SI9420023A - Imidazoloquinoxalinone derivatives as eaa antagonists - Google Patents

Imidazoloquinoxalinone derivatives as eaa antagonists Download PDF

Info

Publication number
SI9420023A
SI9420023A SI9420023A SI9420023A SI9420023A SI 9420023 A SI9420023 A SI 9420023A SI 9420023 A SI9420023 A SI 9420023A SI 9420023 A SI9420023 A SI 9420023A SI 9420023 A SI9420023 A SI 9420023A
Authority
SI
Slovenia
Prior art keywords
imidazolo
dihydro
oxo
group
quinoxaline
Prior art date
Application number
SI9420023A
Other languages
English (en)
Inventor
Hans-Joerg Treiber
Berthold Behl
Hans Peter Hofmann
Original Assignee
Basf Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE4329970A external-priority patent/DE4329970A1/de
Application filed by Basf Ag filed Critical Basf Ag
Publication of SI9420023A publication Critical patent/SI9420023A/sl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

kjer imajo A in R1 do R6 v opisu navedeni pomen, kot tudi njihova priprava. Spojine v smislu izuma lahko uporabimo za pripravo zdravil za zdravljenje nevrodegenerativnih obolenj in nevtoksičnih motenj centralnega živčnega sistema kot tudi za pripravo spazmolitikov, antieptileptikov, anksiolitikov in antidepresivov.
BASF AKTIENGESELLSCHAFT
Derivati imidazolokinoksalinona kot EAA antagonisti
Predloženi izum se nanaša na nove imidazolo-kinoksalinone, na postopke za njihovo pripravo kot tudi na njihovo uporabo za zatiranje bolezni.
V DE-OS 3 004 750 in DE-OS 3 004 751 je opisana vrsta imidazolo-kinoksalinonskih snovi, ki imajo antialergične učinke. Nadalje se zahteva zaščita za substituirane imidazolo-kinoksalinone kot zaviralce fosfodiesteraze oz. kot sredstva, ki vplivajo na srčni obtok, v US 5 166 344 (= EP 400 583).
Na sektorju centralnega živčnega sistema so v US 5 163196 (= EP 518 530) navedeni različni heterocikli, med njimi tudi nekateri imidazolo-kinoksalinoni, ki imajo učinek kot antagonisti ekscitatorično učinkovitih amino kislin (EAA antagonisti). Nadalje so v 5 182 386 opisani imidazolo-kinoksalini, ki predstavljajo antagoniste oz. inverzne agoniste GABA-receptorjev in lahko služijo za zatiranje stanj zaskrbljenosti, motenj spanja, stanj krčev kot tudi za izboljšanje spomina.
Sedaj smo ugotovili, da predstavljajo novi imidazolo[l,2-a]kinoksalinoni s formulo I
kjer je
A nasičena ali nenasičena alkilenska skupina z 1 do 5 C-atomi ali vez,
R6 pomeni formilno skupino ali karboksilno skupino, ki je lahko v obliki svoje soli s fiziološko prenesljivim aminskim ali kovinskim kationom, ostanek COOR7, pri čemer R7 predstavlja C^Cg-alkilni ostanek, cikloalkilno skupino s 3 do 8 C-atomi v obroču, benzilni ostanek, enega od ostankov -(CH2)n-OR8, v katerih stoji n za število 2 do 4 in R8 za C1-C3-alkilno skupino; C1-C4hidroksialkilno, Cj-Cj-alkilkarbonilno, nitrilo, tetrazolilno, karbonilaminotetrazolno, aldoksimsko, C^C^alkoksialdoksimsko, ali v danem primeru substituirano karbamoilno skupino, in
Rx-R4, ki so enaki ali različni, pomenijo atome vodika, fluora, klora, ali broma, trifluormetilno, trifluormetoksi, ciano, nitro, amino, C1-C6-alkanoilamino, CjC5-alkilno, CL-C5-alkoksi, mono- ali dialkilamino, C^C^alkiltio, Ct-C6alkilsulfinilno, C1-C6-alkilsulfonilno, aminosulfonilno, di-C1-C6alkilaminosulfonilno ali C^C^alkoksikarbonilno skupino, ali je eden od parov R1, R2; R2, R3 ali R3, R4 tudi skupina -(CH2)4- ali -CH=CH-CH=CH-,
R5 pomeni atom vodika, C^C^alkilno skupino ali v danem primeru s klorom, fluorom, trifluormetilom ali C1-C4-alkilom substituirano fenilno skupino, pri čemer pa ne morejo biti istočasno
A vez
R6 karbonilna, etoksikarbonilna, hidroksimetilna, formilna, tetrazolilna skupina, skupina amida karboksilne kisline ali 5-aminotetrazolilna skupina,
R1, R4, R5 atomi vodika in
R2 in R3 identična ter atoma klora ali broma v legi 7 in 8, nove, zelo učinkovite antagoniste t.i. ekscitatorično učinkovitih amino kislin (EAAantagoniste). Zato so zlasti primerni za terapijo nevroloških motenj.
Prednostne spojine so take, ki v benzenovem obroču nosijo kot substituente R2 do R4 enega ali dva elektrofilna substituenta, kot so atomi halogenov, nitro ali trifluormetilne skupine.
V imidazolovem obroču je prednostna substitucija v R5 podana z metilno, etilno ali fenilno skupino, medtem ko R6 prednostno predstavlja direktno z obročem ali z etilensko verigo povezano (A = vez) skupino karboksilne kisline ali skupino karboksilnega estra.
Karboksilne kisline lahko na običajen način prevedemo v njihove kovinske soli ali z amoniakom ali primernim organskimi dušikovimi bazami v fiziološko prenesljive amonijeve soli.
Kot posebno prednostne naj navedemo naslednje spojine, kot so:
a. 4,5-dihidro-7-klor-l-metil-4-okso-imidazolo[l,2-a]kinoksalin2-karboksilna kislina
b. 4,5-dihidro-l-metil-7-nitro-4-okso-imidazolo[l,2-a]kinoksalin2-karboksilna kislina
c. 4,5-dihidro-l-metil-7-trifluormetil-4-okso-imidazolo[l,2-a]kinoksalin-2-karboksilna kislina
d. 4,5-dihidro-7,8-diklor-l-metil-4-okso-imidazolo[l,2-a]kinoksalin2-karboksilna kislina
e. 4,5-dihidro-8-klor-l-metil-7-trifluormetil-4-okso-imidazolo[l,2-a]kinoksalin-2-karboksilna kislina
f. 4,5-dihidro-8-klor-l-izopropil-trifluormetil-4-okso-imidazolo[l,2-a]kinoksalin-2-karboksilna kislina
g. etilester 4,5-dihidro-8-klor-l-metil-7-trifluormetil-4-okso-imidazolo[l,2-a]kinoksalin-2-karboksilne kisline
h. etilester 4,5-dihidro-l-metil-7-trifluormetil-4-okso-imidazolo[l,2-a]4 kinoksalin-2-karboksilne kisline
i. 4,5-dihidro-l-izopropil-7-trifluormetil-4-okso-imidazolo[l,2-a]kinoksalin
2-karboksilna kislina
j. 4,5-dihidro-l-metil-7-trifluormetil-4-okso-imidazolo[l,2-a]kinoksalin2-akrilna kislina
k. metilester 4,5-dihidro-8-klor-l-etil-7-trifluonnetil-4-okso-imidazolo[l,2-a]kinoksalin-2-karboksilne kisline
l. 4,5-dihidro-8-klor-l-etil-7-trifluormetil-4-okso-imidazolo[l,2-a]kinoksalin-2-karboksilna kislina
m. 4,5-dihidro-l-metil-7-trifluormetil-4-okso-imidazolo[l,2-a]kinoksalin2-propionska kislina
n. 4,5-dihidro-8-klor-7-trifluormetil-4-okso-imidazolo[l,2-a]kinoksalin-2karboksilna kislina
o. etilester 4,5-dihidro-l-fenil-7-trifluormetil-4-okso-imidazolo[l,2-a]kinoksalin-2-karboksilne kisline
p. 4,5-dihidro-l-fenil-7-trifluormetil-4-okso-imidazolo[l,2-a]kinoksalin2-karboksilna kislina
q. etilester 4,5-dihidro-l-metil-8-nitro-7-trifluormetil-4-okso-imidazolo[l,2-a]kinoksalin-2-karboksilne kisline
r. 4,5-dihidro-l-metil-8-nitro-7-trifluormetil-4-okso-imidazolo[l,2-a]kinoksalin-2-karboksilna kislina
s. metilester 4,5-dihidro- l-metil-8-nitro-7-trifluormetil-4-okso-imidazolo[l,2-a]kinoksalin-2-propionske kisline
t. 4,5-dihidro-l-metil-8-nitro-7-trifluormetil-4-okso-imidazolo[l,2-a]kinoksalin-2-propionska kislina
u. 4,5-dihidro-l-metil-7-nitro-4-okso-imidazolo[l,2-a]kinoksalin-2propionska kislina
v. etilester 4,5-dihidro-8-klor-l-metil-7-trifluormetil-4-okso-imidazolo[l,2-a]kinoksalin-2-propionske kisline
w. 4,5-dihidro-8-klor-l-metil-7-trifluormetil-4-okso-imidazolo[l,2-a]kinoksalin-2-propionska kislina
x. 4,5-dihidro-l-fenil-7-trifluormetil-4-okso-imidazolo[l,2-a]kinoksalin2-propionska kislina
