JPH0687742A - ヒスタミン誘導体の医薬への利用と、新規なヒスタミン誘導体と、その医薬 - Google Patents
ヒスタミン誘導体の医薬への利用と、新規なヒスタミン誘導体と、その医薬Info
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 中枢神経系に対してヒスタミン受容体Ｈ3 に
拮抗作用を有する化合物の医薬への利用。新規化合物
Ｂ、Ｃ、Ｄ。 【構成】 ４−（４(５)−イミダゾリル) ブチラミジン
（化合物Ａ）、Ｏ−〔２−(４)−イミダゾリル）−エチ
ル〕イソチオウレア（化合物Ｃ）、Ｓ−〔２−（４(５)
−イミダゾリル）−エチル〕イソチオウレア（化合物
Ｅ）およびこれらのＮ−メチル誘導体。 【効果】 偏頭痛剤、催眠剤、麻酔剤、精神安定剤、鎮
静剤、抗不安剤、抗喘息剤、特に抗気管支炎剤、皮膚ま
たは目の抗炎症剤または胃の抗潰瘍剤として使用され
る。
拮抗作用を有する化合物の医薬への利用。新規化合物
Ｂ、Ｃ、Ｄ。 【構成】 ４−（４(５)−イミダゾリル) ブチラミジン
（化合物Ａ）、Ｏ−〔２−(４)−イミダゾリル）−エチ
ル〕イソチオウレア（化合物Ｃ）、Ｓ−〔２−（４(５)
−イミダゾリル）−エチル〕イソチオウレア（化合物
Ｅ）およびこれらのＮ−メチル誘導体。 【効果】 偏頭痛剤、催眠剤、麻酔剤、精神安定剤、鎮
静剤、抗不安剤、抗喘息剤、特に抗気管支炎剤、皮膚ま
たは目の抗炎症剤または胃の抗潰瘍剤として使用され
る。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明はヒスタミン誘導体の治療
への応用と、新規なヒスタミン誘導体と、これらの誘導
体の医薬での使用とに関するものである。
への応用と、新規なヒスタミン誘導体と、これらの誘導
体の医薬での使用とに関するものである。
【０００２】
【従来の技術】Ｈ3 と呼ばれる第３のヒスタミン受容体
の存在は1983年にアラン(Arrang)達によって明らかにな
った (Nature, 1983、302, 832)。欧州特許第ＥＰ−Ａ
−0,420,396 号には、Ｓ−〔２−（４(５)−イミダゾリ
ル）−エチル] イソチオウレアと４−〔４(５)−imidaz
olyl) ブチラミジンとが高い抗Ｈ3 ヒスタミン拮抗作用
を有するということと、これらの化合物を用いたアレル
ギー性疾患および胃腸運動疾患の治療法とが記載されて
いる。理論的には、ヒスタミンのＨ3 受容体の拮抗剤は
中枢神経系中での神経伝達物質、例えばヒスタミンの合
成および放出を抑制すると考えられているが、Ｈ3 拮抗
剤を中枢神経系で具体的に用いた例はない。これら公知
の化合物が血液−脳関門を通過するか否かという点およ
び脳で活性であるか否かという点は不明である。なお、
これらの化合物と化学構造が類似した化合物は血液−脳
関門を通過できないということは知られている。本発明
の親出願に当たる特願平３−109707号の優先日である19
90年４月13日以降に公開された欧州特許第ＥＰ−Ａ−0,
458,661 号には、Ｓ−〔２−（４(５)−イミダゾリル）
−エチル] イソチオウレアとそのＮ−メチル誘導体は血
液−脳関門を十分に通過できるということと、これらの
化合物は精神安定剤、眠り薬、睡眠薬、鎮静剤および不
安緩解剤として有効な医薬になるということが記載され
