JPH04230298A - ヒポキサンチンオリゴペプチド誘導体 - Google Patents

ヒポキサンチンオリゴペプチド誘導体

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JPH04230298A
JPH04230298A JP3158342A JP15834291A JPH04230298A JP H04230298 A JPH04230298 A JP H04230298A JP 3158342 A JP3158342 A JP 3158342A JP 15834291 A JP15834291 A JP 15834291A JP H04230298 A JPH04230298 A JP H04230298A
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hypoxanthine
arginine
lysyl
compound
day
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Mauro Marzi
マウロ・マルチ
Patrizia Minetti
パトリチア・ミネッチ
Piero Foresta
ピエロ・フォレスタ
Maria O Tinti
マリア・オルネーラ・チンチ
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Original Assignee
Sigma Tau Industrie Farmaceutiche Riunite SpA
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は免疫調節活性を有するヒ
ポキサンチンのオリゴペプチド誘導体およびこれを含む
医薬組成物に関する。
【発明の構成】本発明は一般式（Ｉ）：
【化２】 （式中、ｎは２から６の整数、好ましくは５であり、Ａ
は、 （ａ）グリシル−アスパラギン酸、アラニル−グリシン
、グリシル−グリシン、アスパルチル−アルギニン、ロ
イシル−アルギニン； （ｂ）アルギニル−リジル−アスパラギン酸、アスパル
チル−リジル−アルギニン、リジル−プロリル−アルギ
ニン、プロリル−プロリル−アルギニン、リジル−ヒス
チジル−グリシンアミド、プロリル−フェニルアラニル
−アルギニン、フェニルアラニル−プロリル−アルギニ
ン； （ｃ）アルギニル−リジル−アスパルチル−バリン、バ
リル−アスパルチル−リジル−アルギニン、スレオニル
−バリル−ロイシル−ヒスチジン；および（ｄ）アルギ
ニル−リジル−アスパルチル−バリル−チロシンからな
る群からそれぞれ選ばれるジペプチド、トリペプチド、
テトラペプチド、およびペンタペプチドの残基である）
を有するヒポキサンチンのオリゴペプチドのラセミ体、
キラル体、またはそれらの薬理学的に許容され得るカチ
オンの塩の両方に関する。これらのオリゴペプチドは免
疫調節活性を有し、経口的または非経口的投与可能な医
薬組成物中に処方することができる。
【０００２】
【従来の技術】発明者の知る限り、本発明の化合物に最
も近似し、その免疫調節活性を支持する薬理学的データ
が、文献中に記載されている公知化合物はＮ−５−（ヒ
ポキサンチン−９−イル）ペンチルオキシカルボニル−
アルギニンである（ＥＰ００７７４６０およびイル・フ
ァルマコ（Ｉｌ　Ｆａｒｍａｃｏ）４５巻（１）３９−
４７頁（１９９０年））。他の類似の化合物、すなわち
、オリゴペプチド部分が本発明のもの以外である、ヒポ
キサンチンのジペプチドおよびトリペプチドはＰＣＴ８
９／０５８１８に名前が挙げられている。しかしながら
、これらの物理化学的性質は開示されていないし、主張
されている免疫調節活性を支持する薬理学的データもな
い。従って、従来技術を考慮する場合に、ＥＰ００７７
４６０に開示の化合物をレファレンス化合物とすると、
今回、本発明の化合物は公知化合物よりも強い免疫調節
活性を有することが判明した。
【０００３】一般式（Ｉ）を有する化合物は下記の反応
式（単純化のため、ｎ＝５とする）に従って製造する。
【化３】 ペプチドとカルボン酸クロリド中間体との縮合反応は水
性アルカリ環境下、１０℃−４０℃間の温度にて、１２
−４８時間、反応物モル比１：１−２：１で行われる。 粗反応生成物は、種々の比の酢酸エチル−メタノールな
どの溶出剤でシリカゲル上クロマトグラフィーで精製す
るか、または酸性および塩基性のイオン交換樹脂により
精製する。もし使用するペプチドがさらに官能基を含む
ならば、縮合反応中、適当に保護したジペプチドを用い
、次いで、ペプチド合成において周知の技術により、保
護基を除く。例えば、例えば保護基がカルボベンゾキシ
（以下、Ｚという）である場合、酸性水性アルコール溶
液中、５％または１０％Ｐｄ／Ｃの水素添加触媒の存在
下、３−２４時間で接触水素化によって除去する。
【０００４】
【実施例】次に本発明の化合物の製造を示すが、これに
より限定されるものではない。 実施例１ Ｎ−５−（ヒポキサンチン−９−イル）ペンチルオキシ
カルボニルグリシルグリシンナトリウム塩（ＳＴ７４２
）の製造グリシルグリシン（１０ｇ、０．０７６モル）
をＨ２Ｏ３００ｍｌ中のＮａＨＣＯ３（１９．１５ｇ、
０．２２８モル）の溶液に溶解した。得られた溶液に９
−［５−（クロロカルボニルオキシ）ペンチル］ヒポキ
サンチン塩酸塩（２６．７ｇ、０．０８３モル）を分割
して加えた。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。 次に、生じた混合物を真空下濃縮乾固した。残留物をメ
タノールに溶解し、シリカゲルクロマトグラフィーにか
け、酢酸エチル−メタノール（３：７）で溶出した。分
画を集めて濃縮し、こうして得た残留物をＨ２Ｏに溶解
し、凍結乾燥した。標題化合物２１ｇが得られた。収率
：７０％ ＴＬＣ　　ＡｃＯＥｔ：ＭｅＯＨ　　１：９　　Ｒｆ＝
０．７元素分析はＣ１５Ｈ１９Ｎ６ＮａＯ６に相当ＭＰ
（６％Ｈ２Ｏを含む生成物）（７９−８８℃で軟化）＝
１４０℃ ＮＭＲ　　１Ｈ（３００ＭＨｚ）Ｄ２Ｏδ８．２（１Ｈ
，ｓ，芳香族）、８．１（１Ｈ，ｓ，芳香族）、４．２
５（２Ｈ，ｔ，ＣＨ２ＯＣＯ−）、４．０５（２Ｈ，ｔ
，ＣＨ２−Ｎ−Ｃ＝）、３．９（２Ｈ，ｓ，ＣＯ−Ｎ−
ＣＨ２−ＣＯ）、３．８１（２Ｈ，ｓ，ＮＣＨ２−ＣＯ
）、１．９（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２−ＣＯＣ＝Ｏ）、１．６
５（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２−Ｃ−Ｎ）、１．１５（２Ｈ，ｍ
，Ｃ−ＣＨ２−Ｃ）
【０００５】実施例２ Ｎ−５−（ヒポキサンチン−９−イル）ペンチルオキシ
カルボニルグリシル−Ｌ−アスパラギン酸２ナトリウム
塩（ＳＴ６５７／Ｎａ２）の製造 本化合物を実施例１に記載のように製造した。収率：８
０％ ＴＬＣ　　ＭｅＯＨ　　Ｒｆ＝０．３ 元素分析はＣ１７Ｈ２０Ｎ６Ｎａ２Ｏ８に相当ＭＰ（１
２０℃で軟化）＝１５０℃ ［α］Ｄ２５＝＋１２．８（０．８％　　Ｈ２Ｏ）ＮＭ
Ｒ　　１Ｈ（３００ＭＨｚ）Ｄ２Ｏδ　　８．２（１Ｈ
，ｓ，芳香族）、８．１（１Ｈ，ｓ，芳香族）、４．２
５（２Ｈ，ｔ，ＣＨ２−ＯＣ＝Ｏ）、４．０５（２Ｈ，
ｔ，ＣＨ２−Ｎ−Ｃ＝）、３．９（３Ｈ，ｓ＋ｍ，ＣＨ
２−ＣＯＮ−ＣＨ−ＣＯＯＭｅ）、２．８（２Ｈ，ｍ，