y. etilester 4,5-dihidro-8-klor-l-metil-7-trifluormetil-4-okso-imidazolo[ l,2-a]kinoksalin-2-propionske kisline.
Spojine s formulo I lahko pripravimo na znan način po različnih metodah.
Analogno postopku, opisanemu v EP 400 583, lahko imidazol s formulo II
R5 A-R6
kjer imajo R1 do R5 in A navedeni pomen in R6 pomeni nitrilno skupino, skupino estra karboksilne kisline, aldehidno ali alkanoilno skupino, presnovimo z dvojno aktiviranim derivatom ogljikove kisline, kot fosgenom, difenilkarbonatom ali prednostno karbonildiimidazolom, v inertnem aprotičnem topilu pri zvišani temperaturi od 150 do 200 °C.
Primerna topila so tetralin, dekalin, 1,2-diklorbenzen ali 1,3-dimetiletilen- ali -propilen sečnina.
Pri tem dobimo spojine s formulo I, v kateri R6 pomeni nitrilno skupino, formilno skupino, skupino karboksilnega estra ali alkanoilno skupino.
Prednostne spojine so pri tem take, v katerih imajo R1 do R4 in A zgoraj že navedene pomene in R6 predstavlja ostanek skupine karboksilnega estra.
Spojine s formulo I, v kateri R6 pomeni estrsko skupino, lahko podvržemo kisli ali alkalni hidrolizi, pri čemer dobimo spojine s formulo I, v kateri R6 predstavlja karboksi skupino.
Hidroliza poteče prednostno ob alkalnih pogojih, npr. v prisotnosti alkalijskega hidroksida ali natrijevega hidrogenkarbonata, v topilu, kot vodi, nižjem alkoholu, tetrahidrofuranu ali njihovih zmeseh. Tako dobljene organske kisline prevedemo v danem primeru v fiziološko prenesljivo aminsko ali kovinsko sol. Z njimi so mišljene zlasti soli alkalijskih kovin, kot natrija in kalija, zemeljskoalkalijskih kovin, kot kalcija, siceršnjih kovin, kot aluminija, kot tudi soli organskih baz, kot morfolina, piperidina, mono-, di- in trietanolamina ali tris-(hidroksimetil)aminometana.
Izhodne spojine za postopek la lahko dobimo po naslednji sintezni shemi:
Shema I:
R4
R2VXNO2
Ri
III redukcij
R5 AR >=<
HN^N
R3
K2CO3 topilo
IV
R5 A-R , >=< z N rV ~
NH2
R3
R
R5 A-R , >=<
3 A N’ ZN
XX
Znano je, da se dajo orto-halogensubstituirani nitrobenzeni z na atomu dušika N1 nesubstituiranimi imidazoli presnoviti v primernih topilih, kot dimetilsulfoksidu, dimetilformamidu ali acetonitrilu, pri temperaturah med 0 in 140 °C ter ob dodatku baze, npr. kalijevega karbonata.
Nadalje je znano, da poteče substitucija atoma halogena s 4- in 4,5-disubstituiranimi imidazoli tako, da poteče nukleofilni naskok na najmanj sterično oviranem N-atomu imidazola, tako da v tem primeru nastanejo enotni produkti.
Redukcija nitro spojin lahko poteče na znan način, npr. s katalitskim hidriranjem s paladijem ali nikljevimi katalizatorji ali tudi s kositrovim (Il)kloridom.
o-halogen-nitrobenzeni s formulo III so tržno dostopni ali jih lahko pripravimo po znanih metodah.
Spojine s formulo I, kjer pomeni R6 hidroksialkilno, aldehidno, oksimsko ali oksimetrsko skupino, pripravimo z operacijami, opisanimi v nadaljevanju. Te obstoje v tem, da spojine s formulo I, v katerih R6 pomeni estrsko skupino karboksilne kisline, reduciramo, tako da dobimo spojine s formulo I, v kateri R6 predstavlja hidroksialkilno skupino.
To redukcijo lahko izvedemo s pomočjo kompleksnega kovinskega hidrida, kot npr. litijevega borovega hidrida, v primernem topilu, kot etru ali tetrahidrofuranu. Redukcijo izvedemo prednostno pri zvišani temperaturi, zlasti pri vrelišču topila.
Po želji lahko te hidroksialkilne spojine prevedemo z oksidacijo s pomočjo okisdacijskega sredstva, kot kromovega oksida ali manganovega dioksida, v aldehide s formulo I (R6 = formilna skupina).
Oksime in oksimetre lahko dobimo iz aldehidov s formulo I s presnovo s hidroksilaminom in hidroksilamin-O-alkiletri.
Spojine s formulo I, v kateri R6 pomeni v danem primeru substituirano karbamoilno ali karbonilaminotetrazolno skupino, dobimo tako, da kislino ali njeno aktivirano obliko s formulo I, pri čemer R6 predstavlja ostanek karboksilne kisline, presnovimo z amoniakom, amini ali 5-amino-tetrazolom.
Kot amini so primerni zlasti C^C^alkilamini in z nitro ali CF3 skupino ali 1-2 Cj-C^ alkilnima skupinama, CM-alkoksi skupinama ali atomoma halogena na fenilnem obroču substituiran anilin, benzilamin in fenetilamin.
Za to presnovo uporabimo bodisi kislinski klorid ali izvedemo presnovo v prisotnosti karbonildiimidazola. Prednostno delamo pri tem v dimetilformamidu.
Spojine s formulo I s karbonilaminotetrazolnim ostankom z R6 (R6 = CO-NHCHN4) lahko dobimo po znanih metodah s kondenzacijo osnovne kisline s 5-aminotetrazolom s formulo IV
N.
H2N j«
IV
Reakcije izvedemo praviloma v inertnem topilu, kot npr. metilenkloridu, dioksanu, tetrahidrofuranu ali dimetilformamidu, prednostno v prisotnosti iz peptidne kemije znanega kondenzacijskega reagenta, kot Ν,Ν’-karbonildiimidazola ali N,N’dicikloheksilkarbodiimida, pri temperaturah od 20 °C do 120 °C.
Če v izhodnih spojinah substituenta R1 in R2 še nista prisotna, lahko le-ta uvedemo tudi naknadno. Do tega lahko pridemo z elektrofilno aromatsko substitucijo dobljene spojine s formulo I, v kateri R1 in/ali R2 pomenita atoma vodika, po znanih metodah, kot so opisane npr. v Houben-Weyl zv. Χ/1, str. 471 in dalje, zv. IX, str. 572 in dalje, in zv. V/3, str. 873.
Postopek za pripravo nitro spojin s formulo I, v kateri imajo R1, R4 do R6 in A zgoraj navedeni pomen ter R2 ali R3 pomenita atoma vodika, nitro ali alkilni skupini, pri čemer mora biti vsaj eden od ostankov R2 ali R3 nitro skupina, je označen s tem, da spojino s formulo I, v kateri imajo R\ R4 do R6 in A zgoraj navedeni pomen in R2 ali R3 pomeni atom vodika ali alkilno skupino, pri čemer mora biti vsaj eden od ostankov R2 ali R3 atom vodika, nitriramo s solitrno kislino ali žveplovo kislino kalijevim nitratom pri nizki temperaturi. Kot ugodno se je pri tem pokazalo delo s koncentrirano solitrno kislino pri 0 °C.
Sinteza spojin s formulo I, kjer imajo R1 do R5 in A zgoraj navedeni pomen in R6 pomeni tetrazolilni ostanek, poteče po znanih metodah, kot so npr. opisane v Synth. 1973, 80, s sintezo ustreznih nitrilov z dušikovodikovo kislino ali eno od njenih soli, npr. z alkalijskimi ali zemeljskoalkalijskimi azidi, v danem primeru v prisotnosti Lewisovih kislin, kot aluminijevega in kositrovega klorida ali amonijevega klorida.
Prednostna je kombinacija natrijevega azida z amonijevim kloridom. Na splošno izvedemo reakcijo v prisotnosti inertnega topila, kot benzena, tetrahidrofurana ali dimetilformamida, pri temperaturah med sobno temperaturo in 150 °C. Tetrazolilne spojine so zelo kisle in jih lahko na običajen način prevedemo v njihove soli s fiziološko prenesljivimi aminskimi ali kovinskimi kationi.
Spojine I v smislu izuma so primerne kot zdravilne učinkovine za humano medicino in jih lahko uporabimo za pripravo zdravil za zdravljenje nevrodegenerativnih obolenj in nevtoksičnih motenj centralnega živčnega sistema pa tudi za pripravo spazmolitikov, antiepileptikov, anksiolitikov in antidepresivov.
