보폴린산 칼슘, 레보트로이드, 레복실, 로무스틴, 로니다민, 마리놀, 메클로레타민, 메코발라민, 메드록시프로게스테론 아세테이트, 메게스트롤 아세테이트, 멜팔란, 메네스트, 6-메르캅토푸린, 메스나, 메토트렉세이트, 메트빅스, 밀테포신, 미노시클린, 미토마이신 C, 미토탄, 미톡산트론, 모드레날, 미오세트, 네다플라틴, 뉴라스타, 뉴메가, 뉴포겐, 닐루타미드, 놀바덱스, NSC-631570, OCT-43, 옥트레오티드, 온단세트론 HCl, 오라프레드, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, 페디아프레드, 페가스파르가세, 페가시스, 펜토스타틴, 피시바닐, 필로카르핀 HCl, 피라루비신, 플리카마이신, 포르피머 나트륨, 프레드니무스틴, 프레드니솔론, 프레드니손, 프레마린, 프로카르바진, 프로크리트, 랄티트렉세드, 레비프, 레늄-186 에티드로네이트, 리툭시마브, 로페론-A, 로무르티드, 살라겐, 산도스타틴, 사르그라모스팀, 세무스틴, 시조피란, 소부족산, 솔루-메드롤, 스파르포스산, 줄기 세포 치료제, 스트렙토조신, 스트론튬-89 클로라이드, 신트로이드, 타목시펜, 탐술로신, 타소네르민, 타스토락톤, 탁소테레, 테세류킨, 테모졸로미드, 테니포시드, 테스토스테론 프로피오네이트, 테스트레드, 티오구아닌, 티오테파, 티로트로핀, 티루드론산, 토포테칸, 토레미펜, 토시투모마브, 트라스투주마브, 트레오술판, 트레티노인, 트렉살, 트리메틸멜라민, 트리메트렉세이트, 트립토렐린 아세테이트, 트립토렐린 파모에이트, UFT, 우리딘, 발루비신, 베스나리논, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 비노렐빈, 비루리진, 지네카르드, 지노스타틴 스티말라머 및 조프란을 들 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
또한, 본 발명의 화합물은 항과증식제 또는 그 밖의 지시제 등으로서의 사용에 대해 현재 연구 중인 1종 이상의 다른 제약 제제 뿐만 아니라, 이들의 혼합물 및 조합물과 병용하여 투여될 수 있다. 항과증식제 또는 그 밖의 지시제 등으로서의 사용에 대해 현재 연구 중인 제약 제제의 예로는 ABI-007, 아콜비펜, 악팀문, 아피니탁, 아미노프테린, 아르족시펜, 아소프리스닐, 아타메스탄, 아트라센탄, BAY 43-9006, 아바스틴, CCI-779, CDC-501, 셀레브렉스, 세툭시마브, 크리스나톨, 시프로테론 아세테이트, 데시타빈, DN-101, 독소루비신-MTC, dSLIM, 두타스테리드, 에도테카린, 에플로르니틴, 엑사테칸, 펜레티니드, 히스타민 디히드로클로라이드, 히스트렐린 히드로겔 임플란트, 홀뮴-166 DOTMP, 이반드론산, 인터페론 감마, 인트론-PEG, 익사베필론, 키홀 림페트 헤모시아닌, L-651582, 란레오티드, 라소폭시펜, 리브라, 로나파르니브, 미프록시펜, 미노드로네이트, MS-209, 리포소말 MTP-PE, MX-6, 나파렐린, 네모루비신, 네오바스타트, 놀라트레세드, 오블리메르센, 온코-TCS, 오시뎀, 파클리탁셀 폴리글루타메이트, 파미드로네이트 이나트륨, PN-401, QS-21, 쿠아제팜, R-1549, 랄록시펜, 란피르나세, 13-cis-레티노산, 사트라플라틴, 세오칼시톨, T-138067, 타르세바, 탁소프렉신, 티모신 알파 1, 티아조푸린, 티피파르니브, 티라파자민, TLK-286, 토레미펜, TransMID-107R, 발스포다르, 바프레오티드, 바타라니브, 베르테포르핀, 빈플루닌, Z-100 및 졸레드론산을 들 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
일반적으로, 세포독성제 및(또는) 세포증식억제제를 본 발명의 화합물 또는 조성물과 조합하여 사용하면,
(1) 둘 중 하나의 제제를 단독으로 투여했을 때와 비교하여 종양의 성장을 감소시키는 데 우수한 효능을 발휘하거나, 심지어 종양을 제거하고,
(2) 더 적은 양의 투여되는 화학요법제의 투여를 제공하고,
(3) 소수의 해로운 약리학적 합병증을 갖고 있는 환자에서 단일 화학요법제 및 특정 다른 조합 요법제로 관찰된 것보다 더 내성이 있는 화학요법 치료를 제공하고,
(4) 포유동물, 특히 인간에서 광범위한 여러가지 암 유형의 치료를 제공하고,
(5) 치료된 환자 중에서 높은 반응 속도를 제공하고,
(6) 표준 화학요법 치료와 비교하여, 치료된 환자 중에서 더 긴 생존 시간을 제공하고,
(7) 종양 진행 시간을 연장시키고(거나),
(8) 다른 암 제제 조합물이 길항 효과를 생성하는 공지된 사례와 비교하여, 적어도 단독으로 사용된 제제의 효능 및 내성 결과 만큼 양호한 효능 및 내성 결과를 생성하는 작용을 할 것이다.
당업자라면 상기한 정보 및 당업계에서 입수가능한 정보를 사용하여 본 발명을 최대한 이용할 수 있을 것으로 생각된다.
당업자라면 본원에 기재된 본 발명의 취지 또는 범위를 벗어남 없이 본 발명을 변형 및 변경할 수 있다는 것은 명백할 것이다.
상기 및 하기에 기재된 주제의 방향은, 특정 정보를 본원에서 찾을 수 있다는 안내로서 의도되지만, 그러한 주제에 대한 정보를 찾을 수 있는 본원에서의 유일한 출처로는 의도되지 않는다.
상기 및 하기에 인용된 모든 공보 및 특허는 본원에 참고로 인용된다.
본 발명은 하기 단락에 기재된 실시양태를 제공하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
달리 언급하지 않는 한, 하기의 반응 조건, 방법, 약어 및 시약을 사용하였다. 모든 온도는 섭씨(℃)이고, 모든 부 및 백분율은 중량 기준이다. 시판품 등급의 시약 및 용매를 추가의 정제 없이 사용하였다.
본 명세서에서 사용된 약어
DBU 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔
DMF N,N-디메틸 포름아미드
DCM 디클로로메탄
DCE 1,2-디클로로에탄
DMSO 디메틸 술폭시드
HPLC 고압 액체 크로마토그래피
MPLC 중압 액체 크로마토그래피
LC-MS 액체 크로마토그래피-결합 질량 분광기
RT 체류 시간
MP 융점
NMR 핵 공명 분광기
TLC 박층 크로마토그래피
ES 전자 분무
DMAC N,N-디메틸아세트아미드
HRMS 고성능 질량 분광기
CDI 1,1'-카르보닐디이미다졸
HOBT 1-히드록시벤조트리아졸
DCC 1,3-디시클로헥실카르보디이미드
EDCl 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드
DMAP 4-디메틸아미노피리딘
TMSCl 트리메틸실릴 클로라이드
m-CPBA 3-클로로퍼벤조산
HEPES N-(2-히드록시에틸)-피페라진-N'-(2-에탄술폰산)
트리스/염산 트리스(히드록시메틸)-아미노메탄 히드로클로라이드
트리톤(Triton; 등록 상표) X-100 tert.-옥틸-페녹시폴리에톡시에탄올(롬 앤드 하스(Rohm & Haas, 미국 소재))
하기 실시예의 수율 백분율은 최소 몰양으로 사용된 출발 성분을 나타낸다.
LC-MS 방법
LC-MS(방법 1):
MS 장비: 마이크로매스 콰트로(Micromass Quattro) LCZ
이온화 모드: ESI 양극/음극
HPLC 장비: HP 1100
UV 검출: 208 내지 400 nm
온도: 40 ℃
컬럼: 시메트리(Symmetry; 등록 상표) C 18
50 mm x 2.1 mm 3.5 ㎛
공급기: 물
구배:
시간[분] A(％) B(％) 유속[㎖/분]
0.00 90.0 10.0 0.50
4.00 10.0 90.0 0.50
6.00 10.0 90.0 0.50
A: 물 중 0.05％ 농도의 포름산 용액
B: 아세토니트릴 중 0.05％ 농도의 포름산
LC-MS(방법 2):
MS 장비: 마이크로매스 LCZ
이온화 모드: ESI
HPLC 장비: 길슨(Gilson) 215
UV 검출: 254 nm
컬럼: YMC 프로(pro) C-18
23 mm x 2 mm 120 Å
공급기: YMC
구배:
시간[분] A(％) B(％) 유속[㎖/분]
0.50 90.0 10.0 1.0
3.50 5.0 95.0 1.0
4.00 5.0 95.0 1.0
4.01 90.0 10.0 1.0
4.80 90.0 10.0 1.0
A: 2％ 아세토니트릴/98％ 물 중 0.02％ 농도의 트리플루오로아세트산 용액
B: 98％ 아세토니트릴/2％ 물 중 0.02％ 농도의 트리플루오로아세트산 용액
HPLC(방법 3):
HPLC 장비: 길슨 215
UV 검출: 254 및 254 nM
온도: 25 ℃
컬럼: YMC-팩 프로(Pack Pro) C18
50 mm x 4.6 mm 5 ㎛
공급기: 물
구배:
시간[분] A(％) B(％) 유속[㎖/분]
0.00 10.0 90.0 4.00
3.50 90.0 10.0 4.00
4.50 90.0 10.0 4.00
4.60 10.0 90.0 4.00
5.00 10.0 90.0 4.00
A: 아세토니트릴 중 0.1％ 농도의 TFA 용액
B: 0.1％ 농도의 TFA 수용액
HPLC(방법 4):
HPLC 장비: 길슨 215
UV 검출: 254 및 254 nM
온도: 25 ℃
컬럼: YMC-팩 프로 C18
75 mm x 30 mm 5 ㎛
공급기: 물
구배:
시간[분] A(％) B(％) 유속[㎖/분]
0.00 20.0 80.0 25.00
20.00 80.0 20.0 25.00
A: 아세토니트릴
B: 0.1％ 농도의 TFA 수용액
출발 물질 및 중간체의 제조
일반적인 방법 A: 아미노페놀의 제조
아미노페놀은 구입 가능하거나 또는 하기 실시예 중 하나 이상에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다.
