WO2014069523A1 - 抗菌活性を有するカルノサジンラクタム誘導体 - Google Patents

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WO2014069523A1
WO2014069523A1 PCT/JP2013/079392 JP2013079392W WO2014069523A1 WO 2014069523 A1 WO2014069523 A1 WO 2014069523A1 JP 2013079392 W JP2013079392 W JP 2013079392W WO 2014069523 A1 WO2014069523 A1 WO 2014069523A1
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WO
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substituted
unsubstituted
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hydrogen atom
alkynyl
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PCT/JP2013/079392
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和之 皆川
達郎 安酸
鈴木　尚之
太一 上田
昌高 麓
智彦 大和田
Original Assignee
塩野義製薬株式会社
国立大学法人東京大学
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/52—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring condensed with a ring other than six-membered
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06104—Dipeptides with the first amino acid being acidic
    • C07K5/06113—Asp- or Asn-amino acid
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    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
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    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner

Definitions

  • the present invention relates to a novel compound having antibacterial activity, and more particularly to a carnosazine lactam derivative having antibacterial activity against gram-positive bacteria and a pharmaceutical composition containing the same.
  • VRE vancomycin-resistant enterococci
  • the mechanism and degree of resistance varies depending on the type of gene possessed by VRE, and it depends on genes involved in resistance such as VanA, B, C, D, E, and G.
  • Staphylococcus aureus VRSA
  • gram-positive bacteria such as staphylococci and hemolytic streptococci have many resistant bacteria, and it is necessary to develop a novel antibacterial agent having improved activity and selectivity against these gram-positive bacteria.
  • Non-Patent Document 1 is cited as a document in which a compound having a structure relatively similar to that of the present invention is described, but it is a document relating to a chemical synthesis technique, and pharmacological activity is not described.
  • the present invention provides a novel compound having improved properties compared to conventional antibacterial agents.
  • R 1 is a hydrogen atom, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted alkylcarbonyl, substituted or unsubstituted alkenylcarbonyl, substituted or unsubstituted alkynyl Carbonyl, substituted or unsubstituted alkyloxycarbonyl, substituted or unsubstituted alkenyloxycarbonyl or substituted or unsubstituted alkynyloxycarbonyl, R 2 represents a hydrogen atom, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted
  • R 1 is a hydrogen atom, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted alkylcarbonyl, substituted or unsubstituted alkenylcarbonyl, substituted or unsubstituted Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R 2 is a hydrogen atom, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted alkylcarbonyl, substituted or unsubstituted alkenylcarbonyl, substituted or unsubstituted Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the compound according to [1] or [2], wherein [4] The compound according to [1] to [3] or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R 1 is a hydrogen atom or substituted or unsubstituted alkylcarbonyl, and R 2 is a hydrogen atom or substituted or unsubstituted alkyl.
  • R 1 is a group shown below (here, R 11 is a hydrogen atom, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic group, substituted or unsubstituted non-aromatic carbocycle Formula group, substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group, substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic group, substituted or unsubstituted alkylcarbonyl, substituted or unsubstituted alkenylcarbonyl, substituted or unsubstituted alkynyl Carbonyl, substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic carbonyl, substituted or unsubstituted
  • R 11 is substituted or unsubstituted alkylcarbonyl or substituted or unsubstituted alkenylcarbonyl
  • R 12 is a hydrogen atom or hydroxy
  • R 13 is a hydrogen atom or substituted or unsubstituted alkyl
  • R 14 is a hydrogen atom and R 15 is carboxymethyl.
  • R 2 is a hydrogen atom or substituted or unsubstituted alkyl.
  • R 2 is a group shown below (here, R 2A represents a hydrogen atom, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted alkylcarbonyl, substituted or unsubstituted alkenylcarbonyl, or substituted or unsubstituted alkynyl Carbonyl, the alkyl, alkenyl and alkynyl may be intervened by a heteroatom group; R 2B , R 2C , R 2D , R 2E , R 2I and R 2J are each independently a hydrogen atom or substituted or unsubstituted alkyl; R 2F represents hydroxy, substituted or unsubstituted alkyloxy, substituted or unsubstituted alkenyloxy, substituted or unsubstituted alkynyloxy, or —NR 2K R 2
  • R 2A is a hydrogen atom or a substituted or unsubstituted alkylcarbonyl which may be intervened by a heteroatom group
  • R 2B , R 2C , R 2D , R 2E , R 2I and R 2J are all hydrogen atoms.
  • R 2F , R 2G and R 2H are all hydroxy, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R 1 is a hydrogen atom or substituted or unsubstituted alkylcarbonyl
  • R 2 is a group shown below (here, Y is a single bond or alkylene optionally substituted with oxo, alkenylene, or alkynylene
  • R 21 represents a hydrogen atom, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted alkylcarbonyl, substituted or unsubstituted alkenylcarbonyl, or substituted or unsubstituted alkynyl.
  • R 22 is a hydrogen atom, hydroxy, substituted or unsubstituted alkyloxy, substituted or unsubstituted alkenyloxy, substituted or unsubstituted alkynyloxy, or —NR 23 R 24 (R 23 and R 24 are each independently A hydrogen atom, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, and the alkyl, alkenyl and alkynyl may be intervened by a heteroatom group) Or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to [1]-[5].
  • R 2 is any group shown below The compound according to [11] or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • a pharmaceutical composition comprising the compound according to [1] to [12] or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • An antibacterial agent comprising the compound according to [1] to [12] or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • a method for treating or preventing infectious diseases comprising administering an effective amount of the compound according to [1] to [12] or a pharmaceutically acceptable salt thereof to a patient in need thereof.
  • Carnosadine lactam means the following formula Means a lactam indicated by
  • Alkyl means a straight or branched monovalent hydrocarbon group, for example, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n -Alkyl having 1 to 8 carbon atoms such as pentyl, isopentyl, neopentyl, n-hexyl, isohexyl, n-heptyl, n-octyl and the like.
  • Alkenyl means a straight or branched monovalent hydrocarbon group having one or more double bonds, such as vinyl, allyl, 1-propenyl, 2-butenyl, Examples thereof include alkenyl having 2 to 8 carbon atoms such as 2-pentenyl, 2-hexenyl, 2-heptenyl and 2-octenyl.
  • Alkynyl means a straight or branched monovalent hydrocarbon group having one or more triple bonds, such as ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, 2-butynyl. Alkynyl having 2 to 8 carbon atoms such as 2-pentynyl, 2-hexynyl, 2-heptynyl, 2-octynyl and the like.
  • Alkylene means a straight or branched divalent hydrocarbon group formed by removing any hydrogen atom from the alkyl, and includes, for example, methylene, ethylene, 1-methylethylene, 1-methylethylene, Ethylethylene, 1,1-dimethylethylene, 1,2-dimethylethylene, 1,1-diethylethylene, 1,2-diethylethylene, 1-ethyl-2-methylethylene, trimethylene, 1-methyltrimethylene, 2- Methyl trimethylene, 1,1-dimethyltrimethylene, 1,2-dimethyltrimethylene, 2,2-dimethyltrimethylene, 1-ethyltrimethylene, 2-ethyltrimethylene, 1,1-diethyltrimethylene, 1, 2-diethyltrimethylene, 2,2-diethyltrimethylene, 2,2-di-n-propyltrimethylene, 2-ethyl-2- Tiltrimethylene, tetramethylene, 1-methyltetramethylene, 2-methyltetramethylene, 1,1-dimethyltet
  • Alkenylene means a linear or branched divalent hydrocarbon group having 2 to 8 carbon atoms having one or more double bonds at any position.
  • Alkynylene means a linear or branched divalent hydrocarbon group having 2 to 8 carbon atoms having one or more triple bonds at any position, and includes, for example, ethynylene, 1-propynylene and the like can be mentioned.
  • Alkyl in “alkylcarbonyl”, “alkyloxycarbonyl” and “alkyloxy” has the same meaning as the above “alkyl”.
  • alkenyl in “alkenylcarbonyl”, “alkenyloxycarbonyl” and “alkenyloxy” has the same meaning as the above “alkenyl”.
  • alkynylcarbonyl “alkynyloxycarbonyl” and “alkynyloxy”, “alkynyl” has the same meaning as the above “alkynyl”.
  • Cycloalkyl includes cycloalkyl having 3 to 8 carbon atoms. Examples include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, and cyclooctyl. An example is C3-C6 cycloalkyl. When the number of carbons is specified, it means “cycloalkyl” having the number of carbons within the range.
  • “Cycloalkenyl” includes cycloalkenyl having 3 to 8 carbon atoms. Examples include cyclopropenyl, cyclobutenyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl, cycloheptenyl, and examples thereof include C3-C6 cycloalkenyl. In particular, when a carbon number is specified, it means “cycloalkenyl” having a carbon number within the range.
  • the “aromatic carbocyclic group” is a monovalent group derived from an aromatic 5- to 8-membered ring (preferably a 6-membered ring) containing only carbon atoms in the ring or a ring in which two or more thereof are condensed. Is included.
  • the monocyclic aromatic carbocycle includes a ring derived from a 5- to 8-membered (preferably 6-membered) aromatic carbocycle and optionally having a bond at any substitutable position.
  • the fused aromatic carbocyclic ring is a 5- to 8-membered (preferably 6-membered) monocyclic aromatic carbocyclic ring, and 1-4 to 5- to 8-membered (preferably 6-membered) monocyclic aromatic carbocycle And a ring optionally having a bond at any substitutable position which is condensed with.
  • An example is a 6-membered aromatic carbocycle.
  • the aromatic carbocycle include a benzene ring, a naphthalene ring, and an anthracene ring.
  • a benzene ring and a naphthalene ring are mentioned.
  • non-aromatic carbocyclic group is a monovalent group derived from a non-aromatic 3- to 8-membered ring containing only a carbon atom in the ring or a ring in which two or more thereof are condensed and / or bridged. Includes groups.
  • the monocyclic non-aromatic carbocycle includes a ring derived from a 3- to 8-membered non-aromatic carbocycle and optionally having a bond at any substitutable position.
  • the fused non-aromatic carbocycle is a 5- to 8-membered monocyclic non-aromatic carbocycle having 1 to 4 5- to 8-membered monocyclic non-aromatic carbocycle and / or the above-mentioned “aromatic carbocycle” And a ring optionally having a bond at any substitutable position. If it is non-aromatic, it may be saturated or unsaturated. For example, a 5- to 6-membered non-aromatic carbocycle can be mentioned.
  • Non-aromatic carbocycle includes, for example, cyclopropane ring, cyclobutane ring, cyclopentane ring, cyclohexane ring, cycloheptane ring, cyclooctane ring, cyclopropene ring, cyclobutene ring, cyclopentene ring, cyclohexene ring, cycloheptene ring, adamantyl A ring is mentioned.
  • Examples thereof include a cyclopentane ring, a cyclohexane ring, a cyclopentene ring, a cyclohexene ring, and a tetrahydronaphthalene ring.
  • the “aromatic heterocyclic group” is an aromatic 5- to 8-membered ring containing at least one oxygen atom, sulfur atom, and / or nitrogen atom in the ring, or condensed two or more thereof.
  • Monocyclic aromatic heterocycle includes a ring derived from a 5- to 8-membered aromatic heterocycle which may contain 1 to 4 oxygen, sulfur and / or nitrogen atoms in the ring. .
  • the monocyclic aromatic heterocycle may have a bond at any substitutable position.
  • the fused aromatic heterocycle is a 5- to 8-membered monocyclic aromatic heterocycle which may contain 1 to 4 oxygen, sulfur and / or nitrogen atoms in the ring.
  • a ring fused to a 5- to 8-membered monocyclic aromatic carbocycle or other 5- to 8-membered monocyclic aromatic heterocycle The fused aromatic heterocyclic ring may have a bond at any substitutable position.
  • a 5- to 6-membered aromatic heterocyclic ring can be mentioned.
  • aromatic heterocycle examples include pyrrole ring, furan ring, thiophene ring, imidazole ring, pyrazole ring, isothiazole ring, isoxazole ring, oxazole ring, thiazole ring, pyridine ring, pyrazine ring, pyrimidine ring, pyridazine ring, tetrazole Ring, oxadiazole ring, thiadiazole ring, indolizine ring, isoindole ring, indole ring, indazole ring, azaindole ring, purine ring, quinolidine ring, isoquinoline ring, quinoline ring, phthalazine ring, naphthyridine ring, quinazoline Ring, cinnoline ring, pteridine ring, carbazole ring, phenanthridine ring, acridine ring,
  • non-aromatic heterocyclic group is a non-aromatic 3- to 8-membered ring containing at least one oxygen atom, sulfur atom and / or nitrogen atom in the ring, or two of them.
  • the monovalent group derived from the condensed ring is included.
  • Such a non-aromatic heterocyclic ring may be bridged with an alkyl chain having 1 to 4 carbon atoms.
  • non-aromatic heterocyclic ring includes the above “aromatic carbocycle” (for example, a 6-membered ring), the above “non-aromatic carbocycle” (for example, a 3- to 6-membered ring), the above “ It may be fused with an “aromatic heterocycle” and / or other “non-aromatic heterocycle”. As long as the condensed ring is a non-aromatic ring, it may have unsaturation in any ring.
  • aromatic carbocyclic carbonyl aromatic carbocyclic oxy
  • aromatic carbocyclic sulfonyl aromatic carbocycle
  • non-aromatic carbocyclic carbonyl “non-aromatic carbocyclic oxy” and “non-aromatic carbocyclic sulfonyl”
  • non-aromatic carbocycle has the same meaning as the above “non-aromatic carbocycle”.
  • Aromamatic heterocycle in “aromatic heterocycle carbonyl”, “aromatic heterocycle oxy” and “aromatic heterocycle sulfonyl” has the same meaning as the above “aromatic heterocycle”.
  • non-aromatic heterocycle in the “non-aromatic heterocycle carbonyl”, “non-aromatic heterocycle oxy” and “non-aromatic heterocycle sulfonyl” has the same meaning as the above “non-aromatic heterocycle”.
  • “Substituted” in “substituted or unsubstituted” means that any substitutable position is substituted with the same or different possible number of substituents.
  • substituents include hydroxy, carboxy, halogen atom (fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, iodine atom), haloalkyl (eg, CF 3 , CH 2 CF 3 , CH 2 CCl 3 etc.), haloalkoxy, alkyl (Eg, methyl, ethyl, isopropyl, t-butyl, etc.), alkenyl (eg, vinyl), formyl, acyl (eg, acetyl, propionyl, butyryl, pivaloyl, benzoyl, pyridinecarbonyl, cyclopentanecarbonyl, cyclohexanecarbonyl, etc.), Alkynyl (eg, ethynyl), alkylene (e
  • substituent in the “optionally substituted amino” and “optionally substituted carbamoyl” include, for example, hydroxy, carboxy, halogen atom (fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, iodine atom), haloalkyl (eg, CF 3 , CH 2 CF 3 , CH 2 CCl 3, etc.), haloalkoxy, alkyl (eg methyl, ethyl, isopropyl, t-butyl etc.), alkenyl (eg vinyl), formyl, acyl (eg acetyl, Propionyl, butyryl, pivaloyl, benzoyl, pyridinecarbonyl, cyclopentanecarbonyl, cyclohexanecarbonyl, etc.), alkynyl (eg, ethynyl), alkylene (eg, trimethylene, pentamethylene, hexamethylene, etc.), alkenylene
  • haloalkyl alkyl, alkenyl, acyl, alkynyl, alkylene, alkenylene, aromatic carbocyclic group, non-aromatic carbocyclic group, aromatic heterocyclic group, non-aromatic heterocyclic group, alkoxyalkyl Or carboxy (amino) alkylcarbonyl, more preferably alkyl, alkoxyalkyl or carboxy (amino) alkylcarbonyl.
  • “Starovacin H” and “Starovacin I” refer to antibiotics characterized by the physicochemical properties described as “Starovacin H” and “Starovacin I” in Patent Document 5 (Patent No. 3568978), respectively. means.
  • R 1 is preferably a hydrogen atom, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted alkyl.
  • R 1 has the formula (Wherein R 11 , R 12 , R 13 , R 14 , R 15 are as defined above) It may be a substituted alkylcarbonyl, as shown in
  • R 11 is preferably a hydrogen atom, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic group, substituted or unsubstituted A non-aromatic carbocyclic group, a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group, a substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic group, a substituted or unsubstituted alkylcarbonyl, a substituted or unsubstituted alkenylcarbonyl, Substituted or unsubstituted alkynylcarbonyl, substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic carbonyl, substituted or unsubstituted nonaromatic carbocyclic carbonyl, substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic carbonyl, substituted or unsubstituted nonaro
  • R 11 hydroxy, alkyl, alkenyl, alkynyl, aromatic carbocyclic group, non-aromatic carbocyclic group, aromatic heterocyclic group, non-aromatic heterocyclic group or substituted
  • Preferred amino is preferred, hydroxy or optionally substituted amino is more preferred, and hydroxy, alkylamino or alkoxyalkylamino is further preferred.
  • R 12 is preferably a hydrogen atom, hydroxy, substituted or unsubstituted alkyloxy, substituted or unsubstituted alkenyloxy or substituted or unsubstituted alkynyloxy, and most preferably a hydrogen atom or hydroxy.
  • R 13 , R 14 and R 15 are each independently preferably a hydrogen atom, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl or substituted or unsubstituted alkynyl, particularly preferably a hydrogen atom. Or substituted or unsubstituted alkyl.
  • R 13 is most preferably a hydrogen atom or methyl.
  • R 14 is most preferably a hydrogen atom.
  • R 15 is most preferably hydrogen or carboxymethyl.
  • R 11 is a chain substituent such as “substituted or unsubstituted alkylcarbonyl” or “substituted or unsubstituted alkenylcarbonyl”, it has 1 to 25 carbon atoms, preferably 5 to 23 carbon atoms, more preferably 10 to 10 carbon atoms. 19, for example: And may have a structure containing a ring (eg, cycloalkyl, preferably C3-C6 cycloalkyl).
  • the compound of formula (I) is R 1 is (Wherein each substituent is as defined above) And the terminal portion (R 11 ) of the side chain is modified with a fat-soluble side chain such as a saturated or unsaturated fatty acid, and the fat-soluble side chain is as described above. It may have a structure containing a simple ring.
  • R 2 is preferably a hydrogen atom, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted.
  • Cycloalkyl substituted or unsubstituted cycloalkenyl, substituted or unsubstituted alkylcarbonyl, substituted or unsubstituted alkenylcarbonyl, or substituted or unsubstituted alkynylcarbonyl, more preferably a hydrogen atom, substituted or unsubstituted alkyl , Substituted or unsubstituted alkenyl or substituted or unsubstituted alkynyl, particularly preferably a hydrogen atom or substituted or unsubstituted alkyl.
  • R 2 has the formula (Wherein Y, R 21 and R 22 are as defined above) It may be a substituted alkyl, as shown in In this case, R 2 is (Wherein R 21 and R 22 are as defined above) More preferably, it is a substituted alkyl, as shown in
  • Y is preferably alkylene, alkenylene, or alkynylene optionally substituted with a single bond or oxo, particularly preferably alkylene optionally substituted with oxo, most preferably oxo Propylene which may be substituted with
  • R 21 is preferably a hydrogen atom, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted alkylcarbonyl, substituted or unsubstituted alkenylcarbonyl, substituted or unsubstituted A substituted alkynylcarbonyl, and the alkyl, alkenyl and alkynyl may be intervened by a heteroatom group, more preferably a hydrogen atom or a heteroatom group (for example, an oxygen atom, a nitrogen atom, etc.).
  • Substituted or unsubstituted alkylcarbonyl substituted or unsubstituted alkenylcarbonyl or substituted or unsubstituted alkynylcarbonyl, particularly preferably substituted or unsubstituted alkylcarbonyl which may be intervened by a hydrogen atom or a heteroatom group is there.
  • substituent for R 21 hydroxy, optionally substituted amino or guanidino is preferable, and amino or hydroxy (amino) alkylcarbonylamino is more preferable.
  • R 22 is preferably a hydrogen atom, hydroxy, substituted or unsubstituted alkyloxy, substituted or unsubstituted alkenyloxy, substituted or unsubstituted alkynyloxy, or —NR 23 R 24 , more preferably hydroxy or —NR 23 R 24 , wherein R 23 and R 24 are each independently preferably a hydrogen atom, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl.
  • the alkyl, alkenyl and alkynyl may be intervened by a heteroatom group, and more preferably a substituted or unsubstituted alkyl which may be intervened by a hydrogen atom or a heteroatom group.
  • the substituent for R 23 and R 24 is preferably oxo, hydroxy or carboxy.
  • R 31 is preferably a hydrogen atom, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted alkylcarbonyl, substituted or unsubstituted alkenylcarbonyl, Substituted or unsubstituted alkynylcarbonyl, substituted or unsubstituted alkyloxycarbonyl, substituted or unsubstituted alkenyloxycarbonyl, or substituted or unsubstituted alkynyloxycarbonyl, more preferably a hydrogen atom, substituted or unsubstituted alkyl Oxycarbonyl, substituted or unsubstituted alkenyloxycarbonyl or substituted or unsubstituted alkynyloxycarbonyl, more preferably a hydrogen atom or substituted or unsubstituted alkyloxycarbonyl.
  • R 32 is a hydrogen atom, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, or substituted or unsubstituted alkynyl, and most preferably a hydrogen atom.
  • the substituted alkyl of R 2 has the formula (Wherein R 2A , R 2B , R 2C , R 2D , R 2E , R 2F , R 2G , R 2H , R 2I , R 2J are as defined above) Or a substituted alkyl modified with a side chain having an alkylamide structure.
  • R 2A is preferably a hydrogen atom, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted alkylcarbonyl, substituted or unsubstituted alkenylcarbonyl, or Substituted or unsubstituted alkynylcarbonyl, wherein the alkyl, alkenyl and alkynyl may be intervened by a heteroatom group, more preferably a substituted or unsubstituted alkylcarbonyl which may be intervened by a hydrogen atom or a heteroatom group , Substituted or unsubstituted alkenylcarbonyl or substituted or unsubstituted alkynylcarbonyl, particularly preferably alkylcarbonyl which may be intervened by a hydrogen atom or an oxygen atom.
  • R 2B , R 2C , R 2D , R 2E , R 2I and R 2J are each independently preferably a hydrogen atom or a substituted or unsubstituted alkyl, and most preferably a hydrogen atom.
  • R 2F is preferably hydroxy, substituted or unsubstituted alkyloxy, substituted or unsubstituted alkenyloxy, substituted or unsubstituted alkynyloxy, or —NR 2K R 2L (wherein R 2K and R 2L are each independently , Hydrogen atom, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl or substituted or unsubstituted alkynyl), more preferably hydroxy or —NR 2K R 2L (where R 2K is substituted or unsubstituted alkyl; R 2L is a hydrogen atom), most preferably hydroxy.
  • R 2G and R 2H are each independently preferably hydrogen or hydroxy.
  • R 2G and R 2H are most preferably hydroxy.
  • the compound of formula (I) is R 1 is (Wherein each substituent is as defined above) Wherein the terminal end of the side chain (R 11 ) is modified with a fat-soluble side chain which may contain a ring,
  • the substituted alkyl of R 2 has the formula (Wherein R 2A , R 2B , R 2C , R 2D , R 2E , R 2F , R 2G , R 2H , R 2I , R 2J are as defined above) And a substituted alkyl modified with a side chain having an alkylamide structure.
  • One or more hydrogen, carbon and / or other atoms of the compound of formula (I) may be replaced with isotopes of hydrogen, carbon and / or other atoms, respectively.
  • isotopes are 2 H, 3 H, 11 C, 13 C, 14 C, 15 N, 18 O, 17 O, 31 P, 32 P, 35 S, 18 F, 123 I and Like 36 Cl, hydrogen, carbon, nitrogen, oxygen, phosphorus, sulfur, fluorine, iodine and chlorine are included.
  • the compound represented by the formula (I) also includes a compound substituted with such an isotope.
  • the compound substituted with the isotope is also useful as a pharmaceutical, and includes all radiolabeled compounds of the compound represented by the formula (I).
  • a “radiolabeling method” for producing the “radiolabeled product” is also encompassed in the present invention, and is useful as a metabolic pharmacokinetic study, a study in a binding assay, and / or a diagnostic tool.
  • the radioactive label of the compound represented by the formula (I) can be prepared by a method well known in the art.
  • the tritium-labeled compound represented by the formula (I) can be prepared by introducing tritium into the specific compound represented by the formula (I) by, for example, catalytic dehalogenation reaction using tritium. This method reacts a tritium gas with a precursor in which the compound of formula (I) is appropriately halogen-substituted in the presence of a suitable catalyst such as Pd / C, in the presence or absence of a base. Including that.
  • Suitable methods for preparing other tritium labeled compounds include the document Isotopes in the Physical and Biomedical Sciences, Vol. 1, Labeled Compounds (Part A), Chapter 6 (1987).
  • 14 C-labeled compounds can be prepared by using raw materials having 14 C carbon.
  • an alkali metal for example, lithium, sodium, potassium, etc.
  • an alkaline earth metal for example, Calcium, barium, etc.
  • magnesium transition metals (eg, zinc, iron, etc.), ammonia, organic bases (eg, trimethylamine, triethylamine, dicyclohexylamine, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, meglumine, diethanolamine, ethylenediamine, pyridine, Picolin, quinoline etc.) and salts with amino acids, or inorganic acids (eg hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, carbonic acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, hydroiodic acid etc.) and organic acids (eg formic acid, acetic acid, Propionic acid, trifluoroacetic acid, citric acid, lactic acid Tartaric acid, oxalic acid, maleic acid, fum
  • the compound represented by the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof may form a solvate (for example, hydrate etc.) and / or a crystalline polymorph. Also included are solvates and crystalline polymorphs.
  • the “solvate” may be coordinated with an arbitrary number of solvent molecules (for example, water molecules) with respect to the compound represented by the formula (I).
  • solvent molecules for example, water molecules
  • the compound represented by the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof When the compound represented by the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is left in the air, it may absorb moisture and adsorbed water may adhere or form a hydrate.
  • the compound represented by formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be recrystallized to form a crystalline polymorph thereof.
  • the compound represented by the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof may form a prodrug, and the present invention includes such various prodrugs.
  • a prodrug is a derivative of a compound of the present invention having a group that can be chemically or metabolically degraded, and is a compound that becomes a pharmaceutically active compound of the present invention by solvolysis or under physiological conditions in vivo.
  • a prodrug is a compound that is enzymatically oxidized, reduced, hydrolyzed, etc. under physiological conditions in vivo to be converted to a compound represented by formula (I), hydrolyzed by gastric acid, etc. The compound etc. which are converted into the compound shown are included. Methods for selecting and producing suitable prodrug derivatives are described, for example, in Design of Prodrugs, Elsevier, Amsterdam 1985. Prodrugs may themselves have activity.
  • the compound represented by the formula (I) according to the present invention can be produced by, for example, the following general synthesis method, but the synthesis of the compound of the present invention is not limited to these synthesis methods.
  • the carnosazine lactam skeleton of the compound of the present invention can be formed by the following method.
  • Step 1 Synthesis of Compound (3)
  • Compound (2), triphenylphosphine and diisopropyl azodicarboxylate (DIAD) are added to Compound (1) in a nitrogen atmosphere in a solvent such as THF, acetonitrile, dichloromethane or a mixed solvent thereof.
  • the compound (3) can be synthesized by reacting at 0 to 70 ° C., preferably 25 to 70 ° C. for several minutes to several tens of hours, preferably 30 minutes to 2 hours.
  • Step 2 Synthesis of Compound (4) Palladium hydroxide and acetic acid are added to Compound (3) in a solvent such as methanol, THF, ethyl acetate, or a mixed solvent thereof, and a hydrogen atmosphere is used.
  • a solvent such as methanol, THF, ethyl acetate, or a mixed solvent thereof, and a hydrogen atmosphere is used.
  • tert-butoxypotassium was added to the deprotected form of compound (3) in a solvent such as THF, DMF, or dichloromethane under ice-cooling, and after stirring, benzyloxycarbonyl chloride (CbzCl) and diisopropylethylamine were added.
  • Compound (4) can be synthesized by reacting at ⁇ 50 ° C., preferably 0 ° C
  • a carnosazine lactam derivative (9) having a substituent R 2 can be synthesized by the following method. (Wherein R 2 has the same meaning as described above.)
  • Step 1 Synthesis of Compound (5) TBSCl and imidazole are added to Compound (1) in a solvent such as dichloromethane, THF, toluene and the like, and 0 to 50 ° C., preferably 0 to 25 ° C., several minutes to several tens Compound (5) can be synthesized by reacting for a period of time, preferably 5 to 10 hours.
  • a solvent such as dichloromethane, THF, toluene and the like
  • Second Step Synthesis of Compound (6) In a solvent such as THF, DMF, dimethylacetamide (DMA), sodium hydride was added to compound (5) under ice-cooling, and after stirring, R 2 -I was added.
  • Compound (6) can be synthesized by reacting at -50 ° C., preferably 0 ° C.-25 ° C., for several minutes to several tens of hours, preferably 4-12 hours.
  • Step 3 Synthesis of Compound (7)
  • TBAF tetra-n-butylammonium fluoride
  • Compound (7) can be synthesized by reacting at 0 ° C. to 25 ° C. for several minutes to several tens of hours, preferably 1 to 5 hours.
  • Step 4 Synthesis of Compounds (8) and (9) From the compound (7), the compounds (8) and (9) can be obtained in the same manner as in the above-mentioned “synthesis of the compound (4)”.
  • R 1 when R 1 is substituted alkylcarbonyl, the compound of the present invention can be synthesized by the following method.
  • A1 Synthesis of compound (17) Wherein R 13 and R 2 are as defined above, and R A is substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted aromatic carbocycle
  • a formula group a substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic group, a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group or a substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic group.
  • Step 1 Synthesis of Compound (12)
  • Compound (11) is added to Compound (10) in a solvent such as pyridine, and the temperature is 0 to 50 ° C., preferably 0 to 25 ° C., preferably 1 to several tens of hours, preferably Compound (12) can be synthesized by reacting for 5 to 12 hours.
  • Step 2 Synthesis of Compound (14)
  • compound (12) is converted to compound (13), O- (benzotriazol-1-yl) -N, N, N ′, N′-tetramethyl.
  • Add uronium hexafluorophosphate (HBTU) and diisopropylethylamine and react at 0-50 ° C., preferably 0 ° C.-25 ° C., for several minutes to several tens of hours, preferably 1-12 hours.
  • HBTU uronium hexafluorophosphate
  • Step 3 Synthesis of Compound (15)
  • a solvent such as ethyl acetate, THF, methanol, or a mixed solvent thereof
  • palladium carbon is added to the compound (14), and 0 to 50 ° C., preferably 0 ° C. in a hydrogen atmosphere.
  • Compound (15) can be synthesized by reacting at 25 ° C. for several minutes to several tens of hours, preferably 1 to 6 hours.
  • Step 4 Synthesis of Compound (16) Trifluoroacetic acid is added to Compound (4) or Compound (9) in a solvent such as dichloromethane or dichloroethane, and 0 to 50 ° C., preferably 0 to 25 ° C., for several minutes. The reaction is carried out for tens of hours, preferably 30 minutes to 2 hours. After the reaction, the solvent is removed by a method such as reduced pressure and dissolved in a solvent such as DMF, dichloromethane, etc., compound (15), HBTU and diisopropylethylamine are added, and 0 to 50 ° C., preferably 0 to 25 ° C.
  • Compound (16) can be synthesized by reacting for several minutes to several tens of hours, preferably 1 to 12 hours.
  • Step 5 Synthesis of Compound (17) In a solvent such as methanol, ethyl acetate, THF, or a mixed solvent thereof, 0 to 50 ° C., preferably 0 to 25 ° C., for several minutes to several tens of hours, preferably 30 By reacting for 5 minutes to 5 hours, a deprotected form of compound (16) can be synthesized. Further, trifluoroacetic acid is added to the deprotected form of compound (16) in a solvent such as dichloromethane or THF, and the temperature is 0 to 50 ° C., preferably 0 ° C. to 25 ° C., for several minutes to several tens of hours, preferably 1 Compound (17) can be synthesized by reacting for ⁇ 12 hours.
  • a solvent such as methanol, ethyl acetate, THF, or a mixed solvent thereof.
  • Step 1 Synthesis of Compound (20)
  • compound (19) was added to 2-trimethylsilylethanol, O- (1H-7-azabenzotriazol-1-yl) -N, N, N ′, N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate (HATU) and N-methylmorpholine are added, and 0 to 50 ° C, preferably 0 to 25 ° C, for several minutes to several tens of hours, preferably 1 to 5
  • a trimethylsilylethyl ester of compound (19) can be synthesized.
  • diethylamine is added to the trimethylsilylethyl ester compound (19) in a solvent such as THF or DMF, and the mixture is added at 0 to 50 ° C., preferably 0 to 25 ° C. for several minutes to several tens of hours, preferably 2 to Stir for 12 hours. Thereafter, the solvent is removed by a method such as reduced pressure, dissolved in a solvent such as DMF, dichloromethane, etc., and compound (18), HATU and N-methylmorpholine are added, and 0 to 50 ° C., preferably 0 to 25 ° C.
  • the compound (20) can be synthesized by reacting for several minutes to several tens of hours, preferably 2 to 12 hours.
  • Step 2 Synthesis of Compound (22) 2-Trimethylsilylethanol, HATU and N-methylmorpholine are added to Compound (21) in a solvent such as DMF or dichloromethane, and the reaction is carried out at 0 ° C. to 25 ° C. for several minutes to several tens of hours.
  • the trimethylsilylethyl ester of compound (21) can be synthesized by reacting preferably for 1 to 5 hours. Further, diethylamine is added to the trimethylsilylethyl ester of compound (21) in a solvent such as THF and DMF, and the mixture is added at 0 to 50 ° C., preferably 0 to 25 ° C.
  • compound (20) tetrakis (triphenylphosphine) palladium and morpholine are added in a solvent such as THF, methanol, etc., and 0 to 50 ° C., preferably 0 to 25 ° C., for several minutes to several tens of hours, preferably Can react for 30 minutes to 2 hours to synthesize the carboxylic acid form of compound (20).
  • a solvent such as THF, methanol, etc.
  • the de-FMoc form of the trimethylsilylethyl ester of compound (21) and the carboxylic acid form of compound (20) are dissolved in a solvent such as DMF or dichloromethane, HATU and N-methylmorpholine are added, and 0 to 50 ° C.
  • the compound (22) can be synthesized by reacting preferably at 0 ° C. to 25 ° C. for several minutes to several tens of hours, preferably 2 to 12 hours.
  • Step 3 Synthesis of Compound (23) Tetrakis (triphenylphosphine) palladium and morpholine are added to Compound (22) in a solvent such as THF and methanol, and the mixture is heated at 0 to 50 ° C., preferably 0 to 25 ° C.
  • the carboxylic acid form of the compound (22) can be synthesized by reacting for from min to several tens of hours, preferably from 30 minutes to 2 hours.
  • Trifluoroacetic acid is added to compound (9) in a solvent such as dichloromethane, THF, toluene and the like, and the reaction is carried out at 0-50 ° C., preferably 0 ° C.-25 ° C.
  • Step 4 Synthesis of Compound (24) Diethylamine is added to Compound (23) in a solvent such as THF, methanol and the like at 0 to 50 ° C., preferably 0 to 25 ° C., for several minutes to several tens of hours, preferably React for 2-12 hours. After the reaction, the solvent is removed by a method such as reduced pressure and dissolved in a solvent such as THF and DMF, and a solution of TBAF in THF is added to the mixture at 0 to 50 ° C., preferably 0 to 25 ° C. for several minutes to several tens.
  • Compound (24) can be synthesized by reacting for a period of time, preferably 2 to 12 hours.
  • Step 1 Synthesis of Compound (25) Add tert-butyldiphenylchlorosilane (TBDPSCl) and imidazole to compound (1) in a solvent such as dichloromethane or THF, and add several times at 0 to 50 ° C., preferably 0 to 25 ° C.
  • the compound (25) can be synthesized by reacting for a period of minutes to 10 and more hours, preferably 2 to 12 hours.
  • Trifluoroacetic acid is added to Compound (25) in a solvent such as dichloromethane, THF, toluene and the like, and 0 to 50 ° C., preferably 0 to 25 ° C., for several minutes to several tens of hours,
  • the deprotected form of compound (25) can be synthesized by reacting preferably for 30 minutes to 2 hours.
  • compound (26), HATU and N-methylmorpholine are added to the deprotected form of compound (25) while dissolving in a solvent such as DMF and dichloromethane, and the mixture is added at 0 to 50 ° C., preferably 0 to 25 ° C.
  • the compound (27) can be synthesized by reacting for a period of minutes to 10 and more hours, preferably 2 to 12 hours.
  • Step 3 Synthesis of Compound (28)
  • KHMDS potassium hexamethyldisilazide
  • the compound (28) can be synthesized by adding 2- Cl and reacting at ⁇ 50 ° C. to 25 ° C., preferably ⁇ 50 to 0 ° C., for several minutes to several tens of hours, preferably 1 to 4 hours. .
  • Step 4 Synthesis of Compound (29) Palladium hydroxide and acetic acid are added to compound (28) in a solvent such as methanol, THF, ethyl acetate, or a mixed solvent thereof, and a hydrogen atmosphere is used. Is reacted at 0 to 25 ° C. for several minutes to several tens of hours, preferably 2 to 12 hours. After the reaction, the solvent is removed by a method such as reduced pressure and dissolved in a solvent such as DMF, dichloromethane, etc., and compound (12), HATU and N-methylmorpholine are added, and 0 to 50 ° C., preferably 0 to 25 ° C.
  • the compound (29) can be synthesized by reacting for several minutes to several tens of hours, preferably 2 to 12 hours.
  • Step 5 Synthesis of Compound (30) A solution of TBAF in THF and acetic acid is added to Compound (29) in a solvent such as THF and methanol and the mixture is added at 0 to 50 ° C., preferably 0 to 25 ° C., for several minutes to several tens of hours.
  • the compound (30) can be synthesized by reacting preferably for 2 to 12 hours.
  • Step 6 Synthesis of Compound (31)
  • compound (2) In a solvent such as THF, acetonitrile, DMF, or a mixed solvent thereof, compound (2), triphenylphosphine and DIAD are added to compound (30) under a nitrogen atmosphere.
  • Compound (31) can be synthesized by reacting at 50 ° C., preferably 0 to 25 ° C., for several minutes to several tens of hours, preferably 30 minutes to 2 hours.
  • reaction solution for several minutes to several tens of hours, preferably 2 to 5 hours.
  • solvent is removed by a method such as reduced pressure.
  • the solvent is dissolved in a solvent such as dichloromethane and THF, and trifluoroacetic acid is added under ice-cooling, followed by stirring.
  • the reaction is preferably carried out at 0 to 25 ° C. for several minutes to several tens of hours, preferably 30 minutes to 2 hours.
  • R 2 is a group shown below
  • the compounds of the present invention can be synthesized by the following method.
  • (B1) Synthesis of compound (36) (Wherein Y is as defined above, and R A is substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, or substituted or unsubstituted alkynyl.)
  • Step 1 Synthesis of Compound (34) Trifluoroacetic acid is added to Compound (4) in a solvent such as dichloromethane or THF, and it is 0 to 50 ° C., preferably 0 to 25 ° C., for several minutes to several tens of hours, preferably React for 30 minutes to 2 hours. After the reaction, the solvent is removed by a method such as reduced pressure and dissolved in a solvent such as DMF and THF. Compound (33) and potassium carbonate are added, and the mixture is added at 25 ° C. to 100 ° C., preferably 25 ° C. to 60 ° C. Compound (34) can be synthesized by reacting for a period of from minutes to 10 and more preferably from 2 to 12 hours.
  • a solvent such as dichloromethane or THF
  • Second Step Synthesis of Compound (35) Compound (10) and diisopropylethylamine are added to Compound (34) in a solvent such as dichloromethane or DMF, or a mixed solvent thereof, and 0 to 50 ° C., preferably 0 to 25 ° C.
  • the compound (35) can be synthesized by reacting for several minutes to several tens of hours, preferably 2 to 12 hours.
  • Step 3 Synthesis of Compound (36) Palladium hydroxide and acetic acid are added to compound (35) in a solvent such as methanol, THF, ethyl acetate, or a mixed solvent thereof, and a hydrogen atmosphere is used. Is reacted at 0 to 25 ° C. for several minutes to several tens of hours, preferably 2 to 12 hours. After the reaction, the solvent is removed by a method such as reduced pressure and dissolved in a solvent such as dichloromethane or THF, trifluoroacetic acid is added, and the temperature is 0 to 50 ° C., preferably 0 to 25 ° C., for several minutes to several tens of hours, preferably Can be synthesized by reacting for 30 minutes to 4 hours.
  • a solvent such as methanol, THF, ethyl acetate, or a mixed solvent thereof
  • a hydrogen atmosphere is used. Is reacted at 0 to 25 ° C. for several minutes to several tens of hours,
  • the compound of the present invention can also be obtained by using a compound represented by the following formula a (hereinafter referred to as “compound a”) as a starting material.
  • Compound a can be obtained by fermentation production described in Production Example 2 below.
  • This step is a step of cleaving the acyl group of compound a to obtain compound b.
  • the reaction can be synthesized by treating with lipase (eg, lipase B) in the presence of hydrogen peroxide.
  • the reaction temperature is preferably 30 to 40 ° C.
  • the reaction solvent is exemplified by a two-layer solvent system of water and ethyl acetate.
  • the reaction time is a few minutes to a few tens hours, preferably 2 to 24 hours.
  • This step is a step of obtaining compound d by reacting compound b with compound c.
  • Compound c may be other active ester or acid chloride. It is preferably carried out in a suitable solvent in the presence of a base such as triethylamine or N, N-diisopropylethylamine.
  • the reaction temperature is 0 to 80 ° C., preferably 20 to 40 ° C. Examples of the reaction solvent include dimethylformamide (DMF), tetrahydrofuran (THF) and the like.
  • the reaction time is a few minutes to a few tens hours, preferably 18 to 72 hours.
  • R D represents a hydrogen atom, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic group, substituted or unsubstituted non-substituted Aromatic carbocyclic group, substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group)
  • This step is a step in which compound e is obtained by oxidative cleavage of the olefin of compound a. Preferably, it may be treated with osmium tetroxide in the presence of a coordinating amine such as pyridine and further with sodium periodate.
  • the reaction temperature is 0 to 80 ° C., preferably 20 to 40 ° C.
  • the reaction solvent include mixed solvents such as acetonitrile and water.
  • the reaction time is a few minutes to a few tens hours, preferably 1 to 18 hours.
  • This step is a step of obtaining compound g by reacting compound e and compound f.
  • the reaction may be carried out according to the conditions of a reductive amination reaction that is generally performed.
  • a reductive amination reaction that is generally performed.
  • the reducing agent sodium borohydride, sodium cyanoborohydride and the like can be used.
  • the reaction temperature is 0 to 80 ° C., preferably 20 to 40 ° C.
  • the reaction solvent include mixed solvents such as acetonitrile and water.
  • the reaction time is several minutes to several tens of hours, preferably 1 to 3 hours.
  • This step is a step of obtaining compound h by reducing compound e.
  • the reaction may be performed according to the reaction conditions for reducing aldehyde to alcohol, which is generally performed.
  • As the reducing agent sodium borohydride, sodium cyanoborohydride and the like can be used.
  • the reaction temperature is 0 to 80 ° C., preferably 20 to 40 ° C.
  • Examples of the reaction solvent include mixed solvents such as acetonitrile and water.
  • the reaction time is several minutes to several tens of hours, preferably 1 to 3 hours.
  • This step is a step of obtaining compound i by reducing the olefin of compound a.
  • the reaction may be performed in accordance with the conditions of a catalytic reduction reaction that is generally performed. Palladium carbon or the like may be used as the catalyst preferably in a hydrogen atmosphere.
  • the reaction temperature is 0 to 80 ° C., preferably 20 to 40 ° C. Examples of the reaction solvent include methanol, tetrahydrofuran (THF), water and the like.
  • the reaction time is a few minutes to a few tens hours, preferably 1 to 30 hours.
  • R E is a hydrogen atom, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl or substituted or unsubstituted alkynyl.
  • This step is a step of obtaining compound k by reacting compound a with compound j.
  • Compound j may be other active ester.
  • it is carried out in a suitable solvent such as a mixed solvent of phosphate buffer and acetonitrile.
  • the reaction temperature is 0 to 80 ° C., preferably 20 to 40 ° C.
  • the reaction time is several minutes to several tens of hours, preferably 1 to 4 hours.
  • the compound of the present invention has antibacterial activity, it is useful as a therapeutic and / or prophylactic agent for bacterial infections, and preferably has any or all of the following excellent features.
  • CYP enzymes for example, CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, etc.
  • d) Does not show irreversible inhibitory action on CYP enzymes (eg CYP3A4) within the concentration range of the measurement conditions described herein.
  • Not mutagenic. f) Low cardiovascular risk.
  • h) It exhibits a strong medicinal effect against resistant bacteria.
  • Protein binding rate is low.
  • Oral administration may be carried out by preparing a commonly used dosage form such as tablets, granules, powders, capsules and the like according to conventional methods.
  • a commonly used dosage form such as tablets, granules, powders, capsules and the like according to conventional methods.
  • parenteral administration any commonly used dosage form such as an injection can be suitably administered. Since the compound according to the present invention has high oral absorbability, it can be suitably used as an oral preparation.
  • отное отное отное отное отное о ⁇ ное ком ⁇ онентs such as excipients, binders, disintegrants, lubricants and the like suitable for the dosage form can be mixed with the effective amount of the compound of the present invention as necessary to obtain a pharmaceutical composition.
  • the dosage of the pharmaceutical composition of the present invention is preferably set in consideration of the age, weight, type and degree of disease, route of administration, etc. of the patient. 100 mg / kg / day, preferably in the range of 0.1 to 10 mg / kg / day. In the case of parenteral administration, although it varies greatly depending on the administration route, it is usually 0.005 to 10 mg / kg / day, preferably 0.01 to 1 mg / kg / day. This may be administered once to several times a day.
  • optically active compound 4 was synthesized in the same manner using optically active compound 1 (99% ee).
  • Example 1 Synthesis of compound (A-3) Compound 10 (320 mg, 1.01 mmol) was dissolved in pyridine (3 mL), and compound 11 (191 mg, 1.01 mmol) was added. The solution was stirred overnight at room temperature, 1N hydrochloric acid was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with 1N hydrochloric acid and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure to give compound 12 (431 mg, 0.91%) as a white solid.
  • the compound 4 (83 mg, 0.21 mmol) was dissolved in dichloromethane (2 mL), and TFA (1 mL) was added. After stirring the solution at room temperature for 1 hour, the solvent was distilled off under reduced pressure. The resulting residue was dissolved in DMF (2 mL) and compound 15 (140 mg, 0.21 mmol), HBTU (119 mg, 0.32 mmol) and diisopropylethylamine (0.18 mL, 1.08 mmol) were added. The solution was stirred at room temperature overnight, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water and saturated brine, and then dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • Example 2 Compound (A-1) Mass (FAB +): 665.0 (M + 1)
  • Example 11 Synthesis of compound (A-11) Compound 18 (8.23 g, 30.9 mmol) was dissolved in THF (6 mL) and ZnI 2 (986 mg, 3.09 mmol) and TMSCN (3.87 mL, 30.9 mmol) were added. The solution was stirred at room temperature for 4 hours, THF (50 mL) and 2N hydrochloric acid (50 mL) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction solution was extracted with ethyl acetate, and then the extract was washed with water and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • Example 14 Synthesis of compound (A-15) Compound 24 was synthesized in the same manner as Compound 21 using Compound 23 as a starting material. NMR (CDCl 3 ) ⁇ : 0.89 (3H, m), 1.26-1.38 (8H, m), 2.10 (2H, m), 4.82 (1H, m), 5.61-5.66 (1H, m), 5.76-5.81 ( 1, m), 6.00-6.04 (1H, m), 6.42-6.46 (1H, m).
  • the extract was washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain a carboxylic acid compound.
  • the obtained de-Fmoc form and carboxylic acid form were dissolved in DMF (4 mL), and HATU (201 mg, 0.53 mmol) and N-methylmorpholine (0.09 mL, 0.88 mmol) were added.
  • the solution was stirred at room temperature overnight, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • the extract was washed with water and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • Example 17 Compound (A-13) Using Compound 24, the following compound was synthesized by the same method as for Compound (A-3). Mass (ESI +): 607.2 (M + H)
  • Examples 18 and 19 Synthesis of compound (A-16) and compound (A-20)
  • the compound 33 (100 mg, 0.37 mmol) was dissolved in toluene (2 mL), and diiodomethane (0.12 mL, 1.48 mmol) and 1M Et 2 Zn (0.73 mL, 0.74 mmol) were added at ⁇ 40 ° C.
  • the solution was stirred at ⁇ 40 ° C. for 1 hour and then at room temperature for 1 hour. Water was added to the solution and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel chromatography (hexane / ethyl acetate) to obtain an alcohol form (92 mg, 55%). Subsequently, the obtained compound was dissolved in dichloromethane (1 mL), and manganese dioxide (72 mg, 0.83 mmol) was added. After the solution was stirred at room temperature for 3 hours, manganese dioxide (72 mg, 0.83 mmol) was added. The solution was stirred overnight, filtered through celite, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • Examples 20 and 21 Synthesis of compound (A-7) and compound (A-9) Compound 4 (790 mg, 3.05 mmol) was dissolved in dichloromethane (15 mL) and TBDPSCl (0.87 mL, 3.35 mmol) and imidazole (415 mg, 6.10 mmol) were added. The solution was stirred at room temperature for 4 hours, saturated aqueous ammonium chloride solution was added, and the mixture was extracted with dichloromethane. The extract was washed with water and saturated brine, and then dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • Example 23 Synthesis of compound (B-3) Compound 4 * (219 mg, 0.56 mmol) was dissolved in dichloromethane (3 mL) and TFA (1.5 mL) was added. The solution was stirred at room temperature for 1 hour, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate was added, and the mixture was extracted with chloroform. The extract was washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, the resulting residue was dissolved in DMF (4 mL), and compound 50 (1.22 g, 2.81 mmol) and potassium carbonate (404 mg, 2.92 mmol) were added. The solution was stirred at 60 ° C.
  • Examples 29 and 30 Synthesis of compounds (B-1) and (B-2) Compound 4 (94 mg, 0.24 mmol) was dissolved in dichloromethane (1.2 mL) and TFA (0.6 mL) was added. After stirring the solution at room temperature for 1 hour, the solvent was distilled off under reduced pressure. The resulting residue was dissolved in DMF (2 mL) and compound 54 (97 mg, 0.29 mmol), HATU (137 mg, 0.36 mmol) and N-methylmorpholine (0.13 mL, 1.20 mmol) were added. The solution was stirred at room temperature overnight, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • Example 31 Compound (B-5) Mass (ESI +): 621.2 (M + H)
  • the elution fraction containing compound a (confirmed by HPLC analysis) 6 L was concentrated under reduced pressure, and 200 ml of the obtained aqueous layer was adjusted to pH 4 with hydrochloric acid to perform isoelectric point precipitation.
  • the obtained precipitate was washed with water, dissolved in 50 ml of water (pH 6.5), and freeze-dried to obtain 1772 mg of crude powder.
  • the preparative fraction containing compound a as a main component was concentrated to 100 ml under reduced pressure, 1 mg of carboxypeptidase Y (manufactured by Oriental Yeast) was added, and the mixture was stirred and reacted at pH 5, 37 ° C. for 24 hours. After completion of the reaction, the reaction solution was adjusted to pH 4 with hydrochloric acid and subjected to isoelectric point precipitation. The obtained precipitate was washed with water, dissolved in 15 ml of water (pH 6.5) and freeze-dried to obtain 443 mg of powder. It was.
  • This powder was dissolved in 15 ml of water, Develosil ODS-UG column (15/30, 50 ⁇ 500 mm, moving bed: water, 20 mM potassium dihydrogen phosphate + 50 mM sodium sulfate, pH 7 / acetonitrile, isocratic: acetonitrile 41%, Preparative high performance liquid chromatography was performed using a flow rate of 55 ml / min and a detection wavelength of 208 nm. The obtained fraction of compound a was concentrated under reduced pressure, dialyzed with a dialysis membrane having a molecular weight of 3500 cut, and lyophilized to obtain 178 mg of compound a having a purity of 88.8%.
  • Examples 33-2 and 33-3 Synthesis of compounds (A-23) and (A-24) Compound a (90 mg, 67 ⁇ mol) was dissolved in 1M aqueous HCl (2 ml) and stirred at 60 ° C. for 10 hours. After adding acetonitrile (2 ml), reverse phase column chromatography (column: YMC AM120 ODS 20 ⁇ 50 mm, mobile phase A: 0.1% TFA aqueous solution, mobile phase B: 0.1% TFA acetonitrile solution, flow rate 5.0 ml / And compound (A-23) (18 mg) and compound (A-24) (3.2 mg) were obtained by lyophilization.
  • Example 35 Compound (C-11) Acetonitrile (2.5 ml) and water (3.5 ml) are added to microencapsulated osmium tetroxide (10% Wt) (77 mg, 30 ⁇ mol), and pyridine (6 ⁇ l, 75 ⁇ mol) and compound a dissolved in 1 ml of water are added. Stir for 1 hour at room temperature. Thereafter, sodium periodate (32 mg, 151 mmol) dissolved in 0.5 ml of water was added, and the mixture was further stirred at room temperature for 7 hours. Microencapsulated osmium tetroxide was removed by filtration. The filtrate was used in the next reaction as it was without being concentrated and purified.
  • Example 36 Compound (C-8) Compound a (10 mg, 7.5 ⁇ mol) was dissolved in water (2 ml) and methanol (1 ml), 5% palladium carbon (2 mg) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 26 hours in a hydrogen atmosphere. The catalyst was removed by filtration and concentrated under reduced pressure. Purification by reverse phase column chromatography (column: DEVELOSIL ODS 20 ⁇ 150 mm, mobile phase A: 0.05% TFA aqueous solution, mobile phase B: 0.05% TFA acetonitrile solution, flow rate 10.0 ml / min) and lyophilized Gave compound (C-8) (3.6 mg, 36%).
  • Example 37 Compound (C-7) Compound a (10 mg, 7.5 ⁇ mol) was dissolved in 100 mM phosphate buffer pH 7.4 (1 ml) and acetonitrile (0.5 ml), compound 9 (5.7 mg, 11 ⁇ mol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. . Purified by reverse phase column chromatography (column: Inertsil ODS-3 5 ⁇ m 10 ⁇ 250 mm, mobile phase A: 0.05% TFA aqueous solution, mobile phase B: 0.05% TFA acetonitrile solution, flow rate 6.0 ml / min) and frozen The compound (C-7) (6.5 mg, 50%) was obtained by drying.
  • Example 38 Compound (C-3) Compound a (30 mg, 23 ⁇ mol) was added with second generation Grubbs catalyst (1.9 mg, 2.3 ⁇ mol) and 1-decene (64 mg, 0.45 mmol) dissolved in 1.15 ml of water and 1.15 ml of DMF. Stir for hours. Further, a second generation Grubbs catalyst (1.9 mg, 2.3 ⁇ mol) and 1-decene (64 mg, 0.45 mmol) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 3.5 hours.
  • second generation Grubbs catalyst 1.9 mg, 2.3 ⁇ mol
  • 1-decene 64 mg, 0.45 mmol
  • Example 39 Compound (C-2) LC-MS: Rt: 5.3 min, [M + H] +: 1175 (Column: DEVELOSIL C30-UG-5 4.6 ⁇ 150 mm, moving bed A: 0.1% FA aqueous solution, moving bed B: 0.1% FA acetonitrile solution, flow rate 1.0 ml / min, gradient: 20% ⁇ 45% (10 min))
  • Example 40 Compound (C-1) LC-MS: Rt: 11.4 min, [M + H] +: 1329 (Column: DEVELOSIL C30-UG-5 4.6 ⁇ 150 mm, moving bed A: 0.1% FA aqueous solution, moving bed B: 0.1% FA acetonitrile solution, flow rate 1.0 ml / min, gradient: 20% ⁇ 45% (10 min))
  • Example 42 Compound (C-9) LC-MS: Rt: 7.3 min, [M + H] +: 1330 (Column: Symmetry C18 5 ⁇ m 3.9 ⁇ 50 mm, moving bed A: 0.05% TFA aqueous solution, moving bed B: 0.05% TFA acetonitrile solution, flow rate 1.0 ml / min, gradient: 35% -55% ( 10 min))
  • Example 45 Compound (C-12) LC-MS: Rt: 7.8 min, [M + H] +: 1331 (Column: DEVELOSIL C30-UG-5 4.6 ⁇ 150 mm, moving bed A: 0.05% TFA aqueous solution, moving bed B: 0.05% TFA acetonitrile solution, flow rate 1.0 ml / min, gradient: 15% ⁇ 35% (10 min))
  • Example 46 Compound (C-13) LC-MS: Rt: 11.1 min, [M + H] +: 1316 (Column: DEVELOSIL C30-UG-5 4.6 ⁇ 150 mm, moving bed A: 0.05% TFA aqueous solution, moving bed B: 0.05% TFA acetonitrile solution, flow rate 1.0 ml / min, gradient: 35% ⁇ 50% (15 min))
  • Example 47 Compound (C-14) LC-MS: Rt: 14.5 min, [M + H] +: 1314 (Column: DEVELOSIL C30-UG-5 4.6 ⁇ 150 mm, moving bed A: 0.05% TFA aqueous solution, moving bed B: 0.05% TFA acetonitrile solution, flow rate 1.0 ml / min, gradient: 35% ⁇ 50% (15 min))
  • Example 48 Compound (A-23) Compound 3 (0.48 g, 0.84 mmol) was dissolved in methylene chloride (5 mL) and trifluoroacetic acid (5 ml) was added. After stirring the solution at room temperature for 16 hours, the reaction solution was evaporated under reduced pressure. The obtained crude reaction product was dissolved in methylene chloride (10 mL), and then triethylamine (0.35 mg, 2.5 mmol) and palmitoyl chloride were added. After the solution was stirred at room temperature for 3 days, the reaction was concentrated and purified by flash silica gel chromatography (heptane / ethyl acetate) to give compound 3a (0.27 mg, 46%) as a colorless viscous material.
  • Test Example 1 In vitro measurement of antibacterial activity The minimum inhibitory concentration was measured for some of the compounds of the present invention by a micro liquid dilution method using a cation-adjusted Mueller Hinton liquid medium well known to those skilled in the art.
  • the compound of the present invention showed antibacterial activity against various bacteria including vancomycin-resistant bacteria.
  • Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Klebsiella pneumoniae, Bacillus sp., And Corynebacterium gultamicum mean Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Klebsiella pneumoniae, Bacillus spp., And glutamate-producing bacteria, respectively.
  • MRSA, VRS, and PRSP mean methicillin-resistant Staphylococcus aureus, vancomycin-resistant Staphylococcus aureus, and penicillin-resistant pneumococci, respectively.
  • Test Example 2 Evaluation of Morphological Change A test bacterium was inoculated so as to spread over the entire surface of CGPY medium (Chmara et al., Microbiology, vol. 144, pages 1349 to 1358 (1998)). A paper disc soaked with DMSO solution was placed and cultured at 37 ° C. Twenty-four hours later, bacterial forms around the formed paper disk and the inhibition circle and the plate edge of the agar medium were observed.
  • compounds A-4, A-7 and A-11 expressed morphological changes to Bacillus sp. ATCC 21206 and Corynebacterium gultamicum ATCC13058.
  • Test Example 3 Effect on Antibacterial Activity by Addition of Human Albumin
  • the test described in Test Example 1 was performed in the presence of 4.5% human albumin, and the minimum inhibitory concentration was measured for some of the compounds of the present invention. Comparison with the obtained results.
  • Formulation Example 1 An injection is prepared by powder filling the compound of the present invention.
  • the compound according to the present invention has antibacterial activity against various bacteria including vancomycin-resistant bacteria and is therefore useful as an antibacterial agent.

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Abstract

　式（Ｉ）：[式中、Ｒ1 は、水素原子、置換若しくは非置換の、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル等であり、Ｒ2 は、水素原子、置換若しくは非置換の、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニルまたはアルキニルカルボニルであり、Ｒ3 は、水素原子、置換若しくは非置換の、アルキル、アルケニル、アルキニルまたは－Ｃ（ＮＨＲ31）＝ＮＲ32 であり、Ｒ31 は、水素原子、置換若しくは非置換の、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル等であり、Ｒ32 は、水素原子、置換若しくは非置換の、アルキル、アルケニルまたはアルキニルである。］で示される化合物およびその製薬上許容される塩、ならびにそれらを含有する抗菌剤。

Description

抗菌活性を有するカルノサジンラクタム誘導体
　本発明は、抗菌活性を有する新規化合物、さらに詳しくは、グラム陽性菌に対し抗菌活性を有するカルノサジンラクタム誘導体およびそれを含有する医薬組成物に関する。
　抗菌薬を用いた感染症の治療において、しばしば耐性菌が出現して効果が低下することが知られている。例えば、医療現場においてペニシリン、セファロスポリンなどに耐性の細菌が現れ、多剤耐性およびメチシリン耐性ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）感染が重要な問題を招いている。耐性菌に対し抗菌活性を有する物質として、バンコマイシンに代表されるグリコペプチド抗生物質（特許文献１～３）や、特許文献４および５において報告されている抗生物質（スタロバシンＡ～Ｇ、スタロバシンＨおよびＩ）などが知られている。特に、バンコマイシンはＭＲＳＡおよび他の耐性菌感染のツール薬物となっている。しかし、バンコマイシン耐性腸球菌（ＶＲＥ）など、特定の微生物はバンコマイシンに対する耐性を現し始めている。ＶＲＥは保有する遺伝子のタイプによって耐性の機構や程度が異なり、それはＶａｎＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｇ等の耐性に関与する遺伝子に依存する。また最近では、ＶＲＥの耐性を獲得した黄色ブドウ球菌（ＶＲＳＡ）も発見されている。とりわけ、ブドウ球菌や溶血性連鎖球菌などのグラム陽性菌には耐性菌が多く、これらグラム陽性菌に対して改善された活性や選択性を有する新規な抗菌剤を開発する必要がある。
　また、本発明と構造が比較的類似した化合物が記載されている文献として非特許文献１が挙げられるが、化学合成技術に関する文献であり、薬理活性については記載されていない。
米国特許第３０６７０９９号明細書 特開昭６１－２５１６９９号公報 特開平７－２５８２８９号公報 特許第３５４２１５０号公報 特許第３５６８９７８号公報
Tetrahedron: Asymmetry、７巻、１２号、３５７３頁～３５８４頁（１９９６年）
　本発明は、従来の抗菌剤に比べて改善された特性を有する新規な化合物を提供する。
　本発明は、以下に記載する新規なカルノサジンラクタム誘導体およびそれを含有する医薬組成物を提供する。
［１］式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
 [式中、
　Ｒ1は、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニルまたは置換若しくは非置換のアルキニルオキシカルボニルであり、
　Ｒ2は、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニルまたは置換若しくは非置換のアルキニルカルボニルであり、
　Ｒ3は、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニルまたは－Ｃ（ＮＨＲ31）＝ＮＲ32であり、
ここで、Ｒ31は、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニルまたは置換若しくは非置換のアルキニルオキシカルボニルであり、
Ｒ32は、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニルまたは置換若しくは非置換のアルキニルである。］
で示される化合物（但し、スタロバシンＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、ＨおよびＩ、ならびに次式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
 で示される化合物を除く。）またはその製薬上許容される塩。
［２］Ｒ1が水素原子、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニルまたは置換若しくは非置換のアルキニルカルボニルである、［１］記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
［３］Ｒ2が水素原子、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニルまたは置換若しくは非置換のアルキニルカルボニルである、［１］または［２］記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
［４］Ｒ1が水素原子または置換若しくは非置換のアルキルカルボニルであり、Ｒ2が、水素原子または置換若しくは非置換のアルキルである、［１］～［３］に記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
［５］Ｒ3が－Ｃ（ＮＨＲ31）＝ＮＲ32である、［１］～［４］に記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
［６］Ｒ1が以下に示される基
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
 （ここで、
　Ｒ11は、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニルであり、
　Ｒ12は、水素原子、ヒドロキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシまたは置換若しくは非置換のアルキニルオキシであり、
　Ｒ13、Ｒ14およびＲ15は、それぞれ独立して、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニルまたは置換若しくは非置換のアルキニルである）である、［１］～［５］に記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
［７］Ｒ11が置換若しくは非置換のアルキルカルボニルまたは置換若しくは非置換のアルケニルカルボニルであり、Ｒ12が水素原子またはヒドロキシであり、Ｒ13が水素原子または置換若しくは非置換のアルキルであり、Ｒ14が水素原子であり、Ｒ15がカルボキシメチルである、［６］記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
［８］Ｒ2が水素原子または置換若しくは非置換のアルキルである、［６］または［７］記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
［９］Ｒ2が以下に示される基
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
 （ここで、
　Ｒ2Aは、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニルまたは置換若しくは非置換のアルキニルカルボニルであり、該アルキル、アルケニルおよびアルキニルはヘテロ原子基が介在してもよく、
　Ｒ2B、Ｒ2C、Ｒ2D、Ｒ2E、Ｒ2IおよびＲ2Jは、それぞれ独立して、水素原子または置換若しくは非置換のアルキルであり、
　Ｒ2Fは、ヒドロキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシまたは－ＮＲ2KＲ2L（Ｒ2KおよびＲ2Lは、それぞれ独立して、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニルまたは置換若しくは非置換のアルキニル）であり、
　Ｒ2GおよびＲ2Hは、それぞれ独立して、水素またはヒドロキシである）である、［６］または［７］記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
［１０］Ｒ2Aが水素原子またはヘテロ原子基が介在してもよい置換若しくは非置換のアルキルカルボニルであり、Ｒ2B、Ｒ2C、Ｒ2D、Ｒ2E、Ｒ2IおよびＲ2Jがいずれも水素原子であり、Ｒ2F、Ｒ2GおよびＲ2Hがいずれもヒドロキシである、［９］記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
［１１］Ｒ1が水素原子または置換若しくは非置換のアルキルカルボニルであり、Ｒ2が以下に示される基
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
 （ここで、
　Ｙは、単結合またはオキソで置換されていてもよいアルキレン、アルケニレン、若しくはアルキニレンであり、
　Ｒ21は、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニルまたは置換若しくは非置換のアルキニルカルボニルであり、該アルキル、アルケニルおよびアルキニルはヘテロ原子基が介在してもよく、
　およびＲ22は、水素原子、ヒドロキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシまたは－ＮＲ23Ｒ24（Ｒ23、Ｒ24は、それぞれ独立して、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニルであり、該アルキル、アルケニルおよびアルキニルはヘテロ原子基が介在してもよい）
である、［１］～［５］に記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
［１２］Ｒ2が以下に示されるいずれかの基
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
 である、［１１］記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
［１３］［１］～［１２］に記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含有する医薬組成物。
［１４］［１］～［１２］に記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含有する抗菌剤。
［１５］感染症の治療または予防において使用するための、［１］～［１２］に記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
［１６］抗菌剤の製造のための、［１］～［１２］に記載の化合物またはその製薬上許容される塩の使用。
［１７］［１］～［１２］に記載の化合物またはその製薬上許容される塩の有効量を、それを必要とする患者に投与することを含んでなる、感染症の治療または予防方法。
　「カルノサジンラクタム」とは、次式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
 で示されるラクタムを意味する。
　「アルキル」とは、直鎖または分枝鎖の１価の炭化水素基を意味し、例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ－ヘキシル、イソヘキシル、ｎ－ヘプチル、ｎ－オクチルなどの炭素数１～８のアルキル等が挙げられる。
　「アルケニル」とは、１個もしくは２個以上の二重結合を有する、直鎖または分枝鎖の１価の炭化水素基を意味し、例えば、ビニル、アリル、１－プロペニル、２－ブテニル、２－ペンテニル、２－ヘキセニル、２－ヘプテニル、２－オクテニルなどの炭素数２～８のアルケニル等が挙げられる。
　「アルキニル」とは、１個もしくは２個以上の三重結合を有する、直鎖または分枝鎖の１価の炭化水素基を意味し、例えば、エチニル、１－プロピニル、２－プロピニル、２－ブチニル、２－ペンチニル、２－ヘキシニル、２－ヘプチニル、２－オクチニルなどの炭素数２～８のアルキニル等が挙げられる。
　「アルキレン」とは、上記アルキルから任意の水素原子を除去して形成される、直鎖または分岐鎖の２価の炭化水素基を意味し、例えば、メチレン、エチレン、１－メチルエチレン、１－エチルエチレン、１，１－ジメチルエチレン、１，２－ジメチルエチレン、１，１－ジエチルエチレン、１，２－ジエチルエチレン、１－エチル－２－メチルエチレン、トリメチレン、１－メチルトリメチレン、２－メチルトリメチレン、１，１－ジメチルトリメチレン、１，２－ジメチルトリメチレン、２，２－ジメチルトリメチレン、１－エチルトリメチレン、２－エチルトリメチレン、１，１－ジエチルトリメチレン、１，２－ジエチルトリメチレン、２，２－ジエチルトリメチレン、２，２－ジ－ｎ－プロピルトリメチレン、２－エチル－２－メチルトリメチレン、テトラメチレン、１－メチルテトラメチレン、２－メチルテトラメチレン、１，１－ジメチルテトラメチレン、１，２－ジメチルテトラメチレン、２，２－ジメチルテトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、ヘプタメチレン、オクタメチレン等が挙げられる。
　「アルケニレン」とは、任意の位置に１個又はそれ以上の二重結合を有する、炭素数２～８個の直鎖状又は分枝状の２価の炭化水素基を意味し、例えば、ビニレン、１－プロペニレン、アリレン、イソプロペニレン、１－ブテニレン、２－ブテニルレン、３－ブテニルレン、２－ペンテニレン、１，３－ブタジエニレン、３－メチル－２－ブテニレン等が挙げられる。
　「アルキニレン」とは、任意の位置に１個又はそれ以上の三重結合を有する、炭素数２～８個の直鎖状又は分枝状の２価の炭化水素基を意味し、例えば、エチニレン、１－プロピニレン等が挙げられる。
　「アルキルカルボニル」、「アルキルオキシカルボニル」および「アルキルオキシ」における「アルキル」は、上記「アルキル」と同意義である。
　「アルケニルカルボニル」、「アルケニルオキシカルボニル」および「アルケニルオキシ」における「アルケニル」は、上記「アルケニル」と同意義である。
　「アルキニルカルボニル」、「アルキニルオキシカルボニル」および「アルキニルオキシ」における「アルキニル」は、上記「アルキニル」と同意義である。
　「シクロアルキル」とは、炭素数が３～８個であるシクロアルキルを包含する。例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルが挙げられる。例えば、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルが挙げられる。特に炭素数を指定した場合は、その数の範囲の炭素数を有する「シクロアルキル」を意味する。
　「シクロアルケニル」とは、炭素数が３～８個であるシクロアルケニルを包含する。例えば、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルが挙げられ、例えばＣ３－Ｃ６シクロアルケニルが挙げられる。特に炭素数を指定した場合は、その数の範囲の炭素数を有する「シクロアルケニル」を意味する。
　「芳香族炭素環式基」とは、環内に炭素原子のみを含む芳香族の５～８員環（好ましくは６員環）またはそれらが２個以上縮合した環から導かれる１価の基を包含する。単環式芳香族炭素環は、５～８員（好ましくは６員）の芳香族炭素環から誘導される、置換可能な任意の位置に結合手を有していてもよい環を包含する。縮合芳香族炭素環は、５～８員（好ましくは６員）の単環式芳香族炭素環が、１～４個の５～８員（好ましくは６員）の単環式芳香族炭素環と縮合している、置換可能な任意の位置に結合手を有していてもよい環を包含する。例えば、６員芳香族炭素環が挙げられる。芳香族炭素環としては、例えば、ベンゼン環、ナフタレン環、アントラセン環などが挙げられる。例えば、ベンゼン環、ナフタレン環が挙げられる。
　「非芳香族炭素環式基」とは、環内に炭素原子のみを含む非芳香族の３～８員環またはそれらが２個以上縮合した、および／または架橋した環から導かれる１価の基を包含する。単環式非芳香族炭素環は、３～８員の非芳香族炭素環から誘導される、置換可能な任意の位置に結合手を有していてもよい環を包含する。縮合非芳香族炭素環は、５～８員の単環式非芳香族炭素環が、１～４個の５～８員の単環式非芳香族炭素環および／または上記「芳香族炭素環」と縮合している、置換可能な任意の位置に結合手を有していてもよい環を包含する。非芳香族であれば、飽和でも不飽和でもよい。例えば、５～６員非芳香族炭素環が挙げられる。非芳香族炭素環としては、例えば、シクロプロパン環、シクロブタン環、シクロペンタン環、シクロヘキサン環、シクロヘプタン環、シクロオクオクタン環、シクロプロペン環、シクロブテン環、シクロペンテン環、シクロヘキセン環、シクロヘプテン環、アダマンチル環が挙げられる。例えば、シクロペンタン環、シクロヘキサン環、シクロペンテン環、シクロヘキセン環、テトラヒドロナフタレン環が挙げられる。
　「芳香族複素環式基」とは、任意に選ばれる、酸素原子、硫黄原子、および／または窒素原子を環内に１個以上含む芳香族の５～８員環またはそれらが２個以上縮合した環から導かれる１価の基を包含する。単環式芳香族複素環は、酸素原子、硫黄原子、および／または窒素原子を環内に１～４個含んでいてもよい５～８員の芳香族複素環から誘導される環を包含する。該単環式芳香族複素環は、置換可能な任意の位置に結合手を有していてもよい。縮合芳香族複素環は、酸素原子、硫黄原子、および／または窒素原子を環内に１～４個含んでいてもよい５～８員の単環式芳香族複素環が、１～４個の５～８員の単環式芳香族炭素環もしくは他の５～８員の単環式芳香族複素環と縮合している環を包含する。該縮合芳香族複素環は、置換可能な任意の位置に結合手を有していてもよい。例えば、５～６員芳香族複素環が挙げられる。芳香族複素環としては、例えば、ピロール環、フラン環、チオフェン環、イミダゾール環、ピラゾール環、イソチアゾール環、イソキサゾール環、オキサゾール環、チアゾール環、ピリジン環、ピラジン環、ピリミジン環、ピリダジン環、テトラゾール環、オキサジアゾール環、チアジアゾール環、インドリジン環、イソインド－ル環、インド－ル環、インダゾール環、アザインドール環、プリン環、キノリジン環、イソキノリン環、キノリン環、フタラジン環、ナフチリジン環、キナゾリン環、シンノリン環、プテリジン環、カルバゾール環、フェナントリジン環、アクリジン環、ジベンゾフラン環、ベンゾイミダゾール環、ベンゾイソキサゾール環、ベンゾオキサゾール環、ベンゾオキサゾール環、ベンゾイソチアゾール環、ベンゾチアゾール環、ベンゾフラン環、ベンゾチオフェン環、ジベンゾチオフェン環などが挙げられる。例えば、チオフェン環、ピリジン環、フラン環、チアゾール環、オキサゾール環、ピリミジン環が挙げられる。
　「非芳香族複素環式基」とは、任意に選ばれる、酸素原子、硫黄原子、および／または窒素原子を環内に１個以上含む非芳香族の３～８員環またはそれらが２個以上縮合した環から導かれる１価の基を包含する。また、そのような非芳香族複素環は、炭素数１～４のアルキル鎖で架橋されていてもよい。さらに、そのような非芳香族複素環は、上記「芳香族炭素環」（例えば、６員環が挙げられる）、上記「非芳香族炭素環」（例えば、３～６員環）、上記「芳香族複素環」、および／または他の「非芳香族複素環」と縮合していてもよい。縮合環は、環として非芳香族環であれば、いずれかの環内に不飽和を有していてもよい。例えば、ピロリン環、ピロリジン環、ピロリジノン環、イミダゾリン環、イミダゾリジン環、ピラゾリン環、ピラゾリジン環、ピペリジノン環、ピペリジン環、ピペラジン環、ジアゼパン環、モルホリン環、テトラヒドロピラン環、テトラヒドロフラン環、ジヒドロピラン環、ジヒドロフラン環、ベンゾジオキソール環、オクタヒドロシクロペンタピロール環、オクタヒドロピロロピラジン環、アザビシクロオクタン環、ジアザビシクロオクタン環、アザビシクロヘキサン環などが挙げられる。例えば、ジヒドロピラン環、テトラヒドロピラン環、ジヒドロフラン環、テトラヒドロフラン環が挙げられる。
　「芳香族炭素環カルボニル」、「芳香族炭素環オキシ」および「芳香族炭素環スルホニル」における「芳香族炭素環」は、上記「芳香族炭素環」と同意義である。
　「非芳香族炭素環カルボニル」、「非芳香族炭素環オキシ」および「非芳香族炭素環スルホニル」における「非芳香族炭素環」は、上記「非芳香族炭素環」と同意義である。
　「芳香族複素環カルボニル」、「芳香族複素環オキシ」および「芳香族複素環スルホニル」における「芳香族複素環」は、上記「芳香族複素環」と同意義である。
　「非芳香族複素環カルボニル」、「非芳香族複素環オキシ」および「非芳香族複素環スルホニル」における「非芳香族複素環」は、上記「非芳香族複素環」と同意義である。
　「置換若しくは非置換の」において、「置換」とは、置換可能な任意の位置がそれぞれ同一または異なる１個又はそれ以上可能な個数の置換基で置換されていることを意味する。置換基としては、例えば、ヒドロキシ、カルボキシ、ハロゲン原子（フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）、ハロアルキル（例えば、CF3、CH2CF3、CH2CCl3等）、ハロアルコキシ、アルキル（例えば、メチル、エチル、イソプロピル、ｔ－ブチル等）、アルケニル（例えば、ビニル）、ホルミル、アシル（例えば、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ピバロイル、ベンゾイル、ピリジンカルボニル、シクロペンタンカルボニル、シクロヘキサンカルボニル等）、アルキニル（例えば、エチニル）、アルキレン（例えば、トリメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン等）、アルケニレン（例えば、２－プロペン－１，３－ジイル、３－ペンテン－１，５－ジイル、３－ヘキセン－１，６－ジイル等）、アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ等）、アルコキシカルボニル（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔ－ブトキシカルボニル等）、ニトロ、ニトロソ、オキソ、置換されていてもよいアミノ、アジド、芳香族炭素環式基、非芳香族炭素環式基、芳香族複素環式基、非芳香族複素環式基、芳香族炭素環オキシ、非芳香族炭素環オキシ、芳香族複素環オキシ、非芳香族複素環オキシ、シアノ、イソシアノ、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、メルカプト、アルキルチオ（例えば、メチルチオ、エチルチオ等）、アルキルスルホニル（例えば、メタンスルホニル、エタンスルホニル）、芳香族炭素環スルホニル、非芳香族炭素環スルホニル、芳香族複素環スルホニル、非芳香族複素環スルホニル、置換されていてもよいカルバモイル、スルファモイル、ホルミルオキシ、ハロホルミル、オキザロ、メルカプト、チオホルミル、チオカルボキシ、ジチオカルボキシ、チオカルバモイル、スルフィノ、スルフォ、スルホアミノ、ヒドラジノ、ウレイド、アミジノ、グアニジノ、ホルミルオキシ、チオキソ、アルコキシアルコキシ、アルキルチオアルコキシ等が挙げられる。
　「置換されていてもよいアミノ」および「置換されていてもよいカルバモイル」における置換基としては、例えば、ヒドロキシ、カルボキシ、ハロゲン原子（フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）、ハロアルキル（例えば、CF3、CH2CF3、CH2CCl3等）、ハロアルコキシ、アルキル（例えば、メチル、エチル、イソプロピル、ｔ－ブチル等）、アルケニル（例えば、ビニル）、ホルミル、アシル（例えば、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ピバロイル、ベンゾイル、ピリジンカルボニル、シクロペンタンカルボニル、シクロヘキサンカルボニル等）、アルキニル（例えば、エチニル）、アルキレン（例えば、トリメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン等）、アルケニレン（例えば、２－プロペン－１，３－ジイル、３－ペンテン－１，５－ジイル、３－ヘキセン－１，６－ジイル等）、アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ等）、アルコキシカルボニル（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔ－ブトキシカルボニル等）、ニトロ、ニトロソ、オキソ、アミノ、アジド、芳香族炭素環式基、非芳香族炭素環式基、芳香族複素環式基、非芳香族複素環式基、芳香族炭素環オキシ、非芳香族炭素環オキシ、芳香族複素環オキシ、非芳香族複素環オキシ、シアノ、イソシアノ、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、メルカプト、アルキルチオ（例えば、メチルチオ、エチルチオ等）、アルキルスルホニル（例えば、メタンスルホニル、エタンスルホニル）、芳香族炭素環スルホニル、非芳香族炭素環スルホニル、芳香族複素環スルホニル、非芳香族複素環スルホニル、カルバモイル、スルファモイル、ホルミルオキシ、ハロホルミル、オキザロ、メルカプト、チオホルミル、チオカルボキシ、ジチオカルボキシ、チオカルバモイル、スルフィノ、スルフォ、スルホアミノ、ヒドラジノ、ウレイド、アミジノ、グアニジノ、ホルミルオキシ、チオキソ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、アルキルチオアルコキシ、カルボキシ（アミノ）アルキルカルボニル等が挙げられる。より好ましくは、ハロアルキル、アルキル、アルケニル、アシル、アルキニル、アルキレン、アルケニレン、芳香族炭素環式基、非芳香族炭素環式基、芳香族複素環式基、非芳香族複素環式基、アルコキシアルキルまたはカルボキシ（アミノ）アルキルカルボニルであり、さらに好ましくは、アルキル、アルコキシアルキルまたはカルボキシ（アミノ）アルキルカルボニルである。
　置換基の個数又は置換基の種類を指定している場合は、その指定の範囲内で置換されていてもよいことを意味する。
　「スタロバシンＡ」、「スタロバシンＢ」、「スタロバシンＣ」、「スタロバシンＤ」、「スタロバシンＥ」、「スタロバシンＦ」および「スタロバシンＧ」とは、上記特許文献４（特許第３５４２１５０号）において、それぞれ、「スタロバシンＡ」、「スタロバシンＢ」、「スタロバシンＣ」、「スタロバシンＤ」、「スタロバシンＥ」、「スタロバシンＦ」および「スタロバシンＧ」として記載された物理化学的特性により特徴付けられる抗生物質を意味する。
　「スタロバシンＨ」および「スタロバシンＩ」とは、上記特許文献５（特許第３５６８９７８号）において、それぞれ、「スタロバシンＨ」および「スタロバシンＩ」として記載された物理化学的特性により特徴付けられる抗生物質を意味する。
　本明細書中、必要に応じて以下の略語を用いる。
Ｍｅ：メチル
Ｅｔ：エチル
tＢｕ：tert-ブチル
Ｂｏｃ：tert-ブトキシカルボニル
Ｃｂｚ：ベンジルオキシカルボニル
ＴＢＳ：tert-ブチルジメチルシリル
Ｆｍｏｃ：９－フルオレニルメチルオキシカルボニル
Ｂｎ：ベンジル
ＴＭＳ：トリメチルシリル
ＴＢＤＰＳ：tert-ブチルジフェニルシリル
Ｃｙ：シクロヘキシル
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＤＩＡＤ：アゾジカルボン酸ジイソプロピル
ＴＢＡＦ：テトラブチルアンモニウムフルオリド
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド
　本発明の一態様では、式（Ｉ）において、Ｒ1は、好ましくは、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニルまたは置換若しくは非置換のアルキニルオキシカルボニルであり、より好ましくは、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニルまたは置換若しくは非置換のアルキニルカルボニルであり、さらに好ましくは、水素原子、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニルまたは置換若しくは非置換のアルキニルカルボニルであり、特に好ましくは、水素原子または置換若しくは非置換のアルキルカルボニルである。
　本発明のさらなる態様では、Ｒ1は、次式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
 （式中、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15は前記と同意義）
で示されるような、置換アルキルカルボニルであってよい。
　ここで、Ｒ11は、好ましくは、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニルであり、より好ましくは、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルボニルまたは置換若しくは非置換の芳香族複素環カルボニルであり、さらに好ましくは、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニルまたは置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルボニルであり、特に好ましくは、置換若しくは非置換のアルキルカルボニルまたは置換若しくは非置換のアルケニルカルボニルである。
　Ｒ11の置換基としては、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、芳香族炭素環式基、非芳香族炭素環式基、芳香族複素環式基、非芳香族複素環式基または置換されていてもよいアミノが好ましく、ヒドロキシまたは置換されていてもよいアミノがより好ましく、ヒドロキシ、アルキルアミノまたはアルコキシアルキルアミノがさらに好ましい。
　Ｒ12は、好ましくは、水素原子、ヒドロキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシまたは置換若しくは非置換のアルキニルオキシであり、最も好ましくは、水素原子またはヒドロキシである。
　Ｒ13、Ｒ14およびＲ15は、それぞれ独立して、好ましくは、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニルまたは置換若しくは非置換のアルキニルであり、特に好ましくは、水素原子または置換若しくは非置換のアルキルである。Ｒ13は、最も好ましくは、水素原子またはメチルである。Ｒ14は、最も好ましくは、水素原子である。Ｒ15は、最も好ましくは、水素またはカルボキシメチルである。
　Ｒ11が、「置換若しくは非置換のアルキルカルボニル」、「置換若しくは非置換のアルケニルカルボニル」等の鎖状置換基である場合、炭素数１～２５、好ましくは５～２３、より好ましくは１０～１９であり、例えば次式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
 のように、環（例：シクロアルキル、好ましくはＣ３～Ｃ６シクロアルキル）を含んだ構造を有していてもよい。
　本発明の具体的な態様では、式（Ｉ）の化合物は、
　Ｒ1が、次式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
 （式中、各置換基は前記と同意義）
で示される置換アルキルカルボニルであって、さらに側鎖の末端部分（Ｒ11）が、飽和または不飽和脂肪酸などの脂溶性側鎖で修飾されており、該脂溶性側鎖は上記に示したような環を含んだ構造を有していてもよい。
　本発明の別の態様では、式（Ｉ）において、Ｒ2は、好ましくは、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニルまたは置換若しくは非置換のアルキニルカルボニルであり、より好ましくは、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニルまたは置換若しくは非置換のアルキニルであり、特に好ましくは、水素原子または置換若しくは非置換のアルキルである。
　本発明のさらなる態様では、Ｒ2は、次式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
 （式中、Ｙ、Ｒ21、Ｒ22は前記と同意義）
で示されるような、置換アルキルであってよい。この場合、Ｒ2は、次式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
 （式中、Ｒ21、Ｒ22は前記と同意義）
で示されるような、置換アルキルであるのがさらに望ましい。
　ここで、Ｙは、好ましくは、単結合またはオキソで置換されていてもよいアルキレン、アルケニレン、若しくはアルキニレンであり、特に好ましくは、オキソで置換されていてもよいアルキレンであり、最も好ましくは、オキソで置換されていてもよいプロピレンである。
　Ｒ21は、好ましくは、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニルまたは置換若しくは非置換のアルキニルカルボニルであり、該アルキル、アルケニルおよびアルキニルはヘテロ原子基が介在してもよく、より好ましくは、水素原子あるいはヘテロ原子基（例えば、酸素原子、窒素原子等）が介在してもよい置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニルまたは置換若しくは非置換のアルキニルカルボニルであり、特に好ましくは、水素原子またはヘテロ原子基が介在してもよい置換若しくは非置換のアルキルカルボニルである。
　Ｒ21の置換基としては、ヒドロキシ、置換していてもよいアミノまたはグアニジノが好ましく、アミノまたはヒドロキシ（アミノ）アルキルカルボニルアミノがより好ましい。
　Ｒ22は、好ましくは、水素原子、ヒドロキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシまたは－ＮＲ23Ｒ24であり、より好ましくは、ヒドロキシまたは－ＮＲ23Ｒ24であり、ここで、Ｒ23、Ｒ24は、それぞれ独立して、好ましくは、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニルであり、該アルキル、アルケニルおよびアルキニルはヘテロ原子基が介在してもよく、より好ましくは、水素原子またはヘテロ原子基が介在してもよい置換若しくは非置換のアルキルである。
　Ｒ23およびＲ24の置換基としては、オキソ、ヒドロキシまたはカルボキシが好ましい。
　本発明の別の態様では、式（Ｉ）において、Ｒ３は、好ましくは、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニルまたは－Ｃ（ＮＨＲ31）＝ＮＲ32であり、より好ましくは、－Ｃ（ＮＨＲ31）＝ＮＲ32であり、最も好ましくは、－Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨである。
　ここで、Ｒ31は、好ましくは、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニルまたは置換若しくは非置換のアルキニルオキシカルボニルであり、より好ましくは、水素原子、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニルまたは置換若しくは非置換のアルキニルオキシカルボニルであり、さらに好ましくは、水素原子または置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニルであり、最も好ましくは、水素原子である。
　Ｒ32は、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニルまたは置換若しくは非置換のアルキニルであり、最も好ましくは、水素原子である。
　本発明の具体的な態様では、Ｒ2の置換アルキルは、次式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
 （式中、Ｒ2A、Ｒ2B、Ｒ2C、Ｒ2D、Ｒ2E、Ｒ2F、Ｒ2G、Ｒ2H、Ｒ2I、Ｒ2Jは前記と同意義）
で示されるような、アルキルアミド構造を有する側鎖で修飾された置換アルキルであってよい。
　ここで、Ｒ2Aは、好ましくは、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニルまたは置換若しくは非置換のアルキニルカルボニルであり、該アルキル、アルケニルおよびアルキニルはヘテロ原子基が介在してもよく、より好ましくは、水素原子あるいはヘテロ原子基が介在してもよい置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニルまたは置換若しくは非置換のアルキニルカルボニルであり、特に好ましくは、水素原子または酸素原子が介在してもよいアルキルカルボニルである。
　Ｒ2B、Ｒ2C、Ｒ2D、Ｒ2E、Ｒ2IおよびＲ2Jは、それぞれ独立して、好ましくは、水素原子または置換若しくは非置換のアルキルであり、最も好ましくは、水素原子である。
　Ｒ2Fは、好ましくは、ヒドロキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシまたは－ＮＲ2KＲ2L（Ｒ2KおよびＲ2Lは、それぞれ独立して、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニルまたは置換若しくは非置換のアルキニル）であり、より好ましくは、ヒドロキシまたは－ＮＲ2KＲ2L（Ｒ2Kは置換若しくは非置換のアルキル；Ｒ2Lは水素原子）であり、最も好ましくは、ヒドロキシである。
　Ｒ2GおよびＲ2Hは、それぞれ独立して、好ましくは、水素またはヒドロキシである。Ｒ2GおよびＲ2Hは、最も好ましくは、ヒドロキシである。
　本発明のさらに別の具体的な態様では、式（Ｉ）の化合物は、
　Ｒ1が、次式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
 （式中、各置換基は前記と同意義）
で示される置換アルキルカルボニルであって、側鎖の末端（Ｒ11）が、環を含んでいてもよい脂溶性側鎖で修飾されており、
　Ｒ2の置換アルキルが、次式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
 （式中、Ｒ2A、Ｒ2B、Ｒ2C、Ｒ2D、Ｒ2E、Ｒ2F、Ｒ2G、Ｒ2H、Ｒ2I、Ｒ2Jは前記と同意義）
で示される、アルキルアミド構造を有する側鎖で修飾された置換アルキルであってよい。
　式（Ｉ）で示される化合物の一つ以上の水素、炭素および／または他の原子は、それぞれ水素、炭素および／または他の原子の同位体で置換され得る。そのような同位体の例としては、それぞれ2Ｈ、3Ｈ、11Ｃ、13Ｃ、14Ｃ、15Ｎ、18Ｏ、17Ｏ、31Ｐ、32Ｐ、35Ｓ、18Ｆ、123Ｉおよび36Ｃｌのように、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、ヨウ素および塩素が包含される。式（Ｉ）で示される化合物は、そのような同位体で置換された化合物も包含する。該同位体で置換された化合物は、医薬品としても有用であり、式（Ｉ）で示される化合物のすべての放射性標識体を包含する。また該「放射性標識体」を製造するための「放射性標識化方法」も本発明に包含され、代謝薬物動態研究、結合アッセイにおける研究および／または診断のツールとして有用である。
　式（Ｉ）で示される化合物の放射性標識体は、当該技術分野で周知の方法で調製できる。例えば、式（Ｉ）で示されるトリチウム標識化合物は、例えば、トリチウムを用いた触媒的脱ハロゲン化反応によって、式（Ｉ）で示される特定の化合物にトリチウムを導入することで調製できる。この方法は、適切な触媒、例えばＰｄ／Ｃの存在下、塩基の存在下または非存在下で、式（Ｉ）で示される化合物が適切にハロゲン置換された前駆体とトリチウムガスとを反応させることを包含する。他のトリチウム標識化合物を調製するための適切な方法としては、文書Ｉｓｏｔｏｐｅｓ　ｉｎ　ｔｈｅ　Ｐｈｙｓｉｃａｌ　ａｎｄ　Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ　Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｖｏｌ．１，Ｌａｂｅｌｅｄ　Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（Ｐａｒｔ　Ａ），Ｃｈａｐｔｅｒ　６（１９８７年）を参照にできる。14Ｃ－標識化合物は、14Ｃ炭素を有する原料を用いることによって調製できる。
　式（Ｉ）で示される化合物の製薬上許容される塩としては、例えば、式（Ｉ）で示される化合物と、アルカリ金属（例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム等）、アルカリ土類金属（例えば、カルシウム、バリウム等）、マグネシウム、遷移金属（例えば、亜鉛、鉄等）、アンモニア、有機塩基（例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、メグルミン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、ピリジン、ピコリン、キノリン等）およびアミノ酸との塩、または無機酸（例えば、塩酸、硫酸、硝酸、炭酸、臭化水素酸、リン酸、ヨウ化水素酸等）、および有機酸（例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、マンデル酸、グルタル酸、リンゴ酸、安息香酸、フタル酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸等）との塩が挙げられる。特に塩酸、硫酸、リン酸、酒石酸、メタンスルホン酸との塩等が挙げられる。また分子内塩も包含する。これらの塩は、通常行われる方法によって形成させることができる。
　式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩は、溶媒和物（例えば、水和物等）および／または結晶多形を形成する場合があり、本発明はそのような各種の溶媒和物および結晶多形も包含する。「溶媒和物」は、式（Ｉ）で示される化合物に対し、任意の数の溶媒分子（例えば、水分子等）と配位していてもよい。式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を、大気中に放置することにより、水分を吸収し、吸着水が付着する場合や、水和物を形成する場合がある。また、式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を、再結晶することでそれらの結晶多形を形成する場合がある。
　式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩は、プロドラッグを形成する場合があり、本発明はそのような各種のプロドラッグも包含する。プロドラッグは、化学的又は代謝的に分解できる基を有する本発明化合物の誘導体であり、加溶媒分解により又は生理学的条件下でインビボにおいて薬学的に活性な本発明化合物となる化合物である。プロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素的に酸化、還元、加水分解などを受けて式（Ｉ）で示される化合物に変換される化合物、胃酸などにより加水分解されて式（Ｉ）で示される化合物に変換される化合物等を包含する。適当なプロドラッグ誘導体を選択する方法および製造する方法は、例えばＤｅｓｉｇｎ　ｏｆ　Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，　Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，　Ａｍｓｔｅｒｄａｍ　１９８５に記載されている。プロドラッグは、それ自身が活性を有する場合がある。
　本発明に係る式（Ｉ）で示される化合物は、例えば、以下に示す一般的合成法によって製造することができるが、本発明化合物の合成はそれら合成法に限定されない。
カルノサジンラクタムの合成
　本発明化合物のカルノサジンラクタム骨格は、以下の方法によって形成することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
第１工程　化合物（３）の合成
　ＴＨＦ、アセトニトリル、ジクロロメタンなどの溶媒、またはそれらの混合溶媒中、化合物（１）に化合物（２）、トリフェニルホスフィンおよびアゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）を窒素雰囲気下で添加し、０～７０℃、好ましくは２５℃～７０℃で、数分～数十時間、好ましくは３０分～２時間反応させることにより、化合物（３）を合成することができる。
第２工程　化合物（４）の合成
　メタノール、ＴＨＦ、酢酸エチルなどの溶媒、またはそれらの混合溶媒中、化合物（３）に水酸化パラジウムおよび酢酸を添加し、水素雰囲気下、０～５０℃、好ましくは２５℃～５０℃で、数分～数十時間、好ましくは３０分～５時間反応させることにより、化合物（３）の脱保護体を合成することができる。
　さらに、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ジクロロメタンなどの溶媒中、化合物（３）の脱保護体にｔｅｒｔ－ブトキシカリウムを氷冷下で添加し攪拌後、塩化ベンジルオキシカルボニル（ＣｂｚＣｌ）およびジイソプロピルエチルアミンを添加し、０～５０℃、好ましくは０℃～２５℃で、数分～十数時間、好ましくは３０分～２時間反応させることにより、化合物（４）を合成することができる。
カルノサジンラクタム誘導体の合成
　例えば、置換基Ｒ2を有するカルノサジンラクタム誘導体（９）は以下の方法により合成することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
 （式中、Ｒ2は前記と同意義である。）
第１工程　化合物（５）の合成
　ジクロロメタン、ＴＨＦ、トルエンなどの溶媒中、化合物（１）にＴＢＳＣｌおよびイミダゾールを添加し、０～５０℃、好ましくは０℃～２５℃で、数分～数十時間、好ましくは５～１０時間反応させることにより、化合物（５）を合成することができる。
第２工程　化合物（６）の合成
　ＴＨＦ、ＤＭＦ、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）などの溶媒中、化合物（５）に水素化ナトリウムを氷冷下で添加し攪拌後、Ｒ2－Ｉを添加し、０～５０℃、好ましくは０℃～２５℃で、数分から数十時間、好ましくは、４～１２時間反応させることにより、化合物（６）を合成することができる。
第３工程　化合物（７）の合成
　ＴＨＦ、ジエチルエーテル、ジクロロメタンなどの溶媒中、化合物（６）にフッ化テトラ－ｎ－ブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ）のＴＨＦ溶液を添加し、０～５０℃、好ましくは０℃～２５℃で、数分から数十時間、好ましくは、１～５時間反応させることにより、化合物（７）を合成することができる。
第４工程　化合物（８）および（９）の合成
　化合物（７）より、前述の「化合物（４）の合成」と同様の方法で、化合物（８）および（９）を得ることができる。
（Ａ）式（Ｉ）において、例えば、Ｒ1が置換アルキルカルボニルである場合、本発明化合物は、以下の方法により合成することができる。
（Ａ１）化合物（１７）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
 （式中、Ｒ13、Ｒ2は前記と同意義であり、ＲAは置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基である。）
第１工程　化合物（１２）の合成
　ピリジンなどの溶媒中、化合物（１０）に化合物（１１）を添加し、０～５０℃、好ましくは０℃～２５℃で、１～数十時間、好ましくは５～１２時間反応させることにより、化合物（１２）を合成することができる。
第２工程　化合物（１４）の合成
　ＤＭＦ、ジクロロメタンなどの溶媒中、化合物（１２）に化合物（１３）、Ｏ－（ベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＨＢＴＵ）およびジイソプロピルエチルアミンを添加し、０～５０℃、好ましくは０℃～２５℃で、数分から～数十時間、好ましくは１～１２時間反応させることにより、させることにより、化合物（１４）を合成することができる。
第３工程　化合物（１５）の合成
　酢酸エチル、ＴＨＦ、メタノールなどの溶媒、またはそれらの混合溶媒中、化合物（１４）にパラジウム炭素を添加し、水素雰囲気下、０～５０℃、好ましくは０℃～２５℃で、数分から～数十時間、好ましくは１～６時間反応させることにより、化合物（１５）を合成することができる。
第４工程　化合物（１６）の合成
　ジクロロメタン、ジクロロエタンなどの溶媒中、化合物（４）または化合物（９）にトリフルオロ酢酸を添加し、０～５０℃、好ましくは０℃～２５℃で、数分から～数十時間、好ましくは３０分～２時間反応させる。反応後、溶媒を減圧等の方法により除去してＤＭＦ、ジクロロメタンなどの溶媒に溶解し、化合物（１５）、ＨＢＴＵおよびジイソプロピルエチルアミンを添加し、０～５０℃、好ましくは０℃～２５℃で、数分から～数十時間、好ましくは１～１２時間反応させることにより、化合物（１６）を合成することができる。
第５工程　化合物（１７）の合成
　メタノール、酢酸エチル、ＴＨＦなどの溶媒、またはそれらの混合溶媒中、０～５０℃、好ましくは０℃～２５℃で、数分から～数十時間、好ましくは３０分～５時間反応することにより、化合物（１６）の脱保護体を合成することができる。
さらに、ジクロロメタン、ＴＨＦなどの溶媒中、化合物（１６）の脱保護体にトリフルオロ酢酸を添加し、０～５０℃、好ましくは０℃～２５℃で、数分から数十時間、好ましくは、１～１２時間反応させることにより、化合物（１７）を合成することができる。
（Ａ２）化合物（２４）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
 （式中、Ｒ13、Ｒ2は前記と同意義であり、ＲBは置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニルまたは置換若しくは非置換のアルキニルである。）
第１工程　化合物（２０）の合成
　ＤＭＦ、ジクロロメタンなどの溶媒中、化合物（１９）に２－トリメチルシリルエタノール、Ｏ－（１Ｈ－７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＨＡＴＵ）およびＮ－メチルモルホリンを添加し、０～５０℃、好ましくは０℃～２５℃で、数分から～数十時間、好ましくは１～５時間反応させることにより、化合物（１９）のトリメチルシリルエチルエステル体を合成することができる。
　さらに、ＴＨＦ、ＤＭＦなどの溶媒中、化合物（１９）のトリメチルシリルエチルエステル体にジエチルアミンを添加し、０～５０℃、好ましくは０℃～２５℃で、数分から～数十時間、好ましくは２～１２時間攪拌する。その後、溶媒を減圧等の方法により除去し、ＤＭＦ、ジクロロメタンなどの溶媒に溶解し、化合物（１８）、ＨＡＴＵおよびＮ－メチルモルホリンを添加し、０～５０℃、好ましくは０℃～２５℃で、数分から～数十時間、好ましくは２～１２時間反応させることにより、化合物（２０）を合成することができる。
第２工程　化合物（２２）の合成
　ＤＭＦ、ジクロロメタンなどの溶媒中、化合物（２１）に２－トリメチルシリルエタノール、ＨＡＴＵおよびＮ－メチルモルホリンを添加し、０℃～２５℃で、数分から～数十時間、好ましくは１～５時間反応させることにより、化合物（２１）のトリメチルシリルエチルエステル体を合成することができる。さらに、ＴＨＦ、ＤＭＦなどの溶媒中、化合物（２１）のトリメチルシリルエチルエステル体にジエチルアミンを添加し、０～５０℃、好ましくは０℃～２５℃で、数分から～数十時間、好ましくは２～１２時間反応することにより、化合物（２１）のトリメチルシリルエチルエステル体の脱Ｆｍｏｃ体を合成することができる。
　一方、ＴＨＦ、メタノールなどの溶媒中、化合物（２０）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムおよびモルホリンを添加し、０～５０℃、好ましくは０℃～２５℃で、数分から～数十時間、好ましくは３０分～２時間反応させることにより、化合物（２０）のカルボン酸体を合成することができる。
　最後に、化合物（２１）のトリメチルシリルエチルエステル体の脱ＦＭｏｃ体および化合物（２０）のカルボン酸体をＤＭＦ、ジクロロメタンなどの溶媒に溶解し、ＨＡＴＵおよびＮ－メチルモルホリンを添加し、０～５０℃、好ましくは０℃～２５℃で、数分から～数十時間、好ましくは２～１２時間反応させることにより、化合物（２２）を合成することができる。
第３工程　化合物（２３）の合成
　ＴＨＦ、メタノールなどの溶媒中、化合物（２２）にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムおよびモルホリンを添加し、０～５０℃、好ましくは０℃～２５℃で、数分から～数十時間、好ましくは３０分～２時間反応させることにより、化合物（２２）のカルボン酸体を合成することができる。
　ジクロロメタン、ＴＨＦ、トルエンなどの溶媒中、化合物（９）にトリフルオロ酢酸を添加し、０～５０℃、好ましくは０℃～２５℃で、数分から～数十時間、好ましくは２～１２時間反応させる。反応後、溶媒を減圧等の方法により除去してＤＭＦ、ジクロロメタンなどの溶媒に溶解し、化合物（２２）のカルボン酸体、ＨＡＴＵおよびＮ－メチルモルホリンを添加し、０～５０℃、好ましくは０℃～２５℃で、数分から～数十時間、好ましくは２～１２時間反応させることにより、化合物（２３）を合成することができる。
第４工程　化合物（２４）の合成
　ＴＨＦ、メタノールなどの溶媒中、化合物（２３）にジエチルアミンを添加し、０～５０℃、好ましくは０℃～２５℃で、数分から～数十時間、好ましくは２～１２時間反応させる。反応後、溶媒を減圧等の方法により除去してＴＨＦ、ＤＭＦなどの溶媒に溶解し、ＴＢＡＦのＴＨＦ溶液を添加し、０～５０℃、好ましくは０℃～２５℃で、数分から～数十時間、好ましくは２～１２時間反応させることにより、化合物（２４）を合成することができる。
（Ａ３）化合物（３２）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
 （式中、各定義は前記と同意義。）
第１工程　化合物（２５）の合成
　ジクロロメタン、ＴＨＦなどの溶媒中、化合物（１）にｔｅｒｔ－ブチルジフェニルクロロシラン（ＴＢＤＰＳＣｌ）およびイミダゾールを添加し、０～５０℃、好ましくは０～２５℃で、数分から十数時間、好ましくは２～１２時間反応させることにより、化合物（２５）を合成することができる。
第２工程　化合物（２７）の合成
　ジクロロメタン、ＴＨＦ、トルエンなどの溶媒中、化合物（２５）にトリフルオロ酢酸を添加し、０～５０℃、好ましくは０～２５℃で、数分から十数時間、好ましくは３０分～２時間反応させることにより、化合物（２５）の脱保護体を合成することができる。
　さらに、ＤＭＦ、ジクロロメタンなどの溶媒に溶解中、化合物（２５）の脱保護体に化合物（２６）、ＨＡＴＵおよびＮ－メチルモルホリンを添加し、０～５０℃、好ましくは０～２５℃で、数分から十数時間、好ましくは２～１２時間反応させることにより、化合物（２７）を合成することができる。
第３工程　化合物（２８）の合成
　ＴＨＦ、ジエチルエーテル、ＤＭＦなどの溶媒中、化合物（２７）にカリウムヘキサメチルジシラジド（ＫＨＭＤＳ）のＴＨＦ溶液を－５０～０℃で添加し攪拌後、Ｒ2－Ｃｌを添加し、－５０℃～２５℃、好ましくは－５０～０℃で、数分から十数時間、好ましくは１～４時間反応させることにより、化合物（２８）を合成することができる。
第４工程　化合物（２９）の合成
　メタノール、ＴＨＦ、酢酸エチルなどの溶媒、またはそれらの混合溶媒中、化合物（２８）に水酸化パラジウムおよび酢酸を添加し、水素雰囲気下、０～５０℃、好ましくは０～２５℃で、数分から十数時間、好ましくは２～１２時間反応させる。反応後、溶媒を減圧等の方法により除去してＤＭＦ、ジクロロメタンなどの溶媒に溶解し、化合物（１２）、ＨＡＴＵおよびＮ－メチルモルホリンを添加し、０～５０℃、好ましくは０～２５℃で、数分から十数時間、好ましくは２～１２時間反応させることにより、化合物（２９）を合成することができる。
第５工程　化合物（３０）の合成
　ＴＨＦ、メタノールなどの溶媒中、化合物（２９）にＴＢＡＦのＴＨＦ溶液および酢酸を添加し、０～５０℃、好ましくは０～２５℃で、数分から十数時間、好ましくは２～１２時間反応させることにより、化合物（３０）を合成することができる。
第６工程　化合物（３１）の合成
　ＴＨＦ、アセトニトリル、ＤＭＦなどの溶媒、またはそれらの混合溶媒中、化合物（３０）に化合物（２）、トリフェニルホスフィンおよびＤＩＡＤを窒素雰囲気下で添加し、０～５０℃、好ましくは０～２５℃で、数分から十数時間、好ましくは３０分～２時間反応させることにより、化合物（３１）を合成することができる。
第７工程　化合物（３２）の合成
　メタノール、ＴＨＦ、酢酸エチルなどの溶媒、またはそれらの混合溶媒中、化合物（３１）に水酸化パラジウムおよび酢酸を添加し、水素雰囲気下、０～５０℃、好ましくは０～２５℃で、数分から十数時間、好ましくは３０分～４時間反応させる。
　次に、反応液より溶媒を減圧等の方法により除去して、ＴＨＦ、ＤＭＦなどの溶媒に溶解し、ｔｅｒｔ－ブトキシカリウムを氷冷下で添加し攪拌後、０～５０℃、好ましくは０～２５℃で、数分から十数時間、好ましくは２～５時間反応させる。
　最後に、反応液より抽出操作を行い、溶媒を減圧等の方法により除去して、ジクロロメタン、ＴＨＦなどの溶媒に溶解し、トリフルオロ酢酸を氷冷下で添加し攪拌後、０～５０℃、好ましくは０～２５℃で、数分から十数時間、好ましくは３０分～２時間反応させる。
（Ｂ）式（Ｉ）において、例えば、Ｒ2が以下に示される基
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
 等である本発明化合物は、以下の方法によって合成することができる。

（Ｂ１）化合物（３６）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
 （式中、Ｙは前記と同意義であり、ＲAは置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニルまたは置換若しくは非置換のアルキニルである。）
第１工程　化合物（３４）の合成
　ジクロロメタン、ＴＨＦなどの溶媒中、化合物（４）にトリフルオロ酢酸を添加し、０～５０℃、好ましくは０～２５℃で、数分から十数時間、好ましくは３０分～２時間反応させる。反応後、溶媒を減圧等の方法により除去してＤＭＦ、ＴＨＦなどの溶媒に溶解し、化合物（３３）および炭酸カリウムを添加し、２５℃～１００℃、好ましくは２５℃～６０℃で、数分から十数時間、好ましくは２～１２時間反応ことにより、化合物（３４）を合成することができる。
第２工程　化合物（３５）の合成
　ジクロロメタン、ＤＭＦなどの溶媒、またはそれらの混合溶媒中、化合物（３４）に化合物（１０）およびジイソプロピルエチルアミンを添加し、０～５０℃、好ましくは０～２５℃で、数分から十数時間、好ましくは２～１２時間反応させることにより、化合物（３５）を合成することができる。
第３工程　化合物（３６）の合成
　メタノール、ＴＨＦ、酢酸エチルなどの溶媒、またはそれらの混合溶媒中、化合物（３５）に水酸化パラジウムおよび酢酸を添加し、水素雰囲気下、０～５０℃、好ましくは０～２５℃で、数分から十数時間、好ましくは２～１２時間反応させる。反応後、溶媒を減圧等の方法により除去してジクロロメタン、ＴＨＦなどの溶媒に溶解し、トリフルオロ酢酸を添加し、０～５０℃、好ましくは０～２５℃で、数分から十数時間、好ましくは３０分～４時間反応させることにより、化合物（３６）を合成することができる。
　また、以下に示す式ａで示される化合物（以下「化合物ａ」という）を出発物質として用いることによっても、本発明化合物を得ることができる。化合物ａは下記製造例２に記載する発酵生産により入手することができる。
（Ｃ）化合物ｄの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
 （式中、ＲCは置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基である）
（第１工程）
　本工程は化合物ａのアシル基を切断し、化合物ｂを得る工程である。反応は過酸化水素存在下、リパーゼ（例：リパーゼＢ）で処理することで合成できる。反応温度は３０～４０℃が好ましく、反応溶媒としては水と酢酸エチルの２層溶媒系が例示される。反応時間は、数分～数十時間、好ましくは２～２４時間である。
（第２工程）
　本工程は化合物ｂを化合物ｃと反応させて化合物ｄを得る工程である。化合物ｃは、その他の活性エステルや酸クロリド等でもよい。好ましくはトリエチルアミンやＮ,Ｎ―ジイソブロピルエチルアミン等塩基の存在下、適当な溶媒中で行う。反応温度は０～８０℃、好ましくは２０～４０℃である。反応溶媒としては、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）等が例示される。反応時間は、数分～数十時間、好ましくは１８～７２時間である。
（Ｅ）化合物ｇおよび化合物ｈの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
 （式中、ＲDは、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基である）
（第３工程）
　本工程は化合物ａのオレフィンを酸化的に開裂させ化合物ｅを得る工程である。好ましくは、ピリジンなどの配位性アミン存在下、四酸化オスミウムで処理し、さらに過ヨウ素酸ナトリウムで処理すればよい。反応温度は０～８０℃、好ましくは２０～４０℃である。反応溶媒としては、アセトニトリルと水等の混合溶媒が例示される。反応時間は、数分～数十時間、好ましくは１～１８時間である。
（第４工程）
　本工程は化合物ｅと化合物ｆを反応させることで、化合物ｇを得る工程である。反応は一般的に行われる還元的アミノ化反応の条件に準じて行えばよい。還元剤としては水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム等を使用することができる。反応温度は０～８０℃、好ましくは２０～４０℃である。反応溶媒としては、アセトニトリルと水等の混合溶媒が例示される。反応時間は、数分～数十時間、好ましくは１～３時間である。
（第５工程）
　本工程は化合物ｅを還元することで化合物ｈを得る工程である。反応は一般的に行われるアルデヒドをアルコールに還元する反応条件に準じて行えばよい。還元剤としては水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム等を使用することができる。反応温度は０～８０℃、好ましくは２０～４０℃である。反応溶媒としては、アセトニトリルと水等の混合溶媒が例示される。反応時間は、数分から数十時間、好ましくは１～３時間である。
（Ｆ）化合物ｉの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
（第６工程）
　本工程は化合物ａのオレフィンを還元することで化合物ｉを得る工程である。反応は一般的に行われる接触還元反応の条件に準じて行えばよい。好ましくは水素雰囲気下、触媒としてはパラジウムカーボン等を用いればよい。反応温度は０～８０℃、好ましくは２０～４０℃である。反応溶媒としては、メタノール、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、水等が例示される。反応時間は、数分～数十時間、好ましくは１～３０時間である。
（Ｇ）化合物ｋの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
 （式中、ＲEは、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニルまたは置換若しくは非置換のアルキニルである）
（第７工程）
　本工程は化合物ａを化合物ｊと反応させて化合物ｋを得る工程である。化合物ｊは、その他の活性エステルでもよい。好ましくはリン酸緩衝液とアセトニトリルの混合溶媒等、適当な溶媒中で行う。反応温度は０～８０℃、好ましくは２０～４０℃である。反応時間は、数分～数十時間、好ましくは１～４時間である。
　本発明化合物は、抗菌活性を有するため、細菌感染症の治療剤および／または予防剤として有用であり、好ましくは、下記いずれか、あるいは全ての優れた特徴を有している。
ａ）ＣＹＰ酵素（例えば、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｄ６、ＣＹＰ３Ａ４等）に対する阻害作用が弱い。
ｂ）高いバイオアベイラビリティー、適度なクリアランス等良好な薬物動態を示す。
ｃ）代謝安定性が高い。
ｄ）ＣＹＰ酵素（例えば、ＣＹＰ３Ａ４）に対し、本明細書に記載する測定条件の濃度範囲内で不可逆的阻害作用を示さない。
ｅ）変異原性を有さない。
ｆ）心血管系のリスクが低い。
ｇ）高い溶解性を示す。
ｈ）耐性菌に対しても強い薬効を示す。
ｉ）蛋白質結合率が低い。
　本発明の医薬組成物を投与する場合、経口的、非経口的のいずれの方法でも投与することができる。経口投与は常法に従って錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤等の通常用いられる剤型に調製して投与すればよい。非経口投与は、注射剤等の通常用いられるいずれの剤型でも好適に投与することができる。本発明に係る化合物は経口吸収性が高いため、経口剤として好適に使用できる。
　本発明化合物の有効量にその剤型に適した賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤等の各種医薬用添加剤を必要に応じて混合し、医薬組成物とすることができる。
　本発明の医薬組成物の投与量は、患者の年齢、体重、疾病の種類や程度、投与経路等を考慮した上で設定することが望ましいが、成人に経口投与する場合、通常０．０５～１００ｍｇ／ｋｇ／日であり、好ましくは０．１～１０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内である。非経口投与の場合には投与経路により大きく異なるが、通常０．００５～１０ｍｇ／ｋｇ／日であり、好ましくは０．０１～１ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内である。これを１日１回～数回に分けて投与すれば良い。
　以下に実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されない。
製造例１：カルノサジンラクタム４の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
 （第１工程）
　化合物１（３１０ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４ｍＬ）およびＭｅＣＮ（４ｍＬ）に溶かし、化合物２（５８７ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ3（４６９ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）およびＤＩＡＤ（０．３５ｍＬ、１．７９ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で加えた。溶液を室温で３０分撹拌した後、水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、化合物３（６６３ｍｇ、９８％）を無色粘張性物質として得た。
NMR(CDCl3) δ: 1.10-1.20(3H, m), 1.25(9H, s), 1.59-1.85(3H, m), 4.05(1H, br), 4.09-4.22(2H, m), 4.30(1H, br),5.15(2H, s),  5.26(2H, dd, J = 12.4 Hz, 42.0 Hz), 7.26-7.43(10H, m).
（第２工程）
　化合物３（２．６６ｇ、４．６８ｍｍｏｌ）をメタノール（５０ｍＬ）に溶かし、Ｐｄ（ＯＨ）2（０．２７ｇ）、酢酸（０．３２ｍＬ、５．６２ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を水素雰囲気下、室温で２時間撹拌した。反応液をセライトろ過し、得られた母液を減圧下溶媒留去し、脱保護体１．９ｇを得た。続いて、脱保護体（０．８５ｇ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶かした後、氷冷下ｔｅｒｔ－ブトキシカリウム（５６２ｍｇ、５．８５ｍｍｏｌ）を分割して加えた。溶液を氷冷下２時間撹拌した後に、ＣｂｚＣｌ（０．６７ｍＬ、４．６８ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．８２ｍＬ、４．６８ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を氷冷下１時間撹拌した後、水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、化合物４（４３５ｍｇ、２４％）を白色固体として得た。
NMR(CDCl3) δ: 1.06(1H, m), 1.44(10H, s), 2.20(1H, br), 3.92-4.00(2H, m), 5.13(2H, d, J = 6 Hz), 5.28(1H, br), 7.25-7.40(5H, m), 9.05(1H, s).
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
 化合物４の光学活性体については、光学活性な化合物１(99%ee)を用い、同様の手法で合成した。
製造例２：カルノサジンラクタム８および９の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
 　上記化合物１（１．３３ｇ．５．１３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１３ｍＬ）に溶かし、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルクロロシラン（ＴＢＳＣｌ）（０．８２ｇ、５．６４ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（０．６３ｇ、９．４９ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で一晩撹拌し水を加え、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、化合物５（１．７１ｇ、１００％）を白色固体として得た。
NMR(CDCl3) δ:0.20(9H, s), 0.87(6H, s), 1,30(3H, m), 1.36(1H, br), 1.45(9H, s), 1.60(1H, br), 1.70(1H, m), 3.62(1H, t, J = 7.6 Hz),3.87(1H, m), 4.11-4.25(2H, m), 5.20(1H, br). 
　化合物５（１．７０ｇ、４．５５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶かし、水素化ナトリウム（０．２０ｇ、５．０３ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を氷冷下３０分撹拌した後、ヨウ化メチル（０．４３ｍＬ、６．８７ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で一晩撹拌した後、飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、化合物６（１．４９ｇ、８４％）を黄色油状物質として得た。
NMR(CDCl3) δ:0.20(9H, s), 0.90(6H, s), 1,27(3H, m), 1.32(1H, m), 1.45(9H, s), 1.68-1.79(2H,m), 2.91(3H, s), 3.55(1H,br),3.91(1H, br), 4.07-4.21(2H, m).
　化合物６（１．４９ｇ、３．８４、ｍｏｌ）をＴＨＦ（１３、Ｌ）に溶かし、１Ｍ ＴＢＡＦ／ＴＨＦ溶液（５．８、Ｌ、５．８、ｍｏｌ）を加えた。溶液を氷冷下３時間撹拌した後、飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、化合物７（２６３、ｇ、２５％）を無色粘張性物質として得た。
NMR(CDCl3) δ:1,26(3H, m), 1.38(1H, m), 1.44(9H, s), 1.62(1H, m), 1.92(1H, br), 2.87(3H, s), 3.73(1H, t, J = 10.4 Hz),3.94-4.04(1H, m), 4.20(2H, m). 
　化合物７から、上記化合物４の合成と同様の手法により、化合物８および化合物９を合成した。
化合物８
NMR(CDCl3) δ: 1.06(1H,s), 1.46(9H, s), 1.56(1H, m), 2.20(1H, br), 3.01(3H, s) 3.85-3.95(2H, m), 5.12(2H, m), 7.26-7.41(5H, m), 9.07(1H, s).
化合物９
NMR(CDCl3) δ: 1.14(1H,s), 1.46(9H, s), 1.54(1H, m), 2.17(1H, br), 3.01(3H, s) 3.90-4.12(2H, m), 4.35(3H, m), 7.30(2H, m), 7.40(2H, m), 7.61(2H, m ), 7.72(2H, m).
実施例１：化合物（Ａ－３）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
 　上記化合物１０（３２０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）をピリジン（３ｍＬ）に溶かし、化合物１１（１９１ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で一晩撹拌した後、１規定塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を１規定塩酸および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去することで、化合物１２（４３１ｍｇ、０．９１％）を白色固体として得た。
NMR(CDCl3) δ: 0.89(3H,m), 1.29(39H, s), 1.63(2H, m), 2.24(1H, t, J = 8 Hz), 2.35(1H, t, J = 8 Hz), 2.73(1H, dd, J = 5.2 Hz, 17.2 Hz), 2.96(1H, dd, J = 5.2 Hz, 17.2 Hz), 4.81(1H, m), 6.62(1H, d, J = 1.4 Hz).
　化合物１２（８０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶かし、化合物１３（５１ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（７７ｍｇ、０．２０ｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．０５９ｍＬ、０．３４ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で３時間撹拌した後、水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、化合物１４（８８ｍｇ、７０％）を無色粘張性物質として得た。
Mass (ESI+): 767.5(M+Na).
　化合物１４（１７０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（３ｍＬ）に溶かし、１０％Ｐｄ／Ｃ（１７ｍｇ）を加えた。溶液を水素雰囲気下、室温で６時間撹拌した後、溶液をセライトろ過した。母液を減圧下、溶媒留去することで、化合物１５（１４０ｍｇ、９１％）を得た。
　続いて、上記化合物４（８３ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かし、ＴＦＡ（１ｍＬ）を加えた。溶液を室温で１時間撹拌した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶かし、化合物１５（１４０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（１１９ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．１８ｍＬ、１．０８ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で一晩撹拌した後、水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、化合物１６（１１４ｍｇ、５７％）を無色アモルファスとして得た。
Mass (ESI+): 947.6(M+Na).
　化合物１６（１１４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をメタノール（１ｍＬ）に溶かし、Ｐｄ（ＯＨ）2（１１ｍｇ）および酢酸（０．０１ｍＬ、０．１８ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を水素雰囲気下、室温で５時間撹拌した後、セライトろ過をした。母液を減圧下溶媒留去した後、得られた残渣をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶かし、ＴＦＡ（１ｍＬ）を加えた。溶液を室温で一晩撹拌した後、ＯＤＳクロマトグラフィー（５ｍＭ塩酸／メタノール）で精製し、化合物（Ａ－３）（６０ｍｇ、６７％ｍｍｏｌ）を得た。
元素分析：C34H57N6O8(HCl)1.0(H2O)3.0として
計算値(%)：C, 53.15; H, 8.40; N, 10.94; Cl, 4.61.
実測値(%)：C, 52.80; H, 8.30; N, 10.83; Cl, 5.26.
同様の手法により、以下の化合物を合成した。
実施例２：化合物（Ａ－１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
 Mass (FAB+): 665.0(M+1) 
実施例３：化合物（Ａ－２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
 Mass (ESI+):679.4(M+H).
実施例４：化合物（Ａ－４）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
 Mass (ESI+):693.7(M+H).
実施例５：化合物（Ａ－５）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
 Mass (ESI+):693.7(M+H).
実施例６：化合物（Ａ－８）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
 Mass (ESI+):710.5(M+H)
実施例７：化合物（Ａ－１０）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
 Mass (ESI+):691.3(M+H)
実施例８：化合物（Ａ－１４）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
 Mass (ESI+):607.4(M+H)
実施例９：化合物（Ａ－１７）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
 Mass (ESI+):679.5(M+H)
実施例１０：化合物（Ａ－１８）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
 Mass (ESI+):813.5(M+H)
実施例１１：化合物（Ａ－１１）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
 　化合物１８（８．２３ｇ、３０．９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６ｍＬ）に溶かし、ＺｎＩ2（９８６ｍｇ、３．０９ｍｍｏｌ）およびＴＭＳＣＮ（３．８７ｍＬ、３０．９ｍｍｏｌ）加えた。溶液を室温で４時間撹拌した後、ＴＨＦ（５０ｍＬ）および２規定塩酸（５０ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで抽出した後、抽出液を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、化合物１９（７．４１ｇ、８２％）を白色固体として得た。
NMR(CDCl3) δ: 0.89(3H,m), 1.28(24H, s), 1.41(2H, m), 2.12(2H,m), 4.93(1H, br), 5.59-5.64(1H, m), 6.60-6.09(1H, m). 
　化合物１９（７．４１ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）をメタノール（２５ｍＬ）に溶かし、ＴＭＳＣｌ（４．４３ｍＬ、７５．６ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で２．５時間撹拌した後、４０℃で一晩撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、化合物２０（４．６２ｇ、５６％）を白色固体として得た。
NMR(CDCl3) δ: 0.88(3H,m), 1.26(24H, s), 1.40(2H, m), 2.05(2H,m), 3.80(3H, s), 4.60(1H, d, J = 6 Hz)), 5.547-5.53(1H, m), 5.85-5.92(1H, m).
　化合物２０（４．６２ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（８５ｍＬ）に溶かし、４規定水酸化リチウム溶液（５．２９ｍＬ、２１．１ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で一晩静置した後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、１０％クエン酸溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去することで、化合物２１（３．５５ｇ、８１％）を黄色固体として得た。
Mass (ESI-):311.3(M-1)
以下、化合物（Ａ－３）と同様の手法により、化合物（Ａ－１１）を合成した。
Mass (ESI+):709.4(M+H)
同様の手法により、以下の化合物を合成した。
実施例１２：化合物（Ａ－１９）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
 Mass (ESI+):695.3(M+H)
実施例１３：（Ａ－２２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000048
 Mass (ESI+):665.4(M+H)
実施例１４：化合物（Ａ－１５）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000049
 　化合物２３を出発原料とし、化合物２１と同様の手法により化合物２４を合成した。
NMR(CDCl3) δ: 0.89(3H,m), 1.26-1.38(8H, m), 2.10(2H, m),4.82(1H, m), 5.61-5.66(1H, m), 5.76-5.81(1, m), 6.00-6.04(1H, m), 6.42-6.46(1H, m). 
　化合物２５（５００ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶かし、２－トリメチルシリルエタノール（０．４３ｍＬ、１．８９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（７１８ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）およびＮ－メチルモルホリン（０．２１ｍＬ、１．８９ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で一晩撹拌した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、化合物２７（２９４ｍｇ、２５％）を無色粘張性物質として得た。
NMR(CDCl3) δ: 0.01(6H,m), 0.98-1.01(2H, m), 2.84(1H, d, J = 12Hz), 3.01(1H, d, J = 12Hz ), 4.17-4.25(3H, m), 4.34-4.42(2H, m), 4.67(3H, s), 5.25(1H, d, J = 8 Hz), 5.33(1H, d, J = 17.2 Hz), 7.30(2H, m), 7.40(2H, m), 7.61(2H, m ), 7.77(2H, m).
同様の手法で、化合物２６から化合物２８を合成した。
NMR(CDCl3) δ: 0.01(6H,m), 0.94-1.00(2H, m), 2.84-2.86(1H, m), 2.92-3.02(3H,), 3.01(1H, d, J = 12Hz ), 3.73(1H, dd, J = 6.8 Hz, 8.4 Hz), 4.09-4.27(4H, m), 4.37-4.40(2H, m), 4.65(1H, m), 4.86(1H, m), 5.21-5.31(2H, m), 5.85(1H, m), 7.30(2H, m), 7.40(2H, m), 7.61(2H, m ), 7.77(2H, m).
　化合物２７（２６２ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶かし、ジエチルアミン（０．５５ｍＬ、５．２９ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で一晩撹拌した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶かし、化合物２４（１３５ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３０２ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）およびＮ－メチルモルホリン（０．１２ｍＬ、１．０６ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で一晩撹拌した後、水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、化合物２９（１５８ｍｇ、６４％）を褐色粘張性物質として得た。
NMR(CDCl3) δ: 0.01(6H,m), 0.87(3H, m), 0.94(2H, m), 1.23-1.49(8H, m), 2.06(2H, m), 2.80-2.84(1H, m), 3.01-3.02(3H,), 4.10-4.19(3H, m), 4.59-4.66(3H, m), 4.85(1H, m), 4.86(1H, m)5.23-5.33(2H, m), 5.65(1H, m), 5.74(1H, m), 6.35(1H, m), 7.20(1H, m).
　化合物２８（２２４ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４ｍＬ）に溶かし、ジエチルアミン（０．４６ｍＬ、４．４０ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で一晩撹拌した後、減圧下溶媒を留去し、脱Ｆｍｏｃ体を得た。
一方、化合物２９（１５８ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４ｍＬ）に溶かし、Ｐｄ（ＰＰ3）４（２０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）およびモルホリン（０．０３ｍＬ、０．４１ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で２時間撹拌した後、１０％クエン酸溶液を加えクロロホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、カルボン酸体を得た。
得られた脱Ｆｍｏｃ体およびカルボン酸体をＤＭＦ（４ｍＬ）に溶かし、ＨＡＴＵ（２０１ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）およびＮ－メチルモルホリン（０．０９ｍＬ、０．８８ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で一晩撹拌した後、水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、化合物３０（１１８ｍｇ、５０％）を褐色粘張性物質として得た。
Mass (ESI+):717.9(M+H)
　化合物３０（７４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１．５ｍＬ）に溶かし、Ｐｄ（ＰＰｈ3）４（１２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）およびモルホリン（０．０１ｍＬ、０．１４ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で１時間撹拌した後、１０％クエン酸溶液を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、カルボン酸体を得た。
一方、化合物９（４９ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（０．３ｍＬ）に溶かし、ＴＦＡ（０．１ｍＬ）を加えた。溶液を室温で一晩撹拌した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶かし、カルボン酸体、ＨＡＴＵ（７６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）およびＮ－メチルモルホリン（０．０４ｍＬ、０．４０ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で一晩撹拌した後、水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、化合物３１（５３ｍｇ、４５％）を黄色粘張性物質として得た。
Mass (ESI+):1029.3(M+)
　化合物３１（４９ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）に溶かし、ジエチルアミン（０．０５ｍＬ、０．４８ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で一晩撹拌した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をＴＨＦ（０．５ｍＬ）に溶かし、１Ｍ ＴＢＡＦ（０．１ｍＬ、０．１ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で一晩撹拌した後、ＯＤＳクロマトグラフィー（５ｍＭ塩酸／メタノール）で精製し、化合物（Ａ－１５）（５ｍｇ、１６％）を得た。
Mass (ESI+):607.3(M+H)
同様の手法により、以下の化合物を合成した
実施例１５：化合物（Ａ－２１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000050
 Mass (ESI+):706.4(M+H)
実施例１６：化合物（Ａ－１２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000051
 Mass (ESI+):704.2(M+H)
実施例１７：化合物（Ａ－１３）
化合物２４を用い、化合物（Ａ－３）と同様な手法により、以下の化合物を合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000052
 Mass (ESI+):607.2(M+H)
実施例１８および１９：化合物（Ａ－１６）および化合物（Ａ－２０）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000053
 　上記化合物３３（１００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）をトルエン（２ｍＬ）に溶かし、－４０℃でジヨードメタン（０．１２ｍＬ、１．４８ｍｍｏｌ）および１Ｍ Ｅｔ2Ｚｎ（０．７３ｍＬ、０．７４ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を－４０℃で１時間撹拌した後、室温で１時間撹拌した。溶液に水を加え酢酸エチルで抽出した後、抽出液を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、化合物３４（８７ｍｇ、８１％）を黄色粘張性物質として得た。
NMR(CDCl3) δ:0.08(6H, s), 0.30-0.37(2H, m), 0.58(1H, m), 0.82-0.90(10H, m), 1.20-1.26(10H, m), 3.43(2H, s), 3.59(2H, t, J = 6.8 Hz).
　化合物３４（３．５５ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３５ｍＬ）に溶かし、デスーマーチン試薬（６．３１ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で３．５時間撹拌した後、飽和Ｎａ2Ｓ2Ｏ3水溶液を加え室温で３０分撹拌した。溶液をクロロホルムで抽出した後、抽出液を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、アルデヒド体（２．８６ｇ、８７％）を無色粘張性物質として得た。続いて、水素化ナトリウム（１８ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）およびジエチルホスホノ酢酸エチル（０．０８ｍＬ、０．４５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）に溶かし、アルデヒド体（８６ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）に溶かした溶液を、氷冷下加えた。溶液を氷冷下１時間撹拌した後、水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、化合物３５（９２ｍｇ、９０％）を無色油状性物質として得た。
NMR(CDCl3) δ:0.08(6H, s), 0.74-0.83 (2H, m), 0.90(9H, m), 1.00(1H, br), 1.24-1.57(23H, m), 3.59(2H, t, J = 6.8 Hz), 3.70(3H, s), 5.83(1H, d, J = 15.2 Hz), 6.46(1H, dd, J = 10.4 Hz, 15.2 Hz).
　化合物３５（９２ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶かし、１Ｍ ＴＢＡＦ（０．４０ｍＬ、０．４０ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で３時間撹拌した後、水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、化合物３６（６３ｍｇ、１００％）を無色油状物質として得た。
Mass (ESI+):226.6(M+H)
　ＤＭＳＯ（１．９８ｍｍｏｌ、２７．８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４０ｍＬ）に溶かし、－７８℃で（ＣＯＣｌ）2（１．４１ｍＬ、１６．７ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を－７８℃で１時間撹拌した後、上記化合物３６（２．５２ｇ、１１．１ｍｍｏｌのジクロロメタン溶液（１０ｍＬ）を加えた。溶液を－７８℃で１時間撹拌した後、トリエチルアミン（７．７４ｍＬ、５５．５ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を－７８℃で３０分撹拌した後、室温で２時間撹拌した。溶液に水を加えた後、クロロホルムで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、アルデヒド体を得た。
　続いて、ヘプチルトリフェニルホスホニウムブロミド（６．１７ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶かし、１．０７Ｍナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド（ＮａＨＭＤＳ）（１３．１ｍＬ、１４．０ｍｍｏｌ）を氷冷下加えた。溶液を氷冷下１時間撹拌した後、－７８℃に冷却した。アルデヒド体のＴＨＦ溶液（３０ｍＬ）を、－７８℃で反応液に加えた。溶液を－４０℃で２時間撹拌した後、水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、化合物３７（１．８９ｇ、６６％）を無色油状物質として得た。
NMR(CDCl3) δ: 0.74-1.00 (7H, m), 1.27-1.56((16H, m), 2.00(4H, m), 3.70(3H, s), 5.36(2H, m), 5.83(1H, d, J = 15.2 Hz), 6.46(1H, dd, J = 10.4 Hz, 15.2 Hz).
　化合物３７（２００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４ｍＬ）に溶かし、－７８℃で１Ｍ水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ）（１．９８ｍＬ、１．９６ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を－７８℃で１時間撹拌した後、アセトンおよび水を加え室温で３０分撹拌した。溶液をクロロホルムで抽出した後、抽出液を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、アルコール体（９２ｍｇ、５５％）を得た。
続いて得られた化合物をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶かし、二酸化マンガン（７２ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で３時間撹拌した後、二酸化マンガン（７２ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を追加した。溶液を一晩撹拌した後、セライトろ過をし、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、化合物３８（３５ｍｇ、３９％）を無色油状物質として得た。
NMR(CDCl3) δ: 0.84-0.96 (6H, m), 1.10(1H, m), 1.20-1.40((16H, m), 2.00(4H, m), 5.36(2H, m), 6.15(1H, m), 6.36(1H, m), 9.40(1H, s).
以下、化合物２１と同様の手法により、化合物３９を得た。
Mass (ESI-):321.6(M-)
化合物３９を用い、化合物（Ａ－１５）と同様の手法により、化合物（Ａ－１６）および化合物（Ａ－２０）を合成した。
化合物（Ａ－１６）
Mass (ES+):1139.6(M+)
化合物（Ａ－２０）
Mass (ES+):718.5(M+H)
実施例２０および２１：化合物（Ａ－７）および化合物（Ａ－９）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000054
 　化合物４（７９０ｍｇ、３．０５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶かし、ＴＢＤＰＳＣｌ（０．８７ｍＬ、３．３５ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（４１５ｍｇ、６．１０ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で４時間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、化合物４１（１．１８ｇ、０７７％）を無色粘張性物質として得た。
NMR(CDCl3) δ:1.20(9H, s), 1.26(1H, m), 1.45(9H, s), 1.58-1.65(2H, m), 3.73(1H,m),3.95(1H, m), 4.11-4.21(4H, m), 5.10(1H, br). 7.43(3H, m), 7.65(2H, m).
　化合物４１（２００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（０．６ｍＬ）に溶かし、ＴＦＡ（０．３０ｍＬ）を加えた。溶液を室温で２時間撹拌した後、飽和重曹水を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、脱保護体（９４ｍｇ、５８％）を無色粘張性物質として得た。続いて、脱保護体（９０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶かし、化合物４２（１４０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１０５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）およびＮ－メチルモルホリン（０．０３ｍＬ、０．２７ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で一晩撹拌した後、水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、化合物４３（１４９ｍｇ、９１％）を無色粘張性物質として得た。
Mass (ESI+):717.4(M+H)
　化合物４３（１１９ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶かし、－５０℃で０．５Ｍ ＫＨＭＤＳ（０．４０ｍＬ、０．２０ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を－５０℃で１時間撹拌した後、メトキシメチルクロリド（０．０４ｍＬ、０．５１ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を－５０℃から４時間かけて０℃まで昇温した後、水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、化合物４４（７２ｍｇ、５３％）を無色粘張性物質として得た。
Mass (ESI+):783(M+Na)
　化合物４４（１８０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）をメタノール（４ｍＬ）に溶かし、Ｐｄ（ＯＨ）2（１８ｍｇ）および酢酸（０．０２ｍＬ、０．３５ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を、水素雰囲気下室温で一晩撹拌した後、セライトろ過をし、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶かし、化合物１２（１４４ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１５２ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）およびＮ－メチルモルホリン（０．０６ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で一晩撹拌した後、水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、化合物４５（７２ｍｇ、２９％ｌ）を無色粘張性物質として得た。
Mass (ESI+):1100.7(M+Na)
　化合物４５（９４７ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶かし、１Ｍ ＴＢＡＦ（４．３９ｍＬ、４．３９ｍｍｏｌ）および酢酸（０．２５ｍＬ）を加えた。溶液を室温で一晩撹拌した後、水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、化合物４６（６１５ｍｇ、８３％）を無色粘張性物質として得た。
Mass (ESI+):840.6(M+)
　化合物４６（６１５ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６ｍＬ）およびＭｅＣＮ（６ｍＬ）に溶かし、化合物２（３５９ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ3（２８９ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）およびＤＩＡＤ（０．２１５ｍＬ、１．１０ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で加えた。溶液を室温で１時間撹拌した後、水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、化合物４７（４９８ｍｇ、５９％）を無色粘張性物質として得た。
Mass (ESI+):1172.2(M+Na)
　化合物４７（４９８ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶かし、水酸化パラジウム（５０ｍｇ）、酢酸（０．０３ｍＬ、０．５２ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を水素雰囲気下、室温で３０分撹拌し後、反応液をセライトろ過した。得られた母液を減圧下溶媒留去し、得られた残渣をＴＨＦ（６ｍＬ）に溶かした後、氷冷下ｔｅｒｔ－ブトキシカリウム（８２ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を分割して加えた。溶液を氷冷下３時間撹拌した後に、水を加えクロロホルム－メタノール混合溶媒で抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶かし、氷冷下ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を加えた。溶液を室温で４時間撹拌した後、水を加えクロロホルム－メタノール混合溶媒で抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をＯＤＳクロマトグラフィー（５ｍＭ塩酸／メタノール）で精製し、化合物（Ａ－７）（９１ｍｇ、２６％）を白色固体として得た。
Mass (ESI+):723.0(M+H)
　化合物（Ａ－７）（２５ｍｇ、０．００３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶かし、氷冷下ＮａＩ（４９ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）およびＴＭＳＣｌ（０．０４ｍＬ、０．０３３ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を氷冷下２時間撹拌した後、水を加えクロロホルム－メタノール混合溶媒で抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をＯＤＳクロマトグラフィー（５ｍＭ塩酸／メタノール）で精製し、化合物（Ａ－９）（１９ｍｇ、６７％）を白色固体として得た。
Mass (ESI+):709.3(M+H)
同様の手法により、以下の化合物を合成した。
実施例２２：化合物（Ａ－６）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000055
 Mass (ESI+):608.7(M+H)
実施例２３：化合物（Ｂ－３）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000056
 　化合物４＊（２１９ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶かし、ＴＦＡ（１．５ｍＬ）を加えた。溶液を室温で１時間撹拌した後、飽和重曹水を加えクロロホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をＤＭＦ（４ｍＬ）に溶かし、化合物５０（１．２２ｇ、２．８１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４０４ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を６０℃で一晩撹拌した後、水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、化合物５１（１３６ｍｇ、４１％）を無色油状物質として得た。
Mass (ESI+):594.37(M+H)
　化合物５１（１３６ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かし、化合物１０（１０９ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．０６ｍＬ、０．３４ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で一晩撹拌した後、水を加えクロロホルムで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、化合物５２（１３０ｍｇ、６５％）を無色油状物質として得た。
Mass (ESI+):898.5(M+Na)
　上記化合物５２（１１４ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍＬ）に溶かし、酢酸（０．０１ｍＬ、０．２６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＨ）2（１１ｍｇ）を加えた。溶液を水素雰囲気下、室温で一晩撹拌した後、セライトろ過した。母液を減圧下溶媒留去し、得られた残渣をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かし、ＴＦＡ（１ｍＬ）を加えた。溶液を室温で２．５時間撹拌した後、減圧下溶媒留去した。得られた残渣をＯＤＳクロマトグラフィー（５ｍＭ塩酸／メタノール）で精製し、化合物（Ｂ－３）（５０ｍｇ、６１％）を得た。
Mass (ESI+):550.4(M+H)
同様の手法により、以下の化合物を合成した
実施例２４：化合物（Ｂ－７）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000057
 Mass (ESI+):607.5(M+H)
実施例２５：化合物（Ｂ－６）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000058
 Mass (ESI+):696.4(M+H)
実施例２６：化合物（Ｂ－１０）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000059
 Mass (ESI+):621.4(M+H)
実施例２７：化合物（Ｂ－１１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000060
 Mass (FAB+):850.0(M+H)
実施例２８：化合物（Ｂ－９）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000061
 Mass (ESI+):1137.7(M+H)
実施例２９および３０：化合物（Ｂ－１）および（Ｂ－２）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000062
 　化合物４（９４ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１．２ｍＬ）に溶かし、ＴＦＡ（０．６ｍＬ）を加えた。溶液を室温で１時間撹拌した後、減圧下溶媒を留去した。
得られた残渣をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶かし、化合物５４（９７ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１３７ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）およびＮ－メチルモルホリン（０．１３ｍＬ、１．２０ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で一晩撹拌した後、水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、化合物５５（２０２ｍｇ）を得た。
続いて、上記化合物５５（１１９ｍｇ）をメタノール（２ｍＬ）に溶かし、酢酸（０．０１６ｍＬ、０．２６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＨ）2（１２ｍｇ）を加え、水素雰囲気下室温で一晩撹拌した。溶液をセライトろ過し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をジオキサン（１．２ｍＬ）に溶かし、４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン（０．１６ｍＬ、０．６４ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で３時間撹拌した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をＯＤＳクロマトグラフィー（５ｍＭ塩酸／メタノール）で精製し、化合物（Ｂ－１）（４１ｍｇ、５０％）を得た。
Mass (ESI+):284.1(M+H)
　化合物５５（２０２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かし、ＴＦＡ（１ｍＬ）を加えた。溶液を室温で３時間撹拌した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶かし、グリシンｔｅｒｔ－ブチルエステル（４８ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１３７ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）およびＮ－メチルモルホリン（０．１３ｍＬ、１．２０ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で一晩撹拌した後、水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、化合物５７（１１５ｍｇ）を得た。
続いて、上記化合物５７（１１５ｍｇ）をメタノール（２ｍＬ）に溶かし、酢酸（０．０２１ｍＬ、０．３８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＨ）2（１２ｍｇ）を加え、水素雰囲気下室温で一晩撹拌した。溶液をセライトろ過し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をジクロロメタン（０．８ｍＬ）に溶かし、ＴＦＡ（０．４ｍＬ）を加えた。溶液を室温で３時間撹拌した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をＯＤＳクロマトグラフィー（５ｍＭ塩酸／メタノール）で精製し、化合物（Ｂ－２）（５４ｍｇ，１００％）を得た。
Mass (ESI+):340.3(M+H)
　同様の手法により、以下の化合物を合成した。
実施例３１：化合物（Ｂ－５）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000063
 Mass (ESI+):621.2(M+H)
実施例３２：化合物（Ｂ－４）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000064
 Mass (ESI+):428.7(M+H)
実施例３３：化合物（Ｂ－８）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000065
 Mass (ESI+):585.3(M+H)
製造例２：化合物ａの調製
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000066
 化合物ａの発酵生産
（発酵工程）
　種母培養１段目として、グルコース１．０％、バクトペプトン（ディフコ社製）０．５％、バクト酵母エキス（ディフコ社製）０．３％、塩化マグネシウム６水和物０．３％、リン酸２水素カリウム０．１％、水道水からなる培地６０ｍｌ（ｐＨ７に調製）を含む５００ｍｌ容三角フラスコに、シュウドモナスＳＢ５０８０６株（ＳＡＰ３１１－８）の種菌（２ｍｌバイアル、５％ＤＭＳＯ＋５％トレハロース溶液、－８０℃保存）を接種し、振幅７０ｍｍ、毎分１８０回転で、２６℃、２４時間振盪培養を行った。種母培養２段目として、グルコース１．０％、バクトペプトン（ディフコ社製）０．５％、バクト酵母エキス（ディフコ社製）０．３％、塩化マグネシウム６水和物０．３％、リン酸２水素カリウム０．１％、水道水からなる培地５００ｍｌ（ｐＨ７に調製）を含む２Ｌ容枝付三角フラスコに１段目の培養液１０ｍｌを植菌し、振幅７０ｍｍ、毎分１８０回転で、２６℃、２４時間振盪培養を行った。スタロバシン発酵生産培養として、マルトース３．０％、エビオス（アサヒビール社製）１．０％、β―シクロデキストリン１．５％、オリーブ油０．５％、塩化マグネシウム６水和物０．３％、リン酸２水素カリウム０．１％、水道水からなる培地２５Ｌ（ｐＨ７に調製）を含む４０Ｌ容ジャーファメンターに、２段目の培養液１００ｍｌを植菌し、通気量５Ｌ／分、溶存酸素４０％、２６℃、撹拌回転数は溶存酸素からカスケード制御し（１６０～２５０ｒｐｍ）、スクリュー羽根を用いて１週間培養した。
（分離工程）
　培養終了後、ジャーファメンター内で５０℃にて３０分加熱し殺菌した。殺菌後の培養液２５ＬにＨＰ－２０樹脂・再生品（三菱化学）１．７Ｌを添加し１時間撹拌混合することで化合物ａおよびその誘導体のバッチ吸着を行った。次にポリエチレンメッシュシートを用いて樹脂を回収し、水洗した後ブフナー漏斗に積層した。３０％メタノール５Ｌで洗浄した後、２０ｍＭのリン酸２水素カリウムを含む８０％メタノール８Ｌで溶出した。化合物ａを含む溶出画分（ＨＰＬＣ分析で確認）６Ｌについて減圧濃縮し、得られた水層２００ｍｌを塩酸でｐＨ４に調整することで等電点沈殿を行った。得られた沈殿を水洗後、５０ｍｌの水（ｐＨ６．５）で溶解し、凍結乾燥を行うことで１７７２ｍｇの粗粉末を得た。
（精製工程）
　上記工程で得られた粗粉末を１５ｍｌの水に溶解し、Ｄｅｖｅｌｏｓｉｌ　ＯＤＳ－ＵＧカラム（１５／３０・５０ｘ５００ｍｍ、移動層：水・含２０ｍＭリン酸２水素カリウム＋５０ｍＭ硫酸ナトリウム・ｐＨ７／アセトニトリル、リニアグラジエント：アセトニトリル３８～５５％・６０分、流速：５５ｍｌ／分、検出波長：２０８ｎｍ）を用いて分取高速液体クロマトグラフィーを行った。化合物ａを主成分とする分取画分を１００ｍｌまで減圧濃縮後、カルボキシペプチダーゼＹ（オリエンタル酵母社製）１ｍｇを添加し、ｐＨ５、３７℃、２４時間撹拌反応した。反応終了後、反応液を塩酸でｐＨ４に調整し等電点沈殿を行い、得られた沈殿を水洗後、１５ｍｌの水（ｐＨ６．５）で溶解し凍結乾燥を行うことで４４３ｍｇの粉末を得た。本粉末を１５ｍｌの水に溶解し、Ｄｅｖｅｌｏｓｉｌ　ＯＤＳ－ＵＧカラム（１５／３０・５０ｘ５００ｍｍ、移動層：水・含２０ｍＭリン酸２水素カリウム＋５０ｍＭ硫酸ナトリウム・ｐＨ７／アセトニトリル、アイソクラティック：アセトニトリル４１％、流速：５５ｍｌ／分、検出波長：２０８ｎｍ）を用いて分取高速液体クロマトグラフィーを行った。得られた化合物ａの分取画分を減圧濃縮後、分子量３５００カットの透析膜で透析を行い、凍結乾燥することで純度８８．８％の化合物ａを１７８ｍｇ得た。
実施例３３－２および３３－３：化合物（Ａ－２３）および（Ａ－２４）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000067
 　化合物ａ（９０ｍｇ、６７μｍｏｌ）を１Ｍ　ＨＣｌ水溶液（２ｍｌ）に溶解し、６０℃で１０時間撹拌した。アセトニトリル（２ｍｌ）を加えた後、逆相カラムクロマトグラフィー（カラム：ＹＭＣ ＡＭ１２０ ＯＤＳ ２０ｘ５０ｍｍ、移動相Ａ：０．１％ ＴＦＡ水溶液、移動相Ｂ：０．１％ＴＦＡ アセトニトリル溶液、流速 ５．０ｍｌ/分）で精製し、凍結乾燥することで、化合物（Ａ－２３）（１８ｍｇ）、化合物（Ａ－２４）（３．２ｍｇ）を得た。
化合物（Ａ－２３）　Mass（ESI+）：1022.5（M+H）+
化合物（Ａ－２４）　Mass（ESI+）：749.4（M+H）+
実施例３４：化合物（Ｃ－５）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000068
　化合物ａ（５０ｍｇ、３８μｍｏｌ）を水（１．５ｍｌ）に溶解し、リパーゼＢ Candida antarctica（１０U）、酢酸エチル（５ｍｌ）、３０％過酸化水素水（５０μｌ）を加え、３５℃で５時間攪拌した。水（１．５ｍｌ）を加えた後、水層を分離し、さらに有機層に水（３ｍｌ×２回）を加え目的物を抽出した。水層の不溶物をろ過により除去した後、逆相カラムクロマトグラフィー（カラム：DEVELOSIL Combi-RP-5 ２５ｘ１５０ｍｍ、移動相Ａ：０．０５％ ＴＦＡ水溶液、移動相Ｂ：０．０５％ＴＦＡ アセトニトリル溶液、流速 １０．０ｍｌ/分）で精製し、凍結乾燥することで、化合物２（９．７mg、２５％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ：
Ｒｔ：５．６ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋：１０２１
（カラム：DEVELOSIL C30-UG-5 ４．６×１５０ｍｍ、移動層Ａ：０．０５％ ＴＦＡ水溶液、移動層Ｂ：０．０５％ＴＦＡ アセトニトリル溶液、流速 １．０ｍｌ/分、グラジエント：２％－１０％（４ｍｉｎ）－９０％（１２ｍｉｎ））
　化合物２（５ｍｇ、４．９μｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１ｍｌ）に溶解し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４．３μＬ、２４μｍｏｌ）を加えた。そして３００μＬのジメチルホルムアミドに溶解した化合物３（２．９ｍｇ、７．４μｍｏｌ）を加え、室温で２日間攪拌した。逆相カラムクロマトグラフィー（カラム：Inertsil ODS-3 ５μｍ １０ｘ２５０ｍｍ、移動相Ａ：０．０５％ ＴＦＡ水溶液、移動相Ｂ：０．０５％ＴＦＡ アセトニトリル溶液、流速 ６．０ｍｌ/分）で精製し、凍結乾燥することで化合物（Ｃ－５）（１．２mg、１８％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ：
Ｒｔ：１８．５ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋：１３０１
（カラム：Inertsil ODS-3 ５μｍ ４．６×２５０ｍｍ、移動層Ａ：０．０５％ ＴＦＡ水溶液、移動層Ｂ：０．０５％ＴＦＡ アセトニトリル溶液、流速 １．０ｍｌ/分、グラジエント：４０％－５０％（２０ｍｉｎ））
実施例３５：化合物（Ｃ－１１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000069
 　マイクロカプセル化四酸化オスミウム（１０％Ｗｔ）（７７ｍｇ、３０μｍｏｌ）にアセトニトリル（２．５ｍｌ）、水（３．５ｍｌ）を加え、さらにピリジン（６μｌ、７５μｍｏｌ）、水１ｍｌに溶解した化合物ａを加え、１時間室温で攪拌した。その後水０．５ｍｌに溶解した過ヨウ素酸ナトリウム（３２ｍｇ、１５１ｍｍｏｌ）を加え、さらに室温で７時間攪拌した。マイクロカプセル化四酸化オスミウムをろ過により除去した。ろ液は濃縮、精製せずそのまま次反応に用いた。
　アセトニトリルと水の混合溶液（４．５ｍｌ）に溶解した化合物５（１９μｍｏｌ）に化合物６（２５μＬ、１９０μｍｏｌ）を加え室温で１時間攪拌した。その後水素化ホウ素ナトリウム（１．４ｍｇ、３８μｍｏｌ）を加え、更に４０分攪拌した。逆相カラムクロマトグラフィー（カラム：Inertsil ODS-3 ５μｍ １０ｘ２５０ｍｍ、移動相Ａ：０．０５％ ＴＦＡ水溶液、移動相Ｂ：０．０５％ＴＦＡ アセトニトリル溶液、流速 ６．０ｍｌ/分）で精製し、凍結乾燥することで化合物（Ｃ－１１）（１．１mg、４．５％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ：
Ｒｔ：１０．２ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋：１３２９
（カラム：DEVELOSIL C30-UG-5 ４．６×１５０ｍｍ、移動層Ａ：０．０５％ ＴＦＡ水溶液、移動層Ｂ：０．０５％ＴＦＡ アセトニトリル溶液、流速 １．０ｍｌ/分、グラジエント：１５％－３５％（１０ｍｉｎ））
実施例３６：化合物（Ｃ－８）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000070
 　化合物ａ（１０ｍｇ、７．５μｍｏｌ）を水（２ｍｌ）、メタノール（１ｍｌ）に溶解し、５％ パラジウムカーボン（２ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で２６時間攪拌した。ろ過により触媒を除去し、減圧濃縮した。逆相カラムクロマトグラフィー（カラム：DEVELOSIL ODS ２０ｘ１５０ｍｍ、移動相Ａ：０．０５％ ＴＦＡ水溶液、移動相Ｂ：０．０５％ＴＦＡ アセトニトリル溶液、流速 １０．０ｍｌ/分）で精製し、凍結乾燥することで化合物（Ｃ－８）（３．６mg、３６％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ：
Ｒｔ：７．２ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋：１３２８
（カラム：Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８ ５μｍ ３．９×５０ｍｍ、移動層Ａ：０．０５％ ＴＦＡ水溶液、移動層Ｂ：０．０５％ＴＦＡ アセトニトリル溶液、流速 １．０ｍｌ/分、グラジエント：３５％－５５％（１０ｍｉｎ））
実施例３７：化合物（Ｃ－７）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000071
 　化合物ａ（１０ｍｇ、７．５μｍｏｌ）を１００ｍＭリン酸緩衝液 ｐＨ７．４（１ｍｌ）、アセトニトリル（０．５ｍｌ）に溶解し、化合物９（５．７ｍｇ、１１μｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。逆相カラムクロマトグラフィー（カラム：Inertsil ODS-3 ５μｍ １０ｘ２５０ｍｍ、移動相Ａ：０．０５％ ＴＦＡ水溶液、移動相Ｂ：０．０５％ＴＦＡ アセトニトリル溶液、流速 ６．０ｍｌ/分）で精製し、凍結乾燥することで化合物（Ｃ－７）（６．５mg、５０％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ：
Ｒｔ：７．４ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋：１７２０
（カラム：Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８ ５μｍ ３．９×５０ｍｍ、移動層Ａ：０．０５％ ＴＦＡ水溶液、移動層Ｂ：０．０５％ＴＦＡ アセトニトリル溶液、流速 １．０ｍｌ/分、グラジエント：３５％－５５％（１０ｍｉｎ））
実施例３８：化合物（Ｃ－３）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000072
 　化合物ａ（３０ｍｇ、２３μｍｏｌ）に水１．１５ｍｌ、ＤＭＦ１．１５ｍｌに溶解させた第二世代グラブス触媒（１．９ｍｇ、２．３μｍｏｌ）、１－デセン（６４ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を加え室温で５時間攪拌した．さらに第二世代グラブス触媒（１．９ｍｇ、２．３μｍｏｌ）、１－デセン（６４ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を追加し室温で３．５時間攪拌した。逆相カラムクロマトグラフィー（カラム：Inertsil ODS-3 ５μｍ １０ｘ２５０ｍｍ、移動相Ａ：０．０５％ ＴＦＡ水溶液、移動相Ｂ：０．０５％ＴＦＡ アセトニトリル溶液、流速 ６．０ｍｌ/分）で精製し、凍結乾燥することで化合物（Ｃ－３）（９．３mg、３３％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ：
Ｒｔ：９．５ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋：１２４１
（カラム：DEVELOSIL C30-UG-5 ４．６×１５０ｍｍ、移動層Ａ：０．０５％ ＴＦＡ水溶液、移動層Ｂ：０．０５％ＴＦＡ アセトニトリル溶液、流速 １．０ｍｌ/分、グラジエント：１５％－５０％（１０ｍｉｎ））
実施例３９：化合物（Ｃ－２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000073
 ＬＣ－ＭＳ：
Ｒｔ：５．３ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋：１１７５
（カラム：DEVELOSIL C30-UG-5 ４．６×１５０ｍｍ、移動層Ａ：０．１％ ＦＡ水溶液、移動層Ｂ：０．１％ ＦＡ アセトニトリル溶液、流速 １．０ｍｌ/分、グラジエント：２０％－４５％（１０ｍｉｎ））
実施例４０：化合物（Ｃ－１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000074
 ＬＣ－ＭＳ：
Ｒｔ：１１．４ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋：１３２９
（カラム：DEVELOSIL C30-UG-5 ４．６×１５０ｍｍ、移動層Ａ：０．１％ ＦＡ水溶液、移動層Ｂ：０．１％ ＦＡ アセトニトリル溶液、流速 １．０ｍｌ/分、グラジエント：２０％－４５％（１０ｍｉｎ））
実施例４１：化合物（Ｃ－４）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000075
 ＬＣ－ＭＳ：
Ｒｔ：６．１ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋：１２４５
（カラム：DEVELOSIL C30-UG-5 ４．６×１５０ｍｍ、移動層Ａ：０．０５％ ＴＦＡ水溶液、移動層Ｂ：０．０５％ＴＦＡ アセトニトリル溶液、流速 １．０ｍｌ/分、グラジエント：１５％－５０％（１０ｍｉｎ））
実施例４２：化合物（Ｃ－９）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000076
 ＬＣ－ＭＳ：
Ｒｔ：７．３ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋：１３３０
（カラム：Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８ ５μｍ ３．９×５０ｍｍ、移動層Ａ：０．０５％ ＴＦＡ水溶液、移動層Ｂ：０．０５％ＴＦＡ アセトニトリル溶液、流速 １．０ｍｌ/分、グラジエント：３５％－５５％（１０ｍｉｎ））
実施例４３：化合物（Ｃ－１０）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000077
 ＬＣ－ＭＳ：
Ｒｔ：１６．２ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋：１３１５
（カラム：Inertsil ODS-3 ５μｍ ４．６×２５０ｍｍ、移動層Ａ：０．０５％ ＴＦＡ水溶液、移動層Ｂ：０．０５％ＴＦＡ アセトニトリル溶液、流速 １．０ｍｌ/分、グラジエント：４０％－５０％（２０ｍｉｎ））
実施例４４：化合物（Ｃ－６）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000078
 ＬＣ－ＭＳ：
Ｒｔ：１７．８ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋：１３１５
（カラム：Inertsil ODS-3 ５μｍ ４．６×２５０ｍｍ、移動層Ａ：０．０５％ ＴＦＡ水溶液、移動層Ｂ：０．０５％ＴＦＡ アセトニトリル溶液、流速 １．０ｍｌ/分、グラジエント：４０％－５０％（２０ｍｉｎ）
実施例４５：化合物（Ｃ－１２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000079
 ＬＣ－ＭＳ：
Ｒｔ：７．８ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋：１３３１
（カラム：DEVELOSIL C30-UG-5 ４．６×１５０ｍｍ、移動層Ａ：０．０５％ ＴＦＡ水溶液、移動層Ｂ：０．０５％ＴＦＡ アセトニトリル溶液、流速 １．０ｍｌ/分、グラジエント：１５％－３５％（１０ｍｉｎ））
実施例４６：化合物（Ｃ－１３）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000080
 ＬＣ－ＭＳ：
Ｒｔ：１１．１ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋：１３１６
（カラム：DEVELOSIL C30-UG-5 ４．６×１５０ｍｍ、移動層Ａ：０．０５％ ＴＦＡ水溶液、移動層Ｂ：０．０５％ＴＦＡ アセトニトリル溶液、流速 １．０ｍｌ/分、グラジエント：３５％－５０％（１５ｍｉｎ））
実施例４７：化合物（Ｃ－１４）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000081
 ＬＣ－ＭＳ：
Ｒｔ：１４．５ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋：１３１４
（カラム：DEVELOSIL C30-UG-5 ４．６×１５０ｍｍ、移動層Ａ：０．０５％ ＴＦＡ水溶液、移動層Ｂ：０．０５％ＴＦＡ アセトニトリル溶液、流速 １．０ｍｌ/分、グラジエント：３５％－５０％（１５ｍｉｎ））
実施例４８：化合物（Ａ－２３）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000082
 　化合物３（０．４８ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（５ｍＬ）に溶かし、トリフルオロ酢酸（５ｍｌ）を加えた。溶液を室温で１６時間撹拌した後に、反応液を減圧下溶媒留去した。得られた粗反応物を塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶かした後、トリエチルアミン（０．３５ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）および塩化パルミトイルを加えた。溶液を室温で３日間撹拌した後に、反応液を濃縮し、フラッシュシリカゲルクロマトフィー（ヘプタン／酢酸エチル）で精製し、化合物３ａ（０．２７ｍｇ、４６％）を無色粘稠性物質として得た。
　化合物３ａ（０．３８ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶かし、１０％パラジウム炭素（０．５８ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を加えた。室温で水素雰囲気下１６時間撹拌し反応させた後に、反応液をセライトろ過し、メタノール（１００ｍＬ）で洗浄した。得られたろ液を減圧下溶媒留去し、得られた粗反応物をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶かした後、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（５２ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で３６時間攪拌した後に、反応液を濃縮して１ｍｏｌ／Ｌの塩酸（１ｍＬ）に溶解し、ＨＰＬＣ（Ｌｕｎａ　Ｃ１８（２）（２１．２ｘ２５０ｍｍ））で精製した。精製物を１ｍｏｌ／Ｌの塩酸に溶解して再結晶を行うことにより、化合物（Ａ－２３）（１７ｍｇ、８％）を白色固体として得た。
1H-NMR (500MHz, DMSO-d6) δ3.92-3.87(m,1H), 3.74(d,J=10.0 Hz,1H), 2.18-2.08(m, 3H), 1.5-1.4(m, 4H), 1.25(m,24H), 0.85(t,J=12.0 Hz,3H); ESI MS m/z 393 [M+H]+
　以下に、本発明化合物の生物試験例を記載する。
試験例１：抗菌活性のインビトロ測定
　当業者に周知の陽イオン調整ミューラーヒントン液体培地を用いた微量液体希釈法により、本発明化合物のいくつかについて最小発育阻止濃度を測定した。
　試験の結果、本発明の化合物はバンコマイシン耐性菌を含む種々の細菌に対して抗菌活性を示した。結果を以下に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000083
　ここで、Staphylococcus aureus、Streptococcus pneumoniae、Klebsiella pneumoniae、Bacillus sp.、Corynebacterium gultamicumは、それぞれ、黄色ブドウ球菌、肺炎球菌、肺炎桿菌、バチルス属桿菌、グルタミン酸生産菌を意味する。また、MRSA、VRS、PRSPは、それぞれ、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌、バンコマイシン耐性黄色ブドウ球菌、ペニシリン耐性肺炎球菌を意味する。
試験例２：形態変化の評価
　被検菌をＣＧＰＹ培地（Chmaraら、Microbiology、１４４巻、１３４９～１３５８頁、（１９９８年））表面の全面に行き渡るように植菌し、乾燥後に本発明化合物のＤＭＳＯ溶液をしみこませたペーパーディスクを置き、３７℃で培養を行った。２４時間後、形成したペーパーディスクおよび阻止円周辺、ならびに寒天培地のプレート辺縁の細菌形態を観察した。
　試験の結果、化合物Ａ－４、Ａ－７およびＡ－１１が、Bacillus sp. ATCC21206およびCorynebacterium gultamicum ATCC13058に対して形態変化を発現させた。
試験例３：ヒトアルブミン添加による抗菌活性への影響
　４．５％ヒトアルブミン存在下で試験例１記載の試験を行い、本発明化合物のいくつかについて最小発育阻止濃度を測定し、試験例１で得られた結果と比較した。
　試験の結果、化合物Ｃ－８のS. aureus RN4220に対する最小発育阻止濃度が、ヒトアルブミン存在下において非存在下と比較して８倍の数値を示した。一方、特許第３５６８９７８号に記載された抗菌活性を有する化合物であるスタロバシンＩは、同様の試験により６０倍の数値を示した。
製剤例１
　本発明化合物を粉末充填することにより注射剤を調製する。
　本発明に係る化合物は、バンコマイシン耐性菌を含む種々の細菌に対して抗菌活性を有するので抗菌薬として有用である。

Claims (17)

  1. 　式（Ｉ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     [式中、
    　Ｒ1は、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニルまたは置換若しくは非置換のアルキニルオキシカルボニルであり、
    　Ｒ2は、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニルまたは置換若しくは非置換のアルキニルカルボニルであり、
    　Ｒ3は、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニルまたは－Ｃ（ＮＨＲ31）＝ＮＲ32であり、
    ここで、Ｒ31は、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニルまたは置換若しくは非置換のアルキニルオキシカルボニルであり、
    Ｒ32は、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニルまたは置換若しくは非置換のアルキニルである。］
    で示される化合物（但し、スタロバシンＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、ＨおよびＩ、ならびに次式
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     で示される化合物を除く。）またはその製薬上許容される塩。
  2. 　Ｒ1が水素原子、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニルまたは置換若しくは非置換のアルキニルカルボニルである、請求項１記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
  3. 　Ｒ2が水素原子、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニルまたは置換若しくは非置換のアルキニルカルボニルである、請求項１または２記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
  4. 　Ｒ1が水素原子または置換若しくは非置換のアルキルカルボニルであり、Ｒ2が、水素原子または置換若しくは非置換のアルキルである、請求項１～３のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
  5. 　Ｒ3が－Ｃ（ＮＨＲ31）＝ＮＲ32である、請求項１～４のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
  6. 　Ｒ1が以下に示される基
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     （ここで、
    　Ｒ11は、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニルであり、
    　Ｒ12は、水素原子、ヒドロキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシまたは置換若しくは非置換のアルキニルオキシであり、
    　Ｒ13、Ｒ14およびＲ15は、それぞれ独立して、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニルまたは置換若しくは非置換のアルキニルである）である、請求項１～５のいずれか記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
  7. 　Ｒ11が置換若しくは非置換のアルキルカルボニルまたは置換若しくは非置換のアルケニルカルボニルであり、Ｒ12が水素原子またはヒドロキシであり、Ｒ13が水素原子または置換若しくは非置換のアルキルであり、Ｒ14が水素原子であり、Ｒ15がカルボキシメチルである、請求項６記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
  8. 　Ｒ2が水素原子または置換若しくは非置換のアルキルである、請求項６または７記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
  9. 　Ｒ2が以下に示される基
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
     （ここで、
    　Ｒ2Aは、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニルまたは置換若しくは非置換のアルキニルカルボニルであり、該アルキル、アルケニルおよびアルキニルはヘテロ原子基が介在してもよく、
    　Ｒ2B、Ｒ2C、Ｒ2D、Ｒ2E、Ｒ2IおよびＲ2Jは、それぞれ独立して、水素原子または置換若しくは非置換のアルキルであり、
    　Ｒ2Fは、ヒドロキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシまたは－ＮＲ2KＲ2L（Ｒ2KおよびＲ2Lは、それぞれ独立して、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニルまたは置換若しくは非置換のアルキニル）であり、
    　Ｒ2GおよびＲ2Hは、それぞれ独立して、水素またはヒドロキシである）である、請求項６または７記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
  10. 　Ｒ2Aが水素原子またはヘテロ原子基が介在してもよい置換若しくは非置換のアルキルカルボニルであり、Ｒ2B、Ｒ2C、Ｒ2D、Ｒ2E、Ｒ2IおよびＲ2Jがいずれも水素原子であり、Ｒ2F、Ｒ2GおよびＲ2Hがいずれもヒドロキシである、請求項９記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
  11. 　Ｒ1が水素原子または置換若しくは非置換のアルキルカルボニルであり、Ｒ2が以下に示される基
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
     （ここで、
    　Ｙは、単結合またはオキソで置換されていてもよいアルキレン、アルケニレン、若しくはアルキニレンであり、
    　Ｒ21は、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニルまたは置換若しくは非置換のアルキニルカルボニルであり、該アルキル、アルケニルおよびアルキニルはヘテロ原子基が介在してもよく、
    　およびＲ22は、水素原子、ヒドロキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシまたは－ＮＲ23Ｒ24（Ｒ23、Ｒ24は、それぞれ独立して、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニルであり、該アルキル、アルケニルおよびアルキニルはヘテロ原子基が介在してもよい）
    である、請求項１～５のいずれか記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
  12. 　Ｒ2が以下に示されるいずれかの基
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
     である、請求項１１記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
  13. 　請求項１～１２のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含有する医薬組成物。
  14. 　請求項１～１２のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含有する抗菌剤。
  15. 　感染症の治療または予防において使用するための、請求項１～１２のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
  16. 　抗菌剤の製造のための、請求項１～１２のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩の使用。
  17. 　請求項１～１２のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩の有効量を、それを必要とする患者に投与することを含んでなる、感染症の治療または予防方法。
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