Farmakološko učinkovitost spojin I v smislu izuma smo preiskovali na izoliranem membranskem materialu velikih možganov podgan. Za to smo membranski material v prisotnosti spojin v smislu izuma obdelali z radiaktivno markiranimi snovmi 3H-2amino-3-hidroksi-5-metil-4-izoksazol-propionsko kislino (3H-AMPA) in 3H-2amino-3-hidroksi-5-metil-4-izoksazolpropionsko kislino (3H-AMPA) in 3H-5,7diklorkinurensko kislino, pri čemer se te vežejo na specifične receptorje (AMPA- oz. NMDA-receptor (N-metil-D-aspartat)). Nato smo s scintilacijskim štetjem merili radioaktivnost obdelanih membran. Preko vezanja radioaktivnosti se dajo določiti količine vezane 3H-AMPA in 3H-5,7-diklorkinurenske kisline oz. vsakokrat izpodrinjene količine teh radioaktivno markiranih snovi. Disociacijsko konstanto KI=(I=inhibitor), ki izhaja iz tega in ki je mera za spodrinjevalni učinek učinkovine v smislu izuma, smo določili z iterativno nelinearno regresijsko analizo s sistemom statistične analize (SAS) na IBM-računalniku, podobno programu Ligand, P.J. Munson ali D. Rodbard (Analytical Biochm. 107,220 (1980), Ligand: Versatile Computerized Approach for Charakterization of Ligand Binding Systems).
Izvedli smo naslednje preiskave in vitro:
1. Vezanje 3H-2-amino-3-hidroksi-5-metil-4-izoksazol-propionske kisline (3H-AMPA)
Za preparacijo membranskega dela smo homogenizirali sveže odvzete velike možgane podgan skupaj z okoli 15-kratnim volumnom pufrske raztopine A iz 30 mM a,a,a-tris-(hidroksimetil)-metilamin-hidroklorida (TRIS-HC1) in 0,5 mM etilendiamintetraocetne kisline (EDTA) - pH 7,4 - s pomočjo UltraTURRAX mešalnika. Po odločenju nadstoječe tekočine smo membranski material, ki je vseboval proteine in je bil v usedlini, trikrat izprali s suspendiranjem v pufrski raztopini A in nato z vsakokratnim 20 minutnim centrifugiranjem pri 48000 g. Nato smo membranski material suspendirali v 15-kratnem volumnu pufrske raztopine A in inkubirali 30 minut pri 37 °C. Nato smo proteinski material izprali 2-krat s centrifugiranjem in suspendiranjem ter do uporabe zamrznili pri -70 °C.
Za vezivni test smo pri 37 °C odtajeni proteinski material 2-krat izprali s centrifugiranjem pri 48 000 g (20 minut) in sledečim suspendiranjem v pufrski raztopini B iz 50 mM TRIS-HC1, 0,1 M kalijevega tiocianata in 2,5 mM kalcijevega klorida - pH 7,1. Nato smo 0,25 mg membranskega materiala, 0,1, /xCi 3H-AMPA (60 Ci/mmol) kot tudi spojino I raztopili v 1 ml pufrske raztopine in 60 minut inkubirali na ledu. Inkubirano raztopino smo filtrirali preko CF/B-filtra (firma Whathman), ki smo jo prej najmanj 2 uri obdelovali z 0,5 %-no vodno raztopino polietilenimina. Nato smo filtrat izprali s 5 ml hladne pufrske raztopine B, da smo ločili vezano in prosto 3H-AMPA drugo od druge. Po meijenju radioaktivnosti vezane 3H-AMPA v membranskem materialu s scintilacijskim štetjem smo z ovrednotenjem spodrinjevalnih krivulj s pomočjo regresijske analize določili Kj-vrednost.
2. Vezava 3H-5,7-diklorkinurenske kisline
Za preparacijo membranskega materiala smo sveže odvzete velike možgane podgan homogenizirali skupaj z 10-kratnim volumnom pufrske raztopine A’ iz 50 mM TRIS-HC1 in 10 mM EDTA - pH 7,4. Suspenzijo smo centrifugirali 20 minut pri 48000 g. Po odločenju nadstoječe tekočine smo membranski material, ki je bil v usedlini, izprali 2-krat s suspendiranjem v pufrski raztopini A’ in nato vsakokrat z 20-minutnim centrifugiranjem in suspendiranjem. Po ponovnem suspendiranju membrane v puferski raztopini A’ in zamrznjenju v tekočem dušiku smo suspenzijo spet odtajali pri 37 °C in inkubirali po nadaljnjem izpiralnem procesu 15 minut pri 37 °C. Nato smo proteinski material 4-krat izprali s centrifugiranjem in suspendiranjem in zamrznili do uporabe pri -70 °C.
Za vezivni test pri 37 °C odtajani proteinski material smo izprali 2-krat s centrifugiranjem pri 48000 g (20 minut) in sledečim suspendiranjem v pufrski raztopini B’ iz 50 mM TRIS-HC1 - pH 7,4. Nato smo raztopili 0,15 mg membranskega materiala 0,3 μ-Ci 3H-5,7-diklorkinurenske kisline (16 Ci/mmol) kot tudi spojino I v 1 ml pufrske raztopine B’ in 30 minut inkubirali na ledu. Inkubirano raztopino smo 2 minuti centrifugirali pri 150000 g. Po odločenju nadstoječe tekočine smo usedline 2-krat suspendirali s po 1,5 ml hladne pufrske raztopine B’. Po merjenju radioaktivnosti na membranah vezane 3H-5,7-diklorkinurenske kisline v usedlini smo dobili Kj-vrednost z ovrednotenjem spodrinjevalnih krivulj s pomočjo regresijske analize.
Zdravilne pripravke pripravimo na običajen način, npr. s pomešanjem učinkovine z drugimi običajnimi nosilci in razredčili.
Zdravilne pripravke lahko dajemo na različne aplikacijske načine, kot peroralno, parenteralno, subkutano, intraperitonealno in lokalno. Tako so možne oblike pripravkov kot tablete, emulzije, infuzijske in injekcijske raztopine, paste, mazila, geli, kreme, losioni, pudri in spreji.
Zdravilni pripravki v smislu izuma vsebujejo poleg običajnih pomožnih snovi za zdravila terapevtsko učinkovito količino spojine I. Za lokalno zunanjo uporabo, npr. v pudru in mazilih, so lahko učinkovine v običajnih koncentracijah. Praviloma so učinkovine v količini od 0,001 do 5 mas.%, prednostno 0,02 do 0,5 mas.%.
Pri notranji uporabi dajemo pripravke v posameznih dozah. V posamezni dozi je na kg telesne teže 0,1 do 50 mg, prednostno 0,1 do 10 mg učinkovine. Pripravke lahko dajemo dnevno v eni ali več dozah glede na vrsto in težo obolenj. Dnevna doza je praviloma pri 0,1 do 20 mg na kg telesne teže pri oralnem dajanju oz. 0,01 do 10 mg na kg telesne teže pri parenteralnem dajanju.
Ustrezno želenemu načinu aplikacije vsebujejo zdravilni pripravki v smislu izuma poleg učinkovine običajne nosilce in razredčila. Za lokalno zunanjo uporabo lahko uporabimo farmacevtsko-tehnične pomožne snovi, kot etanol, izopropanol, oksetilirano ricinovo olje, oksetilirano hidrirano ricinovo olje, poliakrilno kislino, polietilenglikol, polietilenglikolstearat, etoksilirane maščobne alkohole, parafinsko olje, vazelino in lanolin. Za notranjo uporabo so primerni npr. mlečni sladkor, propilenglikol, etanol, škrob, smukec in polivinilpirolidon. Nadalje lahko pripravki vsebujejo antioksidacijska sredstva, kot tokoferol in butiliran hidroksianizol kot tudi butiliran hidroksitoluen, dodatke za izboljšanje okusa, stabilizatorje, emulgatoije in belila. Snovi, ki jih vsebuje pripravek poleg učinkovine, kot tudi snovi, uporabljene pri pripravi farmacevtskega pripravka, morajo biti toksikološko neoporečne in prenesljive za vsakokratno učinkovino.
Naslednji primeri bližje pojasnjujejo izum.
Opis poskusov
A Priprava izhodnih produktov
a. l-(2-nitrofenil)-imidazoli
Rs A-Rs
1) l-(2-nitro-4-trifluormetilfenil)-5-karbetoksi-4-metil-imidazol
Zmes 10,45 g (0,05 molov) 2-fluor-4-trifluormetil-nitrobenzena, 7,7 g (0,05 molov) 4(5)-karbetoksi-5(4)-metilimidazola in 13,8 g kalijevega karbonata segrevamo v 100 ml acetonitrila 4 ure ob mešanju do vrenja.
Ohlajeno reakcijsko zmes pomešamo s 1000 ml vode, ekstrahiramo z 250 ml metilenklorida in metilenkloridno fazo posušimo z magnezijevim sulfatom. Posušeno raztopino uparimo in ostanek spravimo do kristalizacije z nadrgnjenjem z etrom. Snov je zadosti čista za naslednje presnove.