ている。一方、偏頭痛(migraine)の治療は通常の医薬で
は効果が悪く、一般には困難であると考えられている。
の存在は1983年にアラン(Arrang)達によって明らかにな
った (Nature, 1983、302, 832)。欧州特許第ＥＰ−Ａ
−0,420,396 号には、Ｓ−〔２−（４(５)−イミダゾリ
ル）−エチル] イソチオウレアと４−〔４(５)−imidaz
olyl) ブチラミジンとが高い抗Ｈ3 ヒスタミン拮抗作用
を有するということと、これらの化合物を用いたアレル
ギー性疾患および胃腸運動疾患の治療法とが記載されて
いる。理論的には、ヒスタミンのＨ3 受容体の拮抗剤は
中枢神経系中での神経伝達物質、例えばヒスタミンの合
成および放出を抑制すると考えられているが、Ｈ3 拮抗
剤を中枢神経系で具体的に用いた例はない。これら公知
の化合物が血液−脳関門を通過するか否かという点およ
び脳で活性であるか否かという点は不明である。なお、
これらの化合物と化学構造が類似した化合物は血液−脳
関門を通過できないということは知られている。本発明
の親出願に当たる特願平３−109707号の優先日である19
90年４月13日以降に公開された欧州特許第ＥＰ−Ａ−0,
458,661 号には、Ｓ−〔２−（４(５)−イミダゾリル）
−エチル] イソチオウレアとそのＮ−メチル誘導体は血
液−脳関門を十分に通過できるということと、これらの
化合物は精神安定剤、眠り薬、睡眠薬、鎮静剤および不
安緩解剤として有効な医薬になるということが記載され
ている。一方、偏頭痛(migraine)の治療は通常の医薬で
は効果が悪く、一般には困難であると考えられている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は新規な
ヒスタミン誘導体と、その医薬としての使用法とを提供
することにある。
ヒスタミン誘導体と、その医薬としての使用法とを提供
することにある。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明の対象は下記化合
物Ａ〜Ｆ： 化合物Ａ： ４−（４(５)−イミダゾリル) ブチラミジ
ン
物Ａ〜Ｆ： 化合物Ａ： ４−（４(５)−イミダゾリル) ブチラミジ
ン
【０００５】
【化３】 化合物Ｂ： 化合物ＡのＮ−メチル誘導体 化合物Ｃ： ０−〔２−(４)−イミダゾリル）−エチ
ル〕イソチオウレア
ル〕イソチオウレア
【０００６】
【化４】 化合物Ｄ： 化合物ＣのＮ−メチル誘導体 化合物Ｅ： Ｓ−〔２−（４(５)−イミダゾリル）−エ
チル〕イソチオウレア 化合物Ｆ： 化合物ＥのＮ−メチル誘導体 の少なくとも１つを偏頭痛精神安定剤、催眠薬、麻酔
薬、鎮静剤、抗不安剤、抗喘息剤、抗気管支炎剤、皮膚
または目の抗炎症剤または胃の抗潰瘍剤として用いられ
る医薬への利用（ただし、化合物ＥおよびＦを単独で用
いる場合には偏頭痛剤のみ）にある。
チル〕イソチオウレア 化合物Ｆ： 化合物ＥのＮ−メチル誘導体 の少なくとも１つを偏頭痛精神安定剤、催眠薬、麻酔
薬、鎮静剤、抗不安剤、抗喘息剤、抗気管支炎剤、皮膚
または目の抗炎症剤または胃の抗潰瘍剤として用いられ
る医薬への利用（ただし、化合物ＥおよびＦを単独で用
いる場合には偏頭痛剤のみ）にある。
【０００７】上記医薬はＨ3 周辺拮抗剤としての作用と
関連した胃腸（十二指腸を含む）の抗潰瘍特性も有して