방법 A-1
5-니트로인다졸-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
단계 1: 5-니트로인다졸-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조
아세토니트릴(60 ㎖) 중의 5-니트로인다졸(5 g, 30.6 mmol), Et3N(4.7 ㎖, 33.7 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(0.75 g, 6.1 mmol)의 0 ℃ 슬러리에 아세토니트릴(40 ㎖) 중의 디-tert-부틸 디카르보네이트(8 g, 36.8 mmol)의 용액을 적가하였다. 생성된 혼합물을 30분 동안 교반하고, 이어서 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 Et2O(200 ㎖) 및 H2O(100 ㎖) 중에 용해시켰다. 1N HCl 용액을 사용하여 수성 층의 pH를 2로 조절하였다. 유기상을 분리하여 건조시키고(Na2SO4), 감압 하에 농축시켜 황색 고형물인 5-니트로인다졸-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(7.8 g, 96％)를 제공하였다: TLC(30％ EtOAc/hex), Rf = 0.70; ES-LCMS(상대 존재비) m/z 264(MH+, 100％).
단계 2: 표제 화합물 5-아미노인다졸-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조
탄소상 팔라듐(780 mg)을 불활성 분위기 하에 놓고, EtOH(15 ㎖) 중에 현탁시켰다. EtOH(100 ㎖) 및 EtOAc(100 ㎖) 중 5-니트로인다졸-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(7.78 g, 29.5) 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 H2 분위기(압력 1 Atm) 하에 놓고 하룻밤 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 셀라이트(Celite; 등록 상표)의 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 녹색빛의 발포체상 고형물을 수득하였다. 조 생성물을 CH2Cl2 중에 용해시키고, 바이오티지 플래쉬(Biotage Flash) 40M(EtOAc/hex 30％에서 50％으로의 구배)으로 정제하여 백색 고형물인 표제 화합물(6.55 g, 95％)를 제공하였다: TLC(50％ EtOAc/hex), Rf = 0.41; ES-LCMS(상대 존재비) m/z 234(MH+, 66％).
A. 아미노페놀의 제조 방법
방법 A. 1.
4-아미노-3-메틸티오페놀의 제조
단계 1. 3-메틸티오-4-니트로페놀의 제조
DMF(100 ㎖) 중의 3-플루오로-4-니트로-페놀(3.00 g, 19.10 mmol) 및 나트륨 티오메톡시드(2.68 g, 38.19 mmol)의 혼합물에 K2CO3(7.92, 57.3 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 12시간 동안 교반하였다. 다음날, 모든 sm이 소비되었다. 이어서 용액에 물(500 ㎖)을 첨가하고, EtOAc(3 x 200 ㎖)을 사용하여 생성물을 추출하였다. 합한 유기 분획을 건조시키고(Na2SO4), 감압 하에 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피(20％ EtOAc/hex)를 사용하여 잔류물을 정제하여 밝은 황색 고형물인 3-메틸티오-4-니트로페놀(3.25 g, 92％)를 수득하였다: TLC Rf 0.34(35％ EtOAc/hex).
단계 2. 4-아미노-3-메틸티오페놀의 제조
철 분말(754 mg, 13.5 mmol)를 아세트산(25 ㎖) 중의 3-메틸티오-4-니트로페놀(ZZZ) 용액에 서서히 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하여 백색 침전물을 얻었다. 잔류 철 고형물을 자석을 사용하여 제거하고, 슬러리를 여과지를 통해 여과하였다. 여과물을 H2O(100 ㎖)로 희석하고, 포화 Na2CO3 용액으로 중화시킨 후, CH2Cl2(3 x 100 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 분획을 건조시키고(Na2SO4), 감압 하에 농축시켜 보라색/갈색 고형물인 4-아미노-3-메틸티오페놀(260 mg, 62％)을 제공하였다: TLC Rf 0.33(35％ EtOAc/hex).
B B-확장된 아닐린의 제조 방법
방법 B. 1. 4-(4-아미노페녹시)피리딘-2-카르보니트릴의 제조
무수 DMF(9.2 ㎖) 중의 4-아미노페놀(1.0 g, 9.16 mmol) 용액을 칼륨 tert-부톡시드(1.08 g, 9.62 mmol, 1.05당량)로 처리하고, 주황-갈색 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 내용물을 2-시아노-4-클로로피리딘(1.27 g, 9.16 mmol, 1.0당량) 및 K2CO3(497 mg, 5.04 mmol, 0.55당량)으로 처리한 후, 90 ℃에서 17시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 EtOAc(250 ㎖) 및 포화 NaCl 용액(100 ㎖) 사이에 분배하였다. 수상을 EtOAc(300 ㎖)로 역추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. MPLC(바이오티지; 30％ EtOAc/hex) 상에서 정제하여 황색 고형물인 4-(4-아미노페녹시)피리딘-2-카르보니트릴 1.83 g(94.6％)를 제공하였다: TLC(50％ EtOAc/hex), Rf = 0.28; 1H-NMR(DMSO-d6) δ 8.52(d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.54(d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.07(dd, J = 5.4, 2.4 Hz, 1H), 6.86(d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.62(d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.21(s, 2H); ES-LCMS(상대 존재비) m/z 212(M+H)+.
방법 B. 2. 4-(4-아미노-3-메틸페녹시)피리딘-2-카르보니트릴의 제조
4-아미노페놀 대신에 4-아미노-3-플루오로페놀을 사용한 것 이외에는 4-(4-아미노페녹시)피리딘-2-카르보니트릴에서 기재된 것과 동일한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H-NMR(DMSO-d6) δ 8.54(d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.61(d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.12(dd, J = 5.7, 2.7 Hz, 1H), 7.02(dd, J = 11.7, 2.1 Hz, 1H), 6.86 내지 6.78(m, 2H), 5.25(s, 2H).
방법 B. 3. 4-(4-아미노-3-트리플루오로메틸페녹시)피리딘-2-카르보니트릴의 제조
4-아미노페놀 대신에 4-아미노-3-트리플루오로메틸페놀을 사용한 것 이외에는 4-(4-아미노페녹시)피리딘-2-카르보니트릴에서 기재된 것과 동일한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H-NMR(DMSO-d6) δ 8.54(d, J = 6 Hz, 1H), 7.64(d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.22 내지 7.17(m, 2H), 7.12(dd, J = 5.7, 2.4 Hz, 1H), 6.92(d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.74(s, 2H).
방법 B. 4. 4-(4-아미노-3-메틸페녹시)피리딘-2-카르보니트릴의 제조
4-아미노페놀 대신에 4-아미노-3-메틸페놀을 사용한 것 이외에는 4-(4-아미노페녹시)피리딘-2-카르보니트릴에서 기재된 것과 동일한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다: ES-LCMS(상대 존재비) m/z 226(M+H)+.
방법 B. 5. 4-(4-아미노-2-메틸페녹시)피리딘-2-카르보니트릴의 제조
4-아미노페놀 대신에 4-아미노-2-메틸페놀을 사용한 것 이외에는 4-(4-아미노페녹시)피리딘-2-카르보니트릴에서 기재된 것과 동일한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다: ES-LCMS(상대 존재비) m/z 226(M+H)+.
방법 B. 6. 4-(4-아미노-3-니트로페녹시)피리딘-2-카르보니트릴의 제조
4-아미노페놀 대신에 4-아미노-3-니트로페놀을 사용한 것 이외에는 4-(4-아미노페녹시)피리딘-2-카르보니트릴에서 기재된 것과 동일한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다: ES-LCMS(상대 존재비) m/z 257(M+H)+.
방법 B. 7. 4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)피리딘-2-카르보니트릴의 제조
DMA(5 ㎖) 중의 칼륨 tert-부톡시드(1.83 g, 16.36 mmol) 용액을 탈기하고(N2 퍼지), 0 ℃로 냉각시켰다. 별도로, DMA(5 ㎖)를 4-아미노-2-플루오로페놀에 첨가하고, 생성된 혼합물을 탈기하고(N2 퍼지), 모든 고형물이 용해될 때까지 교반한 후, 이를 0 ℃에서 캐뉼러를 통해 칼륨 tert-부톡시드에 서서히 첨가하였다. 생성된 검은 혼합물에 DMA(5 ㎖) 중의 4-클로로피리딘-2-카르보니트릴 용액을 적가하였다. 용액을 0 ℃에서 1시간 동안 교반한 후, 하룻밤 동안 80 ℃로 가열하였다. 생성된 혼합물에 물을 첨가하고, 수성 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 NaOH 용액(1:1:1 1 N NaOH/물/포화 NaCl 용액; 200 ㎖)으로 처리한 후, EtOAc(3 x 100 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 분획을 건조시키고(Na2SO4), 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토크래피(40％ EtOAc/hex)를 사용하여 정제하여 4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)피리딘-2-카르보니트릴(2.31 g; 64％)을 수득하였다: TLC Rf 0.83(100％ EtOAc); 1H NMR(DMSO-d6) δ 5.51(s, 2H), 6.38(d, J = 3 Hz, 1H), 6.50 (dd, J = 3,14 Hz, 1H), 6.98(겉보기 t, J = 9 Hz, 1H), 7.10(dd, 3,6 Hz, 1H), 7.63(d, J = 3 Hz, 1H), 8.53(d, J = 6 Hz, 1H); ES-LCMS(상대 존재비) m/z 230(M+H)+.
방법 B. 8. 4-아미노-3,5-디플루오로-페놀의 제조
단계 1: 5-벤질옥시-1,3-디플루오로-2-니트로벤젠의 제조
DMF(10 ㎖) 중의 1,3,5-트리플루오로-2-니트로벤젠(6.1 g, 34 mmol), 벤질 알코올(3.7 g, 34 mmol) 및 탄산칼륨(7.1 g, 52 mmol)의 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(30 ㎖)에 첨가하고, 몇 시간 동안 냉장고에 넣어 두었다. 생성된 황색 침전물을 제거하고, 수세하고, 감압 하에 건조시켜 5-벤질옥시-1,3-디플루오로-2-니트로벤젠 및 1-벤질옥시-3,5-디플루오로-2-니트로벤젠의 약 1:1 혼합물(6.5 g, 71％)을 제공하였다. 혼합물은 추가의 정제 없이 직접 다음 단계에서 사용하였다: TLC Rf = 0.48(10％ 에틸 아세테이트 - 헥산); 1H-NMR(CD2C12) δ 7.46 내지 7.36(m, 5H), 6.75 내지 6.60(m, 2H), 5.19(s, 1H), 5.11(s, 1H).
