RU2140420C1 - Производные хиноксалиндиона, способы их получения, фармацевтическое средство на их основе - Google Patents
Производные хиноксалиндиона, способы их получения, фармацевтическое средство на их основе Download PDFInfo
- Publication number
- RU2140420C1 RU2140420C1 RU95120088A RU95120088A RU2140420C1 RU 2140420 C1 RU2140420 C1 RU 2140420C1 RU 95120088 A RU95120088 A RU 95120088A RU 95120088 A RU95120088 A RU 95120088A RU 2140420 C1 RU2140420 C1 RU 2140420C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- acid
- trifluoromethyl
- nitro
- tetrahydro
- quinoxaline
- Prior art date
Links
- SEPKUNXLGWMPHL-UHFFFAOYSA-N quinoxaline-2,3-dione Chemical class C1=CC=CC2=NC(=O)C(=O)N=C21 SEPKUNXLGWMPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 15
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 title claims abstract 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title abstract description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title abstract 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 28
- 102000003678 AMPA Receptors Human genes 0.000 claims abstract description 8
- 108090000078 AMPA Receptors Proteins 0.000 claims abstract description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 87
- -1 diethyl ether (6-nitro-7-trifluoroethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxo-quinoxaline-1-yl) methanephosphonic acid Chemical compound 0.000 claims description 76
- YACKEPLHDIMKIO-UHFFFAOYSA-N methylphosphonic acid Chemical compound CP(O)(O)=O YACKEPLHDIMKIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 27
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 25
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 24
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 24
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 19
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 16
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 13
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 11
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 10
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- 125000005322 morpholin-1-yl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 6
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 claims description 6
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 5
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- JSIIDHTZDFOSEO-UHFFFAOYSA-N 6-morpholin-4-yl-7-(trifluoromethyl)quinoxaline-2,3-dione Chemical compound FC(F)(F)C1=CC2=NC(=O)C(=O)N=C2C=C1N1CCOCC1 JSIIDHTZDFOSEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229940088623 biologically active substance Drugs 0.000 claims description 3
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- WNASZINTGKMTHH-UHFFFAOYSA-N 6-(1H-imidazol-2-yl)-7-(trifluoromethyl)quinoxaline-2,3-dione Chemical compound FC(C1=CC2=NC(C(N=C2C=C1C=1NC=CN=1)=O)=O)(F)F WNASZINTGKMTHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RVZLIRSIRALDPQ-UHFFFAOYSA-N [7-(4-methylimidazol-1-yl)-6-nitro-2,3-dioxo-4h-quinoxalin-1-yl]methylphosphonic acid Chemical compound C1=NC(C)=CN1C(C(=C1)[N+]([O-])=O)=CC2=C1NC(=O)C(=O)N2CP(O)(O)=O RVZLIRSIRALDPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GATNOFPXSDHULC-UHFFFAOYSA-N ethylphosphonic acid Chemical compound CCP(O)(O)=O GATNOFPXSDHULC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 2
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims 4
