JPH0739395B2 - キノリルグリシンアミド誘導体、その製法及び該化合物を含有する向精神薬 - Google Patents

キノリルグリシンアミド誘導体、その製法及び該化合物を含有する向精神薬

Info

Publication number
JPH0739395B2
JPH0739395B2 JP61103739A JP10373986A JPH0739395B2 JP H0739395 B2 JPH0739395 B2 JP H0739395B2 JP 61103739 A JP61103739 A JP 61103739A JP 10373986 A JP10373986 A JP 10373986A JP H0739395 B2 JPH0739395 B2 JP H0739395B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
group
formula
lower alkyl
alkyl group
hydrogen atom
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
JP61103739A
Other languages
English (en)
Other versions
JPS6226271A (ja
Inventor
クロード ヴエルニエル ジヤン
メンデ エチエンヌ
キエヌ ピーター
シミヤンド ジヤツク
モーレ ミツシエル
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sanofi SA
Original Assignee
Sanofi SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi SA filed Critical Sanofi SA
Publication of JPS6226271A publication Critical patent/JPS6226271A/ja
Publication of JPH0739395B2 publication Critical patent/JPH0739395B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C07D215/42—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C07D215/46—Nitrogen atoms attached in position 4 with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms, attached to said nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規なキノリルグリシンアミド誘導体、その製
造方法及び向精神薬としての治療用途に関する。
本発明の化合物は次の一般式： 〔式中、 R1及びR2は各々、互いに独立して、水素原子または低級
アルキル基を示し、あるいはR1がアルキル基であると
き、R2は基−CH2−Ｃ≡CH、シクロアルキル基、フェニ
ル基、ｐ−クロロフェニル基若しくはベンジル基を示
し、さらにあるいはR1及びR2は、それらに結合する窒素
原子と共に、低級アルキル基により置換されていてよ
い、ピロリジノ基、ピペリジノ、ホモピペリジノ基また
はモルホリノ基から選択されるヘテロ環系を形成し、 R3は水素原子、水酸基アルキル基若しくはOH、低級アル
コキシ基、または置換されていてよいフェノキシ基若し
くはベンジルオキシ基を示し、あるいは基−NH−R5（式
中、R5は水素原子または低級アルキル基またはフェニル
基を表わす。）を示し、 R4は水素原子または低級アルキル基を示し、 Ｘは水素原子またはハロゲン原子、低級アルキル基また
はシクロアルキル基、アルコキシ基、ニトロ基、トリフ
ルオロメチル基またはメチルチオ基を示す。〕に相当す
る。
本発明はまた、薬学的に容認できる無機酸または有機酸
との付加塩、そして場合により、R3がOHを示すとき、薬
学的に容認できるアルカリ金属塩基（NaOHまたはKOH）
または有機塩基（ピペラジン、リジンまたはモルホリ
ン）との塩に関する。
低級アルキル基またはアルコキシ基は鎖状または枝分れ
の、炭素原子１ないし４の飽和または不飽和炭化水素基
を意味するものと理解される。ヘテロ環系はとりわけ、
低級アルキル基で置換されていてよい、ピロリジノ基、
ピペリジノ基、ホモピペリジノ基（ヘキサメチレンイミ
ノ基）またはモルホリノ基より成る。
また本発明の主題は、式： （式中、R1,R2及びR4は式（Ｉ）で与えられた意味を有
する。）で表わされるグリシン誘導体を式： （式中、R3及びＸは式（Ｉ）で与えられた意味を有す
る。）で表わされる４−クロロキノリンと反応させるこ
とを特徴とする式（Ｉ）の化合物の製造方法にある。
縮合反応は、２種の試薬を有機塩基例えばトリエチルア
ミンまたは無機塩基例えば炭酸ナトリウムの存在下で60
℃ないし130℃に加熱することによって行われる。この
反応は有機溶媒例えばトルエン、エチルアルコールまた
はイソプロピルアルコール中で有利に進められる。
またR3がOHを示すところの式（Ｉ）の化合物は、水酸化
ナトリウムまたは水酸化カリウム中での、R3がアルコキ
シ基を表わすところの式（Ｉ）のエステルのけん化によ
って、あるいは触媒の存在下での、R3がベンジルオキシ
基を表わすところの式（Ｉ）のエステルの水素化によっ
ても得られる。
式（II）で表わされるグリシン誘導体は、公知の化合物
であるが、３方法によって製造される。
ａ） R4が水素原子を表わすとき、当該誘導体は次の図
式： に従って、塩酸塩の形で得られる（アール．ディー．ハ
ワース（R.D.HAWORTH）等、ジャーナル オブ ケミカ
ル ソサイアティ（J.Chem.Soc.）1952年、2972−2980
頁）。
ｂ） R4がメチル基を表わすとき、式（II）の誘導体
は、式 〔式中、Ｙは保護基を表わし、式 で表わされるベンジルオキシカルボニル基（エー．ビ
ー．モーガー（A.B.MAUGER）及びアール．ウェイド（R.
WADE）、ジャーナル オブ ケミカル ソサイアティ
（J.Chem.Soc.）1965年、3126−3132頁） または第三ブチルオキシカルボニル基 （ケミカル アブストラクツ（Chem.Abstracts）、1970
年、73巻、56417r）を示す。〕で表わされるサルコシン
エステルより、該エステルを式 で表わされるアミンで処理して式 で表わされるアミドを得、そしてその後、保護基Ｙを除
去した後、式 で表わされる誘導体を得ることにより製造される。
ｃ） 当該誘導体は、最初にクロロアセチルクロリドを
式 で表わされるアミンで処理しその後H2N−R4形で表わさ
れるアミンで処理することによって製造される。
（ジー．ビー．エム．ベソロ（G.B.M.BETHOLO）及びジ
ェー．エフ．カバラ（J.F.CAVALLA）、Gazz.Chim.Ita
l.,1954年、84巻896−907頁） 式IIIの誘導体、４−クロロキノリンは公知化合物であ
る。すなわち、C.E.KASLOW及びW.R.CLARK（J.Org.Che
m.,1953,18,55−58）、J.W.HANIFIN等（J.Med.Chem.,19
69,12,1096−1097）及びE.H.ERICKSON等（J.Med.Chem.1
979,22,816−823）には４−クロロ−３−エトキシカル
ボニルキノリンが記載されており、C.C.PRICE等（J.A.
C.S.,1946,68,1251−1252）及びC.J.OHNMACHT等（J.Me
d.Chem.,1971,14,17−24）には次式： で表わされる３−クロロカルボニル−４−クロロキノリ
ンが記載されており、この化合物をアルコールまたはア
ミンとの古典的な反応により反応させることにより式II
Iの所望の誘導体が得られる。
以下、本発明を実施例によりさらに詳細に説明するが、
これらの実施例は本発明を限定するものではない。
実施例１ ２−（３−エトキシカルボニル−６−クロロ−４−キノ
リルアミノ−N,N−ジエチルアセトアミド；誘導体No.1
（R1＝R2＝C2H5;R3＝OC2H5;R4＝H;X＝Cl） エタノール40ml中のエチル4,6−ジクロロキノリン−３
−カルボキシレート（4g;0.016モル）、R.D.HAWORTH等
によりJ.Chem.Soc.,1952,2972−80に記載された方法に
従って製造された２−アミノ−N,N−ジエチルアセトア
ミド塩酸塩（2.9g;0.0176モル）及びトリエチルアミン
（4.9ml;0.0352モル）の混合物を窒素雰囲気下で５時間
還流させる。溶媒を留去した後、得られた結晶をジクロ
ロメタンに溶解する。溶液を水洗し、硫酸ナトリウムで
乾燥し、その後溶媒を留去する。得られた生成物をイソ
プロピルエーテル／酢酸エチル（4:6）混合物から再結
晶する。無色結晶、 融点 101℃（収率67％） 元素分析値:C18H22N3ClO3 計算値:C 59.42 Ｈ 6.09 Ｎ 11.55 実測値:C 59.31 Ｈ 6.05 Ｎ 11.63 この化合物のマレエートを製造した。無色結晶が得られ
る。
融点 147℃（収率50％） 元素分析値:C22H26ClN3O7 計算値（％）:C,55.06 H,5.46 N,8.76 実測値（％）:C,55.09 H,5.60 N,8.56 実施例２ ２−〔（３−エトキシカルボニル−６−メチル）−４−
キノリル〕アミノ−N,N−ジエチルアセトアミド塩酸
塩：誘導体No.2（R1＝R2＝C2H5;R3＝OC2H5;R4＝H;X＝CH
3） エチル６−メチル−４−クロロキノリン−３−カルボキ
シレート2.49g（0.01モル）、２−アミノ−N,N−ジエチ
ルアセトアミド1.85g（0.011モル）、トリエチルアミン
3.1ml（0.022モル）及び無水エタノール20mlの混合物を
15時間還流させる。エタノールを除去した後、残渣を水
mlで処理し、ジクロロメタンで抽出した後、有機層を最
少限の量の水で洗浄し、乾燥して濃縮する。得られた塩
酸塩をイソプロパノールから再結晶する。無色結晶：融
点＞260℃（収率50％）。
元素分析値:C19H25N3O3HCl 計算値（％）:C,60.07 H,6.90 N,11.06 実測値（％）:C,60.27 H,6.87 N,10.88 実施例１に記載した方法により、実施例３ないし11に示
す化合物を、所望により６位が置換された４−クロロキ
ノリン及び２−アミノ−N,N−ジエチルアセトアミド塩
酸塩から製造することができる。
実施例３ ２−（３−エトキシカルボニル−６−メトキシ−４−キ
ノリル）アミノ−N,N−ジエチルアセトアミド；誘導体N
o.3（R1＝R2＝C2H5;R3＝OC2H5;R4＝H;X＝OCH3） 融点 163℃（収率88％） 元素分析値:C19H25N3O4 計算値（％）:C,63.49 H,7.01 N,11.69 実測値（％）:C,63.46 H,6.99 N,11.61 実施例４ ２−（３−エトキシカルボニル−６−トリフルオロメチ
ル−４−キノリル）アミノ−N,N−ジエチルアセトアミ
ド；誘導体No.4（R1＝R2＝C2H5;R3＝OC2H5;R4＝H;X＝CF
3） 融点 136℃（収率50％） 元素分析値:C19H22F3O3 計算値（％）:C,57.43 H,5.58 N,10.57 実測値（％）:C,57.31 H,5.66 N,10.76 実施例５ ２−（３−エトキシカルボニル−６−ニトロ−４−キノ
リル）アミノ−N,N−ジエチルアセトアミド；誘導体No.