단계 2. 4-아미노-3,5-디플루오로페놀의 제조
메탄올(250 ㎖) 중의 단계 1에서 수득한 화합물(6.4 g, 24 mmol)의 용액을 질소 분위기 하에서 탄소상 팔라듐(10 중량％, 720 mg)과 함께 플라스크에 첨가하였다. 혼합물을 수소 분위기 하 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 1갤론 풍선을 통해 수소를 도입하였다. 완료된 후, 반응 혼합물을 질소 분위기 하에서 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 감압 하에 건조시켜, 4-아미노-3,5-디플루오로페놀 및 2-아미노-3,5-디플루오로-페놀의 혼합물을 제공하였다(3.4 g, 97％). 혼합물은 추가의 정제 없이 직접 다음 단계에서 사용하였다. 1H-NMR(DMSO) δ 9.50(bs, 1H), 6.54 내지 6.22(m, 2H), 4.36(s, 2H); ES-LCMS(상대 존재비) m/z 146(M+H)+.
단계 3. 4-(4-아미노-3,5-디플루오로-페녹시)-피리딘-2-카르보니트릴의 제조
무수 DMF(12 ㎖) 중의 단계 2로부터 수득한 화합물(1.5 g, 10 mmol)의 용액을 칼륨 tert-부톡시드(1.2 g, 11 mmol)로 처리하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 내용물을 무수 DMF(8 ㎖) 중의 4-클로로피리딘-2-카르보니트릴(1.4 g, 10 mmol) 및 탄산칼륨(0.76 g, 5.5 mmol)으로 처리한 후, 질소 분위기 하에서 60시간 동안 80 ℃로 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 컬럼(10％ EtOAc/hex에서 20％ EtOAc/hex으로의 구배)을 통해 정제하여 표제 화합물 0.55 g(22％)을 얻었다. 1H-NMR(DMSO) δ 8.51(d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.19(d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.00(dd, J = 5.7 Hz, J = 2.4 Hz, 1H), 6.64(dd, J = 6.7 Hz, J = 1.2 Hz, 2H), 3.57(s, 2H); ES-LCMS(상대 존재비) m/z 248(M+H)+.
C. 우레아의 제조 방법
방법 C. 1. CDI-매개 우레아 형성. N-[4-(2-시아노(4-피리딜옥시))-2-플루오로페닐]{[2-(트리플루오로메틸)(4-피리딜)]아미노}카르보아미드의 합성
단계 1: CH2Cl2(0.5 ㎖) 중의 CDI(300 mg, 1.85 mmol)의 슬러리에 CH2Cl2(1 ㎖) 중의 2-(트리플루오로메틸)-4-피리딜아민(300 mg, 1.85 mmol) 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 20시간 동안 교반하였다. 생성된 담황색 용액을 총 부피 10 ㎖가 되도록 희석시키고, 추가의 정제 없이 사용하였다.
단계 2: CH2Cl2(1 ㎖, 0.19 mmol) 중의 CDI-2-(트리플루오로메틸)-4-피리딜아민의 용액에 4-(4-아미노-3-플루오로페녹시)피리딘-2-카르보니트릴(42 mg, 0.19 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1일 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 바이오티지 플래쉬 12M(SiO2; 80％ EtOAc/hex)을 사용하여 정제하여 백색 고형물인 N-[4-(2-시아노(4-피리딜옥시))-2-플루오로페닐]{[2-(트리플루오로메틸)(4-피리딜)]아미노}카르복사미드(58 mg, 75％)를 수득하였다: mp 192 내지 193; TLC(50％ EtOAc/hex) Rf 0.33; 1H NMR(DMSO-d6) 7.08 내지 7.12(m, 1H), 7.25(dd, J = 2.7, 5.9 Hz, 1H), 7.37(dd, J = 2.7, 11.5 Hz, 1H), 7.55(dd, J = 2.1, 5.5 Hz, 1H), 7.74(d, J = 2.5 Hz), 8.06(d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.15(t, J = 9.0 Hz, 1H), 8.54(d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.60(d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.95(d, J = 1.5 Hz, 1H), 9.85(s, 1H); ES-LCMS(상대 존재비) m/z 418((M+H)+, 100％).
방법 C. 2. 이소시아네이트 커플링. N-[4-(2-시아노(4-피리딜옥시))-2-플루오로페닐][2,2,4,4-테트라플루오로벤조[3,4-e]1,3-디옥신-6-일)아미노]카르복사미드의 제조
CH2Cl2 30 ㎖ 중의 4-(4-아미노-3-메틸페녹시)피리딘-2-카르보니트릴(5.03 g, 21.9 mmol) 용액에 2,2,4,4-테트라플루오로벤조[e]1,3-디옥산-6-이소시아네이트(5.47 g, 21.9 mmol)을 고형물로서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 교반하였다. 15분 후, 침전물이 형성되기 시작하였고, 곧 교반하기 어려울 정도로 진해졌다. 1시간 후, 고형물을 제거하고 CH2Cl2 중 50％ 헥산으로 세척하였다. 조 생성물을 EtOAc:헵탄으로 용해시키고, 절연된 용기 중에서 하룻밤 동안 냉각시켜 서서히 결정화시켰다. 생성된 결정을 막자 사발로 분쇄하고 진공(0.1 mm, 100 C) 하에 놓아, 백색 결정 5.47 g(52％)을 수득하였다: mp. = 174 ℃; 1H-NMR(DMSO-d6) δ 9.43(s, 1H), 8.76(d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.59(dd, J = 5.8 Hz, 1H), 8.17(dd, J = 9.1 Hz, 1H), 8.12(d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.71(dd, J = 2.5 Hz, 0.5 Hz), 7.60(dd, J = 9 Hz, 2.5 Hz, 1H), 7.42(d, J = 9 Hz, 1H), 7.33(dd, J = 11.5 Hz, 2.5 Hz, 1H), 7.23(dd, J = 5.8 Hz, 1H), 7.06(ddd, J = 1.3, 2.5, 9 Hz, 1H); ES-LCMS(상대 존재비) m/z 479(M+H)+.
D. 우레아의 합성 개질물
방법 D. 1. 2-시아노피리딘 N-옥시드의 합성. N-[4-(2-시아노-1-히드록시(4-피리딜옥시))페닐][(2,2,4,4-테트라플루오로벤조[3,4-e]1,3-디옥신-6-일)아미노]카르복사미드
CH2Cl2(5 ㎖) 및 THF(5 ㎖) 중의 N-[4-(2-시아노(4-피리딜옥시))페닐][(2,2,4,4-테트라플루오로벤조[3,4-e]1,3-디옥신-6-일)아미노]카르복사미드(150 mg, 0.33 mmol) 용액에 mCPBA(50％ 순도, 450 mg, 1.3 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2일 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 바이오티지 플래쉬 12M(EtOAc)을 사용하여 정제하여 백색 고형물인 N-[4-(2-시아노-1-히드록시(4-피리딜옥시))페닐][(2,2,4,4-테트라플루오로벤조[3,4-e]1,3-디옥신-6-일)아미노]카르복사미드(33 mg, 21％)를 제공하였다: TLC(EtOAc) Rf 0.30; 1H NMR(DMSO-d6) 7.11 내지 7.16(m, 2H), 7.24(dd, J = 3.6, 7.5 Hz, 1H), 7.42(d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.52, 7.57(m, 2H), 7.63 내지 7.68(m, 1H), 7.78(dd, J = 0.2, 3.4 Hz, 1H), 8.09(d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.33(d, J = 1.5, 7.3 Hz, 1H), 8.99(s, 1H), 9.12(s, 1H); ES-LCMS(상대 존재비) m/z 477((M+H)+, 100％).
방법 D. 2. N-옥시드의 시아노피리딘으로의 변형. N-[4-(2-시아노(4-피리딜옥시))-2-플루오로페닐][(2,2,4,4-테트라플루오로벤조[3,4-e]1,3-디옥신-6-일)아미노]카르복사미드의 제조
CH2Cl2 2 mL 중 N-[2-플루오로-4-(1-옥시(4-피리딜옥시))페닐][(2,2,4,4-테트라플루오로벤조[3,4-e]1,3-디옥신-6-일)아미노]카르복사미드 (150 mg, 0.32 mmol)의 현탁액을 트리메틸실릴시아나이드 (50 ㎕, 0.35 mmol)로 처리하였다. 5분간 교반한 후에 디메틸카르바모일 클로라이드 (30 ㎕, 0.32 mmol, 1.1 당량)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 교반하였다. 반응은 점차 균질해지지만, 이 농도에서는 매우 천천히 진행되었다. 48시간 후에, 혼합물을 CH2Cl2 (10 mL) 및 10% K2CO3 (10 mL)으로 희석하고 10분 동안 교반하였다. 생성된 수성층을 CH2Cl2로 2회 세척하였다. 합한 유기 분획을 건조하고(Na2S04) 진공에서 농축하였다. 플래쉬 컬럼 (바이오티지(Biotage))으로 정제하여 백색 고체로서 N-[4-(2-시아노(4-피리딜옥시))-2-플루오로페닐][(2,2,4,4-테트라플루오로벤조[3,4-e]1,3-디옥신-6-일)아미노]카르복사미드 102 mg (67%)를 수득하였다.
방법 D.3. 메틸술포닐 유사체로의 티오메틸 유사체의 전환. N-[4-(2-시아노(4-피리딜)옥시)-2-(메틸술포닐)페닐][(2,2,4,4-테트라플루오로벤조[3,4-e]1,3-디옥신-6-일)아미노]카르복사미드의 제조
0 ℃에서 CH2Cl2 중 N-[4-(2-시아노(4-피리딜)옥시)-2-메틸티오페닐][(2, 2,4,4-테트라플루오로벤조[3,4-e]1,3-디옥신-6-일)아미노]카르복사미드 (97.0 mg, 0.19 mmol)의 용액에 mCPBA (132.21 mg, 0.42 mmol)를 첨가하였다. 생성된 슬러리 혼합물을 밤새 교반하였다. TLC는 술폭사이드와 술폰의 혼합물을 나타내었다. 따라서, 추가 mCPBA (3 당량)을 첨가하고 반응 혼합물을 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 소듐 Na2S204 용액 (50 mL)으로 처리하고, 이어서 EtOAc(3x50 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 포화 NaCl 용액 (100 mL)으로 세척하고, 건조하고(Na2S04), 감압하에서 농축하여 N-[4-(2-시아노(4-피리딜)옥시)-2-(메틸술포닐)페닐][(2,2,4,4-테트라플루오로벤조[3,4-e]1,3-디옥신-6-일)아미노]카르복사미드를 수득하였다: TLC Rf 0.20 (40% EtOAc/헥산); ES-LCMS (상대 존재비) m/z 539((M+H)+).
