SK282851B6 - Deriváty chinoxalíndiónu, spôsob ich výroby a ich použitie v liečivách - Google Patents

Deriváty chinoxalíndiónu, spôsob ich výroby a ich použitie v liečivách Download PDF

Info

Publication number
SK282851B6
SK282851B6 SK1318-95A SK131895A SK282851B6 SK 282851 B6 SK282851 B6 SK 282851B6 SK 131895 A SK131895 A SK 131895A SK 282851 B6 SK282851 B6 SK 282851B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
acid
trifluoromethyl
nitro
group
tetrahydro
Prior art date
Application number
SK1318-95A
Other languages
English (en)
Other versions
SK131895A3 (en
Inventor
Andreas Huth
Lechoslaw Turski
Original Assignee
Schering Aktiengesellschaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE4314591A external-priority patent/DE4314591A1/de
Priority claimed from DE19934344486 external-priority patent/DE4344486A1/de
Application filed by Schering Aktiengesellschaft filed Critical Schering Aktiengesellschaft
Publication of SK131895A3 publication Critical patent/SK131895A3/sk
Publication of SK282851B6 publication Critical patent/SK282851B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • C07D241/40—Benzopyrazines
    • C07D241/44—Benzopyrazines with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6509—Six-membered rings
    • C07F9/650952—Six-membered rings having the nitrogen atoms in the positions 1 and 4
    • C07F9/650994—Six-membered rings having the nitrogen atoms in the positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65583—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

Opisujú sa nové deriváty chinoxalíndiónu všeobecného vzorca (I), spôsob ich výroby a ich použitie v liečivách.ŕ

