NO311428B1 - Nye kinoksalindionderivater og legemidler inneholdende disse - Google Patents

Nye kinoksalindionderivater og legemidler inneholdende disse Download PDF

Info

Publication number
NO311428B1
NO311428B1 NO20001604A NO20001604A NO311428B1 NO 311428 B1 NO311428 B1 NO 311428B1 NO 20001604 A NO20001604 A NO 20001604A NO 20001604 A NO20001604 A NO 20001604A NO 311428 B1 NO311428 B1 NO 311428B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
acid
amino
nitro
substd
opt
Prior art date
Application number
NO20001604A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20001604L (no
NO20001604D0 (no
Inventor
Andreas Huth
Lechoslaw Turski
Original Assignee
Schering Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE4314591A external-priority patent/DE4314591A1/de
Priority claimed from DE19934344486 external-priority patent/DE4344486A1/de
Publication of NO20001604L publication Critical patent/NO20001604L/no
Application filed by Schering Ag filed Critical Schering Ag
Publication of NO20001604D0 publication Critical patent/NO20001604D0/no
Publication of NO311428B1 publication Critical patent/NO311428B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • C07D241/40—Benzopyrazines
    • C07D241/44—Benzopyrazines with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6509—Six-membered rings
    • C07F9/650952—Six-membered rings having the nitrogen atoms in the positions 1 and 4
    • C07F9/650994—Six-membered rings having the nitrogen atoms in the positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65583—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