상기에 기재된 바와 같이, 쉽게 입수 가능한 적절한 출발 물질 및(또는) 본원에 교시된 합성법을 선택하고 상기에 기재된 방법 E의 공정 또는 당업계에 공지된 다른 표준 화학 공정을 사용하여 표 1에 나타낸 추가 화합물을 제조하였다.
*다음은 LCMS 조건이다: 2종의 길슨 306 펌프, 길슨 215 오토샘플러, 길슨 다이오드 어레이 검출기, YMC Pro C-18 컬럼 (2 x 23 mm, 120 A) 및 z-스프레이 전자분무 이온화기를 갖는 마이크로매스 LCZ 단일 사중극 질량 분광계가 장착된 길슨 HPLC 시스템을 사용하여 HPLC-전자분무 질량 분광 (HPLC ES-MS)을 수득하였다. 2초에 걸쳐 120 내지 1000 amu로부터 분광을 스캐닝하였다. ELSD (증기화 광 산란 검출기) 데이타를 또한 아날로그 채널로서 수득하였다. 0.02％ TFA를 갖는 물 중 2％ 아세토니트릴로서 완충액 A 및 0.02％ TFA를 갖는 아세토니트릴 중 2％ 물로서 완충액 B로 구배 용출을 1.5 mL/분에서 사용하였다. 샘플을 다음과 같이 용출하였다: 0.5 분 동안 90％ A를 3.5 분에 걸쳐 95％ B로 경사지게 하고 0.5 분 동안 95％ B에서 유지하고 이어서 컬럼을 0.1 분에 걸쳐 초기 조건으로 복귀시켰다. 전체 실행 시간은 4.8 분이었다.
**comm은 시판용 재료를 의미한다.
본원의 기재된 방법이나 또는 당업계에 공지된 방법을 사용하고, 당업자에게 용이하게 인식되는 적절한 출발 물질 및(또는) 중간체를 사용하여 화학식 I의 다른 화합물을 제조할 수 있었다.
생물학적 시험
시험관내 p38 키나제 분석 No. 1
정제되고 His-태그된 p38 α2 (이. 콜라이 (E. Coli)에서 발현)를 높은 특정 활성도까지 MMK-6에 의해 시험관내에서 활성화시켰다. 마이크로역가 포맷을 사용하여, 모든 반응을 희석된 시약으로 100 ㎕ 부피에서 수행하여 분석 완충액 (25 mM HEPES 7.4, 20 mM MgCl2, 150 mM NaCl) 중 0.05 ㎍/웰의 활성화된 p38α2 및 10 ㎍/웰의 미엘린 염기성 단백질을 수득하였다. 시험 화합물 (물 중 5 ㎕의 10％ DMSO 용액)을 제조하고 5 nM 내지 2.5 μM의 최종 농도 범위의 분석물로 희석하였다. 25 ㎕의 ATP 칵테일의 첨가에 의해 키나제 분석을 개시하여 웰 당 10 μM 냉각 ATP 및 0.2 μCi[γ-33P] ATP (200-400 dpm/pmol의 ATP)를 수득하였다. 플레이트를 35 분 동안 32 ℃에서 배양하고, 반응물을 7 ㎕의 1 N HCl 수용액으로 켄칭하였다. TomTec 1295 수집기 (Wallac, Inc)를 사용하여 샘플을 P30 필터매트(Filtermat) (Wallac, Inc) 상에 수집하고, LKB 1205 베타플레이트(Betaplate) 액체 섬광 계수기 (Wallac, Inc)로 계수하였다. 음성 대조군은 기질 및 ATP만을 포함하였다. SW1353 세포 분석: SW1353 세포 (인간 연골 육종)를 96-웰 플레이트 중에 접종하고 (1000 세포/100 ㎕ DMEM 10％ FCS/웰) 밤새 배양하였다. 배지 교체 후, 세포를 37 ℃에서 1 시간 동안 시험 화합물에 노출시키고, 인간 IL-1 (1 ng/mL, Endogen, Woburn, WA) 및 재조합 인간 TNFα (10 ng/mL)를 첨가하였다. 배양액을 37 ℃에서 48 시간 동안 배양하고, 이어서 ELISA로 상청액 IL-6 값을 측정하였다. 본 발명의 화합물은 p38 키나제의 유의한 억제를 보여주었다.
뮤린 VEGFR-2 생화학적 분석
본 분석을 TR-FRET 포맷으로 96-웰 불투명 플레이트 (Costar 3915)에서 실시하였다. 반응 조건은 다음과 같다: 10 μM ATP, 25 nM 폴리 GT-비오틴, 2nM Eu-표지된 포스포-Tyr Ab, 10 nM APC, 7 nM Flk-1 (키나제 도메인), 1％ DMSO, 50 mM HEPES pH 7.5, 10 mM MgCl2, 0.1 mM EDTA, 0.015％ BRIJ, 0.1 mg/ml BSA, 0.1％ 메르캅토-에탄올. 효소를 첨가함으로써 반응을 개시하였다. 각 웰의 최종 반응 용량은 100 ㎕이었다. 반응 개시 약 1.5 내지 2.0 시간 후 Perkin Elmer Victor V 멀티라벨 계수기 상에서 플레이트는 615 및 665 nM으로 판독하였다. 시그날을 각 웰에 대해 비율: (665 nm/615 nm)* 10000으로서 계산하였다. 본 발명의 화합물은 VEGFR-2 키나제의 유의한 억제를 나타냈다.
뮤린 PDGFR FRET 생화학적 분석
본 분석을 96-웰 흑색 플레이트 (Costar 3915)에서 포맷하였다. 하기 시약을 사용하였다: 유로퓸-표지된 항-포스포티로신 항체 pY20 (Perand 스트렙타비딘-APC); 폴리 GT-비오틴, 및 마우스 PDGFR. 반응 조건은 다음과 같다: 1 nM 마우스 PDGFR을 분석 완충액 (50 mM HEPES pH 7.5, 10 mM MgCl2, 0.1 mM EDTA, 0.015％ BRIJ 35, 0.1 mg/mL BSA, 0.1％ 메르캅토에탄올) 중 20 μM ATP, 7 nM 폴리 GT-비오틴, 1 nM pY20 항체, 5 nM 스트렙타비딘-APC, 및 1％ DMSO와 합하였다. 효소를 첨가함으로써 반응을 개시하였다. 각 웰의 최종 반응 용량은 100 ㎕이었다. 90 분 후, 10 ㎕/웰의 5 μM 스타우로스포린의 첨가에 의해 반응을 중단시켰다. 반응 중단 약 1 시간 후, 퍼킨 엘머 빅터 V 멀티라벨 (Perkin Elmer Victor V Multilabel) 계수기 상에서 플레이트를 615 및 665 nM로 판독하였다. 시그날을 각 웰에 대해 비율: (665 nm/615 nm)* 10000으로서 계산하였다. 본 발명의 화합물은 PDGFR 키나제의 유의한 억제를 나타냈다.
PDGFR 및 Flk-1 모두에 대한 IC50 발생을 위해, 효소 개시 전에 화합물을 첨가하였다. 50-배 스톡 플레이트를 50％ DMSO/50％ dH2O 용액 중 1:3으로 계단 희석된 화합물로 제조하였다. 분석액에 대한 스톡의 2 ㎕ 첨가로 1％ DMSO 중 10 μM 내지 4.56 nM 범위의 최종 화합물 농도를 수득하였다. 데이타를 억제율로서 표시하였다: 억제율 (％) = 100-((억제제 존재하의 시그날-바탕값)/(억제제 부재하의 시그날-바탕값)*100
AoSMC 세포 중 pPDGFR-b 샌드위치 ELISA
표준 세포 배양 기술을 사용하여 100K P3-P6 대동맥 SMC는 12-웰 클러스터의 각 웰에 SGM-2를 1000 ㎕ 부피/웰로 플레이팅하였다. 다음날, 세포를 1000 ㎕ D-PBS로 1회 헹구고, 이어서 혈청을 500 ㎕ SBM (평활근 세포 기본 배지)에서 0.1％ BSA로 밤새 스타빙 (starve)시켰다. 화합물을 투여 범위 (DMSO 중 10-배 희석 단계 중 10μM 내지 1 nM, 최종 DMSO 농도 0.1％)에서 희석하였다. 뒤집어서 오래된 배지를 싱크대 중으로 신속하게 제거하고 이어서 37 ℃에서 1 시간 동안 세포의 상응하는 웰에 100 ㎕의 각 희석액을 첨가하였다. 이어서 37 ℃에서 7 분 동안 10 ng/mL PDGF BB 리간드로 자극하였다. 배지를 경사분리하고 프로테아제 억제제 정제 (완전; EDTA-무함유)을 갖는 150 ㎕의 등장성 용해 완충액 및 0.2 mM Na 바나데이트를 첨가하였다. 세포를 저온실의 진탕기 상에서 4 ℃로 15 분 동안 용해시켰다. 용해질을 에펜도르프 튜브에 넣고 15 ㎕의 아가로스-접합된 항-PDGFR-b 항체를 첨가하고 4 ℃에서 밤새 배양하였다. 다음날, 비드를 50-부피의 PBS로 3회 헹구고 1x LDS 샘플 완충액에서 5분 동안 끓였다. 샘플을 3 내지 8％ 구배 트리스-아세테이트 겔 상에서 작동시켜 니트로셀룰로스 상으로 전달하였다. 막을 1 시간 동안 1％ BSA/TBS-T에서 블로킹한 후에, 1 시간 동안 블로킹 완충액 (1: 1000 희석액) 중 항-포스포-PDGFR-b (Tyr-857) 항체 중 배양하였다. TBS-T에서 3회 세척 후, 막을 1 시간 동안 염소 항-토끼 HRP IgG (1:25000 희석액) 중에서 배양하였다. 3회 더 세척하고 ECL 기질을 첨가하였다. 막을 하이퍼필름-ECL에 노출시켰다. 후속으로, 막을 스트립핑하고, 전체 PDGFR-b에 대한 항-PDGFR-b 항체로 리프로빙하였다.
c-Raf (Raf-1) 생화학적 분석
분석에 사용된 단백질의 정제
Lck-키나아제에 의해 활성화된 (인산화된) c-Raf 효소로 c-Raf 생화학적 분석을 실시하였다. 폴리헤드린 프로모터, GST-c-Raf (아미노산 302 내지 아미노산 648) 및 Lck (전장)의 조절하에, 배큘러바이러스 발현을 갖는 동시-감염 세포에 의해 Lck-활성화된 c-Raf (Lck/c-Raf)를 Sf9 곤충 세포에서 생산하였다. 배큘러바이러스 모두를 2.5의 감염 다중도에서 사용하고 세포를 감염 48 시간 후 수확하였다.
