CN1678314A - 作为raf－激酶抑制剂的甘氨酸酰胺衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)的甘氨酸酰胺衍生物、式(I)化合物作为raf－激酶抑制剂的用途、式(I)化合物用于制备药物组合物的用途和治疗疾病的方法，所述方法包括将所述药物组合物给予患者。

Description

作为raf-激酶抑制剂的甘氨酸酰胺衍生物
本发明涉及甘氨酸酰胺衍生物、作为药物的甘氨酸酰胺衍生物、作为raf-激酶抑制剂的甘氨酸酰胺衍生物、甘氨酸酰胺衍生物用于制备药物的用途、制备含有所述甘氨酸酰胺衍生物的药物组合物的方法、通过所述方法获得的药物组合物以及包括给予所述药物组合物的治疗方法。
蛋白质磷酸化是调节细胞功能的基本过程。蛋白质激酶和磷酸酶共同作用来控制磷酸化的水平，并因此控制特定靶蛋白质的活性。蛋白质磷酸化的主要作用之一是在信号传导方面，其中细胞外信号通过一系列的蛋白质磷酸化和脱磷酸过程如p21ras/raf途径被扩大和传播。
p21ras基因作为Harvey(rasH)和Kirsten(rasK)大鼠肉瘤病毒的致癌基因而被发现。在人中，细胞ras基因(c-ras)的特有突变与许多不同类型的癌症有关。已证实这些突变体等位基因(赋予ras组成活性)可以在培养物中转化细胞，如鼠细胞系NIH 3T3。
p21ras致癌基因是人实体癌发生和发展的主要因素并在全部人癌症中有30％发生变异(Bolton等人(1994)Ann.Rep.Med.Chem.，29，165-74；Bos.(1989)Cancer Res.，49，4682-9)。在正常、未突变的情况下，ras蛋白质是几乎所有组织中由生长因子受体控制的信号传导链中的关键成分(Avruch等人(1994)Trends Biochem.Sci.，19，279-83)。
在生物化学中，ras是一种鸟嘌呤核苷结合蛋白，并且结合GTP的活化形式和结合GDP的静态形式之间的循环受ras内源性GTP酶和其他调节蛋白的严格控制。ras基因产物结合三磷酸鸟嘌呤(GTP)和二磷酸鸟嘌呤(GDP)并且将GTP水解为GDP。ras的GTP结合状态是活化的。癌细胞ras突变体中，内源性GTP酶活性被降低，并因此使蛋白质释放构成信号给下游效应子如酶raf激酶。这导致载有这些突变体的癌细胞生长(Magnuson等人(1994)Semin.Cancer Biol.，5，247-53)。ras原致癌基因要求功能上完整的c-raf1原致癌基因以便转换由高级真核细胞中受体和非受体酪氨酸激酶启动的生长和分化信号。
活化的ras对于c-raf1原致癌基因的激活是必需的，现在已经很好地确定了ras激活raf-1蛋白(Ser/Thr)激酶所经历的生化步骤。已经显示通过给予raf激酶失活抗体抑制raf激酶信号传导途径或者共同表达显性负raf激酶或显性负MEK(MAPKK)(raf激酶底物)来抑制活化ras的作用导致转化的细胞逆转为正常生长表型。参见：Daum等人(1994)Trends Biochem.Sci.，19，474-80；Fridman等人(1994)J.Biol.Chem.，269，30105-8；Kolch等人(1991)Nature，349，426-28)和Weinstein-Oppenheimer等人Pharm.&Therap.(2000)，88，229-279的综述。
类似地，在体内和体外，抑制raf激酶(通过反义寡脱氧核苷)与抑制各种人肿瘤的生长相关联(Monia等人，Nat.Med.1996，2，668-75)。
raf丝氨酸和苏氨酸特异性蛋白激酶是在各种细胞体系中刺激细胞生长的胞质酶(Rapp，U.R.等人(1988)，致癌基因手册(The oncogenehandbook)，T.Curran，E.P.Reddy和A.Skalka(编辑)Elsevier SciencePublishers，荷兰，pp.213-253；Rapp，U.R.等人(1988)Cold Spring HarborSym.Quant.Bioi.53：173-184；Rapp，U.R.等人(1990)Inv Curr.Top.Microbiol.Amunol.Potter和Melchers(编辑)，柏林，Springer-Verlag 166：129-139)。
确定了三种同工酶：c-raf(raf-1)(Bonner，T.I.等人(1986)NucleicAcids Res.14：1009-1015)、A-raf(Beck，T.W.等人(1987)Nucleic AcidsRes.15：595-609)和B-raf(Qkawa，S.等人(1998)Mol.Cell Biol.8：2651-2654；Sithanandam，G.等人(1990)Oncogene：1775)。这些酶在其在各种组织的表达上是不同的。raf-1表达在已被检测的所有器官和所有细胞系中，而A-和B-raf分别表达在泌尿生殖器和脑组织中(Storm，S.M.(1990)Oncogene 5：345-351)。
raf基因是原致癌基因：它们在以特定改变的形式表达时可启动细胞恶性转化。导致致癌激活的基因改变通过除去或干扰蛋白质的N-末端负调节结构域来产生结构上活化的蛋白激酶(Heidecker，G.等人(1990)Mol.Cell.Biol.10：2503-2512；Rapp，U.R.等人(1987)致癌基因和癌症(Oncogenes and Cancer)S.A.Aaronson，J.Bishop，T.Sugimura，M.Terada，K.Toyoshima和P.K.Vogt(编辑)，日本科学出版社，东京)。在NIH3T3细胞中显微注射用大肠杆菌表达载体制备的致癌基因激活的但非野生型的raf-蛋白质，导致形态学改变并刺激DNA合成(Rapp，U.R.等人(1987)致癌基因和癌症(Oncogenes and Cancer；S.A.Aaronson，J.Bishop，T.Sugimura，M.Terada，K.Toyoshima和P.K.Vogt(编辑)日本科学出版社，东京；Smith，M.R.等人(1990)Mol.Cell.Biol.10：3828-3833)。已经在广泛的人癌如结肠癌、卵巢癌、黑素瘤和肉瘤中鉴定出了B-raf激活突变体(Davies，H.等人(2002)，Nature 417 949-945，网上出版于2002年6月9日，10.1038/nature 00766)。占优势的突变是激酶激活结构域(V599E)中单个模拟磷的取代，导致组成激酶活性和NIH3T3细胞转化。
因此，激活的raf-1是一种细胞生长的胞内激活剂。raf-1蛋白质丝氨酸激酶是一种候选的促细胞分裂信号传导的下游效应器，因为raf致癌基因可以克服由于细胞突变(ras回复突变型细胞)或显微注射抗-ras抗体引起的细胞ras活性阻断所造成的生长抑制(Rapp，U.R.等人(1988)致癌基因手册，T.Curran，E.P.Reddy，和A.Skalka(编辑)，Elsevier SciencePublishers；荷兰，pp.213-253；Smith，M.R.等人(1986)Nature(伦敦)320：540-543)。
c-raf功能是通过各种膜结合致癌基因的转化和通过血清中包含的细胞分裂素刺激生长所需的(Smith，M.R.等人(1986)Nature(伦敦)320：540-543)。raf-1蛋白质丝氨酸激酶活性由细胞分裂素通过磷酸化进行调节(Morrison，D.K.等人(1989)Cell 58：648-657)，这也影响亚细胞分布(Olah，Z.等人(1991)Exp.Brain Res.84：403；Rapp，U.R.等人(1988)Cold SpringHarbor Sym.Quant.Biol.53：173-184)。raf-1激活生长因子，包括血小板衍生的生长因子(PDGF)(Morrison，D.K.等人(1988)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 85：8855-8859)、集落刺激因子(Baccarini，M.等人(1990)EMBO J.9：3649-3657)、胰岛素(Blackshear，P.J.等人(1990)J.Biol.Chem.265：12115-12118)、表皮生长因子(EGF)(Morrison，R.K.等人(1988)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 85：8855-8859)、白细胞介素2(Turner，B.C.等人(1991)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 88：1227)和白细胞介素3以及粒细胞巨嗜细胞集落刺激因子(Carroll，M.P.等人(1990)J.Biol.Chem.265：19812-19817)。
在用细胞分裂素处理细胞时，瞬时激活的raf-1蛋白质丝氨酸激酶改变细胞核周区域和核子的位置(Olah，Z.等人(1991)Exp.Brain Res.84：403；Rapp，U.R.等人(1988)Cold Spring Habor Sym.Quant.Biol.53：173-184)。含有激活的raf的细胞在其基因表达模式上发生改变(Heidecker，G.等人(1989)Genes and Signal Transduction in MultistageCarcinogenesis，N.Colburn(编辑)，Marcel Dekker，Inc.，纽约，pp.339-374)，并且在瞬时转染测定中，raf致癌基因激活Ap-I/PEA3-依赖的启动子的转录(Jamal，S.等人(1990)Science 344：463-466；Kaibuchi，K.等人(1989)J.Biol.Chem.264：20855-20858；Wasylyk，C.等人(1989)Mol.Cell.Biol.9：2247-2250)。
raf-1通过胞外细胞分裂激活素激活至少两条独立的途径：一条涉及蛋白质激酶C(KC)，另一条是由蛋白质酪氨酸激酶启动的(Blackshear，P.J.等人(1990)J.Biol.Chem.265：12131-12134；Kovacina，K.S.等人(1990)J.Biol.Chem.265：12115-12118；Morrison，D.K.等人(1988)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 85：8855-8859；Siegel，J.N.等人(1990)J.Biol.Chem.265：18472-18480；Turner，B.C.等人(1991)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 88：1227)。在任何一种情况下，激活都涉及raf-1蛋白质的磷酸化。raf-1磷酸化可能是通过自磷酸化扩增的激酶级联的结果，或者完全是由通过推定的激活配体与raf-1调节结构域结合引发的自磷酸化引起的，这类似于通过甘油二酯对PKC的激活(Nishizuka，Y.(1986)Science 233：305-312)。
血管生成的过程是新的血管，通常是毛细血管由已经存在的脉管发展的过程。血管生成被定义为包括(i)激活内皮细胞；(ii)增加血管渗透性；(iii)基底膜随后溶解并且血浆成分外渗导致形成临时的纤维凝胶细胞外基体；(iv)内皮细胞增殖并转移；(v)转移的内皮细胞重组形成功能性毛细血管；(vi)毛细血管循环形成；和(vii)在新形成的血管上沉积基底膜并补充血管周细胞。
正常血管形成是在组织生长期间激活的，从胚胎发育到成熟，然后在成人期进入相对静止的阶段。
正常的血管形成也在伤口愈合期间和雌性生殖周期的某些阶段被激活。不适当的或者是病态的血管生成与一些疾病有关，包括各种视网膜病；局部缺血疾病；动脉硬化症；慢性炎症疾病；风湿性关节炎和癌症。讨论了血管生成在疾病中的作用，例如，在Fan等人，Trends in Pharmacol Sci.16：54 66；Shawver等人，DOT Vol.2，No.2，1997年2月；和Folkmann，1995，Nature Medicine 1：27-31中。
在癌症中，固体肿瘤的生长显示是血管生成依赖性的(参见Folkmann，J.，J.Nat′l.Cancer Inst.，1990，82，4-6)。因此，靶向于血管生成前途经是一种广泛推荐的策略，以便在这些重要的未满足医学需求的领域提供新的治疗方法。
raf参与血管生成过程。内皮细胞生长因子(如，血管内皮细胞生长因子VEGF)激活受体酪氨酸激酶(如，VEGFR-2)并且通过Ras/Raf/Mek/Erk激酶级联传递信号。通过VEGF激活VEGFR-2是启动肿瘤血管生成的信号传导途径中的关键步骤。VEGF表达对于肿瘤细胞是必需的并且也能在对某些刺激的反应中被上调。这些刺激之一是组织缺氧，其中VEGF表达在肿瘤和相关的宿主组织中均被上调。通过与其细胞外VEGF结合部位结合，VEGF配体激活VEGFR-2。这导致VEGFR受体进行二元聚合和细胞外VEGFR-2激酶结构域酪氨酸残基的自磷酸化。激酶结构域将磷酸根从ATP转移到酪氨酸残基，由此为VEGFR-2下游的信号传导蛋白提供结合部位，最终导致血管生成启动(McMahon，G.，The Oncologist，Vol.5，No.90001，3-10，2000年4月)。
靶向破坏了Braf基因的小鼠在发育期间因血管缺陷而死亡(Wojnowski，L.等人1997，Nature Genetics 16，293-296页)。这些小鼠显示血管系统形成缺陷和血管生成缺陷，例如扩大的血管和分化的内皮细胞的细胞凋亡的增加。
为了确定信号传导途径和检测与其他信号传导途径的交叉关系，由不同方面的科学家创造了合适的模型或模型系统，例如细胞培养模型(如，Khwaja等人，EMBO，1997，16，2783-93)和转基因动物模型(如，White等人，Oncogene，2001，20，7064-7072)。为了检查信号传导级联中的具体步骤，可使用干扰化合物来进行信号调节(如，Stephens等人，BiochemicalJ.，2000，351，95-105)。本发明化合物也可以用作动物和/或细胞培养模型中激酶依赖性信号传导途径检查的试剂或者检查本申请中所列的任何临床疾病的试剂。
激酶活性的测量方法对本领域技术人员来说是公知技术。用底物进行激酶活性检测的基因试验系统，例如组蛋白(如，Alessi等人，FEBS Lett.1996，399，3，333-8页)或髓磷脂碱性蛋白在文献中进行了充分地描述(如，Campos-Gonzalez，R.和Glenney，Jr.，J.R.1992 J.Biol.Chem.267，14535页)。
为了鉴定激酶抑制剂，可以使用各种测定系统(如参见Walters等人，Nature Drug Discovery 2003，2；259-266页)。例如，在闪烁亲近测定法(如，Sorg等人，J.of Biomolecular Screening，2002，7，11-19)或Flashplate测定法中，可以测量具有γATP的以蛋白质或肽作为底物的放射性磷酸化作用。在抑制化合物存在下，未检测到信号或可检测到减弱的放射信号。此外，均相时间分辨荧光共振能量传递(homogeneous time-resolved fluorescenceresonance energy transfer(HTR-FRET))和荧光偏振(fluorescencepolarization(FP))技术可用于测定方法(例如，Sills等人，J.of BiomolecularScreening，2002，191-214)。
其他非放射性的基于ELISA的测定方法使用特异性磷酸化抗体(AB)。磷酸化抗体仅结合磷酸化的底物。这种结合可以用结合抗体的第二种过氧化酶来检测，例如通过化学发光来测量(如Ross等人，Biochem.J.，2002，366，977-981)。
本发明提供总称为甘氨酸酰胺衍生物的化合物，包括芳基和/或杂芳基衍生物，优选其是酶raf激酶的抑制剂。因为该酶是p21ras的下游效应器，该抑制剂可用于需要抑制raf激酶途径的人或者兽医用药物组合物，例如，用于治疗由raf激酶介导的肿瘤和/或癌细胞生长。尤其是，该化合物可用于治疗人或动物实体癌，例如鼠科癌症，因为这些癌症的进程依赖于ras蛋白质信号传导级联并因此易于通过阻断该级联，即通过抑制raf激酶来治疗。因此，给予式I化合物或其可药用盐来治疗由raf激酶途径介导的疾病，特别是癌症，例如包括实体癌如癌(例如肺癌、胰腺癌、甲状腺癌、膀胱癌或结肠癌)、骨髓疾病(例如骨髓白血病)或腺瘤(例如绒毛结肠腺瘤)，病理性血管生成和转移性细胞游走。此外，该化合物可用于治疗依赖补体激活的慢性炎症(Niculescu等人(2002)Immunol.Res.，24：191-199)和HIV-1(1型人免疫缺陷病毒)诱导的免疫缺陷(Popik等人(1998)J Virol，72：6406-6413)。
因此，本发明的目的是式I的甘氨酸酰胺衍生物及其生理上可接受的衍生物、盐和溶剂化物
                A-D-B                  (I)
其中
D为与A和B连接的二价甘氨酸酰胺部分，优选通过N-氮原子与一个成键配偶体连接并通过N′-氮原子与另一个成键配偶体连接，其中N-氮原子和/或N′-氮原子是未取代的或被一个或多个取代基取代，其中所述取代基优选选自烷基、亚烷基、卤代烷基、C3-C7-环烷基、C3-C7-亚环烷基、杂环基、芳基、芳烷基、杂芳基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、芳烷氧基、芳氧基、巯基、烷硫基、卤代烷硫基、芳硫基、杂芳硫基、烷基亚磺酰基、卤代烷基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、杂芳基亚磺酰基、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、羧基、氰基、氰基烷基、氨基磺酰基、酰基、酰氧基、氨基甲酰基、芳酰基、杂芳基、杂芳酰氧基、未取代的氨基和取代的氨基，并且其中所述甘氨酸酰胺部分的羰基可优选地衍化为C＝S、C＝NR5、C＝C(R5)-NO2、C＝C(R5)-CN或C＝C(CN)2基，
A为至多40个碳原子的式-L-(M-L′)α的取代的部分，其中L为5、6或7元环状结构，优选选自与D直接连接的芳基、杂芳基、亚芳基和亚杂芳基，L′包含未取代的或取代的至少5元的环状部分，优选选自芳基、杂芳基、芳烷基、环烷基和杂环基，M为键或含有至少一个原子的桥连基，α为1-4的整数；并且L和L′的各环状结构包含0-4个氮、氧和硫原子，其中L′优选被至少一个优选选自-SOβRx、-C(O)Rx和-C(NRy)Rz的取代基取代，
B为取代或未取代的至多30个碳原子，优选至多20个碳原子的至多三环的芳基或杂芳基部分，它包含至少一个与含有0-4个氮、氧和硫原子的D直接连接的5-、6-或7-元环状结构，优选5-或6-元环状结构，其中所述与D直接连接的环状结构优选选自芳基、杂芳基和杂环基，
Ry为氢或不含有或含有选自N、S和O的杂原子并且任选地被卤代、至多为全卤代的至多24个碳原子的含碳基团，
Rz为氢或不含有或含有选自N、S和O的杂原子并且是未取代或被卤素、羟基和不含有或含有选自N、S和O的杂原子并且任选地被卤素取代的至多24个碳原子的含碳取代基取代的至多30个碳原子的含碳基团；
Rx为Rz或NRaRb，其中Ra和Rb
a)独立地为氢、不含有或含有选自N、S和O的杂原子并且是未取代或被卤素、羟基和不含有或含有选自N、S和O的杂原子并且任选地被卤素取代的至多24个碳原子的含碳取代基取代的至多30个碳原子的含碳基团；或
-OSi(Rf)3，其中Rf为氢或不含有或含有选自N、S和O的杂原子并且是未取代或被卤素、羟基和不含有或含有选自N、S和O的杂原子并且任选地被卤素取代的至多24个碳原子的含碳取代基取代的至多24个碳原子的含碳基团；或
b)Ra和Rb一起形成含有1-3个选自N、S和O的杂原子的5-7元杂环结构，或被卤素、羟基或不含有或含有选自N、S和O的杂原子并且任选地被卤素取代的至多24个碳原子的含碳取代基取代的含有1-3个选自N、S和O的杂原子的取代的5-7元杂环结构；或
Ra或Rb中的一个为-C(O)-、与L部分结合形成至少5元环状结构的C1-C5二价亚烷基或取代的C1-C5二价亚烷基，其中取代的C1-C5二价亚烷基的取代基选自卤素、羟基和不含有或含有选自N、S和O的杂原子并且任选地被卤素取代的至多24个碳原子的含碳取代基；其中B是取代的，L是取代的或者另外L′是取代的，所述取代基选自至多为全卤代的卤素和Wγ，其中γ为0-3；
其中各W独立地选自-CN、-CO2R、-C(O)NR5R5、-C(O)-R5、-NO2、-OR5、-SR5、-SO2R5、-SO3H、-NR5R5、-NR5C(O)OR5、-NR5C(O)R5、-Q-Ar和不含有或含有选自N、S和O的杂原子并且是未取代的或被一个或多个取代基取代的至多24个碳原子的含碳部分，所述取代基独立地选自-CN、-CO2R、-C(O)NR5R5、-C(O)-R5、-NO2、-OR5、-SR5、-SO2R5、-SO3H、-NR5R5、-NR5C(O)OR5、-NR5C(O)R5和至多为全卤代的卤素；各R5独立地选自H或不含有或含有选自N、S和O的杂原子并且任选地被卤素取代的至多24个碳原子含碳基团；
其中Q为-O-、-S-、-N(R5)-、-(CH2)β、-C(O)-、-CH(OH)-、-(CH2)β-O-、-(CH2)β-S-、-(CH2)βN(R5)-、-O(CH2)β-CHHal-、-CHal2-、-S-(CH2)-和-N(R5)(CH2)β-，其中β为1-3，并且Hal为卤素；
Ar为5-或6-元含有0-2个选自氮、氧和硫的杂原子的任选地被卤素至多全卤代的并且任选地被Zδ1取代的芳香结构，其中δ1为0-3并且各Z独立地选自-CN、-CO2R5、-C(O)NR5R5、-C(O)-R5、-NO2、-OR5、-SR5、-NR5R5、-NR5C(O)OR5、-NR5C(O)R5和不含有或含有选自N、S和O的杂原子并且是未取代的或被一个或多个取代基取代的至多24个碳原子的含碳基团，所述取代基选自-CN、-CO2R5、-C(O)NR5R5、-C(O)-R5、-NO2、-OR5、-SR5、-SO2R5、-SO3H、-NR5R5、-NR5C(O)OR5、-NR5C(O)R5并且R5如上所定义。
更优选在式I化合物中，
Ry为氢、C1-10烷基、C1-10烷氧基、C2-10链烯基、C1-10链烯酰基(alkenoyl)、C6-12芳基、含有1-3个选自N、S和O的杂原子的C3-12杂芳基、C7-24芳烷基、C7-24烷芳基、取代的C1-10烷基、取代的C1-10烷氧基、取代的含有0-3个选自N、S和O的杂原子的C3-10环烷基、取代的C6-C14芳基、取代的含有1-3个选自N、S和O的杂原子的C3-12杂芳基、取代的C7-24烷芳基或取代的C7-24芳烷基，其中Ry为取代的基团，它被至多为全卤代的卤素取代，
Rz为氢、C1-10烷基、C1-10烷氧基、含有0-3个杂原子的C3-10环烷基、C2-10链烯基、C1-10链烯酰基、C6-12芳基、含有1-3个选自S、N和O杂原子的C3-C12杂芳基、C7-24烷芳基、C7-24芳烷基、取代的含有0-3个选自N、S和O的杂原子的C3-C10环烷基、取代的含有1-3个选自N、S和O的杂原子的C3-12杂芳基、取代的C7-C24烷芳基或取代的C7-C24芳烷基，其中Rz为取代的基团，它被至多为全卤代的卤素、羟基、C1-10烷基、含有0-3个选自N、S和O的杂原子的C3-12环烷基、含有1-3个选自N、S和O的杂原子的取代的C3-C12杂芳基、C1-10烷氧基、C6-12芳基、C1-6卤素取代的至多为全卤代的烷基、C6-C12卤素取代的至多为全卤代的芳基、C3-C12卤素取代的至多为全卤代的含有0-3个选自N、S和O的杂原子的环烷基、卤素取代的至多为全卤代的C3-C12杂芳基、含有1-3个选自O、N和S的杂原子的杂芳基、卤素取代的至多为全卤代C7-24芳烷基、卤素取代的至多为全卤代C7-24烷芳基和-C(O)Rg取代，