Dobitek: 11,4 g (66 % teor.)
Tal.: 142-144 °C.
Z variacijo derivata nitrobenzena, imidazola, topila, temperature in reakcijskega časa dobimo naslednje spojine.
Št. r2 r3 RS A R6 Tal. °C
2) H H ch3 - COOEt 94-96
3) H ch3 ch3 - COOEt 110
4) H F ch3 - COOEt 122-124
5) H H H CH, COOEt olje
6) Cl H ch3 - COOEt 112-115
7) cf3 Cl ch3 - COOEt 118-119
8) Cl H H - coch3 151
9) cf3 H ch3 - COOEt 142-144
10) H i-BuO CH3 - COOEt 65
H) Cl Cl ch3 - COOEt 152
12) H H C2H5 - COOMe 110-113
13) COOEt H CH3 - COOEt 119
14) cf3 H ί-ςΗ, - COOEt olje
15) cf3 Cl C2 H5 - COOMe 142-144
16) ch3 ch3 ch3 - COOEt 128-132
17) cf3 H ch3 -CH=CH- COOMe 168-172
18) Cl Cl H - COOMe 160-163
19) cf3 H H - COOMe 146-150
20) no2 H ch3 - COOEt 128-131
21) cf3 Cl H - COOMe 99-103
22) F Br ch3 - COOEt 140-145
23) Br ch3 ch3 - COOEt 133-134
24) Br H ch3 - COOEt 125-130
25) H Cl ch3 -CH=CH- COOEt 128-129
26) cf3 Cl H -CH,- COOEt 122-123
27) cf3 H C6H5 -CH=CH- COOEt 164-165
28) cf3 Cl ch3 -CH=CH- COOEt 208-209
29) cf3 H ch3 -CH=CH- COOMe 168-173
30) (ch3)2nso2 H ch3 - COOEt 248-250
31) cf3 H C6H5 - COOEt 138-141
32) cf3o H ch3 - COOEt 98-101
33) ch3conh H ch3 - COOEt 129-134
34) i-Bu H ch3 - COOEt olje
35) cf3 Cl ch3 -ch2ch2- COOEt 185-190
36) Cl (6-C1) ch3 - COOEt 143-144
37) F Br CH3 - COOEt 133-134
b. l-(2-aminofenil)-imidazoli
R5 A-R
1) l-(2-amino-4-trifluormetilfenil)-5-karbetoksi-4-metil-imidazol
11,6 g (0,034 molov) l-(2-nitro-4-trifluormetilfenil)-5-karbetoksi-4-metilimidazola (prim. Aal) hidriramo z 2 g katalizatorja paladija na oglju (10 % Pd) v 100 ml etanola pri sobni temperaturi pod atmosferskim tlakom. Po koncu navzema vodika uparimo raztopino, ki nima katalizatorja, v vakuumu in preostali ostanek kristaliziramo z nekaj etra.
Dobitek: 9,8 g (93 % teor.)
Tal.: 189-190 °C.
Na analogen način dobimo v nadaljevanju navedene spojine, pri čemer za spojine, ki vsebujejo klor, uporabimo kot katalizator Raneyev nikelj.
Št. R2 R3 R5 A R6 Tal. °C
2) H H ch3 COOEt 139
3) H ch3 ch3 - COOEt 123
4) H F ch3 - COOEt 188
5) H H H ch2 COOEt olje
6) Cl H ch3 - COOEt 165
Ό cf3 Cl CH3 - COOEt 202-205
8) Cl H H coch3 210
9) H i-BuO CH3 - COOEt olje
10) Cl Cl ch3 - COOEt 224
11) H H C2H5 - COOEt 141-143
12) COOEt H ch3 - cooch3 158-160
13) cf3 H i-C3 H7 - COOEt 98-103
14) cf3 Cl C2H5 - COOEt 196-198
15) ch3 ch3 ch3 - COOEt 154-158
16) Cl Cl H - COOMe 197-200
17) cf3 H H - COOMe 209-212
18) no2 H ch3 - COOEt 114-117
19) cf3 Cl H - COOMe 237-241
20) cf3 H ch3 -ch2-ch2- COOMe 99-103
21) F Br ch3 - COOEt 172-174
22) Br ch3 ch3 - COOEt 204-206
23) Br H ch3 - COOEt 190-195
24) t-Bu H CH - COOEt 143-144
25) Cl (6-C1) CH3 - COOEt 189-190
26) i-Bu H ch3 - COOEt 143-145
27) ch3conh H ch3 - COOEt 100-103
28) cf3o H ch3 - COOEt 157-160
29) cf3 H C6H5 - COOEt 273-275
30) (ch,)2nso2 H ch3 - COOEt 248-250
31) no2 H ch3 -ch2-ch2- COOEt 163-164
32) cf3 Cl ch3 -ch2-ch2- COOEt 128-129
33) cf3 H C6H5 -ch2-ch2- COOEt 114-116
34) cf3 Cl H -ch2- COOEt 151-152
35) H Cl ch3 -ch2-ch2- COOEt 112-113
B. Priprava končnih produktov
Presnova l-(2-aminofenil)-imidazolov s karbonildiimidazolom:
PRIMER 1
Etilester 4,5-dihidro-l-metil-4-okso-imidazolo[l,2-a]kinoksalin-2-karboksilne kisline
3.5 g (0,143 molov) l-(2-aminofenil)-4-karbetoksi-5-metilimidazola, (0,154 molov) karbonildiimidazola segrevamo ob mešanju v 50 ml 1,2-diklorbenzena
1.5 ure do vrenja.
Po ohlajenju trdno snov odsesamo, izperemo z acetonom in produkt prekristaliziramo iz DMF.
Dobitek: 3,0 g (77 % teor.)
C14H13N3O3 m.m.271 Tal. >300 °C
Analogno dobimo:
2. etilester 4,5-dihidro-l,8-dimetil-4-okso-imidazolo[l,2-a]kinoksalin-2karboksilne kisline
C15H15N3O3 m.m.285 Tal. 255-257 °C
3. etilester 4,5-dihidro-8-fluor-l-metil-4-okso-imidazolo[l,2-a]kinoksalin-2karboksilne kisline
CHFN,O, m.m. 289 Tal. 255-257 °C
12 33
4. etilester 4,5-dihidro-l-metil-7-trifluormetil-4-okso-imidazolo[l,2-a]kinoksalin-2-karboksilne kisline
C15H12F3N3O3 m.m. 339 Tal. 270-271 °C
5. etilester 4,5-dihidro-8-izobutoksi-l-metil-4-okso-imidazolo[l,2-a]kinoksalin2-karboksilne kisline
ClgH21N3O4 m.m. 343 Tal. 190-195 °C
6. etilester 4,5-dihidro-7-klor-l-metil-4-okso-imidazolo[l,2-a]kinoksalin-2karboksilne kisline
C14H17C1NXX m.m. 305 Tal. 277-279 °C
12 3 3
7. etilester 4,5-dihidro-4-okso-imidazolo[l,2-a]kinoksalin-2-ocetne kisline
C14H13N3O3 m.m.271 Tal. 265-270 °C
8. metilester 4,5-dihidro-l-etil-4-okso-imidazolo[l,2-a]kinoksalin-2karboksilne kisline
C14H13N3O3 m.m.271 Tal. 264-266 °C
9.4,5-dihidro-2-acetil-7-klor-4-okso-imidazolo[l,2-a]kinoksalin
C12H8C1N3O2 m.m. 261 Tal. >320 °C
10. dietilester 4,5-dihidro-l-metil-4-okso-imidazolo[l,2-a]kinoksalin-2,7di-karboksilne kisline
C17H17N3O5 m.m. 343 Tal. 295-300 °C
11. etilester 4,5-dihidro-8-klor-l-metil-7-trifluormetil-4-okso-imidazolo[l,2-a]kinoksalin-2-karboksilne kisline
C15HnClF3N3O3 m.m. 373 Tal. 310-315 °C
12. etilester 4,5-dihidro- l-izopropil-7-trifluormetil-4-okso-imidazolo[l,2-a]kinoksalin-2-karboksilne kisline
C17H16F3N3O3 m.m. 367 Tal. 215-220 °C
13. metilester 4,5-dihidro-l-metil-4-okso-imidazolo[l,2-a]kinoksalin-2akrilne kisline
C15H13N3O3 m.m. 283 Tal. >300 °C
14. etilester 4,5-dihidro-7,8-diklor-l-metil-4-okso-imidazolo[l,2-a]kinoksalin 2-karboksilne kisline
C14HnCl2N3O3 m.m. 340 Tal. 285 °C (razp.)
15. etilester 4,5-dihidro-l-metil-7-trifluormetil-4-okso-imidazolo[l,2-a]kinoksalin-2-akrilne kisline
C17H14F3N3O3 m.m. 365 Tal. >280 °C
16. etilester 4,5-dihidro-8-klor-l-etil-7-trifluormetil-4-okso-imidazolo[l,2-a] kinoksalin-2-karboksilne kisline
C15HnClF3N3O3 m.m. 373 Tal. 304-308 °C
17. etilester 4,5-dihidro-l-metil-7-nitro-4-okso-imidazolo[l,2-a]kinoksalin2-karboksilne kisline
Ο.,Η,,ΝΌ. m.m. 316 Tal. >300 °C
12 4 5
18. metilester 4,5-dihidro-l-metil-7-trifluormetil-4-okso-imidazolo[l,2-a]kinoksalin-2-propionske kisline
C16H,.F,N,O- m.m. 353 Tal. 203-206 °C
14 3 3 3
19. metilester 4,5-dihidro-8-klor-7-trifluormetil-4-okso-imidazolo[l,2-a]kinoksalin-2-karboksilne kisline
C13H7C1F3N3O3 m.m. 345 Tal. 270-280 °C
20. metilester 4,5-dihidro-7-trifluormetil-4-okso-imidazolo[l,2-a]kinoksalin· 2-karboksilne kisline
C13H8F3N3O3 m.m. 311 Tal. 281-283 °C
21. etilester 4,5-dihidro-8-brom-7-fluor-l-metil-4-okso-imidazolo[l,2-a]kinoksalin-2-karboksilne kisline
C14HnBrFN3O3
m.m. 368
Tal. 298-300 °C
22. metilester 4,5-dihidro-7-izobutil-l-metil-4-okso-imidazolo[l,2-a]kinoksalin-2-karboksilne kisline
ClgH21N3O3 m.m. 327 Tal. 270-273 °C
23. etilester 4,5-dihidro-7-acetamido-l-metil-4-okso-imidazolo[l,2-a]kinoksalin 2-karboksilne kisline
ClfiH16N4O4 m.m. 328 Tal. >300 °C
24. etilester 4,5-dihidro-7-brom-l-metil-4-okso-imidazolo[l,2-a]kinoksalin2-karboksilne kisline
Ο.Η,,ΒγΝ,Ο, m.m.350 Tal. >300°C
12 33
25. etilester 4,5-dihidro-l-metil-7-trifluormetoksi-4-okso-imidazolo[l,2-a]kinoksalin-2-karboksilne kisline
C15H12F3N3O4 m.m. 355 Tal. >300 °C
26. etilester 4,5-dihidro-l-fenil-7-trifluormetil-4-okso-imidazolo[l,2-a]kinoksalin-2-karboksilne kisline
C20H14F3N3O3 m.m. 401 Tal. 292-295 °C
27. etilester 4,5-dihidro-8-klor-l-metil-7-trifluormetil-4-okso-imidazolo[l,2-a]kinoksalin-2-propionske kisline
