HUT73970A

HUT73970A - Imidazoloquinoxalinone derivatives, process for preparing them and pharmaceutical compositions of eaa antagonistic activity containing them

Info

Publication number: HUT73970A
Application number: HU9502848A
Authority: HU
Inventors: Berthold Behl; Hans Peter Hofmann; Hans-Joerg Teriber
Original assignee: Basf Ag
Priority date: 1993-03-31
Filing date: 1994-03-19
Publication date: 1996-10-28
Also published as: PL310950A1; IL109076A0; SI9420023A; FI954614A0; JPH08508271A; NZ263552A; AU6428294A; FI954614A; WO1994022865A1; HRP940210A2; ATE173263T1; CN1120336A; BR9406034A; CZ246495A3; NO953892L; IL109076A; EP0691970B1; HU9502848D0; CN1041928C; NO953892D0

Description

A találmány tárgyát az (I) általános képletű, új imidazolo-kinoxalinon-származékok, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és az előállításukra szolgáló eljárások képezik.

A találmány szerint az (I) általános vegyületeket - ^the-D bizonyos megszorításokkal

A szénhidrogénlánc vagy vegyértékvonal;

R⁶ adott esetben észteresített vagy sókötésben lévő karboxicsoport, illetve formil-, hidroxi-alkil-, ciano-, alkil-karbonil-, hidroxi-imino-, alkoxi-imino-, tetrazolil- vagy adott esetben például tetrazolilcsoporttal szubsztituált karbamoilcsoport;

4

R - R egymástól függetlenül hidrogén-, fluor-, klór-, vagy brómatom, trifluor-metil-, trifluor-metoxi-, ciano-, nitro-, alkil-, alkoxi-alkil-tio-, alkil-szulfinil-, alkil-szulfonil-, alkoxi-karbonil-, valamint adott esetben alkil- csoporttal mono- vagy diszubsztituált amino- vagy szulfamoil-csoport; és

*

R^s halogénatom, alkilcsoport vagy adott esetben szubsztituált fenilcsoport, egy LLI4- -ál-talános képletű vegyület - ahol R~-R^s és A jelentési a fenti, és R⁶ ciano-, észteresitett karboxi-, formil- vagy alkanoilcsoport - és egy kétszeresen aktivált szénsavszármazék reakciójával állítják elő, és a kapott észtert adott esetben hidrolizálják; továbbá adott esetben a savból sót képeznek; vagy a savat ammóniával vagy egy aminnal reagáltatva savamiddá alakítják át; vagy az észtert redukálják, majd abból adott esetben oximot vagy oxim-étert képeznek; vagy a kapott nitrilt — R⁶cianocsoport — hidrogén-aziddal vagy annak sójával reagáltatva tetrazolilvegyületté alakítják át; és/vagy a kapott terméket adott esetben nitrálj.ák> . --------------- >

_: \ _; ✓

v......^Λ ........ 1

61.173/ΒΕ

KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY ’ I

S.B.G. & Κ.

Nemzetközi

Szabadalmi Iroda

Η-1062 Budapest, Andrássy út 113. Telefon: 34-24-950, Fax: 34-24-323 ' . b i í

Imidazolo-kinoxalinon-származékok)

Λ

- L

/ - - V

EAA-antagonisták BASF Aktiengesellschaft, LUDWIGSHAFEN, DE

Feltalálók:

r-χ « . Τ'

TREIBER Hans-Jo^rg, BRUÉHL, DE

BEHL Berthold, LIMBURGERHOF, DE

HOFMANN Hans Peter, LIMBURGERHOF, DE

A bejelentés napja: 1994. 03. 19.

Elsőbbségei: 1993. 03. 31. (P 43 10 521.1) DE

1993. 09. 04. (P 43 29 970.9) DE

A nemzetközi bejelentés száma: PCT/EP94/00871

A nemzetközi közzététel száma: WO 94/22865

A találmány tárgyát új imidazolo-kinoxalinon-származékok, az előállításukra szolgáló eljárások, valamint a betegségek elleni küzdelemben való alkalmazásuk képezik.

A DE-OS 3 004 750 és DE-OS 3 004 751 számú szabadalmi iratokban egy sor allergiaellenes hatású imidazolo-kinoxalinon-származékot írnak le. Ugyanakkor szubsztituált imidazolo-kinoxalinonok képezik az US 5 166 344 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás (lásd még az EP 400 583 számú szabadalmi iratot) tárgyát is, és a nyilvánosságra hozott vegyületeknek foszfodiészteráz gátló, valamint a szívműködést és a keringést befolyásoló hatást tulajdonítanak.

Ami a központi idegrendszeri (CNS) hatásokat illeti, az US 5 163 196 számú szabadalmi iratban (lásd még EP 518 530) különböző heterociklusos vegyületeket — köztük néhány imidazolo-kinoxalinont is — írnak le, amelyek hatástani adatai között az excitáns aminosavakat antagonizáló (EAA-antagonista) hatást is felsorolják. Az US 5 182 386 számú szabadalmi leírás továbbá GABA-receptor antagonista vagy inverz antagonista hatású imidazolo-kinoxalinokra vonatkozik, és a leírás szerint ezen hatásuknál fogva a vegyületek a szorongás vagy alvászavarok leküzdésére, görcsoldóként, valamint memóriajavító szerként alkalmazhatók.

Legújabban azt találtuk, hogy az (I) általános képletű, új imidazolo[ 1,2-a] kinoxalinok, amelyek képletében

A jelentése 1-5 szénatomos, telített vagy telítetlen alkiléncsoport, illetve kémiai kötést kifejező vegyértékvonal;

R⁶ jelentése formilcsoport, karboxicsoport, adott esetben fiziológiásán elviselhető aminokkal vagy fémkationokkal képzett só formájában, vagy -COOR⁷ általános képletű csoport, amelyben R⁷ jelentése 1-8 szénatomos alkil- vagy 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, benzilcsoport, -(CH₂)_n-OR általános képletű csoport, amelyben n értéke 2-4, és R 1-3 szénatomos alkilcsoportot jelenthet, 1-4 szénatomos hidroxi-alkil-csoport, 1-4 szénatomos alkil-karbonil-csoport, nitrilo-, tetrazolil- vagy (tetrazolil-amino)-karbonil-csoport, hidroxi-imino- vagy 1-3 szénatomos alkoxi-imino-csoport, illetve adott esetben szubsztituált karbamoilcsoport;

R¹, R², R³ és R⁴ jelentése, azonos vagy különböző jelentést megengedve, hidrogén-, fluor-, klór- vagy brómatom, trifluor-metil-, trifluor-metoxi-, ciano-, nitro-, amino-, 1-6 szénatomos alkanoil-amino-, 1-5 szénatomos alkil-, 1-5 szénatomos alkoxi-, mono- vagy dialkil-amino-, 1-6 szénatomos alkil-tio-, 1-6 szénatomos alkil-szulfinil-, 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-, szulfamoil-, N,N-di(l-6 szénatomos alkil)-szulfamoil- vagy 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport; vagy R¹ és R², R² és R³, illetve R³ és R⁴ együttesen tetrametiléncsoportot vagy 1,3-butadienilén-csoportot jelent; és

R⁵ jelentése hidrogénatom, 1-5 szénatomos alkilcsoport vagy adott esetben klór- vagy fluoratommal, illetve trifluor-metil- vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport ;

kizárva azonban azt az esetet, amikor egyidejűleg

A jelentése kémiai kötést kifejező vegyértékvonal;

R⁶ jelentése karboxi-, etoxi-karbonil-, hidroxi-metil-, formil-, tetrazolil- vagy 5-amino-tetrazolil-csoport;

R¹, R⁴ és R⁵ jelentése hidrogénatom; és

R és R jelentése egyaránt klór- vagy brómatom, amelyek a gyűrűn

7- és 8-helyzetben találhatók;

az úgynevezett excitáns vagy serkentő aminosavak kiemelkedően hatékony antagonistái, azaz erős EAA-antagonista hatást mutatnak, ennek folytán ezek a vegyületek neurológiai rendellenességek kezelésére alkalmasak.

Előnyösek azok a vegyületek, amelyeknél a benzolgyűrű elektronszívó szubsztituenseket hordoz, vagyis az R , R és R szimbólumok közül egy vagy kettő például halogénatomot, illetve nitrovagy trifluor-metil-csoportot jelent.

Az imidazolgyűrűn az R⁵ szimbólumnak megfelelő előnyös szubsztituensként a metil-, etil- vagy fenilcsoportot adhatjuk meg, ezzel szemben R⁶ jelentése előnyösen a gyűrűhöz közvetlenül — ez esetben A kémiai kötést kifejező vegyértékvonalat jelent — vagy etiléncsoport közbeékelődésével kapcsolódó, adott esetben észteresített karboxicsoport. Amennyiben R⁶ karboxicsoportot jelent, a savat a szokásos módon valamilyen fémsóvá, illetve ammóniával vagy alkalmas szerves, nitrogéntartalmú bázisokkal fiziológiásán elviselhető ammóniumsóvá alakíthatjuk át.

Mint különösen előnyös vegyületeket tartjuk számon a következőket:

4.5- dihidro-7-klór-l-metil-4-oxo-imidazolo[ 1,2-a] kinoxalin-2-karbonsav;

4.5- dihidro-l-metil-7-nitro-4-oxo-imidazolo[ 1,2-a] kinoxalin-2-karbonsav;

4.5- dihidro-l-metil-4-oxo-7- (trifluor-metil) -imidazolo[ 1, 2-a] ki- noxalin-2-karbonsav;

4.5- dihidro-7,8-diklór-l-metil-4-oxo-imidazolo[ 1,2-a] kinoxalin-

-2-karbonsav;

4.5- dihidro-8-klór-l-metil-4-oxo-7-(trifluor-metil)-imidazolo- [ 1,2-a] kinoxalin-2-karbonsav;

4.5- dihidro-izopropil-8-klór-4-oxo-7-(trifluor-metil)-imidazolo- [ 1,2-a] kinoxalin-2-karbonsav;

4.5- dihidro-8-klór-l-metil-4-oxo-7-(trifluor-metil)-imidazolo- [ 1,2-a] kinoxalin-2-karbonsav-etil-észter;

4.5- dihidro-l-metil-4-oxo-7-(trifluor-metil)-imidazolof 1,2-a]- kinoxalin-2-karbonsav-etil-észtér;

4.5- dihidro-l-izopropil-4-oxo-7-(trifluor-metil)-imidazolo- [ 1,2-a] kinoxalin-2-karbonsav;

4.5- dihidro-l-metil-4-oxo-7-(trifluor-metil)-imidazolo[ 1,2a] ki- noxalin-2-akrilsav;

l-etil-4,5-dihidro-8-klór-4-oxo-7-(trifluor-metil)-imidazolo[ 1,2-a] -kinoxalin-2-karbonsav-metil-észter;

l-etil-4,5-dihidro-8-klór-4-oxo-7-(trifluor-metil)-imidazolo[ 1,2-a] -kinoxalin-2-karbonsav;