ＣＨ２−ＣＯＯＮａ）、１．９（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２−Ｃ
−Ｏ）、１．７（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２−Ｃ−Ｎ−Ｃ＝）、
１．４（２Ｈ，ｍ，Ｃ−ＣＨ２−Ｃ）
【０００６】実施例３ Ｎ−５−（ヒポキサンチン−９−イル）ペンチルオキシ
カルボニルＬ−アラニル−グリシンナトリウム塩（ＳＴ
７３３） 本化合物を実施例１に記載したように製造した。収率：
７０％ ＴＬＣ　　ＡｃＯＥｔ：ＭｅＯＨ　　４：６　　Ｒｆ＝
０．６元素分析はＣ１６Ｈ２１Ｎ６ＮａＯ６に相当ＭＰ
（４％Ｈ２Ｏを含む生成物）（９０℃で軟化）＝９４℃ ［α］Ｄ２５＝−１０．１°（１％Ｈ２Ｏ）ＮＭＲ　　
１Ｈ（３００ＭＨｚ）Ｄ２Ｏδ８．２（１Ｈ，ｓ，芳香
族）、８．１（１Ｈ，ｓ，芳香族）、４．２５（２Ｈ，
ｔ，ＣＨ２−ＯＣ＝Ｏ）、４．１−４．０（３Ｈ，ｍ，
Ｃ（ＣＨ３）Ｈ−ＣＯ，ＣＨ２−Ｎ−Ｃ＝）、１．９（
２Ｈ，ｍ，ＣＨ２−Ｃ−ＯＣ＝Ｏ）、１．６（２Ｈ，ｍ
，ＣＨ２−Ｃ−Ｎ（Ｃ＝）Ｃ−）、１．４−１．２（５
Ｈ，ｍ，ＣＨ３，Ｃ−ＣＨ２−Ｃ）
【０００７】実施例４ Ｎ−５−（ヒポキサンチン−９−イル）ペンチルオキシ
カルボニルＬ−（アルファ）アスパルチル−Ｌ−アルギ
ニンナトリウム塩（ＳＴ７５４）の製造本化合物を実施
例１に記載したように製造した。収率：６５％ ＴＬＣ　　ＡｃＯＥｔ：ＭｅＯＨ　　１：９　　Ｒｆ＝
０．５元素分析はＣ２１Ｈ３ＯＮ９ＮａＯ８に相当ＭＰ
（６％Ｈ２Ｏを含む生成物）（７０℃で軟化）＝８６℃ ［α］Ｄ２５＝＋７．８（１％Ｈ２Ｏ）ＮＭＲ　　１Ｈ
（３００ＭＨｚ）Ｄ２Ｏδ８．２（１Ｈ，ｓ，芳香族）
、８．１（１Ｈ，ｓ，芳香族）、４．４２（１Ｈ，ｔ，
−ＣＨ−ＣＯ−Ｎ）、４．２（３Ｈ，ｔ，ＣＨ−ＯＣＯ
，Ｎ−ＣＨ−ＣＯＯＨ）、４．０５（２Ｈ，ｔ，ＣＨ２
−Ｎ−Ｃ＝）、３．１（２Ｈ，ｄ，ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（
＝Ｎ）Ｎ）、２．８−２．６（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２−ＣＯ
ＯＮａ）、２−１．４（８Ｈ，ｍ，ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ
Ｈ２−ＣＯ，−ＣＨ２−ＣＮ（Ｃ＝）Ｃ−）、１．４（
２Ｈ，ｍ，Ｃ−ＣＨ２−Ｃ）
【０００８】実施例５ Ｎ−５−（ヒポキサンチン−９−イル）ペンチルオキシ
カルボニルＬ−アラニル−アルギニン（ＳＴ７８５）の
製造 本化合物を実施例１に記載したように製造した。収率：
５６％ ＴＬＣ　　ＭｅＯＨ　　Ｒｆ＝０．３ ＭＰ（５％Ｈ２Ｏを含む生成物）（１７０℃で軟化）＝
１８８℃ ［α］Ｄ２５＝−９．４°（Ｃ＝１％Ｈ２Ｏ）ＮＭＲ　
　１Ｈ（３００ＭＨｚ）Ｄ２Ｏ　　δ８．２（１Ｈ，ｓ
，芳香族）、８．１（１Ｈ，ｓ，芳香族）、４．４−３
．９（６Ｈ，ｍ，ＮＣＨ−ＣＯＮ，Ｎ−ＣＨ−ＣＯＯ：
ＣＨ２−Ｎ−Ｃ＝，ＣＨ２−Ｏ−Ｃ＝Ｏ）、３．２（２
Ｈ，ｔ，ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｎ）Ｎ）、２−１．５（
６Ｈ，ｍ，ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ−Ｏ，ＣＨ２−
Ｃ−Ｎ−Ｃ＝）、１．４（３Ｈ，ｄ，ＣＨ３）、１．３
８（２Ｈ，ｍ，Ｃ−ＣＨ２−Ｃ）
【０００９】実施例６ Ｎ−５−（ヒポキサンチン−９−イル）ペンチルオキシ
カルボニル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−アルギニン（ＳＴ７８
６）の製造 本化合物を実施例１に記載したように製造した。収率８
０％ ＴＬＣ　　ＭｅＯＨ　　Ｒｆ＝０．２８元素分析はＣ２
３Ｈ３７Ｎ９Ｏ６に相当ＭＰ（８％Ｈ２Ｏを含む生成物
）（１７０℃で軟化）＝１８８℃ ［α］Ｄ２５＝−１１．８（１％Ｈ２Ｏ）ＮＭＲ　　１
Ｈ（３００ＭＨｚ）Ｄ２Ｏ　　δ８．２（１Ｈ，ｓ，芳
香族）、８．１（１Ｈ，ｓ，芳香族）、４．４−３．９
（６Ｈ，ｍ，ＣＨ−ＣＯＮ，Ｎ−ＣＨ２−ＯＣＯ，ＣＨ
−ＣＯＯＨ，ＣＨ２−Ｎ−Ｃ＝）、３．２１（２Ｈ，ｔ
，ＣＨ２−Ｎ−Ｃ＝Ｎ）、２−１．５（１０Ｈ，ｍ，Ｃ
Ｈ２−Ｃ−Ｎ−Ｃ＝，ＣＨ２−Ｃ−ＯＣ＝，ＣＨ２−Ｃ
Ｈ２，ＣＨ２Ｃ＜）、１．５−１（２Ｈ，ｍ，Ｃ−ＣＨ
２−Ｃ）、１−０．７５（７Ｈ，ｄｄ，ＣＨ３ＣＨ３−
ＣＨ）
【００１０】実施例７ Ｎ−５−（ヒポキサンチン−９−イル）ペンチルオキシ
カルボニル−Ｌ−アルギニル−Ｌ−リジル−Ｌ−アスパ
ラギン酸（ＳＴ８４８）の製造ＮａＨＣＯ３５．５４ｇ
（０．０６４モル）を水に溶解し、得られた溶液に冷却
下保護したトリペプチド（Ａｒｇ−Ｌｙｓ（Ｚ）−Ａｓ
ｐ）２ＣＨ３ＣＯＯＨ６．７１ｇ（０．０１モル）を加
えた。次に、この混合物３．５２ｇ（０．０１１モル）
に９−（５−クロロカルボニルオキシペンチル）ヒポキ
サンチン塩酸塩を分割して加えた。生じた反応混合物を
一晩撹拌し、反応終了後に乾固した。こうして得られた
生成物をシリカゲルカラムにかけ、ＡｃＯＥｔ：ＭｅＯ
Ｈ　　２：８で溶出して精製した。中間生成物が６．２
ｇ得られ、Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ／ＣＨ３ＣＯＯＨ（５０ｍ
ｌ／１５０ｍｌ／３０ｍｌ）混合物中で３気圧で１０％
Ｐｄ／Ｃにより接触水素化した。１２時間後、触媒を濾
去し、濾液を４０℃で乾固した。こうして得られた生成
物を水に溶解し、溶液を凍結乾燥した。ＣＨ３ＣＯＯＨ
２モルの付加体として標題化合物２．８ｇが得られた。 収率３４％ ［α］Ｄ＝−１４．２（ｃ＝１％Ｈ２Ｏ）本化合物は１
２５−１４５℃で軟化し、１４６℃で脱炭酸した。 元素分析はＣ３１Ｈ４９Ｎ１１Ｎａ２Ｏ１３に相当ＨＰ
ＬＣ：μボンダパックＣ１８；溶出０．０５Ｍ　　ＫＨ
２ＰＯ４−ＣＨ３ＣＮ （９０：１０）：Ｕ．Ｖ．検出：λ＝２０５ｎｍ；屈折
率；流速： １ｍｌ／分；保持時間：６．９６分 ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）ＤＭＳＯ／Ｄ２Ｏ中間体δ８．
１（２Ｈ，２ｓ，２ＣＨ　　ヒポキサンチン）、δ７．
４−７．２（５Ｈ，ｍ，芳香族）、δ５．１（２Ｈ，ｓ
，ＣＨ２−Ｏ）、δ４．４−３．８（１１Ｈ，ｍ，３Ｃ
Ｈ−Ｎ，ＣＨ２−Ｏ，ＣＨ２−Ｎ，ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ，
ＣＨ２−Ｎ）、δ３．３（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２−ＣＯＯ）
、δ２−１（１６Ｈ，ｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２，ＣＨ２
ＣＨ２，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２）ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）
Ｄ２Ｏ　　ＳＴ　　８４８δ８．２−８．１（２Ｈ，２
ｓ，２ＣＨ　　ヒポキサンチン）、δ４．４（２Ｈ，ｍ
，ＣＨ２−Ｎ）、δ４．３（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２−Ｏ）、