5（R1＝R2＝C2H5;R3＝OC2H5;R4＝H;X＝NO2） 融点 170℃（収率70％） 元素分析値:C18H22N4O5 計算値（％）:C,57.74 H,5.32 N,14.97 実測値（％）:C,57.53 H,5.70 N,14.86 実施例６ ２−（３−エトキシカルボニル−６−ブチル−４−キノ
リル）アミノ−N,N−ジエチルアセトアミド；誘導体No.
6（R1＝R2＝C2H5;R3＝OC2H5;R4＝H;X＝C4H9） 融点 128℃（収率70％） 元素分析値:C22H31N3O3 計算値（％）:C,68.54 H,8.10 N,10.90 実測値（％）:C,68.51 H,8.32 N,10.91 実施例７ ２−（３−エトキシカルボニル−６−フルオロ−４−キ
ノリル）アミノ−N,N−ジエチルアセトアミド；誘導体N
o.7（R1＝R2＝C2H5;R3＝OC2H5;R4＝H;X＝Ｆ） 融点 126℃（収率60％） 元素分析値:C18H22FN3O3 計算値（％）:C,62.24 H,6.38 N,12.10 実測値（％）:C,62.00 H,6.30 N,12.03 実施例８ ２−（３−エトキシカルボニル−６−エトキシ−４−キ
ノリル）アミノ−N,N−ジエチルアセトアミド；誘導体N
o.8（R1＝R2＝C2H5;R3＝OC2H5;R4＝H;X＝OC2H5） 融点 184℃（収率55％） 元素分析値:C20H27N3O4 計算値（％）:C,64.32 H,7.29 N,11.25 実測値（％）:C,64.16 H,7.23 N,11.13 実施例９ ２−（３−エトキシカルボニル−６−シクロヘキシル−
４−キノリル）アミノ−N,N−ジエチルアセトアミド；
誘導体No.9（R1＝R2＝C2H5;R3＝OC2H5;R4＝H;X＝シクロ
ヘキシル） 融点 130℃（収率60％） 元素分析値:C24H33N3O3 計算値（％）:C,70.04 H,8.08 N,10.21 実測値（％）:C,70.26 H,8.32 N, 9.96 実施例10 ２−（３−エトキシカルボニル−４−キノリル）アミノ
−N,N−ジエチルアセトアミド；誘導体No.10（R1＝R2＝
C2H5;R3＝OC2H5;R4＝H;X＝Ｈ） 融点 120℃（収率70％） 元素分析値:C18H23N3O3 計算値（％）:C,65.63 H,7.04 N,12.76 実測値（％）:C,65.74 H,7.17 N,12.77 実施例11 ２−（３−エトキシカルボニル−６−ブトキシ−４−キ
ノリル）アミノ−N,N−ジエチルアセトアミド；誘導体N
o.11（R1＝R2＝C2H5;R3＝OC2H5;R4＝H;X＝OC4H9） 融点 163℃（収率50％） 元素分析値:C22H31N3O4 計算値（％）:C,65.81 H,7.78 N,10.47 実測値（％）:C,65.88 H,7.59 N,10.50 実施例12 ２−（３−エトキシカルボニル−６−クロロ−４−キノ
リル）アミノ−N,N−ジプロピルアセトアミド；誘導体N
o.12（R1＝R2＝C3H7;R3＝OC2H5;R4＝H;X＝Cl） エタノール（60ml）中の4,6−ジクロロキノリン−３−
カルボキシレート（2.7g;0.01モル）、２−アミノ−N,N
−ジプロピルアセトアミド塩酸塩（2.14g;0.011モル）
及びトリエチルアミン（2.22g;0.022モル）の混合物を
４時間還流させる。溶媒を濃縮した後、水洗し、ジクロ
ロメタンで抽出し、Na2SO4で乾燥した後、溶媒を留去
し、所望の生成物をシクロヘキサン／酢酸エチル（90:1
0）混合物中で再結晶する。
ベージュ色結晶。
融点 116℃（収率60％） 元素分析値:C20H26ClN3O3 計算値（％）:C,61.30 H,6.69 N,10.72 実測値（％）:C,61.10 H,6.40 N,10.86 この化合物の燐酸塩及び硫酸塩を製造した。実施例の方
法により実施例12の化合物の水加硫酸塩を得た。
無色結晶。
融点 150℃ 元素分析値:C20H28ClN3O7S,1/2H2O 計算値（％）:C,48.13 H,5.85 N,8.41 実測値（％）:C,47.90 H,5.56 N,8.36 実施例12に記載した方法に従って、２−アミノ−N,N−
ジプロピルアセトアミド塩酸塩から下記の実施例13ない
し20の化合物を製造した。
実施例13 ２−（３−エトキシカルボニル−６−メチル−４−キノ
リル）アミノ−N,N−ジプロピルアセトアミド塩酸塩；
誘導体No.13（R1＝R2＝C3H7;R3＝OC2H5;R4＝H;X＝CH3） 融点 259℃（収率40％） 元素分析値:C21H29N3O3HCl 計算値（％）:C,61.83 H,7.41 N,10.30 実測値（％）:C,61.74 H,7.24 N,10.20 実施例14 ２−（３−エトキシカルボニル−６−メトキシ−４−キ
ノリル）アミノ−N,N−ジプロピルアセトアミド；誘導
体No.14（R1＝R2＝C3H7;R3＝OC2H5;R4＝H;X＝OCH3） 融点 163℃（収率70％） 元素分析値:C21H29N3O4 計算値（％）:C,65.09 H,7.54 N,10.84 実測値（％）:C,65.11 H,7.65 N,10.82 実施例15 ２−（３−エトキシカルボニル−４−キノリル）アミノ
−N,N−ジプロピルアセトアミド；誘導体No.15（R1＝R2
＝C3H7;R3＝OC2H5;R4＝H;X＝Ｈ） 融点 120℃（収率60％） 元素分析値:C20H27N3O3 計算値（％）:C,67.20 H,7.61 N,11.76 実測値（％）:C,67.31 H,7.76 N,11.81 実施例16 ２−（３−エトキシカルボニル−６−エトキシ−４−キ
ノリル）アミノ−N,N−ジプロピルアセトアミド；誘導
体No.16（R1＝R2＝C3H7;R3＝OC2H5;R4＝H;X＝OC2H5） 融点 176℃（収率55％） 元素分析値:C22H31N3O4 計算値（％）:C,65.81 H,7.78 N,10.47 実測値（％）:C,65.73 H,7.94 N,10.26 実施例17 ２−（３−エトキシカルボニル−６−ブロモ−４−キノ
リル）アミノ−N,N−ジプロピルアセトアミド；誘導体N
o.17（R1＝R2＝C3H7;R3＝OC2H5;R4＝H;X＝Br） 融点 126℃（収率60％） 元素分析値:C20H26BrN3O3 計算値（％）:C,55.05 H,6.01 N,9.63 実測値（％）:C,55.17 H,5.97 N,9.66 実施例18 ２−（３−エトキシカルボニル−６−ニトロ−４−キノ
リル）アミノ−N,N−ジプロピルアセトアミド；誘導体N
o.18（R1＝R2＝C3H7;R3＝OC2H5;R4＝H;X＝NO2） 融点 160℃（収率50％） 元素分析値:C20H26N4O5 計算値（％）:C,64.86 H,5.68 N,9.86 実測値（％）:C,64.78 H,5.63 N,9.75 実施例19 ２−（３−エトキシカルボニル−６−トリフルオロメチ
ル−４−キノリル）アミノ−N,N−ジプロピルアセトア
ミド；誘導体No.19（R1＝R2＝C3H7;R3＝OC2H5;R4＝H;X
＝CF3） 融点 144℃（収率60％） 元素分析値:C21H26F3N3O3 計算値（％）:C,59.28 H,6.16 N,9.87 実測値（％）:C,58.98 H,5.96 N,9.67 実施例20 ２−（３−エトキシカルボニル−６−メチルチオ−４−
キノリル）アミノ−N,N−ジプロピルアセトアミド；誘
導体No.20（R1＝R2＝C3H7;R3＝OC2H5;R4＝H;X＝SCH3） 融点 162℃（収率72％） 元素分析値:C21H29N3O3S 計算値（％）:C,62.50 H,7.24 N,10.41 実測値（％）:C,62.36 H,7.74 N,10.27 実施例１の方法に従って、様々に置換された２−アミノ
アセトアミド塩酸塩から下記の実施例21ないし42の化合
物を製造した。
実施例21 ２−（３−エトキシカルボニル−６−クロロ−４−キノ
リル）アミノ−N,N−ジイソブチルアセトアミド；誘導
体No.21（R1＝R2＝CH2−CH（CH3）2;R3＝OC2H5;R4＝H;X
＝Cl） 融点 136℃（収率50％） 元素分析値:C22H30ClN3O3 計算値（％）:C,62.92 H,7.20 N,10.00 実測値（％）:C,62.72 H,7.02 N, 9.93 実施例22 ２−（３−エトキシカルボニル−６−クロロ−４−キノ
リル）アミノ−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアセトアミ
ド；誘導体No.22（R1＝CH3;R2＝C6H5;R3＝OC2H5;R4＝H;