Oppfinnelsen angår kinoksalindionderivater og deres legemidler inneholdende disse.
Det er kjent at kinoksalinderivater har affinitet til kiskvalat-reseptorer og på grunn av affiniteten egner seg som legemidler ved behandling av sykdommer i det sentrale nervesys-tem.
De nye forbindelser er kjennetegnet ved at de har formel I
hvori
R<1> betyr - (CH2) -Z, og
R<5>, R6, R<7> og R<8> er like eller forskjellige og betyr hydrogen, halogen, N02, CF3 eller NR<9>R<10>,
hvorved
Z betyr C02R<23>, hvor R<23> er H eller C^-alkyl,
R9 og R1<0> er hydrogen, eller sammen med nitrogenatomet danner en piperidin-, morfolin-, tiomorfolin- eller 2,6-dimethylmorfolin-ring,
så vel som deres isomerer eller farmasøytisk akseptable salter.
Forbindelsene med den generelle formel I omfatter også mulige tautomere former og omfatter E- eller Z-isomerene, eller dersom det foreligger et chiralt senter, racematene eller enantiomerene.
Med alkyl skal det forstås en lineær eller forgrenet alkylrest som eksempelvis methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek.-butyl, pentyl, isopentyl, hexyl, hvorved C1.4-alkylrester foretrekkes.
Med halogen skal det forstås fluor, klor, brom og jod, spesielt fluor, klor og brom.
Dersom det inneholdes en sur funksjon, er som salter de fysiologisk forenlige salter av organiske og uorganiske baser egnet, som eksempelvis de lett løselige alkali- og jordalkalisaltene, så vel som N-methyl-glukamin, dimethyl-glukamin, ethyl-glukamin, lysin, 1,6-hexadiamin, ethanolamin, glukosamin, sarkosin, serinol, tris-hydroxy-methylaminomethan, aminopropandiol, Sovak-base, l-amino-2,3,4-butantriol. Dersom det inneholdes en basisk funksjon, er de fysiologisk forenlige salter av organiske og uorganiske syrer egnet, som HC1,
H2S04, fosforsyre, sitronsyre, vinsyre etc.
En særlig foretrukket forbindelse er 1-[6-trifluormethyl-7-[piperidin-l-yl]kinoksalin-2,3-dion)-1-yl]eddiksyre.
Forbindelsene med formel I så vel som deres fysiologisk forenlige salter, er på grunn av deres affinitet til AMPA-reseptorene anvendbare som legemidler. På grunn av deres virkningsprofil egner forbindelsene ifølge oppfinnelsen seg for behandling av sykdommer som forårsakes av stimulerende aminosyrers hyperaktivitet som for eksempel glutamat eller aspartat. Da de nye forbindelser virker som antagonister mot stimulerende aminosyrer og viser en høy spesifikk affinitet til AMPA-reseptorene, idet de fortrenger den radioaktivt markerte, spesifikke agonist (RS) a-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolpropionat (AMPA) fra AMPA-reseptorer, egner de seg spesielt for behandling av slike sykdommer som påvirkes via reseptorene for stimulerende aminosyrer, spesielt AMPA-reseptorer.
Forbindelsene kan anvendes ved behandling
av neurologiske og psykiatriske forstyrrelser, som
utløses ved overstimulering av AMPA-reseptorer. Til de neurologiske sykdommer som kan behandles funksjonelt og pre-ventivt, hører for eksempel neurodegenerative forstyrrelser somjParkinson1s sykdom, Alzheimer's sykdom, Chorea Huntington, amyotrof lateral sklerose og olivopontocerebellar degenerasjon. Ifølge oppfinnelsen kan forbindelsene anvendes for å hindre det postischemiske celleforfall, celleforfall etter hjerne-trauma, ved slaganfall, hypoksi, anoksi og hypoglykemi og for behandling av senil demens, multiinfarkt demens, så vel som epilepsi og muskelspasme. Til de psykiatriske sykdommer hører angsttilstander, schizofreni, migrene, smertetilstander, så vel som behandling av søvnforstyrrelser og unndragelses-symptomatikk etter medisinmisbruk som ved alkohol-, kokain-, benzodiazepin- eller opiat-unndragelse.
For anvendelse av forbindelsene ifølge oppfinnelsen som legemidler bringes disse i form av et farmasøytisk prepa-rat, som for den enterale eller parenterale applikasjon ved siden av det aktive stoff inneholder egnede farmasøytiske, organiske eller uorganiske, inerte bærermaterialer, som for eksempel vann, gelatin, gummi arabicum, melkesukker, stivelse, magnesiumstearat, talkum, planteolje, polyalkylenglykoler osv. De farmasøytiske preparater kan foreligge i fast form, for eksempel som tabletter, drageer, suppositorier, kapsler eller i flytende form, for eksempel som løsninger, suspensjoner, eller emulsjoner. Eventuelt inneholder de før dette hjelpestoffer som konserverings-, stabiliserings-, fuktemidler eller emulgatorer, salter for forandring av osmotisk trykk eller buffere.
For parenteral anvendelse er spesielt infeksjons-løsninger eller suspensjoner, særlig vannfrie løsninger, av de aktive forbindelser i polyhydroxyethoxylert lakserolje, egnet.
Som bærersystemer kan det også anvendes grenseflate-aktive hjelpestoffer, som salter av gallesyrer eller dyre-eller plantefosfolipid, men også blandinger derav så vel som liposomer eller deres bestanddeler.
For den orale anvendelse er spesielt tabletter, dragéer eller kapsler med talkum og/eller hydrocarbonbærere eller -bindemidler, som for eksempel lactose, mais- eller potetstivelse egnet. Anvendelsen kan også foregå i flytende form, for eksempel som saft, som eventuelt er. tilsatt søte-middel.
Doseringen av de aktive stoffer kan variere avhen-gig av administrasjonsmåte, pasientens alder og vekt, art og alvor av den sykdom som skal behandles og lignende faktorer. Den daglige dose oppgår til 0,5 - 1000 mg, fortrinnsvis 50 - 200 mg, hvorved dosen kan gis som en enkeltdose for éngangs-tilførsel eller opp til én eller flere dagsdoser.