δ４．２−４（３Ｈ，ｍ，ＣＨ２−Ｎ，ＣＨＮ）、δ３
．２（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２−Ｎ＝Ｃ）、δ３．０（２Ｈ，
ｍ，ＣＨ２−ＣＯＯ）、δ２．８−２．６（２Ｈ，ｍ，
ＣＨ２−ＮＨ２）、δ２−１．２（１６Ｈ，ｍ，ＣＨ２
ＣＨ２ＣＨ２，ＣＨ２−ＣＨ２，ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ
２）
【００１１】実施例８ Ｎ−５−（ヒポキサンチン−９−イル）ペンチルオキシ
カルボニル−Ｌ−アルファ−アスパルチル−Ｌ−リジル
−Ｌ−アルギニン（ＳＴ８７２）の製造ＮａＨＣＯ３５
．５４ｇ（０．０６４モル）をＨ２Ｏ１００ｍｌに溶解
して、溶液を氷浴に入れ、トリペプチド（Ａｓｐ−Ｌｙ
ｓ（Ｚ）−Ａｒｇ）・２ＣＨ３ＣＯＯＨを溶液に加えた
。生じた混合物に９−（５−クロロカルボニルオキシペ
ンチル）ヒポキサンチン塩酸塩３．５２ｇ（０．０１１
モル）を加えた。生じた反応混合物を一晩撹拌し、反応
終了後乾固した。こうして得られた生成物をシリカゲル
カラムにかけ、ＡｃＯＥｔ：ＭｅＯＨ　　３：７で溶出
して精製した。中間生成物６．０ｇが得られ、Ｈ２Ｏ／
ＭｅＯＨ／ＨＣｌ（５０ｍｌ／５０ｍｌ／０．７７ｍｌ
）混合物中３気圧で１０％Ｐｄ／Ｃにより接触水素化し
た。１２時間後、触媒を濾去し、濾液を４０℃で乾固し
た。こうして得られた生成物を水に溶解し、溶液を凍結
乾燥した。１ＮａＣｌ分子およびＨＣｌ分子の付加体と
して標題化合物が２ｇ得られた。 収率３３％ ［α］Ｄ＝−１２．３（ｃ＝１％Ｈ２Ｏ）ＫＦ＝２．４
％ 元素分析はＣ２７Ｈ４４Ｃｌ２Ｎ１１ＮａＯ９に相当Ｍ
Ｐ＝２１８−２２１℃ ＴＬＣ＝ＣＨＣｌ３−ＭｅＯＨ−イソプロパノール−Ｈ
２Ｏ−ＣＨ３ＣＯＯＨ （４２−２８−７−１０．５−１０．５）Ｒｆ＝１．３
３ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）Ｄ２Ｏ δ８．２−８．１（２Ｈ，２ｓ，２ＣＨ（ヒポキサンチ
ン））、δ４．４−４．３（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２Ｎ）、δ
４．３−４．２（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２−Ｏ）、δ４．２（
２Ｈ，ｍ，ＣＨ２−Ｎ）、δ４．１（１Ｈ，ｍ，ＣＨ−
Ｎ）、δ３．２（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２−Ｎ＝Ｃ）、δ３．
０（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２ＣＯＯ）、δ２．９−２．６（２
Ｈ，ｍ，ＣＨ２−ＮＨ２）、δ２−１．２（１６Ｈ，ｍ
，ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２，ＣＨ２−ＣＨ２，ＣＨ２−
ＣＨ２，ＣＨ２）
【００１２】実施例９ Ｎ−５−（ヒポキサンチン−９−イル）ペンチルオキシ
カルボニル−Ｌ−バリル−Ｌ−アルファ−アスパルチル
−Ｌ−リジル−Ｌ−アルギニン（ＳＴ８７３）の製造Ｎ
ａＨＣＯ３４．６２ｇ（０．０５５モル）をＨ２Ｏ１０
０ｍｌに溶解した。０℃に冷却したこの溶液に（Ｖａｌ
−Ａｓｐ−Ｌｙｓ（Ｚ）−Ａｒｇ）・ＨＣｌテトラペプ
チド３．８７ｇ（０．０１モル）を加えた。完全に溶解
した後、９−（５−クロロカルボニルオキシペンチル）
ヒポキサンチン塩酸塩３．５２ｇ（０．０１１モル）を
加え、生じた混合物を室温で一晩撹拌した。次に反応混
合物を乾固し、こうして得られた生成物をシリカゲルカ
ラムによりＭｅＯＨで溶出して精製した。中間生成物４
．３ｇが得られ、ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（９：１）５０ｍｌ
溶液に溶解して０．４９９ｃｃの濃ＨＣｌを加えた。混
合物を一晩水素３気圧で１０％Ｐｄ／Ｃにより接触水素
化した。反応終了後、触媒を濾去し、濾液を乾固した。 残留物を水に取り、生じた溶液を凍結乾燥した。２Ｎａ
Ｃｌ分子の付加体として標題化合物２．２ｇが得られた
。 収率３５％ ［α］Ｄ＝−２７．５（ｃ＝１％Ｈ２Ｏ）ＫＦ＝３．８
％ 元素分析はＣ３２Ｈ５２Ｃｌ２Ｎ１２Ｎａ２Ｏ１０に相
当ＭＰ＝２１０−２１２℃ ＴＬＣ＝ＣＨＣｌ３−ＭｅＯＨ−イソプロパノール−Ｈ
２Ｏ−ＣＨ３ＣＯＯＨ （４２−２８−７−１０．５−１０．５）Ｒｆ＝１．８
５ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ） δ８．２（２Ｈ，２ｓ，２ＣＨ　　ヒポキサンチン）、
δ４．７（２Ｈ，ｍ，２ＣＨ２−Ｎ）、δ４．４−４．
２（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２−Ｏ）、δ４．２−４．１（２Ｈ
，ｍ，ＣＨ２−Ｎ）、δ３．８（１Ｈ，ｄ，ＣＨ−Ｎ）
、δ３．２（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ）、δ３（２
Ｈ，ｍ，ＣＨ２−ＣＯＯ）、δ２．８−２．５（２Ｈ，
ｍ，ＣＨ２ＮＨ２）、δ２．０−１．２（１７Ｈ，ｍ，
ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２，ＣＨ２−ＣＨ２，ＣＨ２−Ｃ
Ｈ２−ＣＨ２，ＣＨ）、δ１．０（６Ｈ，ｄ，２ＣＨ３
）
【００１３】実施例１０ Ｎ−５−（ヒポキサンチン−９−イル）ペンチルオキシ
カルボニル−Ｌ−アルギニル−Ｌ−リジル−Ｌ−アルフ
ァ−アスパルチル−Ｌ−バリル−Ｌ−チロシン（ＳＴ８
９７）の製造 ＮａＨＣＯ３２．７８ｇ（０．０１２モル）をＨ２Ｏ１
００ｍｌに溶解した。０℃に冷却したこの溶液にＡｒｇ
−Ｌｙｓ（Ｚ）−Ａｓｐ−Ｖａｌ−Ｔｙｒペンタペプチ
ド３．３５ｇ（０．００４１モル）を加えた。生じた混
合物に９−（５−クロロカルボニルオキシペンチル）ヒ
ポキサンチン塩酸塩２．６ｇ（０．００８モル）を分割
して加えた。反応混合物を一晩室温で撹拌し、反応終了
後乾固した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーに
かけ、溶出液としてＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ（８：２−
１：１）を使用して精製した。生成物２．２ｇが得られ
、それをＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（９：１）混合物５０ｍｌに
溶解した。この溶液に濃ＨＣｌ４モルを加えた。生じた
混合物を一晩水素３気圧で１０％Ｐｄ／Ｃにより接触水
素化した。１２時間後触媒を濾去し、濾液を乾固した。 残留物を水に取り溶液を凍結乾燥させた。２ＮａＣｌ分
子および２ＨＣｌ分子の付加体として標題化合物２ｇが
得られた。 収率３３％ ［α］Ｄ＝−２９．５（ｃ＝１％Ｈ２Ｏ）ＭＰ＝１６４
−１７１℃（軟化） ２００℃（脱炭酸） 元素分析はＣ４１Ｈ６３Ｃｌ４Ｎ１３Ｎａ２Ｏ１２に相
当ＨＰＬＣ；カラムμボンダパックＣ１８；移動相＝Ｋ
Ｈ２ＰＯ４０．０５Ｍ−ＣＨ３ＣＮ（８５：１５）、Ｕ
．Ｖ．検出：λ＝２０５ｎｍ；流速：１ｍｌ／分；保持
時間：３６．９分 ＮＭＲ　　１Ｈ　　（３００ＭＨｚ）Ｄ２Ｏ：δ８．２
−８．１（２Ｈ，２ｓ，２ＣＨ　　ヒポキサンチン）、