- DZDHYJZHRUHQIF-UHFFFAOYSA-N 6-(4-methylimidazol-1-yl)-7-(trifluoromethyl)quinoxaline-2,3-dione Chemical compound C1=NC(C)=CN1C1=CC2=NC(=O)C(=O)N=C2C=C1C(F)(F)F DZDHYJZHRUHQIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QSUXMHLLKYRFIJ-UHFFFAOYSA-N P(O)(O)=O.CC=1N(C=C(N1)C)C1=C(C=C2NC(C(N(C2=C1)C)=O)=O)[N+](=O)[O-] Chemical compound P(O)(O)=O.CC=1N(C=C(N1)C)C1=C(C=C2NC(C(N(C2=C1)C)=O)=O)[N+](=O)[O-] QSUXMHLLKYRFIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims 1
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 74
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 36
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 31
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 25
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 19
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 19
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 18
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- NYYLZXREFNYPKB-UHFFFAOYSA-N 1-[ethoxy(methyl)phosphoryl]oxyethane Chemical compound CCOP(C)(=O)OCC NYYLZXREFNYPKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VGUWZCUCNQXGBU-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]-5-nitro-1h-indole Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CNC2=CC=C([N+]([O-])=O)C=C12 VGUWZCUCNQXGBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 14
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 description 9
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 9
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 9
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 8
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ARVPVDIRPSNEGL-UHFFFAOYSA-N 6-piperidin-1-yl-7-(trifluoromethyl)quinoxaline-2,3-dione Chemical compound FC(F)(F)C1=CC2=NC(=O)C(=O)N=C2C=C1N1CCCCC1 ARVPVDIRPSNEGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 4
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 4
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 4
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AATNZNJRDOVKDD-UHFFFAOYSA-N 1-[ethoxy(ethyl)phosphoryl]oxyethane Chemical compound CCOP(=O)(CC)OCC AATNZNJRDOVKDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HLDFCCHSOZWKAA-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-2-nitro-4-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1F HLDFCCHSOZWKAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N bromo(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)Br IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 description 3
- UIBCDEFKKLRXHR-UHFFFAOYSA-N diethoxyphosphorylmethanamine Chemical compound CCOP(=O)(CN)OCC UIBCDEFKKLRXHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 3
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000003009 phosphonic acids Chemical class 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- MGRVRXRGTBOSHW-UHFFFAOYSA-N (aminomethyl)phosphonic acid Chemical compound NCP(O)(O)=O MGRVRXRGTBOSHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBOKWKXETLTPQV-UHFFFAOYSA-N 2,3-dioxo-1,4-dihydroquinoxaline-6-carbonitrile Chemical compound C1=C(C#N)C=C2NC(=O)C(=O)NC2=C1 NBOKWKXETLTPQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JRMAQQQTXDJDNC-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxy-2-oxoacetic acid Chemical compound CCOC(=O)C(O)=O JRMAQQQTXDJDNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LNUUTTISQLBVQN-UHFFFAOYSA-N 2-n-(diethoxyphosphorylmethyl)-4-fluorobenzene-1,2-diamine Chemical compound CCOP(=O)(OCC)CNC1=CC(F)=CC=C1N LNUUTTISQLBVQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KLTQNKUJBXCFIM-UHFFFAOYSA-N 2-n-(diethoxyphosphorylmethyl)-4-morpholin-4-yl-5-(trifluoromethyl)benzene-1,2-diamine Chemical