CN102406647A - 芳基脲衍生物用于制备治疗肾肿瘤药物的新用途 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种芳基脲衍生物用于制备治疗肾肿瘤药物的用途，所述芳基脲衍生物为1-(3-(三氟甲基)-4-氯-苯基)-3-(3-(6-(1-甲基-4-吡唑基)-4-嘧啶氧基)-苯基)脲。本发明化合物具有抑制肾肿瘤生长的作用，本发明化合物还具有抑制肺转移的发生率的作用，并且，本发明化合物具有较低的毒副作用。

Description

芳基脲衍生物用于制备治疗肾肿瘤药物的新用途

技术领域

本发明涉及芳基脲衍生物用于制备治疗肾肿瘤药物的新用途，属于化合物新用途技术领域。

背景技术

肾肿瘤依据发病年龄和病理解剖学的特点，可分为二大类型：①幼儿的肾肿瘤：多称为肾胚胎瘤，大多发生在3岁以前。据统计，这种肾脏肿瘤占幼儿恶性肿瘤的20％。②成人的肾肿瘤：常见于40岁以上，男性多于女性。发生于肾实质的癌肿称为肾实质癌，发生于肾盂的癌肿称为肾盂癌。

肾癌又称肾细胞癌，肾腺癌，起源于肾小管上皮细胞，可发生于肾实质的任何部位，但以上、下极为多见，少数侵及全肾；左、右肾发病机会均等，双侧病变占1％-2％。

癌细胞类型主要为透明细胞癌、颗粒细胞癌和未分化癌等，其中以透明细胞癌为常见。透明细胞癌体积大，边缘清晰，呈多角形，核小而均匀、染色深；细胞质量多呈透明色。细胞常排列成片状、乳头状或管状。颗粒细胞呈圆形、多边形或不规则形态，暗色；细胞质内充满细小的颗粒，胞质量少；核略深染。约一半肾癌同时有以上2种细胞。还有一种恶性程度更高的肾癌，中肾癌其细胞呈梭形，核较大或大少不一，有较多的核分裂象，呈肉瘤样结构，称为未分化癌。

肾癌的化学治疗中常用的药物有长春花碱、氨甲喋呤、博莱霉素、长春新碱、阿霉素、BCG、甲基乙醛氧孕前酮、羟基脲等。目前临床疗效都不是很理想。

发明内容

本发明涉及式I化合物用于制备抗肿瘤药物的用途，特别是用于制备治疗肾肿瘤的药物的用途。

WO2007076473公开了式I化合物：

并提到了该化合物用作raf激酶抑制剂的用途。式I化合物的中文命名为：

1-(3-(三氟甲基)-4-氯-苯基)-3-(3-(6-(1-甲基-4-吡唑基)-4-嘧啶氧基)-苯基)脲。

本发明人惊奇地发现，式I化合物在治疗肾肿瘤方面有意料不到的优秀的效果。

本发明所用的术语“治疗”指提供给患有肿瘤病的哺乳动物以有效剂量的式I化合物，目的是抑制这些动物体内肿瘤的生长、根除肿瘤或缓解肿瘤。

本发明所用的术语“肾肿瘤”包括了通常所说的肾肿瘤和肾癌。

临床上较常见的肾肿瘤有：肾癌(源自肾实质的)、肾母细胞瘤，乳头状肿瘤(肾盂肾盏发生的)。肾癌：成人恶性肿瘤中肾肿瘤仅占1％左右，肾癌高发年龄50～60岁。男患病率是女患病率的二倍。病状为血尿、肿块、疼痛。成人肾肿瘤中绝大部分为肾癌。肾母细胞瘤：是小儿最常见的腹部肿瘤。在小儿恶性肿瘤中，肾母细胞瘤占20％以上。肾盂肿瘤：发病年龄大多数在40～70岁，平均55岁。男患病率是女患病率的二倍。早期表现：间歇性无痛肉眼血尿，偶因血块堵塞输尿管出现肾绞痛，常无肿物或疼痛。其中以肾细胞癌最为常见，其次为肾盂移行细胞癌和肾母细胞瘤。

肾癌起源于肾小管上皮细胞，近期研究表明，远曲小管和集合管也可能参与肾癌的发生。肾癌可在肾实质的任何部位发生，但在肾上下极多见。其病理类型主要有透明细胞癌、颗粒细胞癌和未分化癌等，以透明细胞癌最常见。透明细胞为圆形或多角型，体积大，边缘清晰，细胞核小且深染，细胞质透明，这是因细胞质中富含糖原和脂质，在切片和染色过程中被溶解而造成的。颗粒细胞癌为圆形、多边形或不规则形态，细胞质中充满细小的颗粒，细胞质较少，恶性程度较高。此两种类型的肿瘤细胞可单独存在，也可同时出现于同一个肿瘤中，可组成混合性肾癌。肾未分化癌细胞呈梭形，核分裂相较多，呈肉瘤样结构，恶性程度更高。