Fremstillingen av forbindelsene ifølge oppfinnelsen foregår ved hjelp av i og for seg kjente fremgangsmåter. Eksempelvis oppnås forbindelsene med formel I derved at
a) en forbindelse med formel II
hvori R 1 til R 8 har den ovenstående betydning, ringsluttes med oxalsyre eller reaktive oxalsyrederivater eller
b) en forbindelse med formel III
hvori R^ har den ovenstående betydning og én av substituentene
51 61 7' 81
R , R , R eller R utgjør en fluktgruppe, substitueres nucleofilt og estergruppen deretter om ønsket forsåpes eller syregruppen forestres eller amideres eller nitrogruppen reduseres til aminogruppe eller aminogruppen alkyleres eller acyleres eller aminogruppen utbyttes mot halogen eller cyano eller en nitrogruppe eller halogen innføres eller en ether-spaltning foretas eller alkoholen overføres til halogenid eller dette halogen substitueres nucleofilt eller et nitril overføres til tetrazolen eller isomerene adskilles eller saltene dannes.
Ringslutningen til forbindelser med formel I foregår med oxalsyre på kjent måte i ett trinn i surt miljø eller med et reaktivt oxalsyrederivat eller også i to trinn. Totrinns-fremgangsmåten er å betrakte som foretrukket, ved hvilken diaminet omsettes med et oxalsyrederivat som for eksempel oxalesterhalvklorid eller reaktive oxalsyreimidazolidderivater i polare løsningsmidler som cykliske eller acykliske ethere eller halogenerte hydrocarboner som for eksempel tetrahydrofuran, diethylether eller methylenklorid i nærvær av en base som organiske aminer, eksempelvis triethylamin, pyridin, i Hunig-base eller dimethylaminopyridin. Den etterfølgende ringslutning kan gjennomføres basisk eller også surt, men fortrinnsvis i surt miljø, hvorved reaksjonsblandingen kan tilsettes alkohol som løsningsformidler.
Egnede baser for totrinns-fremgangsmåten utgjøres også av alkalihydrider, som NaH som tilsettes i inerte løs-ningsmidler som hydrocarboner eller ethere.
Som fluktgrupper i Fremgangsmåtevariant b) så vel
som ved fremstillingen av utgangsforbindelsene med formel II, er halogener som fluor, klor, brom, jod eller O-mes.ylat, O-tosylat, O-triflat eller O-nonaflat egnet. Den nucleofile substitusjon gjennomføres ved hjelp av metoder som er kjent fra litteraturen i nærvær av en base og begunstiges av en aktiverende, elektronuttrekkende gruppe som for eksempel nitro, cyano, trifluormethyl, fortrinnsvis i o-stilling.
Som nucleofiler er eksempelvis primære og sekundære aminer, N-holdige, umettede eller mettede heterocykliske forbindelser, cyanid, alkoholater, thiolater osv. egnet. Omset-ningen kan foregå i molare løsningsmidler som alkoholer, halogenerte hydrocarboner, dimethylacetamid, acetonitril eller vann eller uten løsningsmiddel. Som baser er uorganiske baser som alkali- eller jordalkalihydroxyder eller -carbonater eller organiske baser som cykliske, alicykliske og aromatiske 5 aminer, som DBU, Hiinig-base, pyridin eller dimethylaminopyridin egnet. Som base kan i tilfelle av aminer nucleofilen selv benyttes i overskudd, hvorved det eventuelt kan arbeides uten ytterligere løsningsmiddel. Dersom aminet har for lavt kokepunkt, kan det eventuelt arbeides under trykk i autoklav. 5 Den eventuelt påfølgende forsåpning av en estergruppe kan foregå basisk eller fortrinnsvis surt, idet det hydrolyseres ved forhøyet temperatur opp til reaksjonsblandingens koketemperatur i nærvær av syrer som høykonsentrert, vandig
saltsyre, eventuelt i løsningsmidler som eksempelvis trifluor-o eddiksyre eller alkoholer. Fosfonsyreestere hydrolyseres fortrinnsvis ved oppvarming i høykonsentrerte, vandige syrer som for eksempel konsentrert saltsyre, eventuelt under tilsetning av alkohol eller ved behandling med trimethylsilylhalo-genid i inerte løsningsmidler som for eksempel acetonitril
>5 og etterfølgende behandling med vann.
Forestringen av carboxylsyren eller fosfonsyren foregår på i og for seg kjent måte med den tilsvarende alkohol under syrekatalyse eller i nærvær av et aktivert syrederivat. Som aktiverte syrederivater kommer for eksempel syreklorid, -imidazolid eller -anhydrid på tale. Ved fosfonsyrene kan forestringen oppnås ved omsetning med orthoestere, eventuelt ved omsetning av katalysatorer som p-toluensulfonsyre.
Amideringen foregår på de frie syrer eller på deres reaktive derivater som eksempelvis syreklorider, blandede anhydrider, imidazolider eller azider ved omsetning med de tilsvarende aminer ved romtemperatur.
Reduksjonen av nitrogruppen til aminogruppen foregår katalytisk i polare løsningsmidler ved romtemperatur eller forhøyet temperatur. Som katalysatorer er metaller som Raney-nikkel eller edelmetallkatalysatorer som palladium
eller platina eventuelt på bærere egnet. Istedenfor hydrogen kan det også på kjent måte anvendes ammoniumformiat. Reduk-sjonsmidler som tinn-ll-klorid eller titan-III-klorid kan like-så anvendes, som komplekse metallhydrider, eventuelt i nærvær av tungmetallsalter. Som reduksjonsmiddel er også jern anvend-bart. Reaksjonen gjennomføres da i nærvær av en syre, som for eksempel eddiksyre eller ammoniumklorid eventuelt under tilsetning av et løsningsmiddel som vann. Det kan være for-delaktig å innføre estergruppen før reduksjonen. Ved nærvær av flere nitrogrupper i molekylet kan den ønskede, ortho-stående hitrogruppe også selektivt reduseres med Na2S på vanlig måte.