Ra和Rb：
a)独立地为氢、含碳基团，选自C1-10烷基、C1-10烷氧基、C3-10环烷基、C2-10链烯基、C1-10链烯酰基、C6-12芳基、含有1-3个选自O、N和S的杂原子的C3-12杂芳基、含有0-3个选自N、S和O的杂原子的C3-12环烷基、C7-24芳烷基、C7-24烷芳基、取代的C1-10烷基、取代的C1-10烷氧基、取代的含有0-3选自N、S和O的杂原子的C3-10环烷基、取代的C6-12芳基、取代的含有1-3个选自N、S和O的杂原子的C3-12杂芳基、取代的C7-24芳烷基、取代的C7-24烷芳基；其中Ra和Rb为取代的基团，它们被至多为全卤代的卤素、羟基、C1-10烷基、含有0-3选自O，S和N的杂原子的C3-12环烷基、含有1-3个选自N、S和O的杂原子的C3-12杂芳基、C1-10烷氧基、C6-12芳基、C1-6卤素取代的至多为全卤代的烷基、C6-C12卤素取代的至多为全卤代的芳基、C3-C12卤素取代的至多为全卤代的含有0-3个选自N、S和O的杂原子的环烷基、卤素取代的至多为全卤代的C3-C12杂芳基、卤素取代的至多为全卤代的C7-C24芳烷基、卤素取代的至多为全卤代的C7-C24烷芳基和-C(O)Rg取代；或
-OSi(Rf)3，其中Rf为氢、C1-10烷基、C1-10烷氧基、C3-10环烷基、C2-10链烯基、C1-10链烯酰基、C6-12芳基、含有1-3个选自N、S和O的杂原子的C3-12杂芳基、含有0-3个选自N、S和O的杂原子的C3-C12环烷基、C7-24芳烷基、C7-C24烷芳基、取代的C1-10烷基、取代的C1-10烷氧基、取代的含有0-3选自N、S和O的杂原子的C3-10环烷基、取代的C6-12芳基、取代的含有1-3个选自N、S和O的杂原子的C3-12杂芳基、取代的C7-24芳烷基、取代的C7-24烷芳基，或
b)Ra和Rb一起形成5-7元含有1-3个选自N、S和O的杂原子的杂环结构或取代的5-7元含有1-3个选自N、S和O的杂原子的杂环结构，其中取代基选自至多为全卤的卤素、羟基、C1-10烷基、C1-10烷氧基、C3-10环烷基、C2-10链烯基、C1-10链烯酰基、C6-12芳基、含有1-3个选自O、N和S的杂原子的C3-12杂芳基、含有0-3个选自N、S和O的杂原子的C3-12环烷基、C7-24芳烷基、C7-24烷芳基、取代的C1-10烷基、取代的C1-10烷氧基、取代的含有0-3选自N、S和O的杂原子的C3-10环烷基、取代的C6-12芳基、取代的含有1-3个选自N、S和O的杂原子的C3-12杂芳基、取代的C7-24芳烷基、取代的C7-24烷芳基；其中Ra和Rb为取代的基团，它们被下述取代基取代：卤素，至多为全卤代、羟基、C1-10烷基、含有0-3选自O、S和N的杂原子的C3-12环烷基、含有1-3个选自N、S和O的杂原子的C3-12杂芳基、C1-10烷氧基、C6-12芳基、C1-6卤素取代的至多为全卤代的烷基、C6-C12卤素取代的至多为全卤代的芳基、C3-C12卤素取代的至多为全卤代的含有0-3个选自N、S和O的杂原子的环烷基、卤素取代的至多为全卤代的C3-C12杂芳基、卤素取代的至多为全卤代的C7-C24芳烷基、卤素取代的至多为全卤代的C7-C24烷芳基和-C(O)Rg，或
c)Ra或Rb中的一个为-C(O)-、与L部分结合形成至少5元环状结构的C1-C5二价亚烷基或取代的C1-C5二价亚烷基，其中取代的C1-C5二价亚烷基的取代基选自卤素、羟基、C1-10烷基、含有0-3个选自S、O和N的杂原子的C3-12环烷基、含有1-3个选自N、S和O的杂原子的C3-12杂芳基、C1-10烷氧基、C6-12芳基、C7-C24烷芳基、C7-C24芳烷基、C1-6卤素取代的至多为全卤代的烷基、C6-C12卤素取代的至多为全卤代的芳基、C3-C12卤素取代的至多为全卤代的含有0-3个选自N、S和O的杂原子的环烷基、卤素取代的至多为全卤代的C3-C12杂芳基、卤素取代的至多为全卤代的C7-C24芳烷基、卤素取代的至多为全卤代的C7-C24烷芳基和-C(O)Rg，其中Rg为C1-10烷基；-CN、-CO2Rd、-ORd、-SRd、-SO2Rd、-SO3H、-NO2、-C(O)Re、NRdRe、-NRdC(O)ORe和-NRd(CO)Re并且Rd和Re独立地选自氢、C1-10烷基、C1-10烷氧基、含有0-3个选自O、N和S的杂原子的C3-10环烷基、C6-12芳基、含有1-3个选自O、N和S的杂原子的C3-12杂芳基、C7-C24芳烷基、C7-C24烷芳基、至多为全卤代的C1-10烷基、至多为全卤代的含有0-3个选自O、N和S的杂原子的C3-10环烷基、至多为全卤代的C6-C14芳基、至多为全卤代含有1-3个选自N、S和O的杂原子的C3-C12杂芳基、卤素取代的至多为全卤代的C7-C24烷芳基和至多为全卤代的C7-C24芳烷基，
W独立地选自-CN、-CO2R5、-C(O)NR5R5、-C(O)-R5、-NO2、-OR5、-SR5、-SO2R5、-SO3H、-NR5R5、-NR5C(O)OR5、-NR5C(O)R5、C1-10烷基、C1-10烷氧基、C2-10链烯基、C1-10链烯酰基、含有0-3个选自O、S和N的杂原子的C3-10环烷基、C6-C14芳基、C7-C24烷芳基、C7-C24芳烷基、含有1-3个选自O、N和S的杂原子的C3-C12杂芳基、含有1-3个选自O、N和S的杂原子的C4-C23烷杂芳基、取代的C1-10烷基、取代的C1-10烷氧基、取代的C2-10链烯基、取代的C1-10链烯酰基、取代的含有0-3个选自N、S和O的杂原子的C3-10环烷基、取代的C6-12芳基、取代的含有1-3个选自O、N和S的杂原子的C3-C12杂芳基、取代的C7-C24芳烷基、取代的C7-C24烷芳基、取代的含有1-3个选自O、N和S的杂原子的C4-C23烷杂芳基和-Q-Ar；
R5独立地选自H、C1-10烷基、C1-10烷氧基、C2-10链烯基、C1-10链烯酰基、含有0-3个选自O、S和N的杂原子的C3-10环烷基、C6-C14芳基、含有1-3个选自N、S和O的杂原子的C3-13杂芳基、C7-C24烷芳基、C7-C24芳烷基、含有1-3个选自O、N和S的杂原子的C4-C23烷杂芳基、至多为全卤代的C1-10烷基、至多为全卤代的含有0-3选自O、N和S的杂原子的C3-10环烷基、至多为全卤代的C6-C14芳基、至多为全卤代的含有1-3个选自O、N和S的杂原子的C3-13杂芳基、至多为全卤代的C7-C24芳烷基、至多为全卤代的C7-C24烷芳基和至多为全卤代的C4-C23烷杂芳基；并且
Z独立地选自-CN、-CO2R5、-C(O)NR5R5、-C(O)-R5、-NO2、-OR5、-SR5、-SO2R5、-SO3H、-NR5R5、-NR5C(O)OR5、-NR5C(O)R5、C1-10烷基、C1-10烷氧基、C2-10链烯基、C1-10链烯酰基、含有0-3选自O、S和N的杂原子的C3-10环烷基、C6-C14芳基、C7-C24烷芳基、C7-C24芳烷基、含有1-3个选自O、N和S的杂原子的C3-C12杂芳基、含有1-3个选自O、N和S的杂原子的C4-23烷杂芳基、取代的C1-10烷基、取代的C1-10烷氧基、取代的C2-10链烯基、取代的C1-10链烯酰基、取代的含有0-3选自O、N和S的杂原子的C3-10环烷基、取代的C6-C12芳基、取代的含有1-3个选自N、S和O的杂原子的C3-12杂芳基；其中如果Z为取代的基团，那么一个或多个取代基选自-CN、-CO2R5、-C(O)NR5R5、-C(O)-R5、-NO2、-OR5、-SR5、-SO2R5、-SO3H、-NR5R5、-NR5C(O)OR5、-NR5C(O)R5。
按照本发明，各M彼此独立地表示键或为桥连基，选自(CR5R5)h或(CHR5)h-Q-(CHR5)i，其中
Q选自O、S、N-R5、(CHal2)j、(O-CHR5)j、(CHR5-O)j、CR5＝CR5、(O-CHR5CHR5)j、(CHR5CHR5-O)j、C＝O、C＝S、C＝NR5、CH(OR5)、C(OR5)(OR5)、C(＝O)O、OC(＝O)、OC(＝O)O、C(＝O)N(R5)、N(R5)C(＝O)、OC(＝O)N(R5)、N(R5)C(＝O)O、CH＝N-O、CH＝N-NR5、OC(O)NR5、NR5C(O)O、S＝O、SO2、SO2NR5和NR5SO2，其中
R5各独立地选自上述给定的含义，优选氢、卤素、烷基、芳基、芳烷基，h、i彼此独立地为0、1、2、3、4、5或6，优选0、1、2或3，并且j为1、2、3、4、5或6，优选0、1、2或3。
更优选地，各M彼此独立地表示键或为桥连基，选自-O-、-S-、-N(R5)-、-(CH2)β-、-C(O)-、-CH(OH)-、-(CH2)βO-、-(CH2)βS-、-(CH2)βN(R5)-、-O(CH2)β、-CHHal-、-CHal2-、-S-(CH2)β-和-N(R5)(CH2)β，其中β为1-6并且特别优选为1-3，Hal为卤素并且R5如上定义。更优选地，式I中的B基团为取代的或未取代的6元芳基部分或6元杂芳基部分，所述杂芳基部分含有1-4个选自氮、氧和硫的杂原子，杂芳基的其余部分为碳。
甚至更优选地，式I中的B基团为
a)未取代的苯基、未取代的吡啶基、未取代的嘧啶基、被选自卤素和Wγ的取代基取代的苯基，其中W和γ如权利要求1所定义、被选自卤素和Wγ的取代基取代的嘧啶基，其中W和γ如上所定义，或被选自卤素和Wγ的取代基取代的吡啶基，其中W和γ如上所定义；或被1个或多个取代基取代1-3次的取代的苯基、取代的嘧啶基或取代的吡啶基，其中所述取代基选自-CN、卤素、C1-10烷基、C1-10烷氧基、-OH、至多为全卤代的C1-10烷基、至多为全卤代的C1-10烷氧基或被卤素至多全卤代的苯基；或
b)被1个或多个取代基取代1-3次的取代的苯基、取代的嘧啶基或取代的吡啶基，其中所述取代基选自CN、卤素、烷基，特别是C1-4烷基、烷氧基，特别是C1-4烷氧基、OH、至多为全卤代的烷基，特别是至多为全卤代的C1-4烷基、至多为全卤代的烷氧基、特别是至多为全卤代的C1-4烷氧基或被卤素至多全卤代的苯基。
在式I中，与D直接连接的基团L优选为取代的或未取代的6元芳基部分或取代的或未取代的6元杂芳基部分，其中所述杂芳基部分含有1-4个选自氮、氧和硫的杂原子，所述杂芳基的其余部分为碳，其中一个或多个取代基选自卤素和Wγ，其中W和γ如上定义。
更优选地，基团L为取代的苯基、未取代的苯基、取代的嘧啶基、未取代的嘧啶基、取代的吡啶基或未取代的吡啶基。
在式I中，基团L′优选包含5-6元芳基部分或杂芳基部分，其中所述杂芳基部分包含1-4个选自氮、氧和硫的杂原子。
更优选地，基团L′为苯基、吡啶基或嘧啶基。
按照本发明，二价甘氨酸酰胺部分优选为由取代的或未取代的、优选未取代的氨基酸甘氨酸的酰胺或其衍生物衍生的二价基。如果氨基酸甘氨酸的酰胺被取代，其优选在酰胺基团的氮原子上单取代和/或在氨基的氮原子上单取代。优选地，取代的或未取代的氨基酸甘氨酸的酰胺与A和B分别通过所述酰胺和氢基的氮原子连接。该种键通常称作N，N′-键。甘氨酸酰胺部分的一个或两个氮原子上的氢原子可被适宜的取代基取代，取代基优选选自烷基、亚烷基、卤代烷基、C3-C7-环烷基、C3-C7-亚环烷基、杂环基、芳基、芳烷基、杂芳基、羧基、氰基烷基、酰基和杂芳基。优选地，甘氨酸酰胺部分的两个氮原子都是未取代的。因此，D更优选地为氢基酸甘氨酸通过其N，N’-原子与基团A和B连接的未取代的酰胺或其衍生物。其中，D的一个或两个氮原子可以彼此独立地任选地去质子化、质子化和/或季铵化。所得到的离子或盐也是本发明的主题。本发明甘氨酸酰胺部分的衍生物优选为如下衍生物，其中所述甘氨酸酰胺部分的羰基衍化为C＝S、C＝NR5、C＝C(R5)-NO2、C＝C(R5)-CN或C＝C(CN)2基。
因此，优选的式I化合物为式Ia和/或Ib的化合物及其盐或溶剂化物
其中A和B如上/下文所定义，Y选自O、S、NR5、C(R5)-NO2、C(R5)-CN和C＝C(CN)2，并且其中R6和R7独立地选自H、烷基、亚烷基、卤代烷基、C3-C7-环烷基、C3-C7-亚环烷基、杂环基、芳基、芳烷基、杂芳基、羧基、氰基烷基、酰基和杂芳基。更优选地为如下式Ia和/或Ib的化合物及其盐或溶剂化物，其中Y为O和/或其中基团R6和R7中的一个或两个为H。
因此，本发明一方面涉及式Ic和/或Id的化合物及其盐或溶剂化物，
Figure A0382057100282
其中A和B如上/下文所定义。
本文所使用的术语″有效量″是指引起例如研究者或临床医生所希望的组织、系统、动物或人的生物学或医学反应的药物或药用制剂的量。此外，术语″治疗有效量″是指与未接受所述量药物的相应的受试者相比，导致治疗好转、痊愈、预防或改善疾病、病症或副作用，或降低疾病或病症发展速度的任何量。该术语在其范围内也包括有效地促进正常生理机能的量。
本文所使用的术语″烷基″优选是指含有1-12个碳原子、未取代的或被取代基取代的直链或支链烃，所述取代基选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、氧代、羟基、巯基、未取代的或被烷基取代的氨基、羧基、未取代的或被烷基取代的氨基甲酰基、未取代的或被烷基取代的氨基磺酰基、硝基、氰基、卤素或C1-C6全氟烷基，允许多次取代。本文所使用的″烷基″的实例包括但不限于甲基、乙基、正-丙基、异丙基、正-丁基、异丁基、叔-丁基、正戊基、异戊基等。
本文所使用的术语″C1-C6烷基″优选是指含有至少1个并且至多6个碳原子的如上定义的烷基。本发明使用的直链或支链″C1-C6烷基″的实例包括但不限于甲基、乙基、正-丙基、异丙基、异丁基、正-丁基、叔-丁基、正戊基和异戊基。
本文所使用的术语″亚烷基″优选是指含有1-10个碳原子、未取代的或被取代基取代的直链或支链二价烃基，所述取代基选自低级烷基、低级烷氧基、低级烷硫基、低级烷基亚磺酰基、低级烷基磺酰基、氧代、羟基、巯基、未取代的或被烷基取代的氨基、羧基、未取代的或被烷基取代的氨基甲酰基、未取代的或被烷基取代的氨基磺酰基、硝基、氰基、卤素和低级全氟烷基，允许多次取代。本文所使用的″亚烷基″的实例包括但不限于亚甲基、亚乙基、亚正-丙基、亚正-丁基等。
本文所使用的术语″C1-C6亚烷基″优选是指分别含有至少1个并且至多6个碳原子的如上定义的亚烷基。本发明使用的″C1-C6亚烷基″的实例包括但不限于亚甲基、亚乙基和亚正-丙基。
本文所使用的术语″卤素″或″卤代″优选是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)。
本文所使用的术语″C1-C6卤代烷基″优选是指被至少一个本文所定义的卤素取代的如上定义的含有至少1个并且至多6个碳原子的烷基。本发明使用的直链或支链″C1-C6卤代烷基″的实例包括但不限于独立地被一个或多个卤素，例如氟、氯、溴和碘取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基和正-丁基。
本文所使用的术语″C3-C7环烷基″优选是指含有3-7个碳原子的非芳香环状烃环，其优选地包含一个可通过它与非芳香环状烃环连接的C1-C6烷基连接基。C1-C6烷基如上所定义。″C3-C7环烷基″的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。
本文所使用的术语″C3-C7亚环烷基″优选是指含有3-7个碳原子、未取代的或被取代基取代的非芳香脂环族二价烃基，其中所述取代基选自低级烷基、低级烷氧基、低级烷硫基、低级烷基亚磺酰基、低级烷基磺酰基、氧代、羟基、巯基、未取代的或被烷基取代的氨基、羧基、未取代的或被烷基取代的氨基甲酰基、未取代的或被烷基取代的氨基磺酰基、硝基、氰基、卤素、低级全氟烷基，允许多次取代。本文所使用的″亚环烷基″的实例包括但不限于环丙基-1，1-二基、环丙基-1，2-二基、环丁基-1，2-二基、环戊基-1，3-二基、环己基-1，4-二基、环庚基-1，4-二基或环辛基-1，5-二基等。
本文所使用的术语″杂环″或术语″杂环基″优选是指含有一个或多个不饱和度、含有一个或多个选自S、SO、SO2、O或N的杂原子、未取代的或被取代基取代的3-12-元杂环，其中所述取代基选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6卤代烷硫基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、氧代、羟基、巯基、未取代的或被烷基取代的氨基、羧基、未取代的或被烷基取代的氨基甲酰基、未取代的或被烷基取代的氨基磺酰基、硝基、氰基、卤素或C1-C6全氟烷基，允许多次取代。所述环可以是未稠合的或与一个或多个其它杂环或环烷基环稠合。″杂环″部分的实例包括但不限于四氢呋喃、吡喃、1，4-二噁烷、1，3-二噁烷、吡咯烷、哌啶、吗啉、四氢噻喃、四氢噻吩等。
本文所使用的术语″亚杂环基″优选是指含有一个或多个不饱和度、含有一个或多个选自S、SO、SO2、O或N的杂原子、未取代的或被取代基取代的3-12-元杂环二价基团，其中所述取代基选自低级烷基、低级烷氧基、低级烷硫基、低级烷基亚磺酰基、低级烷基磺酰基、氧代、羟基、巯基、未取代的或被烷基取代的氨基、羧基、未取代的或被烷基取代的氨基甲酰基、未取代的或被烷基取代的氨基磺酰基、硝基、氰基、卤素、低级全氟烷基，允许多次取代。所述环可以是未稠合的或与一个或多个苯环或与一个或多个其它杂环基环或环烷基环稠合。″亚杂环基″的实例包括但不限于四氢呋喃-2，5-二基、吗啉-2，3-二基、吡喃-2，4-二基、1，4-二噁烷-2，3-二基、1，3-二噁烷-2，4-二基、哌啶-2，4-二基、哌啶-1，4-二基、吡咯烷-1，3-二基、吗啉-2，4-二基等。
本文所使用的术语″芳基″优选是指未取代的或取代的苯环或与一个或多个未取代的或取代的苯环稠合形成例如蒽、菲或萘环系统的未取代的或取代的苯环系统。取代基的实例包括C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、氧代、羟基、巯基、未取代的或被烷基取代的氨基、羧基、四唑基、未取代的或被烷基取代的氨基甲酰基、未取代的或被烷基取代的氨基磺酰基、酰基、芳酰基、杂芳酰基、酰氧基、芳酰氧基、杂芳酰氧基、烷氧基羰基、硝基、氰基、卤素、C1-C6全氟烷基、杂芳基或芳基，允许多次取代。″芳基″的实例包括但不限于苯基、2-萘基、1-萘基、联苯基及其取代的衍生物。
本文所使用的术语″亚芳基″优选是指未取代的或被取代基取代的苯环二价基团或与一个或多个未取代的或取代的苯环稠合的未取代的或被取代基取代的苯环系统二价基团，其中所述取代基选自低级烷基、低级烷氧基、低级烷硫基、低级烷基亚磺酰基、低级烷基磺酰基、氧代、羟基、巯基、未取代的或被烷基取代的氨基、羧基、四唑基、未取代的或被烷基取代的氨基甲酰基、未取代的或被烷基取代的氨基磺酰基、酰基、芳酰基、杂芳酰基、酰氧基、芳酰氧基、杂芳酰氧基、烷氧基羰基、硝基、氰基、卤素、低级全氟烷基、杂芳基和芳基，允许多次取代。″亚芳基″的实例包括但不限于苯-1，4-二基、萘-1，8-二基、蒽-1，4-二基等。
本文所使用的术语″芳烷基″优选是指通过C1-C6烷基连接基连接的本文所定义的芳基或杂芳基，其中C1-C6烷基如本文所定义。″芳烷基″的实例包括但不限于苄基、苯基丙基、2-吡啶基甲基、3-异噁唑基甲基、5-甲基-3-异噁唑基甲基和2-咪唑基乙基。
本文所使用的术语″杂芳基″优选是指5-7元单环芳香环或含有两个所述5-7元单环芳香环的稠合的二环芳香环系统。这些杂芳基环含有一个或多个氮、硫和/或氧杂原子，其中N-氧化物和硫的氧化物和二氧化物是可能的杂原子取代物，并且可以是未取代的或被至多三个取代基取代，所述取代基选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6卤代烷硫基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、氧代、羟基、巯基、未取代的或被烷基取代的氨基、羧基、四唑基、未取代的或被烷基取代的氨基甲酰基、未取代的或被烷基取代的氨基磺酰基、酰基、芳酰基、杂芳酰基、酰氧基、芳酰氧基、杂芳酰氧基、烷氧基羰基、硝基、氰基、卤素、C1-C6全氟烷基、杂芳基或芳基，允许多次取代。本文所使用的″杂芳基″的实例包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、氧-吡啶基、噻二唑基、异噻唑基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、吲唑基及其取代的形式。
本文所使用的术语″亚杂芳基″优选是指5-7-元芳香环二基或多环的杂环芳香环二基，它含有一个或多个氮、氧或硫杂原子，其中N-氧化物和硫氧化物和二氧化物是可能的杂芳基取代物，并且是未取代的或被取代基取代，所述取代基选自低级烷基、低级烷氧基、低级烷硫基、低级烷基亚磺酰基、低级烷基磺酰基、氧代、羟基、巯基、未取代的或被烷基取代的氨基、羧基、四唑基、未取代的或被烷基取代的氨基甲酰基、未取代的或被烷基取代的氨基磺酰基、酰基、芳酰基、杂芳酰基、酰氧基、芳酰氧基、杂芳酰氧基、烷氧基羰基、硝基、氰基、卤素、低级全氟烷基、杂芳基或芳基，允许多次取代。对于多环的芳香环二基来说，一个或多个所述环可含有一个或多个杂原子。本文所使用的″亚杂芳基″的实例为呋喃-2，5-二基、噻吩-2，4-二基、1，3，4-噁二唑-2，5-二基、1，3，4-噻二唑-2，5-二基、1，3-噻唑-2，5-二基、吡啶-2，4-二基、吡啶-2，3-二基、吡啶-2，5-二基、嘧啶-2，4-二基、喹啉-2，3-二基等。
本文所使用的术语″烷氧基″优选是指基团RaO-，其中Ra为如上定义的烷基并且术语″C1-C6烷氧基″优选是指本文所定义的、其中烷基部分含有至少1个并且至多6个碳原子的烷氧基。本发明使用的C1-C6烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、异丙氧基、正-丁氧基和叔-丁氧基。
本文所使用的术语″卤代烷氧基″优选是指基团RaO-，其中Ra为如上定义的卤代烷基并且术语″C1-C6卤代烷氧基″优选是指本文所定义的其中卤代烷基部分含有至少1个并且至多6个碳原子的卤代烷氧基。本发明使用的C1-C6卤代烷氧基的实例包括但不限于被一个或多个卤素基团取代的甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、异丙氧基、正-丁氧基和叔-丁氧基，例如三氟甲氧基。
本文所使用的术语″芳烷氧基″优选是指基团RCRBO-，其中RB为烷基并且RC为如上定义的芳基。
本文所使用的术语″芳氧基″优选是指基团RCO-，其中RC为如上定义的芳基。
本文所使用的术语″烷硫基″优选是指基团RAS-，其中RA为如上定义的烷基并且术语″C1-C6烷硫基″优选是指本文所定义的其中烷基部分含有至少1个并且至多6个碳原子的烷硫基。
本文所使用的术语″卤代烷硫基″优选是指基团RDS，其中RD为如上定义的卤代烷基并且术语″C1-C6卤代烷硫基″优选是指本文所定义的其中烷基部分含有至少1个并且至多6个碳原子的卤代烷硫基。
本文所使用的术语″烷基亚磺酰基″优选是指基团RAS(O)-，其中RA为如上定义的烷基并且术语″C1-C6烷基亚磺酰基″优选是指本文所定义的其中烷基部分含有至少1个并且至多6个碳原子的烷基亚磺酰基。
本文所使用的术语″烷基磺酰基″优选是指基团RASO2-，其中RA为如上定义的烷基并且术语″C1-C6烷基磺酰基″优选是指本文所定义的其中烷基部分含有至少1个并且至多6个碳原子的烷基磺酰基。
本文所使用的术语″氧代″优选是指基团＝O。
本文所使用的术语″巯基″优选是指基团-SH。
本文所使用的术语″羧基″优选是指基团-COOH。
本文所使用的术语″氰基″优选是指基团-CN。