5의 감염 다중도로 GST-MEK-1 (전장) 융합 단백질을 발현하는 배큘로바이러스로 세포를 감염시키고 감염 48 시간 후 수확함으로써 MEK 단백질을 Sf9 곤충 세포에서 생산하였다. 유사한 정제 과정을 GST-c-Raf 302-648 및 GST-MEK-1에 사용하였다.
10 mM 인산나트륨, 140 mM 염화나트륨 pH 7.3, 0.5％ 트리톤 X-100 및 프로테아제 억제제 칵테일을 함유하는 완충액 중 1 mL 당 100 mg의 습윤 세포 생물량에서 형질감염된 세포를 현탁하였다. 세포를 폴리트론(Polytron) 균질기로 파열시키고 30 분 동안 30,000g로 원심분리하였다. 30,000g 상청액을 GSH-세파로스 상에 가하였다. 50 mM 트리스, pH 8.0, 150 mM NaCl 및 0.01％ 트리톤 X-100을 함유한 완충액으로 수지를 세척하였다. GST-태그된 단백질을 100 mM 글루타티온, 50 mM 트리스, pH 8.0, 150 mM NaCl 및 0.01％ 트리톤 X-100을 함유한 용액으로 용출하였다. 정제된 단백질을 20 mM 트리스, pH 7.5, 150 mM NaCl 및 20％ 글리세롤를 함유한 완충액 중에 투석하였다.
생화학적 분석 프로토콜 및 결과
전형적으로 50 μM 내지 20 nM (1 μM 내지 0.4 nM의 분석 범위 중 최종 농도)의 범위의 스톡 농도에 대한 3-배 희석액을 사용하여 본 화합물을 계단 희석하였다. 96-웰 코스타(Costar) 폴리프로필렌 플레이트 (Costar 3365) 중 방사능 필터매트 분석으로서 c-Raf 생화학적 분석을 실시하였다. 50 mM HEPES pH 7.5, 70 mM NaCl, 80 ng의 Lck/c-Raf 및 MEK-1 1 ㎍를 함유한 용액 75 ㎕로 플레이트에 적하하였다. 후속으로, 2 ㎕의 계단 희석된 개별적인 화합물을 반응물에 첨가한 후에, ATP를 첨가하였다. 5 μM ATP 및 0.3 μCi [33P]-ATP를 함유한 25 ㎕의 ATP 용액으로 반응을 개시하였다. 플레이트를 밀봉하고 1 시간 동안 32 ℃에서 배양하였다. 반응물을 50 ㎕의 4％ 인산의 첨가로 켄칭하고 왈락 톰테크(Wallac Tomtec) 수집기를 사용하여 P30 필터매트 (PerkinElmer) 상에서 수집하였다. 필터매트를 우선 1％ 인산으로 세척하고 다음으로 탈이온수로 세척하였다. 필터를 마이크로파에서 건조시키고, 신틸레이션 유체에 담그고 왈락 1205 베타플레이트 계수기 (Wallac Inc, Atlanta, GA, U.S.A)로 판독하였다. 결과를 억제율로서 표현하였다.
억제율 (％) = [100-(Tib/Ti)] x 100
상기 식에서,
Tib = (억제제 존재하의 1 분 당 계수)-(바탕값)
Ti = (억제제 부재하의 1 분 당 계수)-(바탕값)
분석 결과
본 발명의 화합물의 생물학적 억제 활성을 상기 기재한 바와 같이 다양한 억제 분석으로 시험하였다. 화합물은 다음과 같은 억제 활성 범위를 나타내었다:
a) h-Flt4 v2 분석 본 발명의 바람직한 화합물의 IC50 (nM) 값은 0.66 내지 3000이고,
b) m-Flt4 분석 본 발명의 바람직한 화합물의 IC50 (nM) 값은 11.4 내지 10,000 초과이고,
c) Flk1 FRET 분석 본 발명의 바람직한 화합물의 IC50 (nM) 값은 6.97 내지 186이고,
d) c-RAF-1 분석 본 발명의 바람직한 화합물의 IC50 (nM) 값은 7.86 내지 1600 초과이고,
e) cRaf v2 분석 본 발명의 바람직한 화합물의 IC50 (nM) 값은 7.9 내지 1000이다.
전체적으로, 암을 비롯한, 질환의 치료에 중요한 모든 분자 표지인, raf, p38, PDGFR, VEGFR3 및 VEGFR2와 같은 몇몇 핵심 키나제 표적에 대한 개선된 억제 프로파일을 통해, 본 발명의 화합물은 혈관형성 및 종양 세포 증식에 대한 독특한 병용 치료를 제공한다.
일반적이거나 또는 구체적으로 기재된 반응물을 치환하고(하거나) 상기 실시예에서 사용된 것들에 대한 본 발명의 조건들을 수행함으로써 상기 실시예는 유사하게 성공적으로 반복될 수 있다. 상기 설명으로부터, 당업자는 본 발명의 본질적인 특징을 용이하게 확인할 수 있고, 본 발명의 취지 및 범위를 벗어나지 않고, 각종 용도 및 조건에 부합되게 본 발명을 다양하게 변화 및 개질시킬 수 있다.
관련 출원
본원은 2003년 2월 28일자로 출원한 미국 출원 제60/450,323호, 2003년 2월 28일자로 출원한 동 제60/450,324호 및 2003년 2월 28일자로 출원한 동 제60/450,348호를 우선권 주장한다.

Claims (63)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 프로드러그 또는 대사물질.
    <화학식 I>
    식 중,
    A는 임의로 치환된
    피리디닐,
    나프틸,
    O, N, S 또는 이들의 조합인 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 8 내지 10원의 비시클릭 헤테로아릴기,
    벤젠기를 통해 우레아 잔기에 결합된, 부분 포화된 C8-C10 비시클릭 카르보시클릭 잔기, 또는
    부분 포화된 8 내지 10원의 비시클릭 헤테로시클릭 잔기 (여기서, 상기 헤테로시클릭 잔기는 그 구조의 벤젠 또는 헤테로아릴기를 통해 결합한 O, N, S 또는 이들의 조합인 1 내지 4개의 헤테로원자를 가짐)이고,
    B는 임의로 치환된 페닐 또는 나프틸이고,
    L은 O 또는 S이고,
    m은 정수 0,1, 2 또는 3이고,
    R2는 각각 C1-5 알킬, C1-5 할로알킬, C1-3 알콕시, N-옥소 또는 N-히드록시로부터 독립적으로 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, 화학식 I의 A가 1개 이상의 산소 원자, 및 부분 포화된 8 내지 10원의 비시클릭 헤테로시클릭 잔기의 포화된 탄소 원자 상에 1개 이상의 할로-치환기를 갖는 부분 포화된 8 내지 10원의 비시클릭 헤테로시클릭 잔기인 화합물.
  3. 제2항에 있어서, 화학식 I의 부분 포화된 8 내지 10원의 비시클릭 헤테로시클릭 잔기 A의 모든 포화된 탄소 원자가 과-플루오르화된 것인 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, A가 (R3)n에 의해 치환되며, 여기서
    n은 정수 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고,
    R3은 각각 독립적으로 할로겐, R4, OR4, S(O)R4, C(O)R4, C(O)NR4R5, 옥소, 시아노 또는 NO2이고;
    R4 및 R5는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, 또는 할로겐화 내지 과-할로겐화된 C1-6 알킬인 것인 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, B가 (R1)p에 의해 치환되며, 여기서
    p는 정수 0, 1, 2, 3, 또는 4이고,
    R1은 각각 독립적으로 할로겐, C1-5 할로알킬, NO2, C(O)NR4R5, C1-6 알킬, C1-6 디알킬아민, C1-3 알킬아민, CN, 아미노, 히드록시 또는 C1-3 알콕시인 화합물.
  6. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, A가 임의로 치환된 피리디닐인 화합물.
  7. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, A가 임의로 치환된 나프탈레닐인 화합물.
  8. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, A가 임의로 치환된 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴놀리닐, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸-5-일, 벤즈이미다졸-6-일, 1,3-벤조티아졸-2-일, 1,3-벤조티아졸-5-일, 1,3-벤조티아졸-6-일, 1,2,3-벤조트리아졸-5-일, 1,3-벤족사졸-2-일, 1,3-벤족사졸-6-일, 1H-인다졸-5-일, 2H-인다졸-5-일, 1H-인다졸-6-일, 1H-인돌-5-일퀴녹살린-2-일 또는 퀴녹살린-6-일인 화합물.
  9. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, A가 임의로 치환된 2,3-디히드로-1H-인돌-5-일, 2,3-디히드로-1H-인돌-6-일, 2,3-디히드로-1H-인덴-4-일, 2,3-디히드로-1H-인덴-5-일인 화합물.
  10. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, A가 임의로 치환된 1,1-디옥시도-2,3-디히드로-1-벤조티엔-6-일, 1-옥소-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일, 2H-벤조[d]1,3-디옥솔렌-5-일, 2H-벤조[d]1,3-디옥솔렌-4-일, 2,3-디히드로벤조[b]푸르-5-일, 2H,3H-벤조[e]1,4-디옥산-6-일, 2H,4H-벤조[e]1,3-디옥산-6-일, 또는 2H,4H-벤조[e]1,3-디옥산-8-일 (1개 이상의 할로겐으로 치환됨)인 화합물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, B가 페닐인 화합물.