Dersom det er ønsket med en alkylering av en aminogruppe, kan det alkyleres ifølge vanlige metoder eksempelvis med alkylhalogenider eller ifølge Mitsonubo-varianten ved omsetning med en alkohol i nærvær av trifenylfosfin og azo-dicarboxylsyreester eller aminet underkastes en reduktiv aminering med aldehyder eller ketoner, eventuelt etter hver-andre med to forskjellige carbonylforbindelser, hvorved det oppnås blandede derivater (Litteratur som for eksempel Verardo et al. Synthesis 1993, 121; Synthesis 1991, 447; Kawaguchi, Synthesis 1985, 701; Micovic et al., Synthesis 1991, 1.043).
Acyleringen av en aminogruppe foregår på vanlig måte, eksempelvis med et syrehalogenid eller syreanhydrid, eventuelt i nærvær av en base som dimethylaminopyridin i løsningsmidler som methylenklorid, tetrahydrofuran eller pyridin eller ifølge Scotten Baumann-varianten i vandig løsning ved svakt alkalisk pH-verdi.
Innføringen av cyanogruppen kan foregå ved hjelp av Sandmeyer-reaksjonen. Eksempelvis kan diazoniumsaltene som
er dannet som mellomprodukter fra aminoforbindelsene og nitritter, omsettes med alkalicyanider i nærvær av Cu-I-cyanid.
Innføringen av halogenene klor, brom eller jod via aminogruppen kan eksempelvis også foregå ifølge Sandmeyer idet diazoniumsaltene som er dannet som mellomprodukter med nitrit-tene, omsettes med Cu(I)klorid eller Cu(I)bromid i nærvær av den tilsvarende syre som saltsyre eller bromnitrogensyre eller med kaliumjodid. Når det benyttes en organisk salpetersyre-ester, kan halogenene innføres, for eksempel ved omsetning av methylenjodid eller tetrabrommethan i et løsningsmiddel som for eksempel dimethylformamid.
Innføringen av fluor lykkes eksempelvis ved Balz Schiemann-reaksjonen av diazoniumtetrafluorborater.
Innføringen av en NC^-gruppe lykkes ved hjelp av en rekke kjente -nitreringsmetoder.. Eksempelvis kan det nitre-ires med nitroniumtetrafluorborat i inerte løsningsmidler som halogenerte hydrocarboner eller sul.folan, iseddik eller acetonitril. Mulig er også innføringen f.eks. ved hjelp av nitrér-syre i konsentrert svovelsyre som løsningsmiddel ved temperaturer på mellom 0 og 30° C.
i Innføringen av halogen lykkes ved hjelp av kjente halogeneringsmetoder, som f.eks. med elektrofil, aromatisk substitusjon.
Eksempelvis kan det joderes ved hjelp av en frem-gangsmåte med jod og jodsyre ifølge Wirth et al. [Liebigs Ann. 3Chem. 634, 84 (1960)] eller med N-jodsuccinimid i løsningsmid-ler som tetrahydrofuran, dimethylformamid eller trifluormethan-sulfonsyre.
Etherspaltningen foregår ifølge de vanlige metoder, eksempelvis ved reaksjon med trimethylbromsilan, eventuelt 5 under tilsetning av alkalijodid i et inert løsningsmiddel som acetonitril. ved en temperatur på 0° C til løsningsmidlets koketemperatur.
Innføringen av tetrazoler foregår ved omsetning av det tilsvarende nitril med et azid, som for eksempel trimethyl-silylazid, nitrogen-hydrogensyre eller natriumazid eventuelt under tilsetning av en protonkilde som for eksempel ammoniumklorid eller triethylammoniumklorid i polare løsningsmidler som dimethylformamid, dimethylacetamid eller N-methylpyrrolidon ved temperaturer opp til løsningsmidlets kokepunkt.
Overføringen av alkoholen til halogenidet foregår med syrehalogenider som thionylklorid eller fosfortribromid med eller uten løsningsmidler. Som løsningsmidler er halogenerte hydrocarboner, for eksempel methylenklorid eller ethere mulig.
Isomerblandingene kan adskilles ved hjelp av vanlige metoder som eksempelvis krystallisasjon, kromatografi eller saltdannelse til enantiomerene henholdsvis E/Z-isomerene.
Fremstillingen av saltene foregår på vanlig måte, idet en løsning av forbindelsen med formel I tilsettes den ekvivalente mengde eller et overskudd av en base eller syre, som eventuelt er i løsning, og bunnfallet adskilles eller løsningen opparbeides på vanlig måte.
For så vidt fremstillingen av utgangsforbindelsene ikke beskrives, er disse kjente eller kan fremstilles analogt med kjente forbindelser, eksempelvis ifølge WO93/08171 eller fremgangsmåter som er beskrevet her.
De etterfølgende eksempler skal forklare fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen:
Fremstilling av utgangsforbindelsene
l.A)
2,05 g mono-tert.butoxycarbonylethylendiamin oppvarmes med 1,25 g (0,86 ml) 4-fluor-3-nitro-l-trifluormethyl-benzen i 30 minuter ved 50° C badtemperatur. Massen blir der-med fast. Deretter kromatograferes over silicagel med methylenklorid:ethanol = 10:1. Det oppnås 2,2 g [1-N-carbo-t-butoxy-2-N-(2-nitro-4-trifluormethylfenyl)jethylendiamin.
B)
N-(2-nitro-4-trifluormethyl)ethylendiamin, 2,2 g l-N-carbo-t-butoxy-2-N-(2-nitro-4-trifluormethylfenyl)ethylen-diamin oppvarmes i 60 ml ethanol med 60 ml 1-N-saltsyre i 2 timer til 110° C. Etter inndamping oppnås 1,77 g N-(2-nitro-4-trifluormethylfenyl)ethylendiamin som hydroklorid.
C)
[N-l-(benzoyl)-N-2-(2-nitro-4-trifluormethylfenyl)]-ethylendiamin, 570 mg N-(2-nitro-4-trifluormethylfenyl)ethylen-diaminhydroklorid tilsettes i 15 ml methylenklorid først 424 mg triethylamin og deretter 295 mg benzoylklorid. Etter 2 timers omrøring ved romtemperatur ekstraheres to ganger med vann. Den organiske fase tørkes, filtreres og inndampes. Det oppnås 690 mg [N-l-(benzoyl)-N-2-(2-nitro-4-trifluormethyl-fenyl) ]ethylendiamin.
Analogt fremstilles
[N-l-(methansulfonyl)-N-2-(2-nitro-4-trifluormethylfenyl)]-ethylendiamin
N-l-(4-klor-benzoylamino)-N-2-(2-nitro-4-trifluormethylfenyl)-ethylendiamin
N-l-nicotinoylamino)-N-2-(2-nitro-4-trifluormethylfenyl)-ethylendiamin
N-l-(fenylsulfonylamino)-N-2-(2-nitro-4-trifluormethylfenyl)-ethylendiamin
2.A) 1-(2-nitro-4-trifluormethylfenylamino)-2-methoxyethan