本文所使用的术语″氰基烷基″优选是指基团-RBCN，其中RB为如上定义的亚烷基。本发明使用的″氰基烷基″的实例包括但不限于氰基甲基、氰基乙基和氰基异丙基。
本文所使用的术语″氨基磺酰基″优选是指基团-SO2NH2。
本文所使用的术语″氨基甲酰基″优选是指基团-C(O)NH2。
本文所使用的术语″硫基″是指基团-S-。
本文所使用的术语″亚磺酰基″是指基团-S(O)-。
本文所使用的术语″磺酰基″是指基团-S(O)2-或-SO2-。
本文所使用的术语″酰基″优选是指基团RFC(O)-，其中RF为本文所定义的烷基、环烷基或杂环基。
本文所使用的术语″芳酰基″优选是指基团RCC(O)-，其中RC为本文所定义的芳基。
本文所使用的术语″杂芳酰基″优选是指基团REC(O)-，其中RE为本文所定义的杂芳基。
本文所使用的术语″烷氧基羰基″优选是指基团RAOC(O)-，其中RA为本文所定义的烷基。
本文所使用的术语″酰氧基″优选是指基团RFC(O)O-，其中RF为本文所定义的烷基、环烷基或杂环基。
本文所使用的术语″芳酰氧基″优选是指基团RCC(O)O-，其中RC为本文所定义的芳基。
本文所使用的术语″杂芳酰氧基″优选是指基团REC(O)O-，其中RE为本文所定义的杂芳基。
本文所使用的术语″羰基″或″羰基部分″优选是指基团C＝O。
本文所使用的术语″硫代羰基″或″硫代羰基部分″优选是指基团C＝S。
本文所使用的术语″氨基″、″氨基基团″或″氨基部分″优选是指基团NRGRG′，其中RG和RG′优选彼此独立地选自氢、烷基、卤代烷基、链烯基、环烷基、亚烷基环烷基、氰基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、酰基和芳基。如果RG和RG′都为氢，那么NRGRG′也称作″未取代的氨基部分″或″未取代的氢基″。如果RG和/或RG′为不是氢的基团，那么NRGRG′也称作″取代的氨基部分″或″取代的氨基″。
本文所使用的术语″亚氨基″或″亚氨基部分″优选是指基团C＝NRG，其中RG优选选自氢、烷基、卤代烷基、链烯基、环烷基、亚烷基环烷基、氰基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、酰基和芳酰基。如果RG为氢，那么C＝NRG也称作″未取代的亚氨基部分″。如果RG为不是氢的基团，那么C＝NRG也称作″取代的亚氨基部分″。
本文所使用的术语″乙烯-1，1-二基部分″优选是指基团C＝CRKRL，其中RK和RL优选彼此独立地选自氢、卤素、烷基、卤代烷基、链烯基、环烷基、硝基、亚烷基环烷基、氰基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、酰基和芳酰基。如果RK和RL都为氢，那么C＝CRKRL也称作″未取代的乙烯-1，1-二基部分″。如果RK和RL中的一个或两个都为不是氢的基团，那么C＝CRKRL也称作″取代的乙烯-1，1-二基部分″。
本文所使用的术语″基团″、″残基″和″基″或其复数形式通常如本领域一般习惯使用的那样分别作为同义词使用。
本文所使用的术语″任选地″是指后来描述的事件可能发生也可能不发生，并且包括事件发生和未发生的情况。
本文所使用的术语″具有生理功能的衍生物″优选是指本发明化合物的任何生理可接受的衍生物，例如酯或酰胺，当给予哺乳动物时，它能够提供(直接或间接)本发明化合物或其活性代谢物。所述衍生物对本领域技术人员来说是清楚的，不需要过多的试验，并可参考Burger的MedicinalChemistry And Drug Discovery，第5版，第1卷：Principles and Practice，将其引入本文以便参考文中教导的具有生理功能的衍生物。
本文所使用的术语″溶剂化物″优选是指由溶质(在本发明中为式I或式II化合物或其盐或其具有生理功能的衍生物)和溶剂的各种化学计量复合物。在本发明中，所述溶剂不能干扰所述溶质的生物学活性。适宜的溶剂的实例包括但不限于水、甲醇、乙醇和乙酸。优选地，所使用的溶剂为生理可接受的溶剂。适宜的生理可接受的溶剂的实例包括但不限于水、乙醇和乙酸。最优选地，所使用的溶剂为水。
本文所使用的术语″取代的″优选是指用指定的取代基或取代基取代，允许多次取代，除非另外说明。
本文所描述的某些化合物可含有一个或多个手性原子或者可能存在两个或多个立体异构体，它们通常是对映异构体和/或非对映异构体。因此，本发明化合物包括立体异构体混合物，特别是对映异构体混合物，以及纯立体异构体，特别是纯对映异构体或立体异构体富集的混合物，特别是对映异构体富集的混合物。本发明范围内也包括由上述式I和II表示的化合物的各个异构体及其全部或部分平衡的混合物。本发明也包括由上式表示的化合物的各个异构体与其中一个或多个手性中心反转的异构体的混合物。也可以理解，式(I)或(II)化合物的所有互变异构体和互变异构体混合物都包含在式(I)和(II)化合物并且优选在其相应的式和子式范围内。
所得到的外消旋物可以通过已知的机械和化学方法拆分为异构体。非对映异构体优选通过由外消旋混合物与光学活性拆分剂反应形成。适宜的拆分剂的实例为光学活性酸，如D和L型酒石酸、二乙酰基酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、扁桃酸、苹果酸、乳酸或各种光学活性樟脑磺酸如β-樟脑磺酸。也优选通过填充光学活性拆分剂(例如二硝基苯甲酰基苯基-甘氨酸)的柱子进行对映异构体拆分；适宜的洗脱剂的实施例为己烷/异丙醇/乙腈混合物。
例如，非对映异构体的拆分也可以通过标准纯化方法如色谱法或分级结晶进行。
当然，也可以通过使用已经具有光学活性的起始物按照上述方法获得具有光学活性的式I或II化合物。
除非另外说明，可以理解，提到式I化合物时优选包括式Ia-Id和/或式II化合物。除非另外说明，可以理解，提到式II化合物时优选包括其相应的子式，例如子式II.1-II.20并且优选式IIa-IIh。也可以理解，尽管下列具体实例、包括用途和组分是针对式I进行陈述的，但优选也适用于式II、子式II.1-II.20并且优选式IIa-IIh。
特别优选的本发明化合物为式II化合物及其盐和溶剂化物，优选其生理上可接受的盐和溶剂化物
Figure A0382057100371
其中
Ar1、Ar2彼此独立地选自含有6-14个碳原子的芳烃或含有3-10个碳原子和一个或两个独立地选自N、O和S的杂原子的烯不饱和杂环基或芳香杂环基，
R8、R9和R10独立地选自H、A、含有3-7个碳原子的环烷基、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、C(Hal)3、NO2、(CH2)nCN、(CH2)nNR11R12、(CH2)nOR11、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nCOOR12、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nNR11COR13、(CH2)nNR11CONR11R12、(CH2)nNR11SO2A、(CH2)nSO2NR11R12、(CH2)nS(O)uR13、(CH2)nOC(O)R13、(CH2)nCOR13、(CH2)nSR11、CH＝N-OA、CH2CH＝N-OA、(CH2)nNHOA、(CH2)nCH＝N-R11、(CH2)nOC(O)nR11R12、(CH2)nNR11COOR12、(CH2)nN(R11)CH2CH2OR13、(CH2)nN(R11)CH2CH2OF3、(CH2)nN(R11)C(R13)HCOOR12、C(R13)HCOR14、(CH2)nN(R11)CH2CH2N(R12)CH2COOR12、(CH2)nN(R11)CH2CH2NR11R12、CH＝CHCOOR11、CH＝CHCH2NR11R12、CH＝CHCH2NR11R12、CH＝CHCH2OR13、(CH2)nN(COOR11)COOR12、(CH2)nN(CONH2)COOR11、(CH2)nN(CONH2)CONH2、(CH2)nN(CH2COOR11)COOR12、(CH2)nN(CH2CONH2)COOR11、(CH2)nN(CH2CONH2)CONH2、(CH2)nCHR13COR14、(CH2)nCHR13COOR11、(CH2)nCHR13CH2OR11、(CH2)nOCN和(CH2)nNCO，其中
R11、R12独立地选自H、A、(CH2)mAr3和(CH2)mHet或者在NR11R12中，
R11和R12与它们所连接的N-原子一起形成另外含有1或2个选自N、O和S的杂原子的5-、6-或7-元杂环，
R13和R14独立地选自H、Hal、A、(CH2)mAr4和(CH2)mHet，
A选自烷基、链烯基、环烷基、亚烷基环烷基、烷氧基和烷氧基烷基，
Ar3、Ar4彼此独立地为含有5-12个并且优选5-10个碳原子、未取代的或被一个或多个取代基取代的芳烃基，所述取代基选自A、Hal、NO2、CN、OR15、NR15R16、COOR15、CONR15R16、NR15COR16、NR15CONR15R16、NR16SO2A、COR15、SO2R15R16、S(O)uA和OOCR15，
Het为未取代的或被一个或多个取代基取代的饱和、不饱和或芳族杂环基，所述取代基选自A、Hal、NO2、CN、OR15、NR15R16、COOR15、CONR15R16、NR15COR16、NR15CONR15R16、NR16SO2A、COR15、SO2R15R16、S(O)uA和OOCR15，
R15、R16独立地选自H、A和(CH2)mAr6，其中
Ar6为未取代的或被一个或多个取代基取代的5-或6-元芳香烃，所述取代基选自甲基、乙基、丙基、2-丙基、叔丁基、Hal、CN、OH、NH2和CF3，
k、m和n彼此独立地为0、1、2、3、4或5，
X表示键或为(CR11R12)h或(CHR11)h-Q-(CHR12)i，其中
Q选自O、S、N-R15、(CHal2)j、(O-CHR18)j、(CHR18-O)j、CR18＝CR19、(O-CHR18CHR19)j、(CHR18CHR19-O)j、C＝O、C＝S、C＝NR15、CH(OR15)、C(OR15)(OR20)、C(＝O)O、OC(＝O)、OC(＝O)O、C(＝O)N(R15)、N(R15)C(＝O)、OC(＝O)N(R15)、N(R15)C(＝O)O、CH＝N-O、CH＝N-NR15、S＝O、SO2、SO2NR15和NR15SO2，其中
R18、R19和R20独立地选自R8、R9和R10中给定的含义，优选独立地选自H、A、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、C(Hal)3、NO2、(CH2)nCN、(CH2)nOR11、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nCOOR11、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nNR11COR13、(CH2)nNR11CONR11R12、(CH2)nNR11SO2A、(CH2)nSO2NR11R12、(CH2)nS(O)uR13、(CH2)nCOR13、(CH2)nSR11、(CH2)nNHOA和(CH2)nNR11COOR12，
h、i独立地选自0、1、2、3、4、5或6，并且
j为1、2、3、4、5或6，
Y选自O、S、NR21、C(R22)-NO2、C(R22)-CN和C(CN)2，其中
R21独立地选自R13、R14中给定的含义并且
R22独立地选自R11、R12中给定的含义，
p、r彼此独立地为0、1、2、3、4或5，
q为0、1、2，3或4，优选0、1或2，
u为0、1、2或3，优选0、1或2，并且
Hal独立地选自F、Cl、Br和I。
甚至更优选式II化合物及其盐和溶剂化物，优选其生理上可接受的盐和溶剂化物
其中
Ar1、Ar2彼此独立地选自含有6-10个碳原子、特别是6个碳子的芳烃或含有3-8个并且特别是4-6个碳原子和一个或两个独立地选自N、O和S并且特别是N和O的杂原子的烯不饱和杂环基或芳香杂环基，
R8、R9和R10独立地选自H、A、含有3-7个碳原子的环烷基、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、C(Hal)3、NO2、(CH2)nCN、(CH2)nOR11、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nCOOR11、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nNR11COR13、(CH2)nNR11CONR11R12、(CH2)nNR11SO2A、(CH2)nSO2NR11R12、(CH2)nS(O)uR13、(CH2)nOC(O)R13、(CH2)nCOR13、(CH2)nSR11、(CH2)nNHOA、(CH2)nNR11COOR12、(CH2)nN(R11)CH2CH2OR13、(CH2)nN(R11)CH2CH2OF3、(CH2)nN(R11)C(R13)HCOOR12、(CH2)nN(R11)C(R13)HCOR13、(CH2)nN(COOR13)COOR14、(CH2)nN(CONH2)COOR11、(CH2)nN(CONH2)CONH2、(CH2)nN(CH2COOR11)COOR12、(CH2)nN(CH2CONH2)COOR11、(CH2)nN(CH2CONH2)CONH2、(CH2)nCHR13COR14、(CH2)nCHR13COOR12和(CH2)nCHR13CH2OR14，
X表示键或为(CR11R12)h或(CHR11)h-Q-(CHR12)i，其中
Q选自O、S、N-R15、(CHal2)j、(O-CHR18)j、(CHR18-O)j、CR18＝CR19、(O-CHR18CHR19)j、(CHR18CHR19-O)j、C＝O、C＝NR15、CH(OR15)、C(OR15)(OR20)、C(＝O)N(R15)、N(R15)C(＝O)、CH＝N-NR15、S＝O、SO2、SO2NR15和NR15SO2，其中
h、i独立地选自0、1、2、3、4、5或6，优选0、1、2或3并且
j为1、2、3、4、5或6，优选1、2、3或4，
p为1、2、3或4，优选1、2或3并且
r为0、1、2或3，优选0、1或2。
本发明的主题特别是式I和II化合物，其中一个或多个取代基或基团，优选大部分取代基或基团具有在优选、更优选、甚至更优选或特别优选中指出的含义。
在式II化合物中，术语烷基优选是指直链或支链烷基，优选含有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个，优选1、2、3、4、5或6个，更优选1、2、3或4个并且特别优选1或2个碳原子的直链烷基，或含有3、4、5、6、7、8、9或10个，优选3、4、5或6个，更优选3或4个碳原子的支链烷基。烷基可以是未取代的或取代的，特别是被一个或多个卤素原子取代的，例如至多为全卤代烷基，被一个或多个羟基或被一个或多个氨基取代的，所有取代基都可以是未取代的或被烷基取代。如果烷基是被卤素取代的，那么依赖于烷基中的碳原子数，它通常包含1、2、3、4或5个卤素原子。例如，甲基可包含1、2或3个卤素原子，乙基(含有2个碳原子的烷基)可包含1、2、3、4或5个卤素原子。如果烷基被羟基取代，那么它通常包含一个或两个，优选一个羟基。如果羟基被烷基取代，那么烷基取代基优选含有1-4个碳原子并且优选为未取代的或被卤素取代的并且更优选是未取代的。如果烷基被氨基取代，那么它通常包含一个或两个，优选一个氨基。如果氨基被烷基取代，那么烷基取代基优选含有1-4个碳原子并且优选为未取代的或被卤素取代的并且更优选为未取代的。按照式II化合物，烷基优选选自甲基、乙基、三氟甲基、五氟乙基、异丙基、叔丁基、2-氨基乙基、N-甲基-2-氨基乙基、N，N-二甲基-2-氨基乙基、N-乙基-2-氨基乙基、N，N-二乙基-2-氨基乙基、2-羟基乙基、2-甲氧基乙基和2-乙氧基乙基，更优选选自2-丁基、正戊基、新戊基、异戊基、己基和正-癸基，更优选甲基、乙基、三氟甲基、异丙基和叔丁基。
在式II化合物中，链烯基优选选自烯丙基、2-或3-丁烯基、异丁烯基、仲丁烯基，此外还优选4-戊烯基、异戊烯基和5-己烯基。
在式II化合物中，亚烷基优选为非支链的并且更优选为亚甲基或亚乙基，此外还优选亚丙基或亚丁基。
在式II化合物中，亚烷基环烷基优选含有5-10个碳原子并且优选为亚甲基环丙基、亚甲基环丁基，此外还优选亚甲基环戊基、亚甲基环己基或亚甲基环庚基，或者为亚乙基环丙基、亚乙基环丁基、亚乙基环戊基、亚乙基环己基或亚乙基环庚基、亚丙基环戊基、亚丙基环己基、亚丁基环戊基或亚丁基环己基。
在式II化合物中，术语″烷氧基″优选包含式O-烷基的基团，其中烷基为如上定义的烷基。更优选地，烷氧基选自甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、异丙氧基、2-丁氧基、叔丁氧基及其卤代、特别是全卤代衍生物。优选的全卤代衍生物选自O-CCl3、O-CF3、O-C2Cl5、O-C2F5、O-C(CCl3)3和O-C(CF3)3。
在式II化合物中，术语″烷氧基烷基″优选包含式CuH2u+1-O-(CH2)v的支链和非支链基团，更优选非支链基团，其中u和v彼此独立地为1-6。特别优选地u＝1并且v＝1-4。
在式II化合物中，术语″烷氧基烷基″包括如上定义的烷氧基烷基，其中一个或多个氢原子被卤素取代，例如至多为全卤代烷氧基烷基。
在式II化合物中，环烷基优选含有3-7个碳原子并且优选为环丙基或环丁基，此外还优选环戊基或环己基，此外也优选环庚基，特别优选环戊基。
在式II化合物中，Ar3-Ar6优选彼此独立地选自未取代的或被一个或多个取代基取代的苯基、萘基和联苯基，所述取代基选自A、Hal、NO2、CN、OR15、NR15R16、COOR15、CONR15R16、NR15COR16、NR15CONR15R16、NR16SO2A、COR15，SO2R15R16，S(O)uA和OOCR15。
在式II化合物中，het优选为未取代的或取代的芳香杂环基，甚至更优选未取代的或取代的饱和杂环基，其中取代基优选选自A、CN和Hal。甚至更优选地，het选自1-哌啶基、1-哌嗪基、1-(4-甲基)-哌嗪基、4-甲基哌嗪-1-基胺、4-吗啉基、1-4吡咯烷基、1-吡唑烷基、1-(2-甲基)-吡唑烷基、1-咪唑烷基或1-(3-甲基)-咪唑烷基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、喹啉基、异喹啉基、2-哒嗪基、4-哒嗪基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、2-吡嗪基和3-吡嗪基。
优选地，h和i的总数超过0。
本发明另一优选方面涉及式II化合物，其中n为0或1并且特别是0。
本发明另一优选方面涉及式II化合物，其中在基团R8、R9和/或R10中并且特别是在R10中n为0。
本发明另一优选方面涉及式II化合物，其中X表示桥连基，选自(CR11R12)h或(CHR11)h-Q-(CHR12)i。
本发明特别涉及式II化合物，其中至少一个所述基团具有上述给定的一种优选含义。
一些优选的化合物可由下列相当式II并且其中没有更详细表示的基团如式II定义的子式II.1)-II.20)表示，但其中
II.1)Ar1为苯基、吡啶基、噁唑基、异噁唑基、吡唑基或咪唑基，优选苯基、吡啶基或异噁唑基并且特别是苯基或噁唑基；
II.2)Ar1为苯基、吡啶基、噁唑基、异噁唑基、吡唑基或咪唑基，优选苯基、吡啶基或异噁唑基并且特别是苯基或噁唑基，并且
p为1、2或3；
II.3)Ar1为苯基、吡啶基、噁唑基、异噁唑基、吡唑基或咪唑基，优选苯基、吡啶基或异噁唑基并且特别是苯基或噁唑基，
p为1、2或3，并且
R8选自含有1-4个碳原子的烷基、含有1-4个碳原子的烷氧基、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、含有1-4个碳原子的全卤代烷基、NO2、(CH2)nCN、(CH2)nNR11R12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR11、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nSO2NR11R12和(CH2)nS(O)uR13；
II.4)Ar1为苯基、吡啶基、噁唑基、异噁唑基、吡唑基或咪唑基，优选苯基、吡啶基或异噁唑基并且特别是苯基或噁唑基，
P为1、2或3，
R8选自含有1-4个碳原子的烷基、含有1-4个碳原子的烷氧基、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、含有1-4个碳原子的全卤代烷基、NO2、(CH2)nCN、(CH2)nNR11R12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR11、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nSO2NR11R12和(CH2)nS(O)uR13；
II.5)Ar1为苯基、吡啶基、噁唑基、异噁唑基、吡唑基或咪唑基，优选苯基、吡啶基或异噁唑基并且特别是苯基或噁唑基，
p为1、2或3，
R8选自含有1-4个碳原子的烷基、含有1-4个碳原子的烷氧基、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、含有1-4个碳原子的全卤代烷基、NO2、(CH2)nCN、(CH2)nNR11R12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR11、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nSO2NR11R12和(CH2)nS(O)uR13，其中
n为0或1；
II.6)Ar1为苯基、吡啶基、噁唑基、异噁唑基、吡唑基或咪唑基，优选苯基、吡啶基或异噁唑基并且特别是苯基或噁唑基，
p为1、2或3，
R8选自含有1-4个碳原子的烷基、含有1-4个碳原子的烷氧基、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、含有1-4个碳原子的全卤代烷基、NO2、(CH2)nCN、(CH2)nNR11R12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR11、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nSO2NR11R12和(CH2)nS(O)uR13，其中
n为0或1，并且
u为0；
II.7)Ar1为苯基、吡啶基、噁唑基、异噁唑基、吡唑基或咪唑基，优选苯基、吡啶基或异噁唑基并且特别是苯基或噁唑基，
p为1、2或3，
R8选自含有1-4个碳原子的烷基、含有1-4个碳原子的烷氧基、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、含有1-4个碳原子的全卤代烷基、NO2、(CH2)nCN、(CH2)nNR11R12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR11、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nSO2NR11R12和(CH2)nS(O)uR13，其中
n为0或1，
u为0或2，优选0，并且
q为0或1，并且
X选自O、S、NR15、CHOR11、CH2、CH2CH2、OCH2、CH2O、OCH2CH2、CH2CH2O，优选O、S和CH2并且特别是O和S；
II.8)Ar1为苯基、吡啶基、噁唑基、异噁唑基、吡唑基或咪唑基，优选苯基、吡啶基或异噁唑基并且特别是苯基或噁唑基，
p为1、2或3，