δ７．１−６．７（４Ｈ，ｄｄ，芳香族）、δ４．６（
５Ｈ，ｍ，５ＣＨ−Ｎ）δ４．３−４．２（２Ｈ，ｍ，
ＣＨ２−Ｏ）、δ４．１−３．９（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２−
Ｎ）、δ３．２（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ）、δ３
．０（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２−ＣＯＯ）、δ３−２．７（２
Ｈ，ｍ，−ＣＨ２−ＮＨ２）、δ２．０−１．１（１９
Ｈ，ｍ，ＣＨ２−Ａｒ，ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２，ＣＨ
２−ＣＨ２−ＣＨ２，ＣＨ，ＣＨ２ＣＨ２）、δ０．８
（６Ｈ，ｍ，２ＣＨ３） ＴＬＣ：ＣＨＣｌ３−ＭｅＯＨ−イソプロパノール−Ｈ
２Ｏ−ＣＨ３ＣＯＯＨ（４２−２８−１０．５−１０．
５）Ｒｆ＝０．４
【００１４】本発明の化合物の活性を数種の免疫薬理学
的試験により評価した。Ｎ−５−（ヒポキサンチン−９
−イル）ペンチルオキシカルボニルアルギニン（以下”
ＳＴ７８９”と略称）をレファレンス化合物として使用
したこれらの試験の幾つかを以下に示す。 試験１ ＳＲＢＣ（ひつじ赤血球）免疫マウスの脾臓における一
次抗体生成（イエルネ試験）のＳＴ６５７およびＳＴ７
８９の効果の評価 ７−８週令の雄性Ｂ６Ｄ２Ｆ１マウス（チャールズ・リ
バー、イタリア）（１群あたり６匹）を使用した。この
試験では、動物は別々に試験された。化合物を免疫処理
した日に２．５および２５ｍｇ／ｋｇの用量（単投与）
（第１表）、または２．５ｍｇ／ｋｇ／日の用量（反復
投与）で−２、０および＋２日（免疫処理日を０）（第
２表）で腹腔内投与した。試験方法はイエルネ，Ｎ．Ｋ
．等、トランスプランテーション・レビュース（Ｔｒａ
ｎｓｐｌ．Ｒｅｖ．）、第１８巻、第１３０頁（１９７
４年）に記載されている。特に、ＳＲＢＣ懸濁液（無菌
食塩水０．２ｍｌの１×１０７細胞／マウス）の腹腔内
投与により免疫処理された。処理の５日後、脾臓を屠殺
動物から無菌的に摘出した。脾臓から得られた脾臓細胞
の濃度を１×１０７細胞／ｍｌに調整した。懸濁液０．
１ｍｌを温寒天−ハンク（２ｍｌ）およびＰＢＳ緩衝液
中の１０％ＳＲＢＣ（０．２ｍｌ）と混合し、ペトリ皿
に移植し、６０分間３７℃でインキュベートした（サン
プルをトリプリケートで試験した）。補体（トリス緩衝
液に１：１０に希釈したモルモット血清２ｍｌ）の添加
後、ペトリ皿をさらに３７℃で３０分間インキュベート
した。補体の存在下、ＳＲＢＣ免疫処理マウスの脾臓か
ら抽出した脾細胞抗体分泌細胞は溶血反応を引き起こす
。この反応はサンプルの溶菌プラークの形成をもたらす
。得られた結果は次のように表現される。 （ａ）１０６細胞中のプラーク形成細胞の数（ｂ）全脾
臓中のプラーク形成細胞の数得られたデータは処理群と
対照動物間で記録した差異の統計学的有意性を評価する
ためダンネット検定（バイオスタティスティックス・イ
ン・ファーマコロジー（Ｂｉｏｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ　
ｉｎ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）、第ＩＩ巻、パーガ
モン・プレス）で処理した。
【００１５】次の表が示すように、ＳＴ６５７は対照に
対してＰＦＣ数の増加においてＳＴ７８９よりも活性で
ある。 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　第１表免疫処理日のＳＴ６５７で処理し
たＳＲＢＣ免疫処理マウスの脾臓におけるプラーク形成
細胞（ＰＦＣ）の数の評価 　　処理　　　　　　　　　　　　　　ＰＦＣ／１０６
細胞　　　　　　　　ＰＦＣ／脾臓　　　　　　　　　
　　　　　　　　　（ｘおよび変化の範囲）　　（ｘお
よび変化の範囲）対照　　　　　　　　　　　　　　　
　　　２９５（２５８−３３７）　　　　　　　　　　
４７６８３（４２１０４−５４００１）ＳＴ７８９　　
２５ｍｇ／ｋｇ　　　　　　　　３３９（３１８−３６
０）　　　　　　　　　　５８１３７（５４５０５−６
２０１０）ＳＴ６５７　　２５ｍｇ／ｋｇ　　　　　　
　　４２２（４０３−４４３）＊　　　　　　　　６１
２７６（５４２９４−６３３２３）ＳＴ６５７　　２．
５ｍｇ／ｋｇ　　　　　　　３９３（３６８−４２０）
　　　　　　　　　　６２３５６（５９９３９−６４８
７１）ダンネット検定＝＊ｐ≦０．０５
【００１６】 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　第２表−２、０、＋２日（免疫処理日を
０）ＳＴ６５７で処理したＳＲＢＣ免疫処理マウスの脾
臓におけるプラーク形成細胞（ＰＦＣ）の数の評価　　
処理　　　　　　　　　　　　　　ＰＦＣ／１０６細胞
　　　　　　　　ＰＦＣ／脾臓　　　　　　　　　　　
　　　　　　　（ｘおよび変化の範囲）　　（ｘおよび
変化の範囲）対照　　　　　　　　　　　　　　　　　
　２８４（２６６−３０２）　　　　　　　　　　５１
３７７（４７１９１−５５９３４）ＳＴ６５７　　２．
５ｍｇ／ｋｇ　　　　　　　４１６（３７２−４６５）
＊　　　　　　　　６７１９５（５９７８１−７５５２
９）ダンネット検定＝＊ｐ≦０．０５
【００１７】試験２ 実験的感染した免疫低下マウスのＳＴ６５７、ＳＴ７３
３、ＳＴ７５４およびＳＴ７８９に誘導された保護効果
の評価 種々の週令の雄性ＣＤ１マウス（チャールズ・リバー、
イタリア）を使用した。６および１２週令のマウスをク
レブシエラで感染させ、７週令のマウスをサルモネラで
感染させた（１群あたり１０匹）。マウスの全身的感染
をクレブシエラ（Ｋ．ニューモニエ）の病原性株または
サルモネラ（Ｓ．チフィムリウム）の病原性株のいずれ
かで腹腔内接種を経て誘導したが、それはチャレンジ後
それぞれ５および２０日以内に動物に死を引き起こすこ
とができた。Ｋ．ニューモニエの１．５×１０５および
３．５×１０５生存細胞およびＳ．チフィムリウムの１
×１０３生存細胞に相当する一晩ブロス培養から製造し
た感染用量を５％胃のムチン０．２ｍｌに懸濁させ、つ
いで注入した。感染チャレンジする５日前に免疫抑制剤
（シクロホスファミド）を無菌食塩水０．２ｍｌ中に入
れて１００ｍｇ／ｋｇを腹腔内投与した。化合物を−５
〜−１日（チャレンジ日を０）、０．２５および２５ｍ
ｇ／ｋｇ／日を腹腔内投与した。得られた結果を死亡率
％として表現し、フィッシャー検定（バイオスタティス
ティックス・イン・ファーマコロジー（Ｂｉｏｓｔａｔ
ｉｓｔｉｃｓ　ｉｎ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）、第
ＩＩ巻、パーガモン・プレス）で統計学的に処理した。
【００１８】次の表が示すように、ＳＴ６５７はＳＴ７
８９よりも強力な保護効果をもつ。化合物ＳＴ７３３お
よびＳＴ７５４（表に示されていない適切なデータ）を
−５（シクロホスファミド投与日）〜−１日（チャレン
ジ日を０）まで腹腔内投与（２５ｍｇ／ｋｇ／日）し、
感染剤としてクレブシエラ・オキシトカを利用して試験
した。化合物で処理した免疫低下感染動物の群は全く死
亡を示さないのに対し対照群（免疫低下、非感染、未処