3,75 g 2-methoxyethylamin og 1.0,5 g 4-fluor-3-nitro-1-trifluormethylbenzen oppvarmes i 200 ml vann med 10 g natriumcarbonat i 2 timer til 100° C badtemperatur. Ved avkjøling felte produktet ut, som lar seg isolere ved avsugning (9,8 g). Den vandige moderlut utsuges med 4-N-saltsyre og ekstraheres tre ganger med 100 ml eddikester hver gang.
De samlede organiske ekstrakter tørkes, filtreres og inndampes. Det oppnås ytterligere 2,7 g. Totalutbytte 12,5 g l-(2-nitro-4-trifluormethylfenyl)amino-2-methoxyethan.
3.A)
l,lg 2,4-difluornitrobenzen oppvarmes med 2,8 g aminomethanfosfonsyrediethylester i 2 timer til 40° C. Deretter kromatograferes det over silicagel med methylenklorid: ethanol = 10:1. Det oppnås 1,6 g N-(2-nitro-5-fluorfenyl)-aminomethanfosfonsyrediethylester.
Analogt fremstilles
N-(2-nitro-4-fluorfenyl)-aminomethanfosfonsyrediethylester 1-[N-(2-nitro-4-fluorfenyl)amino]-ethanfosfonsyrediethylester 1-[N-(2-nitro-5-fluorfenyl)-amino]-ethanfosfonsyrediethylester 1-(2-nitro-4-trifluormethylfenylamino)-4-methoxypropanfosfon-syrediethylester.
B)
331 mg N-benzofenoniminylmethanfosfonsyrediethylester tilveiebringes med 40 mg Aliquat 336 og med 209 mg 2-methoxy-l-bromethan og tilsettes ved 0° C 280 mg pulverisert kaliumhydr-oxyd. Deretter omrøres i 3,5 timer ved romtemperatur. Satsen tilsettes methylenklorid og 180 mg silicagel, røres kort og avsuges. Det inndampede filtrat kromatograferes over silicagel med cyklohexan:eddikester = 1:1. Det oppnås 180 mg 2-(N-benzofenoniminyl)-4-methoxy-propanfosfonsyrediethylester.
C)
2,0 g 2-(N-benzofenoniminyl)-4-methoxy-propanfosfon-syrediethy lester omrøres i 30 ml IN HC1 og 30 ml diethylether i 3 timer ved romtemperatur. Den organiske fase fraskilles og vannfasen ekstraheres enda en gang med diethylether. Den organiske fase inneholder benzofenon og kastes. Den vandige fase inndampes til tørrhet, opptas i 15 ml mettet koksaltløsning, nøytraliseres med Na^O^ og ekstraheres tre ganger med 50 ml methylenklorid. Den organiske fase tørkes, filtreres og inndampes og gir 800 mg 2-amino-4-methoxy-propanfosfonsyrediethyl-ester.
4.A)
790 mg N-(2-nitro-5-fluorfenyl)aminomethanfosfonsyre-diethy lester tilsettes i 50 ml ethanol 2,5 g RAney-nikkel og hydreres under hydrogen-normaltrykk ved romtemperatur i 2 timer. Etter avsuging fra katalysatoren inndampes det. Det oppnås
660 mg N- (2-amino-5-f luorfenyl) aminomethanfos f onsyrediethy lester.
Analogt fremstilles
N-(2-amino-4-fluorfenyl)aminomethanfosfonsyrediethylester l-[(2-amino-4-trifluormethylfenyl)amino] -—-4-methoxypropan-fosfonsyrediethylester
1-[N-(2-amino-4-fluorfenyl)amino]-ethanfosfonsyrediethylester 1-[N-(2-amino-5-fluorfenyl)-amino]-ethanfosfonsyrediethylester 1-(2-amino-4-trifluormethylfenyl)amino-2-methoxyethan N-l-(methansulfonyl)-N-2-(2-amino-4-trifluormethylfenyl)-ethylendiamin
N-l-(benzoylamino)-N-2-(2-amino-4-trifluormethylfenyl)-ethylendiamin
N-l-(4-klor-benzoylamino)-N-2-(2-amino-4-trifluormethylfenyl)-ethylendiamin
N-l-nicotinoylamino)-N-2- (2-amino-4-trifluormethylfenyl)-ethylendiamin
N-l-<£enylsulfonylamino) -N-2- (2-amino-4-trif luormethylfenyl) - ethylendiamin
Eksempel 1
1-[(6-trifluormethyl-7-[piperidin-l-yl]kinoksalin-2, 3-dion)-1-yl]-eddiksyreetylester oppvarmes i konsentrert saltsyre i 2,5 timer til 110 °C badtemperatur. Etter inndamping opptas det i vann, og det utfelte produkt avsuges. Det oppnås l-[(6-trifluormethyl-7-[piperidin-l-yl]kinoksalin-2,3-dion)-l-yl]-eddiksyre.
Analogt fremstilles: N-[6-trifluormethyl-7-amino-1,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxo-kinoksalin-l-yl]-eddiksyre.
Eksempel 2
N- r6- trifluormethyl- 7- amino- lr 2.3 r4-tetrahydro-2.3-dioxo-kinoksalin-l-yl 1 -eddi ksyreethylester
600 mg av den tilsvarende nitroforbindelse oppløses i ethanol og hydreres sammen med 100 mg Pd/C (10 %) il time ved hydrogen-normaltrykk og romtemperatur. Etter avsugning fra katalysator utkokes katalysatoren igjen med ethanol, det samlede filtrat inndampes, og det oppnås N-[6-trifluormethyl-7-amino-1,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxokinoksalin-l-yl]-eddiksyreethylester.
Eksempel 3
N-ffi-trifluormPthyl -7-ni tro-l .2.3.4-tetrahydro-^.3-dioxo-kinoksalin- l- yll-eddiksyreethylester
A.)
(1,1 mmol) 2-[(6-trifluormethylkinoksalin-2,3-dion-l-yl)'acetonitril kokes i 10 ml konsentrert saltsyre i 4 timer på tilbakeløp. Det utfelte produkt avsuges. Det oppnås 188 mg 2-[(6-trifluormethylkinoksalin-2,3-dion-l-yl)-eddiksyre.
BO
150 mg (0,52 mmol) 2-[(6-trifluormethylkinoksalin-2,3-dion-l-yl)eddiksyre kokes i 7 ml ethanolisk saltsyre i 2 timer på tilbakeløp. Deretter inndampes, resten oppløses i 4 ml methylenklorid og 1 ml acetonitril, tilsettes 120 mg nitroniumtetrafluorborat og omrøres i 2 timer ved romtemperatur. Deretter rystes med vann, tørkes, filtreres og inndampes.
Det oppnås N-[6-trifluormethy1-7-nitro-1,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxokinoksalin-l-y1]-eddiksyrethylester.
Eksempel 4
N-ffi-trifluormethyl-7-jori-l.2.3.4-tetrahydro-2.3-dioxo-kinoksalin- l- yl 1 - eddiksyreethylester
Den tilsvarende 7-aminoforbindelse opptas i ethanolisk saltsyre og inndampes, og hydrokloridet opptas i dimethylformamid og methylenjodid og tilsettes ved 80 °C badtemperatur i amylnitritt. Etter 3 timers omrøring ved denne temperatur inndampes satsen i vakuum. Det oppnås N- [6-trifluormethyl-7-jod-1,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxokinoksalin-l-yl]-eddiksyreethyl-ester .