compound C1=C(N)C(NCP(=O)(OCC)OCC)=CC(N2CCOCC2)=C1C(F)(F)F KLTQNKUJBXCFIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LQYHXNVADRVPSM-UHFFFAOYSA-N 4-(diethoxyphosphorylmethyl)-6-fluoro-1h-quinoxaline-2,3-dione Chemical compound FC1=CC=C2NC(=O)C(=O)N(CP(=O)(OCC)OCC)C2=C1 LQYHXNVADRVPSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KPSXTUJUHSLUFQ-UHFFFAOYSA-N 5-(4-methylimidazol-1-yl)quinoxaline-2,3-dione Chemical compound C1=NC(C)=CN1C1=CC=CC2=NC(=O)C(=O)N=C12 KPSXTUJUHSLUFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GYVKCYDGPWUNKB-UHFFFAOYSA-N 6-(azepan-1-yl)-7-(trifluoromethyl)quinoxaline-2,3-dione Chemical compound FC(F)(F)C1=CC2=NC(=O)C(=O)N=C2C=C1N1CCCCCC1 GYVKCYDGPWUNKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBSFJXGQEYKLPO-UHFFFAOYSA-N 6-(propylamino)-7-(trifluoromethyl)quinoxaline-2,3-dione Chemical compound O=C1C(=O)N=C2C=C(C(F)(F)F)C(NCCC)=CC2=N1 FBSFJXGQEYKLPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMZQGJSVTZTEIK-UHFFFAOYSA-N 6-(trifluoromethyl)quinoxaline-2,3-dione Chemical compound O=C1C(=O)N=C2C=C(C(F)(F)F)C=CC2=N1 SMZQGJSVTZTEIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBVZPRBAQIKRDY-UHFFFAOYSA-N 6-amino-7-(trifluoromethyl)quinoxaline-2,3-dione Chemical compound O=C1C(=O)N=C2C=C(C(F)(F)F)C(N)=CC2=N1 VBVZPRBAQIKRDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KJGFGFYEXICWON-UHFFFAOYSA-N N-[2,3-dioxo-7-(trifluoromethyl)quinoxalin-6-yl]acetamide Chemical compound FC(C1=CC2=NC(C(N=C2C=C1NC(C)=O)=O)=O)(F)F KJGFGFYEXICWON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N N-iodosuccinimide Chemical compound IN1C(=O)CCC1=O LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 2
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VNQABZCSYCTZMS-UHFFFAOYSA-N Orthoform Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C(N)=C1 VNQABZCSYCTZMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001989 diazonium salts Chemical class 0.000 description 2
- NZZFYRREKKOMAT-UHFFFAOYSA-N diiodomethane Chemical compound ICI NZZFYRREKKOMAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 230000002461 excitatory amino acid Effects 0.000 description 2
- 239000003257 excitatory amino acid Substances 0.000 description 2
- RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N fexofenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C(O)=O)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- QFWPJPIVLCBXFJ-UHFFFAOYSA-N glymidine Chemical compound N1=CC(OCCOC)=CN=C1NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 QFWPJPIVLCBXFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 150000007928 imidazolide derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- ZKBIYCKAMFKCNV-UHFFFAOYSA-N n'-[2-nitro-4-(trifluoromethyl)phenyl]ethane-1,2-diamine Chemical compound NCCNC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1[N+]([O-])=O ZKBIYCKAMFKCNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KNRNVLUGSUEDEY-UHFFFAOYSA-N n-(diethoxyphosphorylmethyl)-5-fluoro-2-nitroaniline Chemical compound CCOP(=O)(OCC)CNC1=CC(F)=CC=C1[N+]([O-])=O KNRNVLUGSUEDEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IFRUKBXREHWMIO-UHFFFAOYSA-N n-(diethoxyphosphorylmethyl)-5-morpholin-4-yl-2-nitro-4-(trifluoromethyl)aniline Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(NCP(=O)(OCC)OCC)=CC(N2CCOCC2)=C1C(F)(F)F IFRUKBXREHWMIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 2
- XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N quinoxaline Chemical compound N1=CC=NC2=CC=CC=C21 XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N sarcosine Chemical compound C[NH2+]CC([O-])=O FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N tetrabromomethane Chemical compound BrC(Br)(Br)Br HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl iodide Chemical compound C[Si](C)(C)I CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CUGDYSSBTWBKII-LXGUWJNJSA-N (2r,3r,4r,5s)-6-(dimethylamino)hexane-1,2,3,4,5-pentol Chemical compound CN(C)C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO CUGDYSSBTWBKII-LXGUWJNJSA-N 0.000 description 1
- IKXCHOUDIPZROZ-LXGUWJNJSA-N (2r,3r,4r,5s)-6-(ethylamino)hexane-1,2,3,4,5-pentol Chemical compound CCNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO IKXCHOUDIPZROZ-LXGUWJNJSA-N 0.000 description 1
- JQSHMXVUDWFQGB-UHFFFAOYSA-N (6-fluoro-7-nitro-2,3-dioxo-4h-quinoxalin-1-yl)methylphosphonic acid Chemical compound [O-][N+](=O)C1=C(F)C=C2NC(=O)C(=O)N(CP(O)(=O)O)C2=C1 JQSHMXVUDWFQGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKZBDZWPQGZFPO-UHFFFAOYSA-N (6-imidazol-1-yl-7-nitro-2,3-dioxo-4h-quinoxalin-1-yl)methylphosphonic acid Chemical compound C1=C2NC(=O)C(=O)N(CP(O)(=O)O)C2=CC([N+]([O-])=O)=C1N1C=CN=C1 AKZBDZWPQGZFPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QLCKPWOXJPODDE-UHFFFAOYSA-N (6-morpholin-4-yl-7-nitro-2,3-dioxo-4h-quinoxalin-1-yl)methylphosphonic acid Chemical compound C1=C2NC(=O)C(=O)N(CP(O)(=O)O)C2=CC([N+]([O-])=O)=C1N1CCOCC1 QLCKPWOXJPODDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVXBLQZJLJHYHU-UHFFFAOYSA-N (7-fluoro-6-nitro-2,3-dioxo-4h-quinoxalin-1-yl)methylphosphonic acid Chemical compound FC1=C([N+]([O-])=O)C=C2NC(=O)C(=O)N(CP(O)(=O)O)C2=C1 IVXBLQZJLJHYHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFDCUIHEGCWDMS-UHFFFAOYSA-N (7-morpholin-4-yl-6-nitro-2,3-dioxo-4h-quinoxalin-1-yl)methylphosphonic acid Chemical compound [O-][N+](=O)C=1C=C2NC(=O)C(=O)N(CP(O)(=O)O)C2=CC=1N1CCOCC1 FFDCUIHEGCWDMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWDNQPICJJWMLL-UHFFFAOYSA-N (7-nitro-2,3-dioxo-7-thiomorpholin-4-yl-4,6-dihydroquinoxalin-1-yl)methylphosphonic acid Chemical compound C1=C2N(CP(O)(=O)O)C(=O)C(=O)NC2=CCC1([N+]([O-])=O)N1CCSCC1 BWDNQPICJJWMLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N (n-propan-2-yloxycarbonylanilino) acetate Chemical compound CC(C)OC(=O)N(OC(C)=O)C1=CC=CC=C1 ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003626 1,2,4-triazol-1-yl group Chemical group [*]N1N=C([H])N=C1[H] 0.000 description 1
- PQVMDGCFESWEKR-UHFFFAOYSA-N 1-(6-fluoro-7-nitro-2,3-dioxo-4h-quinoxalin-1-yl)ethylphosphonic acid Chemical compound [O-][N+](=O)C1=C(F)C=C2NC(=O)C(=O)N(C(C)P(O)(O)=O)C2=C1 PQVMDGCFESWEKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEAGHMZSNNJERS-UHFFFAOYSA-N 1-(6-imidazol-1-yl-7-nitro-2,3-dioxo-4h-quinoxalin-1-yl)ethylphosphonic acid Chemical compound C1=C2NC(=O)C(=O)N(C(C)P(O)(O)=O)C2=CC([N+]([O-])=O)=C1N1C=CN=C1 DEAGHMZSNNJERS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNEQVEOWOHVHDK-UHFFFAOYSA-N 1-(6-morpholin-4-yl-7-nitro-2,3-dioxo-4h-quinoxalin-1-yl)ethylphosphonic acid Chemical compound C1=C2NC(=O)C(=O)N(C(C)P(O)(O)=O)C2=CC([N+]([O-])=O)=C1N1CCOCC1 QNEQVEOWOHVHDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZPGKMJPGSAWDB-UHFFFAOYSA-N 1-(7-fluoro-6-nitro-2,3-dioxo-4h-quinoxalin-1-yl)ethylphosphonic acid Chemical compound FC1=C([N+]([O-])=O)C=C2NC(=O)C(=O)N(C(C)P(O)(O)=O)C2=C1 RZPGKMJPGSAWDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQDPZYUWAMTHGI-UHFFFAOYSA-N 1-(7-imidazol-1-yl-6-nitro-2,3-dioxo-4h-quinoxalin-1-yl)ethylphosphonic acid Chemical