R8选自含有1-4个碳原子的烷基、含有1-4个碳原子的烷氧基、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、含有1-4个碳原子的全卤代烷基、NO2、(CH2)nCN、(CH2)nNR11R12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR11、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nSO2NR11R12和(CH2)nS(O)uR13，其中
n为0或1，
u为0或2，优选0，并且
q为0或1，并且
X选自O、S、NR15、CHOR11、CH2、CH2CH2、OCH2、CH2O、OCH2CH2、CH2CH2O，优选O、S和CH2并且特别是O和S，
Ar2为苯基、吡啶基或嘧啶基，并且特别是苯基或吡啶基；
II.9)Ar1为苯基、吡啶基、噁唑基、异噁唑基、吡唑基或咪唑基，优选苯基、吡啶基或异噁唑基并且特别是苯基或噁唑基，
p为1、2或3，
R8选自含有1-4个碳原子的烷基、含有1-4个碳原子的烷氧基、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、含有1-4个碳原子的全卤代烷基、NO2、(CH2)nCN、(CH2)nNR11R12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR11、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nSO2NR11R12和(CH2)nS(O)uR13，其中
n为0或1，
u为0或2，优选0，并且
q为0或1，并且
X选自O、S、NR15、CHOR11、CH2、CH2CH2、OCH2、CH2O、OCH2CH2、CH2CH2O，优选O、S和CH2并且特别是O和S，
Ar2为苯基、吡啶基或嘧啶基，并且特别优选为苯基或吡啶基，并且
R10选自H、含有1-4个碳原子的烷基、含有1-4个碳原子的烷氧基、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、含有1-4个碳原子的全卤代烷基、NO2、(CH2)nCN、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR11、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nSO2NR11R12和(CH2)nS(O)uR13，优选选自含有1-4个碳原子的烷基、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12并且特别是(CH2)nCONR11R12；
II.10)Ar1为苯基、吡啶基、噁唑基、异噁唑基、吡唑基或咪唑基，优选苯基、吡啶基或异噁唑基并且特别是苯基或噁唑基，
p为1、2或3，
R8选自含有1-4个碳原子的烷基、含有1-4个碳原子的烷氧基、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、含有1-4个碳原子的全卤代烷基、NO2、(CH2)nCN、(CH2)nNR11R12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR11、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nSO2NR11R12和(CH2)nS(O)uR13，其中
n为0或1，
u为0或2，优选0，并且
q为0或1，并且
X选自O、S、NR15、CHOR11、CH2、CH2CH2、OCH2、CH2O、OCH2CH2、CH2CH2O，优选O、S和CH2并且特别是O和S，
Ar2为苯基、吡啶基或嘧啶基，并且特别优选为苯基或吡啶基，并且
R10选自H、含有1-4个碳原子的烷基、含有1-4个碳原子的烷氧基、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、含有1-4个碳原子的全卤代烷基、NO2、(CH2)nCN、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR11、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nSO2NR11R12和(CH2)nS(O)uR13，优选选自含有1-4个碳原子的烷基、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12并且特别是(CH2)nCONR11R12；其中
n为0、1或2，优选0或1；
II.11)Ar1为苯基、吡啶基、噁唑基、异噁唑基、吡唑基或咪唑基，优选苯基、吡啶基或异噁唑基并且优选为苯基或噁唑基，
p为1、2或3，
R8选自含有1-4个碳原子的烷基、含有1-4个碳原子的烷氧基、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、含有1-4个碳原子的全卤代烷基、NO2、(CH2)nCN、(CH2)nNR11R12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR11、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nSO2NR11R12和(CH2)nS(O)uR13，其中
n为0或1，
u为0或2，优选0，并且
q为0或1，并且
X选自O、S、NR15、CHOR11、CH2、CH2CH2、OCH2、CH2O、OCH2CH2、CH2CH2O，优选O、S和CH2并且特别是O和S，
Ar2为苯基、吡啶基或嘧啶基，并且特别优选为苯基或吡啶基，并且
R10选自H、含有1-4个碳原子的烷基、含有1-4个碳原子的烷氧基、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、含有1-4个碳原子的全卤代烷基、NO2、(CH2)nCN、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR11、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nSO2NR11R12和(CH2)nS(O)uR13，优选选自含有1-4个碳原子的烷基、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12并且特别是(CH2)nCONR11R12；其中
n为0、1或2，优选0或1并且
r为0、1或2，优选0或1；
II.12)p为1、2或3，
R8选自含有1-4个碳原子的烷基、含有1-4个碳原子的烷氧基、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、含有1-4个碳原子的全卤代烷基、NO2、(CH2)nCN，(CH2)nNR11R12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR11、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nSO2NR11R12和(CH2)nS(O)uR13，其中
n为0或1，
u为0或2，优选0，并且
q为0或1，并且
X选自O、S、NR15、CHOR11、CH2、CH2CH2、OCH2、CH2O、OCH2CH2、CH2CH2O，优选O、S和CH2并且特别是O和S，
Ar2为苯基、吡啶基或嘧啶基，并且特别优选为苯基或吡啶基，并且
R10选自H、含有1-4个碳原子的烷基、含有1-4个碳原子的烷氧基、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、含有1-4个碳原子的全卤代烷基、NO2、(CH2)nCN、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR11、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nSO2NR11R12和(CH2)nS(O)uR13，优选选自含有1-4个碳原子的烷基、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12并且特别是(CH2)nCONR11R12；其中
n为0、1或2，优选0或1并且
r为0、1或2，优选0或1；
II.13)R8选自含有1-4个碳原子的烷基、含有1-4个碳原子的烷氧基、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、含有1-4个碳原子的全卤代烷基、NO2、(CH2)nCN、(CH2)nNR11R12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR11、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nSO2NR11R12和(CH2)nS(O)uR13，其中
n为0或1，
u为0或2，优选0，并且
q为0或1，并且
X选自O、S、NR15、CHOR11、CH2、CH2CH2、OCH2、CH2O、OCH2CH2、CH2CH2O，优选O、S和CH2并且特别是O和S，
Ar2为苯基、吡啶基或嘧啶基，并且特别优选为苯基或吡啶基，并且
R10选自H、含有1-4个碳原子的烷基、含有1-4个碳原子的烷氧基、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、含有1-4个碳原子的全卤代烷基、NO2、(CH2)nCN、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR11、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nSO2NR11R12和(CH2)nS(O)uR13，优选选自含有1-4个碳原子的烷基、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12并且特别是(CH2)nCONR11R12；其中
n为0、1或2，优选0或1并且
r为0、1或2，优选0或1；
II.14)R8选自含有1-4个碳原子的烷基、含有1-4个碳原子的烷氧基、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、含有1-4个碳原子的全卤代烷基、NO2、(CH2)nCN、(CH2)nNR11R12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR11、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nSO2NR11R12和(CH2)nS(O)uR13，其中
u为0或2，优选0，并且
q为0或1，并且
X选自O、S、NR15、CHOR11、CH2、CH2CH2、OCH2、CH2O、OCH2CH2、CH2CH2O，优选O、S和CH2并且特别是O和S，
Ar2为苯基、吡啶基或嘧啶基，并且特别优选为苯基或吡啶基，并且
R10选自H、含有1-4个碳原子的烷基、含有1-4个碳原子的烷氧基、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、含有1-4个碳原子的全卤代烷基、NO2、(CH2)nCN、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR11、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nSO2NR11R12和(CH2)nS(O)uR13，优选选自含有1-4个碳原子的烷基、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12并且特别是(CH2)nCONR11R12；其中
n为0、1或2，优选0或1并且
r为0、1或2，优选0或1；
II.15)R8选自含有1-4个碳原子的烷基、含有1-4个碳原子的烷氧基、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、含有1-4个碳原子的全卤代烷基、NO2、(CH2)nCN、(CH2)nNR11R12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR11、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nSO2NR11R12和(CH2)nS(O)uR13，其中
q为0或1，并且
X选自O、S、NR15、CHOR11、CH2、CH2CH2、OCH2、CH2O、OCH2CH2、CH2CH2O，优选O、S和CH2并且特别是O和S，
Ar2为苯基、吡啶基或嘧啶基，并且特别优选为苯基或吡啶基，并且
R10选自H、含有1-4个碳原子的烷基、含有1-4个碳原子的烷氧基、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、含有1-4个碳原子的全卤代烷基、NO2、(CH2)nCN、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR11、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nSO2NR11R12和(CH2)nS(O)uR13，优选选自含有1-4个碳原子的烷基、(CH2)nNR11R12、(CH2)nCH2)kNR11R12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12并且特别是(CH2)nCONR11R12；其中
n为0、1或2，优选0或1并且
r为0、1或2，优选0或1；
II.16)q为0或1，并且
X选自O、S、NR15、CHOR11、CH2、CH2CH2、OCH2、CH2O、OCH2CH2、CH2CH2O，优选O、S和CH2并且特别是O和S，
Ar2为苯基、吡啶基或嘧啶基，并且特别是苯基或吡啶基，并且
R10选自H、含有1-4个碳原子的烷基、含有1-4个碳原子的烷氧基、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、含有1-4个碳原子的全卤代烷基、NO2、(CH2)nCN、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR11、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nSO2NR11R12和(CH2)nS(O)uR13，优选选自含有1-4个碳原子的烷基、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12并且特别是(CH2)nCONR11R12；其中
n为0、1或2，优选0或1并且
r为0、1或2，优选0或1；
II.17)X选自O、S、NR15、CHOR11、CH2、CH2CH2、OCH2、CH2O、OCH2CH2、CH2CH2O，优选O、S和CH2并且特别优选O和S，
Ar2为苯基、吡啶基或嘧啶基，并且特别优选为苯基或吡啶基，并且
R10选自H、含有1-4个碳原子的烷基、含有1-4个碳原子的烷氧基、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、含有1-4个碳原子的全卤代烷基、NO2、(CH2)nCN、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR11、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nSO2NR11R12和(CH2)nS(O)uR13，优选选自含有1-4个碳原子的烷基、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12并且特别是(CH2)nCONR11R12；其中
n为0、1或2，优选0或1并且
r为0、1或2，优选0或1；
II.18)Ar2为苯基、吡啶基或嘧啶基，并且特别优选为苯基或吡啶基，并且
R10选自H、含有1-4个碳原子的烷基、含有1-4个碳原子的烷氧基、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、含有1-4个碳原子的全卤代烷基、NO2、(CH2)nCN、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR11、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nSO2NR11R12和(CH2)nS(O)uR13，优选选自含有1-4个碳原子的烷基、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12并且特别是(CH2)nCONR11R12；其中
n为0、1或2，优选0或1并且
r为0、1或2，优选0或1；
II.19)R10选自H、含有1-4个碳原子的烷基、含有1-4个碳原子的烷氧基、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、含有1-4个碳原子的全卤代烷基、NO2、(CH2)nCN、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR11、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nSO2NR11R12和(CH2)nS(O)uR13，优选选自含有1-4个碳原子的烷基、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12并且特别是(CH2)nCONR11R12；其中
n为0、1或2，优选0或1并且
r为0、1或2，优选0或1；
II.20)R10选自H、含有1-4个碳原子的烷基、含有1-4个碳原子的烷氧基、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、含有1-4个碳原子的全卤代烷基、NO2、(CH2)nCN、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR11、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nSO2NR11R12和(CH2)nS(O)uR13，优选选自含有1-4个碳原子的烷基、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12并且特别是(CH2)nCONR11R12；其中
r为0、1或2，优选0或1。
本发明的一个具体实例涉及式II化合物并且优选子式II.1)-II.20)中的一个或多个，其中p为1、2或3并且R8独立地选自甲基、乙基、异丙基、叔丁基、F、Cl、Br、CF3、C(CF3)3、甲氧基、乙氧基、叔丁氧基、全氟叔丁氧基(OC(CF3)3)、甲硫基(SCH3)、乙硫基(SCH2CH3)、乙酰基(COCH3)、丙酰基(COCH2CH3)、丁酰基(COCH2CH2CH3)。如果p为2或3，所有取代基可以是相同的或不同的。
本发明另一优选的具体实例涉及式II化合物并且优选子式II.1)-II.20)中的一个或多个，其中X选自S、N-R21、CH2、CH2CH2、OCH2和CH2O。
本发明另一优选的具体实例涉及式II化合物并且优选子式II.1)-II.20)中的一个或多个，其中X选自S、CH2。
本发明另一更优选的具体实例涉及式II化合物并且优选子式II.1)-II.20)中的一个或多个，其中X为O。
本发明另一优选的具体实例涉及式II化合物并且优选子式II.1)-II.20)中的一个或多个，其中Y选自C(R22)-NO2、C(R22)-CN和C(CN)2。
本发明另一更优选的具体实例涉及式II化合物并且优选子式II.1)-II.20)中的一个或多个，其中Y选自O、S和NR21。
本发明另一更优选的具体实例涉及式II化合物并且优选子式II.1)-II.20)中的一个或多个，其中Y选自O和S。
本发明另一更优选的具体实例涉及式II化合物并且优选子式II.1)-II.20)中的一个或多个，其中Y为O。
本发明另一优选的具体实例涉及式II化合物并且优选子式II.1)-II.20)中的一个或多个，其中Ar2为吡啶基。
本发明另一优选的具体实例涉及式II化合物并且优选子式II.1)-II.20)中的一个或多个，其中r为0或1。如果r为1，那么R10优选为(CH2)nCONR11R12并且特别是(CH2)nCONR11R12，其中n为0。在该具体实例中，R11优选选自H和A并且更优选为H和烷基，并且R12优选选自H和A并且更优选为H和烷基。特别优选R10为氨基甲酰基，更优选为烷基氨基甲酰基或二烷基氨基甲酰基，甚至更优选为甲基氨基甲酰基或二甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基或二乙基氨基甲酰基并且特别优选为甲基氨基甲酰基(-CONHCH3)。当Ar2为吡啶基时，该具体实例是特别优选的。当Ar2为吡啶基时，R10优选与吡啶基氮原子的邻位，即吡啶基的2-和/或6-位连接。
本发明另一优选的具体实例涉及式II化合物并且优选子式II.1)-II.20)中的一个或多个，其中r为0或1。如果r为1，那么R10优选为(CH2)nCONR11R12并且优选为(CH2)nCONR11R12，其中n为0。在该具体实例中，R11优选选自H和A，更优选为H和烷基并且特别优选为H，并且R12优选选自H和A并且更优选为H、优选含有1-6并且特别是1或2个碳原子的未取代的烷基和取代的烷基，适宜的取代基包括氨基，如NH2、NHCH3、NHCH2CH3、N(CH3)2和NH(CH2CH3)，和羧基及其衍生物，如COOH、COOCH3、CONH2和CONHCH3。特别优选R10为CONHCH3、CONHCH2CH2NH2、CONHCH2CH2NHCH3、CONHCH2CH2N(CH3)2、CONHCH2COOH和CONHCH2CH2COOH.。当Ar2为吡啶基时，该具体实例是特别优选的。当Ar2为吡啶基时，R10优选与吡啶基氮原子的邻位，即吡啶基的2-和/或6-位连接。
本发明另一优选的具体实例涉及式II化合物并且优选子式II.1)-II.20)中的一个或多个，其中Ar1包含两个或多个取代基R8，其中一个或多个，优选一个取代基R8选自(CH2)NR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nNR11(CH2)kOR12、(CH2)nNR11(CH2)kNR12R12、(CH2)nCOOR11和(CH2)nS(O)uR13，其中R11、R12和R13如上定义并且n如上定义，优选n为0、1或2并且特别优选为0，k为1-4并且优选为1或2，u优选为2。在该具体实例中，R11、R12和R13更优选彼此独立地选自H、甲基和乙基。在该具体实例中，一个或两个取代基R8并且优选一个取代基R8特别优选选自NH2、N(CH3)2、N(C2H5)2、NHCH2CH2NH2、N(CH3)CH2CH2NH2、N(CH3)CH2CH2N(CH3)2、N(CH3)CH2CH2N(CH3)2、N(CH3)CH2CH2OCH3、OCH2CH2N(CH3)2、SCH3、SC2H5、SO2CH3、COOCH3和COOH。因此，在该具体实例中，Ar1特别优选包含至少一个除本段所定义的(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nNR11(CH2)kOR12、(CH2)nNR11(CH2)kNR12R12、(CH2)nCOOR13和(CH2)nS(O)uR13外并且特别是除NH2、N(CH3)2、N(C2H5)2、NHCH2CH2NH2、N(CH3)CH2CH2NH2、N(CH3)CH2CH2N(CH3)2、N(CH3)CH2CH2N(CH3)2、N(CH3)CH2CH2OCH3、OCH2CH2N(CH3)2、SCH3，SC2H5、SO2CH3、COOCH3和COOH外的取代基R8。