Claims (3)

1. Forbindelser, karakterisert ved at de har formel I hvori R<1> betyr - (CH2) -Z, og R<5>, R6, R7 og R<8> er like eller forskjellige og betyr hydrogen, halogen, N02, CF3 eller NR9R10, hvorved Z betyr C02R<23>, hvor R<23> er H eller C^-alkyl, R9 og R1<0> er hydrogen, eller sammen med nitrogenatomet danner en piperidin-, morfolin-, tiomorfolin- eller 2,6-dimethyl-morfolinring, så vel som deres isomerer eller farmasøytisk akseptable salter.
2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at denne er 1-[6-trifluormethyl-7- [piperidin-l-yl]kinoksalin-2,3-dion)-1-yl]-eddiksyre.
3. Legemiddel, karakterisert ved at det inneholder en forbindelse med formel I ifølge krav l.
NO20001604A 1993-04-28 2000-03-28 Nye kinoksalindionderivater og legemidler inneholdende disse NO311428B1 (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4314591A DE4314591A1 (de) 1993-04-28 1993-04-28 Neue Chinoxalindionderivate, deren Herstellung und Verwendung in Arzneimitteln
DE19934344486 DE4344486A1 (de) 1993-12-21 1993-12-21 Neue Chinoxalindionderivate, deren Herstellung und Verwendung in Arzneimitteln
PCT/DE1994/000493 WO1994025469A1 (de) 1993-04-28 1994-04-28 Neue chinoxalindionderivative, deren herstellung und verwendung in arzneimitteln