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka nových derivátov chinoxalíndiónu, spôsobu ich výroby a ich použitia v liečivách.
Doterajší stav techniky
Je známe, že deriváty chinoxalinu majú afinitu ku kváziqualátovým receptorom a na základe tejto afinity sú vhodné ako lieky na ošetrenie ochorení centrálneho nervového systému. V EP 315 959 sú opísané chinoxalíndióny s podobnou štruktúrou ako zlúčeniny podľa predloženého vynálezu, na rozdiel od neho však sa pri nich Z = CO2R23 a nemajú účinok opisovaný pri zlúčeninách podľa vynálezu.
Podstata vynálezu
Predmetom predloženého vynálezu sú deriváty chinoxalíndiónu všeobecného vzorca (I)
v ktorom
R1 znamená skupinu -(CH2)„-CR2H-(CH2)m-Z a
R5, R6, R7 a R8 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, trifluórmetylovú skupinu, nitroskupinu, atóm fluóru, chlóru, brómu a jódu, skupinu NR9R10, kyanoskupinu, skupinu SOpR11, SO2NR12R13, SO3H, SO3-alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami alebo skupinu OR14, pričom
R2 znamená vodíkový atóm alebo skupinu -(CH2)q-R3, R3 znamená vodíkový atóm, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami alebo skupinu NRI5R16, n, m a q znamená číslo 0, 1, 2 alebo 3,
Z znamená skupinu POXY, OPOXY,
R11 znamená vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami alebo fenylovú skupinu, p znamená číslo 0, 1 alebo 2,
R12, R13 znamená vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami,
R14 znamená vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s I až 6 uhlíkovými atómami, prípadne substituovanú raz až trikrát atómom fluóru, chlóru, brómu a jódu,
X a Y sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami alebo skupinu NR18R19,
R9 a R10 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, CO-alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, fenylovú skupinu alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, ktorá môže byť prípadne substituovaná alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami alebo aminoskupinou, monosubstituovanou alebo disubstituovanou alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, alebo spoločne s dusíkovým atómom tvoria päťčlenný až sedemčlenný nasýtený heterocyklus, ktorý môže obsahovať ďalší atóm dusíka, síry alebo kyslíka a ktorý môže byť substituovaný, alebo tvoria nenasýtený päťčlenný heterocyklus, ktorý môže obsahovať jeden až tri dusíkové atómy a môže byť substituovaný,
R15 a R16, R18 a R19 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, fenylovú skupinu alebo spoločne s dusíkovým atómom tvoria päťčlenný až sedemčlenný nasýtený heterocyklus, ktorý môže obsahovať ďalší atóm dusíka, síry alebo kyslíka a ktorý môže byť substituovaný, alebo tvoria nenasýtený päťčlenný heterocyklus, obsahujúci 1 až 3 dusíkové atómy a môže byť substituovaný, ako i ich izoméry alebo soli, pričom
a) R5,R6,R7,R8 neznamenajú všetky súčasne vodíkový atóm,
b) keď Z znamená skupinu POXY, sú prítomné dva rôzne substituenty R5 až R8, pričom R7 neznamená imidazol, keď R1 je metánfosfónová kyselina a R6 je trifluórmetylovú skupina alebo nitroskupina.
Pod zlúčeniny všeobecného vzorca (I) spadajú tiež možné tautoméme formy a zahrnujú E- alebo Z-izoméry, alebo ak je prítomné opticky aktívne centrum, racemáty alebo enantioméry.
Substituenty sú výhodne v polohe 6- a/alebo 7-,
Pod pojmom alkylová skupina sa rozumie priama alebo rozvetvená alkylová skupina, ako je napríklad metylová skupina, etylová skupina, propylová skupina, izopropylová skupina, butylová skupina, izobutylová skupina, sek.butylová skupina, pentylová skupina, izopentylová skupina alebo hexylová skupina, pričom výhodné sú alkylové zvyšky s 1 až 4 uhlíkovými atómami.
Pod halogénmi sa rozumie fluór, chlór, bróm a jód, najmä fluór, chlór a bróm.
Keď tvoria R9 a R10, R15 a R16, R18 a R19 a R24 a R25 spoločne s dusíkovým atómom nasýtený heterocyklus, tak sa tým myslí napríklad piperidín, pyrolidin, morfolín, tiomorfolín, hexahydroazepín alebo piperazin. Heterocyklus môže byť raz až trikrát substituovaný, pričom ako substituenty je možné uviesť alkylové skupiny s 1 až 4 uhlíkovými atómami alebo arylové skupiny, ako je fenylovú skupina. Ako príklady je možné uviesť N- metylpiperazín, 2,6-dimetylmorfolín alebo fenylpiperazín.
Keď tvoria R9 a R1°, R15 a R16, R18 a R19 spoločne s dusíkovým atómom nenasýtený heterocyklus, tak sa tým mieni napríklad imidazol, pyrazol, pyrol a triazol, ktoré môžu byť raz až dvakrát substituované kyanoskupinou, alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, fenylovou skupinou alebo alkylkarboxylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle.
Keď je prítomná kyslá funkcia, tak sú ako soli vhodné fyziologicky prijateľné soli s organickými a anorganickými bázami, ako sú napríklad dobre rozpustné soli s alkalickými kovmi a kovmi alkalických zemín, ako i N-metylglukamínom, dimetylglukamínom, etylglukamínom, lyzínom, 1,6-hexadiamínom, etanolamínom, glukózamínom, sarkozínom, serinolom, trishydroxymetylaminometánom, aminopropándiolom, sovak - bázou a l-amino-2,3,4-bután-triolom.
Keď je obsiahnutá bázická funkcia, sú vhodné fyziologicky prijateľné soli s organickými a anorganickými kyselinami, ako je napríklad kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina citrónová, kyselina vínna a podobne.
Ako heteroaiylové zvyšky R20 a R21 prichádzajú do úvahy šesťčlenné heteroaromáty, ako je napríklad pyrazin, pyridín, pyrimidín a pyridazín.
Výhodné sú zlúčeniny, v ktorých Z = -POXY, -OR17, COjR23, -NRISR19, -SO3H alebo tetrazol, ktoré sú v polohe 5-, 6-, 7- a/alebo 8-substituované alkylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, trifluórmetylovou skupinou, nitroskupinou, atómom halogénu, skupinou SOpR11, SO2NRI2R13 alebo NRSR'°.
Obzvlášť výhodné sú deriváty kyseliny fosfónovej a kyseliny karboxylovej, ktoré môžu byť raz až dvakrát substituované. Obzvlášť výhodné sú deriváty kyseliny fosfónovej, ktoré sú dvakrát substituované v polohe 5 až 8.
Výhodné substituenty' R5 - R* sú obzvlášť NR9R10 a trifluórmetylová skupina.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), ako i ich fyziologicky prijateľné soli sú na základe svojej afinity k AMPA - receptorom použiteľné ako liečivá. Na základe svojho spektra účinku sú zlúčeniny podľa predloženého vynálezu vhodné na ošetrenie chorôb, ktoré sú vyvolané hyperaktivitou excitatorických aminokyselín, ako je napríklad glutamát alebo aspartát. Vzhľadom na to, že nové zlúčeniny pôsobia ako antagonisty excitatorických aminokyselín a majú vysokú afinitu k AMPA-receptorom, tým, že vytláčajú rádioaktívne značené špecifické antagonisty (RS)d -amino-3-hydroxy-5-metyl-4-izoxazolpropionát (AMPA) od AMPA-receptorov, sú vhodné hlavne na ošetrenie takých chorôb, ktoré môžu byť ovplyvnené cez receptory excitatorických aminokyselín, hlavne AMPA-receptory.
Podľa predloženého vynálezu sa môžu uvedené nové zlúčeniny použiť na ošetrenie neurologických a psychiatrických ochorení, ktoré sú vyvolávané nadstimuláciou AMPA-receptora. K neurologickým ochoreniam, ktoré sa môžu ošetrovať funkčne a preventívne, patria napríklad neurodegeneratívne poruchy, ako je Parkinsonova choroba, Alzheimerova choroba, Huntingtonova choroba, amyotropná laterálna skleróza a olivopontoccrebeláma degenerácia. Podľa predloženého vynálezu je možné zlúčeniny použiť na prevenciu postischemického zániku buniek, zániku buniek po traumatických mozgových príhodách, pri prípadoch mŕtvice, hypoxii, anoxii a hypoglykémii a na ošetrenie senilnej dcmencie, multiinfarktovej demencie, ako i epilepsie a strnutia svalov. K psychiatrickým ochoreniam patria tiež stavy strachu, schizofrénie, migréna, bolestivé stavy, poruchy spánku alebo symptómy odopierania po užívaní drog, ako pri odopieraní alkoholu, kokaínu, benzodiazepínu alebo opiátov.
Na použitie zlúčenín podľa predloženého vynálezu ako liečiv sa tieto prevádzajú do formy farmaceutických preparátov, ktoré okrem účinnej látky na enterálnu alebo parenterálnu aplikáciu obsahujú vhodné farmaceutické, organické alebo anorganické nosné materiály, ako je napríklad voda, želatína, arabská guma, mliečny cukor, škrob, stearát horečnatý, mastenec, rastlinné oleje, polyalkylénglykoly a podobne. Farmaceutické preparáty sa môžu vyskytovať v pevnej forme, napríklad ako tabletky, dražé, čapíky alebo kapsuly, alebo v kvapalnej forme, napríklad ako roztoky, suspenzie alebo emulzie. Prípadne obsahujú okrem toho pomocné látky, ako sú napríklad konzervačné činidlá, stabilizačné činidlá, zmáčadlá alebo emulgátory, soli na zmenenie osmotického tlaku alebo pufre.
Na parenterálne použitie sú vhodné najmä injekčné roztoky alebo suspenzie, predovšetkým vodné roztoky aktívnych zlúčenín v polyhydroxyetoxylovanom ricínovom oleji.
Ako nosné systémy sa môžu použiť tiež povrchovo aktívne pomocné látky, ako sú napríklad soli kyseliny galovej alebo živočíšne alebo rastlinné fosfolipidy, ale tiež ich zmesi, ako i lipozómy alebo ich súčasti.
Na orálnu aplikáciu sú vhodné hlavne tabletky, dražé alebo kapsuly s mastencovými a/alebo uhľovodíkovými nosičmi alebo spojivami, ako je napríklad laktóza alebo kukuričný alebo zemiakový škrob. Aplikácia môže prebiehať tiež v kvapalnej forme, napríklad ako šťava, do ktorej sa prípadne pridá sladidlo.
Dávkovanie účinnej látky sa môže meniť vždy podľa spôsobu poskytovania, veku a hmotnosti pacienta, typu a vážnosti ošetrovaného ochorenia a podľa podobných faktorov. Denná dávka je 0,5 až 1000 mg, výhodne 50 až 200 mg, pričom dávka sa môže podávať ako jednorazová dávka alebo sa môže rozdeliť na dve alebo viacero dávok za deň.
Z nasledujúcej tabuľky vyplýva zlepšená afinita netoxických zlúčenín 4 a 5 podľa predloženého vynálezu v porovnaní so zlúčeninami 1 až 3 podľa stavu techniky . Tabuľka
R' R* AMPA-väzba ICyjbiMoll
B( 7.31
no2 H 2,6
Bt 2,65
ho2 ú, n
cf3 V/ C,16
Výroba zlúčenín podľa predloženého vynálezu prebieha pomocou známych metód. Napríklad sa získajú zlúčeniny všeobecného vzorca (I) tak, že sa a) zlúčenina všeobecného vzorca (II)
RS
(H)
8 v ktorom majú R až R skôr uvedený význam, cyklizuje jednostupňovo v kyslom médiu pomocou kyseliny oxálovej, alebo jednostupňovo, alebo dvojstupňovo pomocou reaktívnych derivátov kyseliny oxálovej, alebo sa
b) zlúčenina všeobecného vzorca (III)
v ktorom má R uvedený význam a jeden zo substituentov
5' 6' T 8'
R , R , R alebo R znamenajú odštiepiteľnú skupinu, zo skupiny zahrnujúcej fluór, chlór, bróm a jód, O-mezylát, O-tozylát, O-triflát a O-nonylát, nukleofilne substituuje za prítomnosti bázy, a ak treba, tak sa potom esterová skupina zmydelní alebo sa kyselinová skupina esterifikuje alebo amiduje, alebo sa nitroskupina redukuje na aminoskupinu alebo sa aminoskupina alkyluje alebo acyluje, alebo sa aminoskupina vymení za halogén alebo kyanoskupinu, alebo sa zavedie nitroskupina alebo atóm halogénu, alebo sa nukleofilne substituuje, alebo sa vykoná éterové štiepenie, alebo sa prevedie alkohol na halogenid, alebo sa halogén nukleofilne substituuje, ale bo sa nitril prevedie na tetrazol, alebo sa oddelia izoméry, alebo sa tvoria soli.
Cyklizácia na zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa vykonáva pomocou kyseliny oxálovej známym spôsobom jednostupňovo v kyslom médiu, alebo pomocou reaktívneho derivátu kyseliny oxálovej jednostupňovo alebo tiež dvojstupňovo. Za výhodný je možné pokladať dvojstupňový postup, pri ktorom sa nechá reagovať diamín s derivátom kyseliny oxálovej, ako je napríklad polochlorid esteru kyseliny oxálovej alebo reaktívne deriváty imidazolidu kyseliny oxálovej, v polárnych rozpúšťadlách, ako sú cyklické alebo acyklické étery alebo halogénované uhľovodíky, napríklad tetrahydrofúrán, dietyléter alebo metylénchlorid, za prítomnosti bázy, ako sú organické amíny, napríklad trietylamín, pyridín, Híinigove bázy alebo dietylaminopyridín. Nasledujúca cyklizácia sa môže vykonávať bázický alebo tiež kyslo, ale výhodne v kyslom prostredí, pričom do reakčnej zmesi sa môže pridať alkohol ako látka sprostredkujúca rozpustenie.