いるが、その効果は主として中枢神経系への鎮静作用に
関連している。
関連した胃腸（十二指腸を含む）の抗潰瘍特性も有して
いるが、その効果は主として中枢神経系への鎮静作用に
関連している。
【０００８】本発明の他の対象は、血液−脳関門を通過
でき、Ｈ3 受容体に対してヒスタミン拮抗剤として作用
し得る医薬の製造に有用な新規な化合物を提供すること
にある。
でき、Ｈ3 受容体に対してヒスタミン拮抗剤として作用
し得る医薬の製造に有用な新規な化合物を提供すること
にある。
【０００９】本発明の新規化合物は上記化合物Ｂ、化合
物Ｃおよび化合物Ｄである。
物Ｃおよび化合物Ｄである。
【００１０】化合物Ｂ（４−〔４(５)−イミダゾリル〕
ブチラミジンのＮ−メチル誘導体）は、〔化５〕のニト
リルから作ることができる：
ブチラミジンのＮ−メチル誘導体）は、〔化５〕のニト
リルから作ることができる：
【００１１】
【化５】 上記ニトリルを強酸の存在下（この強酸はガス状で反応
媒体中に導入することができる）の無水状態でアルコー
ルＲＯＨ、例えばメタノールまたはエタノールで処理す
ると下記〔化６〕のイミノエーテルが得られる：
媒体中に導入することができる）の無水状態でアルコー
ルＲＯＨ、例えばメタノールまたはエタノールで処理す
ると下記〔化６〕のイミノエーテルが得られる：
【００１２】
【化６】 （ここで、Ｒはメチル、エチル等を表す）これをメチル
アミンで処理すると所望のアミンが得られる。あるい
は、上記ニトリルを高温でメチルアンモニウムで処理し
て、所望のアミンを直接得ることもできる。下記実施例
１は上記方法の特に好ましい実施例である。
アミンで処理すると所望のアミンが得られる。あるい
は、上記ニトリルを高温でメチルアンモニウムで処理し
て、所望のアミンを直接得ることもできる。下記実施例
１は上記方法の特に好ましい実施例である。
【００１３】下記の式：
【００１４】
【化７】 の化合物ＣまたはＤは、シアナミド（Ｈ2 ＮＣＮ）また
はメチルシアナミド（ＣＨ3 −ＨＮＣＮ）を下記〔化
８〕：
はメチルシアナミド（ＣＨ3 −ＨＮＣＮ）を下記〔化
８〕：
【００１５】
【化８】 の化合物：２−〔４(５)−イミダゾリル〕エタン−１−
オールと無水の酸性条件下で反応させて作ることができ
る。下記実施例２、３は上記方法の特に好ましい実施例
である。
オールと無水の酸性条件下で反応させて作ることができ
る。下記実施例２、３は上記方法の特に好ましい実施例
である。
【００１６】本発明の他の対象は、上記化合物Ｂ、化合
物Ｃまたは化合物Ｄを有効量含む催眠薬、麻酔薬、精神
安定剤、鎮静剤、抗不安剤、抗喘息剤、抗気管支炎剤、
皮膚または目の抗炎症剤または胃の抗潰瘍剤よりなる医
薬にある。これらの医薬は上記化合物の活性投与量は
0.1〜30mg／kgである。偏頭痛、催眠薬、麻酔薬、精神
安定剤、鎮静剤、抗不安剤の場合の通常の適当な形態に
した好ましい単位投与量は、化合物Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ
またはＦでは５または６ mg から 500または600 mgであ
り、化合物ＡまたはＣでは５または６mgから50または60
mgが好ましく、経口投与の場合の化合物ＥおよびＦでは
0.3〜３mg／kg、好ましくは１mg／kgであり、血管投与
では0.15〜1.25mg／kg、好ましくは 0.5mg／kgであり、