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20001604L NO20001604L (no) 1995-12-28
NO20001604D0 NO20001604D0 (no) 2000-03-28
NO311428B1 true NO311428B1 (no) 2001-11-26

Family

ID=25925529

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO954315A NO308902B1 (no) 1993-04-28 1995-10-27 Nye kinoksalindionderivater og anvendelse i legemidler
NO20001604A NO311428B1 (no) 1993-04-28 2000-03-28 Nye kinoksalindionderivater og legemidler inneholdende disse

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO954315A NO308902B1 (no) 1993-04-28 1995-10-27 Nye kinoksalindionderivater og anvendelse i legemidler

Country Status (23)

Country Link
US (2) US5750525A (no)
EP (2) EP1002796A3 (no)
JP (1) JP3530190B2 (no)
KR (1) KR100293880B1 (no)
CN (1) CN1053190C (no)
AT (1) ATE196474T1 (no)
AU (1) AU690550B2 (no)
CA (1) CA2161425A1 (no)
CZ (1) CZ290295B6 (no)
DE (1) DE59409534D1 (no)
DK (1) DK0696288T3 (no)
ES (1) ES2150989T3 (no)
FI (1) FI955140A0 (no)
GR (1) GR3035053T3 (no)
HU (1) HUT73676A (no)
IL (1) IL109397A0 (no)
NO (2) NO308902B1 (no)
NZ (1) NZ265599A (no)
PL (1) PL180332B1 (no)
PT (1) PT696288E (no)
RU (1) RU2140420C1 (no)
SK (1) SK282851B6 (no)
WO (1) WO1994025469A1 (no)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6057304A (en) * 1992-10-26 2000-05-02 Schering Aktiengesellschaft Quinoxaline-phosphonic acid derivatives
ATE404201T1 (de) * 1992-06-22 2008-08-15 Univ California Glycinrezeptorantagonisten und ihre verwendung
HU217837B (hu) * 1994-05-18 2000-04-28 EGIS Gyógyszergyár Rt. Savamidok, ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények és eljárás a hatóanyagok előállítására
GB9419318D0 (en) * 1994-09-24 1994-11-09 Pfizer Ltd Therapeutic agents
EP0784054B1 (en) * 1994-09-27 2001-11-28 Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. 1,2,3,4-tetrahydroquinoxalinedione derivatives and use as glutamate receptor antagonists
DE4439493A1 (de) * 1994-10-25 1996-05-02 Schering Ag Neue Chinoxalindionderivate, deren Herstellung und Verwendung in Arzneimitteln
DE4439492A1 (de) * 1994-10-25 1996-05-02 Schering Ag Neue Chinoxalindionderivate, deren Herstellung und Verwendung in Arzneimitteln
DE19519979A1 (de) * 1995-05-24 1996-11-28 Schering Ag Neue Chinoxalindionderivate, deren Herstellung und Verwendung in Arzneimitteln
AU6516296A (en) * 1995-07-10 1997-02-10 Novartis Ag Novel quinoxaline- and quinoxalinylalkane-phosphonic acids
DE19545251A1 (de) * 1995-11-24 1997-05-28 Schering Ag Neue Chinoxalindionderivate, deren Herstellung und Verwendung in Arzneimitteln
TW448171B (en) * 1996-06-06 2001-08-01 Yamanouchi Pharma Co Ltd Imidazole-substituted quinoxalinedione derivatives
NZ334898A (en) * 1996-10-23 2000-09-29 Warner Lambert Co Substituted gamma aminobutyric acids as pharamceutical agents
ATE325128T1 (de) * 1996-10-24 2006-06-15 Novartis Pharma Gmbh Substituierte aminoalkanphosphonsäuren
DE19728326A1 (de) * 1997-06-27 1999-01-07 Schering Ag Neue Chinoxalindionderivate, deren Herstellung und Verwendung in Arzneimitteln
DE19737446A1 (de) * 1997-08-22 1999-02-25 Schering Ag Verfahren zur Herstellung von Phosphonsäurederivaten
BR9811739A (pt) * 1997-09-01 2000-09-19 Kyorin Seiyaku Kk Derivados de ácido quinoxalinacarbóxilico assimetricamente dissubstituìdo em 6,7, seus sais de adição, e processos para a preparação de ambos
US6015800A (en) * 1997-09-03 2000-01-18 Warner-Lambert Company Substituted quinoxaline-2-ones as glutamate receptor antagonists
EP1100504A2 (en) * 1998-07-02 2001-05-23 Eisai Co., Ltd. Pharmaceutical compositions and their uses for treatment of demyelinating disorders
US6825192B1 (en) 1999-02-15 2004-11-30 Eisai Co., Ltd. Heterodiazinone derivatives
FR2791982B1 (fr) * 1999-04-06 2002-12-27 Inst Nat Sante Rech Med Inhibiteurs de lta4 hydrolase et leurs applications therapeutiques.
NZ522773A (en) 2000-06-12 2005-06-24 Eisai Co Ltd 1,2-dihydropyridine compounds, manufacturing method thereof and use thereof
GB0129260D0 (en) 2001-12-06 2002-01-23 Eisai London Res Lab Ltd Pharmaceutical compositions and their uses
MY148809A (en) 2004-07-06 2013-05-31 Eisai R&D Man Co Ltd Crystals of 1,2-dihydropyridine compound and their production process
CN100490835C (zh) * 2004-12-14 2009-05-27 朱木林 一种治疗骨折的药物
EP2338492A1 (en) 2009-12-24 2011-06-29 Universidad del Pais Vasco Methods and compositions for the treatment of alzheimer
CN113226286B (zh) 2018-12-14 2024-08-20 卫材R&D管理有限公司 1,2-二氢吡啶化合物的水基药物制剂
CN112142797B (zh) * 2020-09-11 2023-07-14 江西师范大学 含磷的喹喔啉类化合物及其制备方法和应用