4.5- dihidro-l-metil-4-oxo-7-(trifluor-metil)-imidazolo[ 1,2-a] kinoxalin-2-propion sav;

4.5- dihidro-8-klór-4-oxo-7-(trifluor-metil)-imidazolo[ 1,2-a] ki- noxalin-2-karbonsav;

l-fenil-4,5-dihidro-4-oxo-7-(trifluor-metil)-imidazolo[ 1,2-a] kinoxalin-2-karbonsav-etil-észtér;

l-fenil-4,5-dihidro-4-oxo-7-(trifluor-metil)-imidazolof 1,2-a] kinoxalin-2-karbonsav;

4,5-dihidro-l-metil-8-nitro-4-oxo-7-(trifluor-metil)-imidazolo- [ 1,2-a] kinoxalin-2-karbonsav-etil-észter;

4,5-dihidro-l-metil-8-nitro-4-oxo-7-(trifluor-metil)-imidazolo- [ 1,2-a] kinoxalin-2-karbonsav;

4,5-dihidro-l-metil-8-nitro-4-oxo-7-(trifluor-metil)-imidazolo- [ 1,2-a] kinoxalin-2-propionsav-metil-észter;

4.5- dihidro-l-metil-8-nitro-4-oxo-7-(trifluor-metil)-imidazolo- [1,2-a] kinoxalin-2-propionsav;

4.5- dihidro-l-metil-7-nitro-4-oxo-irnidazolo[ 1,2-a] kinoxalin-2-propionsav;

4.5- dihidro-8-klór-l-metil-4-oxo-7-(trifluor-metil)-imidazolo- [ 1,2-a] kinoxalin-2-propionsav-etil-észter;

4,5-dihidro-8-klór-l-metil-4-oxo-7-(trifluor-metil)-imidazolo- [ 1,2-a] kinoxalin-2-propionsav;

l-fenil-4,5-dihidro-4-oxo-7-(trifluor-metil)-imidazolo[ 1,2-a] kinoxalin-2-propionsav; és

4,5-dihidro-8-klór-l-metil-4-oxo-7-(trifluor-metil)-imidazolo- [1,2-a] kinoxalin-2-propionsav-etil-észter;

Az (I) általános képletű vegyületeket különböző, önmagukban ismert eljárásokkal állíthatjuk elő, például a következőképpen:

Az EP 400 583 számú szabadalmi iratban megadottakkal azonos módon eljárva, egy (II) általános képletű imidazolt — a képletben R¹, R², R³, R⁴, R⁵ és A az előzőekben megadott jelentésűek, R⁶ jelentése pedig ciano-, észteresített karboxi-, formil- vagy alkanoilcsoport — valamilyen inért, aprótikus oldószerben, magasabb, célszerűen 150 és 200 °C közötti hőmérsékleten egy kétszeresen aktivált szénsavszármazékkal, így karbonil-kloriddal, di ·· ·· ·· · · ··* · «· ·· • · · · ·· ·· • ····« · * · ··· · · · ·· ·* · ♦ fenil-karbonáttal vagy — előnyösen — karbonil-diimidazollal reagáltatunk. Oldószerként előnyösen használhatunk tetralint, dekalint, 1,2-diklór-benzolt, 1,3-dimetil-2-imidazolidinont vagy

1,3,4-trimetil-2-imidazolidinont.

Ezzel az eljárással olyan (I) általános képletű vegyületeket kapunk, amelyek képletében R⁶ jelentése cianocsoport, formilcsoport, észteresített karboxicsoport vagy alkanoilcsoport. Mindazonáltal az (I) általános képletű vegyületek közül azok az előnyös vegyületek, amelyek képletében az R , R , R , R es A szimbólumok az előzőekben megadott jelentésűek, R⁶ jelentése pedig észteresített karboxicsoport.

Az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R⁶észteresített karboxicsoportot jelent, savas vagy lúgos hidrolízisnek alávetve olyan (I) általános képletű vegyületekké alakíthatók át, amelyek képletében R⁶ jelentése karboxicsoport. A hidrolízist célszerűen alkalikus körülmények között, például alkálifém-hidroxidok vagy alkálifém-karbonátok jelenlétében, alkalmas oldószerben, így vízben, valamilyen rövid szénláncú alkoholban, tetrahidrofuránban vagy ezek elegyeiben végezzük. Az így kapott szerves savat adott esetben egy fiziológiásán elfogadható aminnal képzett sóvá vagy fémsóvá alakítjuk. A sók közül kiemelkedő jelentőségűek az alkálifémsók, így a nátrium- és káliumsók, az alkáliföldfémek sói, például a kalciumsók, valamint az egyéb fémsók közül például az alumíniumsók; szerves bázisokkal képzett sók alatt pedig elsősorban a morfolinnal, piperidinnel, a mono-, bisz- és trisz (2-hidroxi-etil)-aminnal vagy a 2-amino-2-(hidroxi-metil)-1,3-propándiollal (TRIS) képzett sókat értjük.

8»·« · ·· ·· • · · · ·· ·· « ····· · « · •«* · ···· ·· «*

A fenti eljáráshoz a kiindulási vegyületeket az [A ] reakcióvázlat szerint állíthatjuk elő.

Ismeretes, hogy az orto-helyzetben halogénatommal szubsztituált nitro-benzolok az 1-es helyzetű nitrogénatomjukon szubsztituálatlan imidazolokkal alkalmas oldószerben, például dimetil-szulfoxidban, N,N-dimetil-formamidban vagy acetonitrilben, 0 és 140 °C közötti hőmérsékleten, bázis, például kálium-karbonát jelenlétében úgy reagálnak, hogy egy (V) általános képletű vegyület keletkezik. Az is köztudott továbbá, hogy a halogénatom szubsztitúciója 4-helyzetben szubsztituált vagy 4,5-helyzetben diszubsztituált imidazolokkal úgy megy végbe, hogy a nukleofil támadásban az imidazolgyűrű szférikusán kevésbé gátolt nitrogénje vesz részt, ennek folytán ezekben az esetekben egységes termék keletkezik.

A nitrovegyület redukciója önmagában ismert módon, például palládium- vagy nikkelkatalizátor jelenlétében, katalitikus hidrogénezéssel, illetve egy másik eljárást követve, ón(II)-kloriddal történhet.

A (III) általános képletű vegyületek kereskedelmi áruként beszerezhetők, vagy ismert eljárásokkal könnyen előállíthatjuk azokat.

Az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R⁶jelentése hidroxi-alkil-, formil-, hidroxi-imino- vagy éteresitett hidroxi-imino-csoport, több lépésből álló szintézisúton állíthatjuk elő. Ennek során először egy (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R⁵ észteresített karboxicsoportot jelent, redukálunk, így egy olyan (I) általános képletű ve·· gyületet kapunk, ahol a képletben R⁶ jelentése hidroxi-alkilcsoport.

A fenti redukciót alkalmas oldószerekben, így valamilyen éterben vagy tetrahidrofuránban, komplex fémhidridekkel, például lítium-[ tetrahidrido-borát] -tál végezhetjük. Előnyösen magasabb hőmérsékletet alkalmazunk a redukálásnál, például különösen célszerű a reakcióelegy forráspontjának megfelelő hőmérsékleten kivitelezni a reakciót.

Kívánt esetben a fenti módon előállított hidroxi-alkil-vegyületeket megfelelő oxidálószerekkel, például króm-oxiddal vagy mangán-oxiddal aldehidekké — ezek olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R⁶ formilcsoportot jelent — oxidálhatjuk .

Az (I) általános képletű aldehidekből hiroxil-aminnal vagy O-alkil-hidroxil-aminokkal oximokat vagy oxim-O-étereket állíthatunk elő.

Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R⁶ jelentése adott esetben szubsztituált kar-bamoilcsoport vagy (tetrazolil-amino)-karbonil-csoport, a meg-felelő (I) általános képletű karbonsavból — a képletben R⁶ karboxicsoportot jelent — vagy annak valamely aktivált származékából állíthatjuk elő úgy, hogy azt ammóniával, valamilyen aminnal vagy 5-aminotetrazollal reagáltatjuk. Különösen megfelelő aminok például az 1-6 szénatomos alkil-aminok vagy a gyűrűben nitro- vagy trifluor-metil-csoporttal, illetve egy vagy két 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal vagy halogénatommal· szubsztituált anilinek, benzil-aminok vagy fenetil-aminok. A re10 agáltatást végezhetjük a megfelelő savkloriddal, de eljárhatunk úgy is, hogy a savat karbonil-diimidazol jelenlétében reagáltatjuk. Különösen előnyös, ha ennél a lépésnél N,N-dimetil-formamidban dolgozunk.

Az (I) általános képletű (tetrazolil-amino)-karbonil-származékokat, vagyis azokat a vegyületeket, amelyek képletében R⁶jelentése (5-tetrazolil-amino)-karbonil-csoport, ismert eljárásokkal állíthatjuk elő, mégpedig a legegyszerűbben úgy, hogy a megfelelő karbonsavat a (VI) képletű 5-amino-tetrazollal kondenzáljuk. A reagáltatást rendszerint valamilyen oldószerben, például metilén-dikloridban, dioxánban, tetrahidrofuránban vagy N,N-dimetil-formamidban, előnyösen a peptidkémiából jól ismert kondenzálószerek valamelyikének — ez lehet például Ν,Ν' -karbonil-diimidazol vagy Ν,N' -diciklohexil-karbodiimid — jelenlétében, 20 °C és 120 °C közötti hőmérsékleten végezzük.

/ 1 z 2 ·

Amennyiben a kiindulási vegyületben az R es R szimbólumoknak megfelelő szubsztituensek nincsenek jelen, úgy ezeket utólag is beépíthetjük a molekulába. Ez egy, a fentiek szerint előállított (I) általános képletű vegyület, amelynek képletében R és/vagy R hidrogénatomot jelent, elektrofil aromás szubsztitúciójával történhet, önmagában ismert módon, például a Houben-Weyl X/l . kötetének 471. és azt követő oldalain, a IX. kötet 572. és azt követő oldalain, valamint az V/3. kötet 873. oldalán leírtaknak megfelelően eljárva.

Azokat az (I) általános képletű nitrovegyületeket, amelyek képletében R¹, R⁴, R⁵, R⁶ és A a korábban megadott jelentésűek, és R vagy R jelentese hidrogénatom, illetve nitro- vagy al• ·

3 kilcsoport, de R és R legalább egyike mindenképpen nitrocsportot jelent, úgy állítjuk elő, hogy a megfelelő (I) általános képletű vegyületet — a képletben R¹, R⁴, R⁵, R⁶ és A jelentése a fentebb megadottakkal azonos, R vagy R pedig hidrogénatomot vagy alkilcsoportot, de legalább egyikük mindenképpen hidrogénatomot jelent — alacsony hőmérsékleten salétromsavval vagy kénsav jelenlétében kálium-nitráttal nitráljuk. Előnyös tömény salétromsavval 0 °C-on végezni a nitrálást.