経鼻投与では５〜50 mg である。本発明の医薬は、薬学
上許容される基剤または賦形剤とともに偏頭痛精神安定
剤、催眠薬、麻酔薬、鎮静剤、抗不安剤、抗喘息剤、抗
気管支炎剤、皮膚または目の抗炎症剤または胃の抗潰瘍
剤として人間に投与することができる。これらの医薬を
作る場合には、上記化合物を経口投与、血管投与または
局所投与で一般に用いられている基剤または賦形剤と混
合する。なお、本発明で定義の化合物には薬学上許容さ
れるこれらの塩が含まれる。以下、本発明の化合物の合
成方法を記載する。
物Ｃまたは化合物Ｄを有効量含む催眠薬、麻酔薬、精神
安定剤、鎮静剤、抗不安剤、抗喘息剤、抗気管支炎剤、
皮膚または目の抗炎症剤または胃の抗潰瘍剤よりなる医
薬にある。これらの医薬は上記化合物の活性投与量は
0.1〜30mg／kgである。偏頭痛、催眠薬、麻酔薬、精神
安定剤、鎮静剤、抗不安剤の場合の通常の適当な形態に
した好ましい単位投与量は、化合物Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ
またはＦでは５または６ mg から 500または600 mgであ
り、化合物ＡまたはＣでは５または６mgから50または60
mgが好ましく、経口投与の場合の化合物ＥおよびＦでは
0.3〜３mg／kg、好ましくは１mg／kgであり、血管投与
では0.15〜1.25mg／kg、好ましくは 0.5mg／kgであり、
経鼻投与では５〜50 mg である。本発明の医薬は、薬学
上許容される基剤または賦形剤とともに偏頭痛精神安定
剤、催眠薬、麻酔薬、鎮静剤、抗不安剤、抗喘息剤、抗
気管支炎剤、皮膚または目の抗炎症剤または胃の抗潰瘍
剤として人間に投与することができる。これらの医薬を
作る場合には、上記化合物を経口投与、血管投与または
局所投与で一般に用いられている基剤または賦形剤と混
合する。なお、本発明で定義の化合物には薬学上許容さ
れるこれらの塩が含まれる。以下、本発明の化合物の合
成方法を記載する。
【００１７】
【実施例】実施例１ Ｎ−メチル−４−（４(５)−イミダゾリル) ブチラミジ
ンジトリフルオロ酢酸ハイドレート 絶対エタノール(15ml)に溶かした３−（４(５)−イミダ
ゾリル）プロピルニトリル（0.5 ｇ）の溶液に、乾燥し
た塩酸を 0.5℃で２時間かけて添加し、混合物を冷蔵庫
中に18時間放置した。その後、溶剤を減圧蒸発させ、得
られた固体残差をエタノール／ジエチルエーテルから再
結晶させてエチル３−（４(５)−イミダゾリル）ブロピ
オンイミデートジ塩酸（0.94ｇ）を得た。このエチル３
−（４(５)−イミダゾリル) ブロピオンイミデートジ塩
酸 (130mg、0.5 ミリモル）を蒸留直後のエタノール
（５ml) に溶かし、氷塩浴で−５℃まで冷却し、１mlの
メチルアミンのエタノール溶液 (メチルアミンを０℃で
0.5時間エタノール中にバブリングしたもの) で処理す
る。この溶液を０℃で２時間撹拌し、一昼夜冷却する。
溶剤を減圧蒸発させて得られる固体残差をクロマシル
（Kromasil) カラムＣ18で１％のメタノールと 0.1％の
トリフルオロ酢酸とを含む水を用いて高圧下でクロマト
グラフ分離すると油状の生成物が得られる。この生成物
を40℃で16時間真空乾燥する。1 ＨＮＭＲ：（Ｄ2 Ｏ、400 ＭHz) δ(ppm) 8.50（ｓ，