  12. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, B가 1개 이상의 할로겐에 의해 치환된 페닐인 화합물.
  13. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, B가 1개 이상의 불소 원자에 의해 치환된 페닐인 화합물.
  14. 제1항 내지 제9항 및 제11항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, L이 산소인 화합물.
  15. 제1항 내지 제9항 및 제11항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 불소, 염소, 브롬, 메틸, NO2, C(=O)NH2, 메톡시, SCH3, 트리플루오로메틸, 또는 메틸술포닐인 화합물.
  16. 제1항 내지 제9항 및 제11항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 메틸, 에틸, 프로필, 산소, 또는 시아노인 화합물.
  17. 제1항 내지 제9항 및 제11항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 트리플루오로메틸, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소프로필, tert-부틸, 염소, 불소, 브롬, 시아노, 메톡시, 아세틸, 트리플루오로메틸 술포닐, 트리플루오로메톡시, 또는 트리플루오로메틸티오인 화합물.
  18. {[2-클로로-4-(2-시아노(4-피리딜옥시))페닐]아미노}-N-인단-5-일카르복사미드;
    {[4-(2-시아노(4-피리딜옥시))-2-플루오로페닐]아미노}-N-인단-5-일카르복사미드;
    {[2-클로로-4-(2-시아노(4-피리딜옥시))페닐]아미노}-N-(1-옥소인단-5-일)카르복사미드;
    {[4-(2-시아노(4-피리딜옥시))-2-플루오로페닐]아미노}-N-(2-나프틸)카르복사미드;
    N-(2,2-디플루오로벤조[d]1,3-디옥솔란-5-일){[4-(2-시아노(4-피리딜옥시))페닐]아미노}카르복사미드;
    N-(2,2-디플루오로벤조[d]1,3-디옥솔란-5-일){[4-(2-시아노(4-피리딜옥시))페닐]아미노}카르복사미드;
    N-(2,2-디플루오로벤조[d]1,3-디옥솔란-5-일){[2-클로로-4-(2-시아노(4-피리딜옥시))페닐]아미노}카르복사미드;
    N-(2,2-디플루오로벤조[d]1,3-디옥솔란-5-일){[3-클로로-4-(2-시아노(4-피리딜옥시))페닐]아미노}카르복사미드;
    N-(2,2-디플루오로벤조[d]1,3-디옥솔란-5-일){[3-클로로-4-(2-시아노(4-피리딜옥시))페닐]아미노}카르복사미드;
    N-(2,2-디플루오로벤조[d]1,3-디옥솔란-5-일){[4-(2-시아노(4-피리딜옥시))-3-플루오로페닐]아미노}카르복사미드;
    {[4-(2-시아노(4-피리딜옥시))-2-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}-N-(2,2,3, 3-테트라플루오로벤조[e]1,4-디옥산-6-일)카르복사미드;
    {[2-클로로-4-(2-시아노(4-피리딜옥시))페닐]아미노}-N-(2,2,3,3-테트라플루오로벤조[e]1,4-디옥산-6-일)카르복사미드;
    {[4-(2-시아노(4-피리딜옥시))-2-플루오로페닐]아미노}-N-(2,2,3,3-테트라플루오로벤조[e]1,4-디옥산-6-일)카르복사미드;
    {[4-(2-시아노(4-피리딜옥시))-2,6-디플루오로페닐]아미노}-N-(2,2,3,3-테트라플루오로벤조[e]1,4-디옥산-6-일)카르복사미드;
    {[4-(2-시아노(4-피리딜옥시))-2,5-디플루오로페닐]아미노}-N-(2,2,3,3-테트라플루오로벤조[e]1,4-디옥산-6-일)카르복사미드;
    {[3-클로로-4-(2-시아노-4-피리딜옥시))페닐]아미노}-N-(2,2,3,3-테트라플루오로벤조[e]1,4-디옥산-6-일)카르복사미드;
    {[4-(2-시아노(4-피리딜옥시))-2-메틸페닐]아미노}-N-(2,2,3,3-테트라플루오로벤조[e]1,4-디옥산-6-일)카르복사미드;
    {[4-(2-시아노(4-피리딜옥시))-3-메틸페닐]아미노}-N-(2,2,3,3-테트라플루오로벤조[e]1,4-디옥산-6-일)카르복사미드;
    {[4-(2-시아노(4-피리딜옥시))-2-니트로페닐]아미노}-N-(2,2,3,3-테트라플루오로벤조[e]1,4-디옥산-6-일)카르복사미드;
    {[4-(2-시아노(4-피리딜옥시))페닐]아미노}-N-(2,2,4,4-테트라플루오로벤조[3,4-e]1,3-디옥산-6-일)카르복사미드;
    {[4-(2-시아노(4-피리딜옥시))-2-플루오로페닐]아미노}-N-(2,2,4,4-테트라플루오로벤조[3,4-e]1,3-디옥산-6-일)카르복사미드;
    {[3-클로로-4-(2-시아노(4-피리딜옥시))페닐]아미노}-N-(2,2,4,4-테트라플루오로벤조[3,4-e]1,3-디옥산-6-일)카르복사미드;
    {[2-클로로-4-(2-시아노(4-피리딜옥시))페닐]아미노}-N-(2,2,4,4-테트라플루오로벤조[3,4-e]1,3-디옥산-6-일)카르복사미드;
    {[4-(2-시아노(4-피리딜옥시))-3-플루오로페닐]아미노}-N-(2,2,4,4-테트라플루오로벤조[3,4-e]1,3-디옥산-6-일)카르복사미드;
    {[4-(2-시아노(4-피리딜옥시))-2-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}-N-(2,2,4,4-테트라플루오로벤조[3,4-e]1,3-디옥산-6-일)카르복사미드;
    {[4-(2-시아노(4-피리딜옥시))-2,3-디플루오로페닐]아미노}-N-(2,2,4,4-테트라플루오로벤조[3,4-e]1,3-디옥산-6-일)카르복사미드;
    {[4-(2-시아노(4-피리딜옥시))-2,5-디플루오로페닐]아미노}-N-(2,2,4,4-테트라플루오로벤조[3,4-e]1,3-디옥산-6-일)카르복사미드;
    {[4-(2-시아노(4-피리딜옥시))-2,6-디플루오로페닐]아미노}-N-(2,2,4,4-테트라플루오로벤조[3,4-e]1,3-디옥산-6-일)카르복사미드;
    {[4-(2-시아노(4-피리딜(옥시)-3-메톡시페닐]아미노}-N-(2,2,4,4-테트라플루오로벤조[3,4-e]1,3-디옥산-6-일)카르복사미드;
    {[3-브로모-4-(2-시아노(4-피리딜옥시))페닐]아미노}-N-(2,2,4,4-테트라플루오로벤조[3,4-e]1,3-디옥산-6-일)카르복사미드;
    {[4-(2-시아노(4-피리딜옥시))-2-메틸페닐]아미노}-N-(2,2,4,4-테트라플루오로벤조[3,4-e]1,3-디옥산-6-일)카르복사미드;
    {[4-(2-시아노(4-피리딜옥시))-3-메틸페닐]아미노}-N-(2,2,4,4-테트라플루오로벤조[3,4-e]1,3-디옥산-6-일)카르복사미드;
    5-(2-시아노(4-피리딜)옥시)-2-{[N-(2,2,4,4-테트라플루오로벤조[3,4-e]1,3-디옥산-6-일)카르바모일]아미노}벤자미드;
    {[4-(2-시아노(4-피리딜옥시))-2-니트로페닐]아미노}-N-(2,2,4,4-테트라플루오로벤조[3,4-e]1,3-디옥산-6-일)카르복사미드;
    {[4-(2-시아노-1-히드록시(4-피리딜옥시))페닐]아미노}-N-(2,2,4,4-테트라플루오로벤조[3,4-e]1,3-디옥산-6-일)카르복사미드;
    {[4-(2-시아노-1-히드록시(4-피리딜옥시))-2-플루오로페닐]아미노}-N-(2,2,4,4-테트라플루오로벤조[3,4-e]1,3-디옥산-6-일)카르복사미드;
    {[4-(2-시아노(4-피리딜)옥시)-2-메틸티오페닐]아미노}-N-(2,2,4,4-테트라플루오로벤조[3,4-e]1,3-디옥산-6-일)카르복사미드;
    {[4-(2-시아노(4-피리딜)옥시)-2-(메틸술포닐)페닐]아미노}-N-(2,2,4,4-테트라플루오로벤조[3,4-e]1,3-디옥산-6-일)카르복사미드;
    {[4-(2-시아노(4-피리딜옥시))-2-플루오로페닐]아미노}-N-[2-(트리플루오로메틸)(4-피리딜)]카르복사미드;
    N-[4-(tert-부틸)(2-피리딜)]{[4-(2-시아노(4-피리딜옥시))페닐]아미노}카르복사미드;
    N-[4-(tert-부틸)(2-피리딜)]{[3-클로로-4-(2-시아노(4-피리딜옥시))페닐]아미노}카르복사미드;
    N-[4-(tert-부틸)(2-피리딜)]{[4-(2-시아노(4-피리딜옥시))-3-플루오로페닐]아미노}카르복사미드;
    N-[4-(tert-부틸)(2-피리딜)]{[4-(2-시아노(4-피리딜옥시))-2-플루오로페닐]아미노}카르복사미드;
    N-[4-(tert-부틸)(2-피리딜)]{[3-브로모-4-(2-시아노(4-피리딜옥시))페닐]아미노}카르복사미드;
    2-({N-[4-(tert-부틸)(2-피리딜)]카르바모일}아미노)-5-(2-시아노(4-피리딜) 옥시)벤자미드;
    N-[4-(tert-부틸)(2-피리딜)]{[4-(2-시아노(4-피리딜옥시))-3-플루오로페닐]아미노}카르복사미드;
    {[4-(2-시아노(4-피리딜옥시))-2-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}-N-[4-(트리플루오로메틸)(2-피리딜)]카르복사미드;
    {[4-(2-시아노(4-피리딜옥시))-2,6-디플루오로페닐]아미노}-N-[4-(트리플루오로메틸)(2-피리딜)]카르복사미드;
    {[4-(2-시아노(4-피리딜옥시))페닐]아미노}-N-[4-(트리플루오로메틸)(2-피리딜)]카르복사미드;
    {[4-(2-시아노(4-피리딜옥시))페닐]아미노}-N-(4-에틸(2-피리딜))카르복사미드;
    {[4-(2-시아노(4-피리딜옥시))페닐]아미노}-N-(2-메틸(6-퀴놀릴))카르복사미드;
    {[3-클로로-4-(2-시아노(4-피리딜옥시))페닐]아미노}-N-(2-메틸(6-퀴놀릴))카르복사미드;
    {[3-클로로-4-(2-시아노(4-피리딜옥시))페닐]아미노}-N-(6-퀴놀릴)카르복사미드;
    {[2-클로로-4-(2-시아노(4-피리딜옥시))페닐]아미노}-N-(6-퀴놀릴)카르복사미드;
    {[4-(2-시아노(4-피리딜옥시))-2-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}-N-(6-퀴놀릴)카르복사미드;
    {[4-(2-시아노(4-피리딜옥시))페닐]아미노}-N-(3-이소퀴놀릴)카르복사미드;
    {[4-(2-시아노(4-피리딜옥시))-2-플루오로페닐]아미노}-N-(3-이소퀴놀릴)카르복사미드;
    {[3-클로로-4-(2-시아노(4-피리딜옥시))페닐]아미노}-N-(3-이소퀴놀릴)카르복사미드;
    {[4-(2-시아노(4-피리딜옥시))페닐]아미노}-N-(1-메틸(1H-인다졸-5-일))카르복사미드;
    {[4-(2-시아노(4-피리딜옥시))-2-플루오로페닐]아미노}-N-(1-메틸(1H-인다졸-5-일))카르복사미드;
    {[2-클로로-4-(2-시아노(4-피리딜옥시))페닐]아미노}-N-(1-메틸(1H-인다졸-5-일))카르복사미드;
    {[4-(2-시아노(4-피리딜옥시))-2-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}-N-(1-메틸(1H-인다졸-5-일))카르복사미드;
    {[3-클로로-4-(2-시아노(4-피리딜옥시))페닐]아미노}-N-(1-메틸(1H-인다졸-5-일))카르복사미드;
    {[4-(2-시아노(4-피리딜옥시))페닐]아미노}-N-[2-(트리플루오로메틸)벤즈이미다졸-5-일]카르복사미드;
    {[3-클로로-4-(2-시아노(4-피리딜옥시))페닐]아미노}-N-[2-(트리플루오로메틸)벤즈이미다졸-5-일]카르복사미드;
    N-벤조티아졸-5-일{[4-(2-시아노(4-피리딜옥시))-2-니트로페닐]아미노}카르복사미드;
    {[4-(2-시아노(4-피리딜옥시))-3-메틸페닐]아미노}-N-(2-메틸벤조티아졸-5-일)카르복사미드
    인 화합물; 또는 그의 염 및 입체이성질체.