Önmagában ismert módon, a szakirodalomban leírt eljárásokkal [lásd például Synth. 1973, 80] állíthatjuk elő azokat az (I) ál12 3 4 talános képletű vegyületeket, amelyek képleteben R , R , R , R , R⁵ és A az előzőekben megadott jelentésűek, és R⁶ jelentése tetrazolilcsoport. Eljárhatunk például úgy, hogy a megfelelő nitrilt hidrogén-aziddal vagy azidsókkal, rendszerint alkálifémvagy alkáliföldfém-azidokkal, adott esetben Lewis-savak, például alumínium-klorid, ón-klorid vagy ammónium-klorid jelenlétében — előnyös például nátrium-azid és ammónium-klorid kombinációja — reagáltatjuk. Általában valamilyen inért oldószerben, például benzolban, tetrahidrofuránban vagy N, N-dimetil-formamidban, a szobahőmérséklettől 150 °C-ig terjedő hőmérséklet-tartományban végezzük a reagáltatást. A tetrazolilvegyületek erős savak, így a szokásos módon sókká, elsősorban fiziológiásán elviselhető aminokkal képzett sókká vagy fémsókká alakíthatjuk át azokat.

A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeket embergyógyászati hatóanyagként neurodegeneratív betegségek és a központi idegrendszer neurotoxikus zavarainak kezelésére alkalmas, továbbá görcsoldó, epilepsziaellenes, a szorongást oldó és • · · · ·« ·« ·»···· ·· · ··· · ···· · · ·· depresszióellenes hatású gyógyszerkészítmények előállításához használhatjuk.

A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek farmakológiái hatékonyságát patkányagyból izolált membránpreparátumot vizsgáltuk. A vizsgálat úgy történik, hogy a membránpreparátumot a találmány szerinti vegyületek jelenlétében radioaktív izotóppal jelzett anyagokkal, úgynevezett liganudomokkal, így ( H)-2-amino-3-hidroxi-5-metil-4-izoxazol-propionsavval ( H-AMPA) vagy (³H)-5,7-diklór-kinurénsavval (4-hidroxi-2-kinolinkarbonsav) inkubáljuk, amikor is ezek a ligandumok specifikus receptorokhoz, AMPA-receptorokhoz, illetve NMDA-receptorokhoz (NMDA = N-metil-D-aszparaginsav) kötődnek. Az inkubálást követően a membránpreparátum radioaktivitását szcintillációs számlálóban megmérve meghatározhatjuk a specifikusan kötött ³H-AMPA vagy (³H)-5,7-diklór-kinurénsav mennyiségét, illetve ezeknek a radioaktív ligandumoknak a vizsgált hatóanyag által leszorított menynyiségét. A disszociációs állandót az i index itt az inhibitor szóra utal) , amely a találmány szerinti vegyület leszorítóképességének a mértékét adja meg, a mérési adatokból iteratív, nemlineáris regresszióanalizissel számítjuk ki, IBM-számítógépen, egy „Statistical Analysis System (SAS) elnevezésű, a P.J. Munson vagy D. Rodbard [ Analytical Biochem. 107, 220 (1980);

Ligand: Versatile Computerized Approach fór Characterization of Ligand Binding System] „Ligand-jához hasonló program segítségével .

A találmány szerinti vegyületekkel a következő in vitro vizsgálatokat végeztük:

···

a/ Receptorkötés (³H)-2-amino-3-hidroxi-5-metil-4-izoxazol-propionsavval (³H~AMPA)

A membránpreparátumot úgy készítjük, hogy frissen kivett patkánynagyagyat mintegy tizenötszörös térfogatú „A pufferoldattal [az „A pufferoldat összetétele: 30 mM 2-amino-2-(hidroxi-metil)-1,3-propándiol-hidroklorid (TRIS-HC1) és 0,5 mM etilén-diamin-tetraecetsav (EDTA); pH = 7,4] egy Ultra-TURRAX készülékben homogenizálunk, a felülúszót elválasztjuk, és a kiülepedett fehérjefrakciót egymás után háromszor „A pufferoldatban szuszpendálva, majd minden alkalommal 48 000 g-vel centrifugálva, mossuk. A kimosott membránrészeket ezután tizenötszörös térfogatú „A pufferoldatban újból felszuszpendáljuk, 30 percig 37 °C-on inkubáljuk a szuszpenziót, majd ismételt centrifugálással és szuszpendálással még kétszer átmossuk a fehérjefrakciót, végül lefagyasztva, -70 °C-on felhasználásig tároljuk. A receptorkötési teszt kivitelezéséhez a 37 °C-ra felengedett fehérjefrakciót kétszer egymás után 48 000 g-vel centrifugáljuk, és „B pufferoldatban (a „B pufferoldat összetétele: 50 mM TRIS-HC1, 0,1 M kálium-tiocianát és 2,5 mM kalcium-klorid; pH = 7,1) szuszpendálva mossuk, azután 0,25 mg membránpreparátum, 0,1 pCi ³H-AMPA (60 Ci/mmol), valamint a vizsgálandó (I) általános képletű vegyület 1 ml „B pufferoldattal készült oldatát 60 percig inkubáljuk. Az inkubációs oldatot egy CF/B-szűrőn (Firma Whathman), amelyet előzőleg legalább 2 óra hosszáig 0,5 %-os, vizes poli(etilén-imin)-oldattal kezeltünk, szűrjük, majd ezt követően a szűrőt 5 ml hideg „B pufferoldattal mossuk, hogy a kötött és szabad ligandumot ( H-AMPA) egymástól elválasszuk. A ··· •4 · ·· ·· *···· · » · • ···· ·· ·* membránpreparátumhoz kötött ³H-AMPA mennyiségét úgy kapjuk meg, hogy egy szcintillációs számlálóban megmérjük a radioaktivitását, azután a leszoritási görbe regresszióanalízisével meghatározzuk az inhibíciós konstans (K_£) értékét.

b/ Receptorkötés (³H)-5,7-diklór-kinurénsavval

A membránpreparátum elkészítéséhez patkányok frissen kivett nagyagyát tízszeres térfogatú „A¹ puf feroldatban (az „A^'pufferoldat összetétele: 50 mM TRIS-HC1 és 10 mM EDTA; pH = 7,4) homogenizáljuk, majd a szuszpenziót 20 percig 48 000 g-vel centrifugáljuk. A felülúszót elválasztjuk, és az üledéket kétszer egymás után „A¹ pufferoldatban szuszpendálva, valamint minden alkalommal 20 percig centrifugálva, kimossuk. Az „A¹ pufferoldatban ismét felszuszpendált membránfrakciót ezután cseppfolyós nitrogénben megfagyasztjuk, majd újból felengedjük 37 °C-ra, és egy további kimosási művelet után 15 percig 37 °C-on inkubáljuk. Az inkubálást követően a fehérjefrakciót még négyszer mossuk, centrifugálás után az üledéket minden alkalommal ismét felszuszpendálva, végül a felhasználásig -70 °C-on tároljuk.

A receptorkötési teszthez a 37 °C-ra felengedett fehérjefrakciót kétszer egymás után 48 000 g-vel 20 percig centrifugáljuk, és közben „B¹ puf feroldatban (a „B¹ pufferoldat 50 mM TRIS-HCl-oldat, pH = 7,4) felszuszpendáljuk. Az így kapott membránpreparátumból 0,15 mg-ot 0,3 pCi (³H)-5,7-diklór-kinurénsavval (16 Ci/mmol) és a vizsgálandó (I) általános képletű vegyülettel együtt 1 ml „B¹ pufferoldatban oldunk, az oldatot 30 percig jégen inkubáljuk, majd 2 percig 150 000 g-vel centrifugáljuk. A felülúszót elválasztjuk, és az üledéket kétszer 1,5 ml hideg „B¹ pufferoldatban felszuszpendáljuk. A membránhoz kötött ( H)-5,7diklór-kinurénsav mennyiségét az üledék radioaktivitását megmérve állapíthatjuk meg, és az így kapott adatokból, a leszorítási görbe regresszióanalízisével meghatározzuk az inhibíciós állandó (Kj_) értékét.

A találmány szerinti hatóanyagokból a szokásos módon, például a hatóanyag és ismert gyógyszerészeti vivő-, hígító- és/vagy egyéb segédanyagok összekeverésével állíthatunk elő gyógyszerkészítményeket .

A találmány szerinti vegyületekből különböző rendeltetésű, így orálisan, parenterálisan, szubkután, intraperitoneálisan vagy helyileg alkalmazható gyógyszerkészítmények, illetve az alkalmazás módjának megfelelő gyógyszerformák, például tabletta, emulzió, infúziós vagy injekciós oldat, pép, kenőcs, zselé, krém, lemosószer, hintőpor vagy spray készülhetnek.

A találmány szerinti gyógyszerkészítmények a szokásos gyógyszerészeti segédanyagokkal együttesen tartalmazzák valamely (I) általános képletű vegyület terápiásán hatékony mennyiségét. A helyi alkalmazásra szánt gyógyszerformák, például hintőpor vagy kenőcs esetében a hatóanyag koncentrációja a szokásos lehet, így a hatóanyag-tartalom ezeknél a készítményeknél rendszerint 0,001 és 5 tömegszázalék, előnyösen 0,02 és 0,5 tömegszázalék között van.

A belsőleg alkalmazandó készítményeket célszerű egységnyi

dózisokat	tartalmazó gyógyszerformában adni a páciensnek. Az
egységnyi	dózisnak megfelelő mennyiség a testtömegre számítva
általában	kilogrammonként 0,1 és 50 mg, előnyösen 0,1 és 10 mg

«« ·* ·· · · «·· · · * · · • · · · ·· ·♦ »··«»# * · · «<·· · ·««· »4 · · közötti hatóanyagot jelent. A gyógyszerkészítmény adagolása jelenthet napi egyszeri, illetve napi többszöri beadást, a betegség természetétől és súlyosságától függően. A napi adag rendszerint 0, 1 és 20 mg között van testtömegkilógrammonként orális alkalmazásnál, míg a testtömegre számított, parenterálisan beadható napi dózis a 0,01 és 10 mg/kg közötti tartományban lehet.