X＝Cl） 融点 178℃（収率47％） 元素分析値:C21H20ClN3O3 計算値（％）:C,63.40 H,5.07 N,10.56 実測値（％）:C,63.38 H,5.14 N,10.59 実施例23 ２−（３−エトキシカルボニル−６−クロロ−４−キノ
リル）アミノ−Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルアセト
アミド；誘導体No.23（R1＝CH3;R2＝C6H11;R3＝OC2H5;R
4＝H;X＝Cl） 融点 140℃（収率25％） 元素分析値:C21H26ClN3O3 計算値（％）:C,62.45 H,6.49 N,10.40 実測値（％）:C,61.91 H,6.60 N,10.18 実施例24 ２−（３−エトキシカルボニル−６−クロロ−４−キノ
リル）アミノ−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−クロロフェニル
アセトアミド；誘導体No.24（R1＝CH3;R2＝ｐ−Cl−C6H
5;R3＝OC2H5;R4＝H;X＝Cl） 融点 196℃（収率30％） 元素分析値:C21H19Cl2N3O3 計算値（％）:C,58.35 H,4.43 N,9.72 実測値（％）:C,58.20 H,4.29 N,9.66 実施例25 １−｛２−〔（３−エトキシカルボニル−６−クロロ−
４−キノリル）アミノ〕アセチル｝ピペリジン；誘導体
No.25 融点 148℃（収率37％） 元素分析値:C19H22ClN3O3 計算値（％）:C,60.72 H,5.90 N,11.18 実測値（％）:C,60.84 H,5.69 N,11.43 この化合物の二リン酸塩を製造した。
融点 185℃（塩基からの収率45％） 実施例26 １−｛２−〔（３−エトキシカルボニル−６−クロロ−
４−キノリル）アミノ〕アセチル｝ピロリジン；誘導体
No.26 融点 170℃（収率60％） 元素分析値:C18H20ClN3O3 計算値（％）:C,59.75 H,5.57 N,11.61 実測値（％）:C,59.91 H,5.42 N,11.85 実施例27 １−｛２−〔（３−エトキシカルボニル−６−クロロ−
４−キノリル）アミノ〕アセチル｝ホモピペリジン；誘
導体No.27 融点 129℃（収率37％） 元素分析値:C20H24ClN3O3 計算値（％）:C,61.61 H,6.20 N,10.78 実測値（％）:C,61.66 H,6.29 N,10.80 実施例28 １−｛２−〔（３−エトキシカルボニル−６−クロロ−
４−キノリル）アミノ〕アセチル｝モルホリン；誘導体
No.28 融点 171℃（収率20％） 元素分析値:C18H20ClN3O4 計算値（％）:C,57.22 H,5.34 N,11.12 実測値（％）:C,57.23 H,5.12 N,11.13 実施例29 ２−（３−エトキシカルボニル−６−クロロ−４−キノ
リル）アミノ−N,N−ジメチルアセトアミド；誘導体No.
29（R1＝R2＝CH3;R3＝OC2H5;R4＝H;X＝Cl） 融点 169℃（収率33％） 元素分析値:C16H18ClN3O3 計算値（％）:C,57.23 H,5.40 N,12.51 実測値（％）:C,57.51 H,5.38 N,12.37 実施例30 ２−〔（３−エトキシカルボニル−６−クロロ−４−キ
ノリル）アミノ〕アセトアミド；誘導体No.30（NR1R2＝
NH2;R3＝OC2H5;R4＝H;X＝Cl） 融点 231℃（収率60％） 元素分析値:C14H14ClN3O3 計算値（％）:C,54.64 H,4.59 N,13.65 実測値（％）:C,54.79 H,4.52 N,13.69 実施例31 ２−（３−エトキシカルボニル−６−クロロ−４−キノ
リル）アミノ−N,N−ジブチルアセトアミド；誘導体No.
31（R1＝R2＝C4H9;R3＝OC2H5;R4＝H;X＝Cl） 融点 116℃（収率60％） 元素分析値:C22H30ClN3O3 計算値（％）:C,62.92 H,7.20 N,10.01 実測値（％）:C,62.91 H,7.18 N,10.31 実施例32 １−｛２−〔（３−エトキシカルボニル−６−メトキシ
−４−キノリル）アミノ〕アセチル｝ピペリジン；誘導
体No.32 融点 144℃（収率67％） 元素分析値:C20H25N3O4 計算値（％）:C,64.67 H,6.78 N,11.31 実測値（％）:C,64.53 H,6.81 N,11.49 実施領33 １−｛２−〔（３−エトキシカルボニル−６−エトキシ
−４−キノリル）アミノ〕アセチル｝ピペリジン；誘導
体No.33 融点 150℃（収率30％） 元素分析値:C21H27N3O4 計算値（％）:C,65.43 H,7.06 N,10.90 実測値（％）:C,65.38 H,7.26 N,10.86 実施例34 ２−（３−エトキシカルボニル−６−クロロ−４−キノ
リル）アミノ−N,N−ジイソプロピルアセトアミド；誘
導体No.34 融点 170℃（収率40％） 元素分析値:C20H26ClN3O3 計算値（％）:C,61.30 H,6.69 N,10.72 実測値（％）:C,61.50 H,6.70 N,10.76 実施例35 ２−（３−エトキシカルボニル−６−クロロ−４−キノ
リル）アミノ−Ｎ−プロピル−Ｎ−フェニルアセトアミ
ド；誘導体No.35 （R1＝C3H7;R2＝C6H5;R3＝OC2H5;R4＝H;X＝Cl） 融点 147℃（収率35％） 元素分析値:C23H24ClN3O3 計算値（％）:C,64.86 H,5.68 N,9.86 実測値（％）:C,64.78 H,5.63 N,9.75 実施例36 ２−（３−エトキシカルボニル−６−クロロ−４−キノ
リル）アミノ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−プロピニル）ア
セトアミド；誘導体No.36（R1＝CH3;R2＝CH2−Ｃ≡CH;R
3＝OC2H5,R4＝H;X＝Cl） 融点 146℃（収率60％） 元素分析値:C18H18ClN3O3 計算値（％）:C,60.09 H,5.04 N,11.68 実測値（％）:C,59.89 H,5.01 N,11.61 実施例37 ２−（３−エトキシカルボニル−６−クロロ−４−キノ
リル）アミノ−Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアセトアミ
ド；誘導体No.37 （R1＝CH3;R2＝CH2C6H5;R3＝OC2H5;R4＝H;X＝Cl） 融点 134℃（収率45％） 元素分析値:C22H22ClN3O3 計算値（％）:C,64.15 H,5.38 N,10.20 実測値（％）:C,63.88 H,5.39 N,10.12 実施例38 １−｛２−〔（３−エトキシカルボニル−６−クロロ−
４−キノリル）アミノ〕アセチル｝−３−メチルピペリ
ジン；誘導体No.38 融点 140℃（収率28％） 元素分析値:C20H24ClN3O3 計算値（％）:C,61.61 H,6.20 N,10.78 実測値（％）:C,61.84 H,6.35 N,10.48 実施例39 １−｛２−〔（３−エトキシカルボニル−６−トリフル
オロメチル−４−キノリル）アミノ〕アセチル｝−３−
メチルピペリジン；誘導体No.39 融点 106℃（収率75％） 元素分析値:C21H24F3N3O3 計算値（％）:C,59.57 H,5.71 N,9.92 実測値（％）:C,59.46 H,5.74 N,9.61 実施例40 １−｛２−〔（３−エトキシカルボニル−６−メチル−
４−キノリル）アミノ〕アセチル｝−３−メチルピペリ
ジン；誘導体No.40 融点 130℃（収率25％） 元素分析値:C21H27N3O3 計算値（％）:C,68.27 H,7.37 N,11.37 実測値（％）:C,68.39 H,7.36 N,11.37 実施例41 ２−（３−エトキシカルボニル−６−クロロ−４−キノ
リル）アミノ−Ｎ−メチルアセトアミド；誘導体No.41 （R1＝CH3;R2＝H;R3＝OC2H5;R4＝H;X＝Cl） 融点 200℃（収率30％） 元素分析値:C15H16ClN3O3 計算値（％）:C,55.99 H,5.01 N,13.06 実測値（％）:C,55.60 H,4.85 N,12.88 実施例42 ２−（３−エトキシカルボニル−６−クロロ−４−キノ
リル）アミノ−Ｎ−プロピルアセトアミド；誘導体No.4
2 （R1＝C3H7;R2＝H;R3＝OC2H5;R4＝H;X＝Cl） 融点 179℃（収率48％） 元素分析値:C17H20ClN3O3 計算値（％）:C,58.37 H,5.76 N,12.01 実測値（％）:C,58.50 H,5.71 N,12.12 実施例43 ２−（３−カルボキシ−６−クロロ−４−キノリル）ア