Vhodné bázy na dvojstupňový spôsob predstavujú tiež hydridy alkalických kovov, ako je hydrid sodný, ktoré sa používajú v inertných rozpúšťadlách, napríklad v uhľovodíkoch.
Ako odštiepiteľné skupiny vo variante b) spôsobu, ako i pri výrobe východiskových zlúčenín všeobecného vzorca (II) sú vhodné halogény, ako je fluór, chlór, bróm a jód, alebo O-mezylát, O-tozylát, O-triflát alebo O-nonaflát. Nukleofilná substitúcia sa vykonáva podľa metód známych z literatúry za prítomnosti bázy a je zlepšovaná aktivovanou, elektróny priťahujúcou skupinou, ako je napríklad nitroskupina, kyanoskupina a trifluórmetylová skupina, výhodne v o-polohe.
Ako nukleofily sú vhodné napríklad primárne a sekundárne amíny, dusík obsahujúce nenasýtené a nasýtené heterocykly, kyanidy, alkoholáty, tioláty a podobne. Reakcia sa môže vykonávať v polárnych rozpúšťadlách, ako sú alkoholy, halogénované uhľovodíky, dimetylacetamid, acetonitril alebo voda, alebo bez rozpúšťadiel. Ako bázy sú vhodné anorganické bázy, ako sú hydroxidy alebo uhličitany alkalických kovov alebo kovov alkalických zemín, alebo organické bázy, ako sú cyklické, alicyklické a aromatické amíny, napríklad DBU, Hiinigova báza, pyridín alebo dimetylaminopyridín. Ako báza môže byť v prípade amínov využitý nukleofil sám v prebytku, pričom sa môže prípadne pracovať bez ďalšieho rozpúšťadla. Pri príliš nízkej teplote varu amínu sa môže prípadne pracovať za tlaku v autokláve.
Prípadne nasledujúce zmydelnenie esterovej skupiny môže prebiehať bázický alebo výhodne kyslo tak, že sa hydrolyzuje pri zvýšenej teplote až k teplote varu reakčnej zmesi za prítomnosti kyselín, ako je vyššie koncentrovaná kyselina chlorovodíková, v rozpúšťadlách, ako je napríklad kyselina trifluóroctová alebo alkoholy. Estery kyseliny fosfónovej sa výhodne hydrolyzujú zahriatím s vyššie koncentrovanými vodnými kyselinami, ako je napríklad koncentrovaná kyselina chlorovodíková, prípadne za prídavku alkoholu, alebo spracovaním s trimetylsilylhalogenidom, ako je napríklad acetonitril a nasledujúcim spracovaním s vodou.
Esterifikácia karboxylovej kyseliny alebo fosfónovej kyseliny sa vykonáva známym spôsobom pomocou zodpovedajúcich alkoholov pri kyslej katalýze alebo za prítomnosti aktivovaného derivátu kyseliny. Ako aktivované deriváty kyselín prichádzajú do úvahy napríklad chloridy, imidazolidy alebo anhydridy kyselín. Pri fosfónových kyselinách je možná tiež esterifikácia reakciou s ortoestermi, prí padne za prídavku katalyzátorov, ako je napríklad kyselina p-toluénsulfónová. * * *
Amidácia sa vykonáva na voľných kyselinách alebo na ich reaktívnych derivátoch, ako sú napríklad chloridy kyselín, zmesové anhydridy, imidazolidy alebo azidy, reakciou so zodpovedajúcimi amínmi pri teplote miestnosti.
Redukcia nitroskupiny na aminoskupinu sa vykonáva katalytický v polárnych rozpúšťadlách pri teplote miestnosti alebo pri zvýšenej teplote. Ako katalyzátory sú vhodné kovy, ako je napríklad Raneyov nikel alebo katalyzátory na báze vzácnych kovov, ako je paládium alebo platina. Namiesto vodíka sa môže známym spôsobom použiť amóniumformiát. Rovnako tak sa môžu použiť redukčné činidlá, ako je chlorid cínalý alebo chlorid titanitý, ako i komplexné kovové hydridy, eventuálne za prítomnosti solí ťažkých kovov. Reakcia sa potom vykonáva za prítomnosti kyseliny, ako je napríklad kyselina octová, alebo chloridu amónneho, prípadne za prídavku rozpúšťadla, ako je voda. Môže byť výhodné zaviesť pred redukciou esterovú skupinu. Za prítomnosti viacerých nitroskupín sa môže požadovaná nitroskupina v polohe orto tiež selektívne redukovať zvyčajným spôsobom pomocou sírnika sodného.
Keď sa požaduje alkylácia aminoskupiny, môže sa alkylovať pomocou známych metód, napríklad s použitím alkylhalogenidov alebo podľa Mitsonubovho variantu reakciou s alkoholom za prítomnosti trifenylfosfínu a esteru kyseliny azodikarboxylovej. Možná je tiež reduktivna aminácia pomocou aldehydu alebo ketónu, prípadne po sebe s dvoma rôznymi karbonylovými zlúčeninami, pričom sa získajú zmesové deriváty (literatúra napríklad Verado a kol., Synthesis 1993, 121, Synthesis 1991,447, Kawaguchi, Synthesis 1985, 701, Micovic a kol., Synthesis 1991, 1043).
Acylácia aminoskupiny sa vykonáva bežným spôsobom, napríklad pomocou halogenidu kyseliny alebo anhydridu kyseliny, prípadne za prítomnosti bázy, ako je napríklad dimetylaminopyridín, v rozpúšťadlách, ako je napríklad metylénchlorid, tetrahydrofúrán alebo pyridín alebo tiež pomocou Scottenovho-Baumannovho variantu vo vodnom roztoku pri slabo alkalickom pH.
Zavádzanie kyanoskupiny sa môže vykonávať pomocou Sandmeyerovej reakcie; napríklad sa môžu nechať reagovať diazóniové soli, intermediárne vytvorené z aminozlúčenín s dusitanmi, s kyanidmi alkalických kovov za prítomnosti kyanidu med’ného.
Zavádzanie halogénu, ako je chlór, bróm alebo jód, cez aminoskupinu, môže napríklad prebiehať podľa Sandmeyera tak, že sa diazóniové soli, intermediárne vytvorené s dusitanmi, nechajú reagovať s chloridom meďným alebo bromidom meďným za prítomnosti zodpovedajúcej kyseliny, výhodne kyseliny chlorovodíkovej alebo kyseliny bromovodíkovej, alebo s jodidom draselným.
Keď sa použije organický ester kyseliny dusitej, môže sa halogén zavádzať napríklad prídavkom metylénjodidu alebo tetrabrómmetánu v rozpúšťadle, ako je napríklad dimetylformamid.
Zavádzanie fluóru sa vykonáva napríklad Balzovou-Schiemanovou reakciou diaz.óniumtetrafluórborátu.
Zavádzanie nitroskupiny dovoľuje rad známych nitračných metód. Napríklad je možné nitrovať pomocou nitróniumtetrafluórborátu v inertných rozpúšťadlách, ako sú halogénované uhľovodíky, alebo v sulfolane, ľadovej kyseline octovej alebo acetonitrile. Možné je tiež zavedenie napríklad pomocou nitračnej kyseliny vo vode alebo koncentrovanej kyseliny sírovej ako rozpúšťadle, pri teplote v rozmedzí 0 °C až 30 °C.
Zavedenie halogénu je možné pomocou známych halogenačných metód, ako napríklad elektrofilnou aromatickou substitúciou. Napríklad je možné jódovať pomocou spôsobu s jódom a kyselinou jódovou podľa Wirtha a kol. (Liebigs Ann. Chem. 634, 84, 1960) alebo pomocou N-jód-sukcínimidu v rozpúšťadle, ako je napríklad tetrahydrofurán, dimetylformamid alebo kyselina trifluórmetánsulfónová.
Štiepenie éterov sa vykonáva pomocou bežných metód, napríklad reakciou s trimetylbrómsilánom, prípadne za prídavku jodidu alkalického kovu v inertnom rozpúšťadle, ako je acetonitril, pri teplote 0 °C až teplota varu použitého rozpúšťadla.
Zavedenie tetrazolu prebieha reakciou zodpovedajúceho nitrilu s azidom, ako je napríklad trimetylsilylazid, kyselina azidovodíková alebo azid sodný, prípadne za prídavku zdroja protónov, ako je napríklad chlorid amónny alebo trietylamóniumchlorid, v polárnych rozpúšťadlách, ako je dimetylformamid, dimetylacetamid alebo N-metylpyrolidón, pri teplote až do teploty varu použitého rozpúšťadla.
Prevedenie alkoholu na halogenid je možné pomocou halogenidov kyselín, ako je tionylchlorid alebo fosfortribromid, s rozpúšťadlom alebo bez neho. Ako rozpúšťadlo sú možné halogénované uhľovodíky, napríklad metylénchlorid alebo dietyléter.
Zmesi izomérov sa môžu deliť pomocou bežných metód, ako je napríklad kryštalizácia, chromatografia alebo tvorba solí, na enantioméry, prípadne E/Z-izoméry.
Výroba solí sa vykonáva bežnými spôsobmi tak, že sa roztok zlúčeniny všeobecného vzorca (I) zmieša s ekvivalentným množstvom alebo s prebytkom bázy alebo kyseliny, ktorá je prípadne v roztoku, a vytvorená zrazenina sa oddelí alebo sa roztok spracuje zvyčajnými spôsobmi.
Pokiaľ nie je opísaná výroba východiskových zlúčenín, sú tieto známe alebo sú vyrobiteľné analogicky ako známe zlúčeniny, napríklad podľa WO 93/08171, alebo tu opísanými spôsobmi.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Nasledujúce príklady vyhotovenia príkladmi objasňujú spôsoby výroby zlúčenín podľa predloženého vynálezu.
Výroba východiskových zlúčenín
l.A)
2,05 g mono-terc.-butoxykarbonyletyléndiamínu sa zahrieva s 1,25 g (0,86 ml) 4-fluór-3-nitro-l-trifluórmetylbenzénu počas 30 minút pri teplote kúpeľa 50 °C. Hmota pritom stuhne. Potom sa chromatografuje na silikagéli s použitím zmesi metylénchloridu a etylalkoholu 10:1. Získa sa tak 2,2 g [l-N-karbo-t.-butoxy-2-N-(2-nitro-4-trifluórmetylfenyl)]etyléndiamínu.
l.B)
N-(2-Nitro-4-trifluórmetyl)]etyléndiamín
2,2 g N-karbo-t.-butoxy-2-N-(2-nitro-4-trifluórmetylfenyI)] etyléndiamínu sa zahrieva v 60 ml etylalkoholu so 60 ml 1 N kyseliny chlorovodíkovej počas 2 hodín na teplotu 110 °C. Po zahustení sa získa 1,77 gN-(2-nitro-4-trifluórmetylfenyl) etyléndiamínu ako hydrochlorid.
l.C) [N-l-(Benzoyl)-N-2-(2-nitro-4-trifluórmetylfenyl)] etyléndiamín
570 mg hydrochloridu N-(2-nitro-4-trifluórmetylfenyl) etyléndiamínu sa v 15 ml metylénchloridu najprv zmieša so
424 mg trietylamínu a potom s 295 mg benzoylchloridu. Po 2 hodinách miešania pri teplote miestnosti sa reakčná zmes dvakrát extrahuje vodou. Organická fáza sa vysuší, prefiltruje a zahusti. Získa sa takto 690 mg [N-l-(benzoyl)-N-2-(2-nitro-4-trifluórmetylfenyl)J etyléndiamínu.
Analogicky sa vyrobia:
[N-1 -(metánsulfonyl)-N-2-(2-nitro-4-trifluórmetylfenyl)] etyléndiamín, [N-l-(4-chlór-benzoylamino)-N-2-(2-nitro-4-trifluórmetylfenyl)] etyléndiamín, [N-1 -(nikotinoylamino)-N-2-(2-nitro-4-trifluórmetylfenyl)] etyléndiamín, [N-1 -(fenylsulfonylamino)-N-2-(2-nitro-4-trifluórmetylfeny 1)] etyléndiamín.
2. A)
-(2-N itro-4-trifluórmetylfenylamino)-2-metoxyetán
3,75 g 2-metoxyetylamínu a 10,5 g 4-fluór-3-nitro-ltri-fluórmetylbenzénu sa v 200 ml vody zahrieva s 10 g uhličitanu sodného počas 2 hodín pri teplote kúpeľa 100 °C. Po ochladení produkt vypadne a dá sa izolovať odsatím (9,8 g). Vodný materský lúh sa okyslí 4 N kyselinou chlorovodíkovou a trikrát sa extrahuje vždy 100 ml etylesteru kyseliny octovej. Spojené organické extrakty sa vysušia, prefdtrujú a zahustia. Takto sa získa ďalších 2,7 g. Celkový výťažok je 12,5 g l-(2-nitro-4- trifluórmetylfenylamino)-2-metoxyetánu.
3. A)
1,1 g 2,4-difluómitrobenzénu sa zahrieva s 2,8 g dietylesteru kyseliny aminometánfosfónovej počas 2 hodín na teplotu 40 °C. Potom sa reakčná zmes chromatografuje na silikagéli s použitím zmesi metylénchloridu a etylalkoholu 10 : 1, pričom sa získa 1,06 g dietylesteru kyseliny N-(2-nitro-5-fluórfenyl)aminometánfosfónovej.
Analogicky sa vyrobia:
dietylester kyseliny N-(2-nitro-4-fluórfenyl)aminometánfosfónovej, dietylester kyseliny l-[N-(2-nitro-4-fluórfenyl)amino]etánfosfónovej, dietylester kyseliny l-[N-(2-nitro-5-fluórfenyl)amino]-etánfosfónovej, dietylester kyseliny l-(2-nitro-4-fluórfenylamino)-4-mctoxypropánfosfónovej.
3.B)
331 mg dietylesteru kyseliny N-benzofenóniminylmetánfosfónovej sa predloží so 40 mg aliquátu 336 a 209 mg 2-metoxy-l-brómmetánu a pri teplote 0 °C sa zmieša s 208 mg práškovitého hydroxidu draselného, načo sa pri teplote miestnosti mieša počas 3,5 hodín. Vsádzka sa potom zmieša s metylénchloridom a 180 mg silikagélu, krátko sa premieša a odsaje. Zahustený filtrát sa chromatografuje na silikagéli s použitím zmesi cyklohexánu a etylacetátu 1:1. Získa sa takto 180 mg dietylesteru kyseliny 2-(N-benzofenóniminyl)-4-metoxypropánfosfónovej.
3.C)
2,0 g dietylesteru kyseliny 2-(N-benzofenóniminyl)-4-metoxypropánfosfónovej sa mieša v 30 ml 1 N kyseliny chlorovodíkovej a 30 ml dietyléteru počas 3 hodín pri teplote miestnosti. Organická fáza sa potom oddelí a vodná fáza sa ešte raz extrahuje dietyléterom. Organická fáza obsahuje benzofenón a odstráni sa. Vodná fáza sa zahustí do sucha, vyberie sa do 15 ml nasýteného roztoku chloridu sodného, zneutralizuje sa pomocou uhličitanu sodného a trikrát sa extrahuje pomocou 50 ml metylénchloridu. Organická
SK 282851 Β6 fáza sa vysuší, prefiltruje a zahustí, pričom sa získa 800 mg dietylesteru kyseliny 2-amino-4- metoxypropánfosfónovej.