Az alkalmazási módnak megfelelően a találmány szerinti gyógyszerkészítmények a hatóanyagon kívül különböző, a szakterület művelői előtt általánosan ismert vivő-, hígító- és/vagy egyéb segédanyagokat tartalmaznak. A helyi alkalmazásra szánt gyógyszerkészítmények például a gyógyszertechnológia szokásos segédanyagai, így etanol, izopropil-alkohol, oxetilezett ricinusolaj, oxetilezett és hidrogénezett ricinusolaj, poliakrilsav, polietilénglikol, polietilénglikol-sztearát, etoxilezett zsíralkoholok, paraffinolaj, vazelin és lanolin felhasználásval készülnek. A belsőleg alkalmazható gyógyszerkészítmények előállításához használatos vivő-, hígító- és/vagy egyéb segédanyagok közül például a tejcukrot, a polietilénglikolt, az etanolt, a keményítőféléket, a talkumot és a poli(vinil-pirrolidon)-t említhetjük .

A gyógyszerkészítmények rendszerint tartalmaznak antioxidánsokat, így tokoferolt, butilezett hidroxi-anizolt vagy butilezett hidroxi-toluolt, továbbá ízjavító adalékokat, valamint stabilizáló-, emulgáló- vagy fertőtlenítőszereket.

A gyógyszerkészítményekben a hatóanyag mellett megtalálható anyagoknak, csakúgy mint a gyógyszerkészítmények gyártása során felhasznált anyagoknak, toxikológiai szempontból minden gyanún • « ·· ·· w· felül állónak kell lenniük, azonfelül az is szükséges, hogy ezek áz anyagok a hatóanyaggal összeférhetők legyenek.

Az itt következő részben először ismertetjük a találmány szerinti eljárás kiindulási vegyületeinek előállítását, majd példákat adunk meg a találmány szerinti vegyületek és gyógyszerkészítmények előállítására.

A) Az (V' ) általános képletű 1-(2-nitro-fenil)-imidazolok előállítása

1) 5-Metil-l-[ 2-nitro-4-(trifluor-metil)-fenil] -4-imidazol-karbonsav-etil-észtér

10,45 g (0,05 mól) 1-fluor-2-nitro-4-(trifluor-metil)-benzol, 7,7 g (0,05 mól) etil-(4-metil-5-imidazolkarboxilát), 13,8 g kálium-karbonát és 100 ml acetonitril elegyét keverés közben, visszafolyató hűtő alatt forraljuk 4 órán át. A reakcióidő leteltével az elegyet lehűtjük, 1000 ml vízre öntjük, majd metilén-dikloriddal extraháljuk. A szerves oldószeres fázist magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk, azután a párlási maradékot dietil-éterrel eldörzsölve megkristályosítjuk. Ilyen módon

11,4 g, a címben megnevezett vegyületet kapunk, amelynek az olvadáspontja 142-144 °C, a kitermelés 66 %-a az elméletileg számítottnak. A termék eléggé tiszta a következő reakciólépéshez.

Különböző nitro-benzol-származékokból és imidazolokból kiindulva, adott esetben megváltoztatva az oldószert, a hőmérsékletet és a reakcióidőt, de lényegében a fent leírtak szerint állítjuk elő az 1. táblázatban megadott adatokkal jellemezhető (V' ) általános képletű vegyületeket.

·· ··

1. táblázat

Szám	R²	R³	R⁵	A	R⁶	Olvadáspont(°C)
2	H	H	CH₃	-	COOEt	94-96
3	H	ch₃	ch₃	-	COOEt	110
4	H	F	ch₃	-	COOEt	122-124
5	H	H	H	ch₂	COOEt	olaj
6	Cl	H	ch₃	-	COOEt	112-115
7	CF₃	Cl	ch₃	-	COOEt	118-119
8	Cl	H	H	-	coch₃	151
9	cf₃	H	CH₃	-	COOEt	142-144
10	H	i-BuO	ch₃	-	COOEt	65
11	Cl	Cl	ch₃	-	COOEt	152
12	H	H	c₂h₅	-	COOMe	110-113
13	COOEt	H	ch₃	-	COOEt	119
14	CF₃	H	í-c₃h₇	-	COOEt	olaj
15	cf₃	Cl	c₂h₅	-	COOMe	142-144
16	ch₃	CH₃	ch₃	-	COOEt	128-132
17	cf₃	H	ch₃	-CH=CH-	COOMe	168-172
18	Cl	Cl	H	-	COOMe	160-163
19	cf₃	H	H	-	COOMe	146-150
20	NO ₂	H	CH₃	-	COOEt	128-131
21	cf₃	Cl	H	-	COOMe	99-103
22	F	Br	ch₃	-	COOEt	140-145

23	Br	ch₃	ch₃	-	COOEt	133-134
24	Br	H	ch₃	-	COOEt	125-130
25	H	Cl	ch₃	-CH=CH-	COOEt	128-129
26	cf₃	Cl	H	-ch₂-	COOEt	122-123
27	cf₃	H	c_sh₅	-CH=CH-	COOEt	164-165
28	cf₃	Cl	ch₃	-CH=CH-	COOEt	208-209
29	cf₃	H	ch₃	-CH=CH-	COOMe	168-173
30	(CH₃) ₂nso₂	H	ch₃	-	COOEt	248-250
31	cf₃	H	c₆h₅	-	COOEt	138-141
32	cf₃o	H	ch₃	-	COOEt	98-101
33	ch₃conh	H	ch₃	-	COOEt	129-134
34	i-Bu	H	ch₃	-	COOEt	olaj
35	cf₃		ch₃	-ch₂ch₂-	COOEt	185-190
36	Cl	(6-C1)	ch₃	-	COOEt	143-144
37	F	Br	ch₃	-	COOEt	133-134

Β) A (II') általános képletű 1-(2-amino-fenil)-imidazolok előállítása

1) 1—[ 2-Amino-4-(trifluor-metil)-fenil] -5~metil-4-imidazol-karbonsav-etil-észter

11,6 g (0,034 mól), a fentebb leírtak szerint előállított 5-metil-l-[ 2-nitro-4-(trifluor-metil)-fenil] -4-imidazolkarbonsav-etil-észtert 2 g 10 %-os csontszenes palládiumkatalizátor jelenlétében, 100 ml etanolban, légköri nyomáson, szobahőmérsékleten hidrogénezünk. Miután a hidrogéngáz fogyása megállt, a kata- lizátort kiszűrjük, kuumban bepároljuk, megkristályosítjuk a katalizátortól megszabadított oldatot vá és a párlási maradékot kevés dietil-éterrel

Az így kapott 9,8 g, 189-190 °C-on olvadó termék a cím szerinti vegyület, a kitermelés 93 %.

Azonos módon eljárva állítjuk elő a 2. táblázatban felsorolt adatokkal jellemezhető (II ) általános képletű vegyületeket, azonban a klórtartalmú vegyületek esetében katalizátorként Raney-nikkelt használunk.

2. táblázat

Szám	R²	R³	ς R	A	R⁶	Olvadáspont(°C)
2	H	H	CH₃	-	COOEt	139
3	H	ch₃	ch₃	-	COOEt	123
4	H	F	ch₃	-	COOEt	188
5	H	H	H	ch₂	COOEt	olaj
6	Cl	H	ch₃	-	COOEt	165
7	cf₃	Cl	ch₃	-	COOEt	202-205
8	Cl	H	H	-	COCH₃	210
9	H	i-BuO	ch₃	-	COOEt	olaj
10	Cl	Cl	ch₃	-	COOEt	224
11	H	H	c₂h₅	-	COOEt	141-143
12	COOEt	H	ch₃	-	COOCH₃	158-160
13	CF₃	H	í-c₃h₇	-	COOEt	98-103
14	CF₃	Cl	c₂h₅	-	COOEt	196-198
15	ch₃	ch₃	ch₃	-	COOEt	154-158
16	Cl	Cl	H	-	COOMe	197-200

• ·

17	cf₃	H	H	-	COOMe	209-212
18	NO ₂	H	ch₃	-	COOEt	114-117
19	cf₃	Cl	H	-	COOMe	237-241
20	cf₃	H	ch₃	ch₂ch₂	COOMe	99-103
21	F	Br	ch₃	-	COOEt	172-174
22	Br	ch₃	ch₃	-	COOEt	204-206
23	Br	H	ch₃	-	COOEt	190-195
24	t-Bu	H	ch₃	-	COOEt	143-144
25	Cl	(6-C1)	ch₃	-	COOEt	189-190
26	i-Bu	H	ch₃	-	COOEt	143-145
27	ch₃conh	H	ch₃	-	COOEt	100-103
28	cf₃o	H	ch₃	-	COOEt	157-160
29	cf₃	H	c₆h₅	-	COOEt	273-275
30	(CH₃) ₂nso₂	H	ch₃	-	COOEt	248-250
31	NO ₂	H	ch₃	ch₂ch₂	COOEt	163-164
32	cf₃	H	ch₃	ch₂ch₂	COOEt	128-129
33	cf₃	Cl	ch₃	ch₂ch₂	COOEt	114-116
34	cf₃	Cl	H	ch₂	COOEt	151-152
35	H	Cl	ch₃	ch₂ch₂	COOEt	112-113

Az itt következő részben példákon mutatjuk be a végtermék előállítását. Az 1-35. példákban ismertetjük az imidazolo[ 1,2-a] kinoxalin-származékok előállítását 1-(2-amino-fenil)-imidazolokból és N,N' -karbonil-diimidazolból.

1. példa

4,5-Dihidro-l-metil-4-oxo-imidazolo[ 1,2-a] kinoxalin-2-karbonsav-etil-észter

Bemérünk 3,5 g (0,143 mól) 1-(2-amino-fenil)-5-metil-4-imidazolkarbonsav-etil-észtert, 0,154 mól Ν,Ν' -karbonil-diimidazolt és 50 ml 1,2-diklór-benzolt, majd a reakcióelegyet 1,5 óra hoszszáig, keverés közben, visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Lehűlés után a szilárd anyagot leszivatjuk, acetonnal mossuk, végül a terméket N, N-dimetil-formamidból átkristályosítjuk. Ilyen módon 3,0 g, a címben megnevezett vegyületet kapunk, a kitermelés

%.

c₁₄h₁₃n₃o₃

Molekulatömeg: 271; olvadáspont: 300 °C felett.

2-35. példák

Az 1. példában leírtakkal azonos módon eljárva állítjuk elő a következő vegyületeket:

2. 4,5-Dihidro-l,8-dimetil-4-oxo-imidazolo[ 1,2-a] kinoxalin-

-2-karbonsav-etil-észtér

C₁₅H₁₅N₃O₃ Mt: 285; Olvadáspont: 255-257 °C

3. 8-Fluor-4,5-dihidro-l-metil-4-oxo-imidazolo[ 1,2-a] kinoxalin-2-karbonsav-etil-ész tér

C₁₄H₁₂FN₃0₃ Mt: 289; Olvadáspont: 255-257 °C.

4. 4,5-dihidro-l-metil-4-oxo-7-(trifluor-metil)-imidazolo[ 1,2-a] kinoxalin-2-karbonsav-etil-észter

C₁₅H₁₂F₃N₃O₃ Mt: 339; Olvadáspont: 270-271 °C.