C17H15C1F3N3O3 m.m. 402 Tal. 233-235 °C
28. etilester 4,5-dihidro-8-klor-l-metil-4-okso-imidazolo[l,2-a]kinoksalin2-propionske kisline
C16H16C1N3O3 m.m. 334 Tal. 291-293 °C
29. etilester 4,5-dihidro-8-klor-7-trifluormetil-4-okso-imidazolo[l,2-a]20 kinoksalin-2-ocetne kisline
C15HuC1F3N3O3 m.m.373 Tal. >300 °C
30. etilester 4,5-dihidro-7-dimetilaminosulfonil- l-metil-4-okso-imidazolo[l,2-a]kinoksalin-2-karboksilne kisline
C16H18N4O5S m.m.378 Tal. >300 °C
31. etilester 4,5-dihidro-l-metil-7-nitro-4-okso-imidazolo[l,2-a]kinoksalin-2propionske kisline σ,Η,,Ν,Ο. m.m. 344 Tal. 250-255 °C
16 4 5
32. etilester 4,5-dihidro-l-fenil-7-trifluormetil-4-okso-imidazolo[l,2-a]kinoksalin-2-propionske kisline
C22HlgF3N3O3 m.m. 429 Tal. 192-193 °C
33. etilester 4,5-dihidro-l,7,8-trimetil-4-okso-imidazolo[l,2-a]kinoksalin2-karboksilne kisline
C16H17N3O3 m.m. 299 Tal. >300 °C
34. etilester 4,5-dihidro-7-t-butil-l-metil-4-okso-imidazolo[l,2-a]kinoksalin2-karboksilne kisline
C18H21N3O3 m.m. 327 Tal. 184-185 °C
35. etilester 4,5-dihidro-7,9-diklor-l-metil-4-okso-imidazolo[l,2-a]kinoksalin 2-karboksilne kisline
C. Ή,,Ο,Ν,Ο, m.m. 340 Tal. 261-267 °C
11 2 3 3
Hidroliza karboksilnih estrov imidazolokinoksalina:
PRIMER 36
4.5- dihidro-l-metil-4-okso-imidazolo[l,2-a]kinoksalin-2-karboksilna kislina g (0,107 molov) po primeru 1 dobljenega estra mešamo s 500 ml 2N natrijevega luga in 300 ml etanola 1,5 ure pri 80 °C. Po ohlajenju nakisamo s koncentrirano solno kislino in produkt odsesamo. Prekristaliziramo ga iz DMF.
Dobitek: 23 g (88 % teor.)
C12H9N3O3 m.m.243 Tal. >300 °C
Na analogen način dobimo:
37.4.5- dihidro-l,8-dimetil-4-okso-imidazolo[l,2-a]kinoksalin-2-karboksilno kislino
C13HnN3O3 m.m.257 Tal. >300 °C
38.4.5- dihidro-8-fluor-l-metil-4-okso-imidazolo[l,2-a]kinoksalin-2-karboksilno kislino
C12HgFN3O3 m.m. 261 Tal. >300 °C
39.4.5- dihidro-l-metil-7-trifluormetil-4-okso-imidazolo[l,2-a]kinoksalin-2karboksilno kislino
C13HgF3N3O m.m. 311 Tal. >300 °C
40. 4,5-dihidro-8-izobutoksi-l-metil-4-okso-imidazolo[l,2-a]kinoksalin-2karboksilno kislino
C16H17N3O4 m.m. 315 Tal. 270-275 °C
41.4.5- dihidro-l-etil-4-okso-imidazolo[l,2-a]kinoksalin-2-karboksilno kislino
m.m. 257
Tal. 335-340 °C
42. 4,5-dihidro-7-klor-l-metil-4-okso-imidazolo[l,2-a]kinoksalin-2-karboksilno kis lino
C12H8C1N3O3 m.m.277 Tal. >320 °C
43. 4,5-dihidro-4-okso-imidazolo[l,2-a]kinoksalin-2-ocetno kislino
m.m. 243 Tal. 320-325 °C
44.4.5- dihidro-8-klor-l-metil-7-trifluormetil-4-okso-imidazolo[l,2-a]kinoksalin-2-karboksilno kislino
C13H7C1F3N3O3 m.m. 345 Tal. >300 °C
45.4.5- dihidro-l-izopropil-7-trifluormetil-4-okso-imidazolo[l,2-a]kinoksalin2-karboksilno kislino
C15H12F3N3O3 m.m. 339 Tal. 245-250 °C
46.4.5- dihidro-l-metil-4-okso-imidazolo[l,2-a]kinoksalin-2-akrilno kislino ςΚ,Ν,Ο, m.m. 269 Tal. >300°C
11 3 3
47.4.5- dihidro-7,8-diklor-l-metil-4-okso-imidazolo[l,2-a]kinoksalin-2karboksilno kislino
m.m. 312 Tal. >300 °C
48. 4,5-dihidro-l-metil-7-trifluormetil-4-okso-imidazolo[l,2-a]-kinoksalin2-akrilno kislino
C15H10F3N3O3 m.m. 337 Tal. >320 °C
49.4,5-dihidro-8-klor-l-etil-7-trifluormetil-4-okso-imidazolo[l,2-a]kinoksalin-2-karboksilno kislino
C H CIF^N O m.m.359 Tal. >300 °C
9 3 3 3
50. 4,5-dihidro-l-metil-7-nitro-4-okso-imidazolo[l,2-a]kinoksalin-2-karboksilno kislino
C12HgN4O5 m.m.288 Tal. >300 °C
51.4.5- dihidro-7-trifluormetil-4-okso-imidazolo[l,2-a]kinoksalin-2-karboksilno kislino
C12H6F3N3O3 m.m.297 Tal. >300 °C
52. 4,5-dihidro-l-metil-7-trifluormetil-4-okso-imidazolo[l,2-a]kinoksalin-2propionsko kislino
C15H12F3N3O3 m.m.339 Tal. >300 °C
53.4.5- dihidro-l,7,8-trimetil-4-okso-imidazolo[l,2-a]kinoksalin-2-karboksilno kislino
C,.H.,N,O, nun. 271 Tal. >300°C
13 3 3
54.4.5- dihidro-7-brom-l-metil-4-okso-imidazolo[l,2-a]kinoksalin-2-karboksilno kislino
C12HgBrN3O3 m.m.322 Tal. >300 °C
55.4.5- dihidro-8-brom-7-fluor-l-metil-4-okso-imidazolo[l,2-a]kinoksalin2-karboksilno kislino
C12H?BrFN3O3 m.m. 340 Tal. >300 °C
56.4.5- dihidro-8-klor-7-trifluormetil-4-okso-imidazolo[l,2-a]kinoksalin2-karboksilno kislino c12hscif3n3o3
m.m. 331
Tal. >300 °C
57. 4,5-dihidro-7-t-butil-l-metil-4-okso-imidazolo[l,2-a]kinoksalin-2karboksilno kislino
C16H17N3O3 m.m.299 Tal. >300 °C
58. 4,5-dihidro-7,9-diklor-l-metil-4-okso-imidazolo[l,2-a]kinoksalin-2karboksilno kislino
C12H7C12N3O3 nun. 312 Tal. >300 °C
59.4.5- dihidro-7-izobutil-l-metil-4-okso-imidazolo[l,2-a]kinoksalin-2karboksilno kislino
C1AH17N,0, m.m.299 Tal. 256-259 °C lo 1/3 3
60.4.5- dihidro-7-acetamido-l-metil-4-okso-imidazolo[l,2-a]kinoksalin-2karboksilno kislino
C,K,NA m.m. 300 Tal. >350 °C
12 4 4
61. 4,5-dihidro-l-metil-7-trifluormetoksi-4-okso-imidazolo[l,2-a]kinoksalin-2-karboksilno kislino
C13H8F3N3O4 m.m. 327 Tal. >300 °C
62. 4,5-dihidro-l-fenil-7-trifluormetil-4-okso-imidazolo[l,2-a]kinoksalin-2-karboksilno kislino
C18H10F3N3O3 m.m 373 Tal. >300 °C
63. 4,5 -dihidro- l-metil-8-nitro-7-trifluormetil-4-okso-imidazolo [ 1,2-a] kinoksalin-2-karboksilno kislino
CHFNO m.m. 356 Tal. >300 °C
7 3 4 5
64. 4,5-dihidro-7-(dimetilaminosulfonil)-l-metil-4-okso-imidazolo[l,2-a]kinoksalin-2-karboksilno kislino
C.H, .N,O4S m.m.350 Tal. >300°C
14 4 5
65.4.5- dihidro-l-metil-8-nitro-7-trifluormetil-4-okso-imidazolo[l,2-a]kinoksalin-2-propionsko kislino
C,,H..F,N .CL m.m. 384 Tal. >300 °C
11 3 4 5
66. 4,5-dihidro- l-metil-8-nitro-4-okso-imidazolo[ l,2-a]kinoksalin-2-propionsko kislino
CKJiO. m.m. 316 Tal. >300°C
12 4 5
67. 4,5-dihidro-8-klor-l-metil-7-trifluormetil-4-okso-imidazolo[l,2-a]kinoksalin-2-propionsko kislino
C15HnClF3N3O3 m.m. 373 Tal. >300 °C
68.4.5- dihidro-l-fenil-7-trifluormetil-4-okso-imidazolo[l,2-a]kinoksalin2-propionsko kislino
C20H14F3N3O3 m.m. 401 Tal. 275-279 °C
69.4.5- dihidro-8-klor-7-trifluormetil-4-okso-imidazolo[l,2-a]-kinoksalin2-ocetno kislino
C13H7C1F3N3O3 m.m. 345 Tal. >300 °C
70.4.5- dihidro-8-klor-l-metil-7-nitro-4-okso-imidazolo[l,2-a]-kinoksalin2-propionsko kislino
C.H..C1NO, m.m.351 Tal. >300°C
11 45
71. 4,5-dihidro-8-klor-l-metil-4-okso-imidazolo[l,2-a]kinoksalin-2-propionsko kislino c14h12cin3o3
m.m. 306
Tal. >300 °C
Redukcija estrov
PRIMER 72
4,5-dihidro-2-hidroksimetil-l-metil-7-trifluormetil-4-okso-imidazolo[l,2-a]kinoksalin g (0,11 molov) po primeru 4 dobljenega etilestra 4,5-dihidro-l-metil-7-trifluormetil-4-okso-imidazolo[l,2-a]kinoksalin-2-karboksilne kisline mešamo s 3,65 g litijevega borovega hidrida v 500 g suhega tetrahidrofurana 48 ur pri sobni temperaturi in nato segrevamo še 5 ur do vrenja.
Po dodatku 100 ml 2-N-solne kisline v ohlajeni reakcijski zmesi (razvijanje plinov!) topilo oddestiliramo v vakuumu, dodamo 300 ml vode in produkt odsesamo. Prekristaliziramo ga iz dimetilformamida.
Dobitek: 26 g (78 % teor.)
C13H10F3N3O2 m.m.297 Tal. >300 °C
Na analogen način dobimo:
73.4.5- dihidro-l,7-dimetil-2-hidroksimetil-4-okso-imidazolo[l,2-a]kinoksalin
C13H13N3O2 m.m.243 Tal. >300 °C
74.4.5- dihidro-2-hidroksimetil-l-metil-4-okso-imidazolo[l,2-a]kinoksalin
C12HnN3O2 m.m. 229 Tal. 231-233 °C
75.4.5- dihidro-7-klor-2-hidroksimetil- l-metil-4-okso-imidazolo [ 1,2-a]kinoksalin