4.A)
790 mg dietylesteru kyseliny N-(2-nitro-5-fluórfenyl) aminometánfosfónovej sa v 50 ml etylalkoholu zmieša s
2,5 g Raneyovho niklu a za normálneho tlaku sa hydrogenuje vodíkom počas 2 hodín pri teplote miestnosti. Po odsatí katalyzátora sa reakčná zmes zahustí a získa sa 660 mg dietylesteru kyseliny N-(2-amino-5-fluórfenyl)aminometánfosfónovej.
Analogicky sa vyrobia: dietylester kyseliny N-(2-amino-4-fluórfenyl)aminometánfosfónovej, dietylester kyseliny l-[(2-amino-4-trifluórfenyl)amino]-4-metoxypropánfosfónovej, dietylester kyseliny l-[(2-amino-4-fluórfenyl)amino]etánfosfónovej, dietylester kyseliny l-[(2-amino-5-fluórfenyl)amino]etánfosfónovej, l-(2-amino-4-trifluórmetylfenyl)amino-2-metoxyetán, N-( 1 -(metánsulfonyl)-N-2-(2-amino-4-trifluórmetylfenyl)etyléndiamín,
N-l-(benzoylamino)-N-2-(2-amino-4-trifluórmetylfenyl)etyléndiamín,
N-l-(4-chlór-benzoylamino)-N-2-(2-amino-4-trifluórmetylfenyl)etyléndiamín,
N-l-(nikotinoylamino)-N-2-(2-amino-4-trifluórmetylfenyl)etyléndiamín,
N-l-(fenylsulfonylamino)-N-2-(2-amino-4-trifluórmetylfenyl)etyléndiamín.
Príklad 1
Dietylester kyseliny (7-fluór-l,2,3,4-tetrahydro- 2,3-dioxochinoxalin-l-yl)metánfosfónovej
660 mg dietylesteru kyseliny N-(2-amino-5-fluórfenyl)aminometánfosfónovej sa predloží do 70 ml absolútneho tetrahydrofúránu s 509 mg trietylamínu. K tomuto roztoku sa pomaly prikvapká roztok 685 mg etylesterchloridu kyseliny oxálovej v 30 ml tetrahydrofúránu, načo sa vsádzka mieša počas 4 hodín pri teplote miestnosti. Po odsatí vyzrážanej soli sa filtrát zahustí a varí sa v zmesi 23 ml etylalkoholu a 23 ml 1 N kyseliny chlorovodíkovej počas 2 hodín pri teplote kúpeľa 110 °C. Potom sa zahustí do sucha a získaný zvyšok sa chromatografuje na silikagéli pomocou zmesi metylénchloridu a etylalkoholu 10 : 1. Získa sa takto 561 mg dietylesteru kyseliny (7-fluór-l,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxochinoxalin-1 -yl)-metánfosfónovej.
Analogicky sa vyrobia:
dietylester kyseliny (6-fluór-l,2,3,4-tetrahydro-2,3dioxochinoxalin-1 -yljmetánfosfónovej, dietylester kyseliny l-[(7-fluór-l,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxochinoxalín-1 -yl)]-etánfosfónovej, dietylester kyseliny l-[(6-fluór-l,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxochinoxalín-1 -yl)]-etánfosfónovej.
V zásade sa analogicky vyrobia:
6-trifluórmetyl-1 -(1 -metoxyet-2-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxochinoxalin, 1.1. 211,4 °C,
6-trifluórmetyl-1 -(1 -N-benzoylaminoet-2-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxochinoxalin, 1.1. 275 °C,
6-trifluórmetyl-1 -(1 -N-metánsulfonylaminoet-2-yl)-1,2,3,4-tctrahydro-2,3-dioxochinoxalin, 1.1. 287,5 °C, dietylester kyseliny 1-(6-trifluórmetyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxochinoxalin-1 -yl)-3-metoxypropánfosfónovej, 6-trifluórmetyl-1 -(1 -N-fenylsulfonylaminoet-2-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxochinoxalín, 1.1. 250 °C,
6-trifluórmetyl-1 -(1 -N-nikotinoy lamino-2-yl)-1,2,3,4-tctrahydro-2,3-dioxochinoxalin, 1.1.269,8 °C,
6-trifluórmetyl-1 -(1 -N-chlór-benzoylaminoet-2-ylj-1,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxochinoxalin > 300°C.
Príklad 2 g 6-trifluórmetyl-l-(l-metoxyet-2-yl)-l,2,3,4-tetrahydro- 2,3-dioxochinoxalinu sa v 20 ml absolútneho acetonitrilu zmieša s 3,15 ml trimetylbrómsilánu a 1,4 g jodidu sodného a reakčná zmes sa mieša počas jednej hodiny pri teplote kúpeľa 80 °C. Po prídavku 25 ml vody sa zmes extrahuje etylesterom kyseliny octovej. Organická fáza sa oddelí, zahustí sa a chromatografuje na silikagéli s použitím zmesi toluénu, ľadovej kyseliny octovej a vody 10 : 10 : 1. Po zahustení zodpovedajúcich frakcií a rozmiešaní s etylalkoholom sa získa 330 mg 6-trifluórmetyl-l-(l-hydroxyet-2-yl)-l,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxo-chinoxalindiónu.
Príklad 3
6,15 mg dietylesteru kyseliny (7-fluór-1,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxochinoxalin-l-yl)]-metánfosfónovej sa v 60 ml metylénchloridu zmieša so 743 mg nitróniumtetrafluórborátu, načo sa vsádzka mieša počas 2 hodín pri teplote miestnosti. Potom sa zmieša s 50 ml vody a po odstránení organickej fázy sa trikrát extrahuje metylénchloridom. Spojené organické fázy sa vysušia, prefiltrujú a zahustia. Získaný zvyšok sa chromatografuje na silikagéli pomocou zmesi metylénchloridu a etylalkoholu 10:1. Získa sa takto 350 mg dietylesteru kyseliny (6-nitro-7-fluór-l,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxochinoxalin-l-yl)]-metánfosfónovej, t. t. 147,7 °C.
V podstate analogicky sa vyrobia:
dietylester kyseliny (6-fluór-7-nitro-l,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxochinoxalin-l-yl)metánfosfónovej, 1.1.218,9 °C, dietylester kyseliny l-[(6-fluór-7-nitro-l,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxochinoxalin-l-yl)]etánfosfónovej, dietylester kyseliny l-[(7-fluór-6-nitro-l,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxochinoxalin-l-yl)]etánfosfónovej, dietylester kyseliny l-[(6-trifluórmetyl-7-nitro-l,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxochinoxalin-l-yl)]etánfosfónovej, dietylester kyseliny N-[(6-trifluórmetyl-7-nitro-l,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxochinoxalin-1 -yljjmetánfosfónovej, N-[(6-trifluórmetyl-7-nitro-l,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxochinoxalin-l-yl)]acetonitril.
Príklad 4
140 mg dietylesteru kyseliny (6-nitro-7-fluór-l,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxochinoxalin-l-yl)]-metánfosfónovej sa zahrieva so 129 mg morfolínu počas 1,5 hodiny pri teplote kúpeľa 120°C. Po zahustení vo vákuu sa získaný zvyšok chromatografuje na silikagéli s použitím zmesi toluénu, ľadovej kyseliny octovej a vody 10 : 10 : 1. Po zahustení zodpovedajúcich frakcií sa získa 300 mg dietylesteru kyseliny (7-morfolino-6-nitro-l ,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxochinoxalin-1 -yl)-metánfosfónovej.
Analogicky sa vyrobia: dietylester kyseliny [6-(N-imidazolyl)-7-nitro-l,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxochinoxalin-l-yljmetánfosfónovej, dietylester kyseliny l-[6-(N-imidazolyl)-7-nitro-l,2,3,4-tetrahydro-2,3 -dioxochinoxalin-1 -yljctánfosfóno vej, dietylester kyseliny l-[7-(N-imidazolyľ)-6-mtro-l,2,3,4-tetrahydro-2,3 -dioxochinoxalin-1 -yljetánfos iónovej, dietylester kyseliny (6-morfolino-7-nitro-1,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxochinoxalin-1 -yljmetánfosfónovej, dietylester kyseliny l-[(6-morfolino-7-nitro-l,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxochinoxalin-1 -yljjetánfosfónovej, dietylester kyseliny 1 -[(7-morfolino-6-nitro-1,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxochinoxalin-l-yl)jetánfosfónovej.
dietylester kyseliny l-[(7-2-metoxyetylamino-6-nitro-1,2,3,4- tetrahydro-2,3-dioxochinoxalin-l-yl)]metánfosfónovej, dietylester kyseliny 1 -[(7-N-metylpiperazinil-6-nitro-l 2,3,4- tetrahydro-2,3-dioxochinoxalín-l-yl)]metánfosfónovej, 11300 °C, dietylester kyseliny l-[7-(4-rnetylimidazol-l-yl)-6-nitro-l,2,3,4-tetrahydro-23-dioxochinoxal in-1 -ylj] metánfosfóno vej, dietylester kyseliny l-[7-(2-metylimidazol-l-yl)-6-nitro-123,4-tctrahydro-2,3-dioxochinoxalin-1 -yijjmetánfosfónovej, dietylester kyseliny 1-[7-(2,4-dirnctylimidazol-l-ylpó-nitro-123.4-tetrahydro-23-dioxochinoxalin-1 -yijjmetánfosfónovej, dietylester kyseliny (7-trimorfolino-6-nitro-1,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxochinoxalin-1 -yijjmetánfosfónovej, dietylester kyseliny (7-N,N-dipropylamino-6-nitro-l,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxochinoxalín-1 -yijjmetánfosfónovej, dietylester kyseliny (7-N,N-dipropylamino-6-nitro-l,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxochinoxalin-1 -yljjetánfosfónovej, dietylester kyseliny (7-N-metyl-N-propylamino-6-nitro-1,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxochinoxalin-l-yl)]metánfosfónovej, dietylester kyseliny N-[(7-(l,2,4-triazol-l-yl)-6-nitro-1,2,3,4-tetrahydro-2,3-chinoxalín-l-yijjmetánfosfónovej.
Príklad 5
375 mg dietylesteru kyseliny (6-nitro-7-fluór-l,2,3,4tetrahydro-2,3-dioxochinoxalin-1 -ylj-metánfosfónovej sa pridá k roztoku pripravenému z 200 mg trifluóretanolu a 60 mg hydridu sodného (80 %) v 20 ml absolútneho tetrahydrofuránu a po skončení prídavku sa reakčná zmes zahrieva počas 4,5 hodiny pri teplote kúpeľa 70 °C. Potom sa zahustí, vyberie sa do 50 ml vody, okyslí sa 1 N kyselinou chlorovodíkovou a trikrát sa extrahuje etylesterom kyseliny octovej. Organická fáza sa vysuší, prefiltruje a zahusti. Získaný zvyšok sa chromatografuje na silikagéli s použitím zmesi toluénu, kyseliny octovej a vody 10 : 10 : 1. Po zahustení zodpovedajúcich frakcií a rozmiešaní s etylalkoholom sa získa ako zvyšok 19 mg dietylesteru kyseliny (6nitro-7-trifluóretoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxochinoxalin-1 -ylj-metánfosfónovej.
^-NMR, DMSO: 12 (t; 7.5 Hz; 6H); 4,05 (p; 7,5 Hz; 4H);
4,8 (d; 10 Hz; 2H); 4,85 (q; 7,5 Hz; 2H); 7,3 (s, lHj ; 7,7 (s; 1H)
Príklad 6
259 mg dietylesteru kyseliny (7-morfolino-6-nitro-l,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxochinoxalin-l-yl)]-metánfosfónovej sa v 10 ml absolútneho acetonitrilu zmieša so 628 mg trimetylbrómsilánu a mieša sa počas jednej hodiny pri teplote miestnosti. K reakčnej zmesi sa potom pridá malé množstvo vody a zahustí sa do sucha. Získaný zvyšok sa chromatografuje na silanizovanom silikagéli s použitím metylalkoholu ako eluačného činidla. Získa sa takto 60 mg kyseliny (6-nitro-7-morfolino-l,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxochinoxalín-1 -yljj-metánfosfónovej.
Analogicky sa vyrobia:
kyselina l-(6-trifluórmetyl-l,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxochinoxalin-l-ylj-3-metoxypropánfosfónová, 1.1. 240 °C, kyselina (6-morfolino-7-nitro-1,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxochinoxalin-1 -yljmetánfosfónová, kyselina l-[(6-morfolino-7-nitro-l,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxochinoxalin-1 -yljj-etánfosfónová, kyselina 1 -[(7-morfolino-6-nitro-1,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxochinoxalin-1 -yljj-etánfosfónová, kyselina 1 -[(7-(2-metoxyetylamino-6-nitro-1,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxochinoxalin-l -yljjmetánfosfónová, 11. > 300 °C, kyselina l-[(7-N-metylpiperazinyl-6-nitro-l ,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxochinoxalin-l-yl)]metánfosfónová > 250 °C, kyselina (7-trimorfolino-7-nitro-l,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxochinoxalin-l-yl)]-metánfosfónová > 300°C, kyselina [(6-trifluórmetyl-7-morfolinochinoxalin-2,3-dión-1 -yljjmetánfosfónová, teplota topenia > 300 °C,
H-NMR, DMSO: 7,9 s, IH, 7,4 s, IH, 4,6 d, 11 Hz, 2H, 3,71, 5 Hz, 2H, 2,9 t, 5 Hz, 2H, kyselina [(6-triíluórmetyl-7-[piperidín-l-yl]-chinoxalin-
2.3- diónj-1 -ylj-metánfosfónová, teplota topenia > 300 °C kyselina [(6-trifluórmetyl-7-[2,6-dimetyl-(morfolín-1 -yljchinoxalin-2,3-dión)-l-yljmetánfosfónová > 300 °C, kyselina [(6-trifluórmetyl-7-(hexahydroazepín-l-ylj-chinoxalin-2,3-dión)-l-yljmetánfosfónová > 300 °C, kyselina (6-nitro-7-trifluóretoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxochinoxalin-1-ylj-metánfosfónová > 300 °C, kyselina l-[(6-trifluórmetyl-7-[morfolín-l-yl]-chinoxalin-
2.3- dión)-l-ylJetánfosfónová > 300 °C.
Príklad 7
250 mg dietylesteru kyseliny [6-(N-imidazolyl)-7-nitro-1,2,3,4-tetrahydro-2,3 -dioxochinoxalin-1 -ylj] -metánfosfónovej sa v 3 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej zahrieva počas 2,5 hodiny pri teplote kúpeľa 110 °C. Po zahustení sa získaný zvyšok vyberie do vody a vyzrážaný produkt sa odsaje. Získa sa takto 100 mg kyseliny [6-(N-imidazolyl)-7-mtro-l,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxochinoxalin-1 -yljj-metánfosfónovej.
Analogicky sa vyrobia:
kyselina 6-nitro-7-fluór-1,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxochinoxalin-1-ylj-metánfosfónová, 1.1. 193 - 195 °C, kyselina (7-nitro-6-fluór-1,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxochinoxalin-1 -ylj-metánfosfónová, kyselina 1 -[6-(N-imidazolyl)-7-nitro-1,2,3,4-tetrahydro-2,3 -dioxochinoxalin-1 -ylj-etánfosfónová, kyselina l-[7-(N-imidazolyl)-6-nitro-l,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxochinoxalin-1 -ylj-etánfosfónová, kyselina l-[(6-fluór-7-nitro-l,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxochinoxalin-1 -ylj-etánfosfónová, kyselina l-[(7-fluór-6-nitro-l,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxochinoxalin-1 -ylj-etánfosfónová, kyselina 1 -[(7-(2-metylimidazol-1 -ylj-6-nitro-1,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxochinoxalin-1 -ylj-metánfosfónová, kyselina 1 -[(7-(4-metylimidazol-1 -yl)-6-nitro-1,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxochinoxalin-l-ylj-metánfosfónová, kysel ina 1 -[(7-(2,4-dimetylimidazol-1 -yl)-6 - ni tro-1,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxochinoxalin-l-yl]-metánfosfónová, t. t. > 300 °C, kyselina (7-N,N-dipropylamino-6-nitro-l,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxochinoxalin-1 -ylj-metánfosfónová, kyselina (7-N-metyl-N-propylamino-6-nitro-l,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxochinoxalin-l-ylj-metánfosfónová, kyselina 1 -[(6-trifluórmetyl-7-imidazolylchinoxalin-2,3-d ión)-1 -ylj -etánfosfónová, kyselina l-[(6-trifluórmetyl-7-/4-metylimidazol-l-yl/-chinoxalin-2,3-dión)-l-yl]-metánfosfónová, kyselina N-[6-trifluórmetyl-7-amino-l,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxochinoxalin-l-ylj-metánfosfónová, kyselina l-[6-trifluórmetyl-7-amino-l,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxochinoxalin-1 -ylj-etánfosfónová, kyselina 1 -[(6-trifluónnetyl-7-/piperidín-1 -yl/-chinoxalin-2,3-diónj-1 -ylj-etánfosfónová, kyselina l-[6-trifluórmetyl-7-/piperidm-l-yl/-chinoxalin-2,3-diónj-1 -ylj-octová kyselina N-[6-trifluórmetyl-7-amino-l,2,3,4-tetrahydro-2,3 -dioxochinoxalin-1 -y l]-octová, kyselina 1 -[6-trifluórmetyl-7-propylamino-1,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxochinoxalín-1 -ylj-etán-1 -fosfónová, kyselina 1 -[6-trifluórmetyl-7-hexylamino-1,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxochinoxalin-l-yl]-etán-l-fosfónová, kyselina N-[(6-trifluórmetyl-7-/hex-l-ylamino/-chinoxalin-2,3-dión)-l-yl]-metánfosfónová, kyselina N-[(6-trifluórmetyl-7-/pent-l-ylamino/-chinoxalin-2,3-dión)-l-yl]-metánfosfónová, kyselina N-[(6-trifluórmetyl-7-/hex-2-ylamino/-chinoxalin-2,3 -dión)-1 -yl]-metánfosfónová, kyselina N-[7-( 1,2,4-triazol-1 -yl)-6-nitro-l ,2,3,4-tetrahydro-2,3-chinoxalin-1 -yl]-metánfosfónová.
Príklad 8
Dietylester kyseliny N-(6-trifluórmetyl-7-morfolinochinoxalin-2,3-dión-l-yl)-metánfosfónovej
A)
3,3 g (30 mmól) kyseliny aminometánfosfónovej sa predloží do 120 ml vody a 120 ml etylalkoholu spoločne s 3,37 g (31,8 mmól) uhličitanu sodného a zmieša sa so 7,8 g (30 mmól) 3- trifluórmetyl-4,6-dichlómitrobenzénu (97 %), načo sa táto reakčná zmes mieša pod spätným chladičom za teploty kúpeľa 120 °C. Pod odtiahnutí etylalkoholu na rotačnej odparke sa trikrát extrahuje, vždy 100 ml etylesteru kyseliny octovej. Organická fáza, ktorá obsahuje východiskový materiál, sa premyje malým množstvom vody a odstráni sa. Spojené vodné fázy sa okyslia pomocou 4 N kyseliny chlorovodíkovej na pH = 1 a trikrát sa extrahujú, vždy 100 ml etylesteru kyseliny octovej. Organická fáza sa premyje vodou, vysuší sa, prefiltruje a zahustí. Získa sa takto 6,85 g (68 % teórie) kyseliny N-(2-nitro-4- trifluórmetyl-5-chlórfenyl)-aminometánfosfónovej s teplotou topenia 207,3 °C.
Analogicky sa vyrobí: kyselina l-[(2-nitro-4-trifluórmetyl-5-chlórfenyl)-amino]etánfosfónová.
B, C)
6,85 g kyseliny N-(2-nitro-4-trifluórmetyl-5-chlórfenyl)- aminometánfosfónovej sa v 20 ml morfolínu mieša počas 3,5 hodiny pri teplote kúpeľa 120 °C. Potom sa na rotačnej odparke odparí do sucha a získaný zvyšok sa so 100 ml trietylesteru kyseliny ortomravčej a 779 mg (4,1 mmól) kyseliny p- toluénsulfónovej zahrieva počas 3,8 hodiny pri teplote kúpeľa 150 °C. Po zahustení reakčnej zmesi na rotačnej odparke do sucha sa získaný zvyšok vyberie do 100 ml vody, zmieša sa s chloridom sodným a trikrát sa extrahuje, vždy 100 ml etylesteru kyseliny octovej. Spojené etylacetátové fázy sa premyjú zriedeným roztokom chloridu sodného, vysušia sa, prefiltrujú a zahustia. Výťažok je 10,6 g (> 100 % teórie, obsahuje ešte morfolínhydrochlorid) dietylesteru kyseliny N-(2-nitro-4-trifluórmetyl-5-morfolinofeny l)-aminometánfosfónovej.
D)
10,6 g (~ 20 mmól) dietylesteru kyseliny N-(2-nitro-4-trifluórmetyl-5-morfolinofenyl)-aminometánfosfónovej sa hydrogenuje v 250 ml etylalkoholu s použitím 4,5 g paládia na uhlí (10 %) pri normálnom tlaku vodíka pri teplote miestnosti počas 3,5 hodín. Po odsatí katalyzátora cez kremelinu a zahustení flltrátu sa získa 9,2 g (> 100 % teórie, obsahuje ešte morfolínhydrochlorid) dietylesteru kyseliny N-(2-amino-4-tri-fluórmetyl-5-morfolinofenyl)-aminometánfosfónovej.
Analogickým spôsobom sa získa: dietylester kyseliny N-(2-amino-4-trifluórmetyl-5-piperidino-fenyl)-aminometánfosfónovej, dietylester kyseliny N-(2-amino-4-trifluórmetyl-5-/2,6-dimetylmorfolino/-fenyl)-aminometánfosfónovej, dietylester kyseliny N-(2-amino-4-trifluórmetyl-5-hexa-hydroazepino-fenyl)-aminometánfosfónovej, dietylester kyseliny N-(2-amino-4-trifluórmetyl-5-fenyl-piperazinyl-fenyl)-aminometánfosfónovej, dietylester kyseliny l-[(2-amino-4-trifluórmetyl-5-morfolino-fenyl)-amino]-etánfosfónovej, dietylester kyseliny N-[(2-amino-4-trifluórmetyl-5-hex-l-yl-aminofenyl)-amino]-metánfosfónovej, dietylester kyseliny N-[(2-amino-4-trifluórmetyl-5-pent-l-yl-aminofenyl)-amino]-metánfosfónovej, dietylester kyseliny N-[(2-amino-4-trifluórmetyl-5-hex-2-yl-aminofenyl)-amino]-metánfosfónovej.
E)
1,26 g (2,7 mmól) dietylesteru kyseliny N-(2-amino-4-tri-fluórmetyl-5-morfolinofenyl)-aminometánfosfónovej sa predloží spoločne s 0,79 ml (5,7 mmól) trietylamínu do 60 ml absolútneho tetrahydrofuránu a táto zmes sa po kvapkách zmieša s roztokom 0,63 ml (5,7 mmól) etylesterchloridu kyseliny oxálovej v 20 ml tetrahydrofuránu, načo sa reakčná zmes mieša počas 3 hodín pri teplote miestnosti. Vsádzka sa potom odsaje a filtrát sa zahustí. Získaný zvyšok zahusteného flltrátu sa vyberie do 20 ml etylalkoholu a 20 ml 1 N kyseliny chlorovodíkovej a mieša sa počas 2 hodín pri teplote kúpeľa 110 °C. Po odtiahnutí etanolu vo vákuu sa zvyšok zriedi vodou na objem 30 ml a trikrát sa vytrepe vždy 30 ml etylesteru kyseliny octovej. Spojené etylacetátové fázy sa raz premyjú 30 ml vody, vysušia sa, premyjú a zahustia. Získa sa takto 1,13 g (89,7 % teórie) dietylesteru kyseliny [(6-trifluórmetyl-7-morfolinochinoxalin-2,3-dión)-l-yl]-metánfosfónovej s teplotou topenia
192,6 °C.
Analogicky sa vyrobia: dietylester kyseliny j(6-trifluórmetyl-7-/piperidin-l-yl/-chinoxalin-2,3-dión)-l-yl]-metánfosfónovej, 1.1. 221,8 °C, dietylester kyseliny [(6-trifluórmetyl-7-/2,6-dimetyl-(morfolin-l-yl)/-chinoxalin-2,3-dión)-l-yl]-metánfosfónovej, dietylester kyseliny [(6-trifluórmetyl-7-/hexahydroazepin-l-yl/-chinoxalin-2,3-dión)-l-yl]-metánfosfónovej, dietylester kyseliny [(6-trifluórmetyl-7-/(4-fenylpiperazin)-l-yl/-chinoxalin-2,3-dión)-l-yl]-metánfosfónovcj, 11 > 300 °C, dietylester kyseliny l-[(6-trifluórmetyl-7-/morfolin-l-yl/-chinoxalin-2,3-dión)-l-yl]-etánfosfónovej, 1.1.213,1 °C, dietylester kyseliny N-[(6-trifluórmetyl-7-/hex-l-ylamino/-chinoxalin-2,3-dión)-l-yl]-metánfosfónovej, dietylester kyseliny N-[(6-trifluórmetyl-7-/hex-2-ylamino/-chinoxalin-2,3-dión)-l-yl]-metánfosfónovej, dietylester kyseliny N-[(6-trifluórmetyl-7-/pent-l-ylamino/-chmoxalin-2,3-dión)-l-yl]-metánfosfónovej.
Príklad 9
Dietylester kyseliny ]-(6-trifluórmetyl-7-imidazolylchinoxalin-2,3-dión-l-yl)-etánfosfónovej
A)
1,67 g (5 mmól) kyseliny l-[(2-nitro-4-trifluórmetyl-5-chlórfenyl)-amino]-etánfosfónovej (podľa príkladu 8A) sa spoločne s 1,70 g imidazolu mieša počas 4 hodín pri teplote kúpeľa 160 °C. Potom sa vyberie do 100 ml vody a dvakrát sa rozmieša s ionexom IR 120 (silne kyslá forma, Amberlite, 20 - 50 mesh) a odsaje sa. Ďalej sa zahustí na rotačnej odparke do sucha a získaný zvyšok sa zahrieva s 24 ml trietylesteru kyseliny ortomravčej a 156 mg (0,82 mmól) kyseliny p-toluénsulfónovej počas 10 hodín pri teplote kúpeľa 150 °C. Po zahustení na rotačnej odparke do sucha sa získaný zvyšok chromatografuje na silikagéli s použitím zmesi metylénchloridu a etylalkoholu 10 :1. Získa sa takto 222 mg (17 % teórie) dietylesteru kyseliny l-[(2-nitro-4-trifluórmetyl-5-imidazolylfenyl)-amino]-etánfosfónovej. Analogicky sa vyrobí:
dietylester kyseliny l-[(2-nitro-4-trifluórmetyl-5-(4-metylimidazol-l-yl)-fenyl)-amino]-metánfosfónovej.
B)
572 mg (1,4 mmól) dietylesteru kyseliny l-[(2-nitro-4-trifluórmetyl-5-imidazolylfenyl)-amino]-etánfosfónovej sa v 60 ml etylalkoholu hydrogenuje na 300 mg paládia na uhli (10 %) za normálneho tlaku vodíka pri teplote miestnosti počas 1,5 hodiny. Po odsatí katalyzátora cez kremelinu a zahustení filtrátu sa získa 531 mg (99,6 % teórie) etylesteru kyseliny l-[(2-amino-4-trifluórmetyl-5-imidazolylfenyl)-amino] -etánfosfónovej.
Analogicky sa vyrobí: dietylester kyseliny l-[(2-amino-4-trifluórmetyl-5-(4-metylimidazol-1 -yl)-fenyl)-amino]-metánfosfónovej.
O
531 mg (1,4 mmól) dietylesteru kyseliny l-[(2-amino-4-trifluórmetyl-5-imidazolylfenyl)-amino]-etánfosfónovej sa predloží do 35 ml absolútneho tetrahydrofuránu spoločne s 0,4 ml (2,9 mmól) trietylamínu. Reakčná zmes sa po kvapkách zmieša s roztokom 0,32 ml (2,9 mmól) etylesterchloridu kyseliny oxálovej v 10 ml tetrahydrofuránu, načo sa mieša počas 3 hodín pri teplote miestnosti. Vsádzka sa potom odsaje a filtrát sa zahustí. Získaný zvyšok zahusteného filtrátu sa vyberie do 15 ml etylalkoholu a 15 ml 1 N kyseliny chlorovodíkovej a mieša sa počas 2 hodín pri teplote kúpeľa 110 °C. Po odtiahnutí etylalkoholu vo vákuu sa zvyšok zriedi vodou na objem 30 ml a trikrát sa vytrepe vždy 25 ml etylesteru kyseliny octovej. Spojené etylesterové fázy sa raz premyjú 30 ml vody, vysušia sa, prefiltrujú a zahustia. Získa sa takto dietylester kyseliny l-[(6-trifluórmetyl-7-imidazolylchinoxalín-2,3-dión)-l-yl]-etánfosfónovej.
Analogicky sa vyrobí: dietylester kyseliny l-[(6-trifluórmetyl-7-(4-metylimidazol-l-yl-chinoxalín-2,3-dión)-l-yl]-metánfosfónovej.
Príklad 10 2-[(6-Trifluórmetylchinoxalín-2,3-dión-l-yl)-propionitril]
A) g (28,7 mmól) 4-fluór-3-nitrobenzotrifluoridu sa v 120 ml vody zmieša so 4,08 g (28,7 mmól) 3-aminopropionitrilu (vo forme fúmarátu) a 0,36 g (60 mmól) uhličitanu sodného a mieša sa počas 3 hodín pri teplote kúpeľa 110 °C. Vyzrážaná pevná látka sa odsaje a získa sa 5,1 g (68,5 % teórie) 2-N-[(2-nitro-4-trifluórmetylfenyl)-amino]propionitrilu.
g (7,7 mmól) 2-N-[(2-nitro-4-trifluórmetylfenyl)-aminoj-propionitrilu sa hydrogenuje v 200 ml etylalkoholu s použitím 500 mg paládia na aktívnom uhlí (10 %) počas
1,5 hodiny pri teplote miestnosti pri normálnom tlaku vodíka. Po odfiltrovaní katalyzátora a zahustení filtrátu sa získa
1,5 g (88,4 % teórie) 2-N-[(2-amino-4-trifluórmetylfenyl)-amino]-propionitrilu.
C)
1,5 g (6,5 mmól) 2-N-[(2-amino-4-trifluórmetylfenyl)-aminoj-propionitrilu sa predloží s 0,8 ml (7,3 mmól) trietylamínu do 90 ml tetrahydrofuránu a pri teplote 0 °C sa po kvapkách zmieša s roztokom 0,75 ml (7,3 mmól) etylesterchloridu kyseliny oxálovej v 20 ml tetrahydrofuránu. Po dvojhodinovom miešaní pri teplote miestnosti sa odsajú soli a filtrát sa zahustí. Získaný zvyšok sa varí pod spätným chladičom počas 2 hodín v 100 ml 1 N kyseliny chlorovodíkovej so 100 ml etylalkoholu. Po zahustení sa získaný zvyšok rozdelí medzi etylester kyseliny octovej a vodu, organická fáza sa oddelí a zahustí a získaný zvyšok sa rozmieša s etylesterom kyseliny octovej. Získa sa takto 510 mg (44,8 % teórie) 3-(6-trifluórmetylchinoxalin-2,3-dión-l-yl)-propionitrilu, 1.1. 246,6 °C.