ミノ−N,N−ジエチルアセトアミド；誘導体No.43 （R1＝R2＝C2H5;R3＝OH;R4＝H;X＝Cl） ２−（３−エトキシカルボニル−６−クロロ−４−キノ
リル）アミノ−N,N−ジエチルアセトアミド（実施例
１）7.6g（0.0203モル）及び苛性ソーダ（1N）20.3ml
（0.0203モル）を還流下で１時間加熱する。トルエンで
洗浄した後、溶液をHCl（1N）によりpH7にする。得られ
た結晶を濾去し、水洗した後、ジオキサン／酢酸（8:
2）混合物から再結晶する。乾燥すると、所望の酸が得
られる。無色結晶。
融点 260℃（収率76％） 元素分析値:C16H18N3ClO3 計算値（％）:C,57.23 H,5.40 N,12.51 実測値（％）:C,57.25 H,5.43 N,12.49 実施例44 ２−（３−カルボキシ−６−メチル−４−キノリル）ア
ミノ−N,N−ジエチルアセトアミド；誘導体No.44 （R1＝R2＝C2H5;R3＝OH;R4＝H;X＝CH3） 水40ml及び2Nの苛性ソーダ13ml（0.026モル）中の２−
（３−エトキシカルボニル−６−メチル−４−キノリ
ル）アミノ−N,N−ジエチルアセトアミド塩酸塩（実施
例３）2.48g（0.0065モル）を２時間還流する。溶液を
室温で瀘過し、その後HCl（1N）によりpH7にする。所望
の酸が沈澱する。無色結晶。
融点 260℃以上（収率70％） 元素分析値:C17H21N3O3H2O 計算値（％）:C,61.24 H,6.95 N,12.60 実測値（％）:C,61.49 H,6.73 N,12.43 下記の化合物も実施例43の方法に従って製造された。
実施例45 １−｛２−〔（３−カルボキシ−６−クロロ−４−キノ
リル）アミノ〕アセチル｝−ホモピペリジン；誘導体N
o.45 融点＞260℃（収率65％） 元素分析値:C18H20ClN3O3 計算値（％）:C,59.75 H,5.57 N,11.61 実測値（％）:C,59.58 H,5.57 N,11.64 実施例46 ２−（３−カルボキシ−６−クロロ−４−キノリル）ア
ミノ−N,N−ジプロピルアセトアミド；誘導体No.46 （R1＝R2＝C3H7;R3＝OH;R4＝H;X＝Cl） 融点＞260℃（収率42％） 元素分析値:C18H22ClN3O3 計算値（％）:C,59.42 H,6.10 N,11.55 実測値（％）:C,59.18 H,6.21 N,11.26 実施例47 ２−（３−カルボキシ−６−ブロモ−４−キノリル）ア
ミノ−N,N−ジプロピルアセトアミドモノヒドレート；
誘導体No.47 （R1＝R2＝C3H7;R3＝OH;R4＝H;X＝Br） 融点＞260℃（収率80％） 元素分析値:C18H22BrN3O3,H20 計算値（％）:C,50.71 H,5.67 N, 9.85 実測値（％）:C,50.90 H,5.68 N,10.03 実施例48 ２−（３−イソプロピルオキシカルボニル−６−クロロ
−４−キノリル）アミノ−N,N−ジエチルアセトアミ
ド；誘導体No.48 （R1＝R2＝C2H5;R3＝OCH（CH3）2;R4＝H;X＝Cl） １） イソプロピル4,6−ジクロロキノリン−３−カル
ボキシレート ナトリウムプロピレートの溶液（Na0.014モル）を10℃
でジオキサン（100ml）中の4,6−ジクロロキノリン−３
−カルボニルクロライド（0.014モル）（C.J.OHNMACHT
等、J.Med.Chem.,1971,14,1,17−24に記載された方法に
より製造された）の溶液に滴下する。この混合物を室温
で一晩撹拌する。溶媒を留去した後、残渣を加水分解す
る。混合物をジクロロメタンで抽出し、硫酸ナトリウム
で乾燥した後、溶媒を留去する。粗生成物をシリカＨ
で、シクロヘキサン／酢酸エチル（7:3）混合物を用い
て濾過する。得られた結晶を減圧で乾燥する。
融点:66℃（収率36％） ２） ２−（３−イソプロピルオキシカルボニル−６−
クロロ−４−キノリル）アミノ−N,N−ジエチルアセト
アミド エタノール（30ml）中の上記生成物（1.3g;0.0046モ
ル）、２−アミノ−N,N−ジエチルアセトアミド（0.84
g;0.00506モル）及びトリエチルアミン（1.3ml;0.01モ
ル）の混合物を６時間還流させる。溶媒を留去した後、
残渣をジクロロメタンに溶解し、水洗する。溶液を硫酸
ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去し、得られた結晶
をイソプロピルエーテルで洗浄し、イソプロピルエーテ
ル／酢酸エチル（6:4）混合物中で再結晶する：無色結
晶。
融点 138℃（収率35％） 元素分析値:C19H24ClN3O3 計算値（％）:C,60.39 H,6.40 N,11.12 実測値（％）:C,60.62 H,6.37 N,11.30 実施例49 ２−（３−ブトキシカルボニル−６−クロロ−４−キノ
リル）アミノ−N,N−ジエチルアセトアミド；誘導体No.
49 （R1＝R2＝C2H5;R3＝OC4H9;R4＝H;X＝Cl） 橙色結晶 融点 120℃ 上記化合物及び下記化合物を実施例48に記載した製造方
法により製造した。
元素分析値:C20H26ClN3O3 計算値（％）:C,61.30 H,6.69 N,10.72 実測値（％）:C,61.19 H,6.69 N,10.80 実施例50 ２−（３−ベンジルオキシカルボニル−６−クロロ−４
−キノリル）アミノ−N,N−ジエチルアセトアミド；誘
導体No.50 （R1＝R2＝C2H5;R3＝OCH2C6H5;R4＝H;X＝Cl） 融点 146℃（収率36％） 元素分析値:C23H24ClN3O3 計算値（％）:C,64.86 H,5.68 N,9.87 実測値（％）:C,64.70 H,5.73 N,9.87 実施例51 〔Ｎ′−（３−ベンジルオキシカルボニル−６−クロロ
−４−キノリル）−Ｎ′−メチルアミノ〕−N,N−ジエ
チルアセトアミド；誘導体No.51 （R1＝R2＝C2H5;R3＝OCH2C6H5;R4＝CH3;X＝Cl） 融点 92℃（収率63％） 元素分析値:C24H26ClN3O3 計算値（％）:C,65.52 H,5.96 N,9.55 実測値（％）:C,65.25 H,5.73 N,9.72 実施例52 〔Ｎ′−（３−ベンジルオキシカルボニル−６−クロロ
−４−キノリル）−Ｎ′−メチルアミノ〕−N,N−ジプ
ロピルアセトアミド；誘導体No.52 （R1＝R2＝C3H7;R3＝OCH2C6H5;R4＝CH3;X＝Cl） 融点 60℃（収率42％） 元素分析値:C26H30ClN3O3 計算値（％）:C,66.73 H,8.46 N,8.98 実測値（％）:C,66.73 H,8.48 N,8.96 実施例53 〔Ｎ′−（３−ベンジルオキシカルボニル−６−メチル
−４−キノリル）−Ｎ′−メチルアミノ〕−N,N−ジプ
ロピルアセトアミド；誘導体No.53 （R1＝R2＝C3H7;R3＝OCH2C6H5;R4＝CH3;X＝Cl） 黄色油状物質（収率55％） 元素分析値:C27H33N3O3 計算値（％）:C,72.46 H,7.43 N,9.39 実測値（％）:C,72.13 H,7.74 N,9.49 実施例54 ２−（３−ブチルオキシカルボニル−６−クロロ−４−
キノリル）−N,N−ジプロピルアセトアミド；誘導体No.
54 （R1＝R2＝C3H7;R3＝OC4H9;R4＝H;X＝Cl） 黄色油状物質111℃（収率25％） 元素分析値:C22H30ClN3O3 計算値（％）:C,62.92 H,7.20 N,10.01 実測値（％）:C,63.00 H,7.26 N, 9.98 実施例55 ２−〔３−（Ｎ−プロピルカルバモイル）−６−クロロ
−４−キノリル〕アミノ−N,N−ジエチルアセトアミ
ド；誘導体No.55 （R1＝R2＝C2H5;R3＝NH−C3H7;R4＝H;X＝Cl） １） 4,6−ジクロロキノリン−３−（Ｎ−プロピルカ
ルボキサミド） ジオキサン（50ml）中のプロピルアミン（3.12ml;0.038
モル）及びトリエチルアミン（5.3ml;0.038モル）の溶
液をジオキサン（100ml）中の4,6−ジクロロキノリン−
３−カルボニルクロライド（0.038モル）の溶液に10℃
で同時に滴下する。混合物を室温で一晩撹拌する。溶媒
を留去した後、残渣を加水分解し、メチレンクロライド
で抽出する。抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶
媒を留去し、得られた結晶を酢酸エチル中で再結晶す
る。
融点:152℃（収率61％） ２） ２−〔Ｎ−プロピルカルバモイル−６−クロロ−
４−キノリル〕アミノ−N,N−ジエチルアセトアミド エタノール（100ml）中の上記生成物 （5.9g;0.0208モル）、２−アミノ−N,N−ジエチルアセ
トアミド（3.8g;0.023モル）及びトリエチルアミン（5.