理動物）は４４％死亡率を示した。 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　第１表処理　　　　　　　　　　　　　　　　Ｋ
．ニューモニエ　　　　　　　　Ｋ．ニューモニエ　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　（１．５×１０
５細胞）＊　　　　　　　　　　（３．５×１０５細胞
）＊＊対照ａ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　０　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１
０免疫低下対照ｂ　　　　　　　　　　　　　　９０　
　　　　　　　　　　　　　　　　　９０ＳＴ７８９　
　０．２５ｍｇ／ｋｇｃ／日　　　　　　　５０　　　
　　　　　　　　　　　　　　　５０ＳＴ７８９　　２
５ｍｇ／ｋｇｃ／日　　　　　　　　　４０　　ｐ＜０
．０５　　　　　　６０ＳＴ６５７　　０．２５ｍｇ／
ｋｇｄ／日　　　　　　　５０　　　　　　　　　　　
　　　　　　　３３＊＊＊　　ｐ＜０．０１ＳＴ６５７
　　２５ｍｇ／ｋｇｄ／日　　　　　　　　　２０　　
ｐ＜０．０１　　　　　　６０ａ＝感染動物 ｂ＝免疫低下後感染動物 ｃ＝ＳＴ７８９（用量指示）で処理し、その後感染させ
た免疫低下動物ｄ＝ＳＴ６５７（用量指示）で処理し、
その後感染させた免疫低下動物＊＝６週令の動物におけ
るチャレンジ ＊＊＝１２週令の動物におけるチャレンジ＊＊＊＝９匹
からなる群 統計学的計算はフィッシャー検定で行った。
【００１９】 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　第２表サルモネラ・チフィムリウム（１
×１０３細胞）で実験的に感染させた免疫低下マウスに
おける−５〜−１日（チャレンジ日を０）ＳＴ６５７腹
腔内投与の保護効果 　　　　　　　　処理　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　死亡率％　　　　　　　　
対照ａ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　１０　　　　　　　　免疫低下対照ｂ　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　６０　　　　　
　　　ＳＴ７８９　　０．２５ｍｇ／ｋｇｃ／日　　　
　　　　　　　　　　１０　　ｐ＜０．０５　　　　　
　　　ＳＴ７８９　　２５ｍｇ／ｋｇｃ／日　　　　　
　　　　　　　　　　２０　　非有意　　　　　　　　
ＳＴ６５７　　０．２５ｍｇ／ｋｇｄ／日　　　　　　
　　　　　　　０　　ｐ＜０．０１　　　　　　　　Ｓ
Ｔ６５７　　２５ｍｇ／ｋｇｄ／日　　　　　　　　　
　　　　　　０　　ｐ＜０．０１ａ＝感染動物ｂ＝免疫
低下後感染動物 ｃ＝ＳＴ７８９（用量指示）で処理し、その後感染させ
た免疫低下動物ｄ＝ＳＴ６５７（用量指示）で処理し、
その後感染させた免疫低下動物統計学的計算はフィッシ
ャー検定で行った。
【００２０】試験３ ラット顆粒球の走化性活性のＳＴ６５７およびＳＴ７８
９のインビトロおよびインビボ効果の評価約３カ月令の
雄性フィッシャー−３４４ラットを使用した（各試験群
あたり６−８匹）。−５〜−１日（血液サンプルを取っ
た日を０）２５ｍｇ／ｋｇ／日投与した後インビトロ１
０μｇ／ｍｌおよびインビトロ−エクソビボで試験した
。試験方法はケイツ，Ｌ．Ｋ．等（１９７８年）モディ
ファイド・ボイデン・チャンバー・メソッド・オブ・メ
ジャーリング・ポリモルフォヌクレアー・ロイコサイト
・ケモタシス，ロイコサイト・ケモタシス（Ｍｏｄｉｆ
ｉｅｄ　ｂｏｙｄｅｎ　ｃｈａｍｂｅｒ　ｍｅｔｈｏｄ
　ｏｆ　ｍｅａｓｕｒｉｎｇ　ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｏｎ
ｕｃｌｅａｒ　ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ　ｃｈｅｍｏｔａｘ
ｉｓ，Ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ　Ｃｈｅｍｏｔａｘｉｓ）ラ
ベン・プレス，ニューヨーク６７に記載されている。血
液サンプルは首を切り落として殺した動物から集めた。 ヘパリン添加ガーゼに通した後、血液をデキストラン（
食塩水中１．５％）で希釈し、９０分間沈降させた。既
知技術を経て血液から集められた顆粒球の濃度をハンク
培地中２×１０６細胞／ｍｌに調整した。その後、３μ
ｍミリポールに移植し、遊走チャンバーに置いた。これ
らのチャンバーは自然遊走を評価するハンク培地および
誘導遊走を評価するカゼイン（５ｍｇ／ｍｌ濃度で溶液
の２ｍｌ）を使用して製造した。インビトロ試験の実施
に際しては、未処理動物の顆粒球が使用され、化合物は
ミリポールフィルターに移植および遊走チャンバーの製
造前に加えた。３７℃５％ＣＯ２で６０分間サンプルを
インキュベートした後、フィルターを染色し、顕微鏡の
上にのせた。サンプル対対照の顕微鏡試験は測定枠中の
２種の最先端顆粒球が動いた距離（μｍで測る）を明ら
かにした。顆粒球遊走をサンプルあたり２フィルターに
ついて全体として実施した１０個の読みの平均値を計算
することにより決定した。次の表が示すように、ＳＴ６
５７はラット顆粒球対対照の走化性活性を増進させる効
果をもつ。ＳＴ７８９は全体的に不活性である。
【００２１】得られた結果はステューデント「ｔ」検定
（バイオスタティスティックス・イン・ファーマコロジ
ー、上記引用）で統計学的に処理した。 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　第１表ラット顆粒球のインビトロおよび
インビボ−エクソビボ走化性活性のＳＴ６５７の効果 処理　　　　　　　　　　インビトロ走化性　　処理ａ
　　　　インビボ−エクソビボ走化性対照　　　　　　
　　　　　　４６．２±２．３６　　　　　　対照　　
　　　　　　　　８０．６±３．１４ＳＴ７８９　　１
０μｇ／ｍｌ　　３８．８±４．４７　　　　　　ＳＴ
７８９　　　　　　　　　７９．８±１．５３ＳＴ６５
７　　１０μｇ／ｍｌ　　５４．８±３．０５＊　　　
　ＳＴ６５７　　　　　　　　　８９．３±１．９５＊
ａ＝−５〜−１日の２５ｍｇ／ｋｇ／日の用量で腹腔内
投与した化合物＊＝ステューデント「ｔ」検定＝ｐ≦０
．０５
【００２２】試験４ 腫瘍形成マウスにおけるＳＴ６５７およびＳＴ７８９の
保護効果の評価雄性ＤＢＡ／２マウスおよび雄性ＣＤ１
マウス（チャールズ・リバー）（ともに６週令）を使用
した。ＤＢＡ／２マウスをハンク培地０．１ｍｌ中１×
１０５白血病Ｌ１２１０細胞に腹腔内接種した（ＡＴＣ
Ｃ−アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション−
セル・ラインズ・アンド・ハイブリドーマ、第５版（１
９８５年））。ＣＤ１マウスをハンク培地０．１ｍｌ中
１×１０３肉腫Ｓ１８０細胞（ＡＴＣＣ、上記引用）に
腹腔内接種した。化合物を＋１〜＋１０日（腫瘍移植日
を０）無菌食塩水（０．２５ｍｇ／ｋｇ／日）に入れて
腹腔内投与した。また、Ｌ１２１０白血病形成マウス０
〜＋１６日およびＳ１８０肉腫マウスの０〜＋２１日の
動物体重をモニターした。体重のモニタリングを新生物
形成の発展を評価するために行った。化合物活性を平均