本发明另一优选的具体实例涉及式II化合物并且优选子式II.1)-II.20)中的一个或多个，其中q为1，即与甘氨酸酰胺基连接的亚苯基部分和基团X被取代基取代一次，所述取代基优选选自烷基和卤素并且更优选甲基、乙基、F、Cl和Br。
本发明另一优选的具体实例涉及式II化合物并且优选子式II.1)-II.20)中的一个或多个，其中q为0，即与甘氨酸酰胺基连接的亚苯基部分和基团X为未取代的。
本发明另一优选的具体实例涉及式II化合物并且优选式II.1)-II.20)中的一个或多个，其中(R8)p-Ar1选自3-乙酰基-苯基、4-乙酰基-苯基、2-溴-苯基、3-溴-苯基、4-溴-苯基、4-溴-2-氯-苯基、4-溴-3-甲基-苯基、4-溴-3-三氟甲基-苯基、2-氯-苯基、2-氯-4-三氟甲基-苯基、2-氯-5-三氟甲基-苯基、3-氯-苯基、3-氯-4-甲基-苯基、3-氯-4-甲氧基-苯基、3-氯-4-甲氧基-苯基、4-氯-苯基、4-氯-2-三氟甲基-苯基、4-氯-3-三氟甲基-苯基、4-氯-2-甲基-苯基、5-氯-2-甲基-苯基、5-氯-2-甲氧基-苯基、4-氯-2-甲氧基-5-甲基-苯基、4-氯-2-甲氧基-5-三氟甲基-苯基、2，3-二氯-苯基、2，4-二氯-苯基、2，5-二氯-苯基、3，4-二氯-苯基、3，5-二氯-苯基、2，4，5-三氯-苯基、4-氟-苯基、4-氟-3-三氟甲基-苯基、4-乙氧基-苯基、2-甲氧基-苯基、2-甲氧基-5-三氟甲基-苯基、4-甲氧基-苯基、2，5-二甲氧基-苯基、2-三氟甲基-苯基、3-三氟甲基-苯基、3-三氟甲氧基-苯基、4-三氟甲基-苯基、4-三氟甲氧基-苯基、3，5-双-三氟甲基-苯基、3-甲氧基-苯基、3-甲硫基-苯基、4-甲硫基-苯基、邻-甲苯基(2-甲基-苯基)、间-甲苯基(3-甲基-苯基)、对-甲苯基(4-甲基-苯基)、2，3-二甲基-苯基、2，3-二甲基-苯基、2，5-二甲基-苯基、3，4-二甲基-苯基、3，5-二甲基-苯基、2-乙基-苯基、3-乙基-苯基、4-乙基-苯基、4-异丙基-苯基、4-叔丁基-苯基和5-叔丁基-异噁唑-3-基。
本发明另一优选的具体实例涉及式II化合物并且优选式II.1)-II.20)中的一个或多个，其中(R8)p-Ar1如上定义，但包含一个或多个其它基团，优选一个其它基团。所述其它基团优选选自(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nNR11(CH2)kOR12、(CH2)nNR11(CH2)kNR12R12、 和(CH2)nS(O)uR13，其中R11、R12和R13如上定义并且n如上定义，优选地n为0、1或2并且特别是0，k为1-4并且优选1或2，并且u优选为2。在该具体实例中，R11、R12和R13更优选彼此独立地选自H、甲基和乙基。甚至更优选地，所述其它基团选自NH2、N(CH3)2、N(C2H5)2、NHCH2CH2NH2、N(CH3)CH2CH2NH2、N(CH3)CH2CH2N(CH3)2、N(CH3)CH2CH2N(CH3)2、N(CH3)CH2CH2OCH3、OCH2CH2N(CH3)2、SCH3、SC2H5、SO2CH3、COOCH3和COOH。
本发明另一优选的具体实例涉及式II化合物并且优选子式II.1)-II.20)中的一个或多个，其中X连接到直接与甘氨酸酰胺部分连接的苯基的对-(p-)或间-(m-)位。
本发明另一优选的具体实例涉及式II化合物并且优选子式II.1)-II.20)中的一个或多个，其中Ar2为吡啶基并且其中所述吡啶基在相对于吡啶基氮原子的3-或4-位，优选4-位与X连接。
本发明另一优选的具体实例涉及式II化合物并且优选子式II.1)-II.20)中的一个或多个，其中Ar2包含一个或多个取代基R10并且其中一个或两个，优选一个取代基R10选自未取代的或取代的氨基甲酰基部分。取代的氨基甲酰基部分优选选自CONHR23或CONR23R24，优选CONHR23，其中R23和R24独立地选自R8中给定的定义，更优选选自烷基，优选甲基、乙基、丙基和丁基，(CH2)nNR11R12和(CH2)nOR12，其中R11、R12和n如上定义。在该具体实例中，n优选不为0并且更优选为1-3并且特别是1或2。优选的R23实例选自甲基、乙基、CH2CH2NH2、CH2CH2N(CH3)2、CH2CH2N(CH2CH3)2、CH2CH2OH、CH2CH2OCH3和CH2CH2OCH2CH3。
本发明另一优选的具体实例涉及式II化合物并且优选子式II.1)-II.20)中的一个或多个，其中Ar2包含一个或多个取代基R10并且其中一个或两个，优选一个取代基R10选自取代的氨基甲酰基部分。取代的氨基甲酰基部分优选选自CONHR23，其中R23优选地为未取代的C1-C4-烷基并且特别是甲基。
本发明另一优选的具体实例涉及式II化合物并且优选子式II.1)-II.20)中的一个或多个，其中Ar2包含一个或多个取代基R10并且其中一个或两个，优选一个取代基R10选自取代的氨基甲酰基部分。取代的氨基甲酰基部分优选选自CONHR23，其中R23选自(CH2)nNR11R12和(CH2)nOR12，其中R11、R12和n如上定义。在该具体实例中，n优选不为0并且更优选为1-3并且特别优选为1或2。优选的R23实例选自CH2CH2NH2、CH2CH2N(CH3)2、CH2CH2N(CH2CH3)2、CH2CH2OH、CH2CH2OCH3和CH2CH2OCH2CH3。
本发明另一优选的具体实例涉及式II化合物并且优选子式II.1)-II.20)中的一个或多个，其中Ar1包含一个或多个取代基R8并且其中一个或两个，优选一个取代基R8选自NH2、N(CH3)2、NHCH3、N(C2H5)2、HNCH2CH2NH2、OCH2CH2NH2、HOCH2CH2NH、OCH2CH2NHCH3、N(CH3)CH2CH2NH2、HN(CH3)CH2CH2NH、N(CH3)CH2CH2N(CH3)2、N(CH3)CH2CH2N(CH3)2、N(CH3)CH2CH2OCH3、OCH2CH2N(CH3)2、OCH2CH2N(CH2CH3)2、SCH3、SC2H5和下式化合物
和/或Ar2包含一个或多个取代基R10并且其中一个或两个，优选一个取代基R10独立地选自该段R8中给定的含义。
本发明另一优选的具体实例涉及式II化合物并且优选子式II.1)-II.20)中的一个或多个，其中-Ar2-(R10)r选自下式
其中R10、R23和R24如上下文定义。
本发明另一特别优选的具体实例涉及式II化合物并且优选子式II.1)-II.20)中的一个或多个，其中上下文中提到的具体实例中的一个或多个特征合并在一个化合物中。
因此，本发明的主题是特别优选的式II化合物，包括式IIa、IIb、IIc、IId、IIe、IIf、IIg和IIh中的一个或多个，
Figure A0382057100581
其中R8、p、Y、R9和q如上下文定义，R10为H或如上/下文定义，并且优选如子式II.1)-II.20)和/或其具体实例中定义。
本发明另一优选的具体实例涉及式II化合物并且优选子式II.1)-II.20)和IIa-IIh中的一个或多个，其中R10为H或取代的氨基甲酰基部分CONHR23或CONR23R24，优选CONHR23，其中R23和R24独立地选自R8中给定的定义，更优选选自(CH2)nNR11R12和(CH2)nOR12，其中R11、R12和n如上定义。在该具体实例中，n优选不为0并且更优选为1-3并且特别优选为1或2。优选的R23实例选自CH2CH2NH2、CH2CH2N(CH3)2、CH2CH2N(CH2CH3)2、CH2CH2OH、CH2CH2OCH3和CH2CH2OCH2CH3。
可以理解，当基团，例如R8、R9、R10或R14或R23在一个或多个式I、II及其对应的子式中出现一次或多次时，其在各情况下彼此独立地选自各基团给定的含义。例如R11和R12被定义为彼此独立地选自H、A、(CH2)mAr3和(CH2)mHet。那么(CH2)nNR11(CH2)mNR12R12可以为(CH2)nNA(CH2)mNA2(如果R11＝A，R12＝A并且R12＝H)以及(CH2)nNA(CH2)mNHA(如果R11＝A，R12＝H并且R12＝A)或(CH2)nN(CH2)mNH(CH2)mHet(如果R11＝A，R12＝H并且R12＝(CH2)mHet)。因此，如果式II化合物包含一个R8H、R9H和R10基团，那么，例如R8、R9和R10可能都为(CH2)nCOOR13，其中所有的R13都是相同的(例如CH2Hal，其中Hal为Cl；那么所有R8、R9和R10基团都是相同的)或不同的(例如CH2Hal，其中在R8中，Hal为Cl；在R9中，Hal为F；并且在R10中，Hal为Br；那么所有R8、R9和R10基团都是不同的)；或者例如，R8为(CH2)nCOOR13，R9为NO2并且R10为(CH2)nSR11，其中R11和R13可能是相同的(例如二者可能都为H或者二者可能都为A，A为甲基)或不同的(例如R11可能为H并且R13可能为A，A为甲基)。
如果不另外说明，所提到的式I和式II化合物也包括其相关的子式，特别是子式II.1)-II.20)和IIa-IIh。
本发明的主题特别是那些式I和/或式II化合物，其中在所述式中的至少一个所述基团具有上下文中给定的一个优选或特别优选的含义。
本发明进一步涉及下文提供的化合物(1)-(8)：
Figure A0382057100601
(1)：N-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-2-[4-(吡啶-4-基氧基)-苯基氨基]-乙酰胺
(2)：N-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-2-[3-(吡啶-4-基氧基)-苯基氨基]-乙酰胺
Figure A0382057100603
(3)：N-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-2-[4-(吡啶-3-基氧基)-苯基氨基]-乙酰胺
Figure A0382057100604
(4)：N-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-2-[3-(吡啶-3-基氧基)-苯基氨基]-乙酰胺
(5)：N-(3-叔丁基-异噁唑-5-基)-2-[3-(吡啶-4-基氧基)-苯基氨基]-乙酰胺
(6)：N-(3-叔丁基-异噁唑-5-基)-2-[4-(吡啶-4-基氧基)-苯基氨基]-乙酰胺
Figure A0382057100612
(7)：N-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-2-[3-(吡啶-4-基氧基)-苯基氨基]-乙酰胺
Figure A0382057100613
(8)：N-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-2-[4-(吡啶-4-基氧基)-苯基氨基]-乙酰胺
本发明也涉及式A-NH-CO-CH2-NH-B的化合物(9)-(235)，其中A和B如下表定义：
           A                               B
(9)
Figure A0382057100614
(10)
(11)
(12)
(13)
(14)
(15)
(16)
Figure A0382057100626
(17)
(18)
(19
(20)
Figure A0382057100632
(21)
(22)
Figure A0382057100634
(23)
(24)
(25)
(26)
Figure A0382057100641
(27)
Figure A0382057100642
(28)
Figure A0382057100643
(29)
Figure A0382057100644
(30)
(31)
(32)
Figure A0382057100651
(33)
Figure A0382057100652
(34)
(35)
(36)
Figure A0382057100655
(37)
(38)
(39)
(40)
Figure A0382057100663
(41)
(42)
Figure A0382057100665
(43)
Figure A0382057100666
(44)
(45)
Figure A0382057100671
(46)
Figure A0382057100672
(47)
(48)
Figure A0382057100674
(49)
Figure A0382057100675
(50)
Figure A0382057100676
(51)
(52)
Figure A0382057100682
(53)
Figure A0382057100683
(54)
(55)
(56)
Figure A0382057100686
(57)
(58)
(59)
Figure A0382057100692
(60)
(61)
Figure A0382057100694
(62)
Figure A0382057100695
(63)
(64)
(65)
Figure A0382057100701
(66)
(67)
Figure A0382057100703
(68)
Figure A0382057100704
(69)
Figure A0382057100705
(70)
Figure A0382057100706
(71)
(72)
(73)
Figure A0382057100712
(74)
Figure A0382057100713
(75)
(76)
Figure A0382057100715
(77)
(78)
Figure A0382057100721
(79)
Figure A0382057100722
(80)
(81)
(82)
Figure A0382057100725
(83)
(84)
Figure A0382057100731
(85)
Figure A0382057100732
(86)
Figure A0382057100733
(87)
(88)
(89)
(90)
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(94)
Figure A0382057100745
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(100)
Figure A0382057100755
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Figure A0382057100756
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Figure A0382057100763
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Figure A0382057100764
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Figure A0382057100766
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(110)
Figure A0382057100773
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Figure A0382057100776
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Figure A0382057100784
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Figure A0382057100785
(119)
Figure A0382057100786
(120)
Figure A0382057100787
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Figure A0382057100792
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(125)
Figure A0382057100794
(126)
Figure A0382057100795
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Figure A0382057100797
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Figure A0382057100805
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Figure A0382057100806
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Figure A0382057100811
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Figure A0382057100812
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Figure A0382057100815
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(142)
Figure A0382057100822
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Figure A0382057100836
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Figure A0382057100842
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Figure A0382057100843
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Figure A0382057100844
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Figure A0382057100862
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Figure A0382057100874
(175)
Figure A0382057100875
(176)
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Figure A0382057100881
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Figure A0382057100882
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(182)
Figure A0382057100886
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Figure A0382057100891
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Figure A0382057100893
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Figure A0382057100895
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Figure A0382057100896
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Figure A0382057100903
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Figure A0382057100904
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Figure A0382057100905
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Figure A0382057100906
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Figure A0382057100911
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Figure A0382057100912
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Figure A0382057100914
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Figure A0382057100924
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Figure A0382057100932
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Figure A0382057100934
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Figure A0382057100942
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Figure A0382057100946
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Figure A0382057100951
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Figure A0382057100971
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(231)
(232)
(233)
(234)
Figure A0382057100982
(235)
Figure A0382057100983
在特定的具体实例中，子式IIa、IIb、IIc、IId、IIe、IIg、IIh的甘氨酸酰胺衍生物和/或化合物(1)-(235)另外包含一个或两个取代基，所述取代基选自O(CH2)nNR11R12、NR11(CH2)nNR11R12、O(CH2)nOR12和NR11(CH2)nOR12，其中
R11、R12独立地选自H、A、(CH2)mAr3和(CH2)mHet或者在R11R12中，
R11和R12与它们所连接的N-原子一起形成不含有或含有1个或2个其它选自N、O和S的杂原子的5-、6-或7-元杂环，并且
n为1、2、3、4、5或6，优选2、3或4。
在该具体实例中，取代基优选选自HNCH2CH2NH2、OCH2CH2NH2、NHCH2CH2OH、OCH2CH2NHCH3、N(CH3)CH2CH2NH2、HN(CH3)CH2CH2NH、N(CH3)CH2CH2N(CH3)2、N(CH3)CH2CH2N(CH3)2、N(CH3)CH2CH2OCH3、OCH2CH2N(CH3)2、OCH2CH2N(CH2CH3)2和下式化合物
Figure A0382057100991
在该具体实例中，所述其它取代基优选与直接连接在甘氨酸酰胺部分的芳香基团和/或吡啶基之一连接。优选地，一个其它取代基与直接连接在甘氨酸酰胺部分的酰胺-氮原子的芳香基团连接和/或一个其它取代基与吡啶基连接。
本文所使用的定义化合物、特别是本发明化合物的命名法通常基于IUPAC-组织关于化合物并且特别是有机化合物的规则。
本发明另一方面涉及制备式II化合物的方法，其特征在于
a)将式III化合物
Figure A0382057100992
其中
L1为Cl、Br、I、OH、反应性的酯化OH-基或重氮氮盐部分，并且R8、p、Ar1、Y如上下文定义，
b)与式IV化合物反应，
Figure A0382057100993
其中
L2、L3彼此独立地为H或金属离子，并且R9、q、X、Ar2、R10和r如上下文定义，并且
任选地
c)分离和/或用酸处理通过所述反应得到的式II化合物，得到其盐。
另外，式I化合物并且优选式II化合物及其制备用起始物可如文献(例如标准著作，如Houben-Weyl，Methoden der organischen Chemie[有机化学方法]，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart)所述，通过现有的已知方法，确切地讲，在已知的和适用于所述反应的反应条件下制备。也可以利用本身已知的但本文未详细提到的变化形式。
如果需要，起始物也可以通过不从反应混合物中分离它们，而是立即将它们进一步分别转化为式I或II化合物而现场制备。另一方面，也可以分步进行反应。
式I化合物并且特别是式II化合物优选地可通过式III化合物与式IV化合物的反应获得。
详细地讲，式III化合物与式IV化合物的反应在惰性溶剂存在或不存在下，在大约-20至大约200℃，优选0-150℃并且优选室温(25℃)-120℃的温度下进行。在很多情况下，优选在给定温度范围的下限，优选-20℃-75℃，更优选0℃-60℃并且特别优选10℃-40℃，例如在大约室温下将式III化合物与式IV化合物混合，并将混合物加热至给定温度范围的上限，优选80℃-180℃，更优选90℃-150℃并且特别优选95℃-120℃，例如在大约100℃或大约110℃。
通常，式III和/或式IV化合物是新的。在任何情况下，它们可按照本领域已知的方法或其类似的方法制备。
在式III化合物中，L1优选为Cl、Br、I、OH、反应性的衍化OH-部分，特别是反应性的酯化OH-部分，例如含有1-6个碳原子的烷基磺酰氧基-部分(优选甲基磺酰氧基)或含有6-10个碳原子的芳基磺酰氧基-部分(优选苯基-或对-甲苯基磺酰氧基)或重氮盐部分，更优选Cl、Br、I并且甚至更优选Cl。
在式IV化合物中，L2和/或L3优选为H或激活它所连接氨基的部分，例如金属离子。适宜的金属离子优选选自碱金属离子、碱土金属离子和铝离子。特别优选的金属离子是碱金属离子，其中Li、Na和K是特别优选的。在多价金属离子情况下，金属离子和式IV化合物形成含有一个或多个式IV化合物和一个或多个金属离子的复合物，按照化学计量学和/或电中性原理，其中式IV化合物和金属离子的比率依赖于金属离子的化合价。
式III化合物和式IV化合物之间的反应优选在酸结合介质，例如一种或多种碱存在下进行。适宜的酸结合介质是本领域已知的。优选的酸结合介质是无机碱并且优选为有机碱。无机碱的实例是碱金属或碱土金属氢氧化物、碱金属或碱土金属碳酸盐和碱金属或碱土金属碳酸氢盐或碱金属或碱土金属，优选钾、钠、钙或铯与弱酸的其它盐。有机碱的实例是三乙基胺、二异丙基乙基胺(DIPEA)、二甲基苯胺、吡啶或喹啉。如果使用有机碱，通常优选使用沸点高于反应过程中所使用的最高反应温度的碱。特别优选的有机碱是二异丙基乙基胺。
反应时间依赖于各化合物的反应性和反应条件，通常为几分钟至几天。适宜的反应时间可以很容易地通过本领域已知的方法，例如反应监测法确定。基于以上给定的反应温度，适宜的反应时间通常在10分钟至24小时，优选30分钟至12小时并且特别是45分钟至8小时，例如大约1小时、大约2小时、大约4小时或大约6小时。
优选地，式III化合物和式IV化合物之间的反应在适宜的溶剂，优选在各反应条件下为惰性的溶剂存在下进行。适宜的溶剂的实例为烃，如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯；氯代烃，如三氯乙烷、1，2-二氯乙烷、四氯甲烷、氯仿或二氯甲烷；醇，如甲醇、乙醇、异丙醇、正-丙醇、正-丁醇或叔-丁醇；醚，如乙醚、二异丙醚、四氢呋喃(THF)或二噁烷；乙二醇醚，如乙二醇一甲醚或一乙醚或乙二醇二甲醚(二甘醇二甲醚)；酮，如丙酮或丁酮；酰胺，如乙酰胺，二甲基乙酰胺或二甲基甲酰胺(DMF)；腈，如乙腈；亚砜，如二甲基亚砜(DMSO)；硝基化合物，如硝基甲烷或硝基苯；酯，如乙酸乙酯或所述溶剂的混合物。极性溶剂通常是优选的。适宜的极性溶剂的实例为氯代烃、醇、乙二醇醚、腈、酰胺和亚砜或其混合物。更优选酰胺，特别是二甲基甲酰胺(DMF)。
式III化合物可按照本领域已知的方法获得。在一个优选的方式中，它们可以很容易地通过将式V化合物
Figure A0382057101021
其中
R8、p和Ar1如上/下文定义并且L4和L5彼此独立地选自关于L2和L3给定的含义并且更优选为氢，
与式VI化合物反应获得
Figure A0382057101022
其中
Y如上/下文定义并且L6和L7彼此独立地选自关于L1给定的含义。优选地，L6和/或L7为卤素。更优选地，L6和L7独立地选自Cl、Br和I。特别优选地，L6和L7为Cl。
某些式V和/或式VI的起始物是已知的并且优选可通过商业渠道获得。如果它们是未知的，那么它们可通过现有的已知方法制备。
式V化合物与式VI化合物进行反应的适宜的反应条件是本领域已知的。详细地讲，式V化合物与式VI化合物的反应在惰性溶剂存在或不存在下，在大约至40℃至大约180℃，优选-20℃至100℃并且特别是-10℃至50℃，例如在大约0℃和/或大约室温(25℃)的温度下进行。在很多情况下，优选在给定温度范围的下限，优选-20℃至40℃，更优选-10℃至20℃并且特别优选在-5℃至10℃，例如在大约0℃的温度下将式V化合物与式VI化合物混合，并将混合物加热至给定温度范围的上限，优选20℃至150℃，更优选20℃至100℃并且特别优选20℃至50℃，例如大约室温。
式V化合物与式VI化合物之间的反应优选在酸结合介质，例如一种或多种碱存在下进行。适宜的酸结合介质是本领域已知的。优选的酸结合介质是无机碱并且特别优选为有机碱。无机碱的实例是碱金属或碱土金属氢氧化物、碱金属或碱土金属碳酸盐和碱金属或碱土金属碳酸氢盐或碱金属或碱土金属，优选钾、钠、钙或铯与弱酸的其它盐。有机碱的实例是三乙基胺、二异丙基乙基胺(DIPEA)、二甲基苯胺、吡啶或喹啉。如果使用有机碱，通常优选使用沸点高于反应过程中所使用的最高反应温度的碱。特别优选的有机碱是吡啶。
式V化合物与式VI化合物之间的反应在适宜的溶剂，优选在所选择反应条件下为惰性的溶剂存在下进行。适宜的溶剂是本领域已知的。适宜的溶剂的实例包括烃，如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯；氯代烃，如三氯乙烷、1，2-二氯乙烷、四氯甲烷、氯仿或二氯甲烷；醚，如乙醚、二异丙醚、四氢呋喃(THF)或二噁烷；腈，如乙腈；酯，如乙酸乙酯或所述溶剂的混合物。非质子溶剂通常是优选的。
如果式V化合物与式VI化合物之间的反应在于所选择的反应条件下为液体的有机碱存在下进行，那么优选不使用其它溶剂。
式IV化合物可按照本领域已知的方法获得。
如果式IV化合物为式IVa化合物，
那么，它可以很容易地以有利的方式，通过将式VIIa化合物
Figure A0382057101032
其中R9和q如上/下文定义，
与式VIII化合物反应获得，
               L8-X-Ar2-(R10)r               VIII
其中L8为H或金属离子，优选地，金属离子选自碱金属离子、碱土金属离子和铝离子，特别优选碱金属离子，其中Li、Na和K是特别优选的，并且甚至更优选为H；并且Ar2、R10、r和X如上/下文定义，并且特别优选其中X为(CHR11)h-Q-(CHR12)i，其中R11、h和R12如上/下文定义，j为0并且Q选自O、S、N-R15、(CHR18-O)j、(CHR18CHR19-O)j、CH＝N-O、CH＝N-NR15、SO2NR15，其中R15、R18和R19如上/下文定义；并且任选地分离反应产物，
并将所得到的式IX的反应产物
转化为式IVa化合物，优选通过将式IX化合物的NO2-部分氢化为NH2-部分来进行。将式IX化合物的NO2-部分氢化为NH2-部分的方法和反应条件是本领域已知的。通常，优选在氢气压下，在适宜的催化剂，优选钯催化剂，例如Pd/C存在下进行氢化。通常，所述氢化反应在适宜的溶剂中进行。适宜的氢化反应的溶剂是本领域已知的。例如，适宜的溶剂为醇，特别是甲醇和乙醇，和醚，特别是THF，及其混合物。通常，氢化反应在大约正常压力或略升高的压力，例如在正常压力至3巴压力(大约300kPa)下进行。氢化反应通常在-20℃至150℃，优选地0℃至50℃的温度下进行。
Ar2优选为吡啶基。因此，式VIII化合物优选选自式VIIIa和VIIIb，
Figure A0382057101042
其中L8、X、R10和r如上定义，
并且特别优选选自式VIIIc和VIIId，
Figure A0382057101051
其中R10和r如上定义，
或其碱金属盐并且特别优选为其钠或钾盐。
因此，在式IVa、VIII、VIIIa、VIIIb和IX中，桥连基X优选地为O、S、OCH2和OCH2CH2并且特别优选为O。
在式VIII、VIIIa和VIIIb中，L8优选为H或选自Na、K和Cs并且特别优选为H。
通常，该反应优选用于制备式IVaa的化合物，
Figure A0382057101052
其中R9、q、X、Ar2、R10和r如上/下文定义。
为了获得式IVaa化合物，通常使用选自式VIIa化合物的式VIII化合物，
并如上/下文所述进行反应。
因此，通过由式VIIa化合物和式VIIIa化合物开始，该反应优选得到式IVaaa化合物，
Figure A0382057101054
其中R9、q、X、R10和r如上/下文定义。
因此，通过由式VIIa化合物和式VIIIb化合物开始，该反应优选得到式IVaab化合物，
其中R9、q、X、R10和r如上/下文定义。
因此，通过由式VIIa化合物和式VIIIc化合物开始，该反应优选得到式IVaac化合物，
Figure A0382057101062
其中R9、q、R10和r如上/下文定义。
因此，通过由式VIIa化合物和式VIIId化合物开始，该反应优选得到式IVaad化合物，
Figure A0382057101063
其中R9、q、R10和r如上/下文定义。
某些式VII和/或式VIII的起始物是已知的并且优选可通过商业渠道获得。如果它们是未知的，那么它们可通过现有的已知方法制备。
式VII化合物与式VIII化合物之间的反应优选在0至250℃，更优选在室温-200℃，例如在大约120℃，在大约150℃或在大约180℃的温度下进行。反应时间依赖于各反应物和各反应温度，但通常为30分钟-36小时，优选3小时-24小时，更优选8小时-20小时，例如大约10小时，大约16小时或大约18小时。
该反应可在溶剂不存在或优选在溶剂，优选在各反应条件下为惰性的溶剂存在下进行。适宜的进行该反应的惰性溶剂是本领域已知的。适宜的溶剂的实例为高沸点脂肪族烃，高沸点芳香烃，例如，甲苯、二甲苯，高沸点氯代烃，如三氯乙烷、四氯乙烷、五氯乙烷和六氯乙烷；高沸点醚，如乙二醇和丙二醇；乙二醇醚，如乙二醇一甲醚或一乙醚或乙二醇二甲醚(二甘醇二甲醚)；酰胺，如乙酰胺，二甲基乙酰胺，二甲基甲酰胺(DMF)或N-甲基吡咯烷酮(NMP)；亚砜，如二甲基亚砜(DMSO)；或所述溶剂的混合物。优选酰胺，特别是二甲基甲酰胺(DMF)。
优选地，该反应在碱存在下进行。适宜的碱是本领域已知的。优选的碱是有机碱并且特别优选为无机碱。无机碱的实例是碱金属或碱土金属氢氧化物、碱金属或碱土金属碳酸盐和碱金属或碱土金属碳酸氢盐或碱金属或碱土金属，优选钾、钠、钙或铯与弱酸的其它盐。优选的无机碱为K2CO3、Na2CO3、MgCO3、CaCO3、NaOH和KOH，特别优选K2CO3。有机碱的实例是三乙基胺、二异丙基乙基胺(DIPEA)、二甲基苯胺、吡啶或喹啉。如果使用有机碱，通常优选使用沸点高于反应过程中所使用的最高反应温度的碱。
或者，如果式IV化合物为式IVb化合物，
Figure A0382057101071
那么，它可以很容易地以有利的方式，通过将式VIIb化合物
Figure A0382057101072
其中R9和q如上/下文定义并且其中L9独立地选自关于L1给定的含义；优选地，L9为卤素；更优选地，L9选自Cl、Br和I；特别优选地，L9为Cl；
与式VIIIb化合物反应获得，
             L10-X-Ar2-(R10)r               VIIIb
其中L10为H或金属离子，优选金属离子，更优选地，金属离子选自碱金属离子、碱土金属离子和铝离子，特别优选碱金属离子，其中Li、Na和K是特别优选的；并且Ar2、R10、r和X如上/下文定义，并且特别优选其中X为(CHR11)h-Q-(CHR12)i、CH＝N-O、CH＝N-NR15、SO2NR15，其中R15、R18和R19如上/下文定义；并且
任选地离反应产物，
并将所得到的式IXb的反应产物
转化为式IVa化合物，优选通过将式IX化合物的NO2-部分氢化为NH2-部分来进行。将所述NO2-部分氢化为NH2-部分的方法和反应条件是本领域已知的。通常，优选在氢气压下，在适宜的催化剂，优选钯催化剂，例如Pd/C存在下进行氢化。通常，所述氢化反应在适宜的溶剂中进行。适宜的氢化反应的溶剂是本领域已知的。例如，适宜的溶剂为醇，特别是甲醇和乙醇，醚，特别是THF，及其混合物。通常，氢化反应在大约正常压力或略升高的压力，例如在正常压力至3巴压力(大约300kPa)下进行。氢化反应通常在-20℃至150℃，优选0℃至50℃的温度下进行。
Ar2优选为吡啶基。因此，式VIIIb化合物优选选自式VIIIe和VIIIf，
Figure A0382057101082
其中L10、X、R10和r如上定义，
并且特别优选选自式VIIIg和VIIIh，
Figure A0382057101083
其中R10和r如上定义，并且其中M为碱金属离子并且特别优选为钠或钾，或其相应的醇。
因此，在式IVb、VIIIb、VIIIe、VIIIf和IXb中，桥连基X优选为O、S、OCH2和OCH2CH2并且特别优选为O。
通常，该反应优选用于制备式IVbb化合物，
其中R9、q、X、Ar2、R10和r如上/下文定义。
为了获得式IVbb化合物，通常使用选自式VIIbb化合物的式VIIb化合物，
Figure A0382057101092
其中Hal并如上/下文定义并且特别是Cl，
并如上/下文所述进行反应。
因此，通过由式VIIbb化合物和式VIIIe化合物开始，该反应优选得到式IVbbe化合物，
Figure A0382057101093
其中R9、q、X、R10和r如上/下文定义。
因此，通过由式VIIbb化合物和式VIIIf化合物开始，该反应优选得到式IVbbf化合物，
其中R9、q、X、R10和r如上/下文定义。
因此，通过由式VIIbb化合物和式VIIIg化合物开始，该反应优选得到式IVbbg化合物，
其中R9、q、R10和r如上/下文定义。
因此，通过由式VIIb化合物和式VIIIh化合物开始，该反应优选得到式IVbbh化合物，
其中R9、q、R10和r如上/下文定义。
某些式VIIb和/或式VIIIb的起始物是已知的并且优选可通过商业渠道获得。如果它们是未知的，那么它们可通过现有的已知方法制备。
式VIIb化合物与式VIIIb化合物之间的反应优选在0-250°，更优选在室温-200°，例如在大约90°，在大约120°，在大约160°，在大约180°或在大约200°的温度下进行。反应时间依赖于各反应物和各反应温度，但通常为10分钟-24小时，优选30分钟-12小时，更优选1小时-6小时，例如大约1.5小时，大约3小时，大约4小时或大约5小时。
该反应可在溶剂不存在或存在下，优选在各反应条件下为惰性的溶剂存在下进行。适宜的进行该反应的惰性溶剂是本领域已知的。适宜的溶剂的实例为高沸点脂肪族烃，高沸点芳香烃，例如，甲苯和二甲苯，高沸点氯代烃，如二氯甲烷、三氯甲烷、三氯乙烷、四氯乙烷、五氯乙烷和六氯乙烷；醚，如乙醚、叔丁基甲基醚、乙二醇和丙二醇；乙二醇醚，如乙二醇一甲醚或一乙醚或乙二醇二甲醚(二甘醇二甲醚)；腈，如乙腈；酰胺，如乙酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺(DMF)或N-甲基吡咯烷酮(NMP)；亚砜，如二甲基亚砜(DMSO)；或所述溶剂的混合物。
优选地，该反应在催化剂存在下进行。适宜的催化剂是本领域已知的。优选具有催化活性的金属并且特别是铜。
优选地，该反应通过在适宜的催化剂并且特别是在铜存在下，将含有一种式VIIb化合物和一种式VIIIb化合物的反应混合物加热到适宜的反应温度，优选加热到给定温度范围的上限并且更优选150°-200°，例如大约180°下进行。在该温度下的反应时间优选如上所述并且特别是在1小时-5小时之间，例如大约在3小时。优选地，然后将反应混合物冷却至给定温度的下限，更优选至50°-150°，例如冷却至大约90°。然后优选地加入适宜的溶剂，特别是叔丁基甲醚，并优选将反应混合物保持在大约相同的温度下更长时间，优选30分钟-2小时并且更优选大约为1小时。
如果式IV化合物为式IVc化合物，
那么，它可以很容易地以有利的方式，通过将式XI化合物
其中L9为H或金属离子，优选金属离子选自碱金属离子、碱土金属离子和铝离子，特别优选碱金属离子，其中Li、Na和K是特别优选的；并且甚至更优选为H；并且R9、q和X如上/下文定义，并且特别优选其中X为(CHR11)h-Q-(CHR12)j，其中R11、h和R12如上/下文定义，j为0并且Q选自O、S、N-R15、(CHR18-O)j、(CHR18CHR19-O)j、CH＝N-O、CH＝N-NR15、SO2NR15，其中R15、R18和R19如上/下文定义；
与式XII化合物反应获得，
其中Hal独立地选自Cl、Br和I，基团R10相同或不同并且具有上/下文给定的含义并且优选具有相同的含义，指状r相同或不同并且具有上/下文给定的含义并且优选相同，
任选地分离反应产物，并将所得到的式XIII的反应产物
Figure A0382057101121
转化为式IVc化合物，优选如上关于式IX化合物中所描述的，通过将式XIII化合物的NO2-部分氢化为NH2-部分来进行。
在式IVc、XII和XIII化合物中，r优选在各情况下相同并且甚至更优选在各情况下为0。
在式IVc、XI和XIII化合物中，桥连基X优选地为O、S、OCH2和OCH2CH2并且特别优选为O。
在式XI化合物中，L9优选为H或选自Na和K并且特别优选为H。
式XI化合物与式XII化合物之间的反应优选在0-250°，更优选在室温-200°，例如在大约120°，在大约150°和在大约180°的温度下进行。反应时间依赖于各反应物和各反应温度，但通常为30分钟-24小时，优选1小时-12小时，例如大约2小时，大约3小时或大约6小时。该反应可在溶剂不存在或存在下，优选在各反应条件下为惰性的溶剂存在下进行。适宜的进行该反应的惰性溶剂是本领域已知的。
某些式XI和/或式XII的起始物是已知的并且优选可通过商业渠道获得。如果它们是未知的，它们可通过现有的已知的方法制备。
与选择的反应途径无关，在很多情况下将基团R8、R9和/或R10引入一个或多个上述化合物中是可能的或者甚至是切实可行的，或者，如果所述化合物已经含有一个或多个R8、R9和/或R10基团，那么，将另外的R8、R9和/或R10基团引入所述化合物中是可能的或者甚至是切实可行的。引入其它基团可以很容易地通过本领域已知的方法并且特别是通过芳香取代，例如亲核芳香取代或亲电子芳香取代进行。例如，在含有Ar1，其中Ar1包含一个或多个卤素并且优选氟取代基的化合物中，一个或多个卤素/氟取代基可以很容易地被羟基、硫和/或氨基取代的烃取代，所述取代烃优选选自HO(CH2)nNR11R12、HO(CH2)nO(CH2)kNR11R12、HO(CH2)nNR11(CH2)kOR12、HO(CH2)nNR11(CH2)kNR11R12、HO(CH2)nCOOR13、HO(CH2)nS(O)uR13、HNR11(CH2)nR11R12、HNR11(CH2)nO(CH2)kNR11R12、HNR11(CH2)nNR11(CH2)kOR12、HNR11(CH2)nNR11(CH2)kNR11R12、HNR11(CH2)nCOOR12和HNR11(CH2)nS(O)uR13，其中R11、R12和R13如上定义并且n如上定义，优选n为0、1或2并且特别优选为0，k为1-4并且优选1或2，并且u优选为2。在该具体实例中，R11、R12和R13更优选彼此独立地选自H、甲基和乙基。甚至更优选地，羟基、硫和/或氨基取代的烃选自NH3、HN(CH3)2、NH2CH3、HN(C2H5)2、H2NCH2CH2NH2、HOCH2CH2NH2、HOCH2CH2NHCH3、HN(CH3)CH2CH2NH2、HN(CH3)CH2CH2N(CH3)2、HN(CH3)CH2CH2N(CH3)2、HN(CH3)CH2CH2OCH3、HOCH2CH2N(CH3)2、HOCH2CH2N(CH2CH3)2、HSCH3、HSC2H5和下式化合物
Figure A0382057101131
或其盐、特别是其金属盐。
另一方面，在很多情况下，将一个或多个R8、R9和R10基团修饰或衍化为与原始存在的基团不同的R8、R9和/或R10基团是可能的或者甚至是切实可行的。例如，CH3-基可氧化为醛基或碳酸基，含硫原子的基团，例如S-烷基或S-芳基可分别氧化为SO2-烷基或SO2-芳基。羧酸基可衍化为羧酸酯基或羧酸酰胺基并且羧酸酯基或羧酸酰胺基可水解为相应的羧酸基。进行所述修饰或衍化的方法是本领域，例如从Houben-Weyl的“有机化学的方法”中已知的。
本文所描述的每个反应步骤都可以任选地接着进行一个或多个处理步骤和/或分离步骤。适宜的所述步骤是本领域，例如由标准著作，如Houben-Weyl，Methoden der organischen Chemie[有机化学的方法]，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart中已知的。所述步骤的实例包括但不限于蒸发溶剂、蒸馏、结晶、分级结晶、萃取步骤、洗涤步骤、浸提、过滤步骤、色谱法和HPLC。
式I或式II的碱可用酸转化为相应的酸加成盐，例如优选通过在惰性溶剂，如乙醇中，将等当量的碱和酸反应，然后蒸发来进行。该反应中适宜的酸特别是那些可获得生理上可接受的盐的酸。因此，可使用无机酸，例如硫酸、亚硫酸、连二硫酸、硝酸、氢卤酸如盐酸和氢溴酸、磷酸如正磷酸、氨基磺酸，此外有机酸，特别是脂肪族、脂环族、芳香脂肪族、芳香族或杂环一元或多元羧酸、磺酸或硫酸，例如甲酸、乙酸、丙酸、己酸、辛酸、癸酸、十六烷酸、十八烷酸、新戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、富马酸、马来酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、柠檬酸、葡萄糖酸、抗坏血酸、烟酸、异烟酸、甲-或乙磺酸、乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、三甲氧基苯甲酸、金刚烷甲酸、对-甲苯磺酸、乙醇酸、氯苯氧乙酸、天门冬氨酸、谷氨酸、脯氨酸、二羟乙酸、棕榈酸、对氯苯氧异丁酸、环己烷甲酸、葡萄糖1-磷酸酯、萘单-和-二磺酸或月桂基硫酸。与生理上不能接受的酸形成的盐，例如苦味酸盐可用于分离和/或纯化式I化合物。另一方面，可用碱(例如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾)将式I化合物转化为相应的金属盐，特别是碱金属盐或碱土金属盐或转化为相应的铵盐。适宜的盐此外还有取代的铵盐，例如二甲基-、二乙基-和二异丙基-铵盐，单乙醇-、二乙醇-和二异丙醇铵盐，环己基-和二环己基铵盐，二苄基亚乙基二-铵盐，还有，例如，与精氨酸或赖氨酸形成的盐。
另一方面，如果需要，可使用碱(例如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾)将式I或式II的游离碱从其盐中释放出来。
本发明涉及用作药物的式I和式II化合物及其生理可接受的和溶剂化物。
本发明也涉及用作激酶抑制剂的式I和式II化合物及其生理可接受的盐和溶剂化物。
此外，本发明涉及使用式I化合物和/或其生理可接受的盐和/或溶剂化物来制备药物组合物和/或药物制剂，特别是通过非化学方法。本发明还涉及使用式II化合物和/或生理可接受的盐和/或溶剂化物来制备药物组合物和/或药物制剂，特别是通过非化学方法。在这种情况下，可以将本发明的一种或多种化合物与至少一种固体、液体和/或半固体赋型剂或助剂一起转化为适宜的剂型，如果需要，与一种或多种其它活性成分组合。
本发明还涉及使用一种或多种本发明的化合物，选自游离碱形式的式I化合物、式I化合物的溶剂化物、式I化合物的盐、游离碱形式的式II化合物、式II化合物的溶剂化物、式II化合物的盐来制备药物组合物和/或药物制剂，特别是通过非化学方法。一般来说，制备药物组合物和/或药物制剂的非化学方法包括制备步骤，这些步骤是采用本领域已知的适宜的机械方法将本发明的一种或多种化合物转化为适于给予需要这种治疗的患者的剂型。通常，将本发明的一种或多种化合物转化为所述剂型包括加入一种或多种选自载体、赋型剂、辅料和非本发明化合物的药物活性成分的化合物。适宜的制备步骤包括但不限于合并、研磨、混合、制粒、溶解、分散、匀化、铸模和/或压制各个活性的和非活性的组分。在这方面，活性成分优选至少一种本发明化合物和一种或多种非本发明化合物的其它化合物，它们显示有价值的药物特性，优选本文公开的那些非本发明化合物的药物活性剂。
制备药物组合物和/或药物制剂的方法优选包含一个或多个制备步骤，选自合并、研磨、混合、制粒、溶解、分散、匀化和/或压制。一个或多个制备步骤优选对形成本发明优选药物组合物和/或药物制剂的一个或多个组分进行。甚至更优选地，所述制备步骤对形成药物组合物和/或药物制剂的两个或两个以上组分进行，所述组分包括一种或多种本发明的化合物和，另外的一种或多种化合物，优选选自非本发明化合物的活性组分、赋型剂、助剂、辅料和载体。进行所述制备步骤的机械方法在本领域是已知的，例如参见Ullmann的《Encyclopedia of Industrial Chemistry》，第5版。
优选地，将本发明的一种或多种化合物与至少一种选自赋型剂、助剂、辅料和载体，特别是固体、液体和/或半固体赋型剂、助剂、辅料和载体的化合物一起转化为合适的剂型，如果需要，与一种或多种其它活性成分组合。
合适的剂量形式包括但不限于片剂、胶囊、半固体制剂、栓剂、气雾剂，可以按照本领域已知的方法，例如按下列方法来制备：
片剂：混合活性成分和辅料，将所述混合物压制成片(直接压片)，也可以在压片前将部分混合物制粒。
胶囊：混合活性成分和辅料获得可流动粉末，也可以将粉末制粒，将粉末/颗粒填充到开口的胶囊中，将胶囊扣合。
半固体制剂(油膏、凝胶、霜剂)：将活性成分溶解/分散在水或脂肪载体中；然后将水/脂肪相与补充的脂肪或水相混合，匀化(仅仅对霜剂)。
栓剂(直肠和阴道)：将活性成分溶解/分散在通过加热液化的载体材料中(直肠：载体材料通常是蜡；阴道：载体通常是胶凝剂的加热溶液)，将混合物注入栓剂模中，冷却并从栓剂模中取出栓剂。
气雾剂：将活性成分分散/溶解在抛射剂中，再将所述混合物灌装在喷雾器中。
因此，本发明涉及含有至少一种式I化合物和/或其生理可接受的盐和/或其溶剂化物的药物组合物和/或药物制剂，并且优选为含有至少一种式II化合物和/或其生理可接受的盐和/或其溶剂化物的药物组合物和/或药物制剂。
优选地，本发明的药物组合物和/或药物制剂含有治疗有效量的一种或多种化合物。所述一种或多种本发明化合物的治疗有效量对技术人员来说是已知的或者易于通过本领域已知的常规方法来确定。例如，本发明化合物以类似于其它作为raf-激酶抑制剂有效的化合物的方式给予患者。一般来说，每个剂量单位合适的治疗有效剂量在0.0005mg到1000mg之间，优选在0.005mg至500mg，并且优选为0.5至100mg。每日剂量优选大于0.001mg，更优选地大于0.01mg，甚至更优选地大于0.1mg、特别是大于1.0mg，例如大于2.0mg，大于5mg，大于10mg，大于20mg，大于50mg或大于100mg，并且优选小于1500mg，更优选地小于750mg，甚至更优选小于500mg，例如小于400mg，小于250mg，小于150mg，小于100mg，小于50mg或小于10mg。
然而，各个患者的具体剂量取决于多种因素，例如，所使用化合物的功效、年龄、体重、健康的总体状况、性别、饮食种类、给药的时间和途径、排泄速度、给药的性质和给药剂型、联用的药物和治疗相关的特定疾病的严重程度。各个患者的具体有效治疗剂量易于通过常规试验来确定，例如由建议或参与治疗的医生或医师来决定。
然而，各个患者的具体剂量取决于各种因素，例如所使用具体化合物的功效、年龄、体重、健康的总体状况、饮食、给药时间和方法、排泄速度、联用药物和被治疗具体疾病的严重程度。非胃肠道给药是优选的。口服给药是特别优选的。
这些组合物和/或制剂可用作人或兽医药物。合适的赋型剂是有机或无机物质，这些物质适于胃肠道(例如口服)、非胃肠道或局部给药并且不与所述新化合物反应，例如水、植物油、苯甲醇、亚烷基二醇、聚乙二醇、三乙酸甘油酯、明胶、碳水化合物，如乳糖或淀粉、硬脂酸镁、滑石或凡士林。特别适于口服给药的合适剂型的例子是片剂、丸剂、包衣片、胶囊、散剂、颗粒、糖浆、果汁或滴剂。特别适于直肠给药的合适剂型的例子是栓剂，特别适于非胃肠道给药的合适剂型其它例子是溶液剂，优选油溶液或水溶液，还有悬浮液、乳液或植入剂，适于局部给药的剂型是例如油膏、霜剂或粉剂。新的化合物也可以被冻干，所得冻干物例如用于制备注射剂。所述组合物和/或制剂可被灭菌和/或含有助剂，如润滑剂、防腐剂、稳定剂和/或湿润剂、乳化剂、调节渗透压的盐、缓冲剂、色素和矫味剂和/或一种或多种其它活性成分，例如一种或多种维生素。
对于吸入喷雾给药，可以使用喷雾剂，其中活性成分溶于或者悬浮于喷射气体或喷射气体混合物(例如CO2或氯氟化碳)中。在这里，活性组分以微粉化形式使用是有利的，在这种情况下，可以存在一种或多种另外的生理可接受的溶剂，例如，乙醇。吸入溶液可以借助常规吸入器进行给药。
式I化合物及其生理可接受的盐和溶剂化物、特别是式II化合物及其生理可接受的盐和溶剂化物可被用于对抗一种或多种疾病，例如过敏疾病、牛皮癣和其它皮肤疾病，特别是黑素瘤、自身免疫疾病，例如，风湿性关节炎、多发性硬化病、结段性回肠炎、糖尿病或溃疡性结肠炎。
一般来说，本发明的物质优选以每个剂量单位相当于1-500mg，特别是相当于5-100mg化合物洛利普兰(rolipram)的剂量给药。每日剂量优选为大约0.02-10mg/kg体重。
然而，对于各个患者的具体剂量取决于各种因素，例如所使用具体化合物的功效、年龄、体重、健康的总体状况、饮食、给药时间和方法、排泄速度、联用药物和被治疗具体疾病的严重程度。
权利要求l的式I化合物和/或其生理上可接受的盐也可用于因血管生成而维持或发展的病程中，特别是肿瘤、再狭窄、糖尿病性视网膜病、黄斑变性疾病或风湿性关节炎。
技术人员很容易理解，剂量水平可以根据具体化合物的功能、症状的严重程度和受体对副作用的敏感性来改变。某些具体化合物的作用比其它更强。本领域技术人员易于通过各种方法来确定所给化合物的优选剂量。优选的方法是测量所给化合物的生理效力。
为了用于受试方法，可以将受试化合物与不同于本发明化合物的药物活性剂，特别是其它抗转移、抗肿瘤或抗血管生成剂配制。感兴趣的血管抑制化合物包括血管抑素、限管张素(enclostatin)、胶原α(XV)羧基端肽等。感兴趣的细胞毒和抑制细胞生长的活性剂包括阿霉素、aleran、Ara-C、BICNU、白消安、CNNU、顺铂、环磷酰胺、柔红霉素、DTIC、5-FU、羟基脲、异环磷酰胺(ifosfamicle)、甲氨蝶呤、光辉霉素(mithramycin)、丝裂霉素、米托蒽醌、氮介、长春碱、长春新碱、vinblastine、VP-16、卡铂、氟达拉滨、吉西他滨、伊达比星、伊立替康、克拉屈滨(leustatin)、长春瑞滨(navelbine)、紫杉醇、多烯紫杉醇(taxotere)、托泊替康(topotecan)等。
优选地，本发明化合物显示抗增殖作用，例如在体内异种移植物模型中。受试化合物可以被给予患有过度增殖疾病的受试者，例如，来抑制肿瘤生长、减少与淋巴增殖疾病相关的炎症、抑制因组织修复而引起的移植排斥或神经损伤等。本发明化合物可用于预防或治疗目的。本文所使用的术语″治疗″用于指疾病的预防和已存在疾病的治疗。增殖的预防是通过在发展为明显疾病之前给予受试化合物来完成的，例如，防止肿瘤的再生长、防止转移癌生长、减少与心血管手术相关的再狭窄等。另外，化合物可通过稳定或改善患者的临床症状用于治疗正在发生的疾病。
此外，本发明化合物优选用于治疗各种起因的感染疾病。
本发明的感染疾病包括但不限于由致病微生物如细菌、真菌、病毒和原生动物引起的感染，如流行性感冒(Pleschka，S.等人Nature Cell Biol.2001，3，第301-305页)、逆转录病毒，例如HIV感染(Yang，X.等人J.Biol.Chem.1999，274，第27981-27988页；Popik，W等人Mol Cel Biol.1996，16，第6532-6541页)、乙型肝炎(Benn，J等人，Proc.Natl.Acad.Sci.1995，92，第11215-11219页)、丙型肝炎(Aoki等人J.Virol.2000，74，第1736-1741页)、乳头瘤病毒、副流感病毒、鼻病毒、腺病毒、幽门螺杆菌和皮肤的病毒和细菌感染(如，感冒疮、疣、水痘、传染性软疣、带状疱疹、疖子、蜂窝织炎、丹毒、脓疱病、癣、香港脚和癣菌病)。
此外，本发明化合物优选显示抗血管生成特性。
因此，本发明化合物可有利地用于治疗一种或多种使哺乳动物痛苦的以疾病区域细胞增殖为特征的疾病，这种疾病与新的血管形成和/或血管渗透性有关，包括血管增殖疾病，包括关节炎和再狭窄；纤维变性疾病，包括肝硬化和动脉硬化症；肾小球膜细胞增殖疾病，包括血管球性肾炎、糖尿病性肾病、恶性肾硬化、血栓微血管病综合征、器官移植排斥和肾小球病；和代谢疾病，包括牛皮癣、糖尿病、伤口愈合缓慢、炎症和神经退化性疾病。
宿主或患者可以是任何哺乳动物，例如，灵长类动物，特别是人；啮齿动物，包括小鼠、大鼠和仓鼠；兔子；马、牛、犬、猫等。动物模型可用于实验研究，提供治疗人疾病的模型。
特定细胞对受试化合物处理的敏感性可通过体外试验来确定。这些体外试验方法是本领域已知的。例如，他们可按本文的描述或本文引用的文献或其类似方法来进行。典型地是将细胞培养物与受试化合物以各种浓度合并一定时间，该时间足以允许活性剂诱导细胞死亡或抑制转移，通常约为1小时到一周。为了进行体外试验，可以使用来自活组织样品的培养细胞。然后记录处理后剩余的活细胞数。
剂量将随使用的具体化合物、特定的疾病、患者状况等进行改变。一般来说，治疗剂量将足以充分地减少靶组织中不需要的细胞群，同时维持患者的生命。治疗通常会继续到有充分减少为止，例如，在细胞量上减少至少约50％，并且可以继续直到在身体中基本上检测不到不需要的细胞。
本发明化合物优选给予人或者非人动物，更优选给予哺乳动物，特别是人。
还发现可将化合物用于特异性抑制由蛋白激酶介导的信号传导途径。蛋白激酶参与对细胞外信号反应和细胞周期检查点等重要的细胞活动的信号传导途径。特异性蛋白激酶的抑制提供了在这些信号传导途径中进行干涉的方法，例如阻断细胞外信号的作用，从细胞周期检查点释放细胞等。蛋白激酶活性的缺陷与各种疾病或临床病症有关，其中有蛋白激酶介导的信号传导缺陷。这些病症包括与细胞周期调节或对细胞外信号反应缺陷有关的病症，例如免疫疾病、自身免疫和免疫缺陷疾病；过度增殖疾病，其中包括感染、牛皮癣、关节炎、炎症、子宫内膜异位、疤痕、癌症等。本发明化合物具有抑制纯化的蛋白激酶，优选raf激酶的活性，例如，在化合物存在下特定底物的磷酸化减少。本发明化合物也可用作研究信号传导或本申请中所列任何临床疾病的试剂。
有许多与细胞增殖失调相关的疾病。感兴趣的疾病包括但不限于下列疾病。本发明的化合物可用于治疗有平滑肌细胞的增殖和/或转移，和/或炎性细胞进入血管的内膜层，导致有限的血流通过血管，例如新内膜闭塞损害的各种疾病。感兴趣的闭塞血管疾病包括动脉硬化症、移植后移植的冠状血管疾病、血管移植狭窄、周围吻合术修复移植狭窄、血管成形术或支架放置后的再狭窄等。
通过给予本发明的化合物可使有过度增殖和组织重构或修复或再生组织的疾病，例如，子宫、睾丸和卵巢癌、子宫内膜异位、子宫颈鳞状和腺状表皮细胞癌等在细胞数量上减少。也对神经细胞的生长和增殖有影响。
肿瘤细胞的特征在于不受控制的生长，侵犯周围组织和转移扩散到远处部位。生长和扩充不但需要增殖的能力，也需要下调细胞死亡(细胞凋亡)和激活血管生成以产生肿瘤新血管的能力。
可治疗的肿瘤包括癌，例如结肠、十二指肠、前列腺、乳房癌，黑素瘤，导管、肝、胰腺、肾、子宫内膜、胃癌，发育不良的口腔粘膜，息肉病，侵害性口腔癌，非小细胞肺癌，过渡的和鳞状细胞泌尿器癌等；神经恶性肿瘤；例如神经胞质瘤(neuroplastoma)，神经胶质瘤等；血液恶性肿瘤如儿童急性白血病、非霍奇金淋巴瘤(Non-Hodgkin′slymphomas)、慢性淋巴白血病，恶性的皮肤T-细胞，蕈状霉菌病，非-MF皮肤T-细胞-淋巴瘤，淋巴瘤样丘疹病，T-细胞富含的皮肤淋巴增生，大疱性类天疱疮，盘状红斑狼疮，扁平苔癣等。
神经组织的肿瘤是特别感兴趣的，例如神经胶质瘤、神经瘤等。某些特别感兴趣的癌包括乳腺癌，它是主要的腺癌亚型。原位导管瘤是非侵害乳腺癌的最常见类型。在DCIS(原位导管瘤)中，恶性细胞没有经管壁转移到乳房的脂肪组织中。渗透(或侵入)的导管癌(IDC)通过管壁转移并侵入乳房的脂肪组织。渗透(或侵入)的小叶癌(ILC)类似于IDC，具有转移到身体其它部位的能力。大约10％到15％的侵入性乳腺癌是侵入性小叶癌。
同样感兴趣的是非小细胞肺癌。非小细胞肺癌(NSCLC)由三种常见的肺癌亚型构成。表皮状癌(也称作鳞状细胞瘤)通常在一个较大的支气管开始并且生长相对较慢。这些肿瘤的大小可以从非常小到非常大。腺瘤开始在肺的外表面生长并且可在大小和生长速度上发生变化。某些缓慢生长的腺癌被称为肺泡细胞癌。大细胞癌开始于肺表面附近，生长迅速并且在诊断时生长的通常相当大。其它不常见的肺癌形式是良性肿瘤、圆柱瘤、粘膜表皮样瘤和恶性间皮瘤。
黑素瘤是一种黑素细胞的恶性肿瘤。尽管大多数黑素瘤出现在皮肤上，但也可能出现在神经脊细胞迁移的粘膜表面或其它部位。黑素瘤主要发生在成人当中，并且超过一半的病例明显出现在皮肤的常见区域。预后受临床和组织学因素以及损伤的解剖部位的影响。黑素瘤侵入的厚度和/或水平、有丝分裂指数、肿瘤渗透的淋巴细胞以及原发部位的溃疡或出血也影响预后。临床分期基于肿瘤是否扩散到整个淋巴结或远处部位。对于临床上确定为原发部位的疾病，黑素瘤的侵入部位越厚和越深，淋巴结转移的机会越高并且预后越坏。黑素瘤可通过局部外延(经淋巴腺)和/或通过血液途径向远处部位扩散。转移可涉及任何器官，但肺和肝是常见部位。
其它感兴趣的过度增殖疾病涉及表皮过度增殖、组织重构和修复。例如，牛皮癣的慢性皮肤炎症与增生的表皮角质化细胞以及渗透的单核细胞，包括CD4+记忆T细胞、嗜中性粒细胞和巨噬细胞相关。
免疫细胞增殖与多种自身免疫疾病和淋巴增殖疾病相关。感兴趣的疾病包括多发性硬化、风湿性关节炎和胰岛素依赖性糖尿病。证据表明细胞凋亡异常在系统性红斑狼疮(SLE)发病机理中起部分作用。其它淋巴增殖疾病淋巴细胞凋亡遗传病是自身免疫淋巴增殖综合征，以及各种白血病和淋巴瘤。对环境和食物的过敏综合征，以及炎性肠疾病也可以通过本发明化合物来减轻。
令人惊奇的是，已经发现本发明的甘氨酸酰胺衍生物能够与信号传导途径，特别是本文所述的信号传导途径并且优选raf-激酶信号传导途径进行相互作用。本发明的甘氨酸酰胺衍生物显示有利的生物学活性，这种活性通过本领域已知的方法，例如基于酶的测定就可容易地证明。合适的测定方法是本领域已知的，例如来自本文所引证的文章和所述文章中引证的文献中或可进行改进和/或按其类似方式进行。在这些基于酶的测定中，本发明的甘氨酸酰胺衍生物显示一种作用，优选显示调节作用，特别是一种抑制作用，这种作用一般通过合适范围的IC50值来记录，优选在微摩尔范围并且更优选为纳摩尔范围。
一般而言，如果本发明化合物显示对一种或者多种激酶，优选对一种或者多种raf-激酶作用或活性的IC50-值在100μmol或以下，优选10μmol或以下，更优选在3μmol或以下，甚至更优选在1μmol或以下并且最优选在纳摩尔范围中时，那么它们被看作是本发明合适的激酶调节剂、特别是合适的激酶抑制剂。特别优选用于本发明的是上/下文定义的激酶抑制剂，其显示对一种或多种raf-激酶，优选包括A-raf、B-raf和c-raf1或由A-raf、B-raf和c-raf1组成的并且更优选为包括c-raf1或由c-raf1组成的激酶活性的IC50-值在0.5μmol或以下并且优选为在0.1μmol或以下。在许多情况下，所给范围较低一端的IC50-值是有利的，并且在某些情况中IC50-值尽可能小是高度需要的，但总体上IC50-值位于上文给定的上限和0.0001μmol、0.001μmol、0.01μmol或者甚至在0.1μmol范围的下限之间就足以表明所需的药物活性。然而，所测得的活性随各自的试验系统或所选择的测定方法发生变化。
如本文所述，这些信号传导途径与各种疾病相关。因此，通过与一种或多种所述信号传导途径相互作用，甘氨酸酰胺衍生物可用于预防和/或治疗依赖于所述信号传导途径的疾病。
因此，本发明的主题是将本发明的甘氨酸酰胺衍生物用作本文所述信号传导途径的促进剂或抑制剂，优选抑制剂。所以，本发明的优选主题是将本发明的甘氨酸酰胺衍生物用作raf激酶途径的促进剂或抑制剂，优选用作抑制剂。更优选地，本发明的主题是将本发明的甘氨酸酰胺衍生物用作raf激酶的促进剂或抑制剂，优选用作抑制剂。甚至更为优选地，本发明的主题是将甘氨酸酰胺衍生物用作一种或多种选自A-raf、B-raf和L-raf1的raf-激酶的促进剂或抑制剂，优选用作抑制剂。本发明特别优选的主题是将本发明的甘氨酸酰胺衍生物用作c-raf1的促进剂或抑制剂，优选用作抑制剂。
因此，本发明的主题是将本发明的甘氨酸酰胺衍生物用作药物。本发明的主题是将本发明甘氨酸酰胺衍生物用作药物活性成分。本发明进一步的主题是使用本发明的一种或多种甘氨酸酰胺衍生物作为药物。本发明进一步的主题是使用本发明的一种或多种甘氨酸酰胺衍生物来治疗和/或预防疾病，优选本文所述疾病，更优选由本文所述信号传导途径引起、介导和/或传播的疾病，甚至更优选由raf激酶引起、介导和/或传播的疾病，特别是由选自A-raf、B-raf和c-raf1引起、介导和/或传播的疾病。一般来说，本文所讨论的疾病分为两组，过度增殖和非过度增殖疾病。在本文中，感染、牛皮癣、关节炎、炎症、子宫内膜异位、疤痕、良性前列腺肥大、免疫疾病、自身免疫疾病和免疫缺陷疾病被认为是非癌疾病，其中感染、关节炎、炎症、免疫疾病、自身免疫疾病和免疫缺陷疾病通常被认为是非增殖疾病。在本文中，脑癌、肺癌、鳞状细胞癌、膀胱癌、胃癌、胰腺癌、肝癌、肾癌、结肠直肠癌、乳腺癌、头癌、颈癌、食管癌、妇科癌、甲状腺癌、淋巴瘤、慢性白血病和急性白血病被认为是癌疾病，它们通常都被认为是增殖疾病。特别是癌细胞生长且优选由raf-激酶介导的癌细胞生长是本发明针对的疾病。因此，本发明的主题是用作治疗和/或预防所述疾病的药物和/或药物活性成分的本发明甘氨酸酰胺衍生物和本发明的甘氨酸酰胺衍生物在制备用于治疗和/或预防所述疾病的药物中的用途以及治疗所述疾病的方法，包括给予需要这种治疗的患者一种或多种本发明的甘氨酸酰胺衍生物。因此，本发明的主题是含有一种或多种本发明甘氨酸酰胺衍生物的药物组合物。本发明的主题特别是其中含有一种或多种本发明的甘氨酸酰胺衍生物和一种或多种另外的化合物(不是本发明的化合物)，优选选自生理可接受的赋型剂、辅料、助剂、载体和非本发明化合物的药物活性成分的药物组合物。因此，本发明的主题是制备药物组合物的方法，所述组合物中含有一种或多种本发明的甘氨酸酰胺衍生物和一种或多种化合物(不是本发明的化合物)，优选选自生理可接受的赋型剂、辅料、助剂、载体和非本发明化合物的药物活性成分。
因此，本发明化合物在治疗增殖疾病中的用途是本发明的一个主题。
因此，本发明化合物用于制备治疗增殖疾病的药物是本发明的主题。
上下文中，所有温度都是℃。在下文实施例中，″常规方法″是指有机相用饱和NaHCO3溶液洗涤，如果需要，用水和饱和NaCl溶液洗涤，分相，用硫酸钠干燥有机相且蒸发，并通过在硅胶上进行色谱层析，通过制备性HPLC和/或通过结晶来纯化产品。
本发明涉及式I的甘氨酸酰胺衍生物，式I化合物用作raf-激酶抑制剂的用途，式I化合物用于制备药物组合物的用途和治疗方法，包括给予患者所述药物组合物。
                         实施例
4-(4-吡啶基氧基)-苯胺(2)
a)在安装搅拌器和冷却器的反应装置中，将195g(1.4mol)4-硝基苯酚和445.2g(1.4mol)联吡啶在搅拌下缓慢地加热至150℃。在150℃下搅拌3小时后，将热反应混合物倾入冰冷的水中，用盐酸酸化并用甲基叔丁基醚(2×3l)洗涤。有机相通过加入浓苛性钠溶液碱化(pH大约12)并用甲基叔丁基醚(2×3l)萃取。合并的有机相用水(4×1l)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将残余物溶解在100ml乙醚中，在冰浴中冷却并通过加入石油醚(200ml)引起结晶。通过吸滤收集结晶并真空干燥得到75g(25％)褐色结晶1。
b)将化合物1在甲醇中用Pd/C氢化。反应混合物用硅藻土(kieselguhr)过滤，残余物用甲醇洗涤并蒸发滤液。残余物用乙醚/石油醚-混合物(2∶1)浸提，吸滤，用石油醚洗涤并在40℃下真空干燥过夜得到50.94g(76％)褐色结晶2。
3-(4-吡啶基氧基)-苯胺(4)
a)在安装搅拌器和冷却器的反应装置中，将200g(1.44mol/l)3-硝基苯酚和457.93g(1.44mol)联吡啶在搅拌下缓慢地加热至150℃。在150℃下搅拌3小时后，将热反应混合物倾入冰冷水中，用盐酸酸化并用甲基叔丁基醚(2×3l)洗涤。有机相通过加入浓苛性钠溶液碱化(pH大约12)并用甲基叔丁基醚(2×3l)萃取。合并的有机相用水(4×1l)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并蒸发。残余物溶解在200ml乙醚中，在搅拌下用木炭(20g)处理1h并过滤。将滤液蒸发至大约200ml，在冰浴中冷却并通过加入石油醚(500ml)引起结晶。通过吸滤收集结晶并真空干燥得到131g(42％)淡棕色结晶3。
b)将化合物3在甲醇中用Pd/C氢化。反应混合物用硅藻土过滤，残余物用甲醇洗涤并蒸发滤液。残余物用乙醚浸提，吸滤，用乙醚洗涤并在40℃下真空干燥过夜，得到98.08g(87％)淡棕色结晶4。
