IT9048102A1 - Derivati oligopeptidici dell'ipoxantina dotati di attivita' immunomodulante e composizioni farmaceutiche che li contengono - Google Patents
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- C07K5/0821—Tripeptides with the first amino acid being heterocyclic, e.g. His, Pro, Trp
- C07K5/0823—Tripeptides with the first amino acid being heterocyclic, e.g. His, Pro, Trp and Pro-amino acid; Derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/10—Tetrapeptides
- C07K5/1002—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/1005—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
- C07K5/101—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms, e.g. Val, Ile, Leu
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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Description
Descrizione dell'Invenzione Industriale dal titolo:
“Derivati oligopeptidici delli poxantina dotati di attività immunomodulante e composizioni farmaceutiche che li contengono."
RIASSUNTO
Derivati dell' poxantina di formula generale (I)
A
nelle forme racema e chirali e i loro sali con cationi far— macologicamente accettabili in cui n è un numero Intero compreso fra 2 e 6, e A è il residuo di un dipeptide, tripeptide, tetrapeptide e pentapeptide scelto rispettivamente nel gruppi consistenti di :
(a) glicil-aspartato, alanil-glic na, glicil-glicna, aspartil
sono dotati di attività immunomodulante e possono venir for— mulati in composizioni farmaceutiche somministrabili per via orale o parenterale.
La presente invenzione riguarda oligopeptidi dell'ipo xantina di formula generale (I
nelle forme racema e chirali e i relativi sali con cationi farmacologicamente accettabili in cui n è un numero intero compreso fra 2 e 6, preferibilmente 5, e A è 11 residuo di un dipepti— de, tripeptide, tetrapeptide e pentapeptide scelto rispettivamente nel gruppi consistenti di:
Tali oligopeptidi sono dotati di attività immunomodulante e possono venir formulati in composizioni farmaceutiche somministrabili per via orale o parenterale.
Il composto noto che, a conoscenza della richiedente del presente brevetto, più si avvicina al composti dell' invenzioe e di cui siano descritti dati farmacologici che ne mostrano l 'attività come immunomodulante è la N-5-(ipoxantin-9-11)-pentilossicarbonilargìnina.
(Si veda il brevetto EP 0077460 e il Farmaco, 45 (1), 39—47, 1990).
Altri composti analoghi, cioè dipeptidi e tripeptidi della ipoxantina in cui la parte oligopeptidica è peraltro diversa da quella del composti della presente invenzione, sono menzionati nella domanda di brevetto PCT 89/05818. Tali composti non sono tuttavia caratterizzati, nè sono forniti dati farmacologici a sostegno di una pretesa attività immuno— modulante. In considerazione di questo stato della tecnica, la richiedente ha considerato il composto del brevetto EP 0077460 quale riferimento, ed ha trovato che i composti dell'Invenzione sono agenti immunomodulanti più potenti del composto noto.
I prodotti di formula generale I sono preparati secondo il seguente schema di sintesi (in cui, per semplicità, n è stato posto uguale a 5 ) .
La reazione di condensazione fra il peptide e l'intermedio clorocarbonato avviene in ambiente acquoso alcalino a temperature comprese fra 10°C-40°C per tempi compresi fra 12 e 48 ore. I due reagenti sono messi a reagire in un rapporto che varia fra 1:1 e 1:2. Il grezzo di reazione viene purificato per cromatografia su silice con eluenti come Acetato di Etile-Metanolo in rapporti variabili, oppure per cromatografia a scambio ionico con resine acide e basiche.
Nel caso in cui il peptide usato contenga un ulteriore gruppo funzionale, nella reazione di condensazione viene usato il dipeptide opportunamente protetto e successivamente il gruppo protettore viene eliminato con tecniche note usate nella sintesi dei peptidi.
Gli esempi non limitativi che seguono illustrano la pre-
parazione di alcuni composti secondo l'invenzione.
ESEMPIO 1
Preparazione di N-5-(ipoxantin-9-il) pentilossicarbonilglicilglicina sale sodico ( ST 742 ) .