C12H1qC1N3O2 m.m. 263 Tal. >300 °C
Oksidacija hidroksialkilnih spojin v aldehide
PRIMER 76
4.5- dihidro-l-metil-7-trifluormetil-4-okso-imidazolo[l,2-a]kinoksalin-2-karbaldehid
20,0 g (0,067 molov) po primeru 72 dobljenega 4,5-dihidro-2-hidroksimetil-lmetil-7-trifluormetil-4-okso-imidazolo[l,2-a]kinoksalina mešamo z 58 g aktiviranega manganovega dioksida (0,67 molov) v 500 ml dimetilformamida 2 uri pri 100 °C.
Vroče filtrirano raztopino nato uparimo v vakuumu, ostanek pomešamo z etrom in odsesamo.
Dobimo 17 g (85 % teor.)
C13H8F3N3O2 m.m.215 Tal. >300 °C
Analogno dobimo:
77.4.5- dihidro-l-metil-4-okso-imidazolo[l,2-a]kinoksalin-2-karbaldehid
C12H9N3O2 m.m.227 Tal. >300 °C
Priprava oksimov in oksimetrov
PRIMER 78
4.5- dihidro-2-hidroksiiminometil-l-metil-7-trifluormetil-4-okso-imidazolo[l,2-a]kinoksalin
1,0 g (0,0037 molov) po primeru 76 dobljenega 4,5-dihidro-l-metil-7-trifluor-metil-4okso-imidazolo[l,2-a]kinoksalin-2-karbaldehida segrevamo skupaj z 0,47 g (0,0067 moli) hidroksilaminhidroklorida, 0,6 g natrijevega acetata, 10 ml vode in 12,5 ml etanola 5 ur med mešanjem do vrenja. Po ohlajenju oborino odsesamo in izperemo z etanolom, vodo in malo acetona.
Dobimo 0,5 g (48 % teor.)
GJELF-NO, m.m. 310 Tal. 320-322 °C
9 3 4 2
Na analogen način pripravimo:
79.4.5- dihidro-2-hidroksiiminometil-l-metil-4-okso-imidazolo[l,2-a]kinoksalin
C„HinNO, m.m. 242 Tal. 315-320 °C
10 4 2
Na načelno podoben način ob uporabi hidroksilamin-O-metil- ali -O-etil-eter-hidroklorida in ustreznih aldehidov pripravimo:
80.4.5- dihidro-2-metoksiiminometil-l-metil-4-okso-imidazolo[l,2-a]kinoksalin (ΤΤΤ,Ν,Ο, m.m. 256 Tal. >320 °C
12 4 2
81. 4,5-dihidro-2-metoksiiminometil-l-metil-7-trifluormetil-4-okso-imidazolo[l,2-a]kinoksalin
C. H,F,N .O, m.m. 324 Tal. 299-303 °C
11 3 4 2
82.4.5- dihidro-2-etoksiiminometil-l-metil-imidazolo[l,2-a]kinoksalin
C14H14N,0- m.m. 270 Tal. 315-316 °C
14 4 2
83.4.5- dihidro-2-etoksiiminometil-l-metil-7-trifluormetil-4-okso-imidazolo[l,2-a]kinoksalin
Ο,Η,Τ,ΝΌ, m.m. 338 Tal. 292-295 °C
13 3 4 2
Priprava nitrilov:
PRIMER 84
84. Nitril 4,5-dihidro-l-metil-7-trifluormetil-4-okso-imidazolo[l,2-a]kinoksalin-2-karboksilne kisline
1,5 g (0,005 molov) v primeru 78 opisanega oksima segrevamo z 20 ml acetanhidrida ur do vrenja pod refluksom. Nato damo nastavek na raztopino sode, odsesamo in surovi produkt pretopimo z metilenkloridom in metanolom.
Dobimo 0,7 g (50 % teor.)
CnH7F3N3O m.m. 278 Tal. >300 °C
Priprava tetrazolnih spojin
PRIMER 85
85.4,5-dihidro-l-metil-2-(5-tetrazolil)-7-trifluormetil-4-okso-imidazolo[l,2-a]kinoksalin
1,15 g (0,004 mole) opisanega nitrila segrevamo z 0,45 g natrijevega azida (0,007 molov) in 0,4 g amonijevega klorida v 50 ml dimetilformamida 16 ur do vrenja pod refluksom.
Nato nastavek pomešamo z vodo, odsesamo, ostanek izperemo z acetonom in spet odsesamo.
Dobimo 0,5 g (37 % teor.).
C13HgF3N7O m.m. 335 Tal. >300 °C
PRIMER 86
86. (5-tetrazolil)amid4,5-dihidro-l-metil-7-trifluormetil-4-okso-imidazolo [l,2-a]-kinoksalin-2-karboksilne kisline
2,0 g (0,006 molov) po primeru 41 dobljene kisline predhodno obdelamo s 3,9 g (0,024 moli) karbonildiimidazola v 30 ml dimetilformamida 2 uri pri 80 °C; nato dodamo raztopino 0,6 g (0,006 molov) brezvodnega 5-aminotetrazola v 10 ml dimetilformamida in segrevamo še 5 ur ob mešanju na 80 °C. Za obdelavo odsesamo, filtrat damo na led, nakisamo, oborino odsesamo in tako dobljeni produkt prekristaliziramo iz dimetilformamida z 2 % vode.
Dobitek 0,8 g (okoli 30 % teor.)
C14H9F3NgO2 m.m.378 Tal. >300 °C
Priprava nitro spojin
PRIMER 87
4,5-dihidro-l-metil-8-nitro-4-okso-imidazolo[l,2-a]kinoksalin-2-karboksilna kislina
2,5 g (0,01 mol) po primeru 39 dobljene 4,5-dihidro-l-metil-4-okso-imidazolo[l,2-a]kinoksalin-2-karboksilne kisline dodamo v teku 15 minut po deležih k 25 ml solitrne kisline z gostoto 1,50 pri 0 °-5 °C ob mešanju in nato mešamo še 1 uro. Potem nastavek damo na led in izločeni produkt izperemo z vodo in acetonom.
Dobitek: 2,3 g (82 % teor.)
C12HgN4O5 m.m.288 Tal. >320 °C
PRIMER 88
88. etilester 4,5-dihidro-l-metil-8-nitro-7-trifluormetil-4-okso-imidazolo[l,2-a]kinoksalin-2-karboksilne kisline g (0,015 mol) etilestra 4,5-dihidro-l-metil-7-trifluormetil-4-okso-imidazolo[l,2-a]kinoksalin-2-karboksilne kisline, pripravljenega po primeru 4, raztopimo v 50 ml koncentrirane žveplove kisline in pri sobni temperaturi po deležih dodamo 1,8 g kalijevega nitrata. Po 24 urah pri sobni temperaturi segrevamo še 2 uri na 60 °C. Za obdelavo damo nastavek na led in izločeni produkt odsesamo, nato pa ga izperemo še z metilenkloridom.
Dobitek: 4,1 g (73 % teor.) C,5H„F3NA
m.m. 384
Tal. 284-286 °C
PRIMER 89
Na podoben način z nitriranjem metilestra 4,5-dihidro-l-metil-7-trifluormetil4-okso-imidazolo[l,2-a]kinoksalin-2-propionske kisline (pripravljenega po primeru 18) dobimo metilester 4,5-dihidro-l-metil-8-nitro-7-trifluormetil-4-okso-imidazolo[l,2-a]kinoksalin-2-propionske kisline
C,KJJiA m.m.398 Tal· 246-250 °C
13 3 4 5 in iz etilestra 4,5-dihidro-8-kor-l-metil-4-okso-imidazolo[l,2-a]kinoksalin-2propionske kisline (dobljenega po primeru 28)
90. etilester 4,5-dihidro-8-klor-l-metil-7-nitro-4-okso-imidazolo[l,2-a]kinoksalin-2-propionske kisline:
C16H15C1N4O5 m.m. 379 Tal. 172-174 °C
Redukcija/hidriranje nitro spojin
PRIMER 91
4,5-dihidro-8-amino-l-metil-4-okso-imidazolo[l,2-a]kinoksalin-2-karboksilna kislina
1,7 g 4,5-dihidro-l-metil-8-nitro-4-okso-imidazolo[l,2-a]kinoksalin-2karboksilne kisline (pripravljene po primeru 88) (0,055 molov) raztopimo v ledoctu/metanolu kot topilu in hidriramo ob uporabi 1,5 Pd-C-katalizatoija (10 % Pd) pri sobni temperaturi in 25 °C.
Po običajni obdelavi dobimo 11,2 g (68 % teor.) amino spojin.
m.m. 295
Tal. >340 °C
Na tabletirki stisnemo na običajen način tablete z naslednjo sestavo:
Primeri za farmacevtske pripravke
PRIMERA
40 mg 4,5-dihidro-l-metil-7-trifluormetil-4-okso-imidazolo[l,2-ajkinoksalin-2-karboksilne kisline
120 mg koruznega škroba
13,5 mg želatine
45 mg mlečnega sladkorja
2,25 mg aerosilaR (kemično čista kremenica v submikroskopsko fini porazdelitvi)
6,75 mg krompirjevega škroba (kot 6 %-no lepilo)
PRIMER B
Na običajen način pripravimo dražeje z naslednjo sestavo:
20 mg 4,5-dihidro-l-metil-7-trifluonnetil-4-okso-imidazolo[l,2-a] kinoksalin-2-karboksilne kisline
60 mg mase jedra
60 * mg mase za sladkorni obliv
Masa jedra obstoji iz 9 delov koruznega škroba, 3 delov mlečnega sladkorja in 1 dela LuviskolaR VA 64 (vinilpirolidon-vinilacetat-zmesni polimerizat 60:40, prim. Pharm. Ind. 1962, 586). Masa za sladkorni obliv obstoji iz 5 delov trsnega sladkorja, 2 delov koruznega škroba, 2 delov kalcijevega karbonata in 1 dela smukca. Tako pripravljene dražeje nato opremimo s prevleko, kije rezistentna na želodčni sok.
PRIMER C g 4,5-dihidro-l-metil-7-trifluormetil-4-okso-imidazolo[l,2-a]kinoksalin-2karboksilne kisline raztopimo v 5000 ml vode ob dodatku NaCl in naravnamo na pH
6,0 z 0,1 N NaOH, tako da nastane krvno izotonična raztopina. Vsakokrat 5 ml te raztopine polnimo v ampule in steriliziramo.