１Ｈ，１ｍ−２Ｈ）；7.20（ｓ，１Ｈ，１ｍ−４(５)
Ｈ）； 2.90 （ｓ，３Ｈ, ＣＨ3 ）；2.80（ｔ，２Ｈ，
ＣＨ2アミジン）； 2.54 （ｔ，２Ｈ，１ｍ−ＣＨ2）；
2.05 (キント，２Ｈ，ＣＨ2） 質量分析結果：（ＦＡＢ）： ｍ／ｅ 167（Ｍ＋Ｈ）+ 分析値 (Ｃ8 Ｈ14Ｎ4, ２ＣＦ3 ＣＯ2 Ｈ, Ｈ2 ０とし
て) ： 計算値： Ｃ 34.96 Ｈ 4.40 Ｎ 13.59 実験値： Ｃ 35.04 Ｈ 4.49 Ｎ 13.61
ンジトリフルオロ酢酸ハイドレート 絶対エタノール(15ml)に溶かした３−（４(５)−イミダ
ゾリル）プロピルニトリル（0.5 ｇ）の溶液に、乾燥し
た塩酸を 0.5℃で２時間かけて添加し、混合物を冷蔵庫
中に18時間放置した。その後、溶剤を減圧蒸発させ、得
られた固体残差をエタノール／ジエチルエーテルから再
結晶させてエチル３−（４(５)−イミダゾリル）ブロピ
オンイミデートジ塩酸（0.94ｇ）を得た。このエチル３
−（４(５)−イミダゾリル) ブロピオンイミデートジ塩
酸 (130mg、0.5 ミリモル）を蒸留直後のエタノール
（５ml) に溶かし、氷塩浴で−５℃まで冷却し、１mlの
メチルアミンのエタノール溶液 (メチルアミンを０℃で
0.5時間エタノール中にバブリングしたもの) で処理す
る。この溶液を０℃で２時間撹拌し、一昼夜冷却する。
溶剤を減圧蒸発させて得られる固体残差をクロマシル
（Kromasil) カラムＣ18で１％のメタノールと 0.1％の
トリフルオロ酢酸とを含む水を用いて高圧下でクロマト
グラフ分離すると油状の生成物が得られる。この生成物
を40℃で16時間真空乾燥する。1 ＨＮＭＲ：（Ｄ2 Ｏ、400 ＭHz) δ(ppm) 8.50（ｓ，
１Ｈ，１ｍ−２Ｈ）；7.20（ｓ，１Ｈ，１ｍ−４(５)
Ｈ）； 2.90 （ｓ，３Ｈ, ＣＨ3 ）；2.80（ｔ，２Ｈ，
ＣＨ2アミジン）； 2.54 （ｔ，２Ｈ，１ｍ−ＣＨ2）；
2.05 (キント，２Ｈ，ＣＨ2） 質量分析結果：（ＦＡＢ）： ｍ／ｅ 167（Ｍ＋Ｈ）+ 分析値 (Ｃ8 Ｈ14Ｎ4, ２ＣＦ3 ＣＯ2 Ｈ, Ｈ2 ０とし
て) ： 計算値： Ｃ 34.96 Ｈ 4.40 Ｎ 13.59 実験値： Ｃ 35.04 Ｈ 4.49 Ｎ 13.61
【００１８】実施例２ Ｏ−〔２−（４(５)−（イミダゾリル）エチル〕イソウ
レアジ塩酸 塩酸で飽和させたベンゼン（予め分子篩で乾燥させたも
の）中で、４(５)−（２−ヒドロキシエチル）イミダゾ
ール (0.5g, 4.46ミリモル) とシアナミド (0.375 ｇ，
8.92ミリモル) とを加えて20℃で撹拌する。４日後に、
反応混合物を50℃で乾燥する。２日後にクロロホルム(2
0ml)を加え、50℃で１日間加熱下で撹拌する。遣いの塩
酸を加えてさらに７日間50℃で撹拌する。その後、反応
混合物を冷却し、溶媒を沈降分離する。残差をエタノー
ル／ジエチルエーテル混合物から再結晶させ、さらにエ
タノールから再結晶させると標記の化合物（ｍｐ 164〜
166 ℃) を得る。1 ＨＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ6 400 ＭHz) ；δ (ppm)
9.06 （ｓ，１Ｈ，１ｍ−２Ｈ）；8.72（ｓ，４Ｈ，１
ｍ−ＮＨおよびイソウレア，ＮＨ, ＮＨ2 ）；7.53