  19. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 유기 산의 제약상 허용가능한 염기성 염인 화합물.
  20. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 유기 및 무기 염기의 산성 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식 I의 화합물의 제약상 허용가능한 산성 염인 화합물.
  21. 하기 화학식 X의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염.
    <화학식 X>
    식 중,
    A는 임의로 치환된
    피리디닐,
    나프틸,
    O, N, S 또는 이들의 조합인 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 8 내지 10원의 비시클릭 헤테로아릴기,
    벤젠기를 통해 우레아 잔기에 결합된, 부분 포화된 C8-C10 비시클릭 카르보시클릭 잔기, 또는
    부분 포화된 8 내지 10원의 비시클릭 헤테로시클릭 잔기 (여기서, 상기 헤테로시클릭 잔기는 O, N, S 또는 이들의 조합인 1 내지 4개의 헤테로원자를 가짐)이며,
    단, 페닐 고리 "B"는 1개 이상의 불소 원자에 의해 치환되고,
    m은 정수 0, 1, 2 또는 3이고,
    R2는 각각 C1-5 알킬, C1-5 할로알킬, C1-3 알콕시, N-옥소 또는 N-히드록시로부터 독립적으로 선택된다.
  22. 제21항에 있어서, 페닐 고리 "B"가 2 내지 4개의 불소 원자에 의해 치환된 것인 화합물.
  23. 제21항 또는 제22항에 있어서, A가 (R3)n에 의해 치환되며, 여기서
    n은 정수 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고,
    R3은 각각 할로겐, R4, OR4, S(O)R4, C(O)R4, C(O)NR4R5, 옥소, 시아노 또는 NO2로부터 독립적으로 선택되고;
    R4 및 R5는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, 또는 할로겐화 내지 과-할로겐화된 C1-6 알킬인 화합물.
  24. 제21항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, A가 임의로 치환된 피리디닐인 화합물.
  25. 제21항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, A가 임의로 치환된 나프탈레닐인 화합물.
  26. 제21항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, A가 임의로 치환된 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴놀리닐, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸-5-일, 벤즈이미다졸-6-일, 1,3-벤조티아졸-2-일, 1,3-벤조티아졸-5-일, 1,3-벤조티아졸-6-일, 1,2,3-벤조트리아졸-5-일, 1,3-벤족사졸-2-일, 1,3-벤족사졸-6-일, 1H-인다졸-5-일, 2H-인다졸-5-일, 1H-인다졸-6-일, 1H-인돌-5-일퀴녹살린-2-일 또는 퀴녹살린-6-일인 화합물.
  27. 제21항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, A가 2,3-디히드로-1H-인돌-5-일, 2,3-디히드로-1H-인돌-6-일, 2,3-디히드로-1H-인덴-4-일, 2,3-디히드로-1H-인덴-5-일인 화합물.
  28. 제21항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, A가 1,1-디옥시도-2,3-디히드로-1-벤조티엔-6-일, 1-옥소-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일, 2H-벤조[d]1,3-디옥솔렌-5-일, 2H-벤조[d]1,3-디옥솔렌-4-일, 2,3-디히드로벤조[b]푸르-5-일, 2H,3H-벤조[e]1,4-디옥산-6-일, 2H,4H-벤조[e]1,3-디옥산-6-일, 또는 2H,4H-벤조[e]1,3-디옥산-8-일 (1개 이상의 할로겐으로 치환됨)인 화합물.
  29. 하기 화학식 Y의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염.
    <화학식 Y>
    식 중,
    Q는 O, N, S 또는 이들의 조합인 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 부분 포화된 8 내지 10원의 비시클릭 헤테로아릴기 (이는 1개 이상의 불소 원자에 의해 치환됨)이고,
    m은 정수 0, 1, 2 또는 3이고,
    R2는 각각 C1-5 알킬, C1-5 할로알킬, C1-3 알콕시, N-옥소 또는 N-히드록시로부터 독립적으로 선택되며;
    단, 페닐 고리 "B"는 1개 이상의 불소 원자에 의해 치환된다.
  30. 제29항에 있어서, 페닐 고리 "B"가 2 내지 4개의 불소 원자에 의해 치환되고, Q가 2 내지 4개의 불소 원자에 의해 치환된 것인 화합물.
  31. 제29항 또는 제30항에 있어서, A가 (R3-)n에 의해 치환되며, 여기서
    n은 정수 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고,
    R3은 각각 할로겐, R4, OR4, S(O)R4, C(O)R4, C(O)NR4R5, 옥소, 시아노 또는 니트로 (NO2)로부터 독립적으로 선택되고;
    R4 및 R5는 수소, C1-6 알킬, 또는 할로겐화 내지 과-할로겐화된 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 것인 화합물.
  32. 제29항 또는 제30항에 있어서, A가 2,3-디히드로-1H-인돌-5-일, 2,3-디히드로-1H-인돌-6-일, 2,3-디히드로-1H-인덴-4-일, 2,3-디히드로-1H-인덴-5-일, 1,1-디옥시도-2,3-디히드로-1-벤조티엔-6-일, 1-옥소-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일, 2H-벤조[d]1,3-디옥솔렌-5-일, 2H-벤조[d]1,3-디옥솔렌-4-일, 2,3-디히드로벤조[b]푸르-5-일, 2H,3H-벤조[e]1,4-디옥산-6-일, 2H,4H-벤조[e]1,3-디옥산-6-일, 또는 2H,4H-벤조[e]1,3-디옥산-8-일 (1개 이상의 할로겐으로 치환됨)인 화합물.
  33. 제29항 또는 제30항에 있어서, A가 2,2,4,4-테트라플루오로벤조[3,4-e]1,3-디옥산-6-일, 2,2,3,3-테트라플루오로벤조[e]1,4-디옥산-6-일 또는 2,2-디플루오로벤조[d]1,3-디옥솔란-5-일인 화합물.
  34. 하기 화학식 II의 화합물.
    <화학식 II>
    식 중,
    화학식 II의 B는
    이며, 여기서
    우레아기, -NH-C(O)-NH- 및 가교기, L은 B의 인접한 고리 탄소에 결합되어 있지 않고, 이들을 분리하는 1 또는 2개의 고리 탄소를 가지고,
    화학식 II의 A는
    이며, 여기서
    변수 n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고,
    R3은 트리플루오로메틸, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소프로필, tert-부틸, 염소, 불소, 브롬, 시아노, 메톡시, 아세틸, 트리플루오로메탄술포닐, 트리플루오로메톡시, 또는 트리플루오로메틸티오이다.
  35. 제34항에 있어서, R3 치환기가 각각 불소인 화합물.
  36. 제34항에 있어서, 화학식 II의 A가
    이고,
    화학식 II의 B가 페닐렌, 플루오로 치환된 페닐렌 또는 디플루오로 치환된 페닐렌인 화합물.
  37. 하기 화학식 Za, Zb, Zc 또는 Zd의 화합물; 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 프로드러그 또는 대사물질.
    <화학식 Za>
    <화학식 Zb>
    <화학식 Zc>
    <화학식 Zd>
    식 중,
    R1은 각각 독립적으로 할로겐 또는 트리플루오로메틸이고,
    R3은 각각 독립적으로 할로겐, R4, OR4, S(O)R4, C(O)R4, C(O)NR4R5, 옥소, 시아노 또는 니트로 (NO2)이고,
    변수 n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고,
    변수 p는 0, 1 또는 2이다.
  38. 제37항에 있어서, R3이 플루오로, 트리플루오로메틸, 메틸 또는 t-부틸인 화합물.
  39. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염 및 생리학상 허용가능한 담체를 포함하는 제약 조성물.