9ml;0.046モル）の混合物を３時間還流させる。溶媒を
留去した後、残渣をジクロロメタンに溶解する。溶液を
水洗した後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去し、
粗生成物をイソプロピルエーテル中で結晶化し、シリカ
のカラムで酢酸エチルを用いてクロマトグラフィにかけ
る。得られた結晶をイソプロピルエーテルで洗浄し、イ
ソプロピルエーテル／酢酸エチル（5:5）混合物中で２
回再結晶する。無色結晶。
融点:114℃（収率31％） 元素分析値:C19H25ClN4O2 計算値（％）:C,60.55 H,6.69 N,14.87 実測値（％）:C,60.44 H,6.77 N,14.94 実施例56 ２−〔３−（Ｎ−フェニルカルバモイル）−６−クロロ
−４−キノリル〕アミノ−N,N−ジエチルアセトアミ
ド；誘導体No.56（R1＝R2＝C2H5;R3＝NHC6H5;R4＝H;X＝
Cl）無色結晶 融点 160℃（収率45％） この化合物は実施例55に記載された方法により製造され
る。
元素分析値:C22H23ClN4O2 計算値（％）:C,64.31 H,5.64 N,13.63 実測値（％）:C,64.31 H,5.42 N,13.46 実施例57 ４−｛２−〔Ｎ−（３−エトキシカルボニル−６−クロ
ロ−４−キノリル〕−Ｎ−メチルアミノ〕アセチル｝モ
ルホリン；誘導体No.57 １） Ｎ−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルサルコシ
ル）モルホリン 酢酸エチル75ml中のＮ−ベンジルオキシカルボニルサル
コシンｐ−ニトロフェニルエステル12g（0.0219モル）
A.8.MAUGER及びR.WADE,J.Chem.Soc.,1965,p.3131により
製造された）及びモルホリン3.8mlの混合物を室温で24
時間撹拌する。反応媒体を蒸発乾固する。残渣をジクロ
ロメタンで処理する。有機層を塩酸（1N）、NH4OH（2
N）で洗浄し、水で数回洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、
蒸発乾固する。残渣をイソプロピルエーテルで処理する
と黄色結晶が得られる。
融点82℃（定量的収量） ２） Ｎ−サルコシルモルホリン メタノール100ml中の上記生成物6.8g（0.0219モル）及
びPd/C（Pd含有量10％）1.4gを水素雰囲気下、室温で４
時間撹拌する。反応媒体をタルクで濾過する。濾液を蒸
発乾固すると所望のアミドが得られる。（収率 92％） ３） ４−｛２−〔Ｎ−（３−エトキシカルボニル−６
−クロロ−４−キノリル）−Ｎ−メチルアミノ〕アセチ
ル｝モルホリン エタノール50ml中のエチル4,6−ジクロロキノリン−３
−カルボキシレート3.87g（0.0143モル）、上記生成物
3.4g（1.5当量）及びトリエチルアミン3.02mlの混合物
を還流下で５時間加熱する。反応媒体を蒸発乾固する。
残渣をジクロロメタンで所し、水洗し、無水Na2SO4で乾
燥し、その後蒸発乾固して得られた黄色結晶をシリカの
カラム上で過する（酢酸エチル）。黄色結晶。
融点 102℃（収率62％） 元素分析値:C19H22ClN3O4 計算値（％）:C,58.24 H,5.66 N,10.72 実測値（％）:C,58.15 H,5.72 N,10.72 実施例58 〔Ｎ′−（３−エトキシカルボニル−６−クロロ−４−
キノリル）−Ｎ′−メチルアミノ〕−N,N−ジエチルア
セトアミド；誘導体No.58 （R1＝R2＝C2H5;R3＝OC2H5;R4＝CH3;X＝Cl）黄色結晶 融点 118℃（収率55％） この化合物は実施例57に記載した方法によって製造され
る。
元素分析値:C19H24ClN3O3 計算値（％）:C,60.39 H,6.40 N,11.12 実測値（％）:C,60.27 H,6.42 N,11.09 実施例59 〔Ｎ′−（３−エトキシカルボニル−６−クロロ−４−
キノリル）−Ｎ′−メチルアミノ〕−N,N−ジプロピル
アセトアミド；誘導体No.59 （R1＝R2＝C3H7;R3＝OC2H5;R4＝CH3;X＝Cl） １） Ｎ−第三ブチルオキシカルボニルサルコシン サルコシン15g（0.0168モル）、（Boc）2O40.3g（0.185
モル）、NaOH（1N）168ml（0.168モル）、ジオキサン40
0ml及び水200mlを室温で五時間撹拌する。ジオキサンを
除去した後、残渣を水で処理する。水槽をジクロロメタ
ンで洗浄し、その後、HCl（6N）で酸性にする。混合物
をジクロロメタンで抽出し、抽出液を水洗した後、硫酸
ナトリウムで乾燥する。溶媒を除去した後、淡黄色の油
状物質を集め（収率89％）、そしてこれを下記の段階で
使用する。
２） Ｎ−第三ブチルオキシカルボニルサルコシンｐ−
ニトロフェニルエステル N,N′−ジシクロヘキシルカルボジイミド4.13g（1.06当
量）を室温で上記油状物質3.6g（0.0189モル）、ｐ−ニ
トロフェノール2.8g（1.07モル）及び酢酸エチル45mlの
混合物に添加する。
24時間撹拌した後、沈澱を濾去する。NaOH（2N）で抽出
した後、有機層を水洗し、その後乾燥する。溶媒を除去
し、透明な油状物質を集める。（収率88％） ３） ２−Ｎ′−第三ブチルオキシカルボニル−Ｎ′−
メチルアミノ）−N,N−ジプロピルアセトアミド 酢酸エチル（60ml）中のＮ−第三ブチルオキシカルボニ
ルサルコシン（10g;0.032モル）及びジプロピルアミン
（8.8ml;0.064モル）の混合物を25℃で24時間撹拌す
る。ジクロロメタンを添加した後、HCl（2N）、NH4OH
（2N）及び水で洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を
留去し、得られた粗生成物を減圧で乾燥する。（定量的
収量） ４） ２−メチルアミノ−N,N−ジプロピルアセトアミ
ド トリフルオロ酢酸（20ml;0.118モル）を５℃でクロロホ
ルム（30ml）中の上記生成物（7.7g;0.034モル）の混合
物に滴下する。溶液を室温で２時間撹拌する。溶媒を留
去した後、粗生成物を加水分解し、エチルエーテルで抽
出する。水層をアルカリ性にし、ジクロロメタンで抽出
し、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を留去した後、粗
生成物を減圧下で乾燥する。（収率48％） ５） 〔Ｎ′（３−エトキシカルボニル−６−クロロ−
４−キノリル）−Ｎ′−メチルアミノ−N,N−ジプロピ
ルアセトアミド エタノール30ml中の4,6−ジクロロキノリン−３−カル
ボキシレート（1.7g;0.0097モル）、上記生成物（2.5g;
0.0145モル）及びトリエチルアミン（2.05ml;0.0145モ
ル）の混合物を４時間還流させる。溶媒を留去した後、
生成物をジクロロメタンで処理する。有機層を水洗し、
乾燥し、その後減圧下で蒸発させる。イソプロピルエー
テル中で目的化合物を結晶化させる。無色結晶 融点 76℃（収率33％） 元素分析値:C21H28ClN3O3 計算値（％）:C,62.14 H,6.95 N,10.35 実測値（％）:C,62.29 H,7.25 N,10.40 実施例60 〔Ｎ′−（３−エトキシカルボニル−６−メチル−４−
キノリル）−Ｎ′−メチルアミノ〕−N,N−ジエチルア
セトアミド；誘導体No.60 （R1＝R2＝C2H5;R3＝OC2H5;R4＝CH3;X＝CH3）無色結晶 融点 116.5℃（収率40％） この化合物及び下記の化合物は実施例59に記載した方法
により製造される。
元素分析値:C20H27N3O3 計算値（％）:C,67.20 H,7.61 N,11.76 実測値（％）:C,67.08 H,7.48 N,11.89 実施例61 〔Ｎ′−（３−エトキシカルボニル−６−メチル−４−
キノリル）−Ｎ′−メチルアミノ〕−N,N−ジプロピル
アセトアミド塩酸塩；誘導体No.61（R1＝R2＝C3H7;R3＝
OC2H5;R4＝CH3;X＝CH3） 融点 169℃（収率70％） 元素分析値:C22H31N3O3,HCl 計算値（％）:C,62.62 H,7.64 N,9.96 実測値（％）:C,62.33 H,7.67 N,9.87 実施例62 〔Ｎ′−（３−エトキシカルボニル−６−トリフルオロ
メチル−４−キノリル）−Ｎ′−メチルアミノ〕−N,N
−ジプロピルアセトアミド；誘導体No.62 （R1＝R2＝C3H7;R3＝OC2H5;R4＝CH3;X＝CF3） 融点 80℃（収率50％） 元素分析値:C22H28F3N3O3 計算値（％）:C,60.13 H,6.42 N,9.56 実測値（％）:C,60.13 H,6.70 N,9.24 実施例63 〔Ｎ′−（３−エトキシカルボニル−６−ブロモ−４−
キノリル）−Ｎ′−メチルアミノ〕−N,N−ジプロピル
アセトアミド；誘導体No.63 （R1＝R2＝C3H7;R3＝OC2H5;R4＝CH3;X＝Br） 融点 82℃（収率28％） 元素分析値:C21H28BrN3O3 計算値（％）:C,55.99 H,6.26 N,9.32 実測値（％）:C,56.21 H,6.45 N,9.46 実施例64 〔Ｎ′−（３−エトキシカルボニル−６−クロロ−４−
キノリル）−Ｎ′−メチルアミノ〕−Ｎ−ジプロピルア
セトアミド；誘導体No.64 （R1＝C3H7;R2＝H;R3＝OC2H5;R4＝CH3;X＝Cl） 融点 154℃（収率75％） 元素分析値:C18H22ClN3O3 計算値（％）:C,59.42 H,6.09 N,11.55 実測値（％）:C,59.55 H,6.03 N,11.58 実施例65 〔Ｎ′−（３−エトキシカルボニル−６−クロロ−４−
キノリル）−Ｎ′−プロピルアミノ〕−N,N−ジエチル
アセトアミド；誘導体No.65 （R1＝R2＝C2H5;R3＝OC2H5;R4＝C3H7;X＝Cl） １） ２−クロロ−N,N−ジエチルアセトアミドジオキ
サン（20ml）中のジエチルアミン（9.15ml;0.0885モ
ル）及びトリエチルアミン（12.3ml;0.0885モル）の溶
液をジオキサン（100ml）中のクロロアセチルクロライ
ド（10g;0.0885モル）の溶液に10℃で同時に滴下する。
混合物を室温で一晩撹拌した後、溶媒を留去し、残渣を
加水分解し、その後ジクロロメタンで抽出する。塩酸及
び濃度５％の炭酸水素ナトリウムで連続的に洗浄し、抽
出液を硫酸ナトリウムで乾燥した後溶媒を留去する。粗
生成物をシリカＨで、酢酸エチルを用いて過する。
（収率61％） ２） ２−プロピルアミノ−N,N−ジエチルアセトアミ
ド エタノール（60ml）中の上記生成物（6g;0.039モル）、
プロピルアミン（3.6ml;0.043モル）及びトリエチルア