（ｓ，１Ｈ，４(５)Ｈ）；4.53（ｔ，２Ｈ，ＣＨ2 −
Ｏ）；3.10（ｔ，３Ｈ，１ｍ−ＣＨ） 質量分析結果：（ＦＡＢ）： ｍ／ｅ 155（Ｍ＋Ｈ）+ 分析値 (Ｃ6Ｈ10Ｎ4Ｏ，２ＨCl，0.1 Ｃ2Ｈ5ＯＨとし
て) ： 計算値： Ｃ 32.14 Ｈ 5.48 Ｎ 24.18 Cl
30.60 実験値： Ｃ 32.24 Ｈ 5.24 Ｎ 24.33 Cl
30.63
レアジ塩酸 塩酸で飽和させたベンゼン（予め分子篩で乾燥させたも
の）中で、４(５)−（２−ヒドロキシエチル）イミダゾ
ール (0.5g, 4.46ミリモル) とシアナミド (0.375 ｇ，
8.92ミリモル) とを加えて20℃で撹拌する。４日後に、
反応混合物を50℃で乾燥する。２日後にクロロホルム(2
0ml)を加え、50℃で１日間加熱下で撹拌する。遣いの塩
酸を加えてさらに７日間50℃で撹拌する。その後、反応
混合物を冷却し、溶媒を沈降分離する。残差をエタノー
ル／ジエチルエーテル混合物から再結晶させ、さらにエ
タノールから再結晶させると標記の化合物（ｍｐ 164〜
166 ℃) を得る。1 ＨＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ6 400 ＭHz) ；δ (ppm)
9.06 （ｓ，１Ｈ，１ｍ−２Ｈ）；8.72（ｓ，４Ｈ，１
ｍ−ＮＨおよびイソウレア，ＮＨ, ＮＨ2 ）；7.53
（ｓ，１Ｈ，４(５)Ｈ）；4.53（ｔ，２Ｈ，ＣＨ2 −
Ｏ）；3.10（ｔ，３Ｈ，１ｍ−ＣＨ） 質量分析結果：（ＦＡＢ）： ｍ／ｅ 155（Ｍ＋Ｈ）+ 分析値 (Ｃ6Ｈ10Ｎ4Ｏ，２ＨCl，0.1 Ｃ2Ｈ5ＯＨとし
て) ： 計算値： Ｃ 32.14 Ｈ 5.48 Ｎ 24.18 Cl
30.60 実験値： Ｃ 32.24 Ｈ 5.24 Ｎ 24.33 Cl
30.63
【００１９】実施例３ Ｎ−メチル−Ｏ−〔２−（４(５)−イミダゾリル) エチ
ル〕イソウレアジトリフルオロ酢酸モノハイドレート 磁気撹拌器と温度計とを備えた三つ首フラスコ中に−３
〜10℃に冷却したシアノゲンブロマイド（5.30ｇ，50ミ
リモル) のジエチルエーテル溶液（ナトリウムで乾燥さ
せたもの) を入れ、撹拌しながら窒素雰囲気下でメチル
アミンガスをゆっくりとバブリングする。このバブリン
グは冷却によって温度を−３〜10℃に維持しつつ２時間
行う。反応の終点で混合物のpHが約７に達した段階でメ
チルアミンガスの供給を停止する。得られた混合物を濾
過し、暗室で低温（生成物は揮発性であるので、５℃以
下）で減圧してエーテルを除去すると液体が得られる。
この液体をエーテル（５ml) に溶かし、濾過し、蒸発さ
せる。残差をドライアイスのコールドフィンガーを有す
る容器中でエーテルから再結晶させるとＮ−メチルシア
ナミドが得られる。塩酸で飽和させたベンゼン（予めナ
トリウムで乾燥させたもの）中に４(５)−（２−ヒドロ
キシエチル) イミダゾール (0.4ｇ，3.6ミリモル) を懸
濁させた溶液に、塩酸で飽和させたベンゼン（予めナト
リウムで乾燥させたもの）(20ml)中に過剰のＮ−メチル
シアナミドを溶かした溶液を20℃で加える（煙霧がユニ
バーサル試薬ペーパーを赤にするまで) 。反応混合物を
密閉フラスコ中で室温で15日間撹拌する。溶媒を除去
し、油状残差をクロマシル（Kromasil) カラムＣ16で0.