compound [O-][N+](=O)C=1C=C2NC(=O)C(=O)N(C(C)P(O)(O)=O)C2=CC=1N1C=CN=C1 QQDPZYUWAMTHGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXIDQQQGISFNNP-UHFFFAOYSA-N 1-(7-morpholin-4-yl-6-nitro-2,3-dioxo-4h-quinoxalin-1-yl)ethylphosphonic acid Chemical compound [O-][N+](=O)C=1C=C2NC(=O)C(=O)N(C(C)P(O)(O)=O)C2=CC=1N1CCOCC1 PXIDQQQGISFNNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILNJXRGRBWVLTD-UHFFFAOYSA-N 1-[2,3-dioxo-7-(propylamino)-6-(trifluoromethyl)-4h-quinoxalin-1-yl]ethylphosphonic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(C)N1C(=O)C(=O)NC2=C1C=C(NCCC)C(C(F)(F)F)=C2 ILNJXRGRBWVLTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLJHGTDPTLPYAR-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(diethoxyphosphorylmethylamino)phenyl]-5-phenyl-4-(trifluoromethyl)piperazin-2-amine Chemical compound CCOP(=O)(OCC)CNC1=CC=CC=C1N1C(N)CN(C(F)(F)F)C(C=2C=CC=CC=2)C1 KLJHGTDPTLPYAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XOHRVLAIUSIAOW-UHFFFAOYSA-N 1-[5-chloro-2-nitro-4-(trifluoromethyl)anilino]ethylphosphonic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(C)NC1=CC(Cl)=C(C(F)(F)F)C=C1[N+]([O-])=O XOHRVLAIUSIAOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CRBCEHVVBALBRX-UHFFFAOYSA-N 1-[7-(hexylamino)-2,3-dioxo-6-(trifluoromethyl)-4h-quinoxalin-1-yl]ethylphosphonic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(C)N1C(=O)C(=O)NC2=C1C=C(NCCCCCC)C(C(F)(F)F)=C2 CRBCEHVVBALBRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CUGGFMXHSORZPS-UHFFFAOYSA-N 1-[7-amino-2,3-dioxo-6-(trifluoromethyl)-4h-quinoxalin-1-yl]ethylphosphonic acid Chemical compound NC1=C(C(F)(F)F)C=C2NC(=O)C(=O)N(C(C)P(O)(O)=O)C2=C1 CUGGFMXHSORZPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGCHLAJIRWDGFE-UHFFFAOYSA-N 1-aminopropane-1,1-diol Chemical compound CCC(N)(O)O ZGCHLAJIRWDGFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZUPZGFPHUVJKC-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-methoxyethane Chemical compound COCCBr YZUPZGFPHUVJKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQAAQHWGIOAIST-UHFFFAOYSA-N 1-diethoxyphosphorylethanamine Chemical compound CCOP(=O)(C(C)N)OCC SQAAQHWGIOAIST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWLBHSCMTAWYBA-UHFFFAOYSA-N 1-n-(diethoxyphosphorylmethyl)-4-fluorobenzene-1,2-diamine Chemical compound CCOP(=O)(OCC)CNC1=CC=C(F)C=C1N WWLBHSCMTAWYBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical compound N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJXOVESYJFXCGI-UHFFFAOYSA-N 2,4-difluoro-1-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(F)C=C1F RJXOVESYJFXCGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNVIQLPOGUDBSU-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylmorpholine Chemical compound CC1CNCC(C)O1 HNVIQLPOGUDBSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJLUBHOZZTYQIP-UHFFFAOYSA-N 2-[5-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-1,3,4-oxadiazol-2-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C1=NN=C(O1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2 YJLUBHOZZTYQIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 1