Claims (6)

1. Imidazolo[l,2-a]kinoksalinoni s formulo I kjer je
A nasičena ali nenasičena alkilenska skupina z 1 do 5 C-atomi ali vez,
R6 pomeni formilno skupino ali karboksilno skupino, ki je lahko v obliki svoje soli s fiziološko prenesljivim aminskim ali kovinskim kationom, ostanek COOR7, pri čemer R7 predstavlja Cj-Cg-alkilni ostanek, cikloalkilno skupino s 3 do 8 C-atomi v obroču, benzilni ostanek, enega od ostankov -(CH2)n-OR8, v katerih stoji n za število 2 do 4 in R8 za C^Cg-alkilno skupino, Cj-C4hidroksialkilno, C^C^alkilkarbonilno, nitrilo, tetrazolilno, karbonilaminotetrazolno, aldoksimsko, C^C^alkoksialdoksimsko, ali v danem primeru substituirano karbamoilno skupino,
R2 pomeni atom fluora, klora ali broma, trifluormetilno, trifluormetoksi, ciano, nitro, amino, C^C^alkilno, C^C^alkoksi, mono- ali dialkilamino, Ct-C6alkiltio, C^C^alkilsulfinilno, Cj-C^alkilsulfonilno, aminosulfonilno, diCj-C^alkilaminosulfonilno ali C1-C4-alkoksikarbonilno skupino,
R1, R3, R4, ki so enaki ali različni, pomenijo atome vodika, fluora, klora ali broma, trifluormetilno, trifluormetoksi, ciano, nitro, amino, C^-alkilno, Cj-Cjalkoksi, mono- ali dialkilamino, Cj-C^alkiltio, C1-C6-alkilsulfinilno, C^C^ alkilsulfonilno, aminosulfonilno, di-C^Cg-alkilaminosulfonilno ali Cj-C4alkoksikarbonilno skupino ali je eden od parov R1, R2; R2, R3 ali R3, R4 tudi skupina -(CH2)4- ali -CH=CH-CH=CH-,
R5 pomeni atom vodika, C^-C^-alkilno skupino ali v danem primeru s klorom, fluorom, trifluormetilom ali C^^-alkilom substituirano fenilno skupino, pri Čemer pa ne morejo biti istočasno
A vez,
R6 formilna, etoksikarbonilna, hidroksimetilna, aldehidna, tetrazolilna skupina, skupina amida karboksilne kisline ali 5-aminotetrazolilna skupina,
R1, R4, R5 atomi vodika in
R2 in R3 identična in atoma klora ali broma v legi 7 in 8.
2. Spojine po zahtevku 1, označene s tem, da R2 pomeni atom klora ali broma, trifluormetilno, trifluormetoksi ali nitro skupino; R3 je atom vodika ali klora ali nitro skupina, R4 predstavlja atom vodika ali klora; R5 je metilna, etilna ali fenilna skupina; A predstavlja vez, vinilno ali etilensko skupino in R6 pomeni skupino karboksilne kisline ali estrsko skupino.
3. Spojine po zahtevku 1, označene s tem, da so izbrane iz skupine, v kateri so:
a. 4,5-dihidro-7-klor-l-metil-4-okso-imidazolo[l,2-a]kinoksalin-2karboksilna kislina
b. 4,5-dihidro-l-metil-7-nitro-4-okso-imidazolo[l,2-a]kinoksalin-2karboksilna kislina
c. 4,5-dihidro-l-metil-7-trifluormetil-4-okso-imidazolo[l,2-a]kinoksalin-2-karboksilna kislina
d. 4,5-dihidro-7,8-diklor-l-metil-4-okso-imidazolo[l,2-a]kinoksalin2-karboksilna kislina
e. 4,5-dihidro-8-klor-l-metil-7-trifluormetil-4-okso-imidazolo[l,2-a] kinoksalin-2-karboksilna kislina
f. 4,5-dihidro-8-klor-l-izopropil-trifluormetil-4-okso-imidazolo[l,2-a]kinoksalin-2-karboksilna kislina
g. etilester 4,5-dihidro-8-klor-l-metil-7-trifluormetil-4-okso-imidazolo[l,2-a] kinoksalin-2-karboksilne kisline
i. 4,5-dihidro-1 -izopropil-7-trifluormetil-4-okso-imidazolo [ 1,2-a] kinoksalin2-karboksilna kislina
j. 4,5-dihidro-l-metil-7-trifluormetil-4-okso-imidazolo[l,2-a]kinoksalin2-akrilna kislina
k. metilester 4,5-dihidro-8-klor-l-etil-7-trifluormetil-4-okso-imidazolo[l,2-a]kinoksalin-2-karboksilne kisline
l. 4,5-dihidro-8-klor-l-etil-7-trifluormetil-4-okso-imidazolo[l,2-a]kinoksalin 2-karboksilna kislina
m. 4,5-dihidro-l-metil-7-trifluormetil-4-okso-imidazolo[l,2-a]kinoksalin2-propionska kislina
n. 4,5-dihidro-8-klor-7-trifluormetil-4-okso-imidazolo[l,2-a]kinoksalin-2karboksilna kislina
o. etilester 4,5-dihidro-l-fenil-7-trifluormetil-4-okso-imidazolo[l,2-a]kinoksalin-2-karboksilne kisline
p. 4,5-dihidro-l-fenil-7-trifluormetil-4-okso-imidazolo[l,2-a]kinoksalin2-karboksilna kislina
q. etilester 4,5-dihidro-l-metil-8-nitro-7-trifluormetil-4-okso-imidazolo[ 1,2-a] kinoksalin-2-karboksilne kisline
r. 4,5-dihidro-l-metil-8-nitro-7-trifluormetil-4-okso-imidazolo[l,2-a]37 kinoksalin-2-karboksilna kislina
s. metilester 4,5-dihidro- l-metil-8-nitro-7-trifluormetil-4-okso-imidazolo[l,2-a]kinoksalin-2-propionske kisline
t. 4,5-dihidro-l-metil-8-nitro-7-trifluormetil-4-okso-imidazolo[l,2-a]kinoksalin-2-propionska kislina
u. 4,5-dihidro-l-metil-7-nitro-4-okso-imidazolo[l,2-a]kinoksalin-2propionska kislina
v. etilester4,5-dihidro-8-klor-l-metil-7-trifluormetil-4-okso-imidazolo[ 1,2-a]kinoksalin-2-propionske kisline
w. 4,5-dihidro-8’klor-l-metil-7-trifluormetil-4-okso-imidazolo[l,2-a]kinoksalin-2-propionska kislina
x. 4,5-dihidro-l-fenil-7-trifluormetil-4-okso-imidazolo[l,2-a]kinoksalin-2-propionska kislina
y. etilester 4,5-dihidro-8-klor-l-metil-7-trifluormetil-4-okso-imidazolo[ l,2-a]kinoksalin-2-propionske kisline.
4. Zdravila, označena s tem, da vsebujejo spojine s formulo I ali njihove terapevtsko prenesljive soli.
5. Spojine s formulo I po zahtevku 1 za uporabo pri zatiranju bolezni.
6. Postopek za pripravo imidazolo[l,2-a]kinoksalinonov s formulo I
R5 A-R6 kjer je
A nasičena ali nenasičena alkilenska skupina z 1 do 5 C-atomi ali vez,
R6 pomeni formilno skupino ali karboksilno skupino, ki je lahko v obliki svoje soli s fiziološko prenesljivim aminskim ali kovinskim kationom, ostanek COOR7, pri čemer R7 predstavlja Cj-Cg-alkilni ostanek, cikloalkilno skupino s 3 do 8 C-atomi v obroču, benzilni ostanek, enega od ostankov -(CH2)n-OR8, v katerih stoji n za število 2 do 4 in R8 za C^C^alkilno skupino, Cj-C4hidroksialkilno, C1-C4-alkilkarbonilno, nitrilo, tetrazolilno, karbonilaminotetrazolno, aldoksimsko, C^C^-alkoksialdoksimsko ali v danem primeru substituirano karbamoilno skupino, in
Rx-R4, ki so enaki ali različni, pomenijo atome vodika, fluora, klora, ali broma, trifluormetilno, trifluormetoksi, ciano, nitro, amino, C1-Cs-alkilno, Cj-C«.alkoksi, mono- ali dialkilamino, C1-C6-alkiltio, C1-C6-alkilsulfinilno, C1-C6alkilsulfonilno, aminosulfonilno, di-Cj-C6-alkilaminosulfonilno ali C^C^ alkoksikarbonilno skupino,
R5 pomeni atom vodika, C^C^alkilno skupino ali v danem primeru s klorom, fluorom, trifluormetilom ali C^C^alkilom substituirano fenilno skupino, pri čemer pa ne morejo biti istočasno
A vez
R6 karbonilna, etoksikarbonilna, hidroksimetilna, formilna, tetrazolilna skupina, skupina amida karboksilne kisline ali 5-aminotetrazolilna skupina,
R1, R4, R5 atomi vodika in
R2 in R3 identična ter atoma klora ali broma v legi 7 ali 8, označen s tem, da spojino s formulo II kjer imajo R1 do R5 in A navedeni pomen in R6 pomeni nitrilno skupino, skupino estra karboksilne kisline, aldehidno ali alkanoilno skupino, presnovimo z dvojno aktiviranim derivatom ogljikove kisline in
a. - če R6 v končnem produktu s formulo I predstavlja skupino COOH-, umilimo tako dobljeni ester (R6=COOR7) ali
b. - če R6 v končnem produktu s formulo I pomeni hidroksialkilno, aldehidno, oksimsko ali oskimetrsko skupino - tako dobljen ester (R6=COOR7) reduciramo in tako dobljeno hidroksialkilno spojino v danem primeru nato oksidiramo v aldehid in tega v danem primeru presnovimo s hidroksilaminom oz. hidroksilamin-O-alkiletri v oksim oz. oksimeter ali
c. - če R6 v končnem produktu s formulo I pomeni v danem primeru substituirano karbamoilno ali karbonilaminotetrazolno skupino - po a) dobljeno kislino v danem primeru v aktivirani obliki presnovimo z amoniakom, aminom ali 5-aminotetrazolom ali
d. - če R6 pomeni tetrazolilni ostanek - spojino s formulo I z R6 v pomenu nitrilne skupine presnovimo z dušikovodikovo kislino ali eno od njenih soli in tako dobljene spojine v danem primeru nitriramo in/ali prevedemo v njihove fiziološko prenesljive soli.
SI9420023A 1993-03-31 1994-03-19 Imidazoloquinoxalinone derivatives as eaa antagonists SI9420023A (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4310521 1993-03-31
DE4329970A DE4329970A1 (de) 1993-03-31 1993-09-04 Neue Imidazolo-chinoxalinone, ihre Hestellung und Verwendung

