ES2311120T3 - Derivados de glicinamida como inhibidores de quinasa-raf. - Google Patents

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Abstract

Derivados de glicinamida de fórmula II (Ver fórmula) donde Ar 1 se selecciona entre fenilo y oxazolilo, Ar 2 es piridinilo, R 8 , R 9 y R 10 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, A, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, Hal, CH2Hal, CH(Hal)2, C(Hal)3, NO2, (CH2)nCN, (CH2)nNR 11 R 12 , (CH2)nOR 11 , (CH2)nO(CH2)k NR 11 R 12 , (CH2)nCOOR 12 , (CH2)nCONR 11 R 12 , (CH2)nNR 11 COR 13 , (CH2)nNR 11 CONR 11 R 12 , (CH2)nNR 11 SO2A, (CH2)nSO2NR 11 R 12 , (CH2)nS(O)uR 13 , (CH2)nOC(O)R 13 , (CH2)nCOR 13 , (CH2)nSR 11 , CH=N-OA, CH2CH=N-OA, (CH2)nNHOA, (CH2)nCH=N-R 11 , (CH2)nOC(O)NR 11 R 12 , (CH2)nNR 11 COOR 12 , (CH2)nN(R 11 )CH2CH2 OR 13 , (CH2)nN(R 11 )CH2CH2OCF3, (CH2)nN(R 11 )C(R 13 )HCOOR 12 , C(R 13 )HCOR 12 , (CH2)nN(R 11 )CH2CH2N (R 12 )CH2COOR 12 , (CH2)nN(R 11 )CH2CH2NR 11 R 12 , CH=CHCOOR 11 , CH=CHCH2NR 11 R 12 , CH=CHCH2NR 11 R 12 , CH=CHCH2OR 13 , (CH2)nN(COOR 11 )COOR 12 , (CH2)nN(CONH2)COOR 11 , (CH2)nN(CONH2)CONH2, (CH2)nN(CH2COOR 11 )COOR 12 , (CH2)nN(CH2CONH2)COOR 11 , (CH2)nN(CH2CONH2)CONH2, (CH2)nCHR 13 COR 11 , (CH2)nCHR 13 COOR 11 , (CH2)nCHR 13 CH2OR 14 , (CH2)nOCN y (CH2)nNCO, donde R 11 , R 12 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, A, (CH2)mAr 3 y (CH2)mHet, o en NR 11 R 12 , R 11 y R 12 forman, junto con el átomo de N al que están enlazados, un heterociclo de 5, 6 o 7 miembros que contiene opcionalmente 1 o 2 heteroátomos adicionales, que pueden ser N, O y S, R 13 , R 14 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, A, (CH2)mAr 4 y (CH2)mHet, A se selecciona del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, cicloalquilo, alquilencicloalquilo, alcoxi y alcoxialquilo, Ar 3 , Ar 4 son residuos hidrocarbonados aromáticos de 5 a 12 átomos de carbono, preferiblemente de 1 a 10, independientes el uno del otro, y opcionalmente pueden estar sustituidos con uno o varios sustituyentes, seleccio-nados del grupo que consiste en A, Hal, NO2, CN, OR 15 , NR 15 R 16 , COOR 15 , CONR 15 R 16 , NR 15 COR 16 , NR 15 CONR 15 R 16 , NR 16 SO2A, COR 15 , SO2R 15 R 16 , S(O)uA y OOCR 15 , Het es un residuo heterocíclico saturado, insaturado o aromático que opcionalmente puede estar sustituido por uno o varios sustituyentes, seleccionados del grupo que consiste en A, Hal, NO2, CN, OR 15 , NR 15 R 16 , COOR 15 , CONR 15 R 16 , NR 15 COR 16 , NR 15 CONR 15 R 16 , NR 16 SO2A, COR 15 , SO2R 15 R 16 , S(O)uA y OOCR 15 , R 15 , R 16 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, A, (CH2)mAr 5 , donde Ar 6 es un hidrocarburo aromático de 5 o 6 miembros que opcionalmente puede sustituirse con uno o varios sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en metilo, etilo, propilo, 2-propilo, ter-butilo, Hal, CN, OH, NH2 y CF3, n, m son...

Description

Derivados de glicinamida como inhibidores de quinasa-raf.
La presente invención se refiere a derivados de glicinamida, derivados de glicinamida que actúan de medicamentos, derivados de glicinamida que actúan de inhibidores de quinasa raf, el uso de derivados de glicinamida para la elaboración de un producto farmacéutico, un método para preparar una composición farmacéutica que contiene dichos derivados de glicinamida, la composición farmacéutica que se puede obtener a partir de dicho método y un método de tratamiento, incluyendo la administración de dicha composición farmacéutica.
La fosforilación de proteínas es un proceso fundamental para la regulación de las funciones celulares. La acción coordinada de las proteína quinasas y las proteína fosfatasas controla los niveles de fosforilación y por lo tanto, la actividad de determinadas proteínas diana. Uno de los papeles más importantes de la fosforilación de proteínas es la transducción de señales, donde las señales extracelulares se amplifican y se propagan mediante una cascada de fosforilaciones y desfosforilaciones de proteínas, p. ej. en la ruta p21^{ras}/raf.
El gen p21^{ras} se descubrió en forma de un oncogén de los virus del sarcoma de rata de Harvey (rasH) y de Kirsten (rasK). En humanos, las mutaciones características del gen ras celular (c-ras) se han asociado a muchos tipos diferentes de cáncer. Se ha observado que estos alelos mutantes, que producen un Ras constitutivamente activo, transforman células en cultivo, como la línea de células murinas NIH 3T3.
El oncogén p21^{ras} contribuye de forma importante al desarrollo y a la progresión de cánceres sólidos humanos y muta en el 30% de todos los cánceres humanos (Bolton et al. (1994) Ann. Rep. Med. Chem., 29, 165-74; Bos. (1989) Cancer Res., 49, 4682-9). En la forma normal y no mutada, la proteína ras es un elemento clave en la transducción de señales en cascada dirigida por los receptores de factores de crecimiento en casi todos los tejidos (Avruch et al. (1994) Trends Biochem. Sci., 19, 279-83).
Desde el punto de vista bioquímico, la ras es una proteína que se une al nucleótido guanina y el ciclo entre una forma activada unida al GTP y una forma en reposo unida al GDP está totalmente controlado por la actividad de la ras GTPasa endógena y otras proteínas reguladoras. El producto del gen ras se une al trifosfato de guanina (GTP) y al difosfato de guanina (GDP) e hidroliza el GTP para obtener el GDP. La Ras es activa cuando está unida al GTP. En las mutaciones de la ras en células cancerígenas, la actividad GTPasa endógena se ve disminuida y por esto, la proteína emite señales de crecimiento constitutivo a los efectores que se encuentran por debajo, como la enzima quinasa raf. Esto produce un crecimiento cancerígeno de las células que contienen estos mutantes (Magnuson et al. (1994) Semin. Cancer Biol., 5, 247-53). En los eucariotas superiores, el protooncogén ras necesita un protooncogén c-raf1 funcionalmente intacto para transducir las señales de crecimiento y diferenciación que inician las tirosina quinasas receptoras y no receptoras.
La Ras activada es necesaria para la activación del protooncogén c-raf1 y actualmente los pasos bioquímicos por los que la Ras activa la proteína (Ser/Thr) quinasa están bien caracterizados. Se ha observado que la inhibición del efecto de la Ras activa -mediante la inhibición de la ruta de señalización de la quinasa raf por administración de anticuerpos desactivadores de la quinasa raf o por coexpresión de una quinasa raf dominante negativa o de una forma dominante negativa de la MEK (MAPKK), el sustrato de la quinasa raf- produce una reversión de las células transformadas al fenotipo normal de crecimiento, véase: Daum et al. (1994) Trends Biochem. Sci., 19, 474-80; Fridman et al. (1994) J Biol. Chem., 269, 30105-8. Kolch et al. (1991) Nature, 349, 426-28 y como resumen Weinstein-Oppenheimer et al. Pharm. & Therap. (2000), 88, 229-279.
De forma similar, la inhibición de la quinasa raf (mediante oligodesoxinucleótidos antisentido) se ha relacionado con la inhibición de diferentes tipos de tumores humanos, in vitro e in vivo (Monia et al., Nat. Med. 1996, 2, 668-75).
Las proteína quinasas raf específicas de serina y treonina son enzimas citosólicas que estimulan el crecimiento celular en gran variedad de sistemas celulares (Rapp, U.R., et al. (1988) en el manual The oncogene handbook; T. Curran, E.P. Reddy y A. Skalka (ed.) Elsevier Science Publishers; The Netherlands, págs. 213-253; Rapp, U.R., et al. (1988) Cold Spring Harbor Sym. Quant. Biol. 53:173-184; Rapp, U.R., et al. (1990) Inv Curr. Top. Microbiol. Amunol. Potter y Melchers (eds), Berlín, Springer-Verlag 166:129-139).
Se han caracterizado tres isoenzimas:
la c-Raf (Raf-1) (Bonner, T.I., et al. (1986) Nucleic Acids Res. 14:1009-1015), la A-Raf (Beck, T.W., et al. (1987) Nucleic Acids Res. 15:595-609) y la B-Raf (Qkawa, S., et al. (1998) Mol. Cell. Biol. 8:2651-2654; Sithanandam, G. et a. (1990) Oncogene:1775). Estas tres isoenzimas se diferencian por su expresión en diferentes tejidos. La Raf-1 se expresa en todos los órganos y en todas las líneas celulares que se han estudiado, y la A-Raf y la B-Raf se expresan, respectivamente, en tejidos urogenitales y cerebrales (Storm, S.M. (1990) Oncogene 5:345-351).
Los genes raf son protooncogenes, ya que pueden iniciar una transformación maligna de las células, cuando se expresan en determinadas formas alteradas. Los cambios genéticos que producen una activación oncogénica generan una proteína quinasa constitutivamente activa mediante eliminación o interferencia con un dominio regulador N-terminal negativo de la proteína (Heidecker, G., et al. (1990) Mol. Cell. Biol. 10:2503-2512; Rapp, U.R., et al. (1987) en Oncogenes and cancer S. A. Aaronson, J. Bishop, T. Sugimura, M. Terada, K. Toyoshima, and P. K. Vogt (ed). Japan Scientific Press, Tokio). La microinyección en células NIH 3T3 de proteína Raf activada desde el punto de vista oncogénico, pero no una versión natural, sino preparada con vectores de expresión de Escherichia coli, produce una transformación morfológica y estimula la síntesis de ADN (Rapp, U.R., et al. (1987) en Oncogenes and cancer; S. A. Aaronson, J. Bishop, T. Sugimura, M. Terada, K. Toyoshima y P. K. Vogt (ed.) Japan Scientific Press, Tokio; Smith, M. R., et al (1990) Mol. Cell. Biol. 10:3828-3833). Se han identificado mutantes activadores de la B-Raf en una gran variedad de cánceres humanos, como de colon, de ovario, melanomas y sarcomas (Davies, H., et al. (2002), Nature 417 949-945. Publicado en línea el 9 de junio de 2002, 10.1038/nature00766). La mutación preponderante es una sola sustitución fosfomimética en el dominio de activación de la quinasa (V599E), que conduce a una actividad quinasa constitutiva y a la transformación de células NIH3T3.
Por consiguiente, la Raf-1 activada es un activador intracelular del crecimiento celular. La proteína serina quinasa Raf-1 es un efector que se encuentra por debajo y es un candidato de la transducción de señales de mitógeno, ya que los oncogenes Raf vencen la detención del crecimiento provocada por el bloqueo de la actividad de la ras celular debido a una mutación celular (células revertientes ras), o bien a una microinyección de anticuerpos anti-ras (Rapp, U.R., et al. (1988) en el manual The oncogene handbook; T. Curran, E.P. Reddy y A. Skalka (ed.) Elsevier Science Publishers; The Netherlands, págs. 213-253; Smith, M.R., et al. (1986) Nature (Londres) 320:540-543).
La función de la c-Raf es necesaria para la transformación de diferentes oncogenes unidos a la membrana y para la estimulación del crecimiento de los mitógenos que se encuentran en los sueros (Smith, M.R., et al. (1986) Nature (Londres) 320:540-543). La actividad de la proteína serina quinasa Raf-1 está regulada por mitógenos mediante fosforilación (Morrison, D.K., et al. (1989) Cell 58:648-657), que también afecta a la distribución subcelular (Olah, Z., et al. (1991) Exp. Brain Res. 84 :403; Rapp, U.R., et al. (1988) Cold Spring Harbor Sym. Quant. Biol. 53:173-184). Los factores de crecimiento que activan la Raf-1 incluyen un factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF) (Morrison, D.K., et al. (1988) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:8855-8859), un factor estimulante de colonias (Baccarini, M., et al. (1990) EMBO J. 9:3649-3657), la insulina (Blackshear, P.J., et al. (1990) J. Biol. Chem. 265:12115-12118), el factor de crecimiento epidérmico (EGF) (Morrison, R.K., et al. (1988) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:8855-8859), la interleucina-2 (Turner, B.C., et al (1991) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 88:1227) y la interleucina-3, y un factor granulocítico-macrófago estimulante de colonias (Carroll, M.P., et al (1990) J. Biol. Chem. 265:
19812-19817).
Acerca del tratamiento mitógeno de las células, la proteína serina quinasa Raf-1 activada de forma transitoria se transloca a la zona perinuclear y al núcleo (Olah, Z., et al. (1991) Exp. Brain Res. 84:403; Rapp, U.R., et al. (1988) Cold Spring Harbor Sym. Quant. Biol. 53:173-184). Las células que contienen la Raf activada están modificadas en su patrón de expresión génica (Heidecker, G., et al. (1989) en Genes and signal transduction in multistage carcinogenesis, N. Colburn (ed.), Marcel Dekker, Inc., New York, págs. 339-374) y los oncogenes Raf activan la transcripción desde promotores dependientes de AP-1 y PEA3 en ensayos de transfección transitoria (Jamal, S., et al (1990) Science 344:463-466; Kaibuchi, K., et al (1989) J. Biol. Chem. 264:20855-20858; Wasylyk, C., et al. (1989) Mol. Cell. Biol. 9:2247-2250).
Por lo menos existen dos rutas independientes de activación de la Raf-1 mediante mitógenos extracelulares: en una interviene una proteína quinasa C (KC) y la otra se inicia mediante proteínas tirosina quinasas (Blackshear, P.J., et al. (1990) J. Biol. Chem. 265:12131-12134; Kovacina, K.S., et al (1990) J. Biol. Chem. 265:12115-12118; Morrison, D.K., et al. (1988) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:8855-8859; Siegel, J.N., et al (1990) J. Biol. Chem. 265:18472-18480; Turner, B.C., et al (1991) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 88:1227). En ambos casos la activación implica la fosforilación de la proteína Raf-1. La fosforilación de la Raf-1 puede ser consecuencia de una cascada de quinasas amplificada por una autofosforilación, o puede estar causada enteramente por una autofosforilación iniciada por la unión de un ligando activador putativo al dominio regulador de la Raf-1, de modo análogo a la activación de la PKC mediante diacilglicerol (Nishizuka, Y. (1986) Science 233:305-312).
El proceso de angiogénesis hace referencia al desarrollo de nuevos vasos sanguíneos, generalmente capilares, a partir de vasculatura preexistente. La angiogénesis se define de forma que implica (i) la activación de células endoteliales; (ii) el aumento de la permeabilidad vascular; (iii) la disolución posterior de la membrana basal y la liberación de los componentes del plasma, lo que conduce a la formación de una matriz extracelular de gel de fibrina provisional; (iv) la proliferación y movilización de células endoteliales; (v) la reorganización de las células endoteliales movilizadas para formar capilares funcionales; (vi) la formación del circuito capilar; y (vii) la deposición de la membrana basal y la incorporación de células perivasculares en los vasos recién formados.
La angiogénesis normal se activa durante el crecimiento de tejidos, desde el desarrollo embrionario hasta la madurez, y luego entra en un periodo de relativa quiescencia durante la edad adulta.
La angiogénesis normal también se activa durante la curación de heridas y en determinadas etapas del ciclo reproductivo femenino. La angiogénesis inapropiada o patológica se ha asociado con algunas enfermedades, como varias retinopatías, enfermedad isquémica, aterosclerosis, trastornos inflamatorios crónicos, artritis reumatoide y cáncer. El papel de la angiogénesis en las enfermedades se discute, por ejemplo, en Fan et al, Trends in Pharmacol Sci. 16:54 66; Shawver et al, DOT Vol. 2, nº 2 Febrero 1997; Folkmann, 1995, Nature Medicine 1:27-31.
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En el cáncer, se ha observado que el crecimiento de tumores sólidos depende de la angiogénesis. (Véase Folkmann, J., J. Nat'l. Cancer Inst., 1990, 82, 4-6.) Como consecuencia, la actuación sobre rutas proangiogénicas es una estrategia ampliamente estudiada para poder ofrecer nuevos fármacos en estas áreas de gran necesidad médica no satisfecha.
La raf interviene en procesos angiogénicos. Los factores de crecimiento endoteliales (p. ej. el factor de crecimiento endotelial vascular VEGF) activan el receptor tirosina quinasa (p. ej. VEGFR-2) y la señal a través de la cascada Ras/Raf/Mek/Erk quinasa. La activación del VEGFR-2 mediante el VEGF es un paso crítico en la ruta de transducción de la señal que inicia la angiogénesis de tumores. La expresión del VEGF puede provocar la formación de células tumorales y también se puede ver aumentada como respuesta frente ciertos estímulos. Uno de estos estímulos es la hipoxia, en la que la expresión del VEGF se ve aumentada tanto en el tumor como en los tejidos asociados. El ligando VEGF activa el VEGFR-2 mediante la unión con su sitio de unión VEGF extracelular. Esto provoca la dimerización de los receptores VEGFR y la autofosforilación de los residuos tirosina en el dominio quinasa intracelular del VEGFR-2. El dominio quinasa se activa para transferir un fosfato desde el ATP a los residuos tirosina, proporcionando de este modo sitios de unión para las proteínas de señalización que se encuentran por debajo del VEGFR-2, cosa que provoca, en última instancia, el inicio de la angiogénesis (McMahon, G., The Oncologist, Vol. 5, nº 90001, 3-10, abril 2000).
Los ratones con un trastorno provocado en el gen B-Raf mueren a causa de los defectos vasculares durante el desarrollo (Wojnowski, L. et al. 1997, Nature genetics 16, págs. 293-296). Estos ratones muestran defectos en la formación del sistema vascular y en la angiogénesis, p. ej. vasos sanguíneos agrandados e incremento de la muerte apoptótica de células endoteliales diferenciadas.
Para la identificación de una ruta de transducción de señales y la detección de interferencias con otras rutas de señalización, varios científicos han generado modelos o sistemas de modelos adecuados, por ejemplo, modelos de cultivos celulares (p. ej. Khwaja et al., EMBO, 1997, 16, 2783-93) y modelos de animales transgénicos (p. ej. White et al., Oncogene, 2001, 20, 7064-7072). Para el estudio de determinados pasos de la cascada de transducción de señales, se pueden utilizar compuestos de interferencia para modular la señal (p. ej. Stephens et al., Biochemical J., 2000, 351, 95-105). Los compuestos según la invención también pueden ser útiles como reactivos para estudiar las rutas de transducción de señal que dependen de la quinasa en modelos animales y/o cultivos celulares o en cualquier trastorno clínico mencionado en esta aplicación.
La medición de la actividad quinasa es una técnica bien conocida, que puede llevar a cabo cualquier especialista en este procedimiento. Los sistemas de ensayo genéricos para la detección de la actividad quinasa con sustratos, por ejemplo la histona (p. ej. Alessi et al., FEBS Lett. 1996, 399, 3, págs. 333-8) o la proteína básica mielina, están bien descritos en la bibliografía (p. ej. Campos-González, R. y Glenney, Jr., J.R. 1992 J. Biol. Chem. 267, pág. 14535).
Para la identificación de inhibidores de quinasa, están disponibles varios sistemas de ensayo (véase por ejemplo Walters et al., Nature Drug Discovery 2003, 2; págs. 259-266). Por ejemplo, se puede medir la fosforilación radioactiva de una proteína o péptido como sustrato con \gamma-ATP en ensayos de proximidad de escintilación (p. ej. Sorg et al., J. of. Biomolecular Screening, 2002, 7, 11-19) o ensayos con placas flash. En presencia de un compuesto inhibidor no se detecta ninguna señal o una señal radioactiva reducida. Además, las técnicas de transferencia de energía por resonancia de fluorescencia homogénea resuelta en el tiempo (HTR-FRET) y polarización de fluorescencia (FP) son métodos de ensayo útiles (por ejemplo Sills et al., J. of Biomolecular Screening, 2002, 191-214).
Otros métodos de ensayo no radioactivos basados en el método ELISA utilizan fosfoanticuerpos (AC) específicos. Los fosfo-AC sólo se unen al sustrato fosforilado. Este enlace se puede detectar mediante un anticuerpo conjugado peroxidasa secundario, medido por ejemplo por quimioluminiscencia (por ejemplo Ross et al., Biochem. J., 2002, 366, 977-981).
La presente invención ofrece compuestos descritos en general como derivados de glicinamida, incluyendo tanto los derivados arilo como los heteroarilo, que son preferiblemente inhibidores de la enzima quinasa raf. Puesto que la enzima es un efector de la p21^{ras} que se encuentra por debajo, los inhibidores son útiles en composiciones farmacéuticas para uso humano o veterinario en el que está indicada la inhibición de la ruta de la quinasa raf, por ejemplo, en el tratamiento del crecimiento de tumores y/o células cancerígenas mediado por la quinasa raf. En particular, estos compuestos son útiles en el tratamiento de cánceres sólidos humanos o animales, p. ej. el cáncer murino, ya que la progresión de estos cánceres depende de la cascada de transducción de señal de la proteína ras y, por consiguiente, son susceptibles al tratamiento mediante la interrupción de la cascada, es decir, por inhibición de la quinasa raf. Por consiguiente, el compuesto de fórmula II o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra en el tratamiento de enfermedades mediadas por la ruta de la quinasa raf, en especial cánceres, incluyendo los cánceres sólidos, como por ejemplo los carcinomas (p. ej. de pulmones, páncreas, tiroides, vejiga o colon), trastornos mieloides (p. ej. leucemia mieloide) o adenomas (p. ej. adenoma velloso de colon), angiogénesis patológica y migración celular metastática. Además, estos compuestos son útiles en el tratamiento de la inflamación crónica dependiente de la activación del complemento (Niculescu et al. (2002) Immunol. Res., 24:191-199) y la inmunodeficiencia inducida por el VIH-1 (virus de la inmunodeficiencia inducida de tipo 1) (Popik et al. (1998) J Virol, 72: 6406-6413).
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Por esto, el objeto de la presente invención son los derivados de glicinamida de fórmula II
1
donde
Ar^{1}
se selecciona entre los grupos fenilo y oxazolilo,
Ar^{2}
es el grupo piridinilo,
R^{8}, R^{9} y R^{10} se seleccionan independientemente de entre uno de estos grupos: H, A, cicloalquilos de entre 3 y 7 átomos de carbono, Hal, CH_{2}Hal, CH(Hal)_{2}, C(Hal)_{3}, NO_{2}, (CH_{2})_{n}CN, (CH_{2})_{n}NR^{11}R^{12}, (CH_{2})_{n}OR^{11}, (CH_{2})_{n}O(CH_{2})_{k}
NR^{11}R^{12}, (CH_{2})_{n}COOR^{12}, (CH_{2})_{n}CONR^{11}R^{12}, (CH_{2})_{n}NR^{11}COR^{13}, (CH_{2})_{n}NR^{11}CONR^{11}R^{12}, (CH_{2})_{n}NR^{11}SO_{2}A, (CH_{2})_{n}SO_{2}NR^{11}R^{12}, (CH_{2})_{n}S(O)_{u}R^{13}, (CH_{2})_{n}OC(O)R^{13}, (CH_{2})_{n}COR^{13}, (CH_{2})_{n}SR^{11}, CH=N-OA, CH_{2}CH=N-OA, (CH_{2})_{n}NHOA, (CH_{2})_{n}CH=N-R^{11}, (CH_{2})_{n}OC(O)NR^{11}R^{12}, (CH_{2})_{n}NR^{11}COOR^{12}, (CH_{2})_{n}N(R^{11})CH_{2}CH_{2}
OR^{13}, (CH_{2})_{n}N(R^{11})CH_{2}CH_{2}OCF_{3}, (CH_{2})_{n}N(R^{11})C(R^{13})HCOOR^{12}, C(R^{13})HCOR^{12}, (CH_{2})_{n}N(R^{11})CH_{2}CH_{2}N(R^{12})CH_{2}COOR^{12}, (CH_{2})_{n}N(R^{11})CH_{2}CH_{2}NR^{11}R^{12}, CH=CHCOOR^{11}, CH=CHCH_{2}NR^{11}R^{12}, CH=CHCH_{2}NR^{11}
R^{12}, CH=CHCH_{2}OR^{13}, (CH_{2})_{n}N(COOR^{11})COOR^{12}, (CH_{2})_{n}N(CONH_{2})COOR^{11}, (CH_{2})_{n}N(CONH_{2})CONH_{2},
(CH_{2})_{n}N(CH_{2}COOR^{11})COOR^{12}, (CH_{2})_{n}N(CH_{2}CONH_{2})COOR^{11}, (CH_{2})_{n}N(CH_{2}CONH_{2})CONH_{2}, (CH_{2})_{n}CHR^{13}
COR^{11}, (CH_{2})_{n}CHR^{13}COOR^{11}, (CH_{2})_{n}CHR^{13}CH_{2}OR^{14}, (CH_{2})_{n}OCN y (CH_{2})_{n}NCO, donde
R^{11}, R^{12} se seleccionan independientemente de entre uno de estos grupos: H, A, (CH_{2})_{m}Ar^{3} y (CH_{2})_{n}Het, o NR^{11}R^{12},
R^{11} y R^{12} forman, junto con el átomo de N al que están enlazados, un heterociclo de 5, 6 o 7 miembros que, de forma opcional, puede contener 1 o 2 heteroátomos adicionales, que pueden ser N, O y S,
R^{13}, R^{14} se seleccionan independientemente de entre uno de estos grupos: H, Hal, A, (CH_{2})_{m}Ar^{4} y (CH_{2})_{m}Het,
A
se selecciona entre alguno de estos grupos: alquilo, alquenilo, cicloalquilo, alquilencicloalquilo, alcoxi y alcoxialquilo,
Ar^{3}, Ar^{4} son residuos hidrocarburos aromáticos independientes el uno del otro de 5 a 12 átomos de carbono, preferiblemente de 5 a 10, que se pueden sustituir opcionalmente con uno o varios sustituyentes, seleccionados del grupo que consiste en A, Hal, NO_{2}, CN, OR^{15}, NR^{15}R^{16}, COOR^{15}, CONR^{15}R^{16}, NR^{15}COR^{16}, NR^{15}CONR^{15}R^{16}, NR^{16}SO_{2}A, COR^{15}, SO_{2}R^{15}R^{16}, S(O)_{u}A y OOCR^{15},
Het
es un residuo heterocíclico saturado, insaturado o aromático que opcionalmente se puede sustituir con uno o varios sustituyentes, seleccionados del grupo que consiste en A, Hal, NO_{2}, CN, OR^{15}, NR^{15}R^{16}, COOR^{15}, CONR^{15}R^{16}, NR^{15}COR^{16}, NR^{15}CONR^{15}R^{16}, NR^{16}SO_{2}A, COR^{15}, SO_{2}R^{15}R^{16}, S(O)_{u}A y OOCR^{15},
R^{15}, R^{16} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, A y (CH_{2})_{m}Ar^{5}, donde
Ar^{6}
es un hidrocarburo aromático de 5 o 6 miembros que opcionalmente se puede sustituir con uno o varios sustituyentes, seleccionados del grupo que consiste en metilo, etilo, propilo, 2-propilo, ter-butilo, Hal, CN, OH, NH_{2} y CF_{3},
n, m
son independientes el uno del otro y pueden ser 0, 1, 2, 3, 4 o 5;
X
representa un enlace o es (CR^{11}R^{12})_{h} o (CHR^{11})_{h}-Q-(CHR^{12})_{i}, donde
Q
se selecciona del grupo que consiste en O, S, N-R^{15}, donde
h, i
son independientes el uno del otro y pueden ser 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6, y
Y
se selecciona del grupo que consiste en O, S, NR^{21}, C(R^{22})-NO_{2}, C(R^{22})-CN y C(CN)_{2}, donde
R^{21}
se selecciona independientemente de entre uno de los grupos propuestos para R^{13}, R^{14} y
R^{22}
se selecciona independientemente de entre uno de los grupos propuestos para R^{11}, R^{12},
p, r
son independientes el uno del otro y pueden ser 0, 1, 2, 3, 4 o 5,
q
es 0, 1, 2, 3 o 4, preferiblemente 0, 1 o 2,
u
es 0, 1, 2 o 3, preferiblemente 0, 1 o 2, y
Hal
se selecciona independientemente de un grupo que consiste en F, Cl, Br y I;
y las sales y solvatos del mismo.