ミン（6ml;0.043モル）の混合物を３時間還流させる。
溶媒を留去した後、粗生成物をジクロロメタンに溶解す
る。溶媒を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒
を留去し、得られた油状物質を減圧下で乾燥する。（収
率56％） ３） 〔Ｎ−（３−エトキシカルボニル−６−クロロ−
４−キノリル）−Ｎ−プロピルアミノ〕−N,N−ジエチ
ルアセトアミド；誘導体No.65 エタノール（40ml）中の上記生成物（3.7g;0.021モ
ル）、エチル4,6−ジクロロキノリン−３−カルボキシ
レート（4.9g;0.019モル）及びトリエチルアミン（3ml;
0.021モル）の混合物を３時間還流させる。溶媒を留去
した後、水洗し、粗生成物をシリカのカラム（シクロヘ
キサン／酢酸エチル、5:5）でクロマトグラフィーによ
り精製する。所望の生成物を石油エーテル中で再結晶す
る。
黄色結晶 融点 85℃（収率30％） 元素分析値:C21H28ClN3O3 計算値（％）:C,62.14 H,6.95 N,10.35 実測値（％）:C,62.19 H,7.12 N,10.25 実施例66 ２−（３−アセチル−６−メチル−４−キノリル）アミ
ノ−N,N−ジプロピルアセトアミド；誘導体No.66 （R1＝R2＝C3H7;R3＝OH3;R4＝H;X＝CH3） １） ３−アセチル−４−クロロ−６−メチルキノリン R.K.MAPARA及びC.M.DESAI（CA50 1011b）により製造さ
れた３−アセチル−４−ヒドロキシ−６−メチルキノリ
ン（0.02モル）を新たに蒸留したオキシ塩化リン40mlに
添加する。この混合物を10分間還流させる。溶媒を室温
に戻し、氷／苛性ソーダ混合物に注ぐ。ジクロロメタン
で抽出した後、有機層をデカントし、中性になるまで洗
浄し、乾燥した後濃縮する。得られた３−アセチル−４
−クロロ−６−メチルキノリン（融点145℃）はそれ以
上精製することなく次段階に使用できる。
２） ２−（３−アセチル−６−メチル−４−キノリ
ル）アミノ−N,N−ジプロピルアセトアミド ２−アミノ−N,N−ジプロピルアセトアミド塩酸塩0.006
モル及びトリエチルアミン0.013モルを無水エタノール6
0mlの上記化合物（0.006モル）の溶液に添加する。この
溶液を12時間還流させる。エタノールを除去した後、残
渣を水洗し、シリカのカラム（溶離剤：トルエン／エタ
ノール、95:5）でクロマトグラフィーにより精製し、ト
ルエン中で再結晶する。無色結晶。
融点 163℃（収率75％） 元素分析値:C20H27N3O2 計算値（％）:C,70.35 H,7.97 N,12.31 実測値（％）:C,70.34 H,7.98 N,12.32 下記に示した毒性及び薬理試験の結果より、本発明の誘
導体の良好な許容性及び有利な性質が証明される。
従って、本発明の他の目的は、有効主成分としての式Ｉ
の誘導体またはその薬理学的に許容しうる無機もしくは
有機の塩基もしくは酸との付加塩を含有することを特徴
とする精神向性作用を有する薬剤に関する。
毒性学的研究 本研究においては、急性、慢性、亜急性及び遅延毒性を
調べた。種々の動物種について試験した結果、本発明の
誘導体は低い毒性及び良好な許容性を示すことがわかっ
た。
マウスに対する急性毒性の評価は、1500mg/kg体重の投
与での経口投与が完全に許容されることを示している。
ちなみに誘導体No.1のLD50は1800mg/kg、誘導体No.3のL
D50は1650mg/kg、そして誘導体No.43のLD50は2200mg/kg
である。
薬理学的研究 下記に示した薬理試験の結果より、本発明の誘導体が優
れた精神作用を有することが明らかである。
これらの誘導体はベンゾジアゼピン受容体に対して顕著
な親和性を示し、抗けいれん作用、鎮静作用、催眠作
用、及び抗不安作用を有する。
１） ベンゾジアゼピン受容体に対する親和性 この研究はWASTEK等の技術（Europ J.Pharmacol.,1978,
50,445−447）に従い、わずかに変更して行なわれた。
ラットを断頭し、脳を摘出し、磨砕し、懸濁し、遠心分
離にかけ、再び懸濁する。
この懸濁液のサンプルを〔3H〕フルニトラゼパムの存在
下で、単独でまたは濃度を高めた試験化合物の存在下で
インキュベートする。
膜に結合した放射能を液体シンチレーションで測定す
る。
〔3H〕フルニトラゼパムの特定の結合を50％抑制する化
合物の濃度（IC50）を調べた。
比較のために、IC50（nMで表わす）が950であるクロル
ジアゼポキシド及びジアゼパム10を調べた。
本方法により調べた本発明の誘導体のIC50値を下記に示
す。
２） 抗けいれん作用 ペンテトラゾールによる発作に対する本発明の化合物に
よる保護効果を調べた。
この試験はEVERETT及びRICHARDS（J.Pharm.Exp.Ther.,1
944,81,402−407）の方法に従って行なわれた。試験化
合物及び比較用化合物をペンテトラゾールを投与（125m
g/kg、皮下投与）してから30分後に１バッチ10匹のマウ
スに経口投与する。各バッチにおいて、けいれん剤を投
与してから30分間に強直性けいれんを示さなかった動物
の数を記録した。50％有効量（ED50）及び95％信頼限界
をFINNEY′ｓ（1971）methodにより計算した。
結果を下記の表に集計する。
３） 抗不安作用 この作用を食物忌新症（neophobia）により調べた。実
際に、食物及び囲いの両方が動物にとって未知のもので
ある場合、食物摂取の著しい抑制がマスウにおこる。
（R.J.STEPHENS,Brit.J.Pharmacol.,1973,47,145P）。
全ての抗不安作用は特に食物忌新症に拮抗する。
試験誘導体及び比較用生成物を経口投与または皮下投与
して30分後に、16ないし20時間絶食させたマウスを透明
な囲いに独立させ、その中に未知の食物を５分間入れ
る。
食べた量を動物の体重に対する比率として評価する。
この方法により、各バッチにおいて、平均摂取量及び比
較用バッチに対する％を計算した。
結果を下記の表に示す。
４） 催眠作用 本発明の化合物の催眠作用をJANSEN（J.Med.Pharm.Che
m.,1959,1,281）の方法により調べた。
腹腔内投与を行った後、マウスを注意深く背を下に向け
て置く。動物は、向き直らずに少なくとも30秒間背を下
に向けている間は眠っているものと見なされる。各バッ
チ（１投与群あたり10匹）において、眠っている動物の
割合（％）を記録した。50％催眠率及びその95％信頼区
間をFINNEY′ｓ（1971）法により計算した。
結果を下記の表に示す。
比較として示すと、非常に有効な催眠剤であるチオペン
タールナトリウムの50％催眠投与量は17mg/kgでありミ
ダゾラムのそれは23mg/kgである。〔L.PIERI等、Arznei
m.Forsch.,1981,31（11）No.12a,2180−2201〕 上記に報告した毒性学的及び薬理学的研究により、本発
明の化合物が低毒性であり、良好な許容性を示し、そし
て有用な精神作用を有するため、人間に対して、及び獣
医学的に非常に有用であることが明らかである。
本発明の薬剤は錠剤、糖衣錠、カプセル剤、ドロップ
剤、顆粒剤またはシロップの剤形で経口投与用に提供さ
れる。
該薬剤は、さらに坐剤の形態で直腸投与用に、さらに注
射用溶液の形態で非経口投与用に供給される。
各投与単位は、有利には5mgないし300mgの有効成分を含
有し、１日投与量は患者の年令及び処理すべき状態の程
度により5mgないし500mgの量で変化させうる。
下記の実施例により、本発明の薬剤のうち数例の投与形
態を示すが、これは本発明を限定するものではない。
1. 錠剤−誘導体No.25:30mg 賦形剤：ケイ酸カルシウム、ポリビニルピロリドン、ス
テアリン酸マグネシウム、タルク、トウモロコシデンブ
ン、酸化チタニウム、セルロースアセトフタレート。
2. 糖衣錠−誘導体No.12:15mg 賦形剤：シリカ、デンプン、ゼラチン、ステアリン酸マ
グネシウム、シェラック、タルク、アラビアゴム、スク
ロース、酸化チタニウム 3. ゼラチンカプセル−誘導体No.59:20mg 賦形剤：タルク、ステアリン酸マグネシウム 4. シロップ−誘導体No.14:300mg 芳香賦形剤 適量（100ml） 5. 注射用溶液−誘導体No.8:25mg 等張溶液 適量（5ml） 6. 坐剤−誘導体No.44:30mg 半合成グリセリド １坐剤を形成するのに適する量 本発明の薬剤は精神作用を有するために薬剤として有利
に使用される。
抗けいれん作用、鎮静作用、催眠作用及び抗不安作用を
有するために、成人及び小児の両方に対して、けいれん
状態、不安状態、行動障害、ストレス及びディストレス
の治療に、並びに筋弛緩薬、催眠薬及び麻酔薬として使
用される。
フロントページの続き (72)発明者 ジヤツク シミヤンド フランス国 31600 ミユーレ シユマン ド ラコンブ 136 (72)発明者 ミツシエル モーレ フランス国 31000 トウルーズ リユー セント オデイル 11

Claims (20)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】次の一般式： 〔式中、 R1及びR2は各々、互いに独立して、水素原子または低級
    アルキル基を示し、あるいはR1がアルキル基であると
    き、 R2は基−CH2−Ｃ≡CH、シクロアルキル基、フェニル
    基、ｐ−クロロフェニル基若しくはベンジル基を示し、
    さらにあるいはR1及びR2は、それらに結合する窒素原子
    と共に、低級アルキル基により置換されていてよいピロ
    リジノ基、ピペリジノ基、ホモピペリジノ基またはモル
    ホリノ基から選択されるヘテロ環系を形成し、 R3は水酸基OH、低級アルコキシ基、またはベンジルオキ
    シ基を示し、あるいは基−NHR5（式中、R5は水素原子、
    低級アルキル基またはフェニル基を表わす。）を示し、 R4は水素原子または低級アルキル基を示し、 Ｘは水素原子またはハロゲン原子、低級アルキル基また
    はシクロアルキル基、アルコキシ基、ニトロ基、トリフ
    ルオロメチル基またはメチルチオ基を示す。〕に相当す
    るキノリルグリシンアミド誘導体、並びに薬学的に容認
    できる無機酸または有機酸とのその付加塩、そして場合
    により、R3がOHを示すとき、薬学的に容認できるアルカ
    リ金属塩基または有機塩基との塩。
  2. 【請求項２】R1及びR2は低級アルキル基を示し、R3は低
    級アルコキシ基を示しそしてR4は水素原子を示すところ
    の特許請求の範囲第１項記載の式（Ｉ）の誘導体。
  3. 【請求項３】R1,R2及びR4は低級アルキル基を示し、R3