Analogicky sa vyrobia: 2-(6-trifluórmetylchinoxalin-2,3-dión-l-yl)-acetonitril t. t. 300-302 °C, kyselina 2-[(6-trifluórmetyl-chinoxalin-2,3-dión-l -yl)-etyl]-sulfónová.
Príklad 11
2-[(6-T rifluórmetylchinoxalín-2,3-dión-1 -yljetyl]-tetrazol
345 mg (1,2 mmól) 3-(6-trifluórmetylchinoxalín-2,3-dión-l-yl)-propionitrilu sa spoločne so 407 mg (6,3 mmól) azidu sodného a 333 mg (6,3 mmól) chloridu amónneho zahrieva v 13 ml dimetylformamidu počas 3 hodín pri teplote kúpeľa 120 °C. Po ďalšom prídavku 203 mg (3,2 mmól) azidu sodného a 160 mg (3,1 mmól) chloridu amónneho sa znova zahrieva počas 5 hodín pri teplote kúpeľa 120 °C. Po zriedení reakčnej zmesi vodou a nastavení hodnoty pH na 2 sa extrahuje etylesterom kyseliny octovej. Po vytrepaní nasýteným roztokom chloridu sodného vypadne z organickej fázy požadovaná zlúčenina. Zahustením organickej fázy a rozmiešaním v etylesteri kyseliny octovej sa získa ďalšia frakcia. Celkom sa získa 150 mg (37,8 % teórie) 2-[(6-trifluórmetylchinoxalin-2,3-dión-l-yl)etyl]-tetrazolu s teplotou topenia 279,8 °C. Analogickým spôsobom sa vyrobí : [(6-triíluórmetylchinoxalin-2,3-dión-1 -yl)metyl]-tetrazol.
Príklad 12
2-(6-Trifluórmetylchinoxalin-2,3-dión-l-yl)etylchlorid
1,3 g (4,7 mmól) 2-(6-trifluórmetylchinoxalín-2,3-dión-l-yl)-etylalkoholu sa v 20 ml tionylchloridu mieša počas 4 hodín pri teplote miestnosti. Po zahustení a dodatočnej destilácii s toluénom sa získa 1,34 g (97 % teórie) 2-(6-tnfluórmetyl<hinoxalin-2,3-dión-l-yl)-ctylchloridu, 1.1.221,3 °C.
Príklad 13
N-(6-Trifluórmetylchinoxalín-2,3-dión-l-yl)-etylimidazol
392 mg (1 mmól) 2-(6-trifluórmetylchinoxalin-2,3-dión-1-yl)-etylchloridu sa zahrieva so 150 ml (2,2 mmól) imidazolu počas 3 hodín pri teplote kúpeľa 150 °C. Po rozdelení medzi 10 ml etylesteru kyseliny octovej a 10 ml vody sa organická fáza zahustí a získaný zvyšok sa chromatografuje na silikagéli s použitím zmesi butanolu, vody a amoniaku 75 : 17:3 ako eluačného činidla. Získa sa takto 54 mg (17 % teórie) 2-(6- trifluórmetylchinoxalín-2,3-dión-l-yl)-etylimidazolu s teplotou topenia > 250 °C. Analogicky sa vyrobí: 2-(6-trifluórmetylchinoxalin-2,3-dión-l-yl)-etylmorfolín (vo forme živice).
Príklad 14
6-Triíluórrnetyl-7-nitro-l-(l-metoxyet-2-yl)-1.2,3,4-tetrahydro-2,3 -dioxochinoxal i n
100 mg 6-trifluórmetyl-l-(l-metoxyet-2-yl)-l,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxochinoxalinu sa rozmieša v 1 ml koncentrovanej kyseliny sírovej, pri teplote 4 °C sa zmieša s 0,1 ml zmesi koncentrovanej kyseliny sírovej a koncentrovanej kyseliny dusičnej 1:1a reakčná zmes sa mieša počas jednej hodiny pri teplote 4 °C, pričom všetko prejde do roztoku. Potom sa reakčná zmes vleje na ľad a vyzrážaná zrazenina sa odsaje. Získa sa takto 59 mg (50 % teórie) 6(trifluórmetyl-7-nitro-l-(l-metoxyet-2-yl)-l,2,3,4-tetra-hydro-2,3-dioxochinoxalinu, 1.1. > 300 °C.
Príklad 15
6-Trifluórmetyl-7-jód-l -(1-metoxy et-2-yl)-l, 2,3,4tetra-hydro-2,3-dioxochinoxalin
288 mg 6-trifluórmetyl-l-(l-metoxyet-2-yl)-l,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxochinoxalinu sa v 5 ml ľadovej kyseliny octovej zmieša s 0,05 ml vody, 0,012 ml koncentrovanej kyseliny sírovej, 34,4 mg kyseliny jodičnej a 88,4 mg jódu a reakčná zmes sa zahrieva počas 4 hodín na teplotu 80 °C. Po zahustení sa získaný zvyšok vyberie do vody, zalkalizuje sa a extrahuje sa metylénchloridom. Organická fáza sa vysuší, prefiltruje a zahustí a získaný zvyšok sa chromatografuje na silikagéli s použitím zmesi toluénu, ľadovej kyseliny octovej a vody 10:10:1. Získa sa takto 40 mg 6trifluórmetyl-7-jód-1 -(l-metoxyet-2-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxochinoxalinu. Zvyšok je východiskový materiál, ktoiý sa môže znova použiť pre reakciu, 11265,9 °C.
Príklad 16
Dietylester kyseliny N-[(6-kyanochinoxalin-2,3-dión)-1 -yl]-etánfosfónovej
A)
2,77 g (15,24 mmól) 4-chlór-3-nitrobenzonitrilu sa mieša s 10,5 g (38 mmól) dietylesteru kyseliny 1-amino-etánfosfónovej počas 16 hodín pri teplote 30 °C. Reakčná zmes sa potom chromatografuje na silikagéli s použitím zmesi metylénchloridu a etylalkoholu 95 : 5 ako eluačného činidla. Získa sa takto 3,86 g (80 % teórie) dietylesteru kyseliny N-[(6-kyanochinoxalin-2,3-dión)-l-yl]-etánfosfónovej.
B)
3,1 g dietylesteru kyseliny N-(2-nitro-4-kyanofenyl)-aminoetánfosfónovcj sa rozpustí v 55 ml tetrahydrofuránu s 3 ml trietylamínu a pri teplote 0 °C sa po kvapkách zmieša s roztokom 2,35 ml poloetylesterchloridu kyseliny oxálovej v 16 ml tetrahydrofuránu. Po trojdennom miešaní pri teplote miestnosti sa zriedi 300 ml etylesteru kyseliny octovej a postupne sa premyje vodou a koncentrovaným roztokom chloridu sodného. Organická fáza sa vysuší, prefiltruje a zahustí. Získa sa takto 5,43 g surového poloesteramidu kyseliny N-(dietylfosfonylet-l-yl)-N-(2-nitro-4- kyanofenyl)-oxálovej, ktorý sa bez čistenia použije na ďalšiu reakciu.
C)
1,25 g poloesteramidu kyseliny N-(dietylfosfonylet-l-yl)-N- (2-nitro-4-kyanofenyl)-oxálovej sa v 60 ml ľadovej kyseliny octovej zmieša s 12,9 g (230 mmól) práškovitého železa a zmes sa zahrieva počas 60 minút na teplotu 90 °C. Po oddekantovaní od nezreagovaného železa a filtrácii cez kremelinu sa filtrát zahustí, získaný zvyšok sa vyberie do etylesteru kyseliny octovej a roztok sa niekoľkokrát premyje vodou. Organická fáza sa vysuší, prefiltruje a zahustí a získaný zvyšok sa chromatograíúje na silikagéli s použitím zmesi toluénu a etylalkoholu 8 : 2 ako eluačného činidla. Získa sa takto 1,43 g (32 % teórie) dietylesteru kyseliny N[(6-kyanochinoxalín-2,3-dión)-l-yl]- etánfosfónovej.
Príklad 17
Kyselina N-[(6-kyanochinoxalin-2,3-dión)-1-yl]-etánfosfónová
600 mg dietylesteru kyseliny N-[(6-kyanochinoxalin-2,3-dión)-l-yl]-etánfosfónovej sa rozpustí v 20 ml metylénchloridu a pomaly sa po kvapkách zmieša s 2 ml (13,4 mmól) trimetylsilyljodidu. Po štvorhodinovom miešaní pri teplote miestnosti vznikne hnedý roztok, ktorý sa pretrepe s vodou a pritom vzniknutá zrazenina sa odsaje. Spojené kryštalizáty sa prekryštalizujú zo zmesi etylalkoholu a vody, pričom sa získa 300 mg (83 % teórie) kyselina N-[(6-kyanochinoxalin-2,3-dión)-l-yl]-etánfosfónová s teplotou topenia 280 °C.
Príklad 18
Dietylester kyseliny N-(6-trifluórmetyl-7-amino-1,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxochinoxalin-1 -yl)-mctánfosfónovej
600 mg dietylesteru kyseliny N-(6-trifluórmetyl-7nitro-1,2,3,4-tetrahydro-2,3 -dioxochinoxalin-1 -yl)-metánfosfónovej sa rozpustí v 30 ml etylalkoholu a spoločne so 100 mg Pd/C (10 %) sa hydrogenuje počas jednej hodiny pri normálnom tlaku vodíka pri teplote miestnosti. Po odsatí katalyzátora sa tento ešte vyvarí s etylalkoholom, spojené filtráty sa zahustia a získa sa takto 590 mg dietylesteru kyseliny N-(6-triíluórmetyl-7-amino-1,2,3,4-tctrahydro-
2,3-dioxochinoxalin-l-yl)-metánfosfónovej. Analogicky sa vyrobia: dietylester kyseliny N-(6-trifluórmetyl-7-amino-l, 2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxochinoxalin-1 -yl)-etánfosfónovej, etylester kyseliny N-(6-trifluórrnetyl-7-amino-l,2,3,4-terahydro-2,3-dioxochinoxalin-1 -yl)-octovej, 6-trifluórmetyl-7-amino-1 -(metoxyet-2-y 1)-1,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxochinoxalin, 1.1. 221,3 °C.
Príklad 19
Etylester kyseliny N-(6-trifluórmetyl-7-nitro-l,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxochinoxalin-1 -yl)-octovej
A)
1,1 mmól 2-(6-trifluórmetylchinoxalin-2,3-dión-l-yl)-acetonitrilu sa varí v 10 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej počas 4 hodín pod spätným chladičom. Vyzrážaný produkt sa odsaje a získa sa 188 mg kyseliny 2-(6-trifluórmetyl-chinoxalin-2,3-dión-l-yl)-octovej.
B)
150 mg (0,52 mmól) kyseliny 2-(6-trifluórmetylchinoxalin-2,3-dión-l-yl)-octovej sa varí v 7 ml etanolickej kyseliny chlorovodíkovej počas 2 hodín pod spätným chladičom. Potom sa reakčná zmes zahustí, získaný zvyšok sa rozpustí v 4 ml metylénchloridu a 1 ml acetonitrilu, zmieša sa so 120 mg nátriumtetrafluórborátu a mieša sa počas dvoch hodín pri teplote miestnosti. Potom sa vytrepe s vodou, vysuší, prefiltruje a zahustí. Získa sa takto etylester kyseliny N-(6-trifluórmetyl-7-nitro-l,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxochinoxalin-1 -yl)-octovej.
Príklad 20
6-Trifluórmetyl-7-jód-l-(l-metoxyet-2-yl)-l,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxochinoxalin mg 6-trifluórmetyl-7-amino-l-(l-metoxyet-2-yl)-l^,3,4-tetrahydro-23-dioxochinoxalinu sa vyberie do 8 ml etanolickej kyseliny chlorovodíkovej, zahusti sa, hydrochlorid sa vyberie do 6 ml dimetylformamidu a 3 ml metylénjodidu a pri teplote kúpeľa 80 °C sa zmieša s 0,08 ml izoamylnitritu. Po trojhodinovom miešaní pri tejto teplote sa vsádzka vo vákuu zahustí. Získa sa takto 105 mg 6-trifluórmetyl-7-jód-1 -(1 -metoxyet-2-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxochinoxalinu, 1.1. 265 °C.
Analogicky sa vyrobia: dietylester kyseliny N-(6-trifluórmetyl-7-jód-l,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxochinoxalin-l-yl)-metánfosfónovej, etylester kyseliny N-(6-trifluórmetyl-7-jód-l,2,3,4-tetrahydro-2,3 -dioxochinoxalin-1 -yl)-octo vej.
Príklad 21
Dietylester kyseliny l-[(6-trifluórmetyl-7-/piperidin-l-yl/-chinoxalin-2,3-dión)-l-yl]-etánfosfónovej
Pri teplote 0 °C sa k zmesi 100 mg dietylesteru kyseliny [(6-trifluórmetyl-7-amino-1 -yl-chinoxalin-2,3-dión)-l-yl]-mctánfosfónovej a 30 mg tabletkovaného nátriumbórhydridu v 3 ml tetrahydrofuránu prikvapká roztok 0,15 ml 25 % vodného roztoku glutardialdehydu a 0,45 ml 3 M kyseliny sírovej v 3 ml zmesi tetrahydrofuránu a metylalkoholu 2 : : 3. Po odznení reakcie sa pridá znova 30 mg tabletkovaného nátriumbórhydridu a reakčná zmes sa mieša počas jednej hodiny pri teplote miestnosti. Potom sa zmes zneutralizuje pomocou hydroxidu sodného a vytrepe sa etylesterom kyseliny octovej. Etylacetátová fáza sa vysuší, prefiltruje a zahustí. Po chromatografii získaného zvyšku na silikagéli s použitím zmesi toluénu, ľadovej kyseliny octovej a vody 10 : 10: : 1 sa získa 60 mg dietylesteru kyseliny l-[(6- trifluórmetyl-7-/piperidin-1 -yl/-chinoxalin-2,3-dión)-1 -yl] -etánfosfónovej.
Analogicky sa vyrobí: etylester kyseliny l-[(6-trifluórmetyl-7-/piperidin-l-yl/-chinoxalin-2,3 -dión)-1 -y l]-octovej.
Príklad 22
Dietylester kyseliny l-[(6-trifluórmetyl-7-propylamino-chinoxalin-2,3-dión)-l-yl]-etánfosfónovej
Pri teplote 4 °C sa k zmesi 80 mg dietylesteru kyseliny [(6-trifluórmetyl-7-amino-1 -yl-chinoxalin-2,3-dión)-1 -y 1] -metánfosfónovej v 3 ml tetrahydrofuránu prikvapká roztok 0,02 ml destilovaného propanalu a 0,2 ml 3 M kyseliny sírovej v 2 ml tetrahydrofuránu. K tejto miešanej zmesi sa pridá 20 mg tabletkovaného nátriumbórhydridu. Po odznení reakcie sa pridá znova 10 mg tabletkovaného nátriumbórhydridu a reakčná zmes sa mieša počas jednej hodiny pri teplote miestnosti. Potom sa zmes zneutralizuje pomocou hydroxidu sodného a vytrepe sa etylesterom kyseliny octovej. Etylacetátová fáza sa vysuší, prefiltruje a zahustí. Po chromatografii získaného zvyšku na silikagéli s použitím zmesi toluénu, ľadovej kyseliny octovej a vody 10:10:1 sa získa 40 mg dietylesteru kyseliny 1 -[(6-trifluórmetyl-7-propylamino-chinoxalín-2,3-dión)-l-yl]-etánfosfónovej.
Príklad 23
Dietylester kyseliny l-[(6-trifluórmetyl-7-acetylamino-chinoxalin-2,3-dión)-l-yI]-etánfosfónovej mg dietylesteru kyseliny l-[(6-trifluórmctyl-7-aminochinoxalin-2,3-dión)-l-yl]-etánfosfónovej sa rozpusti v 8 ml kyseliny octovej a zmieša sa so 150 mg acetánhydridu, načo sa mieša počas 3 hodín pri teplote miestnosti. Po zahustení sa získa 50 mg dietylesteru kyseliny l-[(6-trifluórmetyl-7-acetyl-aminochinoxalín-2,3-dión)-l-yl]-etánfosfóno vej.