  40. 치료 유효량의 제1항 내지 제18항, 제20항, 제34항 및 제37항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 에스테르를 과증식성 질환의 치료가 필요한 포유동물에 투여하는 것을 포함하는, 과증식성 질환의 치료 방법.
  41. 제40항에 있어서, 상기 과증식성 질환이 암인 방법.
  42. 제40항 또는 제41항에 있어서, 상기 암이 유방, 기도, 뇌, 생식 기관, 소화관, 요로, 눈, 간, 피부, 머리 및(또는) 목, 갑상선, 부갑상선의 암 및(또는) 이들의 원위 전이인 방법.
  43. 제40항 또는 제41항에 있어서, 상기 암이 림프종, 육종, 또는 백혈병인 방법.
  44. 제42항에 있어서, 상기 유방암이 침습성 관 암종, 침습성 소엽 암종, 관상피내 암종, 또는 소엽상피내 암종인 방법.
  45. 제42항에 있어서, 상기 기도암이 소세포 폐 암종, 비-소세포 폐 암종, 기관지 선종 또는 흉막폐장 모세포종인 방법.
  46. 제42항에 있어서, 상기 뇌암이 뇌간의 종양, 시상하부 신경아교종, 소뇌 성상세포종, 대뇌 성상세포종, 수모세포종, 뇌실막세포종, 신경외배엽 또는 송과체 종양인 방법.
  47. 제42항에 있어서, 상기 남성 생식 기관의 종양이 전립선암 또는 고환암인 방법.
  48. 제42항에 있어서, 상기 여성 생식 기관의 암이 자궁내막암, 자궁경부암, 난소암, 질암, 외음부암, 또는 자궁의 육종인 방법.
  49. 제42항에 있어서, 상기 소화관의 암이 항문암, 결장암, 직장결장암, 식도암, 담낭암, 위암, 췌장암, 직장암, 소장암, 또는 타액선암인 방법.
  50. 제42항에 있어서, 상기 요로의 암이 방광암, 음경암, 신장암, 신우암, 요관암 또는 요도암인 방법.
  51. 제42항에 있어서, 상기 안구암이 안내 흑색종 또는 망막모세포종인 방법.
  52. 제42항에 있어서, 상기 간암이 간세포 암종, 섬유층판성 변형이 있거나 또는 없는 간 세포 암종, 담관암종 또는 혼합 간세포 담관암종인 방법.
  53. 제42항에 있어서, 상기 피부암이 편평세포 암종, 카포시 육종, 악성 흑색종, 메르켈 세포 피부암 또는 비-흑색종 피부암인 방법.
  54. 제42항에 있어서, 상기 두경부암이 후두, 하인두, 비인두, 구인두, 구순 또는 구강 암인 방법.
  55. 제42항에 있어서, 상기 림프종이 AIDS-관련 림프종, 비-호지킨 림프종, 피부 T-세포 림프종, 호지킨병 또는 중추신경계의 림프종인 방법.
  56. 제42항에 있어서, 상기 육종이 연조직의 육종, 골육종, 악성 섬유 조직구종, 림프육종 또는 횡문근육종인 방법.
  57. 제42항에 있어서, 상기 백혈병이 급성 골수성 백혈병, 급성 림프아구성 백혈병, 만성 림프성 백혈병, 만성 골수성 백혈병 또는 모발상세포 백혈병인 방법.
  58. 치료 유효량의 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 에스테르를 혈관신생 질환의 치료가 필요한 포유동물에 투여하는 것을 포함하는, 혈관신생 질환의 치료 방법.
  59. 제39항에 있어서, 추가 제약 제제를 추가로 포함하는 조성물.
  60. 제39항에 있어서, 추가 항암제를 추가로 포함하는 조성물.
  61. 제39항에 있어서, 상기 항-과증식 제제를 추가로 포함하는 조성물.
  62. 제61항에 있어서, 상기 항-과증식 제제가 에포틸린 또는 그의 유도체, 이리노테칸, 랄록시펜 또는 토포테칸인 조성물.
  63. 제59항에 있어서, 상기 추가 제약 제제가 알데스류킨, 알렌드론산, 알파페론, 알리트레티노인, 알로푸리놀, 알로프림, 알록시, 알트레타민, 아미노글루테티미드, 아미포스틴, 암루비신, 암사크린, 아나스트로졸, 안즈메트, 아라네스프, 아르글라빈, 아르센산 트리옥시드, 아로마신, 5-아자시티딘, 아자티오프린, BCG 또는 타이스 (tice) BCG, 베스타틴, 베타메타손 아세테이트, 베타메타손 나트륨 포스페이트, 벡사로텐, 블레오마이신 술페이트, 브록수리딘, 보르테조미브, 부술판, 칼시토닌, 캄파트, 카페시타빈, 카르보플라틴, 카소덱스, 세페손, 셀모류킨, 세루비딘, 클로람부실, 시스플라틴, 클라드리빈, 클로드론산, 시클로포스파미드, 시타라빈, 다카르바진, 다스티노마이신, 다우녹솜, 데카드론, 데카드론 포스페이트, 델레스트로겐, 데니류킨 디프티톡스, 데포-메드롤, 데스로렐린, 덱스라족산, 디에틸스틸베스트롤, 디플루칸, 도세탁셀, 독시플루리딘, 독소루비신, 드로나비놀, DW-166HC, 엘리가드, 엘리텍, 엘렌스, 에멘드, 에피루비신, 에포에틴 알파, 에포겐, 에프타플라틴, 에르가미솔, 에스트라세, 에스트라디올, 에스트라무스틴 포스페이트 나트륨, 에티닐 에스트라디올, 에티올, 에티드론산, 에토포포스, 에토포시드, 파드로졸, 파르스톤, 필그라스팀, 피나스테리드, 플리그라스팀, 플록수리딘, 플루코나졸, 플루다라빈, 5-플루오로데옥시우리딘 모노포스페이트, 5-플루오로우라실 (5-FU), 플루옥시메스테론, 플루타미드, 포르메스탄, 포스테아빈, 포테무스틴, 풀베스트란트, 감마가르드, 겜시타빈, 겜투주마브, 글리벡, 글리아델, 고세렐린, 그라니세트론 HCl, 히스트렐린, 히캄틴, 히드로코르톤, 에이르트로-히드록시노닐아데닌, 히드록시우레아, 이브리투모마브 티욱세탄, 이다루비신, 이포스파미드, 인터페론 알파, 인터페론-알파 2, 인터페론 알파-2A, 인터페론 알파-2B, 인터페론 알파-n1, 인터페론 알파-n3, 인터페론 베타, 인터페론 감마-1a, 인터류킨-2, 인트론 A, 이레사, 이리노테칸, 키트릴, 렌티난 술페이트, 레트로졸, 류코보린, 류프롤리드, 류프롤리드 아세테이트, 레바미솔, 레보폴린산 칼슘, 레보트로이드, 레복실, 로무스틴, 로니다민, 마리놀, 메클로레타민, 메코발라민, 메드록시프로게스테론 아세테이트, 메게스트롤 아세테이트, 멜팔란, 메네스트, 6-메르캅토푸린, 메스나, 메토트렉세이트, 메트빅스, 밀테포신, 미노시클린, 미토마이신 C, 미토탄, 미톡산트론, 모드레날, 미오세트, 네다플라틴, 뉴라스타, 뉴메가, 뉴포겐, 닐루타미드, 놀바덱스, NSC-631570, OCT-43, 옥트레오티드, 온단세트론 HCl, 오라프레드, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, 페디아프레드, 페가스파르가세, 페가시스, 펜토스타틴, 피시바닐, 필로카르핀 HCl, 피라루비신, 플리카마이신, 포르피머 나트륨, 프레드니무스틴, 프레드니솔론, 프레드니손, 프레마린, 프로카르바진, 프로크리트, 랄티트렉세드, 레비프, 레늄-186 에티드로네이트, 리툭시마브, 로페론-A, 로무르티드, 살라겐, 산도스타틴, 사르그라모스팀, 세무스틴, 시조피란, 소부족산, 솔루-메드롤, 스파르포스산, 줄기 세포 치료제, 스트렙토조신, 스트론튬-89 클로라이드, 신트로이드, 타목시펜, 탐술로신, 타소네르민, 타스토락톤, 탁소테레, 테세류킨, 테모졸로미드, 테니포시드, 테스토스테론 프로피오네이트, 테스트레드, 티오구아닌, 티오테파, 티로트로핀, 티루드론산, 토포테칸, 토레미펜, 토시투모마브, 트라스투주마브, 트레오술판, 트레티노인, 트렉살, 트리메틸멜라민, 트리메트렉세이트, 트립토렐린 아세테이트, 트립토렐린 파모에이트, UFT, 우리딘, 발루비신, 베스나리논, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 비노렐빈, 비루리진, 지네카르드, 지노스타틴 스티말라머, 조프란, ABI-007, 아콜비펜, 악팀문, 아피니탁, 아미노프테린, 아르족시펜, 아소프리스닐, 아타메스탄, 아트라센탄, BAY 43-9006, 아바스틴, CCI-779, CDC-501, 셀레브렉스, 세툭시마브, 크리스나톨, 시프로테론 아세테이트, 데시타빈, DN-101, 독소루비신-MTC, dSLIM, 두타스테리드, 에도테카린, 에플로르니틴, 엑사테칸, 펜레티니드, 히스타민 디히드로클로라이드, 히스트렐린 히드로겔 임플란트, 홀뮴-166 DOTMP, 이반드론산, 인터페론 감마, 인트론-PEG, 익사베필론, 키홀 림페트 헤모시아닌, L-651582, 란레오티드, 라소폭시펜, 리브라, 로나파르니브, 미프록시펜, 미노드로네이트, MS-209, 리포소말 MTP-PE, MX-6, 나파렐린, 네모루비신, 네오바스타트, 놀라트레세드, 오블리메르센, 온코-TCS, 오시뎀, 파클리탁셀 폴리글루타메이트, 파미드로네이트 이나트륨, PN-401, QS-21, 쿠아제팜, R-1549, 랄록시펜, 란피르나세, 13-cis-레티노산, 사트라플라틴, 세오칼시톨, T-138067, 타르세바, 탁소프렉신, 티모신 알파 1, 티아조푸린, 티피파르니브, 티라파자민, TLK-286, 토레미펜, TransMID-107R, 발스포다르, 바프레오티드, 바타라니브, 베르테포르핀, 빈플루닌, Z-100 및 졸레드론산 또는 이들의 조합물인 조성물.
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