- KJJPLEZQSCZCKE-UHFFFAOYSA-N 2-aminopropane-1,3-diol Chemical compound OCC(N)CO KJJPLEZQSCZCKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVRJQAZMBSRGHS-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-1-[2-nitro-4-(trifluoromethyl)phenyl]ethanamine Chemical compound [N+](=O)([O-])C1=C(C=CC(=C1)C(F)(F)F)C(COC)N AVRJQAZMBSRGHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASUDFOJKTJLAIK-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyethanamine Chemical compound COCCN ASUDFOJKTJLAIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRPBSNVVLOUATC-UHFFFAOYSA-N 2-n-(diethoxyphosphorylmethyl)-4-(4-methylimidazol-1-yl)-5-(trifluoromethyl)benzene-1,2-diamine Chemical compound C1=C(N)C(NCP(=O)(OCC)OCC)=CC(N2C=C(C)N=C2)=C1C(F)(F)F DRPBSNVVLOUATC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLOSRKYZYCNZQW-UHFFFAOYSA-N 2-n-(diethoxyphosphorylmethyl)-4-piperidin-1-yl-5-(trifluoromethyl)benzene-1,2-diamine Chemical compound C1=C(N)C(NCP(=O)(OCC)OCC)=CC(N2CCCCC2)=C1C(F)(F)F ZLOSRKYZYCNZQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGZSKRPXQZMGQV-UHFFFAOYSA-N 3-[2,3-dioxo-6-(trifluoromethyl)-4h-quinoxalin-1-yl]propanenitrile Chemical compound N#CCCN1C(=O)C(=O)NC2=CC(C(F)(F)F)=CC=C21 YGZSKRPXQZMGQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOCNLEPGVCPSHK-UHFFFAOYSA-N 4-(1-diethoxyphosphoryl-3-methoxypropyl)-7-(trifluoromethyl)-1h-quinoxaline-2,3-dione Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C=C2NC(=O)C(=O)N(C(CCOC)P(=O)(OCC)OCC)C2=C1 YOCNLEPGVCPSHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMWHSJMVAPDSES-UHFFFAOYSA-N 4-(1-diethoxyphosphorylethyl)-6-fluoro-7-nitro-1H-quinoxaline-2,3-dione Chemical compound FC1=C([N+]([O-])=O)C=C2NC(=O)C(=O)N(C(C)P(=O)(OCC)OCC)C2=C1 IMWHSJMVAPDSES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQNAOODEELEJIF-UHFFFAOYSA-N 4-(1-diethoxyphosphorylethylamino)-3-nitrobenzonitrile Chemical compound CCOP(=O)(OCC)C(C)NC1=CC=C(C#N)C=C1[N+]([O-])=O YQNAOODEELEJIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNTHYBNFWNRJDM-UHFFFAOYSA-N 4-(2-methoxyethyl)-1H-quinoxaline-2,3-dione Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)C(=O)N(CCOC)C2=C1 SNTHYBNFWNRJDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFAMERFGACBNRD-UHFFFAOYSA-N 4-(2h-tetrazol-5-ylmethyl)-7-(trifluoromethyl)-1h-quinoxaline-2,3-dione Chemical compound O=C1C(=O)NC2=CC(C(F)(F)F)=CC=C2N1CC1=NN=NN1 FFAMERFGACBNRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTIMDVZLYPAWTA-UHFFFAOYSA-N 4-(diethoxyphosphorylmethyl)-6-(2,4-dimethylimidazol-1-yl)-7-nitro-1H-quinoxaline-2,3-dione Chemical compound [O-][N+](=O)C=1C=C2NC(=O)C(=O)N(CP(=O)(OCC)OCC)C2=CC=1N1C=C(C)N=C1C KTIMDVZLYPAWTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHBDABSXFJRRHW-UHFFFAOYSA-N 4-(diethoxyphosphorylmethyl)-6-(2-methylimidazol-1-yl)-7-nitro-1h-quinoxaline-2,3-dione Chemical compound [O-][N+](=O)C=1C=C2NC(=O)C(=O)N(CP(=O)(OCC)OCC)C2=CC=1N1C=CN=C1C HHBDABSXFJRRHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROJDLPXMXZEMPC-UHFFFAOYSA-N 4-(diethoxyphosphorylmethyl)-6-(4-methylimidazol-1-yl)-7-nitro-1h-quinoxaline-2,3-dione Chemical compound [O-][N+](=O)C=1C=C2NC(=O)C(=O)N(CP(=O)(OCC)OCC)C2=CC=1N1C=NC(C)=C1 ROJDLPXMXZEMPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JSDUALLBLSLZTR-UHFFFAOYSA-N 4-(diethoxyphosphorylmethyl)-6-morpholin-4-yl-7-nitro-1h-quinoxaline-2,3-dione Chemical compound [O-][N+](=O)C=1C=C2NC(=O)C(=O)N(CP(=O)(OCC)OCC)C2=CC=1N1CCOCC1 JSDUALLBLSLZTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJALDKJQTMLCIT-UHFFFAOYSA-N 4-(diethoxyphosphorylmethyl)-7-imidazol-1-yl-6-nitro-1h-quinoxaline-2,3-dione Chemical compound C1=C2NC(=O)C(=O)N(CP(=O)(OCC)OCC)C2=CC([N+]([O-])=O)=C1N1C=CN=C1 JJALDKJQTMLCIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RARPPTVJJAHQEF-UHFFFAOYSA-N 4-(diethoxyphosphorylmethyl)-7-morpholin-4-yl-6-nitro-1H-quinoxaline-2,3-dione Chemical compound C1=C2NC(=O)C(=O)N(CP(=O)(OCC)OCC)C2=CC([N+]([O-])=O)=C1N1CCOCC1 RARPPTVJJAHQEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYSVFIRUPZDFMW-UHFFFAOYSA-N 4-(diethoxyphosphorylmethyl)-7-nitro-6-thiomorpholin-4-yl-1h-quinoxaline-2,3-dione Chemical compound [O-][N+](=O)C=1C=C2NC(=O)C(=O)N(CP(=O)(OCC)OCC)C2=CC=1N1CCSCC1 KYSVFIRUPZDFMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCPFBOMFLBXPSX-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(1h-imidazol-2-yl)ethyl]-7-(trifluoromethyl)-1h-quinoxaline-2,3-dione Chemical compound O=C1C(=O)NC2=CC(C(F)(F)F)=CC=C2N1CCC1=NC=CN1 XCPFBOMFLBXPSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WIFPJDJJFUSIFP-UHFFFAOYSA-N 4-aminobutane-1,2,3-triol Chemical compound NCC(O)C(O)CO WIFPJDJJFUSIFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBLPHYSLHRGMNW-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-3-nitrobenzonitrile Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(C#N)=CC=C1Cl XBLPHYSLHRGMNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVENFWHCUPKPPD-UHFFFAOYSA-N 6-(hexan-2-ylamino)-7-(trifluoromethyl)quinoxaline-2,3-dione Chemical compound O=C1C(=O)N=C2C=C(C(F)(F)F)C(NC(C)CCCC)=CC2=N1 AVENFWHCUPKPPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MEQNTHQEYUFMBJ-UHFFFAOYSA-N 6-iodo-4-(2-methoxyethyl)-7-(trifluoromethyl)-1h-quinoxaline-2,3-dione Chemical compound IC1=C(C(F)(F)F)C=C2NC(=O)C(=O)N(CCOC)C2=C1 MEQNTHQEYUFMBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 206010002660 Anoxia Diseases 0.000 description 1
- 241000976983 Anoxia Species 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 0 Cc(c(*)c(*)c(N*I)c1N)c1S Chemical compound Cc(c(*)c(*)c(N*I)c1N)c1S 0.000 description 1
- 229910021589 Copper(I) bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010013654 Drug abuse Diseases 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 102000018899 Glutamate Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010027915 Glutamate Receptors Proteins 0.000 description 1
- SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N Glutaraldehyde Chemical compound O=CCCCC=O SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 1
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 238000005684 Liebig rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical compound OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000297 Sandmeyer reaction Methods 0.000 description 1
- 108010077895 Sarcosine Proteins 0.000 description 1
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N Trifluoroethanol Chemical compound OCC(F)(F)F RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- KXBVSNBHZQGUDW-UHFFFAOYSA-N [1-[2,3-dioxo-6-(trifluoromethyl)-4h-quinoxalin-1-yl]-3-methoxypropyl]phosphonic acid Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C=C2NC(=O)C(=O)N(C(CCOC)P(O)(O)=O)C2=C1 KXBVSNBHZQGUDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBOICKOAMZPUEZ-UHFFFAOYSA-N [5-chloro-2-nitro-4-(trifluoromethyl)anilino]methylphosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)CNC1=CC(Cl)=C(C(F)(F)F)C=C1[N+]([O-])=O WBOICKOAMZPUEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRRUDEZRIVSFNT-UHFFFAOYSA-N [7-(2,4-dimethylimidazol-1-yl)-6-nitro-2,3-dioxo-4h-quinoxalin-1-yl]methylphosphonic acid Chemical compound CC1=NC(C)=CN1C(C(=C1)[N+]([O-])=O)=CC2=C1NC(=O)C(=O)N2CP(O)(O)=O QRRUDEZRIVSFNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVOUONWHACWXDZ-UHFFFAOYSA-N [7-(2-methylimidazol-1-yl)-6-nitro-2,3-dioxo-4h-quinoxalin-1-yl]methylphosphonic acid Chemical compound CC1=NC=CN1C(C(=C1)[N+]([O-])=O)=CC2=C1NC(=O)C(=O)N2CP(O)(O)=O VVOUONWHACWXDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 238000007171 acid catalysis Methods 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229910001516 alkali metal iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940059260 amidate Drugs 0.000 description 1