5. 4,5-dihidro-8-izobutoxi-l-metil-4-oxo-imidazolo[ 1,2-a] ki- noxalin-2-karbon sav-etil-észter

C18H₂iN₃O₄

Mt: 343;

Olvadáspont: 190-195°C.

6. 4,5-Dihidro-7-klór-l-metil-4-oxo-imidazolo[ 1,2-a] kinoxalin-2-karbonsav-etil-észtér

C₁₄H₁₂C1N₃O₃ Mt: 305; Olvadáspont: 277-279 °C.

7. 4,5-Dihidro-4-oxo-imidazolo[ 1,2-a] kinoxalin-2-ecetsav-etil-észter

C₁₄H₁₃N₃O₃ Mt: 271; Olvadáspont: 265-270 °C.

8. l-Etil-4,5-dihidro-4-oxo-imidazolo[ 1,2-a] kinoxalin-2-karbonsav-metil-észter

C₁₄H₁₃N₃O₃ Mt: 271; Olvadáspont: 264-266 °C.

9. 2-Acetil-4,5-dihidro-7-klór-4-oxo-imidazolo[ 1,2-a] kinoxalin

C₁₂H_gClN₃O₂ Mt: 261; Olvadáspont 320 °C felett.

10. 4,5-Dihidro-l-metil-4-oxo-imidazolo[ 1,2-a] kinoxalin-2,7-dikarbonsav-dietil-észter

C₁₇H₁₇N₃O₅ Mt: 343; Olvadáspont: 295-300 °C.

11. 4,5-Dihídro-8-klór-l-metil-4-oxo-7-(trifluor-metil)-imidazolo[ 1,2-a] kinoxalin-2-karbonsav-etil-észter

C₁₅H_nClF₃N₃O₃ Mt: 373; Olvadáspont: 310-315 °C.

12. 4, 5-Dihidro-l-izopropil-4-oxo-7-(trifluor-metil)-imidazolof 1,2-a] kinoxalin-2-karbonsav-etil-észter

C₁₇H₁₆F₃N₃O₃ Mt: 367; Olvadáspont: 215-220 °C.

13. 4,5-Dihidro-l-metil-4-oxo-imidazolo[ 1,2-a] kinoxalin-2-akrilsav-metil-észter

C₁₅H₁₃N₃O₃ Mt: 283; Olvadáspont: 300 °C felett.

14. 4,5-Dihidro-7,8-diklór-l-metil-4-oxo-imidazolo[ 1,2-a] kinoxalin-2-karbonsav-etil-észtér

C₁₄H_uC1₂N₂O₃ Mt:340; Olvadáspont: 285 ’C., bomlik.

15. 4,5-Dihidro-l-metil-4-oxo-7-(trifluor-metil)-imidazolo[ 1,2-a] -kinoxalin-2-akrilsav-etil-észter

C₁₇H₁₄F₃N₃O₃

Mt: 365; Olvadáspont: 280 °C felett.

16. 1-Éti1-4,5-dihidro-8-klór-4-oxo-7-(trifluor-metil)-imidazolo[ 1,2-a] kinoxalin-2-karbonsav-etil-észter

C₁₅H₁₁C1F₃N₃O₃ Mt: 373; Olvadáspont: 304-308 °C.

17. 4,5-Dihidro-l-metil-7-nitro-4-oxo-imidazolo[ 1,2-a] kinoxalin-2-karbonsav-etil-észter

C14H12N4O5	Mt: 317; Olvadáspont: 300 °C felett.
18 .	4,5-Dihidro-l-metil-4-oxo-7-(trifluor-metil)-imidazo-

lo[ 1,2-a] kinoxalin-2-propionsav-metil-észter

c₁₆h₁₄f₃n₃o₃	Mt: 353; Olvadáspont: 203-206 °C.
19.	4,5-Dihidro-8-klór-4-oxo-7-(trifluor-metil)-imidazo-

lo[ 1,2-a] kinoxalin-2-karbonsav-metil-észter

C₁₃H₇C1F₃N₃O₃ Mt: 345; Olvadáspont: 270-280 °C.

20. 4,5-Dihidro-4-oxo-7-(trifluor-metil)-imidazolo[ 1,2-a] ki- noxalin-2-karbonsav-metil-észter

^13^8^3^3^3	Mt: 311; Olvadáspont: 281-283 °C.
21.	8-Bróm-7-fluor-4,5-dihidro-l-metil-4-oxo-imidazolo-

[ 1,2-a] kinoxalin-2-karbonsav-etil-észter

Ο_ι4Η₁₁Βγ FN^O 3

Mt: 368; Olvadáspont: 298-300 °C.

22. 4,5-Dihidro-7-izobutil-l-metil-4-oxo-imidazolo[ 1,2-a] ki- noxalin-2-karbonsav-etil-észter

C₁₈H₂₁N₃O₃	Mt: 327; Olvadáspont: 270-273 °C.
23 .	7-(Acetil-amino)-4,5-dihidro-l-metil-4-oxo-imidazolo-

1,2-a] kinoxalin-2-karbonsav-etil-észter

(--16^16^404

Mt: 328; Olvadáspont: 300 °C felett.

24. 7-Bróm-4,5-dihidro-l-metil-4-oxo-imidazolo[ 1,2-a] kinoxa1in-2-karbonsav-etil-észtér

C₁₄H₁₂BrN₃O₃ Mt: 350; Olvadáspont: 300 °C felett.

25. 4,5-Dihidro-l-metil-4-oxo-7-(trifluor-metil)-imidazolo[ 1,2-a] kinoxalin-2-karbonsav-etil-észter

C₁₅H₁₂F₃N₃O₄ Mt: 355; Olvadáspont: 300 °C felett.

26. l-Fenil-4,5-dihidro-4-oxo-7-(trifluor-metil)-imidazolo[ 1,2-a] kinoxalin-2-karbonsav-etil-észter

C₂₀H₁₄F₃N₃O₃ Mt: 401; Olvadáspont: 292-295 °C.

27. 4,5-Dihidro-8-klór-l-metil-4-oxo-7-(trifluor-metil)-imidazolof 1,2-a] kinoxalin-2-propionsav-etil-észter

C₁₇H₁₅C1F₃N₃O₃ Mt: 402; Olvadáspont: 233-235 ’C.

28. 4,5-Dihidro-8-klór-l-metil-4-oxo-imidazolo[ 1,2-a] kinoxalin-2-propionsav-etil-ész tér

C₁₆H₁₆C1N₃O₃ Mt: 334; Olvadáspont: 291-293 °C.

29. 4,5-Dihidro-8-klór-4-oxo-7-(trifluor-metil)-imidazolo[1,2-a] kinoxalin-2-ecetsav-etil-észter

C₁₅H₁₁C1F₃N₃O₃ Mt: 373; Olvadáspont: 300 °C felett.

30. 4,5-Dihidro-7-(N,N-dimetil-szulfamoil)-l-metil-4-οχο-

-imidazolo[ 1,2-a] kinoxalin-2-karbonsav-etil-észter

C₁₆H₁₈N₄O₅S Mt: 378; Olvadáspont: 300 °C felett.

31. 4,5-Dihidro-l-metil-7-nitro-4-oxo-imidazolo[ 1,2-a] kinoxalin-2-prop ionsav-etil-é sz tér

C₁₆H₁₅N₄O₅ Mt: 344; Olvadáspont: 250-255 °C.

32. l-Fenil-4,5-dihidro-4-oxo-7-(trifluor-metil)-imidazolo[ 1,2-a] kinoxalin-2-propionsav-etil-észter

C₂₂H₁₈F₃N₃O₃ Mt: 429; Olvadáspont: 192-193 °C.

33. 4,5-Dihidro-l,7,8-trimetil-4-oxo-imidazolo[ 1,2-a] kinoxalin-2-karbonsav-etil-ész tér

C₁₆H₁₇N₃O₃ Mt: 299; Olvadáspont: 300 °C felett.

34. 7-(terc-Butil)-4,5-dihidro-l-metil-4-oxo-imidazolo[ 1,2-a] kinoxalin-2-karbonsav-etil-észter

C₁₈H₂₁N₃O₃ Mt: 327; Olvadáspont: 184-185 ’C.

35. 4,5-Dihidro-7,8-diklór-l-metil-4-oxo-imidazolo[ 1,2-a] kinoxalin-2-karbonsav-etil-ész tér

C₁₄H_UC1₂N₃O₃ Mt: 340; Olvadáspont: 261-267 °C.

36. példa

4,5-Dihidro-l-metil-4~oxo-imidazolo[ 1,2-a] kinoxalin-2-karbonsav g (0,107 mól), az 1. példában leírtak szerint előállított észterhez 500 ml 2 M nátrium-hidroxid-oldatot és 300 ml etanolt adunk, azután az elegyet 80 °C-on keverjük 1,5 óra hosszat. Lehűlés után a reakcióelegyet tömény sósavval megsavanyítjuk, a kivált terméket leszívatjuk, majd N,N-dimetil-formamidból átkristályosítjuk. Az így kapott sav, amelynek tömege 23 g, 300 °C felett olvad, a kitermelés 88 %.

C₁₂H₉N₃O₃ Mt: 243.

37-71. példák

A 36. példában megadottak szerint eljárva állítjuk elő a következő vegyületeket:

37. 4,5-Dihidro-l,8-dimetil-4-oxo-imidazolo[ 1,2-a] kinoxalin-

-2-karbonsav

C₁₃H_nN₃O₃ Mt: 257; Olvadáspont: 300 °C felett.

38 .	8-Fluor-4, 5-dihidro-l-metil-4-oxo-imidazolo[ 1,2-a] kinő-

xalin-2-karbonsav

C₁₂H₈FN₃O₃ Mt: 261; Olvadáspont: 300 °C felett.

39.	4,5-Dihidro-l-metil-4-oxo-7-(trifluor-metil)-imidazo-

lo[ 1,2-a] kinoxalin-2-karbonsav

C₁₃H₈F₃N₃O₃ Mt: 311; Olvadáspont: 300 °C felett.

40 .	4,5-Dihidro-8-izobotoxi-l-metil-4-oxo-imidazolo-

1,2-a] kinoxalin-2-karbonsav

^16^17^30,4	Mt: 315; Olvadáspont: 270-275 ’C.
41.	l-Etil-4,5-dihidro-4-oxo-imidazolo[ 1,2-a] kinoxalin-2-

-karbonsav

Ci₃H_nN₃O₃	Mt: 257; Olvadáspont: 335-340 °C.
42 .	4,5-Dihidro-7-klór-l-metil-4-oxo-imidazolo[ 1,2-a] kinő-

xalin-2-karbonsav

C₁₂H₈C1N₃O₃ Mt: 277; Olvadáspont: 320°C felett.