    は基NHR5（式中、R5は水素原子または低級アルキル基を
    表わす。）を示すところの特許請求の範囲第１項記載の
    式（Ｉ）の誘導体。
  4. 【請求項４】NR1R2はモルホリノ基を示し、R3は低級ア
    ルコキシ基を示しそしてR4は水素原子または低級アルキ
    ル基を示すところの特許請求の範囲第１項記載の式
    （Ｉ）の誘導体。
  5. 【請求項５】Ｘはキノリン核の６−位置にありそしてハ
    ロゲン原子、低級アルキル基、シクロアルキル基、低級
    アルコキシ基、ニトロ基またはトリフルオロメチル基を
    示すところの特許請求の範囲第１項ないし第４項のうち
    一項に記載の式（Ｉ）の誘導体。
  6. 【請求項６】２−（３−エトキシカルボニル−６−クロ
    ロ−４−キノリル）アミノ−N,N−ジプロピルアセトア
    ミドである特許請求の範囲第１項記載の式（Ｉ）の誘導
    体。
  7. 【請求項７】〔Ｎ′−（３−エトキシカルボニル−６−
    クロロ−４−キノリル）−Ｎ′−メチルアミノ〕−N,N
    −ジプロピルアセトアミドである特許請求の範囲第１項
    記載の式（Ｉ）の誘導体。
  8. 【請求項８】一般式： 〔式中、 R1及びR2は各々、互いに独立して、水素原子または低級
    アルキル基を示し、あるいはR1がアルキル基であると
    き、 R2は基−CH2−Ｃ≡CH、シクロアルキル基、フェニル
    基、ｐ−クロロフェニル基若しくはベンジル基を示し、
    さらにあるいはR1及びR2は、それらに結合する窒素原子
    と共に、低級アルキル基により置換されていてよいピロ
    リジノ基、ピペリジノ基、ホモピペリジノ基またはモル
    ホリノ基から選択されるヘテロ環系を形成し、 R3は水酸基OH、低級アルコキシ基、またはベンジルオキ
    シ基を示し、あるいは基−NHR5（式中、R5は水素原子、
    低級アルキル基またはフェニル基を表わす。）を示し、 R4は水素原子または低級アルキル基を示し、 Ｘは水素原子またはハロゲン原子、低級アルキル基また
    はシクロアルキル基、アルコキシ基、ニトロ基、トリフ
    ルオロメチル基またはメチルチオ基を示す。〕で表わさ
    れる誘導体の製造において、式： （式中、R1,R2及びR4は式（Ｉ）で与えられた意味を有
    する。）で表わされるグリシン誘導体を式： （式中、R3及びＸは式（Ｉ）は与えられた意味を有す
    る。）で表わされる４−クロロキノリンと反応させるこ
    とを特徴とするキノリングリシンアミドの製造方法。
  9. 【請求項９】縮合反応は２種の試薬を60℃ないし130℃
    の温度に加熱することによって行われることを特徴とす
    る特許請求の範囲第８項記載の方法。
  10. 【請求項１０】縮合反応は有機塩基または無機塩基の存
    在下で行われることを特徴とする特許請求の範囲第９項
    記載の方法。
  11. 【請求項１１】縮合反応は有機溶媒例えばトルエンまた
    はエチル若しくはイソプロピルアルコール中で有利に進
    められることを特徴とする特許請求の範囲第９項記載の
    方法。
  12. 【請求項１２】有効成分として、式： 〔式中、 R1及びR2は各々、互いに独立して、水素原子または低級
    アルキル基を示し、あるいはR1がアルキル基であると
    き、 R2は基−CH2−Ｃ≡CH、シクロアルキル基、フェニル
    基、ｐ−クロロフェニル基若しくはベンジル基を示し、
    さらにあるいはR1及びR2は、それらに結合する窒素原子
    と共に、低級アルキル基により置換されていてよいピロ
    リジノ基、ピペリジノ基、ホモピペリジノ基またはモル
    ホリノ基から選択されるヘテロ環系を形成し、 R3は水酸基OH、低級アルコキシ基、またはベンジルオキ
    シ基を示し、あるいは基−NHR5（式中、R5は水素原子、
    低級アルキル基またはフェニル基を表わす。）を示し、 R4は水素原子または低級アルキル基を示し、 Ｘは水素原子またはハロゲン原子、低級アルキル基また
    はシクロアルキル基、アルコキシ基、ニトロ基、トリフ
    ルオロメチル基またはメチルチオ基を示す。〕で表わさ
    れるキノリルグリシンアミド誘導体を含有することを特
    徴とする、抗けいれん作用、鎮静作用、催眠作用及び抗
    不安作用を与える医薬。
  13. 【請求項１３】医薬は経口、非経口または直腸投与に適
    する形態で存在することを特徴とする特許請求の範囲第
    12項記載の医薬。
  14. 【請求項１４】医薬は0.005gないし0.300g含有する単位
    投与量の形態で存在することを特徴とする特許請求の範
    囲第12項または第13項記載の医薬。
  15. 【請求項１５】有効成分として、式： 〔式中、 R1及びR2は各々、互いに独立して、水素原子または低級
    アルキル基を示し、あるいはR1がアルキル基であると
    き、 R2は基−CH2−Ｃ≡CH、シクロアルキル基、フェニル
    基、ｐ−クロロフェニル基若しくはベンジル基を示し、
    さらにあるいはR1及びR2は、それらに結合する窒素原子
    と共に、低級アルキル基により置換されていてよいピロ
    リジノ基、ピペリジノ基、ホモピペリジノ基またはモル
    ホリノ基から選択されるヘテロ環系を形成し、 R3は水酸基OH、低級アルコキシ基、またはベンジルオキ
    シ基を示し、あるいは基−NHR5（式中、R5は水素原子、
    低級アルキル基またはフェニル基を表わす。）を示し、 R4は水素原子または低級アルキル基を示し、 Ｘは水素原子またはハロゲン原子、低級アルキル基また
    はシクロアルキル基、アルコキシ基、ニトロ基、トリフ
    ルオロメチル基またはメチルチオ基を示す。〕で表わさ
    れるキノリルグリシンアミド誘導体を含有することを特
    徴とする、行動障害及びストレスを治療するための医
    薬。
  16. 【請求項１６】医薬は経口、非経口または直腸投与に適
    する形態で存在することを特徴とする特許請求の範囲第
    15項記載の医薬。
  17. 【請求項１７】医薬は0.005gないし0.300g含有する単位
    投与量の形態で存在することを特徴とする特許請求の範
    囲第15項または第16項記載の医薬。
  18. 【請求項１８】有効成分として、式： 〔式中、 R1及びR2は各々、互いに独立して、水素原子または低級
    アルキル基を示し、あるいはR1がアルキル基であると
    き、 R2は基−CH2−Ｃ≡CH、シクロアルキル基、フェニル
    基、ｐ−クロロフェニル基若しくはベンジル基を示し、
    さらにあるいはR1及びR2は、それらに結合する窒素原子
    と共に、低級アルキル基により置換されていてよいピロ
    リジノ基、ピペリジノ基、ホモピペリジノ基またはモル
    ホリノ基から選択されるヘテロ環系を形成し、 R3は水酸基OH、低級アルコキシ基、またはベンジルオキ
    シ基を示し、あるいは基−NHR5（式中、R5は水素原子、
    低級アルキル基またはフェニル基を表わす。）を示し、 R4は水素原子または低級アルキル基を示し、 Ｘは水素原子またはハロゲン原子、低級アルキル基また
    はシクロアルキル基、アルコキシ基、ニトロ基、トリフ
    ルオロメチル基またはメチルチオ基を示す。〕で表わさ
    れるキノリルグリシンアミド誘導体を含有することを特
    徴とする、筋弛緩薬として使用するための医薬。
  19. 【請求項１９】医薬は経口、非経口または直腸投与に適
    する形態で存在することを特徴とする特許請求の範囲第
    18項記載の医薬。
  20. 【請求項２０】医薬は0.005gないし0.300g含有する単位
    投与量の形態で存在することを特徴とする特許請求の範
    囲第18項または第19項記載の医薬。
JP61103739A 1985-05-06 1986-05-06 キノリルグリシンアミド誘導体、その製法及び該化合物を含有する向精神薬 Expired - Lifetime JPH0739395B2 (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8507247 1985-05-06
FR8507247A FR2581382B1 (fr) 1985-05-06 1985-05-06 Derives n-(quinolyl) glycinamides, leur procede de preparation et leur application therapeutique en tant que psychotropes

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPS6226271A JPS6226271A (ja) 1987-02-04
JPH0739395B2 true JPH0739395B2 (ja) 1995-05-01

Family

ID=9319228

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP61103739A Expired - Lifetime JPH0739395B2 (ja) 1985-05-06 1986-05-06 キノリルグリシンアミド誘導体、その製法及び該化合物を含有する向精神薬

Country Status (16)

Country Link
US (1) US4788188A (ja)
EP (1) EP0205362B1 (ja)
JP (1) JPH0739395B2 (ja)
KR (1) KR860008982A (ja)
AT (1) ATE48835T1 (ja)
AU (1) AU582235B2 (ja)
CA (1) CA1263957A (ja)
DE (1) DE3667660D1 (ja)
DK (1) DK204686A (ja)
ES (1) ES8800161A1 (ja)
FR (1) FR2581382B1 (ja)
GR (1) GR861169B (ja)
IL (1) IL78691A (ja)
NZ (1) NZ216048A (ja)
PT (1) PT82512B (ja)
ZA (1) ZA863382B (ja)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8610980D0 (en) * 1986-05-06 1986-06-11 Ici America Inc Heterocyclic fused tricyclic compounds