1 ％のトリフルオロ酢酸とを含む水を溶離剤として用い
て高圧下でクロマトグラフ分離するとシロップ状の生成
物が得られる。この生成物を30℃で70時間真空乾燥す
る。1 ＨＮＭＲ：（Ｄ2 Ｏ、400 ＭHz, 75℃); δ(ppm) 8.
50（ｓ，１Ｈ，１ｍ−２Ｈ）；7.33（ｓ，１Ｈ，１ｍ−
４(５)Ｈ）；4.56（ｓ，２Ｈ，ＯＣＨ3 ）；3.25（ｓ，
２Ｈ，１ｍＣＨ2 ）；2.85（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ3) 質量分析結果：（ＦＡＢ）： ｍ／ｅ 169（Ｍ＋Ｈ）+ 分析値 (Ｃ7Ｈ12Ｎ4Ｏ, 2.5 ＣＦ3ＣＯ2Ｈ, Ｈ2Ｏとし
て) ： 計算値： Ｃ 30.58 Ｈ 3.53 Ｎ 11.89
ル〕イソウレアジトリフルオロ酢酸モノハイドレート 磁気撹拌器と温度計とを備えた三つ首フラスコ中に−３
〜10℃に冷却したシアノゲンブロマイド（5.30ｇ，50ミ
リモル) のジエチルエーテル溶液（ナトリウムで乾燥さ
せたもの) を入れ、撹拌しながら窒素雰囲気下でメチル
アミンガスをゆっくりとバブリングする。このバブリン
グは冷却によって温度を−３〜10℃に維持しつつ２時間
行う。反応の終点で混合物のpHが約７に達した段階でメ
チルアミンガスの供給を停止する。得られた混合物を濾
過し、暗室で低温（生成物は揮発性であるので、５℃以
下）で減圧してエーテルを除去すると液体が得られる。
この液体をエーテル（５ml) に溶かし、濾過し、蒸発さ
せる。残差をドライアイスのコールドフィンガーを有す
る容器中でエーテルから再結晶させるとＮ−メチルシア
ナミドが得られる。塩酸で飽和させたベンゼン（予めナ
トリウムで乾燥させたもの）中に４(５)−（２−ヒドロ
キシエチル) イミダゾール (0.4ｇ，3.6ミリモル) を懸
濁させた溶液に、塩酸で飽和させたベンゼン（予めナト
リウムで乾燥させたもの）(20ml)中に過剰のＮ−メチル
シアナミドを溶かした溶液を20℃で加える（煙霧がユニ
バーサル試薬ペーパーを赤にするまで) 。反応混合物を
密閉フラスコ中で室温で15日間撹拌する。溶媒を除去
し、油状残差をクロマシル（Kromasil) カラムＣ16で0.
1 ％のトリフルオロ酢酸とを含む水を溶離剤として用い
て高圧下でクロマトグラフ分離するとシロップ状の生成
物が得られる。この生成物を30℃で70時間真空乾燥す
る。1 ＨＮＭＲ：（Ｄ2 Ｏ、400 ＭHz, 75℃); δ(ppm) 8.