生存時間（ＭＳＴ）として評価した。
【００２３】次の表が示すように、ＳＴ６５７はＳＴ７
８９よりも高いＭＳＴおよび／または良い保護を示す。 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　第１表　　　　　　　　　　　　Ｓ１８
０肉腫形成マウスのＳＴ６５７ａの保護効果処理　　　
　　　　　　　　　　　死亡／総数　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　ＭＳＴｂ対照　　　　　　　　
　　　　　　　　８／１０　　　　　　　　　　２０．
５（１８．０−≧２９．８）ＳＴ７８９（０．２５ｍｇ
／ｋｇ）　　　　８／９　　　　　　　　　　　　２２
．０（２０．５−≧２５．５）ＳＴ６５７（０．２５ｍ
ｇ／ｋｇ）　　　　５／９　　　　　　　　　　　　２
６．０（２０．５−≧４７．０）ａ＝＋１〜＋１０日の
腹腔内投与 ｂ＝中央値および最初の４分位数間範囲により計算され
た平均生存時間対照＝未処理肉腫形成マウス
【００２４】 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　第２表＋１〜＋１０日のＳＴ６５７で腹
腔内処理したＳ１８０肉腫形成マウスの体重制御（Ｘ±
Ｓ．Ｅ．）。体重に続き適用された日での生存動物数が
報告された。 日　　　　ブランク　　　　　　　　対照　　　　　　
ＳＴ７８９ｂ　　ＳＴ６５７ａ　　　　　　（５）ｂ　
　　　　　　　　　　　（１０）ｂ　　　　　　　　（
９）ｂ　　　　　　　　　　（９）ｂ０　　　　２２．
３±０．４　　　　　　２２．１±０．４　　　　　　
２１．８±０．５　　　　　　２２．２±０．３２　　
　　２４．４±０．４　　　　　　２２．３±０．４　
　　　　　２２．４±０．５　　　　　　２２．０±０
．６４　　　　２５．９±０．４　　　　　　２５．４
±０．５　　　　　　２４．３±０．６　　　　　　２
３．９±０．４７　　　　２７．８±０．６　　　　　
　２８．０±０．５　　　　　　２５．８±０．５　　
　　　　２６．１±０．４９　　　　２８．８±０．６
　　　　　　３１．１±０．８　　　　　　２６．９±
０．８　　　　　　２７．３±０．５１１　　　　３０
．０±０．６　　　　　　３３．４±１．１　　　　　
　２９．２±１．２　　　　　　２８．６±０．６１４
　　　　３１．３±０．６　　　　　　３６．０±１．
３　　　　　　３３．１±２．０　　　　　　３１．２
±１．０１６　　　　３１．１±０．６　　　　　　３
７．６±１．９９　　　　３４．０±２．０　　　　　
　３１．４±１．１２１　　　　３２．１±０．５　　
　　　　３８．２±２．８５＊　　　　３２．８±２．
２５＊　　　　３２．９±１．０６＊ ａ＝０．２５ｍｇ／ｋｇ／日ｂ＝群の動物数＊＝対照群
の動物は＋２１日に１匹、＋２２日に１匹、＋２４日に
１匹死亡した。２匹が生存した。 Ｘ＝平均値 ＳＴ７８９群の５匹のうち＋２２日に１匹、＋２３日に
１匹、＋２５日に１匹、＋２６日１匹死亡した。１匹の
みが生存した。 ＳＴ６５７群の６匹のうち＋２５日に１匹、＋２６日に
１匹死亡した。４匹生存した。 ブランク＝健康な動物 対照＝未処理腫瘍形成動物
【００２５】 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　第３表　　　　　　　　Ｌ１２１０白血
病形成マウスにおけるＳＴ６５７ａの保護効果処理　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　死亡／総数　　
　　　　　　　　　　ＭＳＴｂ対照　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　１０／１０　　　　　　　　１
４．０（１４．０−１５．３）ＳＴ７８９（０．２５ｍ
ｇ／ｋｇ）　　　　　　　　　　９／９　　　　　　　
　　　１４．０（１４．０−１５．０）ＳＴ６５７（０
．２５ｍｇ／ｋｇ）　　　　　　　　１０／１０　　　
　　　　　１５．５（１３．０−１７．０） ａ＝＋１〜＋１０日腹腔内投与 ｂ＝中央値および最初の４分位数間範囲により計算され
た平均生存時間対照＝未処理腫瘍形成マウス
【００２６】 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　第４表＋１〜＋１０日のＳＴ６５７で腹
腔内処理したＳ１８０白血病形成マウスの体重制御（Ｘ
±Ｓ．Ｅ．）。体重に続き適用された日での生存動物数
が報告された。 日　　　　ブランク　　　　　　　　対照　　　　　　
ＳＴ７８９ｂ　　ＳＴ６５７ａ　　　　　　（１０）ｂ
　　　　　　　　　　（１０）ｂ　　　　　　　　（９
）ｂ　　　　　　　　　　（９）ｂ ０　　１９．３±０．４　　　　　　１８．８±０．４
　　　　　　１８．２±０．３　　　　　　１８．２±
０．５２　　　　１９．３±０．４　　　　　　１９．
２±０．５　　　　　　１８．０±０．４　　　　　　
１８．２±０．５４　　　　２０．８±０．４　　　　
　　１９．９±０．５　　　　　　１９．１±０．３　
　　　　　１８．８±０．５７　　　　２１．６±０．
４　　　　　　２１．２±０．４　　　　　　２０．１
±０．４　　　　　　２０．１±０．４９　　　　２２
．２±０．４　　　　　　２２．４±０．５　　　　　
　２１．８±０．４　　　　　　２１．７±０．６１１
　　　　２２．９±０．４　　　　　　２４．７±０．
６　　　　　　２４．０±０．４　　　　　　２３．９
±０．８１４　　　　２３．３±０．５　　　　　　２
６．４±０．８４　　　　２２．７±０．９３　　　　
２３．１±０．６６１６　　　　２３．１±０．５　　
　　　　２６．１１＊　　　　　　　　２２．５１＊　
　　　　　　　２２．４±０．６３＊ ａ＝０．２５ｍｇ／ｋｇ／日 ｂ＝群の動物数 ＊＝対照群の動物は＋１８日に死亡した。 ＳＴ７８９群の動物は＋１７日に死亡した。 ＳＴ６５７群の３匹のうち＋１７日に２匹、＋１８日に
１匹死亡した。 ブランク＝健康な動物 対照＝未処理腫瘍形成動物 Ｘ＝平均値
【００２７】試験５ マウスにおけるマイトジェン（ｍｙｔｏｇｅｎ）（ＰＨ
Ａ）誘導脾細胞増殖のＳＴ７３３およびＳＴ７８９のイ
ンビトロ−エキソビボ効果の評価 ７−８週令の雄性Ｂ６Ｄ２Ｆ１マウス（チャールズ・リ
バー、イタリア）（１群あたり４匹）を使用した。Ｔリ
ンパ球に活性を示すＰＨＡ（フィトヘマグルチニン）を
マイトジェンとして使用した。マイトジェンを３種類の
濃度（副最適、最適、超最適）０．５、２および４μｇ
／ｍｌ／ウエルで試験した。化合物を−５〜−１日（脾
臓摘出日を０）２５ｍｇ／ｋｇ／日腹腔内投与した。試
験方法はキルヒネル等「Ｃ．パルブムの注入によるマウ
スに導入された脾臓抑制剤マクロファージ」、ジャーナ
ル・オブ・イムノロジー（Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．）、第
１１５巻、第１２１２頁（１９７５年）に実質的に記載
されたように行った。具体的には、同じ群の動物の脾臓
から得られた細胞懸濁液をため、細胞濃度を５×１０６
細胞／ｍｌに調整した。前に示した最終濃度を得るため
に各サンプルの０．１ｍｌ容量にマイトジェン製剤を等
容量加えた。 各サンプルをＵ字型マイクロタイター中にトリプリケー
トで製造した。対照にはマイトジェンのかわりに培地０
．１ｍｌを加えて製造した。対照は評価されるべき刺激