43 .	4,5-Dihidro-4-oxo-imidazolo[ 1,2-a] kinoxalin-2-ecetsav
Ο₁₂Η₉Ν₃Ο₃	Mt: 243; Olvadáspont: 320-325 °C.
44 .	4,5-Dihidro-8-klór-l-metil-4-oxo-imidazolo[ 1,2-a] kinoxa-

lin-2-karbonsav

C₁₃H₇C1F₃N₃O₃ Mt: 345; Olvadáspont: 300 °C felett.

45 .	4,5-Dihidro-l-izopropil-4-oxo-7-(trifluor-metil)-imida-

zolo[ 1,2-a] kinoxalin-2-karbonsav

C₁₅H₁₂F₃N₃O₃ Mt: 339; Olvadáspont: 245-250°C.

46.	4,5-Dihidro-l-metil-4-oxo-imidazolo[ 1,2-a] kinoxalin-2-

-akrilsav

C₁₄H₁₁N₃O₃ Mt: 269; Olvadáspont: 300 °C felett.

47. 4,5-Dihidro-7,8-diklór-l-metil-4-oxo-imidazolo[ 1,2-a] ki- noxalin-2-karbonsav

C₁₂H₇C1₂N₃O₃ Mt: 312; Olvadáspont: 300 °C felett.

48. 4,5-Dihidro-l-metil-4-oxo-7-(trifluor-metil)-imidazolo[ 1,2-a] kinoxalin-2-akrilsav

C₁₅H₁₀F₃N₃O₃ Mt: 337; Olvadáspont: 320 °C felett.

49. l-Etil-4,5-dihidro-8-klór-4-oxo-7-(trifluor-metil)-imidazolo[ 1,2-a] kinoxalin-2-karbonsav

C₁₄H₉C1F₃N₃O₃ Mt: 359; Olvadáspont: 300 °C felett.

50. 4,5-Dihidro-l-metil-7-nitro-4-oxo-imidazolo[ 1,2-a] kinoxalin-2-karbonsav

C₁₂H₈N₄O₃ Mt: 288; Olvadáspont: 300 °C felett.

51. 4,5-Dihidro-4-oxo-7-(trifluor-metil)-imidazolo[ 1,2-a] kinoxalin-2-karbonsav

C₁₂H₆F₃N₃O₃ Mt: 297; Olvadáspont: 300 °C felett.

52. 4,5-Dihidro-l-metil-4-oxo-7-(trifluor-metil)-imidazolo[ 1,2-a] kinoxalin-2-propionsav

C₁₅H₁₂F₃N₃O₃ Mt: 339; Olvadáspont: 300 °C felett.

53. 4,5-Dihidro-l,7,8-trimetil-4-oxo-imidazolo[ 1,2-a] kinoxa- lin-2-karbonsav

C₁₄H₁₃N₃O₃ Mt: 271; Olvadáspont: 300 °C felett.

54. 7-Bróm-4,5-dihidro-l-metil-4-oxo-imidazolo[ 1,2-a] kinoxalin-2-karbonsav

C₁₂H_gBrN₃O₃ Mt: 322; Olvadáspont: 300 °C felett.

55. 8-Bróm-7-fluor-4,5-dihidro-l-metil-4-oxo-imidazolo[1,2-a] kinoxalin-2-karbonsav

C₁₂H₇BrFN₃O₃ Mt: 340; Olvadáspont: 300 °C felett.

« · · · · · · • · · · · · • · · ·· ··

56.	4,5-Dihidro-8-klór-4-oxo-7-(trifluor-metil)-ímidazolo-

[ 1,2-a] kinöxalin-2-karbonsav

C₁₂H₅C1F₃N₃O₃ Mt: 331; Olvadáspont: 300 °C felett.

57 .	7-(terc-Butil)-4,5-dihidro-l-metil-4-oxo-imidazolo-

[ 1,2-a] kinoxalin-2-karbonsav

^16^17^3^3	Mt: 299; Olvadáspont: 300 C felett.
58. 4,	5-Dihidro-7,9-diklór-l-metil-4-oxo-imidazolo[ 1,2-a] ki-

noxalin-2-karbonsav

C₁₂H₁₇N₃O₃ Mt: 312; Olvadáspont: 300 °C felett.

59. 4,5-Dihidro-7-izobutil-l-metil-4-oxo-imidazolo[ l,2-a]kinoxalin-2-karbonsav

C16H17N3O3	Mt: 299; Olvadáspont: 256-259 C.
60 .	7-(Acetil-amino)-4,5-dihidro-l-metil-4-oxo-imidazolo-

[ 1,2-a] kinoxalin-2-karbonsav

Ci 4H1 2N4O4

Mt: 300; Olvadáspont: 300 C felett.

61. 4,5-Dihidro-l-metil-4-oxo-7-(trifluor-metil)-imidazolo[ 1,2-a] kinoxalin-2-karbonsav

C₁₃H₈F₃N₃O₄

Mt: 327; Olvadáspont: 300 C felett.

62. l-Fenil-4,5-dihidro-4-oxo-7-(trifluor-metil)-imidazolo[ 1,2-a] kinoxalin-2-karbonsav

^18^10^3^3^3	Mt: 373; Olvadáspont: 300 C felett.
63 .	4,5-Dihidro-l-metil-8-nitro-4-oxo-7-(trifluor-metil)-
-imidazolof	1,2-a] kinoxalin-2-karbonsav
C₁₃H₇F₃N₄O₅	Mt: 356; Olvadáspont: 300 °C felett.
64 .	7-(N,N-Dimetil-szulfamoil)-4,5-dihidro-l-metil-4-oxo-
-imidazoloí	1,2-a] kinoxalin-2-karbonsav

C₁₄H₁₄N₄O₅S

Mt: 350;

Olvadáspont: 300 °C felett.

65. 4,5-Dihidro-l-metil-8-nitro-4-oxo-7-(trifluor-metil)-imidazolo} 1,2-a] kinoxalin-2-karbonsav

C₁₅H₁₁F₃N₄O₅ Mt: 384; Olvadáspont: 300 °C felett.

66. 4,5-Dihidro-l-metil-8-nitro-4-oxo-imidazolo[ 1,2-a] kinoxalin-2-propionsav

C₁₄H₁₂N₄O₅ Mt: 316; Olvadáspont: 300 ’C felett.

67. 4,5-Dihidro-8-klór-l-metil-4-oxo-7-(trifluor-metil)-imidazolo} 1,2-a] kinoxalin-2-propionsav

C₁₅H_nClF₃N₃O₃ Mt:373; Olvadáspont: 300 °C felett.

68. l-Fenil-4,5-dihidro-4-oxo-7-(trifluor-metil)-imidazolo[ 1,2-a] kinoxalin-2-propionsav

C₂₀H₁₄F₃N₃O₃ Mt: 401; Olvadáspont: 275-279 ’C.

69. 4,5-Dihidro-8-klór-4-oxo-7-(trifluor-metil)-imidazolo[ 1,2-a] kinoxalin-2-ecetsav

C₁₃H₇C1F₃N₃O₃ Mt: 345; Olvadáspont: 300 °C felett.

70. 4,5-Dihidro-8-klór-l-metil-7-nitro-4-oxo-imidazolo[ 1,2-a] kinoxalin-2-propionsav

C₁₄H₁₁C1N₄O₅ Mt: 351; Olvadáspont: 300 °C felett.

71. 4,5-Dihidro-8-klór-l-metil-4-oxo-imidazolo[ 1,2-a] kinoxalin-2-propionsav

C₁₄H₁₂C1N₃O₃ Mt: 306; Olvadáspont: 300 °C felett.

A 72-74. példákban bemutatjuk az észterek redukcióját.

72. példa

4,5-Dihidro-2-(hidroxi-metil)-l-metil-4-oxo-7-(trifluor-metil ) -imidazolo} 1,2-a] kinoxalin

Bemérünk 37 g (0,11 mól), a 4. példában megadottak szerint előállított 4,5-dihidro-l-metil-4-oxo-7-(trifluor-metil)-imidazolö[ 1,2-a] kinoxalin-2-karbonsav-etil-észtert, 3,65 litium-[ tetrahidrido-borát] -ot és 500 g vízmentes tetrahidrofuránt. Az elegyet 48 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd további 5 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet ezután lehűtjük, beadagolunk 100 ml 2 M sósavat, ami erős gázfejlődéssel jár, azután az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékhoz 300 ml vizet adunk, a szilárd terméket leszivatjuk, végül N,N-dimetil-formamidból átkristályosítjuk. Ilyen módon 26 g, a címben megnevezett vegyületet kapunk, a kitermelés 78 %-a a számítottnak. A termék 300 °C felett olvad.

C₁₃H₁₀F₃N₃OO₂ Mt: 2 97.

73-75. példák

Mindenben a 72. pédában leírtak szerint járunk el, és így állítjuk elő a következő vegyületeket:

73. 4,5-Dihidro-2-(hidroxi-metil)-1,7-dimetil-4-oxo-imidazolo[ 1,2-a] kinoxalin

C₁₃H₁₃N₃O₂ Mt: 243; Olvadáspont: 300 °C felett.

74. 4,5-Dihidro-2-(hidroxi-metil)-l-metil-4-oxo-imidazolo- [ 1,2-a] kinoxalin

C12HhN₃O₂ Mt: 229; Olvadáspont: 231-233 °C.

75. 4,5-Dihidro-2-(hidroxi-metil)-7-klór-metil-4-oxo-imidazolo[ 1,2-a] kinoxalin

Ci₂Hi₀C1N₃O₂ Mt: 263; Olvadáspont: 300 °C felett.

A hidroxi-alkil-származékok oxidációja aldehiddé:

«·· · · · · · ·*··«· · · · ·«· « «···· ·· · *

76. példa

4, 5-Dihidro-l-metil-4-oxo-7-(trifluor-metil)-imidazolo- [ 1,2-a] kinoxalirÍ-2-karbaldehid

20,0 (0,067 mól), a 72. példában leírtak szerint előállított

4,5-dihidro-2-(hidroxi-metil)-l-metil-4-oxo-7-(trifluor-metil)-imidazolof 1,2-a] kinoxalin, 58 g (0,67 mól) aktivált mangán-dioxid és 500 ml N,N-dimetil-formamid elegyét 100 °C-on keverjük 2 óra hosszáig, utána a reakcióelegyet forrón szűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk, a párlási maradékot dietil-éterrel elkeverjük, végül a terméket leszívatjuk. Ilyen módon 17 g, a címben megnevezett vegyületet kapunk, a kitermelés 85 %. Az így előállított aldehid 300 °C felett olvad.

C₁₃H_aF₃N₃O₂ Mt: 215.

Ugyanilyen módon eljárva állítjuk elő a következő vegyületet :

77. példa

4.5- Dihidro-l-metil-4-oxo-imidazolo[ 1,2-a] kinoxalin-2-karbaldehid

C₁₂H₉N₃O₂ Mt: 227; Olvadáspont: 300 °C felett.