GB8610981D0 (en) * 1986-05-06 1986-06-11 Ici America Inc Quinoline amides
DK273689A (da) * 1988-06-06 1989-12-07 Sanofi Sa 4-amino-3-carboxyquinoliner og -naphthyridiner, fremgangsmaade til deres fremstilling og anvendelse deraf i laegemidler
FR2632861B1 (fr) * 1988-06-15 1990-11-09 Sanofi Sa Derives d'amino-4 carboxy-3 quinoleines et naphtyridines, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
FR2632305B1 (fr) * 1988-06-06 1992-05-15 Sanofi Sa Amino-4 aroyl-3 quinoleines et naphtyridines, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
FR2632639B1 (fr) * 1988-06-09 1990-10-05 Sanofi Sa Derives d'amino-4 carboxy-3 naphtyridines, leur preparation et compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US5493027A (en) * 1993-01-22 1996-02-20 Board Of Regents, The University Of Texas System Anticonvulsive agents and uses thereof
US5783700A (en) * 1997-07-03 1998-07-21 Nichols; Alfred C. Quinolic acid derivatives
DE19960924C2 (de) * 1999-12-17 2002-08-01 Therapeutics Gmbh G.O.T. Amphiphile Polyamine, deren Anwendungen
EP2147679B1 (en) 2001-07-25 2014-06-25 Raptor Pharmaceutical, Inc. Compositions for blood-brain barrier transport
DK1889198T3 (da) 2005-04-28 2015-02-09 Proteus Digital Health Inc Farma-informatiksystem
WO2008036682A2 (en) 2006-09-18 2008-03-27 Raptor Pharmaceutical Inc. Treatment of liver disorders by administration of receptor-associated protein (rap)-conjugates
DK2398500T3 (da) 2009-02-20 2019-05-13 2 Bbb Medicines B V Glutathion-baseret lægemiddelafgivelsessystem
IL255113B (en) 2009-05-06 2022-09-01 Laboratory Skin Care Inc Preparations for administration through the skin that include complexes of an active substance with calcium phosphate and methods of using them
US20120077778A1 (en) 2010-09-29 2012-03-29 Andrea Bourdelais Ladder-Frame Polyether Conjugates

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2456911A (en) * 1945-05-04 1948-12-21 Wyeth Corp Disubstituted acetamidyl derivatives of amino quinolines
US3470186A (en) * 1967-06-02 1969-09-30 American Cyanamid Co Substituted 4-anilino-3-quinolinecarboxylic acids and esters
GB1177548A (en) * 1967-11-28 1970-01-14 Ici Ltd Phenoxy-and Anilino-Alkanoic Acid Amides
FR8491M (ja) * 1968-12-31 1973-07-27
US4789678A (en) * 1986-08-25 1988-12-06 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. Memory enhancing α-alkyl-4-amino-3-quinolinemethanols and 1-(4-aralkylamino-3-quinolinyl)alkanones and related compounds

Also Published As

Publication number Publication date
ES8800161A1 (es) 1987-11-16
DK204686A (da) 1986-11-07
AU5714286A (en) 1987-11-12
GR861169B (en) 1986-09-01
KR860008982A (ko) 1986-12-19
ATE48835T1 (de) 1990-01-15
EP0205362A1 (fr) 1986-12-17
FR2581382A1 (fr) 1986-11-07
CA1263957A (fr) 1989-12-19
NZ216048A (en) 1988-09-29
FR2581382B1 (fr) 1987-06-26
DK204686D0 (da) 1986-05-02
DE3667660D1 (de) 1990-01-25
EP0205362B1 (fr) 1989-12-20
IL78691A (en) 1989-09-28
ES554305A0 (es) 1987-11-16
PT82512B (pt) 1988-03-03
JPS6226271A (ja) 1987-02-04
IL78691A0 (en) 1986-08-31
US4788188A (en) 1988-11-29
PT82512A (fr) 1986-06-01
ZA863382B (en) 1987-01-28
AU582235B2 (en) 1989-03-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPH0739395B2 (ja) キノリルグリシンアミド誘導体、その製法及び該化合物を含有する向精神薬
US5576318A (en) Benzimidazolone derivatives
DE69533408T2 (de) Chinolinderivate als Tachykinin NK3 Rezeptor Antagonisten
US20080004306A1 (en) Compositions and methods for modulating gated ion channels
BG61367B2 (bg) Циклоалкилтриазоли
US5633382A (en) Histamine H3 -receptor antagonists and therapeutic uses thereof
JPH062750B2 (ja) ピリダジノン、その製法並びに該化合物を含有する気管支疾患治療剤
JPH0232058A (ja) ４―アミノ―３―カルボキシキノリン類およびナフチリジン類、製法および医薬用途
US5225409A (en) Benzoxazinone compounds
EP0666258A1 (en) Indolylcycloaklanylamin- und Indolylcycloalkenylamine derivatives, their preparation and their use as anti-migraine agents
US5486526A (en) Histamine H3 -receptor antagonists and therapeutic uses thereof
JPH0523267B2 (ja)
DE4243858A1 (de) Aminosäurederivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
JP4199668B2 (ja) Ｓｓｔ１アンタゴニスト活性を有するピペラジン誘導体
JPH0655728B2 (ja) ヒスタミン誘導体及びその製造方法並びに該誘導体を含有する医薬
JPH04139173A (ja) ２−アミノピリミジン−４−カルボキサミド誘導体、その製造法およびそれを含有する医薬
JP3057095B2 (ja) イサチン誘導体、その製造方法及びその使用方法
JPH0723365B2 (ja) フエノキシアルキルまたはチオフエノキシアルキル側鎖を有する新規ピペラジンカルボキシアミド化合物
JPS59137469A (ja) 複素環式化合物，その製法およびそれらを含有する中枢神経系薬物
DE68909815T2 (de) Beta-carbonyl-carboxyamide von 1,3-Thiazolidinen.
JPH0687742A (ja) ヒスタミン誘導体の医薬への利用と、新規なヒスタミン誘導体と、その医薬
KR960016123B1 (ko) 디-t-부틸페닐 알킬 및 벤질 에테르류
US5086055A (en) Series of 5-[-(4-aryl-1-piperazinyl)alkyl]-2-oxazolidinone derivatives useful in the treatment of allergic conditions
HU196998B (en) Process for producing basically substituted pyridine derivatives and pharmaceuticals comprising same
JP2010520236A (ja) リソフィリンアナログとその使用法