なしの際の自然な増殖をさせた。サンプルを３７℃４８
時間インキュベートし、その後２０μｌ３Ｈ−ＴｄＲ（
２５μＣｉ／ｍｌ）でパルスを与えた。さらにインキュ
ベーション１８時間後、細胞をフィルターで集めとり込
んだ放射能（ｃｐｍ）を測定するためにベータ計測器で
計数した。各サンプルの結果をとり込み放射能（ｃｐｍ
）をマイトジェンの３種類濃度の値に対しプロットする
ことにより得られた曲線下面積（ＡＵＣ）の値を計測す
ることにより表現した。ＡＵＣに加えて、刺激指数を考
慮して次のように定義した。ＳＩ＝ＡＵＣ処理／ＡＵＣ
対照化合物ＳＴ７８９はマイトジェン増殖が対照に比較
して僅かに増殖した。一方、ＳＴ７３３は次の表が示す
ように同じパラメーター（Ｓ．Ｉ．＝１．８２）で著し
い増加を引き起こした。
【００２８】 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　第１表−５〜−１日（脾臓摘出日を０）
腹腔内処理（２５ｍｇ／ｋｇ／日）した脾臓細胞のマイ
トジェン（ＰＨＡ）誘導増殖におけるＳＴ７３３のイン
ビトロ−エキソビボ効果 処理　　　　　　体重　　　　　　脾臓　　　　　　胸
腺　　　　脾臓細　　　　　　　　ＰＨＡ　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　重量　　　　　　重量　
　　　胞数　　　　ＡＵＣｂ　　　　　　Ｉ．Ｓ．ｃ　
　　　　　　　　　（ｇ）　　　　　　（ｍｇ）　　　
　　　（ｍｇ）　　　　（×１０７）ａ対照　　　　２
４．３±０．６　　８４．６±４．８　　７３．０±１
．１　　１４．６　　　　　　８８　　　　　　　　−
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　（８０−
９５）ＳＴ　７８９　　２３．９±０．１　　８７．０
±４．５　　６４．５±４．６　　１０．０　　　　１
１４　　　　　　　　１．３０　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　（１０８−１２１）　　（１．１
２−１．５１）ＳＴ　７３３　　２３．４±０．２　　
７４．０±４．０　　７５．０±４．０　　１４．７　
　　　１６０　　　　　　　　１．８２　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　（１３８−１８２）　　
（１．４４−２．２７） ａ＝貯蔵サンプル ｂ＝曲線下面積（×１０−３）、括弧内に変化範囲を示
すｃ＝刺激指数、括弧内に変化範囲を示す
【００２９】
試験６ 遅延型過敏症試験（ＤＴＨ）のＳＴ７８５およびＳＴ７
８９の効果の評価６、１２および１６週令の雄性Ｂ６Ｄ
２Ｆ１マウス（チャールズ・リバー、イタリア）（１群
８匹）を使用した。化合物は−３〜＋３日（免疫処理日
を０）２５ｍｇ／ｋｇ／日腹腔内投与した。免疫処理を
ＳＲＢＣ（５×１０７細胞／ｍｌ）０．２ｍｌの動物の
上背ゾーンに皮下注入した。感作注入４日後、動物をチ
ャレンジ注入投与して遅延型過敏症反応を引き起こした
。ＳＲＢＣ溶液（２×１０９細胞／ｍｌ）５０μｌをマ
ウスの左後方肉趾に注入した。対側性肉趾はＰＢＳ等容
量を受けた。チャレンジ注入２４時間後、動物を頚部脱
臼により殺した。足を切断し、左足（チャレンジ注入で
処理）と対側性足の重量の相違を評価した。同じ試験群
の動物の足の重量の差違の平均を決定した。各試験群で
計測した平均値の差違をステューデント「ｔ」検定（バ
イオステタティスティックス・イン・ファーマコロジー
、局所引用）を使用して処理した。試験方法はミラー、
Ｔ．Ｅ．等、イムノポテンシエイション・ウイズ・ＢＣ
Ｇ、ひつじ赤血球に対する応答の調整、ジャーナル・オ
ブ・カンサー・インスティテュート（Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ
　Ｉｎｓｔ．）、第５１巻、第１６６９頁（１９７３年
）に記載されたように使用した。化合物ＳＴ７８５はＤ
ＴＨ試験（ｐ≦０．０１）に対する応答を著しく減少す
ることができる（次の表参照）。
【００３０】 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　第１表マウスにおけるＤＴＨ反応対ＳＲ
ＢＣの応答のＳＴ７８５およびＳＴ７８９の効果。免疫
処理に関する−３〜＋３日腹腔内経路による物質の投与
（２５ｍｇ／ｋｇ／日） 処理　　　　　　　　　　　　処理および未処理肉趾の
重量相違の平均値（ｍｇ±Ｓ．Ｅ．）対照　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　３８．
１±３．０３ＳＴ７８９　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　３４．９±０．７６ＳＴ７８５　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２２．４±３
．７９＊ステューデント「ｔ」検定：＊ｐ≦０．０１
【
００３１】試験７ マイトジェン（ＰＨＡ，ＣｏｎＡ）誘導ねずみ胸腺細胞
のＳＴ７５４、ＳＴ７８５およびＳＴ７８９のインビト
ロ−エクソビボ効果の評価化合物を−４〜−１日（胸腺
摘出日を０）２５ｍｇ／ｋｇ／日の用量で投与した。こ
の試験は試験５に記載された方法にしたがって行った。 ＳＴ７８５およびＳＴ７５４はＳＴ７８９よりも誘導増
殖量を強力に増進した。特に、ＳＴ７５４はＳ．Ｉ．＝
１．２５（Ｃｏｎ−Ａ誘導増殖）を示し、ＳＴ７８５は
Ｓ．Ｉ．＝１．２６（Ｃｏｎ−Ａ誘導増殖）、Ｓ．Ｉ．
−１．５８（ＰＨＡ誘導増殖）（次の表参照）を示した
。刺激指数（Ｓ．Ｉ．）は試験５に定義した。
【００３２】 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　第１表−４〜−１日（試験日を０）腹腔
内処理（２５ｍｇ／ｋｇ／日）したマウスからの胸腺細
胞のミトゲン（ＰＨＡ，Ｃｏｎ　　Ａ）誘導増殖のＳＴ
７５４、ＳＴ７８５およびＳＴ７８９のインビトロ−エ
キソビボ効果処理　　　　　　体重　　　　胸腺重量　
　胸腺細　　　　ＰＨＡ　　　　　　　　　　Ｃｏｎ　
　Ａ　　　　　　　　　　（ｇ）　　　　　　（ｍｇ）
　　　　胞番号　　ＡＵＣｂＩ．Ｓ．ｃ　　　　　　　
　ＡＵＣｂ　　　　　　Ｉ．Ｓ．ｃ　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　（×１０７）
ａ　　　　　　　　　　　　　　　　（×１０−３）対
照　　　　２３．４±０．４　　７８．０±３．１　　
１３．８　　２７８８　　　　−　　　　　　　　　　
６２　　　　　　−　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　（２３５９−３２１７
）　　　　　　　　　　　（５６−６９）ＳＴ　７８９
　　２２．８±０．５　　７４．２±４．４　　１２．
１　　３９２４　　　　１．４０　　　　　　　　６８
　　　　　１．１０　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　（３０４４−４８０４
）（０．９４−２．０３）（６６−７１）（０．９６−
１．２６）ＳＴ　７５４　　２２．９±０．５　　７４
．０±３．４　　１５．４　　３１３２　　　　１．１