50（ｓ，１Ｈ，１ｍ−２Ｈ）；7.33（ｓ，１Ｈ，１ｍ−
４(５)Ｈ）；4.56（ｓ，２Ｈ，ＯＣＨ3 ）；3.25（ｓ，
２Ｈ，１ｍＣＨ2 ）；2.85（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ3) 質量分析結果：（ＦＡＢ）： ｍ／ｅ 169（Ｍ＋Ｈ）+ 分析値 (Ｃ7Ｈ12Ｎ4Ｏ, 2.5 ＣＦ3ＣＯ2Ｈ, Ｈ2Ｏとし
て) ： 計算値： Ｃ 30.58 Ｈ 3.53 Ｎ 11.89
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/415 ＡＣＦ 9360−4Ｃ ＡＣＬ 9360−4Ｃ ＡＤＡ 9360−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 233/64 １０３ １０５ (72)発明者 ジャン シャルル シュワルツ フランス国 75014 パリ ヴィラ スゥ ラ ９ (72)発明者 モニク ガルバル フランス国 75017 パリ ブルバール グヴオン サン シル 26 (72)発明者 ジャン ミシェル アラン フランス国 91190 ジフ シュール イ ヴェット レジダンス ドュ シャトー ドゥ クルセル 11 (72)発明者 シャロン ロビン ジャネリン イギリス国 ハートフォードシャー エー エル６ オーティーディー ウェルウィン キンウッド ブライアリー ウッド エ ンド（番地なし) (72)発明者 ジャンヌ マリー ルコント フランス国 75003 パリ リュ デ フ ラン−ブルジョワ 30 (72)発明者 アブデラティフ フキエラ フランス国 59480 ラ バッセ（番地な し)
Claims (7)
- 【請求項１】 下記化合物Ａ〜Ｆの少なくとも１つを含
む偏頭痛剤、精神安定剤、催眠薬、麻酔薬、鎮静剤、抗
不安剤、抗喘息剤、抗気管支炎剤、皮膚または目の抗炎
症剤または胃の抗潰瘍剤： 化合物Ａ： ４−（４(５)−イミダゾリル) ブチラミジ
ン 【化１】 化合物Ｂ： 化合物ＡのＮ−メチル誘導体 化合物Ｃ： ０−〔２−(４)−イミダゾリル）−エチ
ル〕イソチオウレア 【化２】 化合物Ｄ： 化合物ＣのＮ−メチル誘導体 化合物Ｅ： Ｓ−〔２−（４(５)−イミダゾリル）−エ
チル〕イソチオウレア 化合物Ｆ： 化合物ＥのＮ−メチル誘導体 （ただし、化合物ＥおよびＦを単独で用いる場合には偏
頭痛剤のみ）。 - 【請求項２】 新規化合物としての化合物Ｂ。
- 【請求項３】 新規化合物としての化合物Ｃ。
- 【請求項４】 新規化合物としての化合物Ｄ。
- 【請求項５】 化合物Ｂ（４−（４(５)−イミダゾリ
ル) ブチラミジンのＮ−メチル誘導体）、化合物Ｃ（Ｏ
−〔２−(４)−イミダゾリル）−エチル〕イソチオウレ
ア）および化合物Ｄ（化合物ＣのＮ−メチル誘導体）を
有効量含む催眠薬、麻酔薬、精神安定剤、鎮静剤、抗不
安剤、抗喘息剤、抗気管支炎剤、皮膚または目の抗炎症
剤または胃の抗潰瘍剤としての医薬。 - 【請求項６】 上記化合物の投与量が 0.1〜30mg／kgで
ある請求項５に記載の医薬。 - 【請求項７】 上記化合物の投与量が５または６ mg か
ら 500または600 mgである請求項６に記載の医薬。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/754,914 | 1991-09-06 | ||
| US07/754,914 US5321039A (en) | 1990-04-13 | 1991-09-06 | Method of inducing a histamine agonist action on H2 receptors |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0687742A true JPH0687742A (ja) | 1994-03-29 |
Family
ID=25036925
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4264298A Pending JPH0687742A (ja) | 1991-09-06 | 1992-09-07 | ヒスタミン誘導体の医薬への利用と、新規なヒスタミン誘導体と、その医薬 |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5321039A (ja) |
| EP (1) | EP0531219B1 (ja) |
| JP (1) | JPH0687742A (ja) |
| AT (1) | ATE131052T1 (ja) |
| DE (1) | DE69206536T2 (ja) |
| DK (1) | DK0531219T3 (ja) |
| ES (1) | ES2080466T3 (ja) |
| GR (1) | GR3018687T3 (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005028438A1 (ja) | 2003-09-22 | 2005-03-31 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | 新規ピペリジン誘導体 |
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