Az oximok és oxim-éterek előállítása:

78. példa

4.5- Dihidro-2-[ (hidroxi-imino)-metil] -l-metil-4-oxo-7-(trifluor-metil)-imidazolo[ 1,2-a] kinoxalin

1,0 g (0,0037 mól), a 76. példában megadottak szerint előált, · · « · · ·» • •4 r · · · • · · « · · «· ······ · · · ··· 4 « · 9 * 4 · · · lított 4,5-dihidro-l-metil-4-oxo-7-(trifluor-metil)-imidazolo[ 1,2-a] kinoxalin-2-karbaldehidhez 0,47 g (0,0067 mól) hidroxil-ammónium-kloridot, 0,6 g nátrium-acetátot, 10 ml vizet és 15 ml etanolt adunk, azután az elegyet 5 óra hosszáig, keverés közben, visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Lehűtés után a kivált csapadékot leszivatjuk, majd etanollal, vízzel, valamint kevés acetonnal mossuk. Az így kapott 0,5 g, 320-322 °C olvadáspontú termék a címben megnevezett vegyület, a kitermelés 48 %.

C₁₃H₉F₃N₄O₂ Mt: 310

79-83. példák

A 78. példában leírtakkal azonos módon eljárva állítjuk elő a következő vegyületeket:

79. 4,5-Dihidro-2-[ (hidroxi-imino)-metil] -l-metil-4-οχο-

-imidazolo[ 1,2-a] kinoxalin ^12^10^4^2 Mt: 242; Olvadáspont: 315-320 °C.

Lényegében a fent megadottak szerint, de O-metil-hidroxil-ammónium-kloridot vagy O-etil-hidroxil-amónnium-kloridot reagáltatva állítjuk elő a következő vegyületeket:

80. 4,5-Dihidro-l-metil-2-[ (metoxi-imino)-metil] -4-oxo-

-imidazolof 1,2-a] kinoxalin

C₁₃H₁₂N₄O₂ Mt: 356; Olvadáspont: 320 °C felett.

81. 4,5-Dihidro-l-metil-2-[ (hidroxi-imino)-metil]-4-oxo-7-

- (trif luor-metil)-imidazolo[ 1,2-a] kinoxalin

C₁₄H₁₁F₃N₄O₂ Mt: 324; Olvadáspont: 299-303 °C.

82. 2-[ (Etoxi-imino)-metil] -4,5-dihidro-l-metil-4-oxo

-imidazo-lo[ 1,2-a] kinoxalin • · ·

C₁₄H₁₄N₄O₂

Mt: 27 0;

Olvadáspont: 315-316 °C.

83. 2-[ (Etoxi-imino) -metil] -4,5-dihidro-l-metil-4-oxo-7-

- (trifluor-metil)-imidazolof 1,2-a] kinoxalin

C₁₅H₁₃F₃N₄O₂

Mt:338;

Olvadáspont: 292-295 °C.

Nitrilek előállítása:

84. példa

4,5-Dihidro-l-metil-4-oxo-7-(tri-fluor-metil)-imidazolo- [ 1,2-a] kinoxalin-2-karbonitril

1,5 g (0,005 mól), a 78. példában leírtak szerint előállított oximot felveszünk 20 ml ecetsavanhidridben, 5 óra hosszat visszafolyató hűtű alatt forraljuk az elegyet, majd nátrium-karbonát-oldatra ráöntjük, azután a terméket kiszűrjük, és jól leszívatjuk. A nyersterméket metilén-dikloriddal és metanollal átoldva 0,7 g, a címben megnevezett vegyületet kapunk, a kitermelés 50 %.

C₁₃H₇F₃N₃O Mt: 278; Olvadáspont: 300 °C felett.

Tetrazolszármazékok előállítása:

85. példa

4,5-Dihidro-l-metil-4-oxo-2-(5-tetrazolil)-7-(trifluor-metil) ~imidazolo[ 1,2-a] kinoxalin

1,15 g (0,004 mól), a 84. példában leírtak szerint előállított nitril, 0,45 g (0,007 mól) nátrium-azid, 0,40 g ammónium-klorid és 50 ml N,N-dimetil-formamid elegyét visszafolyató hűtő • · · · ·* · · • · · « «· ·« *41«*· * « · ♦ ·· · ···· ‘ alatt forraljuk 16 órán át. Ezt követően a reakcióelegyhez vizet adunk, a terméket szűrőre visszük, és leszívatjuk, majd acetonnal mossuk, és újból leszivatjuk. Az így kapott 0,5 g, 300 °C feletti hőmérsékleten olvadó anyag a címben megnevezett vegyület, a kitermelés 37 %.

C₁₃H₈F₃N₇O Mt: 335.

86. példa

4.5- Dihidro-l-metil-4-οχο-Ν-(5-tetrazolil)-7-(trifluor-metil ) -imidazolof 1,2-a] kinoxalin-2-karboxamid

2,0 g (0,006 mól), a 41. példa szerinti sav, 3,9 (0,024 mól) Ν,N' -karbonil-diimidazol és 30 ml N,N-dimetil-formamid elegyét 2 óra hosszat 80 °C-on keverjük, majd beadagoljuk 0,6 g (0,006 mól) vízmentes 5-amino-terrtazol 10 ml N,N-dimetil-formamiddal készült oldatát. További 5 órán át 80 °C-on keverjük a reakcióelegyet, majd megszűrjük, a szűrletet jégre öntjük, azután megsavanyítjuk. A kivált csapadékot szűrőre visszük, és leszívatjuk, végül 2 % vizet tartalmazó N,N-dimetil-formamidból átkristályositjuk. Az így kapott termék tömege 0,8 g, az olvadáspontja 300 °C felett van, a kitermelés hozzávetőeleg 30 %-a a számítottnak .

C₁₄H₉F₃N₈O₂ Mt: 378.

A nitrovegyületek előállítása:

87. példa

4.5- Dihidro-l-metil-8-nitro-4-oxo-imidazolo[ 1,2-a] kinoxalin

-2-karbonsav ··· · · · · » · » « «· ·· • »·· · · 9 « *·· · ···· ·« ·

2,5 g (0,01 mól), a 39. példa szerinti 4,5-dihidro-l-metil-4-oxo-imidazolo[ 1,2-a] kinoxalin-2-karbonsavat kis részletekben, mintegy 15 perc alatt, állandó keverés közben 25 ml 0-5 °C-ra hűtött, 1,50 sűrűségű salétromsavhoz adunk, majd az elegyet az adagolás befejeztével még 1 óra hosszat keveredni hagyjuk. Az elegyhez ezután jégre öntjük, és a kivált terméket vízzel, valamint acetonnal mossuk. A 320 °C feletti hőmérsékleten olvadó nitrovegyület tömege 2,3 g, a kitermelés 82 %.

C₁₂H₈N₄O₅ Mt: 288.

88. példa

4.5- Dihidro-l-metil-8-nitro-4-oxo-7-(trifluor-metil)-imidazolo[ 1,2-a] kinoxalin-2-karbonsav-etil-észter g (0,015 mól), a 4. példában megadottak szerint előállított 4,5-dihidro-l-metil-4-oxo-7-(trifluor-metil)-imidazolo[ 1,2-a] -kinoxalin-2-karbonsav-etil-észtert feloldunk 50 ml tömény kénsavban, azután szobahőmérsékleten, kis részletekben beadagolunk 1,8 g kálium-nitrátot. A reakcióelegyet ezt követően 24 órán át szobahőmérsékleten, majd további 2 óra hosszat 60 °C-on keverjük, utána jégre öntjük. A kivált terméket leszívatva és metilén-dikloriddal mosva 4,1 g, a címben megnevezett vegyületet kapunk, amelynek az olvadáspontja; 284-286 °C. A kitermelés 73 %-a a számítottnak.

89. példa

4.5- Dihidro-l-metil-8-nitro~4-oxo-7-(trifluor-metil) -imi dazolof 1,2-a] kinoxalin-2-propionsav-metil-észtér

A vegyületet a fent megadottakhoz hasonlóan eljárva, a 18. példa szerint kapott 4,5-dihidro-l-metil-8-nitro-4-oxo-7-(trifluor-metil) -imidazolo[ 1,2-a] kinoxalin-2-propionsav-metil-észter nitrálásával állítjuk elő.

C₁₆H₁₃F₃N₄O₅ Mt: 398; Olvadáspont: 24S-250 °C.

90, példa

4,5-Dihidro-8-klór-l-metil-7-nitro-4-oxo-imidazolo[ 1,2-a} -kinoxalin -2-propionsav-etil-észter

A vegyületet a fent leírtakhoz hasonlóan eljárva, a 28. példa szerint kapott 4,5-dihidro-8-klór-l-metil-7-nitro-4-oxo-imidazolof 1,2-a] kinoxalin-2-propionsav-etil-észter nitrálásával állítjuk elő.

C₁₆H₁₅C1N₄O_s Mt: 379; Olvadáspont: 172-174 °C.

A nitrovegyületek hidrogénezése:

91. példa

8-Amino-4,5-dihidro-l-metil-4-oxo-imidazolo[ 1,2-a] kinoxalin-2-karbonsav

1,7 g (0,055 mól), a 88. példában leírtak szerint előállított 4,5-dihidro-l-metil-8-nitro-4-oxo-imidazolo[ 1,2-a] kinoxalin-2-karbonsavat feloldunk tömény, vízmentes ecetsav és metanol elegyében, majd az oldatot 1,5 g 10 %-os csontszenes palládiumkatalizátor jelenlétében, szobahőmérsékleten, illetve 25 °C-on hidrogénezzük. A reakcióelegyet a szokásos módon feldolgozva

11,2 g aminovegyületet kapunk, a kitermelés 68 %.

012^10^4^3

Mt: 295;

Olvadáspont: 340 °C felett.

92. példa

Tablettázógépen, a gyógyszergyártásban szokásos módon tablettákat préselünk, amelyek összetétele a következő:

40,00 mg	4,5-dihidro-l-metil-4-oxo-7-(trifluor-metil)-imi- dazolo-[ 1,2-a] kinoxalin-2-karbonsav
120,00 mg	kukoricakemény!tő
13,50 mg	zselatin
45,00 mg	tej cukor ® .
2,25 mg	Aerosil (kémiailag tiszta, szubmikroszkopos szemcseméretű, finom eloszlású kovasav)
6,75 mg	burgonyakeményitő (6 %-os pép formájában)

93. példa

A gyógyszergyártásban szokásos módon drazsét készítünk, amelynek az összetétele a következő:

mg 4, 5-dihidro-l-metil-4-oxo-7-(trifluor-metil)-imidazolof 1,2-a] kinoxalin-2-karbonsav mg drazsémag-alapanyag mg cukorbevonat-alapanyag

A drazsémag-alapanyag összetétele: 9 rész kukoricakeményítő, ®

rész tejcukor és 1 rész Luviskol VA 64 (60:40 arányú vinil-

-pirrolidon : vinil-acetát kopolimer: lásd Pharm. Ind. 1962, 586) .