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SI9420023A true SI9420023A (en) 1996-04-30

Family

ID=25924528

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SI9420023A SI9420023A (en) 1993-03-31 1994-03-19 Imidazoloquinoxalinone derivatives as eaa antagonists

Country Status (17)

Country Link
EP (1) EP0691970B1 (sl)
JP (1) JPH08508271A (sl)
CN (1) CN1041928C (sl)
AT (1) ATE173263T1 (sl)
AU (1) AU6428294A (sl)
BR (1) BR9406034A (sl)
CA (1) CA2158167A1 (sl)
CZ (1) CZ246495A3 (sl)
FI (1) FI954614A (sl)
HR (1) HRP940210A2 (sl)
HU (1) HUT73970A (sl)
IL (1) IL109076A (sl)
NO (1) NO953892L (sl)
NZ (1) NZ263552A (sl)
PL (1) PL310950A1 (sl)
SI (1) SI9420023A (sl)
WO (1) WO1994022865A1 (sl)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU692524B2 (en) * 1994-02-11 1998-06-11 Novo Nordisk A/S Imidazol {1, 2-9} quinoxalinone derivatives and the preparation and use
FR2722789B1 (fr) * 1994-07-20 1996-08-23 Rhone Poulenc Rorer Sa Derives d'acide imidazo (1,2-a)indeno(1,2-e) pyrazine-2-carboxylique, leur preparation et les medicaments les contenant
IT1276167B1 (it) * 1995-11-24 1997-10-27 Foscama Biomed Chim Farma Imidazo(1,2-alfa)chinossalin-4-ammine attivi come antagonisti adenosinici,procedimento per la loro preparazione e loro composizioni
FR2743363A1 (fr) * 1996-01-10 1997-07-11 Rhone Poulenc Rorer Sa 5h,10h-imidazo(1,2-a)indeno(1,2-e)pyrazine-a-ones substituees en position 2, leur preparation et les medicaments les contenant
US6271418B1 (en) * 2000-02-22 2001-08-07 Nippon Kayaku Co., Ltd. Process for preparing (hetero) aromatic substituted benzene derivatives
GB0017518D0 (en) * 2000-07-17 2000-08-30 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB0018473D0 (en) 2000-07-27 2000-09-13 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
CN100386326C (zh) * 2003-10-22 2008-05-07 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 1-羟甲基咪唑并[1，2-a]喹喔啉化合物及其应用
ES2599054T3 (es) * 2006-12-13 2017-01-31 Aska Pharmaceutical Co., Ltd. Derivados de quinoxalina
FR2921927B1 (fr) * 2007-10-03 2012-10-12 Univ De Montpellier 1 Imidazo°1,2-a!quinoxalines et derives pour le traitement des cancers

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2043064B (en) * 1979-02-09 1983-04-13 Roussel Lab Ltd Oximidazoquinoxaline derivatives
US5153196A (en) * 1991-06-05 1992-10-06 Eli Lilly And Company Excitatory amino acid receptor antagonists and methods for the use thereof
US5182386A (en) * 1991-08-27 1993-01-26 Neurogen Corporation Certain imidazoquinoxalinones; a new class of gaba brain receptor ligands

Also Published As

Publication number Publication date
BR9406034A (pt) 1996-01-02
EP0691970A1 (de) 1996-01-17
CA2158167A1 (en) 1994-10-13
JPH08508271A (ja) 1996-09-03
HUT73970A (en) 1996-10-28
CN1120336A (zh) 1996-04-10
FI954614A0 (fi) 1995-09-28
NO953892D0 (no) 1995-09-29
WO1994022865A1 (de) 1994-10-13
PL310950A1 (en) 1996-01-08
IL109076A (en) 1997-06-10
CN1041928C (zh) 1999-02-03
HRP940210A2 (en) 1996-12-31
EP0691970B1 (de) 1998-11-11
ATE173263T1 (de) 1998-11-15
NO953892L (no) 1995-09-29
FI954614A (fi) 1995-09-28
CZ246495A3 (en) 1996-03-13
HU9502848D0 (en) 1995-11-28
NZ263552A (en) 1997-06-24
IL109076A0 (en) 1994-06-24
AU6428294A (en) 1994-10-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0680469B1 (de) Aminosäurederivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
JP3466265B2 (ja) ベンゾイミダゾール化合物及び中枢神経系疾患治療薬
US10640512B2 (en) Imidazopyrazinamine phenyl derivative and use thereof
TW201010690A (en) Organic compounds
JP3171852B2 (ja) ベンズイミダゾール化合物、およびｇａｂａａレセプター複合体のモジュレーターとしてのその使用
JP2002510687A (ja) アミノアルキル置換ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンおよびピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体：ｃｒｆ１レセプタのモジュレータ
JPH0276843A (ja) ビアリール化合物及びその製造方法
JP2008514729A (ja) スピロ−ヒダントイン化合物の結晶形および製造方法
RU2727194C2 (ru) Гетероциклические соединения для лечения заболевания
SI9420023A (en) Imidazoloquinoxalinone derivatives as eaa antagonists
JPH0344072B2 (sl)
KR100304177B1 (ko) (1,2,4)트리아졸로(4,3-a)퀴녹살린화합물,이의제조방법및이를함유하는약제학적조성물_
HUT72501A (en) Derivatives of 5h,10h-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pyrazine-4-one, preparation thereof and medicaments containing them
JP2008523155A (ja) ピリジル置換スピロ−ヒダントイン化合物およびその使用
CA2520281A1 (en) Benzimidazole derivatives and their use for modulating the gabaa recept or complex
US6291473B1 (en) Aminoalkyl substituted 5,6,7,8-tetrahydro-9H-pyridino [2, 3-B] indole and 5,6,7,8-tetrahydro-9H-pyrimidino [4, 5-B] indole derivatives: CRF1 specific ligands
US6974815B2 (en) Hexahydro-benzimidazolone compounds useful as anti-inflammatory agents
AU2004213458B2 (en) Methods of making 6-[(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-yl)amino-]-7-methyl-1H-benzimidazole-4-carbonitrile and its preferred salt form
JPH0687742A (ja) ヒスタミン誘導体の医薬への利用と、新規なヒスタミン誘導体と、その医薬
JPH0372061B2 (sl)
JPH10509131A (ja) 新規キノキサリンおよび該キノキサリンからなる医薬品
DE19910396C2 (de) Anthranilsäureamide und deren Verwendung als Arzneimittel
SI9520108A (en) New heterocyclic substituted imidazoloquinoxalinones, their preparation and their use
FI71560B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya analgetiska antiflogistiska och antipyretiska 1,4,9,10-tetrahydropyrazolo-/4,3-e/pyrido/3,2-b//1,4/diazepin-10-oner
US7335777B2 (en) Benzimidazole derivatives and their use for modulating the GABAA receptor complex