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NO179551C (no) * 1987-11-10 1996-10-30 Novo Nordisk As Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk virksomme kinoxalinforbindelser
IL90315A0 (en) * 1988-06-01 1989-12-15 Ferrosan As Imidazoquinoxaline compounds,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DK69790D0 (da) * 1990-03-16 1990-03-16 Novo Nordisk As Heterocykliske forbindelser, deres fremstilling af anvendelse
EP0556393B1 (en) * 1990-11-06 2000-07-26 Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. Fused pyrazine derivative
PT101004B (pt) * 1991-10-26 1999-10-29 Schering Ag Derivados da quinoxalina, processo para a sua preparacao e composicoes farmaceuticas que os contem
ATE404201T1 (de) * 1992-06-22 2008-08-15 Univ California Glycinrezeptorantagonisten und ihre verwendung

Also Published As

Publication number Publication date
DE59409534D1 (de) 2000-10-26
EP1002796A2 (de) 2000-05-24
RU2140420C1 (ru) 1999-10-27
CZ282895A3 (en) 1996-02-14
NO20001604L (no) 1995-12-28
HU9503078D0 (en) 1995-12-28
KR100293880B1 (ko) 2001-09-17
FI955140A (fi) 1995-10-27
CN1053190C (zh) 2000-06-07
NZ265599A (en) 1997-10-24
JP3530190B2 (ja) 2004-05-24
CN1153517A (zh) 1997-07-02
NO308902B1 (no) 2000-11-13
GR3035053T3 (en) 2001-03-30
IL109397A0 (en) 1994-07-31
EP0696288B1 (de) 2000-09-20
AU690550B2 (en) 1998-04-30
ES2150989T3 (es) 2000-12-16
FI955140A0 (fi) 1995-10-27
NO954315L (no) 1995-12-28
JPH08508037A (ja) 1996-08-27
DK0696288T3 (da) 2000-11-13
US5955461A (en) 1999-09-21
US5750525A (en) 1998-05-12
WO1994025469A1 (de) 1994-11-10
PT696288E (pt) 2001-01-31
CZ290295B6 (cs) 2002-07-17
NO954315D0 (no) 1995-10-27
HUT73676A (en) 1996-09-30
EP1002796A3 (de) 2001-09-12
SK131895A3 (en) 1996-07-03
EP0696288A1 (de) 1996-02-14
AU6675594A (en) 1994-11-21
SK282851B6 (sk) 2002-12-03
CA2161425A1 (en) 1994-11-10
NO20001604D0 (no) 2000-03-28
PL317075A1 (en) 1997-03-03
ATE196474T1 (de) 2000-10-15
PL180332B1 (pl) 2001-01-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO311428B1 (no) Nye kinoksalindionderivater og legemidler inneholdende disse
JP4865559B2 (ja) 鎮痛活性を有するインダゾール
JPH0372061B2 (no)
RU2140421C1 (ru) Производные бензо(f)хиноксалиндиона, способы их получения и лекарственное средство
RU2140924C1 (ru) Производные пиридо(1,2,3-de)хиноксалина, способы их получения, лекарственное средство
DE19519979A1 (de) Neue Chinoxalindionderivate, deren Herstellung und Verwendung in Arzneimitteln
DE4344486A1 (de) Neue Chinoxalindionderivate, deren Herstellung und Verwendung in Arzneimitteln
CZ160498A3 (cs) Deriváty chinoxalindionu, způsob jejich výroby a jejich použití v léčivech
DE4314591A1 (de) Neue Chinoxalindionderivate, deren Herstellung und Verwendung in Arzneimitteln
FR2944284A1 (fr) Derives de n-°7-aza-bicyclo°2.2.1!hept-1-yl)-aryl-methyl! -benzamide, leur preparation et leur application en therapeutique
CA2751863A1 (fr) Derives de n-[(2-aza-bicyclo[2.1.1]hex-1-yl]-aryl-methyl]-benzamide, leur preparation et leur application en therapeutique
CA2751866A1 (fr) Derives de n-[(6-aza-bicyclo[3.2.1]oct-1-yl)-aryl-methyl]-benzamide, leur preparation et leur application en therapeutique

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees