CN109071483B - Penicilones衍生物及其作为抗耐药菌药物的应用 - Google Patents

Penicilones衍生物及其作为抗耐药菌药物的应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种penicilones衍生物及其作为抗耐药菌药物的应用，具体涉及一种式I化合物、其立体异构体、其互变异构体、其溶剂化物、其前药、其药学上可接受的盐或其盐的溶剂化物，其特征在于式I化合物具有如下结构：

Description

Penicilones衍生物及其作为抗耐药菌药物的应用
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及一种penicilones衍生物及其制备方法与作为抗耐药菌药物的应用。本发明penicilones衍生物显示了良好的抗菌活性，尤其是对甲氧西林耐药的金黄色葡萄球菌(MRSA)和万古霉素耐药的粪肠球菌(VER)。
背景技术
耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(methicillin-resistant Staphylococcus aureus，MRSA)是临床感染的首要致病菌，在世界范围内广泛流行，具有高感染率、高致死率等特点，并且感染率逐年持续升高。MRSA可导致机体各种感染，并且由于其表现出的多重耐药性以及耐药性的快速变迁给临床治疗带来了极大困难。在我国，MRSA是主要的耐药菌之一。万古霉素一直作为MRSA感染治疗的最后防线，但是随着临床上大规模的使用和误用，对万古霉素耐药的金黄色葡萄球菌已开始出现。一旦MRSA对抗生素表现出普遍耐药，将严重威胁患者的生命安全。因此，开发针对MRSA感染的新型抗菌药已成为国内外研究热点，对人类社会的可持续发展具有重要意义。
发明内容
发明人先前从海洋真菌Penicillium sp.HK1-6中分离得到penicilones A-D化合物，其对耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌(MRSA)：S.aureus ATCC43300和S.aureusATCC33591以及耐万古霉素的粪肠球菌(VER)：E.faecalis ATCC51299均显示出很强的抗菌活性(中国发明专利申请号：201611203587.1、201711417393.6)。
海洋真菌Penicillium sp.HK1-6的菌种保藏信息：保藏单位名称：中国微生物菌种保藏管理委员会普通微生物中心；保藏单位地址：北京市朝阳区北辰西路1号院3号，中国科学院微生物研究所；保藏日期：2016年7月5日；保藏编号：CGMCC No.12762；分类命名：青霉Penicillium sp.。菌株保藏信息可参见，在先中国发明专利申请(申请号CN201610831163.3或201711417393.6)。
本发明的目的在于提供系列penicilones A-D衍生物及其制备方法与中间体。
本发明提供一种式I化合物、其立体异构体、其互变异构体、其溶剂化物、其前药、其药学上可接受的盐或其盐的溶剂化物，其特征在于式I化合物具有如下结构：
Figure GPA0000260121140000021
R1和R2各自独立地选自甲基、OR10，且基团R1和R2互不相同，R10选自H、R11、C(＝O)-R11、C(＝O)-OR11、C(＝O)-SR11、C(＝O)-NR11，R11选自C1-C21烃基、任选含有0至5个杂原子的饱和或不饱和的3至12元环基、或硅基；
R11任选被羟基、羟甲基、羧基、乙酰氨基、C1-C4烷基(如甲基、乙基、丙基)、三氟甲基、三氟乙酰基、巯基、卤素、硝基、氨基、亚胺基(＝NH)、甲硫基、叠氮基(-N3)、胍基、氰基、叔丁氧羰基(-Boc)、羰基(-C＝O)、氧代(＝O)、硫代(＝S)、磺酰基、亚磺酰基、C1-C4烷氧基(如甲氧基、乙氧基、叔丁氧基)、苯基、羟基苯基、呋喃基、萘基、苄基、苯乙基咪唑基、吡啶基、噁唑基、异恶唑基、三氮唑基、四氮唑基、呋喃基、喹啉基、噁嗪基、噻吩基、噻唑基、噻二唑基、吲哚基、咔唑基、咪唑基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并硒二唑基、香豆素基、异香豆素基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、四氢呋喃基、二氧六环基、噁唑啉、噻唑啉基、四氢吡喃基、二氢香豆素基、二氢异香豆素基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、四氢咔唑基、嘧啶碱基、嘌呤碱基中的一个或多个取代；
Y1、Y2、Y3、Y4各自独立选自H、OR10，或者Y1与Y2一起为O或S(即Y1与Y2一起形成＝O或＝S)，或者Y3与Y4一起为O或S(即Y3与Y4一起形成＝O或＝S)；
X选自O、S、Se或NR10；
W选自O或S；
n、m、p各自独立地选自0至2的整数；
结构式中3个
Figure GPA00002601211400000311
各自独立地选自单键或不存在，当R4与R5间的
Figure GPA00002601211400000313
为单键时，则R4、R5不存在，当R6与R7间的
Figure GPA00002601211400000312
为单键时，则R7不存在，当R8与R9间的
Figure GPA00002601211400000314
为单键时，则R8不存在；
R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9各自独立地选自H、卤素(优选F、Cl、Br、I)、OR10，或者R4与R5一起为O(即形成环氧，此时R4与R5间的
Figure GPA00002601211400000315
不存在)、R6与R7一起为O(即形成环氧，此时R6与R7间的
Figure GPA00002601211400000317
不存在)、R8与R9一起为O(即形成环氧，此时R8与R9间的
Figure GPA00002601211400000316
不存在)；
A环为3至12元的饱和或不饱和环，其包含选自碳原子和0至4个杂原子的环成员，且所述环包含0至3个独立选自C(＝O)、C(＝S)、S(＝O)、S(＝O)2或C(＝NR10)的环成员，且所述环任选被一个或多个选自R12的基团取代；R12选自如下基团：羟基、羟甲基、羧基、乙酰氨基、C1-C4烷基(如甲基、乙基、丙基、叔丁基)、三氟甲基、三氟乙酰基、巯基、卤素、硝基、氨基、叠氮基(-N3)、胍基、氰基、叔丁氧羰基(-Boc)、羰基(-C＝O)、氧代(＝O)、硫代(＝S)、环氧(环氧可以指向纸面里
Figure GPA0000260121140000031
也可以指向纸面外
Figure GPA0000260121140000032
)、磺酰基、亚磺酰基、C1-C4烷氧基(如甲氧基、乙氧基、叔丁氧基)、乙酰氧基(AcO)、丙酰氧基、苯甲酰氧基、苯基、叔丁基二甲基硅氧基(TBSO)、三乙基硅氧基(TESO)、三甲基硅氧基(TMSO)、叔丁基二苯基硅氧基(TBDPSO)；
所述杂原子各自独立地选自O、S、N或Se；
前提条件是当结构中3个
Figure GPA00002601211400000318
均为单键且R10选自如下基团：H、乙酰基(Ac)、丙酰基
Figure GPA0000260121140000033
溴乙酰基(BrCH2CO)、正十二烷硫基乙酰基(CH3(CH2)11SCH2CO)、呋喃-2-甲酰基
Figure GPA0000260121140000034
环戊甲酰基
Figure GPA0000260121140000035
噻吩-2-甲酰基
Figure GPA0000260121140000036
喹喔啉-2-甲酰基
Figure GPA0000260121140000037
6-氯烟酰基
Figure GPA0000260121140000038
单甲酯琥珀酰基
Figure GPA0000260121140000039
或苯丙酰基
Figure GPA00002601211400000310
时，A环只能选自：
Figure GPA0000260121140000041
其中各个R13独立地选自H、R11、C(＝O)-R11、C(＝O)-OR11、C(＝O)-SR11、C(＝O)-NR11；并且，前提条件是式I结构化合物中不包括如下化合物：
Figure GPA0000260121140000042
(CAS登记号：852201-92-4)、
Figure GPA0000260121140000043
(CAS登记号：852201-91-3)、
Figure GPA0000260121140000044
(CAS登记号：852200-62-5)、
Figure GPA0000260121140000045
(CAS登记号：862390-34-9)、
Figure GPA0000260121140000051
(CAS登记号：1199815-43-4)、
Figure GPA0000260121140000052
(penicilone A)、
Figure GPA0000260121140000053
(penicilone B)、
Figure GPA0000260121140000054
(penicilone C)、
Figure GPA0000260121140000055
(penicilone D)。
本发明的另一实施方案中提供上述式I结构的优选方案，其特征在于式I结构中n、m、p均为0，即具有如下结构(式I-1)：
Figure GPA0000260121140000056
其中Y1、Y2、Y3、Y4、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、X、A环等基团的定义同式I化合物中的定义，前提条件不变。
本发明的另一实施方案中提供上述式I结构的另一优选方案，其特征在于式I结构中Y1与Y2一起为O或S，Y3与Y4一起为O或S，即具有如下结构(式I-2)：
Figure GPA0000260121140000057
其中Y为O或S，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、X、W、A环、n、m、p等基团的定义同式I化合物中的定义，前提条件不变。
本发明的另一实施方案中提供上述式I-1结构的另一优选方案，其特征在于式I-1结构中Y1与Y2一起为O或S，Y3与Y4一起为O或S，即具有如下结构(式I-3)：
Figure GPA0000260121140000061
其中Y为O或S，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、X、A环等基团的定义同式I化合物中的定义，前提条件不变。
本发明的另一实施方案中提供上述式I结构的另一优选方案，其特征在于式I结构中的3个
Figure GPA0000260121140000066
均为单键，即具有如下结构(式I-4)：
Figure GPA0000260121140000062
其中Y1、Y2、Y3、Y4、R1、R2、R3、R6、R9、X、W、A环、n、m、p等基团的定义同式I化合物中的定义，前提条件不变。
本发明的另一实施方案中提供上述式I-1结构的另一优选方案，其特征在于式I-1结构中的3个
Figure GPA0000260121140000067
均为单键，即具有如下结构(式I-5)：
Figure GPA0000260121140000063
其中Y1、Y2、Y3、Y4、R1、R2、R3、R6、R9、X、A环等基团的定义同式I化合物中的定义，前提条件不变。
本发明的另一实施方案中提供上述式I-2结构的另一优选方案，其特征在于式I-2结构中的3个
Figure GPA0000260121140000068
均为单键，即具有如下结构(式I-6)：
Figure GPA0000260121140000064
其中Y为O或S，R1、R2、R3、R6、R9、X、W、A环、n、m、p等基团的定义同式I化合物中的定义，前提条件不变。
本发明的另一实施方案中提供上述式I-3结构的另一优选方案，其特征在于式I-3结构中的3个
Figure GPA0000260121140000069
均为单键，即具有如下结构(式I-7)：
Figure GPA0000260121140000065
其中Y为O或S，R1、R2、R3、R6、R9、X、A环等基团的定义同式I化合物中的定义，前提条件不变。
本发明的另一实施方案中提供上述式I、式I-1、式I-2、式I-3、式I-4、式I-5、式I-6、式I-7结构的另一优选方案，其特征在于结构中X选自O或NR10，前提条件不变。
本发明的另一实施方案中提供上述式I、式I-1、式I-2、式I-3结构的另一优选方案，其特征在于结构中R4与R5、R6与R7、R8与R9至少有一组一起为O(即形成环氧，形成的环氧结构可以指向纸面里
Figure GPA0000260121140000071
也可以指向纸面外
Figure GPA0000260121140000072
)，前提条件不变。
本发明的另一实施方案中提供上述式I、式I-1、式I-2、式I-3、式I-4、式I-5、式I-6、式I-7结构的另一优选方案，其特征在于A环选自
Figure GPA0000260121140000073
Figure GPA0000260121140000074
苄基，上述A环任选被一个或多个R12取代，前提条件不变。A环进一步优选如下基团：
Figure GPA0000260121140000075
Figure GPA0000260121140000076
本发明的另一实施方案中提供上述式I、式I-1、式I-2、式I-3、式I-4、式I-5、式I-6、式I-7结构的另一优选方案，其特征在于R11选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、正己基、正庚基、正辛基、3-甲基-戊基、2-甲基-戊基、2-甲基-己基、3-甲基-己基、3-乙基-己基、1-氟-3-甲基-戊基、1-氟-2-甲基-戊基、1-氟-2-甲基-己基、1-氟-3-甲基-己基、1-氟-3-乙基-己基、1-氯-3-甲基-戊基、1-氯-2-甲基-戊基、1-氯-2-甲基-己基、1-氯-3-甲基-己基、1-氯-3-乙基-己基、1-溴-3-甲基-戊基、1-溴-2-甲基-戊基、1-溴-2-甲基-己基、1-溴-3-甲基-己基、1-溴-3-乙基-己基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、正丁烯基、异丁烯基、丁-2-烯基、丁二烯基、正戊烯基、异戊烯基、戊二烯基、正己烯基、正庚烯基、庚二烯基、庚三烯基、正辛烯基、辛二烯基、辛三烯基、3-甲基-戊-2-烯基、2-甲基-戊-2-烯基、2-甲基-己-2-烯基、3-甲基-己-2-烯基、3-乙基-己-2-烯基、乙炔基、丙炔基、正丁炔基、丁-2-炔基、正戊炔基、异戊炔基、正己炔基、正庚炔基、庚二炔基、正辛炔基、辛二炔基、辛三炔基、2-甲基-戊-2-炔基、2-甲基-己-2-炔基、3-甲基-己-2-炔基、3-乙基-己-2-炔基、苯基、对甲氧基苯基、对氰基苯基、对羟甲基苯基、苄基、萘-1-基、苯乙基、苯丙基、环戊基、环丙基、环己基、环丁基、氮杂环丁基、呋喃-2-基、噻吩-2-基、卤代甲基(例如BrCH2、ClCH2、FCH2、CF3)、正十二烷硫代甲基(CH3(CH2)11SCH2)、6-氯吡啶-3-基、喹喔啉-2-基、
Figure GPA0000260121140000081
甲氧亚甲基(MOM)、正壬基(-C9H19-n)、正癸基(-C10H21-n)、正十一烷基(-C11H23-n)、正十二烷基(-C12H25-n)、正十三烷基(-C13H27-n)、正十四烷基(-C14H29-n)、正十五烷基(-C15H31-n)、正十六烷基(-C16H33-n)、苯乙基咪唑基、吡啶基、噁唑基、异恶唑基、三氮唑基、四氮唑基、喹啉基、噁嗪基、噻吩基、噻唑基、噻二唑基、吲哚基、咔唑基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并硒二唑基、香豆素基、异香豆素基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、四氢呋喃基、二氧六环基、噁唑啉、噻唑啉基、嘧啶碱基、嘌呤碱基、二苯甲基、氨基酸残基、
Figure GPA0000260121140000082
Figure GPA0000260121140000083
Figure GPA0000260121140000084
TMS、TBS、TES、Ms、Ts。
本发明的另一实施方案中上述式I、式I-1、式I-2、式I-3、式I-4、式I-5、式I-6、式I-7结构的Y1、Y2、Y3、Y4、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、X、W、A环、n、m、p选自表1-9中各具体化合物(1001-1091、1097、1098、1201-1297、1301-1391、1401-1497、1501-1671、1701-1791、1801-1832)相应位置的具体基团。
在另一优选例中，式I、式I-1、式I-2、式I-3、式I-4、式I-5、式I-6、式I-7化合物选自表1-9中的化合物(1001-1091、1097、1098、1201-1297、1301-1391、1401-1497、1501-1671、1701-1791、1801-1832)、其立体异构体、其互变异构体、其溶剂化物、其前药、其药学上可接受的盐或其盐的溶剂化物。
应理解，在本发明上述优选实施方案或优选例(表1-9中的化合物)中的优选基团(例如Y1、Y2、Y3、Y4、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、X、W、A环、n、m、p等)可相互组合以形成本发明的各种优选化合物，限于篇幅，在此不一一累述。
本发明的提供一种抗耐药菌药物，其特征在于包含上述任意式I、式I-1、式I-2、式I-3、式I-4、式I-5、式I-6、式I-7化合物、其立体异构体、其互变异构体、其溶剂化物、其前药、其药学上可接受的盐或其盐的溶剂化物作为有效成分。所述耐药菌选自耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌(MRSA，优选S.aureus ATCC43300、S.aureus ATCC33591)和耐万古霉素的粪肠球菌(VER，优选E.faecalis ATCC51299)。