２　　　　　　　　７８　　　　　１．２５　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　（２４０７−３８５６）（０．７４−１．６３）（７
２−８４）（１．０５−１．４９）ＳＴ　７８５　　２
２．５±０．４　　７３．０±２．７　　１５．１　　
４４２１　　　　１．５８　　　　　　　　７９　　　
　　１．２６　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　（４０９０−４７５２）（１
．２７−２．０１）（７３−８６）（１．０６−１．５
２） ａ＝貯蔵サンプル ｂ＝曲線下面積、括弧内に変化範囲を示すｃ＝刺激指数
、括弧内に変化範囲を示す
【００３３】試験８ 混合リンパ球反応（ＭＬＲ）のＳＴ７３３、ＳＴ７５４
およびＳＴ７８９のインビトロ−エキソビボ効果の評価
８週令の雄性ＤＢＡ／２マウス（チャールズ・リバー、
イタリア）を「刺激群」（１群あたり４匹）、雄性同系
交配Ｃ５７Ｂ１／６マウス（チャールズ・リバー、イタ
リア）を「応答群」（１群あたり４匹）として使用した
。 化合物は−５〜−１日（「応答群」の胸腺摘出日を０）
２５ｍｇ／ｋｇ／日腹腔内投与した。使用した試験方法
はフドソン，Ｌ．およびヘイ，Ｆ．Ｃ．、プラクティカ
ル・イムノロジー，ブラックウエル・サイエンティフィ
ック・パブリケーション（Ｐｒａｃｔｉｃａｌ　Ｉｍｍ
ｕｎｏｌｏｇｙ，Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ　Ｓｃｉｅｎｔｉ
ｆｉｃ　Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ）２９０（１９８０年
）により記載されている。化合物ＳＴ７３３およびＳＴ
７５４はＳＴ７８９よりも刺激群脾臓細胞により誘導さ
れた応答群の胸腺細胞の刺激群脾臓細胞誘導増殖を強力
に増進した。
【００３４】 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　第１表混合リンパ球反応（ＭＬＲ）のＳ
Ｔ７３３、ＳＴ７５４およびＳＴ７８９の効果。刺激群
（ＤＢＡ／２の脾臓）により誘導された応答群（Ｃ５７
Ｂ１／６の胸腺）の増殖。−５〜−１日（胸腺摘出日を
０）物質（２５ｍｇ／ｋｇ／日）を腹腔内経路で投与。 処理　　　　　　体重　　　　　　脾臓　　　　　　胸
腺　　　　胸腺細胞　　　　３Ｈ−ＴｄＲ混合　　　　
　　　　　　（ｇ）　　　　　　重量　　　　　　重量
　　　　　　番号　　　　（ｃｐｍ±Ｓ．Ｅ．）　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　（×１０７）ａ　　非刺激応答群
　　刺激応答群対照　　　　２３．５±０．８　　９１
．０±１．６　　６２．５±１．５　　　　１９．３　
　　　　　１０３．５　　　　　　　　６６５７　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　±２２
．６　　　　　　　　±５５６ＳＴ　７８９　　２２．
１±０．５　　８２．７±３．２　　６３．０±７．９
　　　　１４．７　　　　　　１３２．０　　　　　　
　　９２５６　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　±１１．１　　　　　　　　±２７２ＳＴ
　７３３　　２１．８±０．８　　８８．７±１３．６
　６１．５±２．７　　　　１５．５　　　　　　１６
３．０　　　　　　　１１１８７　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　±２３．１　　　　　
　　　±５２４ＳＴ　７５４　　２２．３±０．５　　
８１．２±３．３　　５７．５±８．４　　　　１２．
９　　　　　　　８９．２　　　　　　　１１０１１　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　±
１９．９　　　　　　　　±５１８ａ＝貯蔵サンプル

Claims (10)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】　　一般式（Ｉ）： 【化１】 （式中、ｎは２から６の整数であり、Ａは、（ａ）グリ
    シル−アスパラギン酸、アラニル−グリシン、グリシル
    −グリシン、アスパルチル−アルギニン、ロイシル−ア
    ルギニン； （ｂ）アルギニル−リジル−アスパラギン酸、アスパル
    チル−リジル−アルギニン、リジル−プロリル−アルギ
    ニン、プロリル−プロリル−アルギニン、リジル−ヒス
    チジル−グリシンアミド、プロリル−フェニルアラニル
    −アルギニン、フェニルアラニル−プロリル−アルギニ
    ン； （ｃ）アルギニル−リジル−アスパルチル−バリン、バ
    リル−アスパルチル−リジル−アルギニン、スレオニル
    −バリル−ロイシル−ヒスチジン；および（ｄ）アルギ
    ニル−リジル−アスパルチル−バリル−チロシンからな
    る群からそれぞれ選ばれるジペプチド、トリペプチド、
    テトラペプチド、およびペンタペプチドの残基である）
    を有するヒポキサンチンのオリゴペプチドのラセミ体、
    キラル体、またはそれらの薬理学的に許容され得るカチ
    オンの塩。
  2. 【請求項２】　　ｎ＝５である、請求項１記載のオリゴ
    ペプチド。
  3. 【請求項３】　　化合物が、Ｎ−５−（ヒポキサンチン
    −９−イル）ペンチルオキシカルボニル−グリシルグリ
    シンナトリウム塩である、請求項１記載のオリゴペプチ
    ド。
  4. 【請求項４】　　化合物が、Ｎ−５−（ヒポキサンチン
    −９−イル）ペンチルオキシカルボニル−グリシル−Ｌ
    −アスパラギン酸二ナトリウム塩である、請求項１記載
    のオリゴペプチド。
  5. 【請求項５】　　化合物が、Ｎ−５−（ヒポキサンチン
    −９−イル）ペンチルオキシカルボニル−Ｌ−アラニル
    −グリシンナトリウム塩である、請求項１記載のオリゴ
    ペプチド。
  6. 【請求項６】　　化合物が、Ｎ−５−（ヒポキサンチン
    −９−イル）ペンチルオキシカルボニル−Ｌ−（α）−
    アスパルチル−Ｌ−アルギニンナトリウム塩である、請
    求項１記載のオリゴペプチド。
  7. 【請求項７】　　化合物が、Ｎ−５−（ヒポキサンチン
    −９−イル）ペンチルオキシカルボニル−Ｌ−アラニル
    −アルギニンである、請求項１記載のオリゴペプチド。
  8. 【請求項８】　　化合物が、Ｎ−５−（ヒポキサンチン
    −９−イル）ペンチルオキシカルボニル−Ｌ−ロイシル
    −Ｌ−アルギニンである、請求項１記載のオリゴペプチ
    ド。
  9. 【請求項９】　　免疫抑制患者に免疫調節効果をもたら
    す請求項１記載の化合物の１種の有効量および薬理学的
    に許容され得る添加剤を含む経口的および非経口的投与
    可能な医薬組成物。
  10. 【請求項１０】　　単位投与形態中に上記化合物の１種
    約２０−約１００ｍｇを含む請求項９記載の医薬組成物
    。
JP3158342A 1990-06-28 1991-06-28 ヒポキサンチンオリゴペプチド誘導体 Pending JPH04230298A (ja)

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