Il dipeptide glicilglicina (10 g; 0,076 moli) venne sciolto in una soluzione di NaHC03 (19,15 g; 0,228 moli) in 300 ml di H20. A questa soluzione venne aggiunto a porzioni il 9- 5-(clorocarbonilossi) pentil ipoxantina cloridrato (26,7 g; 0,083 moli). La miscela di reazione venne tenuta sotto agitazione a temperatura ambiente per 12 ore. La miscela venne quindi concentrata a secchezza sottovuoto. Il residuo venne sciolto in metanolo e cromatografato su gel di silice eluendo con Acetato di Etile-Metanolo 3-7. Le frazioni riunite vennero concentrate e il residuo cosi ottenuto venne sciolto in H20 e liofilizzato. Si ottennero 21 g del prodotto del titolo. Resa 70%.
ESEMPIO 2
Preparazione di N-5 (ipoxantin-9-il) pentilossicarbonil glicil-L aspartico sale bisodico (ST 657/Na2).
Il prodotto è stato preparato come descritto nell'esempio 1.
Resa 80%.
ESEMPIO 3
Preparazione di N-5-(ipoxantin-9-il)-pentilossicarbonil-L-alanilglicina sale sodico ( ST 733 ) .
Il prodotto venne preparato come descritto nell’esempio 1.
Resa 70%.
ESEMPIO 4
Preparazione di N-5(ipoxantin -9-il)-pentilossi carbonil-L-aspartil-L-arginina sale monosodico (ST 754 ) .
Il prodotto venne preparato come descritto nell'esempio 1.
Resa 65%.
ESEMPIO 5
Preparazione di N-5 (ipoxantin -9-il) pentilossi carbonil-L-alanilarginina ( ST 785 ) .
Il prodotto venne preparato come descritto nell’esempio 1.
Resa 56%.
ESEMPIO 6
Preparazione di N-5-(ipoxantin-9-il)pentilossicarbonil-L-leucil-L-arginina ( S T 786 ) .
Il prodotto venne preparato come descritto nell’esempio 1.
Resa 80%.
L'attività del composti dell'Invenzione è stata valutata mediante diversi test farmacologici. Alcuni di questi test, nei quali la N-5-(ipoxantin—9—il)—pentilossicarbonilarginine (in seguito, brevemente ST789) è utilizzata come composto di riferimento, vengono riportati di seguito.
Test 1. Valutazione dell'effetto di ST 657 e ST 789 sulla produzione primaria anticorpale (Test di Jerne) nella milza di topo immunizzata con emazie di montone (SRBC).
Sono stati utilizzati topi maschi ibridi (Charles River, Italia) di 7-8 settimane di età, in gruppi sperimentali di 6 animali. In questo test ciascun animale venne esaminato singolarmente.
I composti sono stati somministrati per via endoperito— neale alle dosi di 0,25; 2,5 e 25 mg/Kg in un'unica soluzione il giorno stesso dell'immunizzazione (Tab. 1) o, per somministrazioni ripetute, nel giorni -2, 0, +2 rispetto al giorno dell'immunizzazione (Tab.2).
La procedura sperimentale adottata è descritta in Jerne, N.K. et al., (1974), Transpl. Rev., 18:130.
In particolare, gli animali sono stati immunizzati tramite somministrazioni 1.p. di una sospensione di SRBC (emazie di montone) (1 x 10<7 >cell./topo in 0,2 ml).
A distanza di 5 giorni da questo trattamento, dagli animali sacrificati sono state rimosse stèrilmente le milze.