本发明提供一种药物组合物，其特征在于包含上述任意式I、式I-1、式I-2、式I-3、式I-4、式I-5、式I-6、式I-7化合物、其立体异构体、其互变异构体、其溶剂化物、其前药、其药学上可接受的盐或其盐的溶剂化物，和至少一种其他抗菌药物，以及药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。该药物组合物优选注射剂、口服制剂、冻干粉针剂、悬浮剂等。所述药物组合物用于预防和/或治疗由耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌(MRSA，优选S.aureusATCC43300、S.aureus ATCC33591)和耐万古霉素的粪肠球菌(VER，优选E.faecalisATCC51299)感染引起的疾病。
本发明提供上述式I、式I-1、式I-2、式I-3、式I-4、式I-5、式I-6、式I-7化合物、其立体异构体、其互变异构体、其溶剂化物、其前药、其药学上可接受的盐或其盐的溶剂化物在制备抗耐药菌药物中的用途。所述耐药菌选自耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌(MRSA，优选S.aureus ATCC43300、S.aureus ATCC33591)和耐万古霉素的粪肠球菌(VER，优选E.faecalis ATCC51299)。
本发明提供上述式I、式I-1、式I-2、式I-3、式I-4、式I-5、式I-6、式I-7化合物、其立体异构体、其互变异构体、其溶剂化物、其前药、其药学上可接受的盐或其盐的溶剂化物在制备药物中的用途，所述药物用于预防和/或治疗由S.aureus ATCC43300、S.aureusATCC33591、S.aureus ATCC25923、S.aureus ATCC29213、E.faecalis ATCC51299、E.faecium ATCC35667感染引起的疾病。
本发明提供上述式I、式I-1、式I-2、式I-3、式I-4、式I-5、式I-6、式I-7化合物、其立体异构体、其互变异构体、其溶剂化物、其前药、其药学上可接受的盐或其盐的溶剂化物在制备抗耐药菌药物先导化合物中的应用。所述耐药菌选自耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌(MRSA，优选S.aureus ATCC43300、S.aureus ATCC33591)和耐万古霉素的粪肠球菌(VER，优选E.faecalis ATCC51299)。
本发明提供上述式I、式I-1、式I-2、式I-3、式I-4、式I-5、式I-6、式I-7化合物、其立体异构体、其互变异构体、其溶剂化物、其前药、其药学上可接受的盐或其盐的溶剂化物在制备抗耐药菌候选药物中的应用。所述耐药菌选自耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌(MRSA，优选S.aureus ATCC43300、S.aureus ATCC33591)和耐万古霉素的粪肠球菌(VER，优选E.faecalis ATCC51299)。
本发明的目的在于提供一种针对耐药菌——MRSA和VER具有很强抑制活性的Azaphilones类化合物，本发明提供的式I、式I-1、式I-2、式I-3、式I-4、式I-5、式I-6、式I-7化合物、其立体异构体、其互变异构体、其溶剂化物、其前药、其药学上可接受的盐或其盐的溶剂化物对MRSA和VER的抑制活性强于cohaerins A-B、sclerotiorin和化合物5-9，同时其毒副作用小于cohaerins A-B、sclerotiorin和化合物5-9。
本发明提供一种中间体，其特征在于所述中间体具有式II所示的结构：
Figure GPA0000260121140000091
Y为O或S，化学键
Figure GPA0000260121140000092
表示指向纸面里的键
Figure GPA0000260121140000093
或指向纸面外的键
Figure GPA0000260121140000094
R3、R6、R9、W、A环、n、m、p的定义与式I化合物中的定义相同，前提条件是式II结构化合物不包括化合物101-183。
上述II结构的中间体，优选如下化合物：
Figure GPA0000260121140000101
本发明提供另一种中间体，其特征在于所述中间体具有式II-1所示的结构：
Figure GPA0000260121140000102
Y为O或S，化学键
Figure GPA0000260121140000103
表示指向纸面里的键
Figure GPA0000260121140000104
或指向纸面外的键
Figure GPA0000260121140000105
R3、R6、R9、W、A环、n、m、p的定义与式I化合物中的定义相同。
上述式II-1结构的中间体，优选如下化合物：
Figure GPA0000260121140000111
Figure GPA0000260121140000121
本发明提供另一种中间体，其特征在于所述中间体具有式II-2所示的结构：
Figure GPA0000260121140000122
Y为O或S，化学键
Figure GPA0000260121140000123
表示指向纸面里的键
Figure GPA0000260121140000124
或指向纸面外的键
Figure GPA0000260121140000125
R3、R6、R9、R10、W、A环、n、m、p的定义与式I化合物中的定义相同。
上述式II-2结构的中间体，优选如下化合物：
Figure GPA0000260121140000126
Figure GPA0000260121140000131
Figure GPA0000260121140000141
本发明提供另一种中间体，其特征在于所述中间体具有式III所示的结构：
Figure GPA0000260121140000142
Y为O或S，化学键
Figure GPA0000260121140000143
表示指向纸面里的键
Figure GPA0000260121140000144
或指向纸面外的键
Figure GPA0000260121140000145
R3、R6、R9、A环的定义与式I化合物中的定义相同，前提条件是式III结构化合物不包括化合物101-183。
上述式III结构的中间体，优选如下化合物：
Figure GPA0000260121140000146
Figure GPA0000260121140000151
Figure GPA0000260121140000161
Figure GPA0000260121140000171
本发明提供另一种中间体，其特征在于所述中间体具有式III-1所示的结构：
Figure GPA0000260121140000172
Y为O或S，化学键
Figure GPA0000260121140000173
表示指向纸面里的键
Figure GPA0000260121140000174
或指向纸面外的键
Figure GPA0000260121140000175
R3、R6、R9、A环的定义与式I化合物中的定义相同。
上述式III-1结构的中间体，优选如下化合物：
Figure GPA0000260121140000176
Figure GPA0000260121140000181
Figure GPA0000260121140000191
Figure GPA0000260121140000201
Figure GPA0000260121140000211
Figure GPA0000260121140000221
本发明提供另一种中间体，其特征在于所述中间体具有式III-2所示的结构：
Figure GPA0000260121140000222
Y为O或S，化学键
Figure GPA0000260121140000223
表示指向纸面里的键
Figure GPA0000260121140000224
或指向纸面外的键
Figure GPA0000260121140000225
R3、R6、R9、R10、A环的定义与式I化合物中的定义相同。
上述式III-2结构的中间体，优选如下化合物：
Figure GPA0000260121140000226
Figure GPA0000260121140000231
Figure GPA0000260121140000241
Figure GPA0000260121140000251
按照文献(如WO2015153959A2、Chemical Biology&Drug Design(2012)，80(5)，682-692、Journal of Agricultural and Food Chemistry(2012)，60(18)，4480-4491、ACSCombinatorial Science(2012)，14(3)，236-244、WO 2010151799 A2、Natural ProductCommunications(2007)，2(3)，287-304、Biological&Pharmaceutical Bulletin(2006)，29(1)，34-37、JP 2005220040 A、Journal of the American Chemical Society(2005)，127(26)，9342-9343、Phytochemistry(Elsevier)(2005)，66(7)，797-809、AngewandteChemie，International Edition(2004)，43(10)，1239-1243、Organic Letters，2006，8(22)，5169-5171、CN201611203587.1、CN201611203588.6等)中记载的方法或者在上述文献记载的方法的基础上，本领域的技术人员进行适当调整，可制备得到式II、式III、式II-1、式III-1、式II-2、式III-2中间体，具体可制备得到如下化合物：
Figure GPA0000260121140000261
Figure GPA0000260121140000271
X为O时，式I、I-2、I-4、I-6化合物的制备方法包括如下步骤：
Figure GPA0000260121140000281
(1)式II化合物可经途径1.得到相应的式I-6化合物(X为O)；或者式II化合物可经途径2.得到相应的式I-6化合物(X为O)；或者式II化合物可经途径3.得到相应的式I-6化合物(X为O)。
(2)式I-6化合物(X为O)可经途径4.得到Y1、Y2、Y3或Y4中至少一个为OH的式I-4化合物(X为O)，随后可经途径1.、2.或3.中的一个或多个得到相应的式I-4化合物(X为O)。
(3)式I-6化合物(X为O)可经途径5.得到部分碳碳双键或全部碳碳双键还原的式I-2化合物(X为O)；或者式I-6化合物(X为O)可经途径6.得到部分碳碳双键或全部碳碳双键环氧化的式I-2化合物(X为O)，随后可经途径7.得到相应的马氏或反马氏的式I-2化合物(X为O)，接下来可经途径1.、2.或3.中的一个或多个得到相应的烃基化、酰基化或羰基化的式I-2化合物(X为O)。
(4)式I-4化合物(X为O)可经途径5.、6.、7.、1.、2.或3.中的一个或多个得到相应的式I化合物(X为O)；或者式I-2化合物(X为O)可经途径4.、7.、1.、2.或3.中的一个或多个得到相应的式I化合物(X为O)。
X为O时，式I-1、I-3、I-5、I-7化合物的制备方法包括如下步骤：
Figure GPA0000260121140000291
(1)式III化合物可经途径1.得到相应的式I-7化合物(X为O)；或者式III化合物可经途径2.得到相应的式I-7化合物(X为O)；或者式III化合物可经途径3.得到相应的式I-7化合物(X为O)。
(2)式I-7化合物(X为O)可经途径4.得到Y1、Y2、Y3或Y4中至少一个为OH的式I-5化合物(X为O)，随后可经途径1.、2.或3.中的一个或多个得到相应的式I-5化合物(X为O)。
(3)式I-7化合物(X为O)可经途径5.得到部分碳碳双键或全部碳碳双键还原的式I-3化合物(X为O)；或者式I-7化合物(X为O)可经途径6.得到部分碳碳双键或全部碳碳双键环氧化的式I-3化合物(X为O)，随后可经途径7.得到相应的马氏或反马氏的式I-3化合物(X为O)，接下来可经途径1.、2.或3.中的一个或多个得到相应的烃基化、酰基化或羰基化的式I-3化合物(X为O)。
(4)式I-5化合物(X为O)可经途径5.、6.、7.、1.、2.或3.中的一个或多个得到相应的式I-1化合物(X为O)；或者式I-3化合物(X为O)可经途径4.、7.、1.、2.或3.中的一个或多个得到相应的式I-1化合物(X为O)。
X为S时，式I、I-2、I-4、I-6化合物的制备方法与X为O时，式I、I-2、I-4、I-6化合物的制备方法类似，只需将式II中间体替换为式II-1中间体。
X为S时，式I-1、I-3、I-5、I-7化合物的制备方法与X为O时，式I-1、I-3、I-5、I-7化合物的制备方法类似，只需将式III中间体替换为式III-1中间体。
X为NR10时，式I、I-2、I-4、I-6化合物的制备方法包括如下步骤：
Figure GPA0000260121140000301
(1)式II-2化合物可经途径1.得到相应的式I-6化合物(X为NR10)；或者式II-2化合物可经途径2.得到相应的式I-6化合物(X为NR10)；或者式II-2化合物可经途径3.得到相应的式I-6化合物(X为NR10)。
(2)式I-6化合物(X为NR10)可经途径4.得到Y1、Y2、Y3或Y4中至少一个为OH的式I-4化合物(X为NR10)，随后可经途径1.、2.或3.中的一个或多个得到相应的式I-4化合物(X为NR10)。
(3)式I-6化合物(X为NR10)可经途径5.得到部分碳碳双键或全部碳碳双键还原的式I-2化合物(X为NR10)；或者式I-6化合物(X为NR10)可经途径6.得到部分碳碳双键或全部碳碳双键环氧化的式I-2化合物(X为NR10)，随后可经途径7.得到相应的马氏或反马氏的式I-2化合物(X为NR10)，接下来可经途径1.、2.或3.中的一个或多个得到相应的烃基化、酰基化或羰基化的式I-2化合物(X为NR10)。
(4)式I-4化合物(X为NR10)可经途径5.、6.、7.、1.、2.或3.中的一个或多个得到相应的式I化合物(X为NR10)；或者式I-2化合物(X为NR10)可经途径4.、7.、1.、2.或3.中的一个或多个得到相应的式I化合物(X为NR10)。
X为NR10时，式I-1、I-3、I-5、I-7化合物的制备方法包括如下步骤：
Figure GPA0000260121140000311
(1)式III-2化合物可经途径1.得到相应的式I-7化合物(X为NR10)；或者式III-2化合物可经途径2.得到相应的式I-7化合物(X为NR10)；或者式III-2化合物可经途径3.得到相应的式I-7化合物(X为NR10)。
(2)式I-7化合物(X为NR10)可经途径4.得到Y1、Y2、Y3或Y4中至少一个为OH的式I-5化合物(X为NR10)，随后可经途径1.、2.或3.中的一个或多个得到相应的式I-5化合物(X为NR10)。
(3)式I-7化合物(X为NR10)可经途径5.得到部分碳碳双键或全部碳碳双键还原的式I-3化合物(X为NR10)；或者式I-7化合物(X为NR10)可经途径6.得到部分碳碳双键或全部碳碳双键环氧化的式I-3化合物(X为NR10)，随后可经途径7.得到相应的马氏或反马氏的式I-3化合物(X为NR10)，接下来可经途径1.、2.或3.中的一个或多个得到相应的烃基化、酰基化或羰基化的式I-3化合物(X为NR10)。
(4)式I-5化合物(X为NR10)可经途径5.、6.、7.、1.、2.或3.中的一个或多个得到相应的式I-1化合物(X为NR10)；或者式I-3化合物(X为NR10)可经途径4.、7.、1.、2.或3.中的一个或多个得到相应的式I-1化合物(X为NR10)。
本发明上述制备方法中，途径1.是指与卤代烃(R11-L，L为卤素)发生烃基化反应；途径2.是指与酰卤(R11COL，L为卤素)或酸酐((R11CO)2O)发生酰基化反应；途径3.是指与羰基试剂(如三光气、光气或对硝基氯甲酸苯酯)和R11OH、R11SH或R11NH2反应；途径4.是指与羰基还原剂(如NaBH4、LiAlH4、B2H6或BH3等)发生还原反应；途径5.是指与还原剂(如Pd-C/H2、Pt-C/H2、PtO2/H2、雷尼镍/H2、氰基硼氢化钠)发生碳碳双键还原反应；途径6.是指与过氧化物(如间氯过氧苯甲酸mCPBA、双氧水H2O2、过氧乙酸CH3COOOH或叔丁基过氧化氢t-BuOOH)发生环氧化反应；途径7.是指环氧水解反应，所需试剂优选稀盐酸、稀硫酸、甲酸或乙酸。
本发明所述的烃基化反应条件为本领域常规条件：在碱、卤代烃(R11-L，L为卤素，优选氯、溴、碘)作用下反应，碱优选碱金属碳酸盐(优选Na2CO3、K2CO3、Cs2CO3)、碱金属氢氧化物(优选LiOH、NaOH、KOH)、碱金属氢化物(优选NaH、LiH或KH)或碱金属醇化物(优选CH3ONa、EtONa、t-BuOK)；酰基化反应条件也为本领域常规条件：在碱、酰卤(R11COL，L为卤素，优选氯、溴、碘)或酸酐((R11CO)2O)作用下反应，碱优选碱金属氢氧化物(如NaOH、KOH)、三乙胺、吡啶、醋酸钠、喹啉、咪唑、二甲基苯胺、DMAP、2，6-二甲基吡啶等。本发明涉及的化学反应均需在溶剂存在下进行，溶剂选自二氯甲烷、氯仿、甲醇、乙醇、乙酸乙酯、水、吡啶、乙腈、苯、甲苯、THF、乙醚、乙二醇二甲醚、DMF、二氧六环等中的一种或几种。
本发明所述的“C1-C21烃基”指含有1-21个碳原子的直链、支链或环状烷基，且任选含有一个或多个碳碳双键或三键；即包括C1-C21(直链、支链或环状)烷基、C2-C21(直链、支链或环状)烯基、C2-C21(直链、支链或环状)炔基。
本发明所述的“任选含有0至5个杂原子的饱和或不饱和的3至12元环基”，包括3至12元碳环基(包括饱和碳环和不饱和碳环)、3至12元杂环基(包括饱和杂环基或不饱和杂环基)，所述杂原子选自O、S、N或Se；3至12元环基包括单环、双环、螺环或稠环。
本发明所述的“氨基酸残基”是指氨基酸中去掉氨基(NH2)后残留的基团(例如Ala的氨基酸残基为
Figure GPA0000260121140000321
)，优选常见的氨基酸残基，进一步优选Ala、Glu、Leu、Ser、Arg、Gln、Lys、Thr、Asn、Gly、Met、Trp、Asp、His、Phe、Tyr、Cys、Ile、Val等氨基酸残基。
本发明所述硅基优选TMS、TBS、TES、TBDPS；本发明所述卤素优选氟、氯、溴、碘。
本发明中各具体取代基中的
Figure GPA0000260121140000322
是指该取代基与母核结构的键接位点。
本发明中术语“药学上可接受的盐”是指非毒性的无机或有机酸和/或碱的加成盐，可参见“Salt selection for basic drugs”，Int.J.Pharm.(1986)，33，20l-217。这些盐可在式I、式I-1、式I-2、式I-3、式I-4、式I-5、式I-6、式I-7化合物最后分离和纯化过程中原位制备，或通过使碱或酸官能团分别与适当的有机或无机酸或者碱反应而分别制备。具有代表性的盐包括但不限于下列：乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、柠檬酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、二葡糖酸盐、环戊烷丙酸盐、十二烷硫酸盐、乙磺酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、扑酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对-甲苯磺酸盐和十一酸盐。此外，碱性含氮基团可以被如下试剂季铵盐化：低级烷基卤化物，例如甲基、乙基、丙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物；二烷基硫酸酯，例如二甲基、二乙基、二丁基和二戊基硫酸酯；长链卤化物，例如癸基、十二烷基、十四烷基、十八烷基氯化物、溴化物和碘化物；芳烷基卤化物，例如苄基和苯乙基溴化物等。如此可获得水或油溶性或可分散的产物。
可以用于形成药学上可接受的酸加成盐的酸的实例包括如下的酸：无机酸，例如盐酸、硫酸、磷酸；有机酸，例如草酸、马来酸、甲烷磺酸、琥珀酸、柠檬酸、富马酸、葡萄糖醛酸、甲酸、乙酸、丁二酸。碱性加成盐可以在式I、式I-1、式I-2、式I-3、式I-4化合物的最后分离和纯化过程中原位制备，或通过使羧酸基团与适当的碱(例如药学上可接受的金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐)反应分别制备，或者与氨或有机伯、仲或叔胺反应制备。药学上可接受的盐包括但不限于：基于碱金属和碱土金属的阳离子，例如钠、锂、钾、钙、镁、铝盐等，以及非毒性铵、季铵和胺阳离子，包括但不限于铵、四甲基铵、四乙基铵、甲基胺、二甲基胺、三甲基胺、三乙胺、乙胺等。用于形成碱加成盐的其它代表性的有机胺包括二乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪等。
本发明中术语“溶剂化物”是指本发明式I、式I-1、式I-2、式I-3、式I-4、式I-5、式I-6、式I-7化合物或其盐与有机溶剂和/或水形成的溶剂合物，有机溶剂优选丙酮、乙腈、甲醇、乙醇，形成的溶剂化物优选式式I、式I-1、式I-2、式I-3、式I-4化合物或其盐的一水合物、二水合物、三水合物、一甲醇合物、二甲醇合物、一乙腈合物、二乙腈合物、一丙酮合物、二丙酮合物、半富马酸盐一水合物、富马酸盐二水合物、富马酸盐一乙醇合物等。进一步优选一水合物、富马酸盐二水合物、富马酸盐一乙醇合物。
本发明式I、式I-1、式I-2、式I-3、式I-4、式I-5、式I-6、式I-7化合物存在各种互变异构形式(其中分子的一个原子的质子转移到另一个原子上，分子的原子之间的化学键随后进行重排)。参见，例如，March，高等有机化学：反应、机理及结构(Advanced OrganicChemistry：Reactions，Mechanisms and Structures)，第四版，JohnWiley&Sons，第69-74页(1992)。本文中所使用的术语“互变异构体”是指通过质子转移而产生的化合物，应当理解的是，所有的互变异构形式(只要在它们可能存在)均包括在本发明范围内。例如当式I、式I-1、式I-2、式I-3、式I-4、式I-5、式I-6、式I-7化合物中含有酰胺键、烯醇键、咪唑等官能团时存在的一对可以互相转换的一对互变异构体。
本发明化合物，包括式I、式I-1、式I-2、式I-3、式I-4、式I-5、式I-6、式I-7化合物或其立体异构体以及其任何药学上可接受的盐、酯、代谢物和前药，可以包含不对称取代的碳原子。此类不对称取代的碳原子可以使得本发明化合物以对映异构体、非对映异构体以及其它立体异构形式存在，它们可以根据绝对立体化学而定义为例如(R)-或(S)-构型。因此，本发明化合物的所有此类可能的异构体、光学纯形式的单一立体异构体、它们的混合物、外消旋混合物(或“外消旋物”)、非对映异构体混合物、单一非对映异构体均包含在本发明中。本文中所使用的术语“S”和“R”构型根据下面定义：IUPAC 1974 RecommendationsforSection E，Fundamental Stereochemistry，Pure Appl.Chem.45：13-30(1976)。术语α和β用于环状化合物的环位置。参照平面的α-侧为优选的取代基位于较低编号位置的一侧。位于参照平面相反一侧的那些取代基采用β描述符。需要注意的是，该用法与用于环状立体母核的用法有所区别，在环状母核中“α”是指“平面下面”并代表绝对构型。本文中所使用的术语α和β构型根据Chemical Abstracts Index Guide-Appendix IV(1987)第203段定义。
具体实施方式
为了便于对本发明的进一步理解，下面提供的实施例对其做了更详细的说明。但是这些实施例仅供更好的理解发明而并非用来限定本发明的范围或实施原则，本发明的实施方式不限于以下内容。
实施例1
(1)海洋真菌Penicillium sp.HK1-6菌种的培养
真菌Penicillium sp.(HK1-6)的菌种培养所用的培养基为每1000mL水中加入：土豆200g煮沸取汁，葡萄糖20g，粗海盐30g，琼脂15g；使用时倒入玻璃培养皿中，制成培养基平板。真菌菌株接种于培养基平板中，在20℃下摇床培养3天。
(2)海洋真菌Penicillium sp.HK1-6的发酵
真菌Penicillium sp.HK1-6的发酵培养所用的发酵培养基为，每1000mL水中加入：土豆200g煮沸取汁，葡萄糖20g，粗海盐30g；使用时分装于锥形瓶中。真菌菌株接种于锥形瓶的培养基中，于15～20℃静置培养28天。
(3)发酵物中成分的初步分离
取步骤(2)所得的发酵物10L，将发酵液和菌体分离后，发酵液用乙酸乙酯萃取3～5次，萃取液减压浓缩得到发酵液浸膏；菌体用甲醇浸提3～5次，减压浓缩得到菌体浸膏；合并发酵液浸膏和菌体浸膏，先进行减压硅胶柱层析，洗脱剂先采用石油醚∶乙酸乙酯＝100∶0至0∶100(体积百分比，下同)梯度洗脱，再采用氯仿∶甲醇＝100∶0至0∶100梯度洗脱，将洗脱得到的成分按照极性大小分成10个组分Fr.1～Fr.10。
(4)化合物1-4的分离提取
将步骤(3)得到的组分Fr.4先经Sephadex LH-20凝胶柱层析，洗脱剂为CHCl3∶MeOH＝1∶1，再经ODS反相硅胶柱层析，洗脱剂为MeOH∶H2O＝85∶15，最后得到化合物4(10.9mg)；组分Fr.5先经正相硅胶柱层析，洗脱剂为乙酸乙酯∶石油醚＝1∶6至1∶3或者甲醇∶二氯甲烷＝1∶30至1∶15，再经高效液相色谱HPLC制备(所用色谱柱为Agilent C18，9.4×250mm，7μm，流速为2mL/min，流动相为MeOH∶H2O＝85∶15)，最后得到化合物2(30.2mg)；组分Fr.8先经Sephadex LH-20凝胶柱层析，洗脱剂为CHCl3∶MeOH＝1∶1，再经ODS反相硅胶柱层析，洗脱剂MeOH∶H2O＝75∶25，最后经高效液相色谱HPLC制备(所用色谱柱为Agilent C18，9.4×250mm，7μm，流速为2mL/min，流动相为MeOH∶H2O＝85∶15)，分别得到化合物1(23.7mg)和化合物3(8.8mg)。
Figure GPA0000260121140000341
化合物1：[α]15 D 156(c 0.3，MeOH)；UV(MeOH)λmax＝332，224nm；CD(0.08mM，MeOH)λmax(Δε)356(7.3)，270(-3.3)nm；IR(KBr)vmax3415，2925，2854，1703，1635，1453，1377，1321，1099，873cm-1；1H NMR(CDCl3，600MHz)and13C NMR(CDCl3，150MHz)，见表1-1；HRESIMSm/z 497.2536(calcd for C29H37O7，497.2534)，519.2353(calcd for C29H36O7Na，519.2353).
化合物2：[α]15 D 136(c 0.4，MeOH)；UV(MeOH)λmax＝336，221nm；CD(0.09mM，MeOH)λmax(Δε)358(9.4)，274(-4.8)nm；IR(KBr)vmax3265，2924，2853，1703，1614，1462，1366，1321，1289，1232，1124，1086，872cm-1；1H NMR(CDCl3，600MHz)and13C NMR(CDCl3，150MHz)，见表1-1；HRESIMS m/z 479.2437(calcd for C29H35O6，479.2428).
化合物3：1H NMR(CDCl3，600MHz)and13C NMR(CDCl3，150MHz)，见表2-2；HRESIMS m/z 531.2152(calcd for C29H36ClO7，531.2144)，553.1973(calcd for C29H35ClO7Na，553.1964).
化合物4：1H NMR(CDCl3，600MHz)and13C NMR(CDCl3，150MHz)，见表2-2；HRESIMS m/z 513.2057(calcd for C29H34ClO6，513.2038).
表1-1.化合物1和2的1H(600MHz)and13C(150MHz)NMR(CDCl3)数据
Figure GPA0000260121140000351
表2-2.化合物3和4的1H(600MHz)and13C(150MHz)NMR(CDCl3)数据
Figure GPA0000260121140000352
Figure GPA0000260121140000361
实施例2
称取化合物2(3.0mg)溶于2.0mL甲醇中，加入320mg NaOH，于室温下搅拌反应过夜，然后用3M HCl调pH至6.0左右，减压浓缩除去甲醇后，用EtOAc萃取，有机相依次用水、饱和NaCl洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩后，经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)得化合物283(1.6mg，87.5％)[α]15 D 134(c 0.15，MeOH)；CD(0.84mM，MeOH)λmax(Δε)368(6.8)，280(-6.8)nm；1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm，J/Hz)：8.00(1H，s，H-1)，7.21(1H，t，J＝8.0Hz，H-13)，6.83(1H，d，J＝8.0Hz，H-12)，6.79(1H，d，J＝8.0Hz，H-14)，6.43(1H，s，H-4)，5.57(1H，s，H-5)，2.28(3H，s，H-16)，1.59(3H，s，H-9).13C NMR(CDCl3，100MHz，δ，ppm)：196.3(C-6)，195.4(C-8)，155.8(C-3)，154.2(C-1)，153.7(C-15)，144.0(C-4a)，138.9(C-11)，131.8(C-13)，122.8(C-12)，118.5(C-10)，115.6(C-8a)，113.9(C-4)，113.7(C-14)，105.9(C-5)，83.6(C-7)，28.6(C-9)，20.0(C-16).ESI-MS(m/z)：299.1[M+H]+，和化合物188(
Figure GPA0000260121140000362
1.1mg，ESI-MS(m/z)：197.2[M-H]-)。
按照上述方法分别以甲醇为溶剂，以4N NaOH分别水解化合物1、3、4均可以80％以上的收率分别得到化合物282(黄色固体，ESI-MS(m/z)：317.1[M+H]+)、284(黄色固体，ESI-MS(m/z)：351.1[M+H]+、353.1[M+2+H]+)、285(黄色固体，ESI-MS(m/z)：333[M+H]+、335[M+2+H]+)。
实施例3
称取化合物1(50mg，0.1mmol)溶于10mL THF中，室温下加入TBSCl(0.15mmol)和咪唑(0.2mmol)，于25℃下搅拌反应过夜，加入适量甲醇终止反应，浓缩后、加入乙酸乙酯稀释，依次用1N HCl、饱和NaHCO3、饱和NaCl洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，经硅胶柱层析(石油醚/EtOAc＝15/1至12/1)，得到化合物1084(56mg，91.7％，ESI-MS(m/z)：611.3[M+H]+)。
按照该实施例记载的方法，以化合物3替换化合物1可以89％的收率得到化合物1085(ESI-MS(m/z)：645.3[M+H]+、646.3[M+1+H]+、647.3[M+2+H]+)。
实施例4
称取化合物2(48mg，0.1mmol)溶于5mL丙酮中，加入K2CO3(0.15mmol)，室温下搅拌10min后，加入MeI(0.13mmol)，30℃下反应4h后，TLC检测反应原料几乎完全消失，减压浓缩除去丙酮，加入乙酸乙酯稀释，依次用水、饱和NaCl洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩后，经硅胶柱层析(石油醚/EtOAc＝15/1至12/1)，得到化合物1086(41mg，83％，ESI-MS(m/z)：493.2[M+H]+)。
按照该实施例记载的方法，以化合物4替换化合物2可以86％的收率得到化合物1087(ESI-MS(m/z)：527.2[M+H]+、528.2[M+1+H]+、529.2[M+2+H]+)。
实施例5
称取化合物2(48mg，0.1mmol)溶于5mL二氯甲烷中，加入Ac2O(0.12mmol)、Et3N(0.16mmol)和催化量的DMAP，室温下搅拌30min后，TLC检测反应原料几乎完全消失，加入甲醇终止反应，减压浓缩，经硅胶柱层析(石油醚/EtOAc＝12/1)，得到化合物1088(49mg，94％，ESI-MS(m/z)：521.2[M+H]+)。
按照该实施例记载的方法，以化合物4替换化合物2可以91％的收率得到化合物1089(ESI-MS(m/z)：555.2[M+H]+、556.2[M+1+H]+、557.2[M+2+H]+)。
按照该实施例记载的方法，分别以化合物1、3替换化合物2可分别以73％和77％的收率得到化合物1090(ESI-MS(m/z)：539.3[M+H]+)和1091(ESI-MS(m/z)：573.2[M+H]+、574.2[M+1+H]+、575.2[M+2+H]+)。
按照该实施例记载的乙酰化方法，以二氯甲烷为溶剂，加入过量的Ac2O(6.0equiv.)和Et3N(8.0equiv.)以及催化量的DMAP，可以70％以上的收率得到羟基全乙酰化的产物，例如分别采用化合物1805、1807、1816、1818、1826替代化合物2作为反应物，可得到全乙酰化产物1811、1812、1827、1830、1832。
实施例6
按照实施例2中记载的水解方法，以4N NaOH分别水解化合物1084-1087，均能以80％以上的收率得到化合物294-297和相应的脂肪酸化合物188。
实施例7
称取化合物188(282mg，1.42mmol)溶于干燥的甲苯(5mL)中，加入DCC(292mg，1.42mmol)、DMAP(6mg，0.05mmol)，室温下搅拌15分钟，加入化合物101(21mg，0.05mmol)，加热至65℃反应48小时后，过滤、减压浓缩后，经硅胶柱层析(石油醚/EtOAc＝12/1至10/1)，得到化合物1001(24mg；82％)，ESI-MS(m/z)：603.1[M+H]+，605.1[M+2+H]+。
按照该实施例记载的方法，以甲苯为溶剂，分别以化合物95-183、201-297、301-494、501-622替换化合物101，以下列羧酸替换化合物188，于60至80℃下反应24至48小时，可以63％至87％的收率得到相应的缩合产物，例如表1中化合物1002-1039、1081、1083-1091、1097、1098、1282-1285、1292-1297，表2中化合物1201-1239、1281、1286-1291，表3中化合物1301-1343、1385-1391，表4中化合物1401-1443、1485-1497，表5中化合物1501-1545、1587、1589-1606，表6中化合物1607-1622，表7中化合物1701-1706；上述羧酸选自如下化合物：
Figure GPA0000260121140000381
(CAS：1699983-08-8)、吗啉丙酸、环丙基乙酸、二十碳五烯酸(EPA)、二十二碳六烯酸(DHA)、巴豆酸、4-溴巴豆酸、2-氰基-3-甲基-2-丁烯酸(CAS：759-21-7)、4，4，4-三氟-3-甲基-2-丁烯酸(CAS：93404-33-2)、6-庚炔酸、2-丁炔酸、苯甲酸、
Figure GPA0000260121140000382
Figure GPA0000260121140000383
二十二碳五烯酸(DPA)、
Figure GPA0000260121140000384
Figure GPA0000260121140000385
(其中含Boc、Ac、Me、炔丙基的羧酸，可由相应羧酸与Boc2O、Ac2O、MeI、炔丙基溴等反应制备)。
实施例8
(1)称取化合物140(41mg，0.1mmol)溶于干燥的CH2Cl2(5mL)中，加入对硝基氯甲酸苯酯(0.13mmol)，Et3N(0.15mmol)和催化量DMAP，室温搅拌反应0.5～1h(直到TLC检测化合物140几乎完全消失)，减压浓缩，经硅胶柱层析(石油醚/EtOAc＝10/1)，得到化合物1040-1(44mg，76％，ESI-MS(m/z)：578.0[M+H]+)。
(2)称取化合物1040-1(58mg，0.1mmol)溶于干燥的CH2Cl2(5mL)中，加入正十二醇(0.12mmol)，室温下搅拌反应1.5h后，加入30mL CH2Cl2稀释，依次用饱和NaHCO3、饱和NaCl洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩，经硅胶柱层析(石油醚/EtOAc＝15/1)，得到化合物1040(52mg，83％，ESI-MS(m/z)：625.1[M+H]+)。
按照该实施例记载的方法，分别以化合物95-183、201-297、301-494、501-622替换化合物140可得到相应的对硝基苯氧基酰化产物，然后再与下列醇、硫醇或胺(氨)反应：MeOH、EtOH、i-PrOH、n-C12H25SH、EtSH、BnOH、
Figure GPA0000260121140000391
PhOH、BnNH2、
Figure GPA0000260121140000392
Figure GPA0000260121140000393
Figure GPA0000260121140000394
可得到系列相应的羰基化化合物，例如表1中化合物1041-1064，表2中化合物1240-1264，表3中化合物1344-1368，表4中化合物1444-1468，表5中化合物1546-1570。
实施例9
称取化合物165(36mg，0.1mmol)，溶于5mL DMF中，冰浴下加入1.4equiv.NaH(0.14mmol)，室温下搅拌半小时后，加入1.2equiv.MeI(0.12mmol)，30℃下反应4-6h后，TLC检测反应原料几乎完全消失，加入乙酸乙酯稀释，依次用1N HCl、饱和NaHCO3、饱和NaCl洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩后，经硅胶柱层析(石油醚/EtOAc＝15/1至12/1)，得到化合物1065(32mg，85％，ESI-MS(m/z)：375.0[M+H]+，377.0[M+2+H]+)。
按照该实施例记载的方法，分别以化合物95-183、201-297、301-494、501-622替换化合物165，与卤代物(例如MeI、EtBr、i-PrBr、CF3I、
Figure GPA0000260121140000395
n-C12H25Br、n-C16H33Br、BnBr、二苯基溴甲烷(Ph2CHBr)、
Figure GPA0000260121140000396
n-C6H13Br、对氯苄溴、8-溴喹啉、3-溴呋喃)反应，可得到相应的烃基化产物，例如表1中化合物1066-1080、1082；表2中化合物1265-1280；表3中化合物1369-1384；表4中化合物1469-1484；表5中化合物1571-1586、1588。
按照该实施例记载的甲基化方法，以DMF为溶剂，以过量的NaH(5.0equiv.)做碱，MeI(4.5equiv.)做甲基化试剂，可以75％以上的收率得到相应的全甲基化产物，例如以化合物1806、1808、1822、1823、1825替代化合物165作为反应物，可得到相应的甲基化产物1813、1814、1828、1829、1831。
实施例10
称取化合物1(50mg，0.1mmol)溶于5mL二氯甲烷中，室温下加入4-氨基乙酰苯胺(0.11mmol)，室温搅拌反应5min后，TLC检测反应原料几乎完全消失，减压浓缩，经硅胶柱层析(石油醚/EtOAc＝5/1至4/1)，得到化合物1607(60mg，95％，ESI-MS(m/z)：629.3[M+H]+)。
按照该实施例记载的方法，分别以化合物1-4、1001、1003、1084-1091替换化合物1，分别以下列胺(或氨水或氨基酸)：MeNH2、NH3·H2O、NH2OH、
Figure GPA0000260121140000397
Figure GPA0000260121140000398
Ala、Glu、Leu、Ser、Arg、Gln、Lys、Thr、Asn、Gly、Met、Trp、Asp、His、Phe、Tyr、Cys、Ile、Val替换4-氨基乙酰苯胺，均可以90％以上的收率得到相应的含氮化合物，例如表6中化合物1607-1671，(其中当与氨基酸Arg或Lys反应时可产生两种比例接近1∶1的含氮化合物，例如化合物1631和1632、1634和1635、1652和1653、1655和1656)
按照该实施例记载的方法，以二氯甲烷或四氢呋喃为溶剂，按照反应底物(例如化合物95-183、201-297)与胺(或氨)的摩尔比例为1∶1.1，室温下反应2-30min后，经硅胶柱层析，可以90％以上的收率得到相应的含氮化合物，例如中间体化合物501-622；上述胺(或氨)选自如下化合物：NH3·H2O、
Figure GPA0000260121140000401
MeNH2、
Figure GPA0000260121140000402
Figure GPA0000260121140000403
Figure GPA0000260121140000404
等。
实施例11
称取化合物101(42mg，0.1mmol)溶于6mL干燥的甲苯中，加入P2S5(0.5mmol)，加热至80-90℃反应1.5小时，趁热过滤，滤液经减压浓缩后，经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)依次得化合物201(13.2mg，30％，ESI-MS(m/z)：454.9[M+H]+，456.9[M+2+H]+)、化合物301(14mg，32％，ESI-MS(m/z)：439.0[M+H]+，441.0[M+2+H]+)和化合物315(7.5mg，16％，ESI-MS(m/z)：470.9[M+H]+，472.9[M+2+H]+)。
称取化合物108(76mg，0.2mmol)溶于6mL干燥的二甲苯中，加入劳森试剂(Lawesson reagent，
Figure GPA0000260121140000405
0.4mmol)，加热至50-60℃反应2小时后，减压浓缩，经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝6/1至4/1)依次得化合物208(10mg，12％，ESI-MS(m/z)：415.0[M+H]+)、化合物100(14.6mg，17％，ESI-MS(m/z)：431.0[M+H]+)、化合物98(6.4mg，8％，ESI-MS(m/z)：399.1[M+H]+)、化合物308(7.2mg，9％，ESI-MS(m/z)：399.1[M+H]+)和化合物322(12mg，14％，ESI-MS(m/z)：431.0[M+H]+)、327(18.7mg，21％，ESI-MS(m/z)：447.0[M+H]+)、329(7.4mg，9％，ESI-MS(m/z)：415.0[M+H]+)。
按照该实施例记载的方法，分别以化合物101-183、282-285、294-297、501-530、538-622、1-4、1084-1091等替代化合物101或108作为反应底物，以二甲苯、甲苯或苯为溶剂，于室温至回流温度下，与2倍摩尔当量的P2S5或Lawesson reagent反应1-3h后，经硅胶柱层析，可以类似的收率得到相应的硫代化合物，例如化合物95-100、201-281、286-293、301-494、531-537或者表2中化合物1286-1291、表3中化合物1386-1391、表4中化合物1486-1497。
实施例12
按照该实施例5记载的乙酰化方法，分别以化合物282-285为反应物，以二氯甲烷为溶剂，加入1.2倍摩尔当量的Ac2O和1.6倍摩尔当量的Et3N及催化量的DMAP，室温下反应1-2小时，可得到相应的乙酰化化合物1707-1710。
称取化合物1707(40mg，0.1mmol)溶于8mL THF中，冰盐浴下加入NaBH4(0.11mmol)，冰盐浴下反应1.0h后，加入1mL饱和NH4Cl终止反应，蒸除THF后，用乙酸乙酯萃取，有机相经无水硫酸钠干燥，浓缩后，经硅胶柱层析(洗脱剂为EtOAc/石油醚＝1/5至1/4)，分别得到化合物1751(28mg，69.6％，ESI-MS(m/z)：403.1[M+H]+)和1752(8.5mg，21％，ESI-MS(m/z)：403.1[M+H]+)。
按照该实施例9记载的甲基化方法，以丙酮为溶剂，分别以化合物1751和1752替代化合物165作为反应物，与1.4倍摩尔当量的NaH和1.2倍摩尔当量的MeI反应，可分别得到化合物1753(89％，ESI-MS(m/z)：417.1[M+H]+)和1754(93％，ESI-MS(m/z)：417.1[M+H]+)。
按照实施例3记载的硅基化方法，以THF为溶剂，分别以化合物1751和1752替代化合物1作为反应物，与1.5倍摩尔当量的TBSCl和2.0倍摩尔当量的咪唑反应，可分别得到化合物1755(92％，ESI-MS(m/z)：517.2[M+H]+)和1756(91％，ESI-MS(m/z)：517.2[M+H]+)。
实施例13
称取化合物1755(52mg，0.1mmol)溶于6mL二氯甲烷中，加入1.5倍摩尔当量的m-CPBA，室温下反应2小时，加入1mL饱和亚硫酸钠终止反应，用二氯甲烷萃取，有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤、减压浓缩后，经硅胶柱层析，得化合物1757(23mg，43％，ESI-MS(m/z)：533.2[M+H]+)、1758(20mg，38％，ESI-MS(m/z)：533.2[M+H]+)和1759(5mg，9.4％，ESI-MS(m/z)：533.2[M+H]+)。
称取化合物1755(52mg，0.1mmol)溶于5mLCH3OH-CH2Cl2中(体积比1∶1)，加入催化量的Pd-C，室温下于1atmH2作用下反应过夜，过滤除去Pd-C，浓缩得淡黄色固体49mg，即为化合物1760，产率94％，ESI-MS(m/z)：519.2[M+H]+。
将CrO3(4.0mmol)和3，5-二甲基吡唑(4.0mmol)加入10mL CH2Cl2中，于-20℃下快速搅拌15min，待溶于变为淡红色后，加入化合物1755(103mg，0.2mmol)，于-20℃下反应1.5小时后，过滤，滤液经减压浓缩后，经硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝1/10)，得化合物1761(21mg，19.2％，ESI-MS(m/z)：545.2[M+H]+)、1762(34mg，32％，ESI-MS(m/z)：531.2[M+H]+)和1763(31mg，29.2％，ESI-MS(m/z)：531.2[M+H]+)。
实施例14
称取化合物1761(54mg，0.1mmol)溶于10mL THF中，冰盐浴下加入NaBH4(0.22mmol)，冰盐浴下反应1.5h后，加入1mL饱和NH4Cl终止反应，蒸除THF后，用乙酸乙酯萃取，有机相经无水硫酸钠干燥，浓缩后，经硅胶柱层析(洗脱剂为EtOAc/石油醚＝1/4至1/3)，分别得到化合物1764(50.5mg，92％，ESI-MS(m/z)：549.2[M+H]+)。
按照该实施例记载的方法，分别以化合物1762、1763替换化合物1761，均可以90％以上的收率分别得到化合物1765和1766。
按照该实施例9记载的甲基化方法，以丙酮为溶剂，分别以化合物1764-1766替代化合物165作为反应物，与1.4倍摩尔当量的NaH和1.2倍摩尔当量的MeI反应，可分别得到化合物1767-1769。
实施例15
称取化合物1767(115mg，0.2mmol)溶于10mL二氯甲烷中，加入3.0倍摩尔当量的m-CPBA，室温下反应2小时，加入1mL饱和亚硫酸钠终止反应，用二氯甲烷萃取，有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤、减压浓缩后，经硅胶柱层析，得化合物1770(53mg，45％，ESI-MS(m/z)：593.2[M+H]+)、1771(23mg，19％，ESI-MS(m/z)：609.2[M+H]+)、1772(26.8mg，22％，ESI-MS(m/z)：609.2[M+H]+)。
按照该实施例记载的方法，分别以化合物1764-1766、1768、1769替代化合物1767，以二氯甲烷作为溶剂，与3.0倍摩尔当量的m-CPBA反应，可得到化合物1773-1787。
实施例16
称取化合物1771(61mg，0.1mmol)溶于4mL甲醇中，加入1mL 2.0N HCl，室温下搅拌0.5小时后，加入50mL乙酸乙酯稀释，依次用饱和NaHCO3、饱和NaCl洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤、减压浓缩后，经硅胶柱层析，得化合物1788(38mg，63％，ESI-MS(m/z)：611.2[M+H]+)。
按照该实施例记载的方法，以化合物1772替代化合物1771，可得到化合物1789(57％，ESI-MS(m/z)：611.2[M+H]+)。
实施例17
称取化合物1789(61mg，0.1mmol)，溶于THF(5.0mL)中，加入1.5mL新配制的pH 7.0左右的Bu4NF的THF溶液(用AcOH调pH 7.0，Bu4NF的浓度为1.0mol/L)，室温反应2h，加水(0.5mL)终止反应，减压蒸除THF，EtOAc(20mL)萃取，有机层用无水Na2SO4干燥，过滤、浓缩，经硅胶柱层析得到化合物1790(46mg，93％，ESI-MS(m/z)：497.2[M+H]+)。
按照该实施例类似的方法，以化合物1788替换化合物1789，可得到化合物1791(91％，ESI-MS(m/z)：497.2[M+H]+)。
实施例18
按照实施例7记载的方法，以甲苯为溶剂，分别以化合物294替换化合物101，以正十二烷硫基乙酸(n-C12H25SCH2COOH)替代化合物188，于80℃下反应24小时，可得到化合物1711(85％，ESI-MS(m/z)：673.4[M+H]+)。
按照1751-1791的制备方法及实施例1-17中记载的甲基化、乙酰化、硅基化、羰基化、碱性酯水解、酸性环氧开环、脱硅基、氧化、酯缩合、羰基化、烷基化等方法，可制备得到化合物1711-1750。
实施例19
称取化合物1(50mg，0.1mmol)溶于10mL THF中，室温下加入NaBH4(1.0mmol)，室温下反应5h后，加入2mL饱和NH4Cl终止反应，蒸除THF后，用乙酸乙酯萃取，有机相经无水硫酸钠干燥，浓缩后，经硅胶柱层析(洗脱剂为二氯甲烷/甲醇＝15/1至10/1)，得到化合物1801(41mg，82％，ESI-MS(m/z)：503.3[M+H]+)。
按照该实施例记载的方法，以THF为溶剂，以过量的NaBH4作为还原剂，在室温下，可将所有酮羰基还原，得到相应的羟基化产物，例如以化合物2-4、1086-1091、1607-1614、1616、1617、1620、1622替代化合物1作为反应物，均可以80％以上的收率得到相应酮羰基全部还原为羟基的产物，例如表9中化合物1802-1810、1815-1826。
实施例20
按照实施例1-19中记载的方法或现有技术中类似反应或在其基础上进行本领域常规替换，可制备得到本发明式I、式I-1、式I-2、式I-3、式I-4、式I-5、式I-6、式I-7化合物及式II、式III、式II-1、式III-1、式II-2、式III-2中间体化合物范围内的任一化合物。例如表1-9中的化合物和中间体化合物201-297、301-494、501-622，以上所有化合物均经1HNMR、ESI-MS进行结构确证以及HPLC纯度测定，部分化合物经CD、1H-1H COSY、HMQC、HMBC、NOESY进行结构确证。限于篇幅，本发明仅在表1-9中列出ESI-MS数据。本发明合成方法中所使用的简单原料，可由相应羟基化合物(或羧酸)与相应的酸酐、酰氯、卤代烃等按照本领域常规的方法进行制备。
实施例21本发明化合物的抗菌活性测试结果
按照文献方法(Pierce C.G.；Uppuluri P.；TeistanA.R.；Wormley Jr.F.L.；Mowat E.；Ramage G.；Lopez-ribot J.L.Nat.Protoc.2008，3，1494-1500)测试了本发明化合物的抗菌活性。测试菌株包括5株革兰氏阳性菌，其中耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌2株：S.aureus ATCC43300和S.aureus ATCC33591，甲氧西林敏感型金黄色葡萄球菌2株：S.aureus ATCC25923和S.aureus ATCC29213，耐万古霉素的粪肠球菌1株：E.faecalisATCC51299；1株革兰氏阴性菌：大肠杆菌E.coli ATCC25922。
本发明测试了所有化合物对上述6株菌的最小抑菌浓度(minimum inhibitoryconcentration，MIC)，本发明化合物对大肠杆菌E.coli ATCC25922没有明显抗菌效果，但是对革兰氏阳性菌，尤其是对耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌：S.aureus ATCC43300和S.aureus ATCC33591都显示出很强的抗菌活性，其MIC均小于或等于1.56μg/mL，远优于苯唑西林钠的抗菌活性(MIC＞100μg/mL)，与万古霉素盐酸盐的抗菌活性相当；同时本发明化合物对耐万古霉素的粪肠球菌E.faecalis ATCC51299也显示出很强的抑菌活性(MIC≤3.13μg/mL)，优于万古霉素的抑菌活性(MIC＝6.25μg/mL)。为了本发明撰写的方便以及便于更加简明直观的理解本发明，以下仅列出本发明化合物的ESI-MS及其对耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌S.aureus ATCC43300(表1-10中简写为43300)和S.aureus ATCC33591(表1-10中简写为33591)，甲氧西林敏感型金黄色葡萄球菌S.aureus ATCC25923(表1-10中简写为25923)和S.aureus ATCC29213(表1-10中简写为29213)、以及耐万古霉素的粪肠球菌E.faecalis ATCC51299(表1-10中简写为51299)的最小抑菌浓度(MIC，μg/mL)数据(见表1-9)。
限于篇幅，本发明仅列出式I、式I-1、式I-2、式I-3、式I-4、式I-5、式I-6、式I-7中的典型化合物于表1-9中。此外，本发明在表10中列出与本发明化合物结构类似的化合物1-9、cohaerins A-B、sclerotiorin及抗菌药物(万古霉素盐酸盐和苯唑西林钠)的相关活性数据(见表10)。
表1
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表2
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表3
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表4
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表5
Figure GPA0000260121140000702
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表6
Figure GPA0000260121140000772
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表7
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表8
Figure GPA0000260121140000842
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表9
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Figure GPA0000260121140000941
表10 化合物1-9、282-285、cohaerins A-B、sclerotiorin及苯唑西林钠、万古霉素盐酸盐的抗菌活性测试结果
Figure GPA0000260121140000942
Figure GPA0000260121140000951
化合物5-9可按文献Journal of Agricultural and Food Chemistry(2012)，60(18)，4480-4491中记载的方法制备得到。
表1-10中“A”表示MIC≤1.56μg/mL，“B”表示1.56μg/mL＜MIC≤3.13μg/mL，“C”表示6.25μg/mL＜MIC≤12.5μg/mL，“D”表示MIC＞100μg/mL。
上述活性测试结果表明，本发明所有式I、式I-1、式I-2、式I-3、式I-4、式I-5、式I-6、式I-7化合物、其立体异构体、其互变异构体、其药学上可接受的盐对耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌：S.aureus ATCC43300和S.aureus ATCC33591都显示出很强的抗菌活性，其MIC均小于或等于1.56μg/mL，远优于苯唑西林钠的抗菌活性(MIC＞100μg/mL)，与万古霉素盐酸盐的抗菌活性相当；同时本发明化合物对耐万古霉素的粪肠球菌E.faecalis ATCC51299也显示出很强的抑菌活性(MIC≤3.13μg/mL)，优于万古霉素盐酸盐的抑菌活性(6.25μg/mL＜MIC≤12.5μg/mL)。而且本发明化合物的抗菌活性(尤其是耐药菌)与其类似物cohaerinsA-B、sclerotiorin及化合物5-9相比具有显著提高(活性增加30-60倍)。
此外，本发明式I、式I-1、式I-2、式I-3、式I-4、式I-5、式I-6、式I-7化合物、其立体异构体、其互变异构体、其药学上可接受的盐不仅具有显著的抗MRSA活性，而且其具有较低的毒副作用。细胞毒活性测试，化合物1-4、和表1-9中的化合物在20uM浓度时均未显示明显的细胞毒活性。相反cohaerins A-B、sclerotiorin及化合物5-9在相同浓度条件下则显示出较大的细胞毒性。
可见本发明式I、式I-1、式I-2、式I-3、式I-4、式I-5、式I-6、式I-7化合物、其立体异构体、其互变异构体、其溶剂化物、其前药、其药学上可接受的盐或其盐的溶剂化物可用于制备预防和/或治疗由耐药菌(尤其是耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌和耐万古霉素的粪肠球菌)感染引起的疾病的药物先导化合物、候选药物、药物。
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(39)中国专利申请号CN201610831163.3、CN201611203587.1
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考文献，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。本发明中所使用的中英文简称、代号等均可在参考文献或现有技术的技术手册、教科书、工具书中找到。此外应理解，在阅读了本发明的上述内容之后，本领域的技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (4)

1.一种式I化合物、其药学上可接受的盐，其特征在于式I化合物选自如下化合物：
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Figure FDA0003984609510000381
2.一种抗耐药菌药物，其特征在于包含权利要求1所述的式I化合物、其药学上可接受的盐作为有效成分；所述耐药菌选自耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌和耐万古霉素的粪肠球菌。
3.权利要求1所述的式I化合物、其药学上可接受的盐在制备抗耐药菌药物中的用途；所述耐药菌选自耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌和耐万古霉素的粪肠球菌。
4.一种用于制备权利要求1所述式I化合物的中间体，其特征在于所述中间体具有如下结构：
Figure FDA0003984609510000382
Figure FDA0003984609510000391
Figure FDA0003984609510000401
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