本发明所述的肾癌或肾肿瘤，可以为各种临床上或病理上分类的肾肿瘤，例如：来自肾实质的肿瘤，有肾腺瘤和肾癌(又称肾细胞癌)；来自肾盂上皮的肿瘤，有移行乳头状瘤、移行细胞癌、鳞形细胞癌和腺癌；来自肾胚胎组织的肿瘤，有肾母细胞瘤(即Wilms肿瘤)、胚胎癌和肉瘤；来自间叶组织的肿瘤，有纤维瘤、纤维肉瘤、脂肪瘤、脂肪肉瘤、平滑肌瘤和平滑肌肉瘤；来自血管的肿瘤有血管瘤、淋巴瘤和错构瘤；来自神经组织的肿瘤有神经母细胞瘤、交感神经母细胞瘤；来自肾包膜的肿瘤，有纤维瘤、平滑肌瘤、脂肪瘤、混合瘤；囊肿，有孤立性囊肿、多发性囊肿、囊腺瘤、皮样囊肿、囊腺癌；转移性肿瘤等。

本发明人通过大量的药理药效学试验，对具有raf激酶抑制剂作用的芳基脲衍生物进行了大量的筛选。通过药理药效学研究，本发明人惊奇的发现，式I化合物在治疗肾癌方面有意料不到的优秀的效果。式I化合物具有明显的抑制肿瘤生长的作用，特别是抑制肾癌肿瘤生长的作用，式I化合物明显抑制肺转移的发生率，并且，式I化合物具有较低的毒副作用。

由于一般是进行化学治疗，所以施治医生在包括疾病的严重程度、患者对疾病的反应、与治疗相关的毒性、患者年龄以及健康等在内的多种因素基础上对剂量方法进行紧密的监视。在利用式I化合物获得的治疗结果基础上，我们预测当采用每日给药方案时的起始静脉输注剂量为约0.1-100mg/m²，而当采用每周给药方案时为1-4000mg/m²。其他的剂量方案和变化都是可预测的，并且通过医生的指导来确定。式I化合物优选的以静脉输注和口服方式给药，优选以片剂或胶囊形式给药。其他给药途径也是可行的，例如通过植入物、肠胃外给药(除静脉给药外，如腹膜内和皮下注射)、直肠给药、鼻内给药、阴道内给药和经皮给药。

式I化合物可作为唯一的活性化学治疗剂给药或作为含有多于一个抗肿瘤剂的化学治疗方案中的一部分进行给药。利用协同作用的化学治疗剂常常要求对每种特定药物剂量减少，从而增加了特定试剂的安全范围。

含有本发明的活性化合物的口服制剂可包括任何传统的口服形式，包括片剂、胶囊、颊形式、含片、锭剂和口服液体、悬浮液或溶液。胶囊可含有活性化合物与惰性填料和/或稀释剂知药学可接受的淀粉(如玉米、土豆或木薯淀粉)、糖类、人工增甜剂、粉末状纤维素如结晶和微晶纤维素、面粉、明胶、树胶等的混合物.有用的片剂可通过传统的压制、湿制粗法或干制拉法并利用药学可接受的稀释剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂、表面改性剂(包括表面活性剂)、悬浮剂或稳定剂，包括但并不局限于硬脂酸镁、硬脂酸、滑石、十二烷基硫酸钠、微晶纤维素、羧甲基纤维素钙、聚乙烯吡咯烷酮、明胶、海藻酸、阿拉伯胶、黄原胶、柠檬酸钠、复合硅酸盐、碳酸钙、甘氨酸、糊精、蔗糖、山梨醇、磷酸氢钙、硫酸钙、乳糖、高岭土、甘露醇、氯化钠、滑石、干淀粉和粉末状糖类。优选的表面改性剂包括非离子型和阴离子型表面改性剂。表面改性剂的代表性示例包括但并不局限于泊洛沙姆188、洁尔灭、硬脂酸钙、十六醇十八醇混合物、脱水山梨醇酯、胶体二氧化硅、磷酸盐、十二烷基硫酸钠、硅酸铝镁和三乙醇胺.此处的口服制可利用标准的延迟或控制释放制剂来改变活性化合物的吸收。口服制剂也包括给予包含在含有所需的适当增溶剂或乳化剂的水或果汁中的活性成分。

在一些情况下，以气溶胶形式直接通过气道给予化合物也是我们所需要的。

本发明的化合物也可通过肠胃外或腹膜内给药。可在适于与表面活性剂如羟丙基纤维素混合的水中制备作为游离碱或药学可接受盐的这些化合物的溶液或悬浮液。也可在甘油、液体聚乙二醇及其与油的混合物中制备分散体。在普通贮存和应用条件下，这些制剂含有防腐剂以防止微生物生长。