Gli splenociti ottenuti dalle milze sono stati portati alla concentrazione di 1 x 10<7 >cell./ml.0,1 ml di tale sospensione sono stati miscelati a caldo con terreno Agar— Hank (2 ml) e SRBC al 10% in tampone PBS (0,2 ml), e incubati a 37°C per 60 minuti in capsule Petri (i campioni sono stati saggiati in triplicato). E' stato quindi aggiunto complemento (2 ml di siero di cavia diluito 1:10 in tampone Tris)e le capsule Petri sono state ulteriormente incubate a 37°C per 30 minuti. In presenza di complemento la frazione di cellule secernentl anticorpi degli splenoc ti estratti dalle milze del topi immunizzati contro SRBC, da luogo ad una reazione di emolisi. Tale reazione evidenzia delle placche di lisi nel preparati allestiti in capsule Petri.
I risultati ottenuti vengono espressi come:
(a) numero di cellule formanti placchi (PFC) in una popolazione di 1 x 10<6 >cellule
(b) numero di cellule formanti placche nella milza considerata in toto.
I valori ottenuti vengono quindi elaborati con il test di Dunnet (Biostatistics in Pharmacology, Vol II, Pergamon Press) per stabilire la significatività statistica delle differenze registrate tra gruppi di animali trattati e controlli.
Come illustrato nelle tabelle che seguono ST 657 è più attivo di ST 789 nell'incrementare il numero di PFC rispetto al controllo.
Tabella 1 Valutazione del numero di plaque forming cells (PFC) nella milza di topo immunizzato con SRBC e trattato con ST 657 il giorno stesso del'immunizzazione.
Tabella 2 Valutazione del numero di plaque forming cells (PFC) nella milza di topo immunizzato con SRBC e trattato con ST 657 ai giorni -2. 0. 2 rispetto al girno del’immunizzazione.
Test 2. Valutazione dell'effetto protettivo di ST 657, ST 733, ST 754 e ST 789 nel topo immunodepresso infettato sperimentalmente .
Sono stati utilizzati topi maschi COI (Charles River Italia) di età variabile: 6 e 12 settimane nell'infezione con Klebsiella; 7 settimane nell'infezione con Salmonella.
Gli animali sono stati suddivisi in gruppi sperimentali di 10 topi ciascuno.
L'Infezione sistemica nel topi è stata provocata tramite inoculo endoperitoneale di un ceppo patogeno di Klebsiella (K. pneumoniae) o di un ceppo patogeno di Salmonella (S. tiphymurium), in grado di provocare la morte degli animali rispettivamente entro 5 giorni e 20 giorni dall'inoculo batterico.
Da brodocolture di 18 ore sono state allestite cariche Infettanti consistenti 1n 1,5 x 105 e 3,5 x 105 cellule vive di K. pneumoniae, ed in 1 x 10 cellule vive di S. ti— phymurium, in un volume di 0,2 ml di 5% mucina gastrica.
La sostanza immunosoppressiva (ciclofosfammide) è stata somministrata i.p. in un volume di 0,2 ml di soluzione fisiologica sterile, alla dose di 100 mg/Kg, 5 giorni prima dell'inoculo infettante.
I composti sono stati somministrati i.p. alle dosi di 0,25 e 25 mg/Kg/giorno, dal giorno -5 al giorno -l rispetto al giorno dell' Inoculo batterico.
I risultati ottenuti vengono espressi come % mortalità ed elaborati statisticamente con il test del CHI<2 >(Biostati— stics in Pharmacology, Vol II, Pergamon Press).
Come Illustrato nelle tabelle che seguono ST 657 eser— cita un'attività protettiva migliore di quella di ST 789.
I composti ST 733 e ST 754 (i dati relativi non sono illustrati nella tabella) sono stati somministrati i.p.
(25 mg/Kg/giorno) dal giorno -5 (giorno della somministrazione di ciclofostamide) al giorno —1 rispetto al giorno dell'inoculo batterico e sono stati saggiati utilizzando come agente infettivo Klebslella oxltoca. Entrambi i composti (ST 733 e ST 754) sono più attivi di ST 789. In particolare nel gruppo degli immunodepressi infettati e trattati con tali composti è stata osservata completa assenza di mot— talità contro il 44% di mortalità del gruppo di controllo (immunodepressi infettati).