4-(3-吡啶基氧基)-苯胺(6)
a)在安装搅拌器和冷却器的反应装置中，将125g(0.94mol)3-羟基吡啶、钾盐、300g 1-氯硝基苯和15g铜加热至180℃并搅拌均匀。在180℃下搅拌3小时后，反应混合物冷却至90℃并迅速加入甲基-叔丁基醚。所得到的悬浮液进一步搅拌1小时，吸滤，滤液用10％盐酸水溶液(3×1l)萃取。所得到的水相用氢氧化铵溶液碱化并用乙酸乙酯萃取。所得到的有机相用Na2SO4干燥，过滤并真空蒸发。残余物通过在硅胶(1kg)上，用二氯甲烷作为洗脱剂进行柱色谱纯化，溶解在10％盐酸水溶液中并用乙酸乙酯萃取。水相用氢氧化铵溶液碱化，通过吸滤收集所得到的结晶沉淀，用少量冷水洗涤并在空气中干燥4天，得到44.7g(22％)褐色结晶5。
b)将化合物5在室温下，在甲醇/四氢呋喃中用Pd/C氢化。反应混合物用硅藻土过滤，残余物用甲醇洗涤并蒸发滤液。残余物用乙醚浸提，吸滤，用乙醚洗涤并在40℃下真空干燥过夜，得到37.14g(95％)淡棕色结晶6。
3-(吡啶基氧基)-苯胺(8)
Figure A0382057101272
a)在安装搅拌器和冷却器的反应装置中，将50g(0.53mol)3-羟基吡啶、178.8g(1.05mol)1，3-二硝基苯和159.9g(1.16mol)K2CO3悬浮在1.41二甲基甲酰胺(DMF)中并加热至150℃。在150℃下搅拌16小时后，将反应混合物冷却至室温并蒸发。残余物在搅拌下用乙酸乙酯(1.51)处理30分钟，过滤，滤液用10％盐酸水溶液萃取。水相用氢氧化铵溶液碱化并用乙酸乙酯萃取。合并的有机相用Na2SO4干燥，过滤并蒸发。残余物通过在硅胶(1kg)上用二氯甲烷作为洗脱剂进行柱色谱纯化，溶解在10％盐酸水溶液中并用乙酸乙酯萃取。水相用氢氧化铵溶液碱化并用乙酸乙酯萃取。合并的有机相用Na2SO4干燥，过滤并蒸发，得到98g(86％)棕色油状物7。
b)将化合物7在室温下，在甲醇/四氢呋喃中用Pd/C氢化。反应混合物用硅藻土过滤，残余物用甲醇洗涤并蒸发滤液。残余物用乙醚/石油醚-混合物(2∶1)浸提，吸滤，用石油醚洗涤并收集所得到的结晶。将母液蒸发至干并在冰箱中放置过夜。所得到的结晶用石油醚/乙醚-混合物(9∶1)浸提并吸滤。合并的结晶在40℃下真空干燥过夜，得到77.7g(91％)淡棕色结晶8。
2-氯-N-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-乙酰胺(9)
Figure A0382057101281
将氯乙酰氯(0.69ml；8.44mmol)缓慢地滴加到搅拌下的4-氯-3-三氟甲基苯胺(1.5g；7.67mmol)的吡啶(0.81ml；9.97mmol)和二氯甲烷(15ml)溶液中，冷却至0℃。在室温下连续搅拌2h。反应混合物用二氯甲烷稀释，用1N盐酸水溶液和水洗涤两次。然后反应混合物用Na2SO4干燥，过滤并蒸发得到2.05g(98％)褐色固体9。
N-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-2-[4-(4-吡啶基氧基)苯基氨基]-乙酰胺
Figure A0382057101282
将146.1mg(0.54mmol)化合物9的二甲基甲酰胺(DMF)溶液加到100mg(0.54mmol)化合物2和0.1ml(0.59mmol)N-乙基-二异丙胺的DMF溶液中。反应混合物加热至100℃6小时，然后蒸发，残余物通过制备HPLC纯化，得到10.7mg(5％)无色固体。
N-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-2-[3-(4-吡啶基氧基)苯基氨基]乙酰胺
Figure A0382057101291
将146.1mg(0.54mmol)化合物9的二甲基甲酰胺(DMF)溶液加到100mg(0.54mmol)化合物4和0.1ml(0.59mmol)N-乙基-二异丙胺的DMF溶液中。将反应混合物加热至100℃6小时，然后蒸发，残余物通过制备HPLC纯化，得到110mg(48％)无色固体。
N-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-2-[4-(3-吡啶基氧基)苯基氨基]乙酰胺
将146.1mg(0.54mmol)化合物9的二甲基甲酰胺(DMF)溶液加到100mg(0.54mmol)化合物6和0.1ml(0.59mmol)N-乙基-二异丙胺的DMF溶液中。将反应混合物加热至100℃4小时，然后蒸发，残余物通过制备HPLC纯化，得到20mg(9％)无色固体。
N-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-2-[3-(3-吡啶基氧基)苯基氨基]-乙酰胺
Figure A0382057101293
将146.1mg(0.54mmol)化合物9的二甲基甲酰胺(DMF)溶液加到100mg(0.54mmol)化合物8和0.1ml(0.59mmol)N-乙基-二异丙胺的DMF溶液中。将反应混合物加热至100℃ 4小时，然后蒸发，残余物通过制备HPLC纯化，得到24mg(11％)无色固体。
N-(5-叔丁基-3-异噁唑基)-2-氯-乙酰胺
将氯乙酰氯(0.93ml；11.42mmol)缓慢地滴加到搅拌下的5-叔丁基-3-氨基异噁唑(1.5g；7.67mmol)的吡啶(1.09ml；13.49mmol)和二氯甲烷(20ml)溶液中，冷却至0℃。在室温下连续搅拌2 h。反应混合物用二氯甲烷稀释，用1N盐酸水溶液洗涤两次，用NaHCO3水溶液和水洗涤两次。然后反应混合物用Na2SO4干燥，过滤并蒸发得到2.2g(98％)褐色固体10。
N-(5-叔丁基-3-异噁唑基)-2-[4-(4-吡啶基氧基)苯基氨基]-乙酰胺
将58.2mg(0.27mmol)化合物10的二甲基甲酰胺(DMF)溶液加到50mg(0.27mmol)化合物2和0.05ml(0.3mmol)N-乙基-二异丙胺的DMF溶液中。将反应混合物加热至100℃4小时，然后蒸发，残余物通过制备HPLC纯化，得到28mg(29％)无色固体。
N-(5-叔丁基-3-异噁唑基)-2-[3-(4-吡啶基氧基)苯基氨基]-乙酰胺
Figure A0382057101311
将58.2mg(0.27mmol)化合物10的二甲基甲酰胺(DMF)溶液加到50mg(0.27mmol)化合物4和0.05ml(0.3mmol)N-乙基-二异丙胺的DMF溶液中。将反应混合物加热至100℃ 4小时，然后蒸发，残余物通过制备HPLC纯化，得到47mg(48％)无色固体。
N-(3-叔丁基-5-异噁唑基)-2-氯-乙酰胺
Figure A0382057101312
将氯乙酰氯(0.25ml；3.14mmol)缓慢地滴加到搅拌下的3-叔丁基-5-氨基异噁唑(400mg；2.85mmol)的吡啶(0.3ml；3.71mmol)和二氯甲烷(2ml)溶液中，冷却至0℃。在室温下连续搅拌2h。反应混合物用二氯甲烷稀释，用1N盐酸水溶液洗涤两次，用NaHCO3水溶液和水洗涤两次。然后反应混合物用Na2SO4干燥，过滤并蒸发得到600mg(97％)褐色固体11。
N-(3-叔丁基-5-异噁唑基)-2-[4-(4-吡啶基氧基)苯基氨基]-乙酰胺
将58.2mg(0.27mmol)化合物11的二甲基甲酰胺(DMF)溶液加到50mg(0.27mmol)化合物2和0.05ml(0.3mmol)N-乙基-二异丙胺的DMF溶液中。将反应混合物加热至100℃2小时，然后蒸发，残余物通过制备HPLC纯化，得到5.5mg(6％)无色固体。
N-(3-叔丁基-5-异噁唑基)-2-[3-(4-吡啶基氧基)苯基氨基]-乙酰胺
将58.2mg(0.27mmol)化合物11的二甲基甲酰胺(DMF)溶液加到50mg(0.27mmol)化合物4和0.05ml(0.3mmol)N-乙基-二异丙胺的DMF溶液中。将反应混合物加热至100℃2小时，然后蒸发，残余物通过制备HPLC纯化，得到20mg(20％)无色固体。
优选地，上述化合物(1)-(235)可按照本文所描述的方法或其类似的方法制备。
实施例A：注射小瓶
将100g式I的活性化合物和5g磷酸氢二钠的3升双蒸水溶液的pH用2N盐酸调节到6.5，无菌过滤，分装在注射小瓶中，在无菌条件下冻干并无菌密封。每个注射小瓶中含有5mg活性化合物。
实施例B：栓剂
将20g式I活性化合物与100g大豆卵磷脂和1400g可可脂熔化混合，注入模中并使其冷却。每粒栓剂有20mg活性化合物。
实施例C：溶液剂
制备1g式I活性化合物、9.38g NaH2PO4·2H2O、28.48gNa2HPO4·12H2O和0.1g苯扎氯铵的940ml双蒸水溶液。调节pH到6.8，加到1升并通过放射灭菌。该溶液以滴眼剂的形式来使用。
实施例D：油膏
将500mg式I活性化合物与99.5g凡士林在无菌条件下混合。
实施例E：片剂
将1kg式I活性化合物、4kg乳糖、1.2kg马铃薯淀粉、0.2kg滑石粉和0.1kg硬脂酸镁的混合物以常规方式压制成片，每片含有10mg活性化合物。
实施例F：包衣片
类似于实施例E，压片，然后以常规方法使用蔗糖、马铃薯淀粉、滑石、黄蓍胶和着色剂包衣。
实施例G：胶囊
将2kg式I活性化合物以常规方法分装在硬明胶胶囊中，使得每粒胶囊含有20mg活性化合物。
实施例H：安瓿
无菌过滤1kg式I活性化合物的60升双蒸水溶液，分装在安瓿中，无菌条件下冻干并无菌密封。每个安瓿含有10mg活性化合物。

Claims (30)

1、式I的甘氨酸酰胺衍生物及其生理上可接受的衍生物、盐和溶剂化物
                  A-D-B               (I)
其中
D为二价甘氨酸酰胺部分或其衍生物，
A为至多40个碳原子的未取代或取代的式-L-(M-L′)α的部分，其中L为5、6或7元环状结构，优选选自与D直接连接的芳基、杂芳基、亚芳基和亚杂芳基，L′包含未取代的或取代的含有至少5个成员的环状部分，优选选自芳基、杂芳基、芳烷基、环烷基和杂环基，M为键或含有至少一个原子的桥连基，α为1-4的整数；并且L和L′的各环状结构包含0-4个氮、氧和硫环原子，其中L′优选被至少一个选自-SOβRx、-C(O)Rx和-C(NRy)Rz的取代基取代，
B为取代或未取代的至多30个碳原子，优选至多20个碳原子的至多三环的芳基或杂芳基部分，它包含至少一个与含有0-4个氮、氧和硫环原子的D直接连接的5-、6-或7-元环状结构，优选5-或6-元环状结构，其中所述与D直接连接的环状结构优选选自芳基、杂芳基和杂环基，
Ry为氢或不含有或含有选自N、S和O的杂原子并且任选地被卤代、至多为全卤代的至多24个碳原子的含碳基团，
Rz为氢或不含有或含有选自N、S和O的杂原子并且是未取代或被卤素、羟基和不含有或含有选自N、S和O的杂原子并且任选地被卤素取代的至多24个碳原子的含碳取代基取代的至多30个碳原子的含碳基团；
Rx为Rz或NRaRb，其中Ra和Rb
a)独立地为氢、不含有或含有选自N、S和O的杂原子并且是未取代或被卤素、羟基和不含有或含有选自N、S和O的杂原子并且任选地被卤素取代的至多24个碳原子的含碳取代基取代的至多30个碳原子的含碳基团；或
-OSi(Rf)3，其中Rf为氢或不含有或含有选自N、S和O的杂原子并且是未取代或被卤素、羟基和不含有或含有选自N、S和O的杂原子并且任选地被卤素取代的至多24个碳原子的含碳取代基取代的至多24个碳原子的含碳基团；或
b)Ra和Rb一起形成含有1-3个选自N、S和O的杂原子的5-7元杂环结构，或被卤素、羟基或不含有或含有选自N、S和O的杂原子并且任选地被卤素取代的至多24个碳原子的含碳取代基取代的含有1-3个选自N、S和O的杂原子的取代的5-7元杂环结构；或
c)Ra或Rb中的一个为-C(O)-、与L部分结合形成至少5元环状结构的C1-C5二价亚烷基或取代的C1-C5二价亚烷基，其中取代的C1-C5二价亚烷基的取代基选自卤素、羟基和不含有或含有选自N、S和O的杂原子并且任选地被卤素取代的至多24个碳原子的含碳取代基；其中B是取代的，L是取代的或者另外L′是取代的，所述取代基选自至多为全卤代的卤素和Wγ，其中γ为0-3；
其中各W独立地选自-CN、-CO2R、-C(O)NR5R5、-C(O)-R5、-NO2、-OR5、-SR5、-SO2R5、-SO3H、-NR5R5、-NR5C(O)OR5、-NR5C(O)R5、-Q-Ar和不含有或含有选自N、S和O的杂原子并且是未取代的或被一个或多个取代基取代的至多24个碳原子的含碳部分，所述取代基独立地选自-CN、-CO2R、-C(O)NR5R5、-C(O)-R5、-NO2、-OR5、-SR5、-SO2R5、-SO3H、-NR5R5、-NR5C(O)OR5、-NR5C(O)R5和至多为全卤代的卤素；各R5独立地选自H或不含有或含有选自N、S和O的杂原子并且任选地被卤素取代的至多24个碳原子含碳基团；其中Q为-O-、-S-、-N(R5)-、-(CH2)β、-C(O)-、-CH(OH)-、-(CH2)β-O-、-(CH2)β-S-、-(CH2)βN(R5)-、-O(CH2)β、-CHHal-、-CHal2-、-S-(CH2)-和-N(R5)(CH2)β-，其中β为1-3，并且Hal为卤素；并且
Ar为5-或6-元含有0-2个选自氮、氧和硫的杂原子的任选地被卤素至多全卤代的并且任选地被Zδ1取代的芳香结构，其中δ1为0-3并且各Z独立地选自-CN、-CO2R5、-C(O)NR5R5、-C(O)-R5、-NO2、-OR5、-SR5、-SO2R5、-SO3H、-NR5R5、-NR5C(O)OR5、-NR5C(O)R5和不含有或含有选自N、S和O的杂原子的并且是未取代的或被一个或多个取代基取代的至多24个碳原子的含碳基团，所述取代基选自-CN、-CO2R5、-C(O)NR5R5、-C(O)-R5、-NO2、-OR5、-SR5、-SO2R5、-SO3H、-NR5R5、-NR5C(O)OR5、-NR5C(O)R5。
2、权利要求1的甘氨酸酰胺衍生物，其特征在于各M彼此独立地表示键或为桥连基，选自(CR5R5)h或(CHR5)h-Q-(CHR5)i，其中
Q选自O、S、N-R5、(CHal2)j、(O-CHR5)j、(CHR5-O)j、CR5＝CR5、(O-CHR5CHR5)j、(CHR5CHR5-O)j、C＝O、C＝S、C＝NR5、CH(OR5)、C(OR5)(OR5)、C(＝O)O、OC(＝O)、OC(＝O)O、(C＝O)N(R5)C(＝O)、OC(＝O)N(R5)、N(R5)C(＝O)O、CH＝N-NR5、S＝O、SO2、SO2NR5和NR5SO2，其中
R5在各情况下独立地选自上述给定的含义，优选氢、卤素、烷基、芳基、芳烷基，
h、i彼此独立地为0、1、2、3、4、5或6，优选0、1、2或3，并且
j为1、2、3、4、5或6，优选0、1、2或3。
3、权利要求1或2的甘氨酸酰胺衍生物，选自式II化合物及其盐和溶剂化物
Figure A038205710004C1
其中
Ar1、Ar2彼此独立地选自含有6-14个碳原子的芳烃和含有3-10个碳原子和一个或两个独立地选自N、O和S的杂原子的烯不饱和杂环基或芳香杂环基，
R8、R9和R10独立地选自H、A、含有3-7个碳原子的环烷基、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、C(Hal)3、NO2、(CH2)nCN、(CH2)nNR11R12、(CH2)nOR11、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nCOOR12、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nNR11COR13、(CH2)nNR11CONR11R12、(CH2)nNR11SO2A、(CH2)nSO2NR11R12、(CH2)nS(O)uR13、(CH2)nOC(O)R13、(CH2)nCOR13、(CH2)nSR11、CH＝N-OA、CH2CH＝N-OA、(CH2)nNHOA、(CH2)nCH＝N-R11、(CH2)nOC(O)nR11R12、(CH2)nNR11COOR12、(CH2)nN(R11)CH2CH2OR13、(CH2)nN(R11)CH2CH2OF3、(CH2)nN(R11)C(R13)HCOOR12、C(R13)HCOR12、(CH2)nN(R11)CH2CH2N(R12)CH2COOR12、(CH2)nN(R11)CH2CH2NR11R12、CH＝CHCOOR11、CH＝CHCH2NR11R12、CH＝CHCH2NR11R12、CH＝CHCH2OR13、(CH2)nN(COOR11)COOR12、(CH2)nN(CONH2)COOR11、(CH2)nN(CONH2)CONH2、(CH2)nN(CH2COOR11)COOR12、(CH2)nN(CH2CONH2)COOR11、(CH2)nN(CH2CONH2)CONH2、(CH2)nCHR13COR11、(CH2)nCHR13COOR11、(CH2)nCHR13CH2OR14、(CH2)nOCN和(CH2)nNCO，其中
R11、R12独立地选自H、A、(CH2)mAr3和(CH2)mHet或者在NR11R12中，
R11和R12与它们所连接的N-原子一起形成任选地含有1或2个选自N、O和S的另外的杂原子的5-、6-或7-元杂环，
R13和R14独立地选自H、Hal、A、(CH2)mAr4和(CH2)mHet，
A选自烷基、链烯基、环烷基、亚烷基环烷基、烷氧基和烷氧基烷基，
Ar3、Ar4彼此独立地为含有5-12个并且优选5-10个碳原子、未取代的或被一个或多个取代基取代的芳烃基，所述取代基选自A、Hal、NO2、CN、OR15、NR15R16、COOR15、CONR15R16、NR15COR16、NR15CONR15R16、NR16SO2A、COR15、SO2R15R16、S(O)uA和OOCR15，
Het为未取代的或被一个或多个取代基取代的饱和、不饱和或芳族杂环基，所述取代基选自A、Hal、NO2、CN、OR15、NR15R16、COOR15、CONR15R16、NR15COR16、NR15CONR15R16、NR16SO2A、COR15、SO2R15R16、S(O)uA和OOCR15，
R15、R16独立地选自H、A和(CH2)mAr5，其中
Ar6为未取代的或被一个或多个取代基取代的5-或6-元芳香烃，所述取代基选自甲基、乙基、丙基、2-丙基、叔丁基、Hal、CN、OH、NH2和CF3，
m和n彼此独立地为0、1、2、3、4或5，
X表示键或为(CR11R12)h或(CHR11)h-Q-(CHR12)i，其中
Q选自O、S、N-R15、(CHal2)j、(O-CHR18)j、(CHR18-O)j、CR18＝CR19、(O-CHR18CHR19)j、(CHR18CHR19-O)j、C＝O、C＝S、C＝NR15、CH(OR15)、C(OR17)(OR20)、C(＝O)O、OC(＝O)、OC(＝O)O、C(＝O)N(R15)、N(R15)C(＝O)、OC(＝O)N(R15)、N(R15)C(＝O)O、CH＝N-O、CH＝N-NR15、OC(O)N(R15)、N(R15)C(O)O、S＝O、SO2、SO2NR15和NR15SO2，其中
h、i独立地选自0、1、2、3、4、5或6，并且
j为1、2、3、4、5或6，
Y选自O、S、NR21、C(R22)-NO2、C(R22)-CN和C(CN)2，其中
R21独立地选自R13、R14中给定的含义并且
R22独立地选自R11、R12中给定的含义，
p、r彼此独立地为0、1、2、3、4或5，
q为0、1、2、3或4，优选0、1或2，
u为0、1、2或3，优选0、1或2，并且
Hal独立地选自F、Cl、Br和I。
4、权利要求1-3的任一项所述的甘氨酸酰胺衍生物，选自式IIa、IIb、IIc、IId、IIe、IIf、IIg和IIh化合物及其盐和溶剂化物，
Figure A038205710006C1
Figure A038205710007C1
其中R8、p、Y、R9和q如权利要求3所定义，并且R10为H或如权利要求3所定义。
5、权利要求1或2的甘氨酸酰胺衍生物，选自
Figure A038205710008C1
Figure A038205710008C2
Figure A038205710008C4
6、用作药物的权利要求1-5任一项所述的甘氨酸酰胺衍生物。
7、用作激酶抑制剂的权利要求1-5任一项所述的甘氨酸酰胺衍生物。
8、权利要求7的甘氨酸酰胺衍生物，其特征在于所述激酶选自raf-激酶。
9、药物组合物，其特征在于含有权利要求1-5任一项所述的一种或多种化合物。
10、权利要求9的药物组合物，其特征在于含有一种或多种另外的化合物，选自生理可接受的赋型剂、助剂、辅料、载体和非权利要求1-5任一项所述的化合物的药物活性成分。
11、制备药物组合物的方法，其特征在于将一种或多种权利要求1-5任一项所述的化合物和一种或多种选自载体、赋型剂、辅料和非权利要求1-5任一项所述的化合物的药物活性成分通过机械方法加工成适于作为剂型应用和/或给予患者的药物组合物。
12、权利要求1-5任一项所述的化合物用作药物的用途。
13、权利要求1-5任一项所述的化合物用于治疗和/或预防疾病的用途。
14、权利要求1-5任一项所述的化合物在制备用于治疗和/或预防疾病的药物组合物中的用途。
15、权利要求13或14的用途，其特征在于所述疾病是由raf-激酶引起、介导和/或传播的。
16、权利要求13、14或15的用途，其特征在于所述疾病选自过度增殖和非过度增殖性疾病。
17、权利要求13、14、15或16的用途，其特征在于所述疾病是癌症。
18、权利要求13、14、15或16的用途，其特征在于所述疾病是非癌的。
19、权利要求13、14、15、16或18的用途，其特征在于所述非癌疾病选自感染、牛皮癣、关节炎、炎症、子宫内膜异位、疤痕、良性前列腺肥大、免疫疾病、自身免疫疾病和免疫缺陷疾病。
20、权利要求13-17任一项所述的用途，其特征在于所述疾病选自脑癌、肺癌、鳞状细胞癌、膀胱癌、胃癌、胰腺癌、肝癌、肾癌、结肠直肠癌、乳腺癌、头癌、颈癌、食管癌、妇科癌、甲状腺癌、淋巴瘤、慢性白血病和急性白血病。
21、权利要求13-16的用途，其特征在于所述疾病选自关节炎、再狭窄、纤维变性疾病、肾小球膜细胞增殖疾病、糖尿病性肾病、恶性肾硬化、血栓形成性微血管病综合征、器官移植排斥、肾小球病、代谢疾病、炎症和神经变性疾病。
22、权利要求1-5任一项所述的化合物用作raf-激酶抑制剂的用途。
23、权利要求22的用途，其特征在于所述raf-激酶选自A-Raf、B-Raf和c-Raf-1。
24.治疗和/或预防疾病的方法，其特征在于将一种或多种权利要求1-5任一项所述的化合物给予需要这种治疗的患者。
25、权利要求24的方法，其特征在于一种或多种权利要求1-5任一项所述的化合物以权利要求9或10所述的药物组合物的形式来给药。
26、权利要求25所述的治疗和/或预防疾病的方法，其特征在于所述疾病为权利要求15到21任一项所定义的疾病。
27、权利要求26的方法，其特征在于所述疾病是由raf-激酶介导的癌细胞生长。
28、制备式II化合物的方法，其特征在于
a)将式III化合物
其中
L1为Cl、Br、I、OH、反应性的酯化的OH-基或重氮盐部分，并且R8、p、Ar1、Y如权利要求3所定义，
b)与式IV化合物反应，
其中
L2、L3彼此独立地为H或金属离子，并且R9、q、X、Ar2、R10和r如权利要求3所定义，
并且，任选地
分离和/或用酸处理通过所述反应得到的式II化合物，得到其盐。
29、式III化合物，
其中L1为Cl、Br、I、OH、反应性的酯化OH-基或重氮盐部分，并且R8、p、Ar1、Y如权利要求3所定义。
30、式IV化合物，
Figure A038205710012C2
其中L2、L3彼此独立地为H或金属离子，并且R9、q、X、Ar2、R10和r如权利要求3所定义。
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