Claims (5)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Deriváty chinoxalíndiónu všeobecného vzorca (I) v ktorom
    R1 znamená skupinu -(CH2)n-CR2H-(CH2)m-Z a
    R5, R6, R7 a R8 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, trifluórmetylovú skupinu, nitroskupinu, atóm fluóru, chlóru, brómu a jódu, skupinu NR9R10, kyanoskupinu, skupinu SOpR11, SO2NR12R13, SO3H, S03-alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami alebo skupinu OR14, pričom
    R2 znamená vodíkový atóm alebo skupinu -(CH2)q-R3,
    R3 znamená vodíkový atóm, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami alebo skupinu NR15R16, n, m a q znamená číslo 0,1,2 alebo 3,
    Z znamená skupinu POXY, OPOXY,
    R11 znamená vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami alebo fenylovú skupinu, p znamená číslo 0,1 alebo 2,
    R12, R13 znamená vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami,
    R14 znamená vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, pripadne substituovanú raz až trikrát atómom fluóru, chlóru, brómu a jódu,
    X a Y sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami alebo skupinu NR18R19,
    R9 a R10 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, CO-alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, fenylovú skupinu alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, ktorá môže byť pripadne substituovaná alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami alebo aminoskupinou, monosubstituovanou alebo disubstituovanou alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, alebo spoločne s dusíkovým atómom tvoria päťčlenný až sedemčlenný nasýtený heterocyklus, ktorý môže obsahovať ďalší atóm dusíka, síry alebo kyslíka a ktorý môže byť substituovaný, alebo tvoria nenasýtený päťčlenný heterocyklus, ktorý môže obsahovať jeden až tri dusíkové atómy a môže byť substituovaný,
    R15 a R16, R18 a R19 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, fenylovú skupinu alebo spoločne s dusíkovým atómom tvoria päťčlenný až sedemčlenný nasýtený heterocyklus, ktorý môže obsahovať ďalší atóm dusíka, síry alebo kyslíka a ktorý môže byť substituovaný, alebo tvoria nenasýtený päťčlenný heterocyklus, obsahujúci 1 až 3 dusíkové atómy a môže byť substituovaný, ako i ich izoméry alebo soli, pričom
    a) R5, R6, R7, R8 neznamenajú všetky súčasne vodíkový atóm,
    b) keď Z znamená skupinu POXY, sú prítomné dva rôzne substituenty R5 až R8, pričom R7 neznamená imidazol, keď R1 je metánfosfónová kyselina a R6 je trifluórmetylová skupina alebo nitroskupina.
  2. 2. Deriváty chinoxalíndiónu podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I), ktorými sú dietylester kyseliny (6-nitro-7-trifluóretoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxochinoxalin-1 -yl)-metánfosfónovej, kyselina (6-nitro-7-morfolino-1,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxochinoxalin-l-yl)-metánfosfónová, kyselina l-[(7-/2-metoxyetylamino/-6-nitro-l,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxochinoxalin-l-yl)]-metánfosfónová, kyselina [(6-triíluórmetyl-7-morfolinochinoxalin-2,3-dión)-1 -yl)]-metánfosfóno vá, kyselina [(6-trifluórmetyl-7-/piperidín-l-yl/-chinoxalin-2,3-dión)-1 -yl)]-metánfosfónová, kyselina [(6-trifluórmetyl-7-/2,6-dimetyl-(morfolin-1 -yl/-chinoxalin-2,3-dión)-l-yl)j-metánfosfónová, kyselina [(6-trifluómtetyl-7-/azepin-l-yl/-chinoxalin-2,3-dión)-1 -yl)]-metánfosfónová, kyselina [(6-trifluórmetyl-7-/4-fenylpiperazín-1 -yl/-chinoxalin-2,3-dión)-1 -yl)]-metánfosfónová, kyselina l-[(6-trifluórmetyl-7-/morfolín-l-yl/-chinoxalin-2,3 -dión)-1 -yl)]-ctánfosfónová, kyselina 1 -[7-(2,4-dimetylimidazol-1 -yl)-6-nitro-1,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxochinoxalin-l-yl]-metánfosfónová.
  3. 3. Deriváty chinoxalindiónu podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I), v ktorom Z znamená -POXY.
  4. 4. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa t ý m , že obsahuje zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1.
  5. 5. Spôsob výroby derivátov chinoxalindiónu všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, vyznačujúci sa t ý m , že sa
    a) zlúčenina všeobecného vzorca (II) v ktorom majú R1 až R8 uvedený význam, cyklizuje jednostupftovo v kyslom médiu pomocou kyseliny oxálovej, alebo jednostupňovo, alebo dvojstupňovo pomocou reaktívnych derivátov kyseliny oxálovej, alebo sa
    b) zlúčenina všeobecného vzorca (III) v ktorom má R1 uvedený význam a jeden zo substituentov R5, R6 , R7 alebo R8 znamenajú odštiepiteľnú skupinu, zo skupiny zahrnujúcej fluór, chlór, bróm a jód, O-mezylát, O-tozylát, O-triflát a O-nonylát, nukleofílne substituuje za prítomnosti bázy, a ak treba, tak sa potom esterová skupina zmydelní alebo sa kyselinová skupina esterifikuje alebo amiduje, alebo sa nitroskupina redukuje na aminoskupinu, alebo sa aminoskupina alkyluje alebo acyluje, alebo sa aminoskupina vymení za halogén alebo kyanoskupinu, alebo sa zavedie nitroskupina alebo atóm halogénu, alebo sa nukleofílne substituuje, alebo sa vykoná éterové štiepenie, alebo sa prevedie alkohol na halogenid, alebo sa halogén nukleofílne substituuje, alebo sa nitril prevedie na tetrazol, alebo sa oddelia izoméry, alebo sa tvoria soli.
SK1318-95A 1993-04-28 1994-04-28 Deriváty chinoxalíndiónu, spôsob ich výroby a ich použitie v liečivách SK282851B6 (sk)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4314591A DE4314591A1 (de) 1993-04-28 1993-04-28 Neue Chinoxalindionderivate, deren Herstellung und Verwendung in Arzneimitteln
DE19934344486 DE4344486A1 (de) 1993-12-21 1993-12-21 Neue Chinoxalindionderivate, deren Herstellung und Verwendung in Arzneimitteln
PCT/DE1994/000493 WO1994025469A1 (de) 1993-04-28 1994-04-28 Neue chinoxalindionderivative, deren herstellung und verwendung in arzneimitteln