Tabella 1 Effetto protettivo di ST 657 somministrato i .p.,
dal giorno — 5 al giorno — l rispetto al giorno
dell 'inoculo batterico, nel topo immunodepresso
ed infettato sperimentalmente con K. pneumonlae.
a = animali infettati.
b = animali Infettati dopo immuno depressione.
c = animali immunodepressi, trattati con ST7S9 alla dose e per la via indicata e infettati.
d = animali immunodepressi, trattati con ST657 alla dose e per la via indicata e infettati.
Infezione instaurata in animali di 6 settimane.
** Infezione instaurata in animali di 12 settimane.
*** Gruppo sperimentale costituito da 9 animali.
Calcoli statistici effettuati con il test del CHI<2>·
Tabella 2 Effetto protettivo di ST 657 somministrato 1.p. ,
dal giorno — 5 al giorno — 1 rispetto al giorno
dell'inoculo batterico , nel topo immunodepresso
e infettato sperimentalmente con Salmonella ty —
phimurium (1 x 10<3 >cell .)
a = animali infettati.
b = animali infettati dopo immunosoppressione.
c = animali immunodepressi. trattati con ST 7S9 alla dose e per la via Indicata e infettati.
d = animali immunodepressi. trattati con ST 657 alla dose e per la via indicata e infettati.
Calcoli statistici effettuati con il test del CHI<2>·
Test 3. Valutazione “in vitro' e in 'vitro ex vivo' dell'effetto di ST 657 e ST 789 sull'attività chemiotattica di gra— nulociti di ratto.
Sono stati utilizzati ratti maschi inbred Fisher 344 di circa 3 mesi di età, in gruppi sperimentali di 6-8 animali.
I composti sono stati saggiati "in vitro' alle concentrazioni di 10 mg/ml; e 'in vitro - ex vivo dopo somministrazione all'animale di 25 mg/Kg/giorno dal giorno -5 al giorno -1 rispetto al giorno del prelievo del sangue.
La procedura sperimentale adottata è descritta in Cates, L.K. et al. (1978), Modified Boyden chamber method of measuring polymorphonuclear leukocyte chemotaxis, Leukocyte Chemotaxis, Raven Press, N.Y.67.
Dagli animali sacrificati per decapitazione è stato prelevato il sangue; dopo passaggio attraverso garza eparinata esso è stato diluito (1:1) con destrano (1,5% in soluzione fisiologica) e posto a sedimentare per 90 minuti.
I granulociti, estratti dal sangue intero secondo metodiche usuali, sono stati portati alla concentrazione di 2 x 10<6 >cell./ml in terreno di Hank.
Essi sono stati quindi deposti su filtri Millipore da 3 pm e collocati nelle camere di migrazione.
Tali camere vengono allestite utilizzando terreno di Hank per valutare la migrazione spontanea, e caseina (2 ml di una soluzione a c - 5 mg/ml) per valutare la migrazione indotta.
Nell 'esecuzione del test "in vitro" la variante consiste nell 'utilizzare granulociti di animali non trattati addizionati del composti prima della deposizione sul filtri Millipore e dell 'allestimento delle camere di migrazione.
Dopo incubazione del campioni a 37°C e 5% CO2 per 60 minuti, i filtri Millpore sono stati rimossi , colorati e inclusi tra vetrini da microscopia.
L'osservazione (comparata tra campioni e controlli ) al microscopio consente di stabilire la distanza (in μm) percorsa dal 2 granulocitl più avanzati nel campo visivo inquadrato. La migrazione granulocitaria è espressa dal valore ottenuto dalla media di 10 osservazioni eseguite complessivamente sul 2 filtri allestiti per ciascun campione.
Come Illustrato nella tabella che segue, ST 657 è attivo nell 'incrementare la chemiotassi del granulociti di ratto rispetto al controlli , mentre ST 789 è completamente inattivo.
I risultati ottenuti sono stati statisticamente elaborati con il test "t" di Student (Biostatistics in Pharmacology, loc. cit. ).