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En este documento, el término "cantidad efectiva" significa la cantidad de fármaco o agente farmacéutico que provocará la respuesta biológica o médica de un tejido, sistema, animal o humano que busca, por ejemplo, un investigador o médico. Además, el término "cantidad terapéuticamente efectiva" significa cualquier cantidad que, en comparación con un sujeto que no ha recibido esta cantidad, conduce a un tratamiento mejorado, a la curación, prevención o mejora de una enfermedad, trastorno o efecto secundario, o a una disminución de la velocidad de avance de una enfermedad o trastorno. Este término también incluye en su alcance las cantidades efectivas para mejorar una función fisiológica normal.
En este documento, el término "alquilo" se refiere preferiblemente a un hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que tiene de uno a doce átomos de carbono; opcionalmente sustituido con alguno de los siguientes sustituyentes: alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, alquilsulfanilo C_{1}-C_{6}, alquilsulfenilo C_{1}-C_{6}, alquilsulfonilo C_{1}-C_{6}, oxo, hidroxi, mercapto, amino opcionalmente sustituido con alquilo, carboxi, carbamoilo opcionalmente sustituido con alquilo, aminosulfonilo opcionalmente sustituido con alquilo, nitro, ciano, halógeno o perfluoroalquilo C_{1}-C_{6}, permitiéndose múltiples grados de sustitución. Ejemplos de "alquilos" que se utilizan en este documento incluyen, sin estar limitados a estos, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, t-butilo, n-pentilo, isopentilo y similares.
En este documento, el término "alquilo C_{1}-C_{6}" se refiere preferiblemente a un grupo alquilo como se ha definido anteriormente que contiene como mínimo 1 átomo de carbono y como máximo 6. Ejemplos de grupos "alquilo C_{1}-C_{6}" de cadena ramificada y lineal útiles en la presente invención incluyen, sin estar limitados a estos, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, isobutilo, n-butilo, t-butilo, n-pentilo e isopentilo.
En este documento, el término "alquileno" se refiere preferiblemente a un radical hidrocarburo divalente de cadena lineal o ramificada que tiene de uno a diez átomos de carbono; opcionalmente sustituido con alguno de los siguientes sustituyentes: alquilo inferior, alcoxi inferior, alquilsulfanilo inferior, alquilsulfenilo inferior, alquilsulfonilo inferior, oxo, hidroxi, mercapto, amino opcionalmente sustituido con alquilo, carboxi, carbamoilo opcionalmente sustituido con alquilo, aminosulfonilo opcionalmente sustituido con alquilo, nitro, ciano, halógeno y perfluoroalquilo inferior; se permiten múltiples grados de sustitución. Ejemplos de "alquilenos" que se utilizan en este documento incluyen, sin estar limitados a estos, metileno, etileno, n-propileno, n-butileno y similares.
En este documento, el término "alquileno C_{1}-C_{6}" se refiere preferiblemente a un grupo alquileno, como se ha definido anteriormente, que contiene como mínimo 1 átomo de carbono y como máximo 6. Ejemplos de grupos "alquileno C_{1}-C_{6}" útiles en la presente invención incluyen, sin estar limitados a estos, metileno, etileno y n-propileno.
En este documento, el término "halógeno" o "hal" se refiere preferiblemente a flúor (F), cloro (Cl), bromo (Br) o yodo (I).
En este documento, el término "haloalquilo C_{1}-C_{6}" se refiere preferiblemente a un grupo alquilo, como se ha definido anteriormente, que contiene como mínimo 1 átomo de carbono y como máximo 6, sustituido con un halógeno, como mínimo, siendo el halógeno como se ha definido aquí. Ejemplos de grupos "haloalquilo C_{1}-C_{6}" de cadena ramificada o lineal útiles en la presente invención incluyen, sin estar limitados a estos, metilo, etilo, propilo, isopropilo, isobutilo y n-butilo sustituidos independientemente con uno o varios halógenos, p. ej. fluoro, cloro, bromo y yodo.
En este documento, el término "cicloalquilo C_{3}-C_{7}" se refiere preferiblemente a un anillo de hidrocarburo cíclico no aromático que tiene de tres a siete átomos de carbono y que puede incluir de forma opcional una cadena de alquilo C_{1}-C_{6} que actúa de espaciador y por la que se puede enlazar. El grupo alquilo C_{1}-C_{6} se ha definido anteriormente. Ejemplos de grupos "cicloalquilo C_{3}-C_{7}" incluyen, sin estar limitados a estos, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo.
En este documento, el término "cicloalquileno C_{3}-C_{7}" se refiere preferiblemente a un radical hidrocarburo divalente alicíclico no aromático que tiene de tres a siete átomos de carbono, opcionalmente sustituido con alguno de los siguientes sustituyentes: alquilo inferior, alcoxi inferior, alquilsulfanilo inferior, alquilsulfenilo inferior, alquilsulfonilo inferior, oxo, hidroxi, mercapto, amino opcionalmente sustituido con alquilo, carboxi, carbamoilo opcionalmente sustituido con alquilo, aminosulfonilo opcionalmente sustituido con alquilo, nitro, ciano, halógeno o perfluoroalquilo inferior, permitiéndose múltiples grados de sustitución. Ejemplos de "cicloalquilenos" que se utilizan aquí incluyen, sin estar limitados a estos, ciclopropil-1,1-diilo, ciclopropil-1,2-diilo, ciclobutil-1,2-diilo, ciclopentil-1,3-diilo, ciclohexil-1,4-diilo, cicloheptil-1,4-diilo o ciclooctil-1,5-diilo y similares.
En este documento, el término "heterocíclico" o el término "heterociclilo" se refiere preferiblemente a anillos heterocíclicos de tres a doce miembros, que contienen uno o varios grados de insaturación, con una o varias sustituciones heteroaromáticas seleccionadas de entre S, SO, SO_{2}, O o N, opcionalmente sustituidos con sustituyentes seleccionados de entre los siguientes grupos: alquilo C_{1}-C_{6}, haloalquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, alquilsulfanilo C_{1}-C_{6}, haloalquilsulfanilo C_{1}-C_{6}, alquilsulfenilo C_{1}-C_{6}, alquilsulfonilo C_{1}-C_{6}, oxo, hidroxi, mercapto, amino opcionalmente sustituido con alquilo, carboxi, carbamoilo opcionalmente sustituido con alquilo, aminosulfonilo opcionalmente sustituido con alquilo, nitro, ciano, halógeno o perfluoroalquilo C_{1}-C_{6} permitiéndose múltiples grados de sustitución. Este tipo de anillo puede estar fusionado opcionalmente a uno o varios anillo(s) "heterocíclico(s)" o anillo(s) cicloalquilo(s). Ejemplos de unidades "heterocíclicas" incluyen, sin estar limitadas a estas, tetrahidrofurano, pirano, 1,4-dioxano, 1,3-dioxano, pirrolidina, piperidina, morfolina, tetrahidrotiopirano, tetrahidrotiofeno y similares.
En este documento, el término "heterociclileno" se refiere preferiblemente a un diradical con anillo heterocíclico de tres a doce miembros que tiene uno o varios grados de insaturación y que contiene uno o varios heteroátomos seleccionados entre S, SO, SO_{2}, O o N; opcionalmente sustituido con sustituyentes seleccionados del grupo que incluye alquilo inferior, alcoxi inferior, alquilsulfanilo inferior, alquilsulfenilo inferior, alquilsulfonilo inferior, oxo, hidroxi, mercapto, amino opcionalmente sustituido con alquilo, carboxi, carbamoilo opcionalmente sustituido con alquilo, aminosulfonilo opcionalmente sustituido con alquilo, nitro, ciano, halógeno o perfluoroalquilo inferior, permitiéndose múltiples grados de sustitución. Este tipo de anillo puede estar fusionado opcionalmente a uno o varios anillos de benceno o a uno o varios anillos "heterocíclicos" o anillo cicloalquilo. Ejemplos de "heterociclilenos" incluyen, sin estar limitados a estos, tetrahidrofuran-2,5-diilo, morfolin-2,3-diilo, piran-2,4-diilo, 1,4-dioxan-2,3-diilo, 1,3-dioxan-2,4-diilo, piperidin-2,4-diilo, piperidin-1,4-diilo, pirrolidin-1,3-diilo, morfolin-2,4-diilo y similares.
En este documento, el término "arilo" se refiere preferiblemente a un anillo de benceno opcionalmente sustituido o a un sistema de anillo de benceno opcionalmente sustituido fusionado a uno o varios anillos de benceno opcionalmente sustituidos formando, por ejemplo, sistemas de anillos de antraceno, fenantreno o naftaleno. Ejemplos de sustituyentes opcionales incluyen: alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, alquilsulfanilo C_{1}-C_{6}, alquilsulfenilo C_{1}-C_{6}, alquilsulfonilo C_{1}-C_{6}, oxo, hidroxi, mercapto, amino opcionalmente sustituido con alquilo, carboxi, tetrazolilo, carbamoilo opcionalmente susitituido con alquilo, aminosulfonilo opcionalmente sustituido con alquilo, acilo, aroilo, heteroaroilo, aciloxi, aroiloxi, heteroaroiloxi, alcoxicarbonilo, nitro, ciano, halógeno, perfluoroalquilo C_{1}-C_{6}, heteroarilo o arilo, permitiéndose múltiples grados de sustitución. Ejemplos de grupos "arilo" incluyen, sin estar limitados a estos, fenilo, 2-naftilo, 1-naftilo, bifenilo, así como derivados sustituidos de los mismos.
En este documento, el término "arileno" se refiere preferiblemente a un diradical de anillo de benceno o a un sistema diradical de anillo de benceno fusionado a uno o varios anillos de benceno opcionalmente sustituidos; opcionalmente sustituidos con sustituyentes seleccionados del grupo que incluye: alquilo inferior, alcoxi inferior, alquilsulfanilo inferior, alquilsulfenilo inferior, alquilsulfonilo inferior, oxo, hidroxi, mercapto, amino opcionalmente sustituido con alquilo, carboxi, tetrazoilo, carbamoilo opcionalmente sustituido con alquilo, aminosulfonilo opcionalmente sustituido con alquilo, acilo, aroilo, heteroaroilo, aciloxi, aroiloxi, heteroaroiloxi, alcoxicarbonilo, nitro, ciano, halógeno o perfluoroalquilo inferior, heteroarilo y arilo, permitiéndose múltiples grados de sustitución. Ejemplos de "arilenos" incluyen, sin estar limitados a estos; bencen-1,4-diilo, naftalen-1,8-diilo, antracen-1,4-diilo y similares.
En este documento, el término "aralquilo" se refiere preferiblemente a un grupo arilo o heteroarilo, como se ha definido anteriormente, unido a un espaciador alquilo C_{1}-C_{6}, siendo el alquilo C_{1}-C_{6} como se ha definido anteriormente. Ejemplos de "aralquilos" incluyen, sin estar limitados a estos, bencilo, fenilpropilo, 2-piridilmetilo, 3-isoxazolilmetilo, 5-metil-3-isoxazolilmetilo y 2-imidazoliletilo.
En este documento, el término "heteroarilo" se refiere preferiblemente a un anillo aromático monocíclico de cinco a siete miembros o a un sistema bicíclico de anillos aromáticos fusionados que incluye dos de estos anillos aromáticos monocíclicos de cinco a siete miembros. Estos anillos de heteroarilo contienen uno o varios heteroátomos de nitrógeno, azufre y/o oxígeno, en los que los N-óxidos, los óxidos y los dióxidos de azufre son sustituciones heteroatómicas posibles y se pueden sustituir opcionalmente con hasta tres miembros seleccionados de un grupo que consiste en alquilo C_{1}-C_{6}, haloalquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, alquilsulfanilo C_{1}-C_{6}, haloalquilsulfanilo C_{1}-C_{6}, alquilsulfenilo C_{1}-C_{6}, alquilsulfonilo C_{1}-C_{6}, oxo, hidroxi, mercapto, amino opcionalmente sustituido con alquilo, carboxi, tetrazolilo, carbamoilo opcionalmente sustituido con alquilo, aminosulfonilo opcionalmente sustituido con alquilo, acilo, aroilo, heteroaroilo, aciloxi, aroiloxi, heteroaroiloxi, alcoxicarbonilo, nitro, ciano, halógeno, perfluoroalquilo C_{1}-C_{6}, heteroarilo o arilo; se permiten múltiples grados de sustitución. Ejemplos de grupos "heteroarilo" utilizados en este documento incluyen: furanilo, tiofenilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, oxopiridilo, tiadiazolilo, isotiazolilo, piridilo, piridazilo, pirazinilo, pirimidilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, indoilo, indazolilo, y versiones sustituidas de los mismos.
En este documento, el término "heteroarileno" se refiere preferiblemente a un diradical de anillo aromático de cinco a siete miembros o a un diradical de anillo aromático heterocíclico policíclico con uno o varios heteroátomos de nitrógeno, oxígeno o azufre, en los que los N-óxidos, los monóxidos de azufre y los dióxidos de azufre son posibles sustituciones heteroaromáticas; opcionalmente sustituidos con sustituyentes seleccionados del grupo consistente en: alquilo inferior, alcoxi inferior, alquilsulfanilo inferior, alquilsulfenilo inferior, alquilsulfonilo inferior, oxo, hidroxi, mercapto, amino opcionalmente sustituido con alquilo, carboxi, tetrazolilo, carbamoilo opcionalmente sustituido con alquilo, aminosulfonilo opcionalmente sustituido con alquilo, acilo, aroilo, heteroaroilo, aciloxi, aroiloxi, heteroaroiloxi, alcoxicarbonilo, nitro, ciano, halógeno o perfluoroalquilo inferior, heteroarilo, o arilo, permitiéndose múltiples grados de sustitución. Para los diradicales de sistemas de anillo aromático policíclicos, uno o varios anillos pueden contener uno o varios heteroátomos. Ejemplos de "heteroarilenos" utilizados aquí son furan-2,5-diilo, tiofen-2,4-diilo, 1,3,4-oxadiazol-2,5-diilo, 1,3,4-tiadiazol-2,5-diilo, 1,3-tiazol-2,5-diilo, piridin-2,4-diilo, piridin-2,3-diilo, piridin-2,5-diilo, pirimidin-2,4-diilo, quinolin-2,3-diilo, y similares.
En este documento, el término "alcoxi" se refiere preferiblemente al grupo R_{a}O-, donde R_{a} es un alquilo como se ha definido anteriomente y el término "alcoxi C_{1}-C_{6}" se refiere preferiblemente a una unidad alquílica que contiene como mínimo 1 átomo de carbono y como máximo 6. Ejemplos de grupos alcoxi C_{1}-C_{6} útiles en la presente invención incluyen, sin estar limitados a estos, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi y t-butoxi.
En este documento, el término "haloalcoxi" se refiere preferiblemente al grupo R_{a}O-, donde R_{a} es un haloalquilo como se ha definido anteriomente y el término "haloalcoxi C_{1}-C_{6}" se refiere preferiblemente a un grupo haloalcoxi como se ha definido aquí en el que la unidad haloalquilo contiene como mínimo 1 átomo de carbono y como máximo 6. Ejemplos de grupos haloalcoxi C_{1}-C_{6} útiles en la presente invención incluyen, sin estar limitados a estos, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi y t-butoxi sustituidos con uno o varios grupos halo, por ejemplo, trifluorometoxi.
En este documento, el término "aralcoxi" se refiere preferiblemente al grupo R_{C}R_{B}O-, donde R_{B} es un alquilo y R_{C} es un arilo como se ha definido anteriormente.
En este documento, el término "ariloxi" se refiere preferiblemente al grupo R_{C}O-, donde R_{C} es un arilo como se ha definido anteriormente.
En este documento, el término "alquilsulfanilo" se refiere preferiblemente al grupo R_{A}S-, donde R_{A} es un alquilo como se ha definido anteriomente, y el término "alquilsulfanilo C_{1}-C_{6}" se refiere preferiblemente a un grupo alquilsulfanilo como se ha definido aquí, donde la unidad alquílica contiene como mínimo 1 átomo de carbono y como 
\hbox{máximo 6.}
En este documento, el término "haloalquilsulfanilo" se refiere preferiblemente al grupo R_{D}S-, donde R_{D} es un haloalquilo como se ha definido anteriomente, y el término "haloalquilsulfanilo C_{1}-C_{6}" se refiere preferiblemente a un grupo haloalquilsulfanilo como se ha definido aquí, donde la unidad alquílica contiene como mínimo 2 átomos de carbono y como máximo 6.
En este documento, el término "alquilsulfenilo" se refiere preferiblemente al grupo R_{A}S(O)-, donde R_{A} es un alquilo como se ha definido anteriomente, y el término "alquilsulfenilo C_{1}-C_{6}" se refiere preferiblemente a un grupo alquilsulfenilo como se ha definido aquí, donde la unidad alquílica contiene como mínimo 1 átomo de carbono y como máximo 6.
En este documento, el término "alquilsulfonilo" se refiere preferiblemente al grupo R_{A}SO_{2}-, donde R_{A} es un alquilo como se ha definido anteriomente, y el término "alquilsulfonilo C_{1}-C_{6}" se refiere preferiblemente a un grupo alquilsulfonilo como se ha definido aquí, donde la unidad alquílica contiene como mínimo 1 átomo de carbono y como máximo 6.
En este documento, el término "oxo" se refiere preferiblemente al grupo =O.
En este documento, el término "mercapto" se refiere preferiblemente al grupo -SH.
En este documento, el término "carboxi" se refiere preferiblemente al grupo -COOH.
En este documento, el término "ciano" se refiere preferiblemente al grupo -CN.
En este documento, el término "cianoalquilo" se refiere preferiblemente al grupo -R_{B}CN, donde R_{B} es un alquileno como se ha definido anteriormente. Ejemplos de grupos "cianoalquilo" útiles en la presente invención incluyen, sin estar limitados a estos, cianometilo, cianoetilo y cianoisopropilo.
En este documento, el término "aminosulfonilo" se refiere preferiblemente al grupo -SO_{2}NH_{2}.
En este documento, el término "carbamoilo" se refiere preferiblemente al grupo -C(O)NH_{2}.
En este documento, el término "sulfanilo" se referirá al grupo -S-.
En este documento, el término "sulfenilo" se referirá al grupo -S(O)-.
En este documento, el término "sulfonilo" se referirá al grupo -S(O)_{2}- o -SO_{2}-.
En este documento, el término "acilo" se refiere preferiblemente al grupo R_{F}C(O)-, donde R_{F} es alquilo, cicloalquilo o heterociclilo como se han definido aquí.
\newpage
En este documento, el término "aroilo" se refiere preferiblemente al grupo R_{C}C(O)-, donde R_{C} es un arilo como se ha definido aquí.
En este documento, el término "heteroaroilo" se refiere preferiblemente al grupo R_{E}C(O)-, donde R_{E} es un heteroarilo como se ha definido aquí.
En este documento, el término "alcoxicarbonilo" se refiere preferiblemente al grupo R_{A}OC(O)-, donde R_{A} es un alquilo como se ha definido aquí.
En este documento, el término "aciloxi" se refiere preferiblemente al grupo R_{F}C(O)O-, donde R_{F} es alquilo, cicloalquilo o heterociclilo como se han definido aquí.
En este documento, el término "aroiloxi" se refiere preferiblemente al grupo R_{C}C(O)O-, donde R_{C} es un arilo como se ha definido aquí.
En este documento, el término "heteroaroiloxi" se refiere preferiblemente al grupo R_{E}C(O)O-, donde R_{E} es un heteroarilo como se ha definido aquí.
En este documento, el término "carbonilo" o "unidad carbonilo" se refiere preferiblemente al grupo C=O.
En este documento, el término "tiocarbonilo" o "unidad tiocarbonilo" se refiere preferiblemente al grupo C=S.
En este documento, el término "amino", "grupo amino" o "unidad amino" se refiere preferiblemente al grupo NR_{G}R_{G'}, donde R_{G} y R_{G'} se seleccionan preferiblemente, independientemente el uno del otro, del grupo que consiste en: hidrógeno, alquilo, haloalquilo, alquenilo, cicloalquilo, alquilencicloalquilo, cianoalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, acilo y aroilo. Si tanto R_{G} como R_{G'} son hidrógeno, el grupo NR_{G}R_{G'} también se puede denominar "unidad amino no sustituida" o "grupo amino no sustituido". Si R_{G} y/o R_{G'} son diferentes a hidrógeno, el grupo NR_{G}R_{G'} también se puede denominar "unidad amino sustituida" o "grupo amino sustituido".
En este documento, el término "imino" o "unidad imino" se refiere preferiblemente al grupo C=NR_{G}, donde R_{G} se selecciona preferiblemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, haloalquilo, alquenilo, cicloalquilo, alquilencicloalquilo, cianoalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, acilo y aroilo. Si R_{G} es hidrógeno, el grupo C=NR_{G} también se puede denominar "unidad imino no sustituida". Si R_{G} es un residuo diferente a hidrógeno, el grupo C=NR_{G} también se puede denominar "unidad imino sustituida".
En este documento, el término "unidad eten-1,1-diilo" se refiere preferiblemente al grupo C=CR_{K}R_{L}, donde R_{K} y R_{L} se seleccionan preferiblemente, independientemente el uno del otro, del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo, haloalquilo, alquenilo, cicloalquilo, nitro, alquilencicloalquilo, cianoalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, acilo y aroilo. Si tanto R_{K} como R_{L} son hidrógeno, el grupo C=CR_{K}R_{L} también se puede denominar "unidad eten-1,1-diilo no sustituida". Si R_{K} o R_{L} o ambos son un residuo diferente a hidrógeno, el grupo C=CR_{K}R_{L} también se puede denominar "unidad eten-1,1-diilo sustituida".
En este documento, los términos "grupo", "residuo" y "radical", o "grupos", "residuos" y "radicales", se utilizan normalmente como sinónimos, respectivamente, ya que es una práctica común en esta ciencia.
En este documento, el término "opcionalmente" significa que el/los suceso(s) que se describe(n) a continuación puede(n) ocurrir o no, e incluye tanto el/los suceso(s) que ocurre(n), como el/los que no ocurre(n).
En este documento, el término "solvato" se refiere preferiblemente a un complejo de estequiometría variable formado por un soluto (en esta invención, un compuesto de fórmula II o una sal o un derivado fisiológicamente funcional del mismo) y un disolvente. Los disolventes que se utilizan para el propósito de esta invención no deben interferir con la actividad biológica del soluto. Ejemplos de disolventes adecuados incluyen, sin estar limitados a estos, agua, metanol, etanol y ácido acético. Preferiblemente el disolvente utilizado es un disolvente aceptable desde el punto de vista farmacéutico. Ejemplos de disolventes adecuados aceptables desde el punto de vista farmacéutico incluyen, sin limitación, agua, etanol y ácido acético. Preferiblemente se utiliza agua como disolvente.
En este documento, el término "sustituido" se refiere preferiblemente a una sustitución con el/los sustituyente(s) nombrado(s), permitiéndose múltiples grados de sustitución, si no se indica lo contrario.
Determinados compuestos descritos aquí deben contener uno o varios átomos quirales, o sino, deben ser capaces de existir en forma de dos o más estereoisómeros, que normalmente son enantiómeros y/o diastereómeros. Por consiguiente, los compuestos de esta invención incluyen mezclas de estereoisómeros, especialmente mezclas de enantiómeros, así como estereoisómeros purificados, especialmente enantiómeros purificados, o mezclas enriquecidas estereoisoméricamente, especialmente mezclas enriquecidas enantioméricamente. También se incluyen en el alcance de la invención los isómeros individuales de los compuestos representados por la fórmula II, así como cualquier mezcla equilibrada total o parcialmente de los mismos. La presente invención también cubre los isómeros individuales de los compuestos representados por las fórmulas anteriores como mezclas con isómeros de los mismos en los que se han invertido uno o varios centros quirales. Además, se entiende que todos los tautómeros y mezclas de tautómeros de los compuestos de fórmula II se incluyen en el alcance de los compuestos de fórmula II y preferiblemente las fórmulas y subfórmulas correpondientes a estos.
Los racémicos obtenidos se pueden resolver en los diferentes isómeros mecánica o químicamente mediante métodos conocidos per se. Los diastereómeros se obtienen preferiblemente a partir de la mezcla racémica mediante reacción con un agente de resolución ópticamente activo. Ejemplos de agentes de resolución adecuados son ácidos ópticamente activos, como las formas D y L del ácido tartárico, el ácido diacetiltartárico, el ácido dibenzoiltartárico, el ácido mandélico, el ácido málico, el ácido láctico o varios ácidos canforsulfónicos ópticamente activos, como el ácido \beta-canforsulfónico. También se obtienen buenos resultados con la resolución de enantiómeros con la ayuda de una columna rellena con un agente de resolución ópticamente activo (por ejemplo la dinitrobenzoilfenilglicina). Un ejemplo de un eluente adecuado es la mezcla hexano/isopropanol/acetonitrilo.
La resolución de diastereómeros también se puede llevar a cabo mediante procesos estándar de purificación, como por ejemplo, la cromatografía o la cristalización fraccionada.
Por supuesto, también se pueden obtener compuestos ópticamente activos de fórmula II mediante los métodos descritos anteriormente o utilizando productos de partida que ya sean ópticamente activos.
A menos que se indique lo contrario, se debe entender que la referencia a los compuestos de fórmula II incluye preferiblemente la referencia a las subfórmulas que corresponden a la misma, por ejemplo las subfórmulas que van de la II.1 a la II.20 y preferiblemente las fórmulas IIa a IIh. También se entiende que los siguientes ejemplos de realización, incluyendo los usos y composiciones, aunque se citen respecto a la fórmula I, también se aplican preferiblemente a las fórmulas II, las subfórmulas II.1 a II.20 y preferiblemente a las fórmulas II.a a II.h.
Los compuestos especialmente preferidos de acuerdo con la invención son los compuestos de fórmula II y las sales y solvatos de los mismos, preferiblemente las sales y solvatos aceptables desde un punto de vista fisioló-
gico.
El objeto de la presente invención cubre, en especial, los compuestos de fórmula II en los que uno o varios sustituyentes o grupos, preferiblemente la mayor parte de los sustituyentes o grupos, tienen una importancia que se indica como preferido, más preferido, aún más preferido o especialmente preferido.
En los compuestos de fórmula II, el término alquilo se refiere preferiblemente a un residuo alquilo no ramificado o ramificado, preferiblemente un residuo alquilo no ramificado de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 átomos de carbono, preferiblemente de 1, 2, 3, 4, 5 o 6, más preferiblemente de 1, 2, 3 o 4 y especialmente de 1 o 2 átomos de carbono; o un residuo alquilo ramificado de 3, 4, 5, 6, 7, 8 ,9 o 10 átomos de carbono, preferiblemente de 3, 4, 5 o 6, y más preferiblemente de 3 o 4. De forma opcional, los residuos alquilo pueden estar sustituidos, especialmente por uno o varios átomos halógenos, por ejemplo hasta un perhaloalquilo; por uno o varios grupos hidroxi o por uno o varios grupos amino. De forma opcional, todos ellos pueden ser sustituidos por un alquilo. Si un residuo alquilo es sustituido por un halógeno, normalmente éste está formado por 1, 2, 3, 4 o 5 átomos de halógeno, dependiendo del número de átomos de carbono del residuo alquilo. Por ejemplo, un grupo metilo puede contener 1, 2 o 3 átomos de halógeno y un grupo etilo (un residuo alquilo con 2 átomos de carbono) puede contener 1, 2, 3, 4 o 5 átomos de halógeno. Si un residuo alquilo es sustituido por grupos hidroxi, normalmente contiene uno o dos grupos hidroxi, preferiblemente uno. Si el grupo hidroxi está sustituido con un alquilo, el sustituyente alquilo contiene preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono y preferiblemente no está sustituido o está sustituido con un halógeno, y más preferiblemente no está sustituido. Si un residuo alquilo es sustituido por grupos amino, normalmente contiene uno o dos grupos amino, preferiblemente uno. Si el grupo amino está sustituido con alquilo, el sustituyente alquilo contiene preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono y preferiblemente no está sustituido o está sustituido con un halógeno, y más preferiblemente no está sustituido. De acuerdo con los compuestos de fórmula II, el alquilo se selecciona preferiblemente del grupo que consiste en metilo, etilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo, isopropilo, ter-butilo, 2-aminoetilo, N-metil-2-aminoetilo, N,N-dimetil-2-aminoetilo, N-etil-2-aminoetilo, N,N-dietil-2-aminoetilo, 2-hidroxietilo, 2-metoxietilo y 2-etoxietilo; los grupos más preferidos son: 2-butilo, n-pentilo, neo-pentilo, isopentilo, hexilo y n-decilo; y los más preferidos: metilo, etilo, trifluorometilo, isopropilo y ter-butilo.
En los compuestos de fórmula II, el alquenilo se selecciona preferiblemente del grupo que consiste en alilo, 2- o 3-butenilo, isobutenilo, sec-butenilo; más preferidos son los grupos 4-pentenilo, isopentenilo y 5-hexenilo.
En los compuestos de fórmula II, el alquileno es preferiblemente no ramificado, y más preferiblemente es metileno o etileno, y más preferiblemente propileno o butileno.
En los compuestos de fórmula II, el alquilencicloalquilo tiene preferiblemente de 5 a 10 átomos de carbono y preferiblemente es metilenciclopropilo o metilenciclobutilo; más preferiblemente metilenciclopentilo, metilenciclohexilo o metilencicloheptilo; incluso de forma alternativa etilenciclopropilo, etilenciclobutilo, etilenciclopentilo, etilenciclohexilo o etilencicloheptilo, propilenciclopentilo, propilenciclohexilo, butilenciclopentilo o butilenciclohexilo.
En los compuestos de fórmula II, el término "alcoxi" incluye preferiblemente los grupos de fórmula O-alquilo, donde el alquilo es uno de los grupos alquilo definidos anteriormente. Más preferidos son los alcoxi seleccionados del grupo que consiste en metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, 2-butoxi, ter-butoxi y halogenados, especialmente derivados perhalogenados de los mismos. Los derivados perhalogenados preferidos se seleccionan del grupo consistente en: O-CCl_{3}, O-CF_{3}, O-C_{2}Cl_{5}, O-C_{2}F_{5}, O-C(CCl_{3})_{3} y O-C(CF_{3})_{3}.
En los compuestos de fórmula II, el término "alcoxialquilo" comprende preferiblemente residuos ramificados y no ramificados, más preferiblemente residuos no ramificados, de fórmula C_{u}H_{2u+1}-O-(CH_{2})_{v}, donde u y v son independientes el uno del otro y van de 1 a 6. En especial se prefiere u = 1 y v = 1 a 4.
En los compuestos de fórmula II, el término "alcoxialquilo" incluye los grupos alcoxialquilo definidos anteriormente, donde uno o varios átomos de hidrógeno son sustituidos por halógeno, por ejemplo hasta un grupo perhaloalcoxialquilo.
En los compuestos de fórmula II, el cicloalquilo tiene preferiblemente de 3 a 7 átomos de carbono y preferiblemente es ciclopropilo o ciclobutilo, más preferiblemente, ciclopentilo o ciclohexilo, también incluso cicloheptilo, en particular se prefiere el ciclopentilo.
En los compuestos de fórmula II, los grupos Ar^{3} a Ar^{6} se seleccionan independientemente los unos de los otros de entre fenilo, naftilo y bifenilo, que pueden estar sustituidos de forma opcional con uno o varios sustituyentes del grupo consistente en A, Hal, NO_{2}, CN, OR^{15}, NR^{15}R^{16}, COOR^{15}, CONR^{15}R^{16}, NR^{15}COR^{16}, NR^{15}CONR^{15}R^{16}, NR^{16}SO_{2}A, COR^{15}, SO_{2}R^{15}R^{16}, S(O)_{u}A y OOCR^{15}.
En los compuestos de fórmula II, het es preferiblemente un residuo heterocíclico aromático opcionalmente sustituido, y aún más preferido es un residuo heterocíclico saturado opcionalmente sustituido, donde los sustituyentes se seleccionan preferiblemente entre A, CN y Hal. Aún más preferiblemente, het se selecciona del grupo que consiste en 1-piperidilo, 1-piperacilo, 1-(4-metil)-piperacilo, 4-metilpiperacin-1-il-amina, 4-morfolinilo, 1-4-pirrolidinilo, 1-pirazolidinilo, 1-(2-metil)-pirazolidinilo, 1-imidazolidinilo o 1-(3-metil)-imidazolidinilo, tiofen-2-ilo, tiofen-3-ilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-oxazolilo, 4-oxazolilo, 5-oxazolilo, 2-tiazolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, 2-piridazilo, 4-piridazilo, 2-pirimidilo, 4-pirimidilo, 5-pirimidilo, 2-pirazinilo y 3-piracinilo.
Preferiblemente, la suma de h y l es superior a 0.
Un aspecto preferido de la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula II, en los que n es 0 o 1, y en especial 0.
Otro aspecto preferido de la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula II, en los que n es 0 en los residuos R^{8}, R^{9} y/o R^{10} y en especial en R^{10}.
Otro aspecto preferido de la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula II, en los que X representa un grupo de unión, que puede ser (CR^{11}R^{12})_{h} o (CHR^{11})_{h}-Q-(CHR^{12})_{i}.
En particular, la invención se refiere a los compuestos de fórmula II en los que por lo menos uno de dichos radicales tiene uno de los significados preferidos mencionados anteriormente.
Algunos grupos más de compuestos preferidos se pueden expresar con las siguientes subfórmulas II.1) a II.20), que corresponden a la fórmula II y en las que los radicales que no se indican con más detalle son como los definidos en la fórmula II, pero en las que
\vskip1.000000\baselineskip
II.1)
Ar^{1} {}\hskip0.5cm es fenilo u oxazolilo;
\vskip1.000000\baselineskip
II.2)
Ar^{1} {}\hskip0.5cm es fenilo u oxazolilo, y
p
es 1, 3 o 3;
\vskip1.000000\baselineskip
II.3)
Ar^{1} {}\hskip0.5cm es fenilo u oxazolilo,
p
es 1, 2 o 3, y
R^{8}
se selecciona del grupo que consiste en alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, Hal, CH_{2}Hal, CH(Hal)_{2}, perhaloalquilo de
\quad
1 a 4 átomos de carbono, NO_{2}, (CH_{2})_{n}CN, (CH_{2})_{n}NR^{11}R^{12}, (CH_{2})_{n}COR^{13}, (CH_{2})_{n}COOR^{11}, (CH_{2})_{n}CONR^{11}R^{12}, (CH_{2})_{n}SO_{2}NR^{11}R^{12} y (CH_{2})_{n}S(O)_{u}R^{13};
\newpage
II.4)
Ar^{1} {}\hskip0.5cm es fenilo u oxazolilo,
p
es 1, 2 o 3,
R^{8}
se selecciona del grupo que consiste en alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, Hal, CH_{2}Hal, CH(Hal)_{2}, perhaloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, NO_{2}, (CH_{2})_{n}CN, (CH_{2})_{n}NR^{11}R^{12}, (CH_{2})_{n}COR^{13}, (CH_{2})_{n}COOR^{11}, (CH_{2})_{n}CONR^{11}R^{12}, (CH_{2})_{n}SO_{2}NR^{11}R^{12} y (CH_{2})_{n}S(O)_{u}R^{13};
\vskip1.000000\baselineskip
II.5)
Ar^{1} {}\hskip0.5cm es fenilo u oxazolilo,
p
es 1, 2 o 3,
R^{8}
se selecciona del grupo que consiste en alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, Hal, CH_{2}Hal, CH(Hal)_{2}, perhaloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, NO_{2}, (CH_{2})_{n}CN, (CH_{2})_{n}NR^{11}R^{12}, (CH_{2})_{n}COR^{13}, (CH_{2})_{n}COOR^{11}, (CH_{2})_{n}CONR^{11}R^{12}, (CH_{2})_{n}SO_{2}NR^{11}R^{12} y (CH_{2})_{n}S(O)_{u}R^{13}, en los que
n
es 0 o 1;
\vskip1.000000\baselineskip
II.6)
Ar^{1} {}\hskip0.5cm es fenilo u oxazolilo,
p
es 1, 2 o 3,
R^{8}
se selecciona del grupo que consiste en alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, Hal, CH_{2}Hal, CH(Hal)_{2}, perhaloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, NO_{2}, (CH_{2})_{n}CN, (CH_{2})_{n}NR^{11}R^{12}, (CH_{2})_{n}COR^{13}, (CH_{2})_{n}COOR^{11}, (CH_{2})_{n}CONR^{11}R^{12}, (CH_{2})_{n}SO_{2}NR^{11}R^{12} y (CH_{2})_{n}S(O)_{u}R^{13}, en los que
n
es 0 o 1, y
u
es 0;
\vskip1.000000\baselineskip
II.7)
Ar^{1} {}\hskip0.5cm es fenilo u oxazolilo,
p
es 1, 2 o 3,
R^{8}
se selecciona del grupo que consiste en alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, Hal, CH_{2}Hal, CH(Hal)_{2}, perhaloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, NO_{2}, (CH_{2})_{n}CN, (CH_{2})_{n}NR^{11}R^{12}, (CH_{2})_{n}COR^{13}, (CH_{2})_{n}COOR^{11}, (CH_{2})_{n}CONR^{11}R^{12}, (CH_{2})_{n}SO_{2}NR^{11}R^{12} y (CH_{2})_{n}S(O)_{u}R^{13}, en los que
n
es 0 o 1,
u
es 0 o 2, preferiblemente 0, y
q
es 0 o 1, y
X
se selecciona del grupo que consiste en O, S, NR^{15}, CHOR^{11}, CH_{2}, CH_{2}CH_{2}, OCH_{2}, CH_{2}O, OCH_{2}CH_{2}, CH_{2}CH_{2}O, preferiblemente O, S y CH_{2}, y en especial O y S;
\vskip1.000000\baselineskip
II.8)
Ar^{1} {}\hskip0.5cm es fenilo u oxazolilo,
p
es 1, 2 o 3,
R^{8}
se selecciona del grupo que consiste en alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, Hal, CH_{2}Hal, CH(Hal)_{2}, perhaloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, NO_{2}, (CH_{2})_{n}CN, (CH_{2})_{n}NR^{11}R^{12}, (CH_{2})_{n}COR^{13}, (CH_{2})_{n}COOR^{11}, (CH_{2})_{n}CONR^{11}R^{12}, (CH_{2})_{n}SO_{2}NR^{11}R^{12} y (CH_{2})_{n}S(O)_{u}R^{13}, en los que
n
es 0 o 1,
u
es 0 o 2, preferiblemente 0, y
q
es 0 o 1, y
X
se selecciona del grupo que consiste en O, S, NR^{15}, CHOR^{11}, CH_{2}, CH_{2}CH_{2}, OCH_{2}, CH_{2}O, OCH_{2}CH_{2}, CH_{2}CH_{2}O, preferiblemente O, S y CH_{2}, y en especial O y S,
Ar^{2}
es piridinilo;
\vskip1.000000\baselineskip
II.9)
Ar^{1} {}\hskip0.5cm es fenilo u oxazolilo,
p
es 1, 2 o 3,
R^{8}
se selecciona del grupo que consiste en alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, Hal, CH_{2}Hal, CH(Hal)_{2}, perhaloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, NO_{2}, (CH_{2})_{n}CN, (CH_{2})_{n}NR^{11}R^{12}, (CH_{2})_{n}COR^{13}, (CH_{2})_{n}COOR^{11}, (CH_{2})_{n}CONR^{11}R^{12}, (CH_{2})_{n}SO_{2}NR^{11}R^{12} y (CH_{2})_{n}S(O)_{u}R^{13}, en los que
n
es 0 o 1,
u
es 0 o 2, preferiblemente 0, y
q
es 0 o 1, y
X
se selecciona del grupo que consiste en O, S, NR^{15}, CHOR^{11}, CH_{2}, CH_{2}CH_{2}, OCH_{2}, CH_{2}O, OCH_{2}CH_{2}, CH_{2}CH_{2}O, preferiblemente O, S y CH_{2} y en especial O y S,
Ar^{2}
es piridinilo, y
R^{10}
se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, Hal, CH_{2}Hal, CH(Hal)_{2}, perhaloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, NO2, (CH_{2})_{n}CN, (CH_{2})_{n}NR^{11}R^{12}, (CH_{2})_{n}O(CH_{2})_{k}NR^{11}R^{12}, (CH_{2})_{n}COR^{13}, (CH_{2})_{n}COOR^{11}, (CH_{2})_{n}CONR^{11}R^{12}, (CH_{2})_{n}SO_{2}NR^{11}R^{12} y (CH_{2})_{n}S(O)_{u}R^{13}, preferiblemente se selecciona del grupo que consiste en alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, (CH_{2})_{n}NR^{11}R^{12}, (CH_{2})_{n}O(CH_{2})_{k}NR^{11}R^{12}, (CH_{2})_{n}COR^{13}, (CH_{2})_{n}COOR^{13}, (CH_{2})_{n}CONR^{11}R^{12} y especialmente (CH_{2})_{n}CONR^{11}R^{12};
\vskip1.000000\baselineskip
II.10)
Ar^{1} {}\hskip0.5cm es fenilo u oxazolilo,
p
es 1, 2 o 3,
R^{8}
se selecciona del grupo que consiste en alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, Hal, CH_{2}Hal, CH(Hal)_{2}, perhaloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, NO_{2}, (CH_{2})_{n}CN, (CH_{2})_{n}NR^{11}R^{12}, (CH_{2})_{n}COR^{13}, (CH_{2})_{n}COOR^{11}, (CH_{2})_{n}CONR^{11}R^{12}, (CH_{2})_{n}SO_{2}NR^{11}R^{12} y (CH_{2})_{n}S(O)_{u}R^{13}, en los que
n
es 0 o 1,
u
es 0 o 2, preferiblemente 0, y
q
es 0 o 1, y
X
se selecciona del grupo que consiste en O, S, NR^{15}, CHOR^{11}, CH_{2}, CH_{2}CH_{2}, OCH_{2}, CH_{2}O, OCH_{2}CH_{2}, CH_{2}CH_{2}O, preferiblemente O, S y CH_{2} y en especial O y S,
Ar^{2}
es piridinilo, y
R^{10}
se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, Hal, CH_{2}Hal, CH(Hal)_{2}, perhaloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, NO_{2}, (CH_{2})_{n}CN, (CH_{2})_{n}NR^{11}R^{12}, (CH_{2})_{n}O(CH_{2})_{k}NR^{11}R^{12}, (CH_{2})_{n}COR^{13}, (CH_{2})_{n}COOR^{11}, (CH_{2})_{n}CONR^{11}R^{12}, (CH_{2})_{n}SO_{2}NR^{11}R^{12} y (CH_{2})_{n}S(O)_{u}R^{13}, preferiblemente se selecciona del grupo que consiste en alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, (CH_{2})_{n}NR^{11}R^{12}, (CH_{2})_{n}O(CH_{2})_{k}NR^{11}R^{12}, (CH_{2})_{n}COR^{13}, (CH_{2})_{n}COOR^{13}, (CH_{2})_{n}CONR^{11}R^{12} y especialmente (CH_{2})_{n}CONR^{11}R^{12}, en los que
n
es 0, 1 o 2, preferiblemente 0 o 1;
\newpage
II.11)
Ar^{1} {}\hskip0.5cm es fenilo u oxazolilo,
p
es 1, 2 o 3,
R^{8}
se selecciona del grupo que consiste en alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, Hal, CH_{2}Hal, CH(Hal)_{2}, perhaloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, NO_{2}, (CH_{2})_{n}CN, (CH_{2})_{n}NR^{11}R^{12}, (CH_{2})_{n}COR^{13}, (CH_{2})_{n}COOR^{11}, (CH_{2})_{n}CONR^{11}R^{12}, (CH_{2})_{n}SO_{2}NR^{11}R^{12} y (CH_{2})_{n}S(O)_{u}R^{13}, en los que
n
es 0 o 1,
u
es 0 o 2, preferiblemente 0, y
q
es 0 o 1, y
X
se selecciona del grupo que consiste en O, S, NR^{15}, CHOR^{11}, CH_{2}, CH_{2}CH_{2}, OCH_{2}, CH_{2}O, OCH_{2}CH_{2}, CH_{2}CH_{2}O, preferiblemente O, S y CH_{2} y en especial O y S,
Ar^{2}
es piridinilo, y
R^{10}
se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, Hal, CH_{2}Hal, CH(Hal)_{2}, perhaloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, NO_{2}, (CH_{2})_{n}CN, (CH_{2})_{n}NR^{11}R^{12}, (CH_{2})_{n}O(CH_{2})_{k}NR^{11}R^{12}, (CH_{2})_{n}COR^{13}, (CH_{2})_{n}COOR^{11}, (CH_{2})_{n}CONR^{11}R^{12}, (CH_{2})_{n}SO_{2}NR^{11}R^{12} y (CH_{2})_{n}S(O)_{u}R^{13}, preferiblemente se selecciona del grupo que consiste en alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, (CH_{2})_{n}NR^{11}R^{12}, (CH_{2})_{n}O(CH_{2})_{k}NR^{11}R^{12}, (CH_{2})_{n}COR^{13}, (CH_{2})_{n}COOR^{13}, (CH_{2})_{n}CONR^{11}R^{12} y especialmente (CH_{2})_{n}CONR^{11}R^{12}, en los que
n
es 0, 1 o 2, preferiblemente 0 o 1, y
r
es 0, 1 o 2, preferiblemente 0 o 1;
\vskip1.000000\baselineskip
II.12)
p {}\hskip0.5cm es 1, 2 o 3,
R^{8}
se selecciona del grupo que consiste en alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, Hal, CH_{2}Hal, CH(Hal)_{2}, perhaloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, NO_{2}, (CH_{2})_{n}CN, (CH_{2})_{n}NR^{11}R^{12}, (CH_{2})_{n}COR^{13}, (CH_{2})_{n}COOR^{11}, (CH_{2})_{n}CONR^{11}R^{12}, (CH_{2})_{n}SO_{2}NR^{11}R^{12} y (CH_{2})_{n}S(O)_{u}R^{13}, en los que
n
es 0 o 1,
u
es 0 o 2, preferiblemente 0, y
q
es 0 o 1, y
X
se selecciona del grupo que consiste en O, S, NR^{15}, CHOR^{11}, CH_{2}, CH_{2}CH_{2}, OCH_{2}, CH_{2}O, OCH_{2}CH_{2}, CH_{2}CH_{2}O, preferiblemente O, S y CH_{2} y en especial O y S,
Ar^{2}
es piridinilo, y
R^{10}
se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, Hal, CH_{2}Hal, CH(Hal)_{2}, perhaloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, NO_{2}, (CH_{2})_{n}CN, (CH_{2})_{n}NR^{11}R^{12}, (CH_{2})_{n}O(CH_{2})_{k}NR^{11}R^{12}, (CH_{2})_{n}COR^{13}, (CH_{2})_{n}COOR^{11}, (CH_{2})_{n}CONR^{11}R^{12}, (CH_{2})_{n}SO_{2}NR^{11}R^{12} y (CH_{2})_{n}S(O)_{u}R^{13}, preferiblemente se selecciona del grupo que consiste en alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, (CH_{2})_{n}NR^{11}R^{12}, (CH_{2})_{n}O(CH_{2})_{k}NR^{11}R^{12}, (CH_{2})_{n}COR^{13}, (CH_{2})_{n}COOR^{13}, (CH_{2})_{n}CONR^{11}R^{12} y especialmente (CH_{2})_{n}CONR^{11}R^{12}, en los que
n
es 0, 1 o 2, preferiblemente 0 o 1 y
r
es 0, 1 o 2, preferiblemente 0 o 1;
\vskip1.000000\baselineskip
II.13)
R^{8} {}\hskip0.5cm se selecciona del grupo que consiste en alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, Hal, CH_{2}Hal, CH(Hal)_{2}, perhaloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, NO_{2}, (CH_{2})_{n}CN, (CH_{2})_{n}NR^{11}R^{12}, (CH_{2})_{n}COR^{13}, (CH_{2})_{n}COOR^{11}, (CH_{2})_{n}CONR^{11}R^{12}, (CH_{2})_{n}SO_{2}NR^{11}R^{12} y (CH_{2})_{n}S(O)_{u}R^{13}, en los que
n
es 0 o 1,
\global\parskip0.950000\baselineskip
u
es 0 o 2, preferiblemente 0, y
q
es 0 o 1, y
X
se selecciona del grupo que consiste en O, S, NR^{15}, CHOR^{11}, CH_{2}, CH_{2}CH_{2}, OCH_{2}, CH_{2}O, OCH_{2}CH_{2}, CH_{2}CH_{2}O, preferiblemente O, S y CH_{2} y en especial O y S,
Ar^{2}
es piridinilo, y
R^{10}
se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, Hal, CH_{2}Hal, CH(Hal)_{2}, perhaloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, NO_{2}, (CH_{2})_{n}CN, (CH_{2})_{n}NR^{11}R^{12}, (CH_{2})_{n}O(CH_{2})_{k}NR^{11}R^{12}, (CH_{2})_{n}COR^{13}, (CH_{2})_{n}COOR^{11}, (CH_{2})_{n}CONR^{11}R^{12}, (CH_{2})_{n}SO_{2}NR^{11}R^{12} y (CH_{2})_{n}S(O)_{u}R^{13}, preferiblemente se selecciona del grupo que consiste en alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, (CH_{2})_{n}NR^{11}R^{12}, (CH_{2})_{n}O(CH_{2})_{k}NR^{11}R^{12}, (CH_{2})_{n}COR^{13}, (CH_{2})_{n}COOR^{13}, (CH_{2})_{n}CONR^{11}R^{12} y especialmente (CH_{2})_{n}CONR^{11}R^{12}, en los que
n
es 0, 1 o 2, preferiblemente 0 o 1 y
r
es 0, 1 o 2, preferiblemente 0 o 1;
\vskip1.000000\baselineskip
II.14)
R^{8} {}\hskip0.5cm se selecciona del grupo que consiste en alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, Hal, CH_{2}Hal, CH(Hal)_{2}, perhaloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, NO_{2}, (CH_{2})_{n}CN, (CH_{2})_{n}NR^{11}R^{12}, (CH_{2})_{n}COR^{13}, (CH_{2})_{n}COOR^{11}, (CH_{2})_{n}CONR^{11}R^{12}, (CH_{2})_{n}SO_{2}NR^{11}R^{12} y (CH_{2})_{n}S(O)_{u}R^{13}, en los que
u
es 0 o 2, preferiblemente 0, y
q
es 0 o 1, y
X
se selecciona del grupo que consiste en O, S, NR^{15}, CHOR^{11}, CH_{2}, CH_{2}CH_{2}, OCH_{2}, CH_{2}O, OCH_{2}CH_{2}, CH_{2}CH_{2}O, preferiblemente O, S y CH_{2} y en especial O y S,
Ar^{2}
es piridinilo, y
R^{10}
se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, Hal, CH_{2}Hal, CH(Hal)_{2}, perhaloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, NO_{2}, (CH_{2})_{n}CN, (CH_{2})_{n}NR^{11}R^{12}, (CH_{2})_{n}O(CH_{2})_{k}NR^{11}R^{12}, (CH_{2})_{n}COR^{13}, (CH_{2})_{n}COOR^{11}, (CH_{2})_{n}CONR^{11}R^{12}, (CH_{2})_{n}SO_{2}NR^{11}R^{12} y (CH_{2})_{n}S(O)_{u}R^{13}, preferiblemente se selecciona del grupo que consiste en alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, (CH_{2})_{n}NR^{11}R^{12}, (CH_{2})_{n}O(CH_{2})_{k}NR^{11}R^{12}, (CH_{2})_{n}COR^{13}, (CH_{2})_{n}COOR^{13}, (CH_{2})_{n}CONR^{11}R^{12} y especialmente (CH_{2})_{n}CONR^{11}R^{12}, en los que
n
es 0, 1 o 2, preferiblemente 0 o 1 y
r
es 0, 1 o 2, preferiblemente 0 o 1;
\vskip1.000000\baselineskip
II.15)
R^{8} {}\hskip0.5cm se selecciona del grupo que consiste en alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, Hal, CH_{2}Hal, CH(Hal)_{2}, perhaloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, NO_{2}, (CH_{2})_{n}CN, (CH_{2})_{n}NR^{11}R^{12}, (CH_{2})_{n}COR^{13}, (CH_{2})_{n}COOR^{11}, (CH_{2})_{n}CONR^{11}R^{12}, (CH_{2})_{n}SO_{2}NR^{11}R^{12} y (CH_{2})_{n}S(O)_{u}R^{13}, en los que
q
es 0 o 1, y
X
se selecciona del grupo que consiste en O, S, NR^{15}, CHOR^{11}, CH_{2}, CH_{2}CH_{2}, OCH_{2}, CH_{2}O, OCH_{2}CH_{2}, CH_{2}CH_{2}O, preferiblemente O, S y CH_{2} y en especial O y S,
Ar^{2}
es piridinilo, y
R^{10}
se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, Hal, CH_{2}Hal, CH(Hal)_{2}, perhaloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, NO_{2}, (CH_{2})_{n}CN, (CH_{2})_{n}NR^{11}R^{12}, (CH_{2})_{n}O(CH_{2})_{k}NR^{11}R^{12}, (CH_{2})_{n}COR^{13}, (CH_{2})_{n}COOR^{11}, (CH_{2})_{n}CONR^{11}R^{12}, (CH_{2})_{n}SO_{2}NR^{11}R^{12} y (CH_{2})_{n}S(O)_{u}R^{13}, preferiblemente se selecciona del grupo que consiste en alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, (CH_{2})_{n}NR^{11}R^{12}, (CH_{2})_{n}O(CH_{2})_{k}NR^{11}R^{12}, (CH_{2})_{n}COR^{13}, (CH_{2})_{n}COOR^{13}, (CH_{2})_{n}CONR^{11}R^{12} y especialmente (CH_{2})_{n}CONR^{11}R^{12}, en los que
n
es 0, 1 o 2, preferiblemente 0 o 1, y
r
es 0, 1 o 2, preferiblemente 0 o 1;
\vskip1.000000\baselineskip
II.16)
q {}\hskip0.5cm es 0 o 1, y
X
se selecciona del grupo que consiste en O, S, NR^{15}, CHOR^{11}, CH_{2}, CH_{2}CH_{2}, OCH_{2}, CH_{2}O, OCH_{2}CH_{2}, CH_{2}CH_{2}O, preferiblemente O, S y CH_{2} y en especial O y S,
Ar^{2}
es piridinilo, y
R^{10}
se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, Hal, CH_{2}Hal, CH(Hal)_{2}, perhaloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, NO_{2}, (CH_{2})_{n}CN, (CH_{2})_{n}NR^{11}R^{12}, (CH_{2})_{n}O(CH_{2})_{k}NR^{11}R^{12}, (CH_{2})_{n}COR^{13}, (CH_{2})_{n}COOR^{11}, (CH_{2})_{n}CONR^{11}R^{12}, (CH_{2})_{n}SO_{2}NR^{11}R^{12} y (CH_{2})_{n}S(O)_{u}R^{13}, preferiblemente se selecciona del grupo que consiste en alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, (CH_{2})_{n}NR^{11}R^{12}, (CH_{2})_{n}O(CH_{2})_{k}NR^{11}R^{12}, (CH_{2})_{n}COR^{13}, (CH_{2})_{n}COOR^{13}, (CH_{2})_{n}CONR^{11}R^{12} y especialmente (CH_{2})_{n}CONR^{11}R^{12}, en los que
n
es 0, 1 o 2, preferiblemente 0 o 1 y
r
es 0, 1 o 2, preferiblemente 0 o 1;
\vskip1.000000\baselineskip
II.17)
X {}\hskip0.5cm se selecciona del grupo que consiste en O, S, NR^{15}, CHOR^{11}, CH_{2}, CH_{2}CH_{2}, OCH_{2}, CH_{2}O, OCH_{2}CH_{2}, CH_{2}CH_{2}O, preferiblemente O, S y CH_{2} y en especial O y S,
Ar^{2}
es piridinilo, y
R^{10}
se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, Hal, CH_{2}Hal, CH(Hal)_{2}, perhaloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, NO2, (CH_{2})_{n}CN, (CH_{2})_{n}NR^{11}R^{12}, (CH_{2})_{n}O(CH_{2})_{k}NR^{11}R^{12}, (CH_{2})_{n}COR^{13}, (CH_{2})_{n}COOR^{11}, (CH_{2})_{n}CONR^{11}R^{12}, (CH_{2})_{n}SO_{2}NR^{11}R^{12} y (CH_{2})_{n}S(O)_{u}R^{13}, preferiblemente se selecciona del grupo que consiste en alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, (CH_{2})_{n}NR^{11}R^{12}, (CH_{2})_{n}O(CH_{2})_{k}NR^{11}R^{12}, (CH_{2})_{n}COR^{13}, (CH_{2})_{n}COOR^{13}, (CH_{2})_{n}CONR^{11}R^{12} y especialmente (CH_{2})_{n}CONR^{11}R^{12}, en los que
n
es 0, 1 o 2, preferiblemente 0 o 1 y
r
es 0, 1 o 2, preferiblemente 0 o 1;
\vskip1.000000\baselineskip
II.18)
Ar^{2} {}\hskip0.5cm es piridinilo, y
R^{10}
se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, Hal, CH_{2}Hal, CH(Hal)_{2}, perhaloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, NO_{2}, (CH_{2})_{n}CN, (CH_{2})_{n}NR^{11}R^{12}, (CH_{2})_{n}O(CH_{2})_{k}NR^{11}R^{12}, (CH_{2})_{n}COR^{13}, (CH_{2})_{n}COOR^{11}, (CH_{2})_{n}CONR^{11}R^{12}, (CH_{2})_{n}SO_{2}NR^{11}R^{12} y (CH_{2})_{n}S(O)_{u}R^{13}, preferiblemente se seleccionado del grupo que consiste en alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, (CH_{2})_{n}NR^{11}R^{12}, (CH_{2})_{n}O(CH_{2})_{k}NR^{11}R^{12}, (CH_{2})_{n}COR^{13}, (CH_{2})_{n}COOR^{13}, (CH_{2})_{n}CONR^{11}R^{12} y especialmente (CH_{2})_{n}CONR^{11}R^{12}, en los que
n
es 0, 1 o 2, preferiblemente 0 o 1 y
r
es 0, 1 o 2, preferiblemente 0 o 1;
\vskip1.000000\baselineskip
II.19)
R^{10} {}\hskip0.5cm se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, Hal, CH_{2}Hal, CH(Hal)_{2}, perhaloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, NO_{2}, (CH_{2})_{n}CN, (CH_{2})_{n}NR^{11}R^{12}, (CH_{2})_{n}O(CH_{2})_{k}NR^{11}R^{12}, (CH_{2})_{n}COR^{13}, (CH_{2})_{n}COOR^{11}, (CH_{2})_{n}CONR^{11}R^{12}, (CH_{2})_{n}SO_{2}NR^{11}R^{12} y (CH_{2})_{n}S(O)_{u}R^{13}, preferiblemente se selecciona del grupo que consiste en alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, (CH_{2})_{n}NR^{11}R^{12}, (CH_{2})_{n}O(CH_{2})_{k}NR^{11}R^{12}, (CH_{2})_{n}COR^{13}, (CH_{2})_{n}COOR^{13}, (CH_{2})_{n}CONR^{11}R^{12} y especialmente (CH_{2})_{n}CONR^{11}R^{12}, en los que
n
es 0, 1 o 2, preferiblemente 0 o 1 y
r
es 0, 1 o 2, preferiblemente 0 o 1;
\vskip1.000000\baselineskip
II.20)
R^{10} {}\hskip0.5cm se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, Hal, CH_{2}Hal, CH(Hal)_{2}, perhaloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, NO_{2}, (CH_{2})_{n}CN, (CH_{2})_{n}NR^{11}R^{12}, (CH_{2})_{n}O(CH_{2})_{k}NR^{11}R^{12}, (CH_{2})_{n}COR^{13}, (CH_{2})_{n}COOR^{11}, (CH_{2})_{n}CONR^{11}R^{12}, (CH_{2})_{n}SO_{2}NR^{11}R^{12} y (CH_{2})_{n}S(O)_{u}R^{13}, preferiblemente se selecciona del grupo que consiste en alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, (CH_{2})_{n}NR^{11}R^{12}, (CH_{2})_{n}O(CH_{2})_{k}NR^{11}R^{12}, (CH_{2})_{n}COR^{13}, (CH_{2})_{n}COOR^{13}, (CH_{2})_{n}CONR^{11}R^{12} y especialmente (CH_{2})_{n}CONR^{11}R^{12}, y
r
es 0, 1 o 2, preferiblemente 0 o 1.
\global\parskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Un ejemplo de realización preferido de la presente invención se refiere a compuestos de fórmula II y preferiblemente a uno o varios de subfórmula II.1) a II.20), donde p es 1, 2 o 3 y R^{8} se selecciona independientemente del grupo que consiste en metilo, etilo, isopropilo, ter-butilo, F, Cl, Br, CF_{3}, C(CF_{3})_{3}, metoxi, etoxi, ter-butoxi, perfluoro-ter-butoxi (OC(CF_{3})_{3}), metilsulfanilo (SCH_{3}), etilsulfanilo (SCH_{2}CH_{3}), acetilo (COCH_{3}), propionilo (COCH_{2}CH_{3}) y butirilo (COCH_{2}CH_{2}CH_{3}). Si p es 2 o 3, todos los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes.
Otro ejemplo de realización preferido de la presente invención se refiere a compuestos de fórmula II y preferiblemente a uno o varios de subfórmula II.1) a II.20), donde X se selecciona del grupo que consiste en S, N-R^{21}, CH_{2}, CH_{2}CH_{2}, OCH_{2} y CH_{2}O.
Otro ejemplo de realización preferido de la presente invención se refiere a compuestos de fórmula II y preferiblemente a uno o varios de subfórmula II.1) a II.20), donde X se selecciona del grupo que consiste en S y CH_{2}.
Otro ejemplo de realización todavía más preferido de la presente invención se refiere a compuestos de fórmula II y preferiblemente a uno o varios de subfórmula II1) a II.20), donde X es O.
Otro ejemplo de realización preferido de la presente invención se refiere a compuestos de fórmula II y preferiblemente a uno o varios de subfórmula II.1) a II.20), donde Y se selecciona del grupo que consiste en C(R^{22})-NO_{2}, C(R^{22})-CN y C(CN)_{2}.
Otro ejemplo de realización más preferido de la presente invención se refiere a compuestos de fórmula II y preferiblemente a uno o varios de subfórmula II.1) a II.20), donde Y se selecciona del grupo que consiste en O, S y NR^{21}.
Otro ejemplo de realización aún más preferido de la presente invención se refiere a compuestos de fórmula II y preferiblemente a uno o varios de subfórmula II.1) a II.20), donde Y se selecciona del grupo que consiste en O y S.
Otro ejemplo de realización aún más preferido de la presente invención se refiere a compuestos de fórmula II y preferiblemente a uno o varios compuestos de subfórmula II1) a II.20), donde Y es O.
Otro ejemplo de realización preferido de la presente invención se refiere a compuestos de fórmula II y preferiblemente a uno o varios compuestos de subfórmula II1) a II.20), donde Ar^{2} es piridinilo.
Otro ejemplo de realización preferido de la presente invención se refiere a compuestos de fórmula II y preferiblemente a uno o varios de subfórmula II.1) a II.20), donde r puede ser 0 o 1. Si r es 1, R^{10} es preferiblemente (CH_{2})_{n}
CONR^{11}R^{12} y especialmente (CH_{2})_{n}CONR^{11}R^{12}, donde n es 0. En este ejemplo de realización, R^{11} se selecciona preferiblemente del grupo que consiste en H y A y más preferiblemente entre H y alquilo; y R^{12} se selecciona preferiblemente del grupo que consiste en H y A y más preferiblemente entre H y alquilo. En especial, se prefiere como residuo R^{10} el grupo carbamoilo, más preferidos son el alquilcarbamoilo o el dialquilcarbamoilo, aún más preferidos son el metilcarbamoilo o el dimetilcarbamoilo, el etilcarbamoilo o el dietilcarbamoilo, y en especial se prefiere el metilcarbamoilo (-CONHCH_{3}). En especial, este ejemplo de realización se prefiere cuando Ar^{2} es piridinilo. Cuando Ar^{2} es piridinilo, preferiblemente el residuo R^{10} está enlazado a una posición vecina al átomo de nitrógeno del residuo piridinilo, es decir, a la posición 2 y/o 6 del residuo piridinilo.
Otro ejemplo de realización preferido de la presente invención se refiere a compuestos de fórmula II y preferiblemente a uno o varios de subfórmula II.1) a II.20), donde r puede ser 0 o 1. Si r es 1, R^{10} es preferiblemente (CH_{2})_{n}
CONR^{11}R^{12} y especialmente (CH_{2})_{n}CONR^{11}R^{12}, donde n es 0. En este ejemplo de realización, R^{11} se selecciona preferiblemente del grupo que consiste en H y A, más preferiblemente de H y alquilo y en especial es H; y R^{12} se selecciona preferiblemente del grupo que consiste en H y A y más preferiblemente entre H, alquilo no sustituido y alquilo sustituido, comprendiendo preferiblemente el alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y especialmente 1 o 2. Los sustituyentes adecuados incluyen grupos amino, tales como NH_{2}, NHCH_{3}, NHCH_{2}CH_{3}, N(CH_{3})_{2} y NH(CH_{2}CH_{3}), y grupos carboxilo y derivados de los mismos, tales como COOH, COOCH_{3}, CONH_{2} y CONHCH_{3}. Como residuo R^{10} se prefiere especialmente CONHCH_{3}, CONHCH_{2}CH_{2}NH_{2}, CONHCH_{2}CH_{2}NHCH_{3}, CONHCH_{2}CH_{2}N(CH_{3})_{2}, CONHCH_{2}COOH y CONHCH_{2}CH_{2}COOH. En especial, este ejemplo de realización se prefiere cuando Ar^{2} es piridinilo. Cuando Ar^{2} es piridinilo, R^{10} está enlazado preferiblemente a una posición vecina al átomo de nitrógeno del residuo piridinilo, es decir, a la posición 2 y/o 6 del residuo piridinilo.
Otro ejemplo de realización preferido de la presente invención se refiere a compuestos de fórmula II y preferiblemente a uno o varios de subfórmula II.1) a II.20), donde Ar^{1} contiene uno o varios sustituyentes R^{8}, donde uno o varios sustituyentes R^{8}, preferiblemente uno, se selecciona del grupo que consiste en (CH_{2})_{n}NR^{11}R^{12}, (CH_{2})_{n}O(CH_{2})_{k}
NR^{11}R^{12}, (CH_{2})_{n}NR^{11}(CH_{2})_{k}OR^{12}, (CH_{2})_{n}NR^{11}(CH_{2})_{k}NR^{12}R^{12}, (CH_{2})_{n}COOR^{11} y (CH_{2})_{n}S(O)_{u}R^{13} donde R^{11}, R^{12} y R^{13} son como se ha definido anteriormente; n es como se ha definido anteriormente, preferiblemente n es 0, 1 o 2 y en especial es 0; k es 1 a 4 y preferiblemente 1 o 2; y u es preferiblemente 2. En este ejemplo de realización, R^{11}, R^{12} y R^{13} se seleccionan con más preferencia independientemente el uno del otro del grupo que consiste en H, metilo y etilo. En este ejemplo de realización, uno o dos sustituyentes R^{8} y preferiblemente un sustituyente R^{8} se selecciona preferiblemente del grupo que consiste en NH_{2}, N(CH_{3})_{2}, N(C_{2}H_{5})_{2}, NHCH_{2}CH_{2}NH_{2}, N(CH_{3})CH_{2}CH_{2}NH_{2}, N(CH_{3})CH_{2}CH_{2}N(CH_{3})_{2}, N(CH_{3})CH_{2}CH_{2}N(CH_{3})_{2}, N(CH_{3})CH_{2}CH_{2}OCH_{3}, OCH_{2}CH_{2}N(CH_{3})_{2}, SCH_{3}, SC_{2}H_{5}, SO_{2}CH_{3}, COOCH_{3} y COOH. Como consecuencia, en este ejemplo de realización, Ar^{1} contiene de forma especialmente preferente como mínimo un sustituyente R^{8} diferente a (CH_{2})_{n}NR^{11}R^{12}, (CH_{2})_{n}O(CH_{2})_{k}NR^{11}R^{12}, (CH_{2})_{n}NR^{11}(CH_{2})_{k}OR^{12}, (CH_{2})_{n}
NR^{11}(CH_{2})_{k}NR^{12}R^{12}, (CH_{2})_{n}COOR^{13} y (CH_{2})_{n}S(O)_{u}R^{13} como se han definido en este párrafo y especialmente diferente a NH_{2}, N(CH_{3})_{2}, N(C_{2}H_{5})_{2}, NHCH_{2}CH_{2}NH_{2}, N(CH_{3})CH_{2}CH_{2}NH_{2}, N(CH_{3})CH_{2}CH_{2}N(CH_{3})_{2}, N(CH_{3})CH_{2}CH_{2}
N(CH_{3})_{2}, N(CH_{3})CH_{2}CH_{2}OCH_{3}, OCH_{2}CH_{2}N(CH_{3})_{2}, SCH_{3}, SC_{2}H_{5}, SO_{2}CH_{3}, COOCH_{3} y COOH.
Otro ejemplo de realización preferido de la presente invención se refiere a compuestos de fórmula II y preferiblemente a uno o varios de subfórmula II.1) a II.20), donde q es 1, es decir, la unidad fenilen unida al grupo glicinamida y el radical X tienen un solo sustituyente, preferiblemente un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alquilo y halógeno y más preferiblemente metilo, etilo, F, Cl o Br.
Otro ejemplo de realización preferido de la presente invención se refiere a compuestos de fórmula II y preferiblemente a uno o varios de subfórmula II.1) a II.20), donde q es 0, es decir, la unidad fenilen unida al grupo glicinamida y el radical X no contienen sustituyentes.
Otro ejemplo de realización preferido de la presente invención se refiere a compuestos de fórmula II y preferiblemente a uno o varios de fórmula II.1) a II.20), donde (R^{8})_{p}-Ar^{1} se selecciona del grupo que consiste en 3-acetilfenilo, 4-acetilfenilo, 2-bromofenilo, 3-bromofenilo, 4-bromofenilo, 4-bromo-2-clorofenilo, 4-bromo-3-metilfenilo, 4-bromo-3-trifluorometilfenilo, 2-clorofenilo, 2-cloro-4-trifluorometilfenilo, 2-cloro-5-trifluorometilfenilo, 3-clorofenilo, 3-cloro-4-metilfenilo, 3-cloro-4-metoxifenilo, 3-cloro-4-metoxifenilo, 4-clorofenilo, 4-cloro-2-trifluorometilfenilo, 4-cloro-3-trifluorometilfenilo, 4-cloro-2-metilfenilo, 5-cloro-2-metilfenilo, 5-cloro-2-metoxifenilo, 4-cloro-2-metoxi-5-metilfenilo, 4-cloro-2-metoxi-5-trifluorometilfenilo, 2,3-diclorofenilo, 2,4-diclorofenilo, 2,5-diclorofenilo, 3,4-diclorofenilo, 3,5-diclorofenilo, 2,4,5-triclorofenilo, 4-fluorofenilo, 4-fluoro-3-trifluorometilfenilo, 4-etoxifenilo, 2-metoxifenilo, 2-metoxi-5-trifluorometilfenilo, 4-metoxifenilo, 2,5-dimetoxifenilo, 2-trifluorometilfenilo, 3-trifluorometilfenilo, 3-trifluorometoxifenilo, 4-trifluorometilfenilo, 4-trifluorometoxifenilo, 3,5-bis-trifluorometilfenilo, 3-metoxifenilo, 3-metilsulfanilfenilo, 4-metilsulfanilfenilo, o-tolil(2-metilfenilo), m-tolil(3-metilfenilo), p-tolil(4-metilfenilo), 2,3-dimetilfenilo, 2,3-dimetilfenilo, 2,5-dimetilfenilo, 3,4-dimetilfenilo, 3,5-dimetilfenilo, 2-etilfenilo, 3-etilfenilo, 4-etilfenilo, 4-isopropilfenilo, 4-ter-butilfenilo y 5-ter-butilisoxazol-3-ilo.
Otro ejemplo de realización preferido de la presente invención se refiere a compuestos de fórmula II y preferiblemente a uno o varios de subfórmula II.1) a II.20), donde (R^{8})_{p}-Ar^{1} es como se ha definido anteriormente, pero contiene uno o varios residuos adicionales, preferiblemente un residuo adicional. Los residuos adicionales se seleccionan preferiblemente de las opciones propuestas para R^{8} y más preferiblemente del grupo que consiste en (CH_{2})_{n}NR^{11}R^{12}, (CH_{2})_{n}
O(CH_{2})_{k}NR^{11}R^{12}, (CH_{2})_{n}NR^{11}(CH_{2})_{k}OR^{12}, (CH_{2})_{n}NR^{11}(CH_{2})_{k}NR^{12}R^{12}, (CH_{2})_{n}COOR^{13} y (CH_{2})_{n}S(O)_{u}R^{13} donde R^{11}, R^{12} y R^{13} son como se han definido anteriormente; n es como se ha definido anteriormente, preferiblemente n es 0, 1 o 2 y en especial es 0; k es1 a 4 y preferiblemente es 1 o 2 y u es preferiblemente 2. En este ejemplo de realización, R^{11}, R^{12} y R^{13} se seleccionan con más preferencia independientemente el uno del otro del grupo que consiste en H, metilo y etilo. Aún más preferido, el/los residuo(s) adicional(es) se selecciona(n) del grupo que consiste en NH_{2}, N(CH_{3})_{2}, N(C_{2}H_{5})_{2}, NHCH_{2}CH_{2}NH_{2}, N(CH_{3})CH_{2}CH_{2}NH_{2}, N(CH_{3})CH_{2}CH_{2}N(CH_{3})_{2}, N(CH_{3})CH_{2}CH_{2}N(CH_{3})_{2}, N(CH_{3})CH_{2}CH_{2}OCH_{3}, OCH_{2}CH_{2}N(CH_{3})_{2}, SCH_{3}, SC_{2}H_{5}, SO_{2}CH_{3}, COOCH_{3} y COOH.
Otro ejemplo de realización preferido de la presente invención se refiere a compuestos de fórmula II y preferiblemente a uno o varios de subfórmula II.1) a II.20), donde X está unido en la posición para- (p-) o meta (m-) al residuo fenilo que está unido directamente a la unidad glicinamida.
Otro ejemplo de realización preferido de la presente invención se refiere a compuestos de fórmula II y preferiblemente a uno o varios de subfórmula II1) a II.20), donde Ar^{2} es un residuo piridinilo y donde dicho residuo piridinilo está enlazado a X en posición 3 o 4, preferiblemente en posición 4, relativa al átomo de nitrógeno del residuo piridinilo.
Otro ejemplo de realización preferido de la presente invención se refiere a compuestos de fórmula II y preferiblemente a uno o varios de subfórmula II.1) a II.20), donde Ar^{2} contiene uno o varios sustituyentes R^{10} y donde uno o dos sustituyentes R^{10}, preferiblemente uno, se selecciona entre unidades carbamoilo sustituidas o no sustituidas. Las unidades carbamoilo sustituidas se seleccionan preferiblemente entre CONHR^{23} o CONR^{23}R^{24}, preferiblemente CONHR^{23}, donde R^{23} y R^{24} se seleccionan independientemente el uno del otro de las opciones propuestas para R^{8}, más preferiblemente seleccionadas entre grupos alquilo, preferiblemente metilo, etilo, propilo y butilo, (CH_{2})_{n}NR^{11}R^{12} y (CH_{2})_{n}
OR^{12}, donde R^{11}, R^{12} y n son como se han definido anteriormente. En este ejemplo de realización, n es preferiblemente diferente a 0 y más preferiblemente 1 a 3 y en especial 1 o 2. Los ejemplos preferidos de R^{23} se seleccionan del grupo que consiste en metilo, etilo, CH_{2}CH_{2}NH_{2}, CH_{2}CH_{2}N(CH_{3})_{2}, CH_{2}CH_{2}N(CH_{2}CH_{3})_{2}, CH_{2}CH_{2}OH, CH_{2}CH_{2}OCH_{3} y CH_{2}CH_{2}OCH_{2}CH_{3}.
Otro ejemplo de realización preferido de la presente invención se refiere a compuestos de fórmula II y preferiblemente a uno o varios de subfórmula II.1) a II.20), donde Ar^{2} contiene uno o varios sustituyentes R^{10} y donde uno o dos sustituyentes R^{10}, preferiblemente uno, se selecciona entre unidades carbamoilo sustituidas. Las unidades carbamoilo sustituidas se seleccionan preferiblemente de CONHR^{23}, donde R^{23} es preferiblemente un alquilo C_{1}-C_{4} no sustituido y en especial un metilo.
Otro ejemplo de realización preferido de la presente invención se refiere a compuestos de fórmula II y preferiblemente a uno o varios de subfórmula II.1) a II.20), donde Ar^{2} contiene uno o varios sustituyentes R^{10} y donde uno o dos sustituyentes R^{10}, preferiblemente uno, se selecciona entre unidades carbamoilo sustituidas. Las unidades carbamoilo sustituidas se seleccionan preferiblemente de CONHR^{23}, donde R^{23} se selecciona entre (CH_{2})_{n}NR^{11}R^{12} y (CH_{2})_{n}OR^{12}, donde R^{11}, R^{12} y n son como se han definido anteriormente. En este ejemplo de realización, n es preferiblemente diferente a 0 y más preferiblemente 1 a 3 y en especial 1 o 2. Los ejemplos preferidos de R^{23} se seleccionan del grupo que consiste en CH_{2}CH_{2}NH_{2}, CH_{2}CH_{2}N(CH_{3})_{2}, CH_{2}CH_{2}N(CH_{2}CH_{3})_{2}, CH_{2}CH_{2}OH, CH_{2}CH_{2}OCH_{3} y CH_{2}CH_{2}OCH_{2}CH_{3}.
Otro ejemplo de realización preferido de la presente invención se refiere a compuestos de fórmula II y preferiblemente a uno o varios de subfórmula II.1) a II.20), donde Ar^{1} contiene uno o varios sustituyentes R^{8} y donde uno o dos sustituyentes R^{8}, preferiblemente uno, se selecciona del grupo que consiste en NH_{2}, N(CH_{3})_{2}, NHCH_{3}, N(C_{2}H_{5})_{2},
HNCH_{2}CH_{2}NH_{2}, OCH_{2}CH_{2}NH_{2}, HOCH_{2}CH_{2}NH, OCH_{2}CH_{2}NHCH_{3}, N(CH_{3})CH_{2}CH_{2}NH_{2}, HN(CH_{3})CH_{2}CH_{2}NH, N(CH_{3})CH_{2}CH_{2}N(CH_{3})_{2}, N(CH_{3})CH_{2}CH_{2}N(CH_{3})_{2}, N(CH_{3})CH_{2}CH_{2}OCH_{3}, OCH_{2}CH_{2}N(CH_{3})_{2}, OCH_{2}CH_{2}N(CH_{2}
CH_{3})_{2}, SCH_{3}, SC_{2}H_{5}, y compuestos con fórmulas:
2
y/o Ar^{2} contiene uno o varios sustituyentes R^{10} y donde uno o dos sustituyentes R^{10}, preferiblemente uno, se selecciona independientemente de entre las opciones propuestas para R^{8} en este párrafo.
Otro ejemplo de realización preferido de la presente invención se refiere a compuestos de fórmula II y preferiblemente a uno o varios de subfórmula II1) a II.20), donde -Ar^{2}-(R^{10})_{r} se selecciona entre las fórmulas:
3
donde R^{10}, R^{23} y R^{24} son como se definen arriba y abajo.
Otro ejemplo de realización preferido especialmente de la presente invención se refiere a compuestos de fórmula II y preferiblemente a uno o varios de subfórmula II.1) a II.20), donde una o más características de los ejemplos de realización mencionados arriba y abajo se combinan en un compuesto.
Objeto de la presente invención son, por lo tanto, compuestos especialmente preferidos de fórmula II según una o varias de las subfórmulas IIa, IIb, IIc, IId, IIe IIf, IIg y IIh,
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5
500 
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11
donde R^{8}, p, Y, R^{9} y q son como se definen arriba y abajo, R^{10} es H o como se define arriba/abajo, y preferiblemente como se define en las subfórmulas II.1) a II.20) y/o los ejemplos de realización relacionados con las mismas.
Otro ejemplo de realización preferido de la presente invención se refiere a compuestos de fórmula II y preferiblemente a uno o varios de subfórmula II1) a II.20) y IIa a IIh, donde R^{10} es H o una unidad carbamoilo sustituida CONHR^{23} o CONR^{23}R^{24}, preferiblemente CONHR^{23}, donde R^{23} y R^{24} se seleccionan independientemente el uno del otro entre las opciones ofrecidas para R^{8}, más preferiblemente se seleccionan entre (CH_{2})_{n}NR^{11}R^{12} y (CH_{2})_{n}OR^{12}, donde R^{11}, R^{12} y n son como se han definido anteriormente. En este ejemplo de realización, n es preferiblemente diferente a 0 y más preferiblemente 1 a 3 y en especial 1 o 2. Los ejemplos preferidos de R^{23} se seleccionan del grupo que consiste en CH_{2}CH_{2}NH_{2}, CH_{2}CH_{2}N(CH_{3})_{2}, CH_{2}CH_{2}N(CH_{2}CH_{3})_{2}, CH_{2}CH_{2}OH, CH_{2}CH_{2}OCH_{3} y CH_{2}CH_{2}OCH_{2}CH_{3}.
Se entiende que, cuando un residuo, por ejemplo R^{8}, R^{9}, R^{10} o R^{14} o R^{23} está presente dos o más veces en una o varias de la fórmulas II y las subfórmulas correspondientes a estas, se selecciona independientemente en cada caso de entre las opciones propuestas para cada residuo. Por ejemplo, se ha definido que R^{11} y R^{12} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, A, (CH_{2})_{m}Ar^{3} y (CH_{2})_{m}Het. Entonces, (CH_{2})_{n}NR^{11}(CH_{2})_{m}NR^{12}R^{12} puede ser (CH_{2})_{n}NA(CH_{2})_{m}NA_{2} (si R^{11} = A, R^{12} = A y R^{12} = H), así como (CH_{2})_{n}NA(CH_{2})_{m}NHA (si R^{11} = A, R^{12} = H y R^{12} = A), o (CH_{2})_{n}NA(CH_{2})_{m}NH(CH_{2m}Het (si R^{11} = A, R^{12} = H y R^{12} = (CH_{2})_{m}Het). Por consiguiente, si un compuesto de fórmula II contiene un residuo R8H, R9H y R^{10}, entonces, por ejemplo, R^{8}, R^{9} y R^{10} pueden ser todos (CH_{2})_{n}COOR^{1}3^{4}, donde todos los residuos R^{13} son iguales (por ejemplo, CH_{2}Hal, donde Hal es Cl; entonces todos los residuos R^{8}, R^{9} y R^{10} son iguales) o diferentes (por ejemplo, CH_{2}Hal, donde en R^{8} Hal es Cl; en R^{9} Hal es F; y en R^{10} Hal es Br; entonces, todos los residuos R^{8}, R^{9} y R^{10} son diferentes); o por ejemplo, R^{8} es (CH_{2})_{n}COOR^{13}, R^{9} es NO_{2} y R^{10} es (CH_{2})_{n}SR^{11}, donde R^{11} y R^{13} pueden ser iguales (por ejemplo, ambos pueden ser H o ambos pueden ser A, que es metilo), o diferentes (por ejemplo, R^{11} puede ser H y R^{13} puede ser A, que es metilo).
Si no se indica lo contrario, las referencias a los compuestos de fórmula II también incluyen las subfórmulas II relacionadas con las mismas, especialmente las subfórmulas II.1) a II.20) y IIa a IIh.
Objeto de la presente invención son, en especial, aquellos compuestos de fórmula II en los que por los menos uno de los residuos mencionados en dicha fórmula tiene uno de los significados preferidos o especialmente preferidos, propuestos anteriormente y a continuación.
Además, la presente invención se refiere a los compuestos del (1) al (8) que se presentan a continuación:
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(1): N-(4-cloro-3-trifluorometilfenil)-2-[4-(piridin-4-iloxi)-fenilamino]-acetamida
13 
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(2): N-(4-cloro-3-trifluorometilfenil)-2-[3-(piridin-4-iloxi)-fenilamino]-acetamida
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(3): N-(4-cloro-3-trifluorometilfenil)-2-[4-(piridin-3-iloxi)-fenilamino]-acetamida
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(4): N-(4-cloro-3-trifluorometilfenil)-2-[3-(piridin-3-iloxi)-fenilamino]-acetamida
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16 
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(5): N-(3-ter-butil-isoxazol-5-il)-2-[3-(piridin-4-iloxi)-fenilamino]-acetamida
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(6): N-(3-ter-butil-isoxazol-5-il)-2-[4-(piridin-4-iloxi)-fenilamino]-acetamida
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(7): N-(5-ter-butil-isoxazol-3-il)-2-[3-(piridin-4-iloxi)-fenilamino]-acetamida
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(8): N-(5-ter-butil-isoxazol-3-il)-2-[4-(piridin-4-iloxi)-fenilamino]-acetamida
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(Tabla pasa a página siguiente)
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La presente invención también se refiere a los compuestos del (9) al (235) de fórmula A-NH-CO-CH_{2}-NH-B, donde A y B son como se muestran en la siguiente tabla:
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En un ejemplo de realización especial, los derivados de glicinamida según las subfórmulas IIa, Ib, IIc, IId, IIe, IIg, IIh y/o los compuestos del (1) al (235) contienen adicionalmente uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en O(CH_{2})_{n}NR^{11}R^{12}, NR^{11}(CH_{2})_{n}NR^{11}R^{12}, O(CH_{2})_{n}OR^{12} y NR^{11}(CH_{2})_{n}OR^{12},
donde
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\textoinvisible
R^{11}, R^{12} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, A, (CH_{2})_{m}Ar^{3} y (CH_{2})_{m}Het, o en NR^{11}R^{12},
R^{11} y R^{12} forman, junto con el átomo de nitrógeno al que están enlazados, un heterociclo de 5, 6 o 7 miembros que contiene opcionalmente 1 o 2 heteroátomos adicionales, que pueden ser N, O y S, y
\quad
es 1, 2, 3, 4, 5 o 6, preferiblemente 2, 3 o 4.
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En este ejemplo de realización, los sustituyentes se seleccionan preferiblemente del grupo que consiste en HNCH_{2}
CH_{2}NH_{2}, OCH_{2}CH_{2}NH_{2}, NHCH_{2}CH_{2}OH, OCH_{2}CH_{2}NHCH_{3}, N(CH_{3})CH_{2}CH_{2}NH_{2}, HN(CH_{3})CH_{2}CH_{2}NH, N(CH_{3})CH_{2}CH_{2}N(CH_{3})_{2}, N(CH_{3})CH_{2}CH_{2}N(CH_{3})_{2}, N(CH_{3})CH_{2}CH_{2}OCH_{3}, OCH_{2}CH_{2}N(CH_{3})_{2}, OCH_{2}CH_{2}N(CH_{2}CH_{3})_{2} y compuestos con las fórmulas
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En este ejemplo de realización, los sustituyentes adicionales están enlazados preferiblemente a uno de los residuos aromáticos unidos directamente a la unidad glicinamida y/o al residuo piridinilo. Preferiblemente, un sustituyente adicional está enlazado al residuo aromático enlazado directamente al átomo de nitrógeno de amida de la unidad glicinamida y/o un sustituyente adicional está enlazado al residuo piridinilo.
La nomenclatura que se utiliza en este documento para definir los compuestos, en especial los compuestos según la invención, en general se basa en las normas de la organización IUPAC para compuestos químicos y en especial para compuestos orgánicos.
\newpage
Otro aspecto de la invención se refiere al método de elaboración de los compuestos de fórmula II, que se caracteriza porque
a) Un compuesto de fórmula III
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60 
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donde
L^{1}
es Cl, Br, l, OH, un grupo OH esterificado reactivo o una unidad diazonio, y R^{8}, p, Ar^{1}, Y son como se definen arriba y abajo,
reacciona
b) con un compuesto de fórmula IV,
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donde
L^{2}, L^{3} son independientes el uno del otro y pueden ser H o un ión metálico, y R^{9}, q, X, Ar^{2}, R^{10} y r son como se definen arriba y abajo,
y opcionalmente
c) se aísla y/o trata el compuesto de fórmula II obtenido mediante dicha reacción con un ácido, para obtener la sal del mismo.
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Los compuestos de fórmula II y también los materiales de partida para su preparación se preparan, además, mediante métodos conocidos per se, descritos en la bibliografía (por ejemplo en las obras de referencia, como Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Métodos de Química Orgánica], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart), para ser precisos bajo las condiciones de reacción conocidas y adecuadas para dichas reacciones. También se pueden utilizar variaciones conocidas per se, pero aquí no se mencionan en detalle.
Si se desea, los materiales de partida también se pueden formar in situ, sin aislarlos de la mezcla de reacción, sino convirtiéndolos inmediatamente en los compuestos de fórmula II. Por otra parte, es posible realizar la reacción por pasos.
Los compuestos de fórmula II se pueden obtener preferiblemente por reacción de compuestos de fórmula III con compuestos de fórmula IV.
En detalle, la reacción de los compuestos de fórmula III con los compuestos de fórmula IV se realiza en presencia o ausencia de un disolvente preferiblemente inerte a una temperatura de entre -20º y unos 200º, preferiblemente entre 0º y 150º y especialmente entre temperatura ambiente (25º) y 120º. En muchos casos, resulta beneficioso combinar un compuesto de fórmula III con un compuesto de fórmula IV a una temperatura del extremo inferior del rango de temperaturas dado, preferiblemente entre -20º y 75º, más preferiblemente entre 0º y 60º y especialmente entre 10º y 40º, por ejemplo a temperatura ambiente, y calentar la mezcla hasta el extremo superior del rango de temperaturas dado, preferiblemente entre 80º y 180º, más preferiblemente entre 90º y 150º y especialmente entre 95º y 120º, por ejemplo a unos 100º o 110º.
En general, los compuestos de fórmula III y/o fórmula IV son nuevos. En cualquier caso, se pueden preparar según los métodos conocidos en esta ciencia o con métodos análogos a estos procedimientos.
En los compuestos de fórmula III, L^{1} es preferiblemente Cl, Br, I, OH, una unidad OH derivatizada reactiva, especialmente una unidad OH esterificada reactiva, por ejemplo una unidad alquilsulfoniloxi de 1 a 6 átomos de carbono (preferiblemente metilsulfoniloxi) o una unidad arilsulfoniloxi de 6 a 10 átomos de carbono (preferiblemente fenil- o p-tolilsulfoniloxi), o una unidad diazonio, más preferiblemente Cl, Br o I y aún más preferiblemente Cl.
En los compuestos de fórmula IV, L^{2} y/o L^{3} es preferiblemente H o una unidad que activa el grupo amino al que se encuentra enlazada, por ejemplo un ión metálico. Los iones metálicos adecuados se seleccionan preferiblemente del grupo que consiste en iones de metales alcalinos, iones de metales alcalinotérreos e iones aluminio. Los iones metálicos especialmente preferidos son los iones de metales alcalinos, de los que Li, Na y K se prefieren especialmente. En el caso de iones metálicos multivalentes, los iones metálicos y los compuestos de fórmula IV forman un complejo que contiene uno o varios compuestos de fórmula IV y uno o varios iones metálicos, en el que la relación entre los compuestos de fórmula IV y los iones metálicos depende de la valencia del/de los ion(es) metálico(s) de acuerdo con las normas estequiométricas y/o de electroneutralidad.
La reacción entre los compuestos de fórmula III y los compuestos de fórmula IV se lleva a cabo preferiblemente en presencia de un medio enlazante ácido, por ejemplo una o varias bases. Los medios enlazantes ácidos adecuados se conocen en esta ciencia. Se prefieren como medio enlazante ácido bases inorgánicas y especialmente bases orgánicas. Ejemplos de bases inorgánicas son los hidróxidos alcalinos o alcalinotérreos, los carbonatos alcalinos o alcalinotérreos y los bicarbonatos alcalinos o alcalinotérreos u otras sales de un ácido débil y metales alcalinos o alcalinotérreos, preferiblemente de potasio, sodio, calcio o cesio. Ejemplos de bases orgánicas son la trietilamina, la diisopropiletilamina (DIPEA), la dimetilanilina, la piridina o la quinolina. Si se utiliza una base orgánica, en general es beneficioso utilizar una base con un punto de ebullición más elevado que la máxima temperatura de reacción a la que se trabaja durante la reacción. Como base orgánica, se prefiere especialmente la diisopropiletilamina.
En general, los tiempos de reacción van de unos minutos a algunos días, dependiendo de la reactividad de los diferentes compuestos y de las condiciones de reacción. Los tiempos de reacción adecuados se pueden determinar fácilmente por los métodos conocidos en esta ciencia, por ejemplo mediante el control de la reacción. En base a las temperaturas de reacción mencionadas anteriomente, los tiempos de reacción adecuados se encuentran entre 10 minutos y 24 horas, preferiblemente entre 30 minutos y 12 horas y especialmente entre 45 minutos y 8 horas, por ejemplo aproximadamente 1 hora, unas 2 horas, unas 4 horas o unas 6 horas.
Preferiblemente, la reacción de los compuestos de fórmula III con los compuestos de fórmula IV se lleva a cabo en presencia de un disolvente adecuado, que preferiblemente es inerte en las condiciones de reacción determinadas. Ejemplos de disolventes adecuados son los hidrocarburos, como hexano, éter de petróleo, benceno, tolueno o xileno; los hidrocarburos clorados, como tricloroetileno, 1,2-dicloroetano, tetraclorometano, cloroformo o diclorometano; los alcoholes, como metanol, etanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol o ter-butanol; los éteres, como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano (THF) o dioxano; los éteres glicólicos, como el éter monometílico o monoetílico de etilenglicol o el éter dimetílico de etilenglicol (diglime); las cetonas, como acetona o butanona; las amidas, como acetamida, dimetilacetamida o dimetilformamida (DMF); los nitrilos, como acetonitrilo; los sulfóxidos, como dimetilsulfóxido (DMSO); los compuestos nitro, como nitrometano o nitrobenceno; los ésteres, como acetato de etilo, o mezclas de dichos disolventes. En general, se prefieren los disolventes polares. Ejemplos de disolventes polares adecuados son los hidrocarburos, los alcoholes, los éteres glicólicos, los nitrilos, las amidas y los sulfóxidos, o mezclas de los mismos. Los más preferidos son las amidas, especialmente la dimetilformamida (DMF).
Los compuestos de fórmula III se pueden obtener según los métodos conocidos en esta ciencia. De forma preferente, se pueden obtener fácilmente mediante reacción de un compuesto de fórmula V
62
donde R^{8}, p y Ar^{1} son como se definen arriba/abajo y L^{4} y L^{5} se seleccionan independientemente el uno del otro de entre las opciones ofrecidas para L^{2} y L^{3}, y más preferiblemente son hidrógeno, con un compuesto de fórmula VI
63
donde Y es como se define arriba/abajo y L^{6} y L^{7} se seleccionan independientemente el uno del otro de entre las opciones ofrecidas para L^{1}. Preferiblemente, L^{6} y/o L^{7} son halógenos. Más preferiblemente, L^{6} y L^{7} se seleccionan independientemente el uno del otro del grupo que consiste en Cl, Br y I. En especial, se prefiere que ambos, L^{6} y L^{7}, sean Cl.
Algunos productos de partida de fórmula V y/o fórmula VI se conocen y preferiblemente están disponibles en el mercado. Si no se conocen, se pueden preparar con métodos conocidos per se.
Las condiciones de reacción adecuadas para llevar a cabo la reacción entre los compuestos de fórmula V y los compuestos de fórmula VI se conocen en esta ciencia. En detalle, la reacción de los compuestos de fórmula V con los compuestos de fórmula VI se lleva a cabo en presencia o ausencia de un disolvente preferiblemente inerte a una temperatura entre unos -40º y unos 180º, preferiblemente entre -20ºC y 100º, y especialmente entre -10º y 50º, por ejemplo a unos 0º y/o aproximadamente a temperatura ambiente (25º). En muchos casos, resulta beneficioso combinar un compuesto de fórmula V con un compuesto de fórmula VI a una temperatura del extremo inferior del rango de temperaturas dado, preferiblemente entre -20º y 40º, más preferiblemente entre -10º y 20º y especialmente entre
-5º y 10º, por ejemplo a unos 0º, y calentar la mezcla hasta el extremo superior del rango de temperaturas dado, preferiblemente entre 20º y 150º, más preferiblemente entre 20º y 100º y especialmente entre 20º y 50º, por ejemplo a temperatura ambiente.
La reacción entre los compuestos de fórmula V y los compuestos de fórmula VI se lleva a cabo preferiblemente en presencia de un medio enlazante ácido, por ejemplo, una o varias bases. Los medios enlazantes ácidos adecuados se conocen en esta ciencia. Se prefieren como medio enlazante ácido bases inorgánicas y especialmente bases orgánicas. Ejemplos de bases inorgánicas son los hidróxidos alcalinos o alcalinotérreos, los carbonatos alcalinos o alcalinotérreos y los bicarbonatos alcalinos o alcalinotérreos u otras sales de un ácido débil y metales alcalinos o alcalinotérreos, preferiblemente de potasio, sodio, calcio o cesio. Ejemplos de bases orgánicas son la trietilamina, la diisopropiletilamina (DIPEA), la dimetilanilina, la piridina o la quinolina. Si se utiliza una base orgánica, en general es beneficioso utilizar una base con un punto de ebullición más elevado que la máxima temperatura de reacción a la que se trabaja durante la reacción. En especial, se prefiere la piridina como base orgánica.
La reacción entre compuestos de fórmula V y compuestos de fórmula VI se puede llevar a cabo en presencia de un disolvente adecuado, que es preferiblemente inerte en las condiciones de reacción escogidas. Se conocen disolventes adecuados en esta ciencia. Ejemplos de disolventes adecuados incluyen los hidrocarburos, como hexano, éter de petróleo, benceno, tolueno o xileno; los hidrocarburos clorados, como tricloroetileno, 1,2-dicloroetano, tetracloroetano, cloroformo o diclorometano; los éteres, como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano (THF) o dioxano; los nitrilos, como el acetonitrilo, los ésteres, como el acetato de etilo; o mezclas de estos disolventes. En general, se prefieren los disolventes apróticos.
Si la reacción entre un compuesto de fórmula V y un compuesto de fórmula VI se lleva a cabo en presencia de una base orgánica líquida en las condiciones escogidas, preferiblemente no se utiliza ningún disolvente adicional.
Los compuestos de fórmula IV se pueden obtener según los métodos conocidos en esta ciencia.
Si el compuesto de fórmula IV es un compuesto según la fórmula IVa,
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se puede obtener fácilmente de forma óptima mediante reacción de un compuesto de fórmula VIIa,
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donde R^{9} y q son como se definen arriba/abajo,
con un compuesto de fórmula VIII,
VIIIL^{8}-X-Ar^{2}-(R^{10})_{r}
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donde L^{8} es H o un ión metálico, preferiblemente un ión metálico seleccionado del grupo que consiste en iones de metales alcalinos, iones de metales alcalinotérreos e iones aluminio, en especial se prefieren los iones de metales alcalinos, de los que Li, Na y K se prefieren de forma especial, y aún más preferido es el H; y Ar^{2}, R^{10}, r y X son como se definen arriba/abajo, y especialmente donde X es (CHR^{11})_{h}-Q-(CHR^{12})_{i}, donde R^{11}, h y R^{12} se definen arriba/abajo, j es 0 y Q se selecciona de un grupo que consiste en O, S, N-R^{15}, (CHR^{18}-O)_{j}, (CHR^{18}CHR^{19}-O)_{j}, CH=N-O, CH=N-NR^{15}, SO_{2}NR^{15}, donde R^{15}, R^{18} y R^{19} son como se definen arriba/abajo;
opcionalmente se aísla el producto de la reacción,
y el producto de reacción obtenido de fórmula IX se convierte
66
en un compuesto de fórmula IVa, preferiblemente mediante hidrogenación de la unidad NO_{2} del compuesto de fórmula IX para obtener una unidad NH_{2}. Los métodos y las condiciones de reacción para la hidrogenación de dicha unidad NO_{2} y la obtención de una unidad NH_{2} se conocen en esta ciencia. En general, es beneficioso llevar a cabo la reacción de hidrogenación en atmósfera de hidrógeno en presencia de un catalizador adecuado, preferiblemente un catalizador de paladio, por ejemplo Pd/C. En general, este tipo de reacciones de hidrogenación se llevan acabo en presencia de un disolvente adecuado. Los disolventes adecuados para las reacciones de hidrogenación se conocen en esta ciencia. Los disolventes adecuados son, por ejemplo, alcoholes, especialmente metanol y etanol, éteres, especialmente THF, y mezclas de estos. En general, las reacciones de hidrogenación se llevan a cabo a presión normal o a una presión ligeramente superior, por ejemplo entre presión normal y 3 bares de presión (unos 300 kPa). Normalmente, la reacción de hidrogenación se lleva a cabo en un rango de temperaturas de entre -20º y 150º, preferiblemente entre 0º y 50º.
Ar^{2} es preferiblemente piridinilo. Por consiguiente, el compuesto de fórmula VIII se selecciona preferiblemente del grupo que consiste en las fórmulas VIIIa y VIIIb,
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donde L^{8}, X, R^{10} y r son como se han definido arriba, y en especial se prefieren las fórmulas VIIIc y VIIId,
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donde R^{10} y r son como se han definido arriba, o las sales de metales alcalinos de las mismas, y en especial las sales de sodio y potasio.
Por consiguiente, en las fórmulas IVa, VIII, VIIIa, VIIIb y IX, el grupo de unión X es preferiblemente O, S, OCH_{2} y OCH_{2}CH_{2} y en especial es O.
En las fórmulas VIII, VIIIa y VIIIb, L^{8} es preferiblemente H o se selecciona del grupo que consiste en Na, K y Cs, y en especial se prefiere el H.
En general, esta reacción presenta ventajas para elaborar compuestos de fórmula IVaa,
69
donde R^{9}, q, X, Ar^{2}, R^{10} y r son como se definen arriba/abajo.
Para obtener compuestos de fórmula IVaa, es razonable utilizar un compuesto de fórmula VII que se selecciona entre los compuestos de fórmula VIIa,
70
y llevar a cabo la reacción como se describe arriba/abajo.
Como consecuencia, si se parte de un compuesto de fórmula VIIa y un compuesto de fórmula VIIIa, la reacción produce preferiblemente compuestos de fórmula IVaaa,
71
donde R^{9}, q, X, R^{10} y r son como se definen arriba/abajo.
Como consecuencia, si se parte de un compuesto de fórmula VIIa y un compuesto de fórmula VIIIb, la reacción produce preferiblemente compuestos de fórmula IVaab,
72
donde R^{9}, q, X, R^{10} y r son como se definen arriba/abajo.
Como consecuencia, si se parte de un compuesto de fórmula VIIa y un compuesto de fórmula VIIIc, la reacción produce preferiblemente compuestos de fórmula IVaac,
73
donde R^{9}, q, R^{10} y r son como se definen arriba/abajo.
\newpage
Como consecuencia, si se parte de un compuesto de fórmula VIIa y un compuesto de fórmula VIIId, la reacción produce preferiblemente compuestos de fórmula
74
donde R^{9}, q, R^{10} y r son como se definen arriba/abajo.
Algunos productos de partida de fórmula VII y/o fórmula VIII se conocen y preferiblemente están disponibles en el mercado. Si no se conocen, se pueden preparar con métodos conocidos per se.
La reacción entre los compuestos de fórmula VII y VIII se lleva a cabo preferiblemente a una temperatura de entre 0º y 250º, más preferiblemente entre temperatura ambiente y 200º, por ejemplo a unos 120º, a unos 150º o a unos 180º. Los tiempos de reacción dependen de los reactivos correspondientes y la respectiva temperatura de reacción, pero en general es de entre 30 minutos y 36 horas, preferiblemente de 3 a 24 horas, más preferiblemente de 8 a 20 horas, por ejemplo puede ser de unas 10 horas, unas 16 horas o unas 18 horas.
La reacción se puede llevar a cabo en ausencia de disolvente o preferiblemente en presencia de un disolvente, preferiblemente un disolvente inerte en las condiciones de reacción determinadas. Los disolventes inertes adecuados para llevar a cabo la reacción se conocen en esta ciencia. Ejemplos de disolventes adecuados son los hidrocarburos alifáticos de punto de ebullición elevado ; los hidrocarburos aromáticos de punto de ebullición elevado, por ejemplo tolueno y xileno; los hidrocarburos clorados de punto de ebullición elevado, como tricloroetileno, tetracloroetanos, pentacloroetanos y hexacloroetanos; los éteres de punto de ebullición elevado, como etilenglicol o propilenglicoles; los éteres de glicol, como éter monometílico o monoetílico de etilenglicol o éter dimetílico de etilenglicol (diglime); las amidas, como acetamida, dimetilacetamida, dimetilformamida (DMF) o N-metilpirrolidinona (NMP); los sulfóxidos, como dimetilsulfóxido (DMSO); o mezclas de estos disolventes. Los preferidos son las amidas, especialmente la dimetilformamida (DMF).
Preferiblemente, la reacción se lleva a cabo en presencia de una base. En esta ciencia se conocen bases adecuadas. Las bases preferidas son las bases orgánicas y en especial las bases inorgánicas. Ejemplos de bases inorgánicas son los hidróxidos alcalinos o alcalinotérreos, los carbonatos alcalinos o alcalinotérreos y los bicarbonatos alcalinos o alcalinotérreos u otras sales de un ácido débil y metales alcalinos o alcalinotérreos, preferiblemente de potasio, sodio, calcio o cesio. Las bases inorgánicas preferidas son K_{2}CO_{3}, Na_{2}CO_{3}, MgCO_{3}, CaCO_{3}, NaOH y KOH, en especial se prefiere el K_{2}CO_{3}. Ejemplos de bases orgánicas son la trietilamina, la diisopropiletilamina (DIPEA), la dimetilanilina, la piridina o la quinolina. Si se utiliza una base orgánica, en general es beneficioso utilizar una base con un punto de ebullición más elevado que la máxima temperatura de reacción a la que se trabaja durante la reacción.
Por otro lado, si el compuesto de fórmula IV es un compuesto según la fórmula IVb,
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se puede obtener fácilmente de forma óptima mediante reacción de un compuesto de fórmula VIIb,
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donde R^{9} y q son como se definen arriba/abajo y donde L^{9} se selecciona independientemente de una de las opciones ofrecidas para L^{1}. Preferiblemente, L^{9} es un halógeno. Más preferiblemente, L^{9} se selecciona del grupo que consiste en Cl, Br y I. En especial se prefiere que L^{9} sea Cl.
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con un compuesto de fórmula VIIIb,
VIIIbL^{10}---X---Ar^{2}\abrepg{R^{10})_{r}}
donde L^{10} es H o un ión metálico, preferiblemente un ión metálico, más preferiblemente un ión metálico seleccionado del grupo que consiste en iones de metales alcalinos, iones de metales alcalinotérreos e iones aluminio, en especial se prefieren los iones de metales alcalinos, de los que Li, Na y K son especialmente preferidos; y Ar^{2}, R^{10}, r y X son como se definen arriba/abajo, y especialmente donde X es (CHR^{11})_{h}-Q-(CHR^{12})_{I}, CH=N-O, CH=N-NR^{15}, SO_{2}NR^{15}, donde R^{15}, R^{18} y R^{19} son como se definen arriba/abajo;
opcionalmente se aísla el producto de la reacción,
y el producto de reacción obtenido de fórmula IXb se convierte
77
en un compuesto de fórmula Iva, preferiblemente mediante hidrogenación de la unidad NO_{2} del compuesto de fórmula IX para obtener una unidad NH_{2}. Los métodos y las condiciones de reacción para la hidrogenación de dicha unidad NO_{2} y la obtención de una unidad NH_{2} se conocen en esta ciencia. En general, es beneficioso llevar a cabo la reacción de hidrogenación en atmósfera de hidrógeno en presencia de un catalizador adecuado, preferiblemente un catalizador de paladio, por ejemplo Pd/C. En general, este tipo de reacciones de hidrogenación se llevan acabo en presencia de un disolvente adecuado. Los disolventes adecuados para las reacciones de hidrogenación se llevan a cabo en un disolvente adecuado. Los disolventes adecuados para las reacciones de hidrogenación se conocen en esta ciencia. Los disolventes adecuados son, por ejemplo, alcoholes, especialmente metanol y etanol, éteres, especialmente THF, y mezclas de estos. En general, las reacciones de hidrogenación se llevan a cabo a presión normal o a una presión ligeramente superior, por ejemplo entre presión normal o ligeramente superior, por ejemplo entre presión normal y 3 bares de presión (unos 300 kPa). Normalmente, la reacción de hidrogenación se lleva a cabo en un rango de temperaturas de entre -20º y 150º, preferiblemente entre 0º y 50º.
Ar^{2} es preferiblemente piridinilo. Por consiguiente, el compuesto de fórmula VIIIb se selecciona preferiblemente del grupo que consiste en las fórmulas VIIIe y VIIIf,
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donde L^{10}, X, R^{10} y r son como se han definido arriba, y en especial se prefieren las fórmulas VIIIg y VIIIh,
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donde R^{10} y r son como se han definido arriba, y donde M es un ión metálico alcalino y en especial sodio o potasio, o los correspondientes alcoholes de los mismos.
Por consiguiente, en las fórmulas IVb, VIIIb, VIIIe, VIIIf y IXb, el grupo de unión X es preferiblemente O, S, OCH_{2} y OCH_{2}CH_{2} y en especial es O.
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En general, esta reacción alternativa presenta ventajas para elaborar compuestos de fórmula IVbb,
80
donde R^{9}, q, X, Ar^{2}, R^{10} y r son como se definen arriba/abajo.
Para obtener compuestos de fórmula IVbb, es razonable utilizar un compuesto de fórmula VIIb que se selecciona entre los compuestos de fórmula VIIbb,
81
donde hal es como se define arriba/abajo y en especial es Cl, y se transforma mediante la reacción alternativa como se describe arriba/abajo.
Como consecuencia, si se parte de un compuesto de fórmula VIIbb y un compuesto de fórmula VIIe, la reacción produce preferiblemente compuestos de fórmula IVbbe,
82
donde R^{9}, q, X, R^{10} y r son como se definen arriba/abajo.
Como consecuencia, si se parte de un compuesto de fórmula VIIbb y un compuesto de fórmula VIIIf, la reacción produce preferiblemente compuestos de fórmula IVbbf,
83
donde R^{9}, q, X, R^{10} y r son como se definen arriba/abajo.
Como consecuencia, si se parte de un compuesto de fórmula VIIbb y un compuesto de fórmula VIIIg, la reacción produce preferiblemente compuestos de fórmula IVbbg,
84
donde R^{9}, q, R^{10} y r son como se definen arriba/abajo.
\newpage
Como consecuencia, si se parte de un compuesto de fórmula VIIb y un compuesto de fórmula VIIIh, la reacción produce preferiblemente compuestos de fórmula IVbbh,
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donde R^{9}, q, R^{10} y r son como se definen arriba/abajo.
Algunos productos de partida de fórmula VIIb y/o fórmula VIIIb se conocen y preferiblemente están disponibles en el mercado. Si no se conocen, se pueden preparar con métodos conocidos per se.
La reacción entre los compuestos de fórmula VIIb y VIIIb se lleva a cabo preferiblemente a una temperatura de entre 0º y 250º, más preferiblemente entre 50º y 220º, por ejemplo a unos 90º, a unos 120º, a unos 160º, a unos 180º o a unos 200º. Los tiempos de reacción dependen de los reactivos correspondientes y la temperatura de reacción escogida, pero se encuentran en el intervalo entre 10 minutos y 24 horas, preferiblemente de 30 minutos a 12 horas, más preferiblemente de 1 a 6 horas, por ejemplo puede ser de unas 1,5 horas, unas 3 horas, unas 4 horas o unas 5 horas.
La reacción se puede llevar a cabo en ausencia o presencia de disolvente, preferiblemente un disolvente inerte en las condiciones de reacción determinadas. Los disolventes inertes adecuados para llevar a cabo la reacción se conocen en esta ciencia. Ejemplos de disolventes adecuados son los hidrocarburos muy alifáticos; los hidrocarburos aromáticos, por ejemplo tolueno y xileno; los hidrocarburos clorados de punto de ebullición elevado, como diclorometano, triclorometano, tricloroetileno, tetracloroetanos, pentacloroetanos y hexacloroetanos; los éteres, como éter dietílico, éter ter-butilmetílico, etilenglicol y propilenglicoles; los éteres de glicol, como éter monometílico o monoetílico de etilenglicol o éter dimetílico de etilenglicol; los nitrilos, como acetonitrilo; las amidas, como acetamida, dimetilacetamida, dimetilformamida (DMF) o N-metilpirrolidinona (NMP); los sulfóxidos, como dimetilsulfóxido (DMSO); o mezclas de estos disolventes.
Preferiblemente, la reacción se lleva a cabo en presencia de un catalizador. Se conocen catalizadores adecuados en esta ciencia y los preferidos son metales activos catalíticos, en especial el cobre.
Preferiblemente la reacción se lleva a cabo calentando una mezcla de reacción que contiene un compuesto de fórmula VIIb y un compuesto de fórmula VIIIb hasta una temperatura de reacción adecuada, que preferiblemente se encuentra en el extremo superior de los rangos de temperatura dados y más preferiblemente entre 150º y 200º, por ejemplo, a unos 180º, preferiblemente en presencia de un catalizador adecuado y en especial en presencia de cobre. Los tiempos de reacción a esta temperatura son preferiblemente como los indicados anteriormente y en especial están entre 1 y 5 horas, por ejemplo unas 3 horas. Preferiblemente, a continuación la mezcla de reacción se deja enfriar hasta una temperatura de la parte inferior del rango de temperaturas dado, más preferiblemente en el rango de entre 50º y 150º, por ejemplo hasta unos 90º. Preferiblemente, a continuación se añade un disolvente adecuado, especialmente el éter tert-butilmetílico, y la mezcla de reacción se mantiene a la misma temperatura durante un tiempo más, preferiblemente de 30 minutos a 2 horas y más preferiblemente durante una hora.
Si el compuesto de fórmula IV es un compuesto según la fórmula IVc,
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se puede obtener fácilmente de forma óptima mediante reacción de un compuesto de fórmula XI,
87
donde L^{9} es H o un ión metálico, preferiblemente un ión metálico seleccionado del grupo que consiste en iones de metales alcalinos, iones de metales alcalinotérreos e iones aluminio, en especial se prefieren los iones de metales alcalinos, de los que Li, Na y K se prefieren de forma especial, y aún más preferido es el H; y R^{9}, q y X son como se definen arriba/abajo, y especialmente donde X es (CHR^{11})_{h}-Q-(CHR^{12})_{i}, donde R^{11}, h y R^{12} se definen arriba/abajo, j es 0 y Q se selecciona de un grupo que consiste en O, S, N-R^{15}, (CHR^{18}-O)_{j}, (CHR^{18}CHR^{19}-O)_{j}, CH=N-O, CH=N-NR^{15}, SO_{2}NR^{15}, donde R^{15}, R^{18} y R^{19} son como se definen arriba/abajo;
con un compuesto de fórmula XII,
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donde hal se selecciona independientemente del grupo que consiste en Cl, Br y I, los residuos R^{10} son iguales o diferentes y se pueden escoger entre las opciones ofrecidas arriba/abajo, y preferiblemente ambos son iguales, y los índices r son iguales o diferentes y se pueden escoger entre las opciones ofrecidas arriba/abajo, y preferiblemente son iguales,
opcionalmente se aísla el producto de la reacción y se transforma el producto de reacción obtenido de fórmula XIII
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en un compuesto de fórmula IVc, preferiblemente mediante hidrogenación de la unidad NO_{2} del compuesto de fórmula XIII para tranformarla en una unidad NH_{2}, por ejemplo como se ha descrito anteriomente para el compuesto de fórmula IX.
En los compuestos IVc, XII y XIII, r es preferiblemente idéntico en cada caso y aún más preferiblemente es 0 en cada caso.
En las fórmulas IVc, XI y XIII, el grupo de unión X es preferiblemente O, S, OCH_{2} y OCH_{2}CH_{2} y en especial es O.
En la fórmula XI, L^{9} es preferiblemente H o se selecciona del grupo que consiste en Na y K, y en especial se prefiere el H.
La reacción entre los compuestos de fórmula XI y XII se lleva a cabo preferiblemente a una temperatura de entre 0º y 250º, más preferiblemente entre temperatura ambiente y 200º, por ejemplo a unos 120º, a unos 150º o a unos 180º. Los tiempos de reacción dependen de los reactivos correspondientes y la temperatura de reacción, pero en general se encuentran en el intervalo entre 30 minutos y 24 horas, preferiblemente de una a 12 horas, por ejemplo, de unas 2 horas, unas 3 horas o unas 6 horas. La reacción se puede llevar a cabo en ausencia o en presencia de disolvente, preferiblemente un disolvente inerte en las condiciones de reacción correspondientes. En esta ciencia, se conocen los disolventes inertes adecuados para llevar a cabo esta reacción.
Algunos productos de partida de fórmula XI y/o fórmula XII se conocen y preferiblemente están disponibles en el mercado. Si no se conocen, se pueden preparar con métodos conocidos per se.
Independientemente de la ruta de síntesis elegida, en muchos casos es posible o viable introducir residuos R^{8}, R^{9} y/o R^{10} en uno o varios de los compuestos arriba descritos o, si el compuesto ya contiene uno o varios residuos R^{8}, R^{9} y/o R^{10}, introducir residuos R^{8}, R^{9} y/o R^{10} adicionales en dicho compuesto. La introducción de residuos adicionales se puede realizar fácilmente con métodos conocidos en esta ciencia y en especial mediante sustitución aromática, por ejemplo sustitución nucleófila aromática o sustitución electrófila aromática. Por ejemplo, en compuestos con Ar^{1}, en los que Ar^{1} contiene uno o varios sustituyentes halógenos, y preferiblemente sustituyentes flúor, uno o varios sustituyentes halógeno/flúor se pueden sustituir fácilmente por hidrocarburos sustituidos con grupos hidroxi, tio y/o amino, preferiblemente seleccionados del grupo que consiste en HO(CH_{2})_{n}NR^{11}R^{12}, HO(CH_{2})_{n}O(CH_{2})_{k}NR^{11}R^{12}, HO(CH_{2})_{n}NR^{11}(CH_{2})_{k}
OR^{12}, HO(CH_{2})_{n}NR^{11}(CH_{2})_{k}NR^{11}R^{12}, HO(CH_{2})_{n}COOR^{13}, HO(CH_{2})_{n}S(O)_{u}R^{13} HNR^{11}(CH_{2})_{n}NR^{11}R^{12}, HNR^{11}(CH_{2})_{n}O
(CH_{2})_{k}NR^{11}R^{12}, HNR^{11}(CH_{2})_{n}NR^{11}(CH_{2})_{k}OR^{12}, HNR^{11}(CH_{2})_{n}NR^{11}(CH_{2})_{k}NR^{11}R^{12}, HNR^{11}(CH_{2})_{n}COOR^{12} y HNR^{11}(CH_{2})_{n}S(O)_{u}R^{13} donde R^{11}, R^{12} y R^{13} se han definido arriba y n se ha definido arriba, preferiblemente n es 0, 1 o 2 y en especial es 0, k es 1 a 4 y preferiblemente 1 o 2 y u es preferiblemente 2. En este ejemplo de realización, R^{11}, R^{12} y R^{13} se seleccionan más preferiblemente de forma independiente el uno del otro del grupo que consiste en H, metilo y etilo. Aún con más preferencia, los hidrocarburos sustituidos con grupos hidroxi, tio y/o amino se seleccionan entre el grupo que consiste en NH_{3}, HN(CH_{3})_{2}, NH_{2}CH_{3}, HN(C_{2}H_{5})_{2}, H_{2}NCH_{2}CH_{2}NH_{2}, HOCH_{2}CH_{2}NH_{2}, HOCH_{2}CH_{2}NHCH_{3}, HN(CH_{3})CH_{2}CH_{2}NH_{2}, HN(CH_{3})CH_{2}CH_{2}N(CH_{3})_{2}, HN(CH_{3})CH_{2}CH_{2}N(CH_{3})_{2}, HN(CH_{3})CH_{2}CH_{2}OCH_{3}, HOCH_{2}CH_{2}N(CH_{3})_{2}, HOCH_{2}CH_{2}N(CH_{2}CH_{3})_{2}, HSCH_{3}, HSC_{2}H_{5}, y los compuestos con fórmulas
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o sales y en especial las sales metálicas de los mismos.
Por otra parte, en muchos casos es posible o incluso factible modificar o derivatizar uno o varios de los residuos R^{8}, R^{9} y R^{10} en residuos R^{8}, R^{9} y/o R^{10} distintos a los que estaban presentes originalmente. Por ejemplo, los grupos CH_{3} se pueden oxidar a grupos aldehído o ácido carbónico; los grupos con un tioátomo, por ejemplo grupos S-alquilo o S-arilo, se pueden oxidar a grupos SO_{2}-alquilo o SO_{2}-arilo respectivamente; los grupos ácido carboxílico se pueden derivatizar a grupos éster de ácido carboxílico o grupos amida de ácido carboxílico; y los grupos éster o amida de ácido carboxílico se pueden hidrolizar para obtener los correspondientes grupos ácido carboxílico. Los métodos para llevar a cabo estas modificaciones o derivatizaciones se conocen en esta ciencia y se encuentran, por ejemplo, en Houben-Weyl, Methods of Organic Chemistry.
Todos los pasos de reacción que se describen aquí pueden estar seguidos opcionalmente por uno o varios procedimientos de tratamiento y/o aislamiento. En esta ciencia se conocen este tipo de procedimientos adecuados, por ejemplo en obras de referencia, como Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Métodos de Química Orgánica], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart. Ejemplos de estos procedimientos incluyen, sin estar limitados a estos, evaporación de disolvente, destilación, cristalización, cristalización fraccionada, procesos de extracción, procesos de lavado, digestión, procesos de filtración, cromatografía y cromatografía HPLC.
Una base de fórmula II se puede convertir en la correspondiente sal de adición de ácido utilizando un ácido, por ejemplo, por reacción de una cantidad equivalente de base y de ácido en un disolvente preferiblemente inerte, como etanol, seguido de una evaporación. Los ácidos adecuados para llevar a cabo esta reacción son, en particular, aquellos que ofrecen sales fisiológicamente aceptables. Por consiguiente, se pueden utilizar ácidos inorgánicos, por ejemplo ácido sulfúrico, ácido sulfuroso, ácido ditiónico, ácido nítrico, ácidos halohídricos, como ácido clorhídrico o ácido bromhídrico; ácidos fosfóricos, como por ejemplo, ácido ortofosfórico, ácido sulfámico; así como ácidos orgánicos, en particular ácidos sulfúricos, sulfónicos o carboxílicos, monobásicos o polibásicos, alifáticos, alicíclicos, aralifáticos, aromáticos o heterocíclicos, por ejemplo ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido hexanoico, ácido octanoico, ácido decanoico, ácido hexadecanoico, ácido octadecanoico, ácido piválico, ácido dietilacético, ácido malónico, ácido succínico, ácido pimélico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido málico, ácido cítrico, ácido glucónico, ácido ascórbico, ácido nicotínico, ácido isonicotínico, ácido metanosulfónico o etanosulfónico, ácido etanodisulfónico, ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido trimetoxibenzoico, ácido adamantancarboxílico, ácido p-toluenosulfónico, ácido glicólico, ácido pamoico, ácido clorofenoxiacético, ácido aspártico, ácido glutámico, prolina, ácido glioxílico, ácido palmítico, ácido paraclorofenoxiisobutírico, ácido ciclohexancarboxílico, glucosa-1-fosfato, ácidos naftalenomono y disulfónico o ácido laurilsulfúrico. Las sales con ácidos no aceptables fisiológicamente, por ejemplo los picratos, se pueden utilizar para aislar y/o purificar los compuestos de fórmula I. Por otro lado, los compuestos de fórmula I se pueden convertir en las correspondientes sales metálicas, en particular en sales de metales alcalinos o alcalinotérreos, o en las correspondientes sales de amonio, utilizando bases (por ejemplo, hidróxido sódico, hidróxido potásico, carbonato sódico o carbonato potásico). Las sales adecuadas son además, sales de amonio sustituidas, por ejemplo, las sales de dimetil, dietil y diisopropilamonio, sales de monoetanol, dietanol y diisopropanolamonio, sales de ciclohexil y diciclohexilamonio, sales de dibenciletilendiamonio, además de, por ejemplo, sales con arginina o lisina.
Por otra parte, si se desea, se pueden liberar las bases libres de fórmula II a partir de sus sales utilizando bases (por ejemplo hidróxido sódico, hidróxido potásico, carbonato sódico o carbonato potásico).
La invención se refiere a compuestos de fórmula II y sales y solvatos fisiológicamente aceptables de los mismos que actúan de medicamentos.
La invención también se refiere a compuestos de fórmula II y sales y solvatos fisiológicamente aceptables de los mismos que actúan de inhibidores de quinasa.
Además, la invención se refiere al uso de compuestos de fórmula II y/o sales y/o solvatos fisiológicamente aceptables de los mismos para la preparación de composiciones y/o preparaciones farmacéuticas, en particular mediante métodos no químicos. Además, la invención se refiere al uso de compuestos de fórmula II y/o sales y/o solvatos fisiológicamente aceptables de los mismos para la preparación de composiciones y/o preparaciones farmacéuticas, en particular, mediante métodos no químicos. En estos casos, uno o varios compuestos según la invención se pueden convertir en una forma de dosificación adecuada junto con, como mínimo, un excipiente o adyuvante sólido, líquido y/o semilíquido y si se desea, en combinación con uno o varios ingredientes activos diferentes.
Además, la invención se refiere al uso de uno o varios compuestos según la invención, seleccionados del grupo que consiste en compuestos de fórmula II en forma de bases libres, solvatos de compuestos de fórmula II y sales de compuestos de fórmula II, para la elaboración de composiciones y/o preparaciones farmacéuticas, en particular mediante una ruta no química. En general, las rutas no químicas para la producción de composiciones y/o preparaciones farmacéuticas constan de etapas de procesamiento con medios mecánicos adecuados, conocidos en esta ciencia, que transforman uno o varios compuestos según la invención en una forma de dosificación adecuada para la administración al paciente que necesita este tratamiento. Normalmente, la transformación de uno o varios compuestos según la invención en este tipo de formas de dosificación comprende la adición de uno o varios compuestos, seleccionados del grupo que consiste en vehículos, excipientes, auxiliares e ingredientes farmacéuticos activos distintos a los compuestos según la invención. Las etapas de procesamiento adecuadas incluyen, sin estar limitadas a estas, combinación, molido, mezcla, granulación, disolución, dispersión, homogeneización, fundición y/o compresión de los ingredientes activos y no activos. En cuanto a esto, los ingredientes activos son preferiblemente como mínimo un compuesto según esta invención y uno o varios compuestos adicionales distintos a los compuestos según esta invención que muestran propiedades farmacéuticas valiosas, preferiblemente aquellos agentes activos farmacéuticos distintos a los compuestos según la invención que se presentan aquí.
El proceso de preparación de composiciones y/o preparaciones farmacéuticas consta preferiblemente de una o varias etapas de procesamiento, seleccionadas del grupo que consiste en combinación, molido, mezcla, granulación, disolución, dispersión, homogeneización, y compresión. La(s) etapa(s) de procesamiento se llevan a cabo preferiblemente sobre uno o varios ingredientes que forman parte de la composición y/o preparación farmacéutica preferiblemente según la invención. Aún más preferiblemente, dichas etapas de procesamiento se llevan a cabo sobre dos o más ingredientes que forman parte de la composición y/o preparación farmacéutica, comprendiendo dichos ingredientes uno o varios compuestos según la invención y adicionalmente uno o varios compuestos preferiblemente seleccionados del grupo formado por ingredientes activos distintos a los compuestos según la invención, excipientes, auxiliares, adyuvantes y vehículos. Los medios mecánicos para llevar a cabo dichas etapas de procesamiento se conocen en esta ciencia y se recogen, por ejemplo, en la Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry [Enciclopedia Ullmann de Química Industrial], 5ª edición.
Preferiblemente, uno o varios compuestos según la invención se convierten en una forma farmacéutica adecuada junto con, como mínimo, un compuesto seleccionado del grupo que consiste en excipientes, auxiliares, adyuvantes y vehículos, en especial excipientes, auxiliares, adyuvantes y vehículos sólidos, líquidos y/o semilíquidos y si se desea, en combinación con uno o varios ingredientes activos adicionales.
Las formas farmacéuticas adecuadas incluyen, sin estar limitadas a estas, comprimidos, cápsulas, semisólidos, supositorios, aerosoles, que se pueden elaborar según los métodos conocidos en esta ciencia, por ejemplo, los descritos a continuación:
comprimidos
mezcla del/de los ingrediente(s) activo(s) y auxiliares, compresión de dicha mezcla en comprimidos (compresión directa), opcionalmente granulación de parte de la mezcla antes de la compresión
cápsulas
mezcla del/de los ingrediente(s) activo(s) y auxiliares para obtener un polvo fluido, opcionalmente granulación del polvo, llenado de cápsulas abiertas con el polvo/granulado, cierre de las cápsulas
semisólidos (pomadas, geles, cremas)
disolución/dispersión del/de los ingrediente(s) activo(s) en un vehículo acuoso o graso; posterior mezcla de la fase acuosa/grasa con la fase complementaria, grasa o acuosa respectivamente; homogeneización (sólo para las cremas)
supositorios (rectales y vaginales)
disolución/dispersión del/de los ingrediente(s) activo(s) en un material vehículo licuado con calor (rectal: el material vehículo suele ser cera; vaginal: el vehículo suele ser una solución calentada de un agente gelificante), adición de dicha mezcla en moldes de supositorio, recocido y retirada de los supositorios de los moldes
aerosoles
dispersión/disolución del/de los agente(s) activo(s) en un propelente, embotellamiento de dicha mezcla en un atomizador
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Por lo tanto, la invención se refiere a las composiciones y/o preparaciones farmacéuticas que contienen como mínimo un compuesto de fórmula II y/o una de sus sales y/o solvatos fisiológicamente aceptables.
Preferiblemente, las composiciones y/o preparaciones farmacéuticas según la invención contienen una cantidad terapéutica efectiva de uno o varios compuestos según la invención. Esta cantidad terapéutica efectiva de uno o varios compuestos según la invención la conocen los técnicos cualificados o se puede determinar fácilmente mediante los métodos estándar conocidos en esta ciencia. Por ejemplo, los compuestos según la invención se pueden administrar a un paciente de forma análoga a otros compuestos que son efectivos como inhibidores de quinasa raf. Normalmente, las dosis adecuadas que son terapéuticamente efectivas se encuentran en el intervalo entre 0,0005 mg y 1000 mg, preferiblemente entre 0,005 mg y 500 mg y en especial entre 0,5 y 100 mg por unidad de dosis. La dosis diaria contiene preferiblemente más de 0,001 mg, más preferiblemente más de 0,01 mg, aún más preferiblemente más de 0,1 mg y en especial más de 1,0 mg, por ejemplo más de 2,0 mg, más de 5 mg, más de 10 mg, más de 20 mg, más de 50 mg o más de 100 mg, y preferiblemente menos de 1500 mg, más preferiblemente menos de 750 mg, aún más preferiblemente menos de 500 mg, por ejemplo menos de 400 mg, menos de 250 mg, menos de 150 mg, menos de 100 mg, menos de 50 mg o menos de 10 mg.
La dosis específica para los pacientes individuales depende, sin embargo, de muchos factores, por ejemplo de la eficacia de los compuestos específicos utilizados, de la edad, el peso corporal, el estado general de salud, el sexo, el tipo de dieta, del tiempo y la vía de administración, de la velocidad de excreción, el tipo de administración y la forma farmacéutica que se administra, la combinación farmacéutica y la gravedad de la enfermedad correspondiente que se trata con esta terapia. La dosis terapéutica efectiva específica para el paciente individual se puede determinar fácilmente mediante pruebas de rutina, por ejemplo, pruebas que realiza el médico que aconseja o se ocupa del tratamiento terapéutico.
Sin embargo, la dosis específica para cada paciente depende de una gran variedad de factores, por ejemplo de la eficacia del compuesto específico que se utiliza, de la edad, el peso, el estado general de salud, el sexo, la dieta, del tiempo y la vía de administración, de la velocidad de excreción, la combinación farmacéutica y la gravedad de la enfermedad correspondiente que se trata con esta terapia. Se prefiere la administración parenteral. En especial, se prefiere la administración oral.
Estas composiciones y/o preparaciones se pueden utilizan como medicamentos en medicina humana y veterinaria. Los excipientes adecuados son sustancias orgánicas o inorgánicas que son adecuadas para la administración enteral (por ejemplo oral), parenteral o tópica y no reaccionan con los compuestos novedosos, por ejemplo agua, aceites vegetales, alcoholes bencílicos, alquilenglicoles, polietilenglicoles, triacetato de glicerol, gelatina, carbohidratos, como lactosa o almidón, esterato de magnesio, talco o vaselina. Los ejemplos de formas de dosificación adecuadas que son especialmente adecuadas para la administración oral son, en particular, comprimidos, píldoras, comprimidos recubiertos, cápsulas, polvos, granulados, jarabes, sueros o gotas. Otros ejemplos de formas de dosificación adecuadas que son especialmente adecuadas para la administración rectal son los supositorios; otros ejemplos de formas de dosificación adecuadas que son especialmente adecuadas para la administración parenteral son soluciones, preferiblemente soluciones basadas en aceites o acuosas, además de suspensiones, emulsiones o implantes; y para la aplicación tópica son adecuadas las pomadas, cremas o polvos. Los compuestos novedosos también se pueden liofilizar y el liofilizado resultante se utiliza, por ejemplo, para la preparación de preparaciones inyectables. Las composiciones y/o preparaciones indicadas se pueden esterilizar y/o contener auxiliares, como lubricantes, conservantes, estabilizantes y/o agentes humectantes, emulsificantes, sales para modificar la presión osmótica, tampones, colorantes y aromas y/o uno o varios ingredientes activos, por ejemplo, una o varias vitaminas.
Para la administración en forma de spray de inhalación, es posible utilizar sprays en los que el ingrediente activo se disuelve o suspende en un gas propelente o una mezcla de gases propelentes (por ejemplo, CO_{2} o clorofluorocarbonos). En este caso, es beneficioso que el ingrediente activo se utilice en forma micronizada, en tal caso deben estar presentes uno o varios disolventes adicionales aceptables fisiológicamente, por ejemplo, el etanol. Las soluciones de inhalación se pueden administrar con la ayuda de inhaladores convencionales.
Los compuestos de fórmula II y sus sales y solvatos aceptables fisiológicamente se pueden utilizar para combatir una o varias enfermedades, por ejemplo enfermedades alérgicas, psoriasis y otras enfermedades dérmicas, especialmente el melanoma, enfermedades autoinmunes, como por ejemplo la artritis reumatoide, la esclerosis múltiple, la enfermedad de Crohn, la diabetes mellitus o la colitis ulcerosa.
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En general, las sustancias según la invención se administran preferiblemente en dosis equivalentes al compuesto rolipram de entre 1 y 500 mg, en particular, entre 5 y 100 mg por unidad de dosis. Preferiblemente, la dosis diaria se encuentra entre unos 0,02 y 10 mg/kg de peso corporal. Sin embargo, la dosis específica para cada paciente depende de una gran variedad de factores, por ejemplo de la eficacia del compuesto específico que se utiliza, de la edad, el peso, el estado general de salud, el sexo, la dieta, del tiempo y la vía de administración, de la velocidad de excreción, la combinación de medicamentos y la gravedad de la enfermedad correspondiente que se trata con esta terapia.
Los compuestos de fórmula II según la reivindicación 1 y/o sus sales fisiológicamente aceptables también se pueden utilizar en procesos patológicos que se mantienen o propagan por angiogénesis, en particular en tumores, reestenosis, retinopatía diabética, enfermedad degenerativa macular oartritis reumatoide.
Los especialistas se darán cuenta fácilmente de que los niveles de dosificación pueden variar en función del compuesto específico, la gravedad de los síntomas y la susceptibilidad del paciente a los efectos secundarios. Algunos compuestos específicos son más potentes que otros. Las dosis preferidas para un compuesto determinado las pueden determinar fácilmente los especialistas en esta ciencia mediante diferentes medios. Un medio preferido es medir la potencia fisiológica de un determinado compuesto.
Para el uso de los métodos objeto, los compuestos objeto se deben formular con agentes farmacéuticamente activos distintos a los compuestos según la invención, en particular otros agentes antimetastáticos, antitumorales o antiangiogénicos. Los compuestos angiostáticos de interés incluyen la angiostatina, la endostatina, péptidos de alfa-colágeno con carboxilo terminal (XV), etc. Los agentes citotóxicos y citostáticos de interés incluyen adriamicina, aleran, Ara-C, BICNU, busulfano, CNNU, cisplatino, citoxano, daunorubicina, DTIC, 5-FU, hidrea, ifosfamida, metotrexato, mitramicina, mitomicina, mitoxantrona, mostaza de nitrógeno, velban, vincristina, vinblastina, VP-16, carboplatino, fludarabina, gemcitabina, idarubicina, irinotecan, leustatín, navelbina, taxol, taxotero, topotecán, etc.
Los compuestos de la invención muestran preferiblemente efectos antiproliferativos, por ejemplo en un modelo de tumor de xenotransplante in vivo. Los compuestos objeto se pueden administrar a un sujeto con trastornos hiperproliferativos, por ejemplo, para inhibir el crecimiento del tumor, para disminuir la inflamación asociada a un trastorno linfoproliferativo, para inhibir el rechazo al transplante o el daño neurológico debido a la reparación de tejidos, etc. Los presentes compuestos se pueden utilizar para propósitos profilácticos o terapéuticos. En este documento, el término "tratar" se utiliza para referirse tanto a la prevención de una enfermedad, como al tratamiento de afecciones preexistentes. La prevención de la proliferación se consigue mediante la administración de los compuestos objetivo antes del desarrollo de la enfermedad de forma declarada, por ejemplo, para evitar un nuevo crecimiento de tumores, para evitar un crecimiento metastático, para reducir la reestenosis asociada a la cirugía cardiovascular, etc. Por otro lado, los com-
puestos se utilizan para tratar enfermedades en curso, estabilizando o mejorando los síntomas clínicos del paciente.
Además, los compuestos según la invención se pueden utilizar preferiblemente en el tratamiento de enfermedades infecciosas de distinto origen.
Las infecciones según la invención incluyen, sin estar limitadas a estas, infecciones causadas por microorganismos patógenos, como bacterias, hongos, virus y protozoos, por ejemplo gripe (Pleschka, S. et al. Nature Cell Biol. 2001, 3, págs. 301-305), retrovirus, por ejemplo la infección por VIH (Yang, X. et al. J. Biol. Chem. 1999, 274, págs. 27981-27988; Popik, W et al Mol Cel Biol. 1996, 16, págs. 6532-6541), hepatitis B (Benn, J et al., Proc. Natl. Acad. Sci. 1995, 92, págs. 11215-11219), hepatitis C (Aoki et al. J. Virol. 2000, 74, págs. 1736-1741), virus del papiloma, parainfluenza, rinovirus, adenovirus, Heliobacter pylori e infecciones víricas y bacterianas de la piel (p. ej. herpes labial, verrugas, varicela, molusco contagioso, herpes zóster, furúnculos, celulitis, erisipelas, impétigo, tinea, pie de atleta y tiña).
Además, los compuestos según la invención muestran preferiblemente propiedades antiangiogénicas.
Por esto, los compuestos de la presente invención se pueden utilizar de forma beneficiosa en el tratamiento de una o varias enfermedades que afectan a los mamíferos y que se caracterizan por la proliferación celular en la zona de la enfermedad asociada con una neovascularización y/o permeabilidad vascular incluyendo trastornos proliferativos de los vasos sanguíneos, como la artritis y la reestenosis; trastornos fibróticos, como la cirrosis hepática y la aterosclerosis; trastornos proliferativos de células mesangiales, como glomerulonefritis, nefropatía diabética, nefroesclerosis maligna, síndrome de la microangiopatía trombótica, rechazo de trasplante de órganos y glomerulopatías; y trastornos metabólicos como psoriasis, diabetes mellitus, curación de heridas crónica, inflamación y enfermedades neurodegenerativas.
El huésped o paciente puede ser de cualquier especie de mamífero, p. ej., primates, en particular humanos; roedores, como ratones, ratas y hámsters; conejos; equinos, bovinos, caninos, felinos; etc. Los modelos animales son interesantes para las investigaciones experimentales, ya que ofrecen un modelo para el tratamiento de las enfermedades humanas.
La susceptibilidad de una célula determinada al tratamiento con los compuestos objeto se puede determinar mediante pruebas in vitro. Estos métodos de experimentación in vitro se conocen en esta ciencia. Por ejemplo, se pueden realizar como se describen aquí o en la bibliografía aquí mencionada, o de forma análoga a los mismos. Habitualmente, un cultivo de células se combina con un compuesto objetivo a diferentes concentraciones durante un periodo de tiempo suficiente para permitir que los agentes activos induzcan la muerte celular o inhiban la migración, normalmente entre una hora y una semana. En los ensayos in vitro, se pueden utilizar células en cultivo que provienen de una muestra de biopsia. Entonces, se cuentan las células viables que quedan tras el tratamiento.
La dosis variará según el compuesto específico que se utiliza, el trastorno específico, el estado del paciente, etc. Habitualmente una dosis terapéutica será suficiente para disminuir sustancialmente la población de células no deseadas en el tejido diana, mientras se mantiene la viabilidad del paciente. Generalmente, el tratamiento se continuará hasta que haya una reducción sustancial, p. ej. como mínimo un 50%, de la carga celular, y se puede continuar hasta que no se detecten células no deseadas en el cuerpo.
Los compuestos según la invención se administran preferiblemente a humanos o animales no humanos, más preferiblemente a animales mamíferos, y en especial a humanos.
Los compuestos también se utilizan en la inhibición específica de una ruta de señalización mediada por proteína quinasas. Las proteína quinasas actúan en las rutas de señalización para actividades celulares tan importantes como las respuestas a señales extracelulares y el control de ciclos celulares. La inhibición de proteína quinasas específicas ofreció un método para intervenir en estas rutas de señalización, por ejemplo, para bloquear el efecto de una señal extracelular, para liberar una célula del control del ciclo celular, etc. Los defectos en la actividad de las proteína quinasas están asociados a una gran variedad de enfermedades patológicas o clínicas, en las que hay un defecto en la señalización mediada por proteína quinasas. Estas enfermedades incluyen aquellas asociadas con defectos en la regulación del ciclo celular o en la respuesta frente señales extracelulares, p. ej., trastornos inmunológicos, enfermedades autoinmunes o inmunodeficiencias, trastornos hiperproliferativos, que incluyen infecciones, psoriasis, artritis, inflamaciones, cicatrización, cáncer, etc. Los compuestos de la presente invención son activos en la inhibición de proteína quinasas purificadas, preferiblemente quinasas raf, p. ej., hay una disminución en la fosforilación de un sustrato específico en presencia del compuesto. Los compuestos de la invención también pueden ser útiles como reactivos para estudiar la transducción de señales o cualquier trastorno clínico mencionado en la presente aplicación.
Hay muchos trastornos relacionados con la alteración de la regulación de la proliferación celular. Las enfermedades de interés incluyen, sin estar limitadas a estas, las siguientes enfermedades. Los compuestos objeto son útiles en el tratamiento de una gran variedad de enfermedades en las que hay una proliferación y/o migración de células del músculo liso y/o células inflamatorias hacia la capa íntima de un vaso, lo que produce un flujo sanguíneo restringido en ese vaso, p. ej. lesiones oclusivas neointimales. Las enfermedades vasculares oclusivas de interés incluyen la aterosclerosis, la enfermedad vascular coronaria del injerto tras un transplante, estenosis del injerto de vena, estenosis protésica perianastomótica de injerto, reestenosis tras angioplastia o colocación de stent, y similares.
Las enfermedades en las que hay una hiperproliferación y una remodelación de tejido o reparación o reproducción de tejido, p. ej. carcinomas uterinos, testiculares u ováricos, endometriosis, carcinomas escamosos y de glándulas epiteliales del cérvix, etc. se reducen en número de células mediante la administración de los compuestos objeto. El crecimiento y la proliferación de células neurales también son de interés.
Las células tumorales se caracterizan por un crecimiento incontrolado, invasión de los tejidos circundantes y propagación metastática en zonas distantes. El crecimiento y la expansión requieren una capacidad no sólo de proliferación, sino también de reducción de la muerte celular (apoptosis) y activación de la angiogénesis para producir una neovasculatura tumoral.
Los tumores de interés para el tratamiento incluyen carcinomas, p. ej. de colon, duodenal, de próstata, de mama, melanoma, ductal, hepático, pancreático, renal, endometrial, de estómago, de mucosa oral displástica, poliposis, cáncer oral invasivo, carcinoma de pulmón de células no pequeñas, carcinoma urinario de células de transición y escamosas, etc.; enfermedades neurológicas malignas, p. ej. neuroblastoma, gliomas, etc.; enfermedades hematológicas malignas, p. ej., leucemia infantil aguda, linfomas no Hodgkin, leucemia linfocítica crónica, células T cutáneas malignas, micosis fungoides, linfoma cutáneo de células T no MF, papulosis linfomatoide, hiperplasia linfoide cutánea rica en células T, penfigoide ampolloso, lupus eritematoso discoide, liquen plano, etc.; y similares.
Los tumores del tejido neural tienen un interés particular, p. ej. gliomas, neuromas, etc. Algunos cánceres de interés particular incluyen los cánceres de mama, que fundamentalmente son del subtipo adenocarcinoma. El carcinoma ductal in situ (DCIS) es el tipo más común de cáncer de mama no invasivo. En el DCIS, las células malignas no han realizado la metástasis a través de las paredes de los conductos hacia el tejido adiposo de la mama. El carcinoma ductal inflitrante (o invasivo) (IDC) ha realizado la metástasis a través de la pared de los conductos y ha invadido el tejido adiposo de la mama. El carcinoma lobular infiltrante (o invasivo) (ILC) se parece al IDC en que tiene potencial para realizar una metástasis en cualquier parte del cuerpo. Entre un 10% y un 15% de los cánceres de pecho invasivos son carcinomas lobulares invasivos.
El carcinoma de pulmón de células no pequeñas también es de interés. El carcinoma de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) está compuesto por tres subtipos generales de cáncer de pulmón. El carcinoma epidermoide (también denominado carcinoma de células escamosas) empieza normalmente en uno de los bronquios grandes y crece con relativa lentitud. El tamaño de estos tumores puede variar entre muy pequeños y bastante grandes. El adenocarcinoma empieza a crecer cerca de la superficie exterior del pulmón y puede ser de diferente tamaño y velocidad de crecimiento. Algunos adenocarcinomas de crecimiento lento se describen como cánceres de células alveolares. El carcinoma de células grandes empieza cerca de la superficie del pulmón, crece rápidamente y normalmente, cuando se diagnostica, el crecimiento es bastante grande. Otras formas menos comunes de cáncer de pulmón son el carcinoide, el cilindroma, el mucoepidermoide y el mesotelioma maligno.
El melanoma es un tumor maligno de los melanocitos. Aunque la mayoría de melanomas surgen en la piel, también pueden presentarse en las superficies mucosas o en otros sitios hacia los que migran las células de la cresta neural. El melanoma se presenta de forma predominante en los adultos, y más de la mitad de los casos surgen en zonas de la piel aparentemente normales. La prognosis depende de factores clínicos e histológicos y de la localización anatómica de la lesión. El grosor y/o el nivel de invasión del melanoma, el índice mitótico, los linfocitos infiltrantes de tumor y la ulceración o hemorragia en el emplazamiento primario afectan la prognosis. La estadificación clínica se basa en si el tumor se ha extendido hacia los nódulos linfáticos regionales o hacia sitios distantes. Para una enfermedad clínicamente confinada en el sitio primario, cuanto más grosor y profundidad tenga la invasión local del melanoma, mayor es la probabilidad de que el nódulo linfático metastatice y peor es la prognosis. El melanoma puede propagarse por extensión local (a través de los ganglios linfáticos) y/o por rutas hematógenas hacia sitios distantes. Cualquier órgano se puede ver afectado por la metástasis, pero los pulmones o el hígado son sitios habituales.
Otras enfermedades hiperproliferativas de interés están relacionadas con la hiperproliferación, el tejido, la remodelación y la reparación epidérmicas. Por ejemplo, la inflamación dérmica crónica de la psoriasis está asociada con los queratinocitos epidérmicos hiperplásicos así como con células mononucleares infiltrantes, incluyendo a células T de memoria CD4+, neutrófilos y macrófagos.
La proliferación de células inmunes está asociada con varios trastornos autoinmunes y linfoproliferativos. Las enfermedades de interés incluyen la esclerosis múltiple, la artritis reumatoide y la diabetes mellitus dependiente de insulina. Las pruebas sugieren que las anomalías en la apoptosis juegan un papel en la patogénesis del lupus eritematoso sistémico (SLE). Otras enfermedades linfoproliferativas son el trastorno genético de la apoptosis de linfocitos, que es un síndrome linfoproliferativo autoinmune, así como varias leucemias y linfomas. Los síntomas de las alergias frente agentes ambientales y alimentarios, así como las enfermedades inflamatorias intestinales, también se pueden aliviar con los compuestos de esta invención.
Sorprendentemente, se ha descubierto que los derivados de glicinamida según la invención pueden interaccionar con las rutas de señalización, especialmente las rutas de señalización aquí descritas, y preferiblemente la ruta de señalización de la quinasa raf. Los derivados de glicinamida según la invención muestran preferiblemente una actividad biológica beneficiosa que se puede demostrar fácilmente según los métodos conocidos en esta ciencia, por ejemplo, mediante ensayos basados en enzimas. Los ensayos adecuados se conocen en esta ciencia, por ejemplo a partir de la bibliografía aquí citada y las referencias citadas en la bibliografía, o se pueden desarrollar y/o realizar de forma análoga a los mismos. En los ensayos basados en enzimas, los derivados de glicinamida según la invención muestran un efecto preferiblemente modulador y especialmente inhibidor, que normalmente se documenta mediante los valores IC_{50} en un rango adecuado, preferiblemente en el rango micromolar y más preferiblemete en el rango nanomolar.
En general, los compuestos según la invención se deben considerar moduladores de quinasa adecuados y especialmente inhibidores de quinasa adecuados según la invención, si muestran un efecto o una actividad frente una o varias quinasas, preferiblemente una o varias quinasas raf, cuando el valor de IC_{50} se encuentra preferiblemente en el rango de 100 \mumol o por debajo, preferiblemente 10 \mumol o por debajo, más preferiblemente en el rango de 3 \mumol o por debajo, aún más preferiblemente en el rango de 1 \mumol o por debajo y lo más preferible es que se encuentre en el rango nanomolar. Especialmente preferidos para el uso según la invención son los inhibidores de quinasa como se han definido arriba/abajo, que muestran una actividad, determinada mediante valores IC_{50}, frente una o varias quinasas raf que incluyen preferiblemente las quinasas A-raf, B-raf y c-raf1 o que consisten en las quinasas A-raf, B-raf y c-raf1 y, más preferible, que incluye la quinasa c-raf1 o que consiste en la quinasa c-raf1, en el rango de 0,5 \mumol o por debajo y especialmente en el rango de 0,1 \mumol o por debajo. En muchos casos el valor de IC_{50} en el extremo inferior de los rangos dados es beneficioso y en algunos casos es muy deseable que el valor IC_{50} sea lo más bajo posible o los valores IC_{50} sean lo más bajos posible, pero en general los valores de IC_{50} que se encuentran entre los límites superior e inferior arriba mencionados en el rango de 0,0001 \mumol, 0,001 \mumol, 0,01 \mumol o incluso por encima de 0,1 \mumol son suficientes para indicar la actividad farmacéutica deseada. Sin embargo, las actividades medidas pueden variar dependiendo del sistema de pruebas o ensayos utilizado.
Como se ha explicado en este documento, estas rutas de señalización son importantes en diferentes trastornos. Por consiguente, debido a la interacción con una o varias de dichas rutas de señalización, los derivados de glicinamida son útiles para la prevención y/o tratamiento de trastornos que dependen de dichas rutas de señalización.
Como consecuencia, son objeto de la presente invención los derivados de glicinamida según la invención que actúan de promotores o inhibidores, preferiblemente de inhibidores, de las rutas de señalización aquí descritas. Por eso, un objeto preferido de la invención son derivados de glicinamida según la invención que actúan de promotores o inhibidores, preferiblemente de inhibidores de las rutas de señalización de la quinasa raf. Por consiguiente, un objeto más preferido de la invención son derivados de glicinamida según la invención que actúan de promotores o inhibidores, preferiblemente de inhibidores, de la quinasa raf. Un objeto aún más preferido de la invención son derivados de glicinamida según la invención que actúan de promotores o inhibidores, preferiblemente de inhibidores, de una o varias quinasas raf seleccionadas del grupo que consiste en A-raf, B-raf y c-raf1. Un objeto especialmente preferido de la invención son derivados de glicinamida según la invención que actúan de promotores o inhibidores, preferiblemente de inhibidores, de la quinasa c-raf1.
Por lo tanto, el objeto de la presente invención son derivados de glicinamida según la invención que actúan de medicamentos. El objeto de la presente invención son derivados de glicinamida según la invención que actúan de ingredientes activos de medicamentos. Otro objeto de la presente invención es el uso de uno o varios derivados de glicinamida según la invención que actúan de fármacos. Otro objeto de la presente invención es el uso de uno o varios derivados de glicinamida según la invención en el tratamiento y/o profilaxis de trastornos, preferiblemente los trastornos aquí descritos, más preferiblemente los trastornos causados, mediados y/o propagados por las rutas de señalización aquí tratadas, aún más preferiblemente trastornos causados, mediados y/o propagados por quinasas raf y especialmente trastornos causados, mediados y/o propagados por quinasas raf seleccionadas del grupo que consiste en A-raf, B-raf y c-raf1. Normalmente, los trastornos aquí tratados se dividen en dos grupos: trastornos hiperproliferativos y no hiperproliferativos. En este contexto, la infección, la psoriasis, la inflamación, la endometriosis, la cicatrización, la hiperplasia prostática benigna, las enfermedades inmunológicas, las enfermedades autoinmunes y las enfermedades de inmunodeficiencia se deben considerar trastornos no cancerígenos, de los cuales la infección, la artritis, la inflamación, las enfermedades inmunológicas, las enfermedades autoinmunes y las enfermedades de inmunodeficiencia se consideran normalmente trastornos no hiperproliferativos. En este contexto, el cáncer cerebral, de pulmón, de células escamosas, de vejiga, gástrico, de páncreas, hepático, renal, colorectal, de mama, de cabeza, de cuello, de esófago, ginecológico, de tiroides, el linfoma, la leucemia crónica y la leucemia aguda se deben considerar trastornos cancerígenos y normalmente todos ellos se consideran trastornos hiperproliferativos. En especial, el crecimiento celular cancerígeno y especialmente el crecimiento celular cancerígeno mediado por la quinasa raf es un trastorno diana de la presente invención. Por consiguiente, el objeto de la presente invención son los derivados de glicinamida según la invención que actúan de medicamentos y/o de ingredientes activos de medicamentos para el tratamiento y/o la profilaxis de dichos trastornos y el uso de derivados de glicinamida según la invención para la elaboración de fármacos para el tratamiento y/o la profilaxis de dichos trastornos, así como un método de tratamiento de dichos trastornos que comprende la administración de uno o varios derivados de glicinamida según la invención a un paciente que necesita dicha administración.
Por consiguiente, el objeto de la presente invención son composiciones farmacéuticas que contienen uno o varios derivados de glicinamida según la invención. En especial, el objeto de la presente invención son composiciones farmacéuticas que contienen uno o varios derivados de glicinamida según la invención y uno o varios compuestos adicionales (distintos a los compuestos de la presente invención), preferiblemente seleccionados del grupo que consiste en excipientes fisiológicamente aceptables, auxiliares, adyuvantes, vehículos e ingredientes farmacéuticamente activos distintos a los compuestos según la invención.
Por consiguiente, es objeto de la presente invención un proceso para la elaboración de una composición farmacéutica que contiene uno o varios derivados de glicinamida según la invención y uno o varios compuestos (distintos a los compuestos de la presente invención), preferiblemente seleccionados del grupo que consiste en vehículos, excipientes, auxiliares, adyuvantes e ingredientes farmacéuticamente activos distintos a los compuestos según la invención.
Por consiguiente, el uso de compuestos según la invención en el tratamiento de trastornos hiperproliferativos es un objeto de la presente invención.
Por consiguiente, el uso de compuestos según la invención en la elaboración de un medicamento para el tratamiento de trastornos hiperproliferativos es un objeto de la presente invención.
Arriba y abajo, todas las temperaturas se dan en ºC. En los ejemplo que siguen, "tratamiento convencional" significa que la fase orgánica se lava con una disolución saturada de NaHCO_{3}, si se desea, con agua y una disolución saturada de NaCl, se separan las fases, la fase orgánica se seca sobre sulfato sódico y se evapora, y el producto se purifica por cromatografía en gel de sílice, por HPLC preparativa y/o por cristalización.
La presente invención se refiere a derivados de glicinamida de fórmula II, al uso de los compuestos de fórmula II como inhibidores de quinasa raf, al uso de los compuestos de fórmula II para la preparación de una composición farmacéutica y a un método de tratamiento, que consiste en la administración de dicha composición farmacéutica al paciente.
Ejemplos 4-(4-piridiniloxi)-fenilamina (2) 
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91 
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a)
En un reactor provisto de un agitador y un refrigerante, se calientan lentamente 195 g (1,4 mol) de 4-nitrofenol y 445,2 g (1,4 mol) de bipiridina hasta una temperatura de 150ºC bajo agitación. Tras tres horas de agitación a 150ºC, la mezcla de reacción caliente se vierte sobre agua enfriada con hielo, se acidifica con ácido clorhídrico y se lava con éter metil ter-butílico (2 x 3 l). La fase orgánica se basifica (aprox. pH 12) con la adición de una disolución de sosa cáustica concentrada y se extrae con éter metil ter-butílico (2 x 3 l). Las fases orgánicas se combinan y se lavan con agua (4 x 1 l), se secan sobre Na_{2}SO_{4}, se filtran y se evaporan. El residuo se disuelve en 100 ml de éter, se enfría en un baño de hielo y se cristaliza mediante la adición de éter de petróleo (200 ml). El residuo cristalino se separa por succión y se seca al vacío. Se obtienen 75 g (25%) de cristales parduzcos correspondientes a 1.
b)
El compuesto 1 se hidrogena con Pd/C en metanol. La mezcla de reacción se filtra sobre tierra de diatomeas, el residuo se lava con metanol y el filtrado se evapora. El residuo se digiere con una mezcla 2:1 de éter dietílico/éter de petróleo, se filtra por succión, se lava con éter de petróleo y se seca al vacío a 40ºC durante toda la noche. Se obtienen 50,94 g (76%) de cristales parduzcos correspondientes a 2.
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3-(4-piridiniloxi)-fenilamina (4) 
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92 
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a)
En un reactor provisto de un agitador y un refrigerante, se calientan lentamente 200 g (1,44 mol) de 3-nitrofenol y 457,93 g (1,44 mol) de bipiridina hasta una temperatura de 150ºC bajo agitación. Tras tres horas de agitación a 150ºC, la mezcla de reacción caliente se vierte sobre agua enfriada con hielo, se acidifica con ácido clorhídrico y se lava con éter metil ter-butílico (2 x 3 l). La fase orgánica se basifica (aprox. pH 12) con la adición de una disolución de sosa cáustica concentrada y se extrae con éter metil ter-butílico (2 x 3 l). Las fases orgánicas se combinan y se lavan con agua (4 x 1 l), se secan sobre Na_{2}SO_{4}, se filtran y se evaporan. El residuo se disuelve en 200 ml de éter dietílico, se trata con carbón (20 g) durante 1 h bajo agitación y se filtra. El filtrado se evapora hasta unos 200 ml, se enfría en un baño de hielo y se cristaliza mediante la adición de éter de petróleo (500 ml). El residuo cristalino se separa por succión y se seca al vacío. Se obtienen 131 g (42%) de cristales ligeramente parduzcos correspondientes a 3.
b)
El compuesto 3 se hidrogena con Pd/C en metanol. La mezcla de reacción se filtra sobre tierra de diatomeas, el residuo se lava con metanol y el filtrado se evapora. El residuo se digiere con éter dietílico, se filtra por succión, se lava con éter dietílico y se seca al vacío a 40ºC durante toda la noche. Se obtienen 98,08 g (87%) de cristales ligeramente parduzcos correspondientes a 4.
4-(3-piridiniloxi)-fenilamina (6)
93
a)
En un reactor provisto de un agitador y un refrigerante, se calientan 125 g (0,94 mol) de 3-hidroxipiridina, en forma de sal de potasio, 300 g de cloronitrobenceno y 15 g de cobre hasta una temperatura de 180ºC bajo agitación para conseguir una mezcla homogénea. Tras tres horas de agitación a 180ºC, la mezcla de reacción se enfría a 90ºC y se añade rápidamente éter metil ter-butílico. La suspensión resultante se agita durante una hora más, se filtra por succión y el filtrado se extrae con una solución acuosa al 10% de ácido clorhídrico (3 x 1 l). La fase acuosa resultante se basifica con una solución de hidróxido de amonio y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica que se obtiene se seca sobre Na_{2}SO_{4}, se filtra y se evapora al vacío. El residuo se purifica mediante una cromatografía en columna con gel de sílice (1 kg) y diclorometano como eluente, se disuelve en una solución acuosa al 10% de ácido clorhídrico y se extrae con acetato de etilo. La fase acuosa se basifica con una solución de hidróxido de amonio y el precipitado cristalino que se forma se separa por succión, se lava con un poco de agua fría y se seca al aire durante 4 días. Se obtienen 44,7 g (22%) de cristales parduzcos correspondientes a 5.
b)
El compuesto 5 se hidrogena con Pd/C en metanol/tetrahidrofurano a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtra sobre tierra de diatomeas, el residuo se lava con metanol y el filtrado se evapora. El residuo se digiere con éter dietílico, se filtra por succión, se lava con éter dietílico y se seca al vacío a 40ºC durante toda la noche. Se obtienen 37,14 g (95%) de cristales ligeramente parduzcos correspondientes a 6.
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3-(piridiniloxi)-fenilamina (8)
94
a)
En un reactor provisto de un agitador y un refrigerante, se suspenden 50 g (0,53 mol) de 3-hidroxipiridina, 178,8 g (1,05 mol) de 1,3-dinitrobenceno y 159,9 g (1,16 mol) de K_{2}CO_{3} en 1,4 l de dimetilformamida (DMF) y se calientan hasta 150ºC. Tras 16 horas de agitación a 150ºC, la mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y se evapora. El residuo se trata con acetato de etilo (1,5 l) bajo agitación durante 30 minutos, se filtra y el filtrado se extrae con una solución acuosa al 10% de ácido clorhídrico. La fase acuosa se basifica con una solución de hidróxido de amonio y se extrae con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinan y se secan con Na_{2}SO_{4}, se filtran y se evaporan. El residuo se purifica mediante una cromatografía en columna con gel de sílice (1 kg) y diclorometano como eluente, se disuelve en una solución acuosa al 10% de ácido clorhídrico y se extrae con acetato de etilo. La fase acuosa se basifica con una solución de hidróxido de amonio y se extrae con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinan y se secan sobre Na_{2}SO_{4}, se filtran y se evaporan. Se obtienen 98 g (86%) de un aceite parduzco correspondiente a 7.
b)
El compuesto 7 se hidrogena con Pd/C en metanol/tetrahidrofurano a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtra sobre tierra de diatomeas, el residuo se lava con metanol y el filtrado se evapora. El residuo se digiere con una mezcla 2:1 de éter dietílico/éter de petróleo, se filtra por succión, se lava con éter de petróleo y se separan los cristales resultantes. Las aguas madre se evaporan hasta sequedad y se guardan en el frigorífico durante la noche. Los cristales resultantes se digieren con una mezcla 9:1 de éter de petróleo/éter dietílico y se filtran por succión. Se combinan los residuos cristalinos y se secan al vacío a 40ºC durante toda la noche. Se obtienen 77,7 g (91%) de cristales ligeramente parduzcos correspondientes a 8.
2-cloro-N-(4-cloro-3-trifluorometilfenil)-acetamida (9)
95
Se añade lentamente cloruro de ácido cloroacético (0,69 ml; 8,44 mmol) sobre una solución de 4-cloro-3-trifluorometilanilina (1,5 g; 7,67 mmol) en piridina (0,81 ml; 9,97 mmol) y diclorometano (15 ml) bajo agitación, enfriada a 0ºC. Se continúa con la agitación durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluye con diclorometano, se lava dos veces con una solución de ácido clorhídrico 1N y con agua. A continuación, la mezcla de reacción
se seca con Na_{2}SO_{4}, se filtra y se evapora. Se obtienen 2,05 g (98%) de un sólido parduzco correspondiente a 9.
N-(4-cloro-3-trifluorometilfenil)-2-[4-(4-piridiniloxi)fenilamino]-acetamida
96
Una solución de 146,1 mg (0,54 mmol) del compuesto 9 en dimetilformamida (DMF) se añade a una solución de 100 mg (0,54 mmol) del compuesto 2 y 0,1 ml (0,59 mmol) de N-etil-diisopropilamina en DMF. La mezcla de reacción se calienta a 100ºC durante 6 h, a continuación se evapora y el residuo se purifica mediante HPLC preparativa. Se obtienen 10,7 mg (5%) de un sólido incoloro.
N-(4-cloro-3-trifluorometilfenil)-2-[3-(4-piridiniloxi)fenilamino]-acetamida
97
Una solución de 146,1 mg (0,54 mmol) del compuesto 9 en dimetilformamida (DMF) se añade a una solución de 100 mg (0,54 mmol) del compuesto 4 y 0,1 ml (0,59 mmol) de N-etil-diisopropilamina en DMF. La mezcla de reacción se calienta a 100ºC durante 6 h, a continuación se evapora y el residuo se purifica mediante HPLC preparativa. Se obtienen 110 mg (48%) de un sólido incoloro.
N-(4-cloro-3-trifluorometilfenil)-2-[4-(3-piridiniloxi)fenilamino]-acetamida
98
Una solución de 146,1 mg (0,54 mmol) del compuesto 9 en dimetilformamida (DMF) se añade a una solución de 100 mg (0,54 mmol) del compuesto 6 y 0,1 ml (0,59 mmol) de N-etil-diisopropilamina en DMF. La mezcla de reacción se calienta a 100ºC durante 4 h, a continuación se evapora y el residuo se purifica mediante HPLC preparativa. Se obtienen 20 mg (9%) de un sólido incoloro.
N-(4-cloro-3-trifluorometilfenil)-2-[3-(3-piridiniloxi)fenilamino]-acetamida
99
Una solución de 146,1 mg (0,54 mmol) del compuesto 9 en dimetilformamida (DMF) se añade a una solución de 100 mg (0,54 mmol) del compuesto 8 y 0,1 ml (0,59 mmol) de N-etil-diisopropilamina en DMF. La mezcla de reacción se calienta a 100ºC durante 4 h, a continuación se evapora y el residuo se purifica mediante HPLC preparativa. Se obtienen 24 mg (11%) de un sólido incoloro.
N-(5-t-butil-3-isoxazolil)-2-cloro-acetamida
100
Se añade lentamente cloruro de ácido cloroacético (0,93 ml; 11,42 mmol) a una solución de 5-t-butil-3-aminoisoxazol (1,5 g; 7,67 mmol) en piridina (1,09 ml; 13,49 mmol) y diclorometano (20 ml) bajo agitación, enfriada a 0ºC. Se continúa con la agiación durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluye con diclorometano, se lava dos veces con una solución de ácido clorhídrico1N, dos veces con una solución acuosa de NaHCO_{3} y con agua. A continuación, la mezcla de reacción se seca con Na_{2}SO_{4}, se filtra y se evapora. Se obtienen 2,2 g (98%) de un sólido parduzco correspondiente a 10.
N-(5-t-butil-3-isoxazolil)-2-[4-(4-piridiniloxi)fenilamino]-acetamida 
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101
Una solución de 58,2 mg (0,27 mmol) del compuesto 10 en dimetilformamida (DMF) se añade a una solución de 50 mg (0,27 mmol) del compuesto 2 y 0,05 ml (0,3 mmol) de N-etil-diisopropilamina en DMF. La mezcla de reacción se calienta a 100ºC durante 4 h, a continuación se evapora y el residuo se purifica mediante HPLC preparativa. Se obtienen 28 mg (29%) de un sólido incoloro.
N-(5-t-butil-3-isoxazolil)-2-[3-(4-piridiniloxi)fenilamino]-acetamida
102 
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Una solución de 58,2 mg (0,27 mmol) del compuesto 10 en dimetilformamida (DMF) se añade sobre una solución de 50 mg (0,27 mmol) del compuesto 4 y 0,05 ml (0,3 mmol) de N-etil-diisopropilamina en DMF. La mezcla de reacción se calienta a 100ºC durante 4 h, a continuación se evapora y el residuo se purifica mediante HPLC preparativa. Se obtienen 47 mg (48%) de un sólido incoloro.
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N-(3-t-butil-5-isoxazolil)-2-cloro-acetamida
103
Se añade lentamente cloruro de ácido cloroacético (0,25 ml; 3,14 mmol) a una solución de 3-t-butil-5-aminoisoxazol (400 mg; 2,85 mmol) en piridina (0,3 ml; 3,71 mmol) y diclorometano (2 ml) bajo agitación, enfriada a 0ºC. Se continúa con la agiación durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluye con diclorometano, se lava dos veces con una solución de ácido clorhídrico 1N, dos veces con una solución acuosa de NaHCO_{3} y con agua. A continuación, la mezcla de reacción se seca con Na_{2}SO_{4}, se filtra y se evapora. Se obtienen 600 mg (97%) de un sólido parduzco correspondiente a 11.
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N-(3-t-butil-5-isoxazolil)-2-[4-(4-piridiniloxi)fenilamino]-acetamida
104
Una solución de 58,2 mg (0,27 mmol) del compuesto 11 en dimetilformamida (DMF) se añade a una solución de 50 mg (0,27 mmol) del compuesto 2 y 0,05 ml (0,3 mmol) de N-etil-diisopropilamina en DMF. La mezcla de reacción se calienta a 100ºC durante 2 h, a continuación se evapora y el residuo se purifica mediante HPLC preparativa. Se obtienen 5,5 mg (6%) de un sólido incoloro.
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N-(3-t-butil-5-isoxazolil)-2-[3-(4-piridiniloxi)fenilamino]-acetamida
105
Una solución de 58,2 mg (0,27 mmol) del compuesto 11 en dimetilformamida (DMF) se añade a una solución de 50 mg (0,27 mmol) de compuesto 4 y 0,05 ml (0,3 mmol) de N-etil-diisopropilamina en DMF. La mezcla de reacción se calienta a 100ºC durante 2 h, a continuación se evapora y el residuo se purifica mediante HPLC preparativa. Se obtienen 20 mg (20%) de un sólido incoloro.
Los compuestos del (1) al (235) descritos previamente se pueden preparar preferiblemente según los procedimientos descritos aquí o de forma análoga a los mismos.
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Ejemplo A Viales inyectables
Una solución de 100 g de un compuesto activo de fórmula I y 5 g de hidrogenofosfato de disodio se ajusta a pH 6,5 en 3 l de agua bidestilada con ácido clorhídrico 2N, se filtra en condiciones estériles y se dispensa en viales inyectables, se liofiliza en condiciones estériles y se sella de forma aséptica. Cada vial inyectable contiene 5 mg de compuesto activo.
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Ejemplo B Supositorios
Una mezcla de 20 g de un compuesto activo de fórmula I se funde con 100 g de lecitina de soja y 1400 g de manteca de cacao, se vierte en moldes y se deja enfriar. Cada supositorio contiene 20 mg de compuesto activo.
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Ejemplo C Solución
Se prepara una solución de 1 g de un compuesto activo de fórmula I, 9,38 g de NaH_{2}PO_{4} \cdot 2 H_{2}O, 28,48 g de Na_{2}HPO_{4} \cdot12 H_{2}O y 0,1 g de cloruro de benzalconio en 940 ml de agua bidestilada. Se ajusta a pH 6,8, se añade disolvente hasta 1 l y se esteriliza mediante irradiación. Esta solución se puede utilizar en forma colirio.
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Ejemplo D Pomada
Se mezclan en condiciones asépticas 500 mg de un compuesto activo de fórmula I con 99,5 g de gelatina de petróleo.
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Ejemplo E Comprimidos
Una mezcla de 1 kg de compuesto activo de fórmula I, 4 kg de lactosa, 1,2 kg de almidón de patata, 0,2 kg de talco y 0,1 kg de estearato de magnesio se comprime del modo habitual para obtener comprimidos, de forma que cada comprimido contiene 10 mg de compuesto activo.
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Ejemplo F Comprimidos recubiertos
De modo análogo al Ejemplo E, los comprimidos se comprimen y a continuación, se recubren del modo habitual con un recubrimiento de sucrosa, almidón de patata, talco, tragacanto y colorante.
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Ejemplo G Cápsulas
2 kg de compuesto activo de fórmula I se añaden del modo habitual en cápsulas de gelatina dura, de forma que cada cápsula contiene 20 mg del compuesto activo.
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Ejemplo H Ampollas
Una solución de 1 kg de compuesto activo de fórmula I en 60 l de agua bidestilada se filtra en condiciones estériles, se dispensa en ampollas, se liofiliza en condiciones estériles y se sella de forma aséptica. Cada ampolla contiene 10 mg de compuesto activo.

Claims (22)

1. Derivados de glicinamida de fórmula II
106
donde
Ar^{1}
se selecciona entre fenilo y oxazolilo,
Ar^{2}
es piridinilo,
R^{8}, R^{9} y R^{10} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, A, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, Hal, CH_{2}Hal, CH(Hal)_{2}, C(Hal)_{3}, NO_{2}, (CH_{2})_{n}CN, (CH_{2})_{n}NR^{11}R^{12}, (CH_{2})_{n}OR^{11}, (CH_{2})_{n}O(CH_{2})_{k}
NR^{11}R^{12}, (CH_{2})_{n}COOR^{12}, (CH_{2})_{n}CONR^{11}R^{12}, (CH_{2})_{n}NR^{11}COR^{13}, (CH_{2})_{n}NR^{11}CONR^{11}R^{12}, (CH_{2})_{n}NR^{11}SO_{2}A, (CH_{2})_{n}SO_{2}NR^{11}R^{12}, (CH_{2})_{n}S(O)_{u}R^{13}, (CH_{2})_{n}OC(O)R^{13}, (CH_{2})_{n}COR^{13}, (CH_{2})_{n}SR^{11}, CH=N-OA, CH_{2}CH=N-OA, (CH_{2})_{n}NHOA, (CH_{2})_{n}CH=N-R^{11}, (CH_{2})_{n}OC(O)NR^{11}R^{12}, (CH_{2})_{n}NR^{11}COOR^{12}, (CH_{2})_{n}N(R^{11})CH_{2}CH_{2}
OR^{13}, (CH_{2})_{n}N(R^{11})CH_{2}CH_{2}OCF_{3}, (CH_{2})_{n}N(R^{11})C(R^{13})HCOOR^{12}, C(R^{13})HCOR^{12}, (CH_{2})_{n}N(R^{11})CH_{2}CH_{2}N(R^{12})CH_{2}COOR^{12}, (CH_{2})_{n}N(R^{11})CH_{2}CH_{2}NR^{11}R^{12}, CH=CHCOOR^{11}, CH=CHCH_{2}NR^{11}R^{12}, CH=CHCH_{2}NR^{11}
R^{12}, CH=CHCH_{2}OR^{13}, (CH_{2})_{n}N(COOR^{11})COOR^{12}, (CH_{2})_{n}N(CONH_{2})COOR^{11}, (CH_{2})_{n}N(CONH_{2})CONH_{2},
(CH_{2})_{n}N(CH_{2}COOR^{11})COOR^{12}, (CH_{2})_{n}N(CH_{2}CONH_{2})COOR^{11}, (CH_{2})_{n}N(CH_{2}CONH_{2})CONH_{2}, (CH_{2})_{n}CHR^{13}
COR^{11}, (CH_{2})_{n}CHR^{13}COOR^{11}, (CH_{2})_{n}CHR^{13}CH_{2}OR^{14}, (CH_{2})_{n}OCN y (CH_{2})_{n}NCO, donde
R^{11}, R^{12} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, A, (CH_{2})_{m}Ar^{3} y (CH_{2})_{m}Het, o en NR^{11}R^{12},
R^{11} y R^{12} forman, junto con el átomo de N al que están enlazados, un heterociclo de 5, 6 o 7 miembros que contiene opcionalmente 1 o 2 heteroátomos adicionales, que pueden ser N, O y S,
R^{13}, R^{14} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, A, (CH_{2})_{m}Ar^{4} y (CH_{2})_{m}Het,
A
se selecciona del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, cicloalquilo, alquilencicloalquilo, alcoxi y alcoxialquilo,
Ar^{3}, Ar^{4} son residuos hidrocarbonados aromáticos de 5 a 12 átomos de carbono, preferiblemente de 1 a 10, independientes el uno del otro, y opcionalmente pueden estar sustituidos con uno o varios sustituyentes, seleccionados del grupo que consiste en A, Hal, NO_{2}, CN, OR^{15}, NR^{15}R^{16}, COOR^{15}, CONR^{15}R^{16}, NR^{15}COR^{16}, NR^{15} CONR^{15}R^{16}, NR^{16}SO_{2}A, COR^{15}, SO_{2}R^{15}R^{16}, S(O)_{u}A y OOCR^{15},
Het
es un residuo heterocíclico saturado, insaturado o aromático que opcionalmente puede estar sustituido por uno o varios sustituyentes, seleccionados del grupo que consiste en A, Hal, NO_{2}, CN, OR^{15}, NR^{15}R^{16}, COOR^{15}, CONR^{15}R^{16}, NR^{15}COR^{16}, NR^{15}CONR^{15}R^{16}, NR^{16}SO_{2}A, COR^{15}, SO_{2}R^{15}R^{16}, S(O)_{u}A y OOCR^{15},
R^{15}, R^{16} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, A, (CH_{2})_{m}Ar^{5}, donde
Ar^{6}
es un hidrocarburo aromático de 5 o 6 miembros que opcionalmente puede sustituirse con uno o varios sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en metilo, etilo, propilo, 2-propilo, ter-butilo, Hal, CN, OH, NH_{2} y CF_{3},
n, m
son independientes el uno del otro y pueden ser 0, 1, 2, 3, 4, o 5;
X
representa un enlace o es (CR^{11}R^{12})_{h}, o (CHR^{11})_{h}-Q-(CHR^{12})_{i}, donde
Q
se selecciona del grupo que consiste en O, S, N-R^{15}, donde
h, i
son independientes el uno del otro y pueden ser 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6, y
Y
se selecciona entre O, S, NR^{21}, C(R^{22})-NO_{2}, C(R^{22})-CN y C(CN)_{2}, donde
R^{21}
se selecciona independientemente de entre las opciones ofrecidas para R^{13}, R^{14}, y
R^{22}
se selecciona independientemente de entre las opciones ofrecidas para R^{11}, R^{12},
p, r
son independientes el uno del otro y pueden ser 0, 1, 2, 3, 4, o 5,
q
es 0, 1, 2, 3 o 4, preferiblemente 0, 1 o 2,
u
es 0, 1, 2, o 3, preferiblemente 0, 1 o 2, y
Hal
se selecciona independientemente del grupo que consiste en F, Cl, Br y I;
y las sales y solvatos de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Derivados de glicinamida según la reivindicación 1, seleccionados entre los compuestos de fórmula IIa, IIb, IIc, IId, IIe, IIf, IIg y IIh,
107
1070
108
donde R^{8}, p, Y, R^{9} y q son como se definen en la reivindicación 3, y R^{10} es H o como se define en la reivindicación 1; y las sales y solvatos de los mismos.
3. Derivados de glicinamida según las reivindicaciones 1 y 2, seleccionados entre
109
110 
\newpage
4. Derivado de glicinamida según una de las reivindicaciones de la 1 a la 3 que actúa como medicamento.
5. Derivado de glicinamida según una de las reivindicaciones de la 1 a la 3 que actúa como inhibidor de quinasas.
6. Derivado de glicinamida según la reivindicación 5, caracterizado porque las quinasas se seleccionan entre las quinasas raf.
7. Composición farmacéutica caracterizada porque contiene uno o varios compuestos según una de las reivindicaciones de la 1 a la 3.
8. Composición farmacéutica según la reivindicación 7, caracterizada porque contiene uno o varios compuestos adicionales, seleccionados del grupo que consiste en excipientes fisiológicamente aceptables, excipientes, auxiliares, adyuvantes, vehículos e ingredientes farmacéuticos activos distintos a los compuestos según una de las reivindicaciones de la 1 a la 3.
9. Proceso de fabricación de una composición farmacéutica, caracterizado porque uno o varios compuestos según una de las reivindicaciones de la 1 a la 3 y uno o varios compuestos, seleccionados del grupo que consiste en vehículos, excipientes, auxiliares e ingredientes farmacéuticos activos distintos a los compuestos según una de las reivindicaciones de la 1 a la 3, se procesan con métodos mecánicos para obtener una composición farmacéutica que sea adecuada como forma de dosificación para la aplicación y/o administración a los pacientes.
10. Uso de un compuesto según una de las reivindicaciones de la 1 a la 3 para elaborar un fármaco.
11. Uso según la reivindicación 10, en el que el fármaco se utiliza para el tratamiento y/o la profilaxis de trastornos causados, mediados y/o propagados por quinasas raf.
12. Uso según la reivindicación 10 o 11, en el que el fármaco se utiliza para el tratamiento y/o la profilaxis de trastornos seleccionados del grupo que consiste en trastornos hiperproliferativos y no hiperproliferativos.
13. Uso según la reivindicación 10, 11 o 12, en el que el fármaco se utiliza para el tratamiento y/o la profilaxis del trastorno del cáncer.
14. Uso según la reivindicación 10, 11 o 12, en el que el fármaco se utiliza para el tratamiento y/o la profilaxis de trastornos no cancerígenos.
15. Uso según la reivindicación 10, 11, 12 o 14, en el que el fármaco se utiliza para el tratamiento y/o la profilaxis de trastornos seleccionados del grupo que consiste en infección, psoriasis, artritis, inflamación, endometriosis, cicatrización, hiperplasia prostática benigna, enfermedades inmunológicas, enfermedades autoinmunes y enfermedades de inmunodeficiencia.
16. Uso según una de las reivindicaciones de la 10 a la 13, en el que el fármaco se utiliza para el tratamiento y/o la profilaxis de trastornos seleccionados del grupo que consiste en cáncer cerebral, cáncer de pulmón, cáncer de las células escamosas, cáncer de vejiga, cáncer gástrico, cáncer de páncreas, cáncer hepático, cáncer renal, cáncer colorectal, cáncer de mama, cáncer de cabeza, cáncer de cuello, cáncer de esófago, cáncer ginecológico, cáncer de tiroides, linfoma, leucemia crónica y leucemia aguda.
17. Uso según una de las reivindicaciones de la 10 a la 14, en el que el fármaco se utiliza para el tratamiento y/o la profilaxis de trastornos seleccionados del grupo que consiste en artritis, reestenosis, trastornos fibróticos, trastornos proliferativos de células mesangiales, nefropatía diabética, nefroesclerosis maligna, síndrome de microangiopatía trombótica, rechazo al trasplante de órganos, glomerulopatías, trastornos metabólicos, inflamación y enfermedades neurodegenerativas.
18. Uso según la reivindicación 11, caracterizado porque las quinasas raf son una o varias quinasas seleccionadas del grupo que consiste en A-raf, B-raf y c-raf-1.
19. Uso según la reivindicación 10, en el que el fármaco se utiliza para el tratamiento y/o la profilaxis del crecimiento celular cancerígeno mediado por quinasas raf.
20. Método de producción de compuestos de fórmula II, caracterizado porque
a) un compuesto de fórmula III
111
donde
L^{1}
es Cl, Br, l, OH, un grupo OH esterificado reactivo o una unidad diazonio, y R^{8}, p, Ar^{1}, Y son como se definen en la reivindicación 1,
reacciona
b) con un compuesto de fórmula IV,
112
donde
L^{2}, L^{3} son independientes el uno del otro y pueden ser H o un ión metálico, y R^{9}, q, X, Ar^{2}, R^{10} y r son como se definen en la reivindicación 1,
y opcionalmente
se aísla y/o trata el compuesto de fórmula II obtenido mediante dicha reacción con un ácido para obtener la sal del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
21. Uso de un compuesto de fórmula III,
113
donde
L^{1}
es Cl, Br, l, OH, un grupo OH esterificado reactivo o una unidad diazonio, y R^{8}, p, Ar^{1}, Y son como se definen en la reivindicación 1, para la elaboración de un compuesto según una de las reivindicaciones de la 1 a la 3.
\vskip1.000000\baselineskip
22. Uso de un compuesto de fórmula IV,
114
donde
L^{2}, L^{3} son independientes el uno del otro y son H o un ión metálico, y R^{9}, q, Ar^{2}, R^{10} y r son como se definen en la reivindicación 3, para la elaboración de un compuesto según una de las reivindicaciones de la 1 a la 3.
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Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8124630B2 (en) 1999-01-13 2012-02-28 Bayer Healthcare Llc ω-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
EP1158985B1 (en) 1999-01-13 2011-12-28 Bayer HealthCare LLC OMEGA-CARBOXY ARYL SUBSTITUTED DIPHENYL UREAS AS p38 KINASE INHIBITORS
EP1478358B1 (en) 2002-02-11 2013-07-03 Bayer HealthCare LLC Sorafenib tosylate for the treatment of diseases characterized by abnormal angiogenesis
WO2003068229A1 (en) 2002-02-11 2003-08-21 Bayer Pharmaceuticals Corporation Pyridine, quinoline, and isoquinoline n-oxides as kinase inhibitors
UY28213A1 (es) 2003-02-28 2004-09-30 Bayer Pharmaceuticals Corp Nuevos derivados de cianopiridina útiles en el tratamiento de cáncer y otros trastornos.
JP4939220B2 (ja) 2003-05-15 2012-05-23 アークル インコーポレイテッド ｐ３８の阻害物質としてのイミダゾチアゾール類およびイミダゾオキサゾール誘導体
CA2526636C (en) 2003-05-20 2012-10-02 Bayer Pharmaceuticals Corporation Diaryl ureas for diseases mediated by pdgfr
CA2531485C (en) * 2003-07-07 2013-03-26 Merck Patent Gmbh Malonamide derivatives
CL2004001834A1 (es) 2003-07-23 2005-06-03 Bayer Pharmaceuticals Corp Compuesto 4-{4-[3-(4-cloro-3-trifluorometilfenil)-ureido]-3-fluorofenoxi}-piridin-2-metilamida, inhibidor de la raf, vegfr, p38 y pdgfr quinasas, sus sales; composiicon farmaceutica; combinacion farmaceutica; y su uso para tratar trastornos hiperprol
EP1692110A1 (en) * 2003-12-10 2006-08-23 MERCK PATENT GmbH Diacylhydrazine derivatives
MXPA06012394A (es) 2004-04-30 2007-01-31 Bayer Pharmaceuticals Corp Derivados de pirazolilurea sustituidos utiles en el tratamiento de cancer.
US7829560B2 (en) 2004-07-08 2010-11-09 Arqule, Inc. 1,4-disubstituted naphthalenes as inhibitors of P38 MAP kinase
EP2258704A1 (en) 2004-10-19 2010-12-08 ArQule, Inc. Synthesis of imidazooxazole and imidazothiazole inhibitors of p38 map kinase
EP1856053A1 (en) * 2005-01-14 2007-11-21 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Cinnamide and hydrocinnamide derivatives with raf-kinase inhibitory activity
AR057455A1 (es) 2005-07-22 2007-12-05 Merck & Co Inc Inhibidores de la transcriptasa reversa de vih y composicion farmaceutica
WO2008046216A1 (en) * 2006-10-18 2008-04-24 Methylgene, Inc. Kinase inhibitors and uses thereof
WO2011044327A1 (en) 2009-10-07 2011-04-14 Medivation Prostate Therapeutics, Inc. Substituted phenylcarbamoyl alkylamino arene compounds and n,n'-bis-arylurea compounds
EP2616073A4 (en) * 2010-09-13 2015-02-18 Microbiotix Inc INHIBITORS OF IMMERSION OF VIRUSES IN MAMMALIAN HOST CELLS
MX362192B (es) * 2013-05-08 2019-01-08 Kissei Pharmaceutical Derivado de glicinamida alfa-sustituida.

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5334716A (en) * 1991-06-17 1994-08-02 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Heterocyclic derivatives
TW257757B (es) 1993-03-03 1995-09-21 Boehringer Mannheim Gmbh
CA2186900A1 (en) * 1994-04-14 1995-10-26 Christopher Joseph Aquino Cck or gastrin modulating 5-heterocyclic-1,5-benzodiazepines
US5741926A (en) * 1997-02-12 1998-04-21 Shaman Pharmaceuticals, Inc. Aniline derivatives having antihyperglycemic activity
WO2000026197A1 (en) * 1998-10-29 2000-05-11 Bristol-Myers Squibb Company Novel inhibitors of impdh enzyme
US6780858B2 (en) * 2000-01-13 2004-08-24 Tularik Inc. Antibacterial agents
US7301023B2 (en) * 2001-05-31 2007-11-27 Pfizer Inc. Chiral salt resolution

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EP1531817A1 (en) 2005-05-25
CA2496688A1 (en) 2004-03-11
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DE60322544D1 (de) 2008-09-11

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