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK131895A3 SK131895A3 (en) 1996-07-03
SK282851B6 true SK282851B6 (sk) 2002-12-03

Family

ID=25925529

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1318-95A SK282851B6 (sk) 1993-04-28 1994-04-28 Deriváty chinoxalíndiónu, spôsob ich výroby a ich použitie v liečivách

Country Status (23)

Country Link
US (2) US5750525A (sk)
EP (2) EP0696288B1 (sk)
JP (1) JP3530190B2 (sk)
KR (1) KR100293880B1 (sk)
CN (1) CN1053190C (sk)
AT (1) ATE196474T1 (sk)
AU (1) AU690550B2 (sk)
CA (1) CA2161425A1 (sk)
CZ (1) CZ290295B6 (sk)
DE (1) DE59409534D1 (sk)
DK (1) DK0696288T3 (sk)
ES (1) ES2150989T3 (sk)
FI (1) FI955140A0 (sk)
GR (1) GR3035053T3 (sk)
HU (1) HUT73676A (sk)
IL (1) IL109397A0 (sk)
NO (2) NO308902B1 (sk)
NZ (1) NZ265599A (sk)
PL (1) PL180332B1 (sk)
PT (1) PT696288E (sk)
RU (1) RU2140420C1 (sk)
SK (1) SK282851B6 (sk)
WO (1) WO1994025469A1 (sk)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6057304A (en) * 1992-10-26 2000-05-02 Schering Aktiengesellschaft Quinoxaline-phosphonic acid derivatives
AU672617B2 (en) * 1992-06-22 1996-10-10 Regents Of The University Of California, The Glycine receptor antagonists and the use thereof
HU217837B (hu) * 1994-05-18 2000-04-28 EGIS Gyógyszergyár Rt. Savamidok, ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények és eljárás a hatóanyagok előállítására
GB9419318D0 (en) * 1994-09-24 1994-11-09 Pfizer Ltd Therapeutic agents
RU2149873C1 (ru) * 1994-09-27 2000-05-27 Яманоути Фармасьютикал Ко., Лтд. 1,2,3,4-тетрагидрохиноксалиндионовые производные и фармацевтическая композиция
DE4439492A1 (de) * 1994-10-25 1996-05-02 Schering Ag Neue Chinoxalindionderivate, deren Herstellung und Verwendung in Arzneimitteln
DE4439493A1 (de) * 1994-10-25 1996-05-02 Schering Ag Neue Chinoxalindionderivate, deren Herstellung und Verwendung in Arzneimitteln
DE19519979A1 (de) * 1995-05-24 1996-11-28 Schering Ag Neue Chinoxalindionderivate, deren Herstellung und Verwendung in Arzneimitteln
SK2798A3 (en) * 1995-07-10 1998-07-08 Novartis Ag Novel quinoxaline- and quinoxalinylalkane-phosphonic acids
DE19545251A1 (de) * 1995-11-24 1997-05-28 Schering Ag Neue Chinoxalindionderivate, deren Herstellung und Verwendung in Arzneimitteln
TW448171B (en) * 1996-06-06 2001-08-01 Yamanouchi Pharma Co Ltd Imidazole-substituted quinoxalinedione derivatives
EP0937032B1 (en) * 1996-10-23 2007-05-09 Warner-Lambert Company LLC Substituted gamma aminobutyric acids as pharmaceutical agents
DE59712642D1 (de) * 1996-10-24 2006-06-08 Novartis Ag Substituierte aminoalkanphosphonsäuren
DE19728326A1 (de) * 1997-06-27 1999-01-07 Schering Ag Neue Chinoxalindionderivate, deren Herstellung und Verwendung in Arzneimitteln
DE19737446A1 (de) * 1997-08-22 1999-02-25 Schering Ag Verfahren zur Herstellung von Phosphonsäurederivaten
AU744540B2 (en) * 1997-09-01 2002-02-28 Kyorin Pharmaceutical Co. Ltd. 6,7-asymmetrically disubstituted quinoxalinecarboxylic acid derivatives, addition salts thereof, and processes for the preparation of both
US6015800A (en) * 1997-09-03 2000-01-18 Warner-Lambert Company Substituted quinoxaline-2-ones as glutamate receptor antagonists
JP2002519373A (ja) * 1998-07-02 2002-07-02 エーザイ株式会社 製薬組成物及びそれらの使用
TWI258472B (en) 1999-02-15 2006-07-21 Eisai Co Ltd Heterodiazinone derivatives
FR2791982B1 (fr) * 1999-04-06 2002-12-27 Inst Nat Sante Rech Med Inhibiteurs de lta4 hydrolase et leurs applications therapeutiques.
EP1300396B1 (en) 2000-06-12 2009-01-14 Eisai R&D Management Co., Ltd. 1,2-dihydropyridine compounds, process for preparation of the same and use thereof
GB0129260D0 (en) 2001-12-06 2002-01-23 Eisai London Res Lab Ltd Pharmaceutical compositions and their uses
MY148809A (en) 2004-07-06 2013-05-31 Eisai R&D Man Co Ltd Crystals of 1,2-dihydropyridine compound and their production process
CN100490835C (zh) * 2004-12-14 2009-05-27 朱木林 一种治疗骨折的药物
EP2338492A1 (en) 2009-12-24 2011-06-29 Universidad del Pais Vasco Methods and compositions for the treatment of alzheimer
CN113226286B (zh) 2018-12-14 2024-08-20 卫材R&D管理有限公司 1,2-二氢吡啶化合物的水基药物制剂
CN112142797B (zh) * 2020-09-11 2023-07-14 江西师范大学 含磷的喹喔啉类化合物及其制备方法和应用

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NO179551C (no) * 1987-11-10 1996-10-30 Novo Nordisk As Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk virksomme kinoxalinforbindelser
IL90315A0 (en) * 1988-06-01 1989-12-15 Ferrosan As Imidazoquinoxaline compounds,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DK69790D0 (da) * 1990-03-16 1990-03-16 Novo Nordisk As Heterocykliske forbindelser, deres fremstilling af anvendelse
EP0556393B1 (en) * 1990-11-06 2000-07-26 Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. Fused pyrazine derivative
PT101004B (pt) * 1991-10-26 1999-10-29 Schering Ag Derivados da quinoxalina, processo para a sua preparacao e composicoes farmaceuticas que os contem
AU672617B2 (en) * 1992-06-22 1996-10-10 Regents Of The University Of California, The Glycine receptor antagonists and the use thereof

Also Published As

Publication number Publication date
KR100293880B1 (ko) 2001-09-17
GR3035053T3 (en) 2001-03-30
AU6675594A (en) 1994-11-21
ES2150989T3 (es) 2000-12-16
FI955140A (fi) 1995-10-27
NO954315D0 (no) 1995-10-27
JPH08508037A (ja) 1996-08-27
SK131895A3 (en) 1996-07-03
WO1994025469A1 (de) 1994-11-10
PL180332B1 (pl) 2001-01-31
HUT73676A (en) 1996-09-30
RU2140420C1 (ru) 1999-10-27
AU690550B2 (en) 1998-04-30
NO308902B1 (no) 2000-11-13
DK0696288T3 (da) 2000-11-13
ATE196474T1 (de) 2000-10-15
CN1053190C (zh) 2000-06-07
EP0696288B1 (de) 2000-09-20
US5750525A (en) 1998-05-12
JP3530190B2 (ja) 2004-05-24
PL317075A1 (en) 1997-03-03
HU9503078D0 (en) 1995-12-28
NO20001604D0 (no) 2000-03-28
IL109397A0 (en) 1994-07-31
EP1002796A3 (de) 2001-09-12
CA2161425A1 (en) 1994-11-10
FI955140A0 (fi) 1995-10-27
PT696288E (pt) 2001-01-31
CZ290295B6 (cs) 2002-07-17
CN1153517A (zh) 1997-07-02
NO20001604L (no) 1995-12-28
US5955461A (en) 1999-09-21
DE59409534D1 (de) 2000-10-26
EP0696288A1 (de) 1996-02-14
NO311428B1 (no) 2001-11-26
NO954315L (no) 1995-12-28
EP1002796A2 (de) 2000-05-24
CZ282895A3 (en) 1996-02-14
NZ265599A (en) 1997-10-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK282851B6 (sk) Deriváty chinoxalíndiónu, spôsob ich výroby a ich použitie v liečivách
EP0784054B1 (en) 1,2,3,4-tetrahydroquinoxalinedione derivatives and use as glutamate receptor antagonists
US5783572A (en) Quinoxalinedione NMDA receptor antagonists
SK281518B6 (sk) Deriváty chinoxalínu, spôsob ich výroby a ich použitie v liečivách
TW201408650A (zh) 尿素化合物及其作爲酵素抑制劑之用途
HUT73970A (en) Imidazoloquinoxalinone derivatives, process for preparing them and pharmaceutical compositions of eaa antagonistic activity containing them
EP1675833B1 (en) 1h-imidazole derivatives as cannabinoid receptor modulators
RU2140421C1 (ru) Производные бензо(f)хиноксалиндиона, способы их получения и лекарственное средство
RU2140924C1 (ru) Производные пиридо(1,2,3-de)хиноксалина, способы их получения, лекарственное средство
US7271189B2 (en) 1H-imidazole derivatives as cannabinoid receptor modulators
JPH051040A (ja) 新規なベンズイミダゾリノン誘導体
DE4314591A1 (de) Neue Chinoxalindionderivate, deren Herstellung und Verwendung in Arzneimitteln
DE4344486A1 (de) Neue Chinoxalindionderivate, deren Herstellung und Verwendung in Arzneimitteln