适于注射应用的药物形式包括无菌水溶液或分散体以及用于临时制备无菌注射液和分散体的无菌粉末。在所有情况下，这些形式必需是无菌的从而保存易于注射的能力。其在制备和贮存条件下必需是稳定的，并且贮存在可防止微生物如细菌和真菌污染的条件下。载体可为含有如水、乙醇、多元醇(如甘油、丙二醇和液体聚乙二醇)、它们合适的混合物及植物油的溶别或分散介质。对于本发明公开的内容的目的来讲，经皮给药应理解为通过体表和包括上皮和粘膜组织在内的身体通道进行的所有给药。这样的给药可通过利用本发明的化合物或其药学可接受的盐以洗剂、霜剂、泡沫、贴剂、悬浮液、溶液和栓剂(直肠和阴道)形式进行。

具体实施方式

实验例1：本发明化合物抑制ACHN肾癌生长的研究

1材料与方法

1.1实验材料

雌性BALB/c-nu/nu裸小鼠，4周龄，平均体重14.9g(12.2-16.2)g。ACHN肾癌细胞株购自美国典型物种保藏中心(ATCC)。

1.2实验方法

将ACHN肾癌细胞2.0×10⁶/0.2ml接种于每只裸鼠右侧背部皮下，按体重编号将18只裸小鼠随机分成用药组和对照组。两组体重无显著差异。接种后第3天起，开始隔日给药，用药组给予本发明式I化合物(60mg/kg)，对照组给予本发明化合物溶剂(3％无水乙醇+97％生理盐水)。远离肿瘤皮下注射，每次每只0.2ml。给药期间观察小鼠一般情况，隔日测量小鼠体重，肿瘤大小，肿瘤体积用公式：V＝1/2×a×b²，(a为长径，b为短径)。接种第31天，断颈处死小鼠，解剖前测量肿瘤体积、称鼠重。解剖皮下肿瘤并称重，切取小鼠肺。FAA(冰醋酸+福尔马林+乙醇)固定皮下肿瘤及鼠肺，石蜡包埋。再次计算鼠重(鼠重＝带瘤鼠重-瘤重)。双肺冠状面之最大切面HE染色，显微镜下(100倍视野)计数肺转移结节。

1.3统计学处理

两组间瘤重、体积、鼠重用t检验，肿瘤体积生长曲线用SAS协方差分析，肺转移结节数用精确概率法检验。

2结果

2.1皮下瘤重及肿瘤体积变化

接种第31天时，两组皮下瘤重分别为652.37±125.43mg和242.13±58.47mg，用药组瘤重明显低于对照组(p＜0.01)。31d时，两组皮下瘤体积分别为331.47±57.39mm³和124.16±38.48mm³(p＜0.01)。两组瘤体积-时间变化见表1：

表1：肿瘤体积-时间变化

试验结果表明：用药组肿瘤体积增长显著低于对照组。

2.2肺转移结节

对照组9只鼠中7只发生肺转移，3只为1个转移结节，其余为3-5个转移结节，用药组未发现肺转移结节。经精确概率法检验两组差异有显著性意义(p＜0.05)。对照组不仅转移率高，而且转移结节数也较多。

2.3用药期间副作用观察

用药期间，各小鼠活动良好，未见腹泻等不良反应。

2.4试验结论：

本发明式I化合物用药组瘤重明显低于对照组，具有统计学意义(p＜0.01)，用药组肿瘤体积增长显著低于对照组，本发明式I化合物具有明显的肿瘤生长的作用，特别是抑制肾癌肿瘤生长的作用，本发明式I化合物明显抑制肺转移的发生率，并且，本发明式I化合物具有较低的毒副作用。

Claims (10)

1.式I化合物用于制备治疗肾肿瘤药物的用途。

2.根据权利要求1所述的用途，其中，所述肾肿瘤为肾癌。

3.根据权利要求1所述的用途，其中，所述肾肿瘤为肾母细胞瘤。

4.根据权利要求1所述的用途，其中，所述肾肿瘤为肾乳头状肿瘤。

5.根据权利要求1所述的用途，其中，所述肾肿瘤为肾实质癌。

6.根据权利要求1所述的用途，其中，所述肾肿瘤为肾盂癌。

7.根据权利要求1所述的用途，其中，所述肾肿瘤为肾细胞癌。

8.根据权利要求1所述的用途，其中，所述肾肿瘤为肾腺瘤。

9.根据权利要求1所述的用途，其中，所述肾肿瘤为肾囊肿。

10.根据权利要求1所述的用途，其中，所述肾肿瘤为肾纤维瘤。