Tabella 1 Effetto della sostanza ST 657 sulla chemiotassi *in vitro’ e in "vitro - ex vivo" dei granulociti di ratto
Test 4. Valutazione dell'effetto protettivo di ST 657 e ST 789 sul topo portatore di tumore.
Sono stati utilizzati topi maschi inbred DBA/Z di 6 settimane, inoculati i.p. con 1 x 10<5 >cellule di leucemia 1210 (ATCC — American Type Culture Collection — Cell Lines & Hybridomas, V<a>-ed, 1985) in 0,1 ml di terreno di Hank e topi maschi outbred CDl (Charles River) di 6 set— timane, inoculati i.p. con 1 x 10<3 >cellule di sarcoma 180 (ATCC, loc. cit.) in 0,1 ml di terreno di Hank.
I composti sono stati somministrati in soluzione fisiologica sterile per via intraperitoneale alla dose di 0,25 mg/Kg/giorno dal giorno 1 al giorno 10 rispetto al giorno del trapianto tumorale.
Sono state anche effettuate determinazioni del peso cor— poreo degli animali a partire dal giorno 0 fino al giorno 16 per la leucemia 1210, e dal giorno 0 fino al giorno 21 per il sarcoma 180.
I controlli ponderali sono stati effettuati al fine di valutare l'evoluzione del processo neoplastico. L'attività del composti è stata valutata come Mean Survival Time (MST).
Come illustrato nelle tabelle che seguono il composto ST 657 mostra un MST superiore a quello mostrato da ST 789 rispetto al controlli.
Tabella 1 Effetto protettivo della sostanza ST 657a sul topo portatore di Sarcoma 180.
a= Somministrazioni l.p. dal giorno 1 al giorno 10.
b= Tempo medio di sopravvivenza calcolato con la mediana ed 1 relativi range interquartili.
Controllo= animale portatore di tumore non trattato
Tabella 2 Controllo ponderale (x±E.S.) degli animali portatori di Sarcoma 180 trattati per via endoperitoneale con ST 657 dal giorno 1 al giorno 10. A fianco dei pesi è riportato il numero degli animali ancora vivi al giorno indicato.
a= dose di 0.25 mg/kg/dic
b= numero di animali presenti nel grappo
* Un ammalo del grappo di Controllo è moro giorn 21. un altro il giorno 22 ed
un terzo giorno 24. Due animali sono sopravvissuti.
Dei 5 animali del gruppo ST 759<a>. 1 è morto al giorno 22. 1 al giorno 23. I al giamo 25. 1 al giorno 26 ed 1 è sopravvissuto.
Dei 6 animali dei gruppo ST 657<a>, 1 è morto il giorno 25. 1 il giorno 26 e 4 sono sopravvissuti.
Bianchi = animali sani
Controlli = animali portatori di tumore non trattati
Tabella 3 Effetto protettivo della sostanza ST 657<a >sul topo portatore di Leucemia 1210.
a= Somministrazioni l.p. dal giorno 1 al giorno 10.
b= Tempo medio di sopravvivenza calcolato con la mediana ed 1 relativi range lnterquartili.
Controlli=animali portatori di tumore non trattati
Tabella 4 Controllo ponderale (x±E.S.) degli animali portatori di Leucemia 1210 trattati per via endoperitoneale con ST 657 dal giorno 1 al giorno 10. A fianco dei pesi è riportato il numero degli animali ancora vivi al giorno indicato.
Bianchi = animali sani
Controlli = animali portatori di tumore e non trattati
Test 5. Valutazione dell'effetto "in vitro - ex vivo' di ST 733 e ST 789 sulla proliferazione di splenociti di topo indotta da mitogeno (PHA).
Sono stati utiliizati topi maschi Ibridi (Charles Riier Italia) d1 7—8 settimane di età in gruppi sperimentali di 4 animali.
Il mitogeno PHA (fitoemagglutinina), attivo su leucociti T, è stato saggiato a 3 concentrazioni (subottimale, ottimale e sopraottimale) corrispondenti a 0,5; 2 e 4 mcg/ml pozzetto.
I composti sono stati somministrati l.p. (25 mg/kg/ giorno dal giorno -5 al giorno -1 rispetto al giorno del prelievo delle milze.
La procedura sperimentale è stata condotta come descritto in Kirchner et al., Splenic suppressor macrofages induced in mice by injection of C. parvum, J immunol., 1975, 115:1212.
In particolare le sospensioni cellulari ottenute dalla milza degli animali appartenenti allo stesso gruppo sperimentale sono state riunite in un'unica aliquota e portate alla concentrazione di 5 x 106 cell./ml.
A volumi di 0,1 ml di ciascuna aliquota sono stati addizionati pari volumi della preparazione del mitogeno, in modo da raggiungere le concentrazioni finali precedentemente definite.
Ogni campione è stato allestito in triplicato su micropiastre "U Bottom" a confronto diretto con un controllo, in cui venivano aggiunti 0,1 ml diterreno in sostituz one del mitogeno. Questo controllo forniva così una valutazione del grado di proliferazione spontanea in assenza di stimolazione.
Le micropiastre venivano incubate per 48 ore a 37°C; ad ogni pozzetto venivano quindi aggiunti 20 ml di H —TdR (timidina triziata c - 25uCi/ml), per marcare radioattivamente le cellule proliferanti.
Dopo 18 ore di ulteriore incubazione le cellule venivano raccolte su filtri e sottoposte a conteggio in 8- counter per valutare (in cpm) la radioattività incorporata.
I risultati per ciascun campione vengono espressi calcolando il valore dell'area sotto la curva (AUC) ottenuta riportando in un grafico i valori di radioattività incorporata (espressi in cpm), corrispondenti alle 3 concentrazioni di mitogeno .
Oltre a l'AUC viene considerato anche l'indice di Stimolazione (IS), calcolato come segue:
AUC trattati
IS=
AUC controlli
Mentre il composto ST 789 determina incrementi modesti nel grado di proliferazione mitogeno—indotta rispetto al controlli, ST 733 determina un incremento significativo in questo senso CI.S. = 1,82; non illustrato in tabella).
Test 6. Valutazione dell'effetto di ST 785 e ST 789 sulla risposta al test di ipersensibilità ritardata (DTH).
Sono stati utilizzati topi maschi ibridi B-D„F., CChar— les-River Italia) di 6, 12, 16 settimane di età, in gruppi sperimentali di 8 animali.
I composti sono stati somministrati l.p. alla dose di 25 mg/Kg/giorno dal giorno -3 al giorno 3 rispetto al giorno dell'immunizzazione. Questa è stata effettuata tramite inoculo s.c. nella zona dorsale degli animali di 0,2 ml di SRBC (5 x 10<7 >cell./ml).
A distanza di 4 giorni dall'iniezione sensibilizzante è stata effettuata l'iniezione scatenante la reazione di ipersensibilità ritardata: sono stati inoculati nel cuscinetto plantare posteriore sinistro del topi 50 μl di una soluzione di SRBC alla concentrazione di 2 x 10 cell ./ml Il cuscinetto plantare posteriore destro riceveva invece un egual volume di tampone PBS.
A 24 ore dall'Iniezione scatenante, gli animali sono stati sacrificati e le zampe posteriori sono state recise alla base. Sono state valutate le differenze di peso tra la zampa sinistra (trattata con l'iniezione scatenante) e la controlaterale.
Le differenze di peso tra le zampe di animali appartenenti allo stesso gruppo sperimentali sono state mediate; le differenze tra i valori medi calcolati in ciascun gruppo sperimentale sono state elaborate statisticamente con il test ~t~ di Student (Biostatistic in Pharmacology, loc. cit.).
La procedura sperimentale adottata è descritta in Miller, T.E. et al . , (19731, Immunopotentiation with BCG. Modulation of thè response to sheep red blood cells. J. Cancer Inst.
51:1669.
Il composto ST 785 è in grado di ridurre in modo estremamente significativo (p< 0,011 l'entità di risposta allo stimolo antigenico (SRBC) ed è più attivo di ST 789.
Test 7. Valutazione dell'effetto "in vitro — ex vivo" di ST 754, ST 785 e ST 789 sulla proliferazione di timociti di topo indotta da mitogeno (PHA e Con A).
Questo test è stato eseguito secondo la metodica già descritta nel test 5.
I composti sono stati somministrati dal giorno —4 al giorno -1 rispetto al giorno del prelievo del timo. L'attività proliferativa è stata, in questo test, valutata per i timociti. ST 785 e ST 754 sono più attivi di ST 789 nell'incrementare il grado di proliferazione indotta.
In particolare ST 754 determina un I.S. = 1,25 con Con A (concanavalina A) (per la definizione di I.S vedi test 5); mentre ST 785 determina un I.S. = 1,26 con Con A e un I.S. 1, 58 con PHA.
Test 8. Valutazione dell'effetto "in vitro -ex vivo" di St 733, ST 754 e ST 789 sulla reazione mista linfocitaria (MLR) unidirezionale.
Sono stati utilizzati come "stimulators" topi maschi inbred DBA/2 (Charles River Italia) di 8 settimane, in grup— pi sperimentali di 4 animali; e come "responders" topi maschi Inbred (Charles River Italia), in gruppi sperimentali di 4 animali.
I composti sono stati somministrati l.p. dal giorno —5 al giorno —1 (rispetto al giorno del prelievo del timo e della milza dagli animali responders) alla dose di 25 mg/Kg/ giorno.
la procedura sperimentale adottata è descritta in:
Hudson, L., Hay, F.C. (1980), Practical immunology, Blackwell Scientific Publication 290.
I composti ST 733 e ST 785 sono più attivi di ST 789 nell'incrementare la proliferazione del timociti "responders" indotta da splenociti "stimulators".
Claims (1)
- RIVENDICAZIONI 0ligopeptidi dell'ipoxantina di formula generale (I)nelle forme racema e chirali e i loro sali con cationi farmacologicamente accettabili, in cui n è un numero Intero compreso fra E e 6, e A è il residuo di un dipeptide, tripeptide, tetrapeptide e pentapeptide scelto rispettivamente nei gruppi consistenti di: (a) glicil-aspartato, alanil—glicina, glicil-glicina, aspartilargiilna, leucil-arginine, (b) arginil-lisil-aspartato, aspartil-lisil-arginina, lisilpropil-arginina, propil-propil-arginina, lisil-istidi glicinammide, prolil-fenilalanil-arginina, fenilalanilprolil-arginina, (c) arginil-lisil-aspartil-valina, valil-aspartil-lisil-arginina, treonil—valil—leucil—istidina, arginil-lisil-aspartil-valil-tirosina. Oligopeptidi secondo la rivendicazione 1, in cui n = 5. N—5—(ipoxantin—9—il)—pentilossicarbonil—glicilglicina sale sodico. N—5—(ipoxantin—9—il)—pentilossicarbonil—glicil—L—aspartato sale blsodico. N—5—(ipoxantin—9—il)—pentilossicarbonil—L—alanil glicina sale sodico. N—5—{ipoxantin—9—il)—pentilossicarbonil—L—aspartil—L— arginine sale monosodico. N-5-(ipoxantin-9-il)-pentilossicarbonil-L—alanil-arginine N—5—(ipoxantini—9—il)-pentilossicarbonil-L—leucil-L-arginine Composizione farmaceutica somministrabile per via orale o parenterale comprendente una quantità di uno dei composti della rivendicazione 1 atta ad indurre un effetto immuno— modulante in un soggetto immunodepresso e un eccipiente farmacologicamente accettabile. 10. Composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 9 in forma di dosaggio unitario comprendente da circa 20 a circa 100 mg di uno del detti composti .
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