A cukorbevonat-alapanyag összetétele: 5 rész szacharóz, 2 rész kukoricakeményítő, 2 rész kalcium-karbonát és 1 rész tál39 kum.

Az elkészített drazsékat végül a gyomornedvnek ellenálló, úgynevezett enteroszolvens bevonattal látjuk el.

94. példa

Injekciós oldatot a következőképpen állítunk elő:

g 4,5-dihidro-l-metil-4-oxo-7-(trifluor-metil)-imidazolo[ 1,2-a] kinoxalin-2-karbonsavat 5000 ml vízben, nátrium-klorid hozzáadásával feloldunk, azután az oldat pH-ját 0,1 M nátrium-hidroxid-oldattal 6,0-os értékre állítjuk be, ügyelve arra, hogy ilyen módon a vérrel izotóniás oldatot kapjunk. A fenti oldatot azután 5 ml-enként ampullába töltjük, majd sterilizáljuk.

Szabadalmi igénypontok

Claims

1 2 2 3 3 alkoxi-karbonil-csoport; vagy R és R , R és R , illetve R es R együttesen tetrametiléncsoportot vagy 1,3-butadienilén-csoportot jelent; és

kizárva azonban azt az esetet, amikor egyidejűleg

A jelentése kémiai kötést kifejező vegyértékvonal;

R⁶ jelentése formil-, etoxi-karbonil-, hidroxi-metil-, oxo-, karbamoil- vagy 5-amino-tetrazolil-csoport;

R¹, R⁴ és R⁵ jelentése hidrogénatom; és

R és R jelentése egyaránt klór- vagy brómatom, amelyek a gyűrűn

7- és 8-helyzetben találhatók.

1. Az (I) általános képletű imidazolo[ 1,2-a] kinoxalinonok, amelyek képletében

R⁵ jelentése formilcsoport, karboxicsoport, adott esetben fiziológiásán elviselhető aminokkal vagy fémkationokkal képzett só formájában, vagy -COOR⁷ általános képletű csoport, amelyben R⁷ jelentése 1-8 szénatomos alkil- vagy 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, benzilcsoport, -(CH₂)_n-OR általános képz 8 z letű csoport, amelyben n értéke 2-4, és R 1-3 szénatomos alkilcsoportot jelenthet, 1-4 szénatomos hidroxi-alkil-csoport, 1-4 szénatomos alkil-karbonil-csoport, nitrilo-, tetrazolil- vagy (tetrazolil-amino)-karbonil-csoport, hidroxi-imino- vagy 1-3 szénatomos alkoxi-imino-csoport, illetve adott esetben szubsztituált karbamoilcsoport;

R¹, R², R³ és R⁴ jelentése, azonos vagy különböző jelentést megengedve. hidrogén-, fluor-, klór- vagy brómatom, trifluor-metil-, trifluor-metoxi-, ciano-, nitro-, amino-, 1-5 szén atomos alkil-, 1-5 szénatomos alkoxi-, mono- vagy dialkil-amino-, 1-6 szénatomos alkil-tio-, 1-6 szénatomos alkil

-szulfinil-, 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-, szulfamoil-,

N,N-di(l-6 szénatomos alkil)-szulfamoil- vagy 1-4 szénatomos

2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, amelyek képletében

R jelentése klór- vagy brómatom, illetve trifluor-metil-, trifluor-metoxi- vagy nitrocsoport;

R³ jelentése hidrogén- vagy klóratom, illetve nitrocsport;

R⁴ jelentése hidrogén- vagy klóratom;

R⁵ jelentése metil-, etil- vagy fenilcsoport;

A jelentése kémiai kötést kifejező vegyértékvonal, illetve vinilén- vagy etilén-csoport; és

R⁶ jelentése karboxicsoport vagy észteresített karboxicsoport.

3. Az 1. igénypont szerinti vegyületek közül a következők:

4. Gyógyszerkészítmény, amely egy (I) általános képletű vegyületet vagy egy (I) általános képletű vegyületből képzett, gyógyszerészetileg elfogadható sót tartalmaz.

4,5-dihidro-8-klór-l-metil-4-oxo-7-(trifluor-metil)-imidazolo- [ 1,2-a] kinoxalin-2-propionsav-etil-észter.

4.5- dihidro-l-metil-7-nitro-4-oxo-imidazolo[ 1,2-a] kinoxalin-2-propionsav;

4.5- dihidro-l-metil-8-nitro-4-oxo-7-(trifluor-metil)-imidazolo- [ 1,2-a] kinoxalin-2-propionsav;

4.5- dihidro-8-klór-4-oxo-7-(trifluor-metil)-imidazolof 1,2-a] kinoxalin-2-karbonsav;

l-fenil-4,5-dihidro-4-oxo-7-(trifluor-metil)-imidazolof 1,2-a] kinoxalin-2 -karbonsav-etil -észter;

l-fenil-4,5-dihidro-4-oxo-7-(trifluor-metil)-imidazolo[ 1,2-a] kinoxalin-2-karbonsav;

i

V

4.5- dihidro-l-metil-4-oxo-7-(trifluor-metil)-imidazolof 1,2-a] kinoxalin-2 -propionsav;

4.5- dihidro-l-metil-4-oxo-7-(trifluor-metil)-imidazolof 1,2a] kinoxalin-2 -akrilsav;

4.5- dihidro-l-izopropil-4-oxo-7-(trifluor-metil)-imidazolo- [ 1,2a] kinoxalin-2-karbonsav;

4.5- dihidro-l-metil-4-oxo-7- (trifluor-metil) -imidazolof 1, 2-a] kinoxalin-2-karbonsav-etil-észter;

4.5- dihidro-7,8-diklór-l-metil-4-oxo-imidazolo[ 1,2-a] kinoxalin-2-karbonsav;

4.5- dihidro-l-metil-4-oxo-7-(trifluor-metil)-imidazolof 1,2-a] kinoxalin-2-karbonsav;

• · · · · · • « · · · · · • · · · · · · • · ··«· ·· · ·

4.5- dihidro-l-metil-7-nitro-4-oxo-imidazolo[ 1,2-a] kinoxalin-2-karbonsav;

4.5- dihidro-7-klór-l-metil-4-oxo-imidazolo[ 1,2-a] kinoxalin-2-karbonsav;

5. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek felhasználása betegségek leküzdésére.

6. Eljárás az (I) általános képletű imidazolof 1,2-a] kinoxalinok — a képletben

y * 6

R jelentése formilcsoport, karboxicsoport, adott esetben fiziológiásán elviselhető aminokkal vagy fémkationokkal képzett só formájában, vagy -COOR⁷ általános képletű csoport, amelyben R⁷ jelentése 1-8 szénatomos alkil- vagy 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, benzilcsoport, -(CH₂)_n-OR általános képθ letű csoport, amelyben n értéke 2-4, és R 1-3 szénatomos alkilcsoportot jelenthet, 1-4 szénatomos hidroxi-alkil-csoport, 1-4 szénatomos alkil-karbonil-csoport, nitrilo-, tetrazolil- vagy (tetrazolil-amino)-karbonil-csoport, hidroxi-imino- vagy 1-3 szénatomos alkoxi-imino-csoport, illetve adott esetben szubsztituált karbamoilcsoport;

R¹, R², R³ és R⁴ jelentése, azonos vagy különböző jelentést megengedve, hidrogén-, fluor-, klór- vagy brómatom, trifluor-metil-, trifluor-metoxi-, ciano-, nitro-, amino-, 1-5 szénatomos alkil-, 1-5 szénatomos alkoxi-, mono- vagy dialkil-amino-, 1-6 szénatomos alkil-tio-, 1-6 szénatomos alkil-szulfinil-, 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-, szulfamoil-, N,N-di(l-6 szénatomos alkil)-szulfamoil- vagy 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport; és

R⁵ jelentése hidrogénatom, 1-5 szénatomos alkilcsoport vagy adott esetben klór- vagy fluoratommal, illetve trifluor-metil- vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport,· kizárva azonban azt az esetet, amikor egyidejűleg

A jelentése kémiai kötést kifejező vegyértékvonal;

R⁶ jelentése karboxi-, etoxi-karbonil-, hidroxi-metil-, formil-, tetrazolil-, karbamoil- vagy 5-amino-tetrazolil45 • » · · · «· • · · · · * · · «·· « ·*·· ·♦ ··

-csoport;

R¹, R⁴ és R⁵ jelentése hidrogénatom; és

R² és R³ jelentése egyaránt klór- vagy brómatom, amelyek a gyűrűn

7- és 8-helyzetben találhatók — előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R¹, R², R³, R⁴, R⁵ és A a tárgyi körben megadott jelentésűek, R⁶ jelentése pedig ciano-, észteresített karboxi-, formil- vagy alkanoilcsoport, egy kétszeresen aktivált szénsavszármazékkal reagáltatunk, és a/ ha az előállítandó (I) általános képletű végtermék képletében R jelentése karboxicsoport, akkor az így kapott észtért, amelynek képletében R⁶ egy -COOR⁷ általános képletű csoportot jelent, elhidrolizáljuk; vagy b/ ha az előállítandó (I) általános képletű végtermék képletében R⁶ hidroxi-alkil-, formil-, hidroxi-imino- vagy alkoxi-imino-csoportot jelent, akkor az így kapott észtert, amelynek képletében R⁶ jelentése -COOR⁷ általános képletű csoport, redukáljuk, és az így kapott hidroxi-alkil-vegyületet adott esetben ezt követően aldehiddé oxidáljuk, továbbá adott esetben az aldehidet hidroxil-aminnal vagy O-alkil-hidroxil-aminnal reagáltatva, oximmá vagy oxim-éterré alakítjuk át; vagy c/ ha az előállítandó (I) általános képletű végtermék képletében R jelentése adott esetben szubsztituált karbamoilcsoport vagy (tetrazolil-amino)-karbonil-csoport, akkor egy, az a/ pont szerint kapott savat, adott esetben aktivált formában, ammóniával, egy aminnal vagy 5-amino-tetrazollal reagáltatunk; vagy d/ ha az előállítandó (I) általános képletű vegyület képletében • ♦·· *

* ,

V 6

R tetrazolilcsoportot jelent, akkor egy (I) általános kepletű vegyületet, amelynek képletében R⁶ jelentése cianocsoport, hidrogén-aziddal vagy valamilyen azidsóval reagáltatunk;

és adott esetben az így kapott vegyületet nitráljuk; és/vagy fiziológiásán elviselhető sóvá alakítjuk át.

A meghatalmazott:

Avivő rm/eiko,: fe tagja Láí.sy út 113.

k. 34-24-(23 ~ ( .1/ · 3 ' I

H- IíX>? JW.

leieioi»: 34· • ·

KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY 7 β 0 Q .61,173./BE