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 1
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000007953 anoxia Effects 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N azepane Chemical compound C1CCCNCC1 ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000043 benzamido group Chemical group [H]N([*])C(=O)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 1
- RWCCWEUUXYIKHB-UHFFFAOYSA-N benzophenone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C1=CC=CC=C1 RWCCWEUUXYIKHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012965 benzophenone Substances 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGSPXMVUFBBBMO-UHFFFAOYSA-N beta-aminopropionitrile Chemical compound NCCC#N AGSPXMVUFBBBMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 208000025434 cerebellar degeneration Diseases 0.000 description 1
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- AEBMLIHCHCWJKQ-UHFFFAOYSA-N chloroethane;oxalic acid Chemical compound CCCl.OC(=O)C(O)=O AEBMLIHCHCWJKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003920 cocaine Drugs 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005661 deetherification reaction Methods 0.000 description 1
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-O diazynium Chemical compound [NH+]#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 238000007345 electrophilic aromatic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 229940031098 ethanolamine Drugs 0.000 description 1
- NPUKDXXFDDZOKR-LLVKDONJSA-N etomidate Chemical compound CCOC(=O)C1=CN=CN1[C@H](C)C1=CC=CC=C1 NPUKDXXFDDZOKR-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- LNTHITQWFMADLM-UHFFFAOYSA-N gallic acid Chemical class OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 LNTHITQWFMADLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 229960000587 glutaral Drugs 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002390 heteroarenes Chemical class 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 description 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 1
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- OWFXIOWLTKNBAP-UHFFFAOYSA-N isoamyl nitrite Chemical compound CC(C)CCON=O OWFXIOWLTKNBAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- FISRGBICZQXBOD-UHFFFAOYSA-N methane phosphoric acid Chemical compound C.C.OP(O)(O)=O FISRGBICZQXBOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYFFGSSZFBZTAH-UHFFFAOYSA-N methylaminomethanetriol Chemical compound CNC(O)(O)O FYFFGSSZFBZTAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKBGEWXEAPTVCK-UHFFFAOYSA-M methyltrioctylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCC[N+](C)(CCCCCCCC)CCCCCCCC XKBGEWXEAPTVCK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- MIAKIEOHNSTAAB-UHFFFAOYSA-N n'-[2-nitro-4-(trifluoromethyl)phenyl]ethane-1,2-diamine;hydrochloride Chemical compound Cl.NCCNC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1[N+]([O-])=O MIAKIEOHNSTAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMTQTZZNZCILKD-UHFFFAOYSA-N n-(1-diethoxyphosphorylethyl)-5-(1h-imidazol-2-yl)-2-nitro-4-(trifluoromethyl)aniline Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(NC(C)P(=O)(OCC)OCC)=CC(C=2NC=CN=2)=C1C(F)(F)F AMTQTZZNZCILKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYEGXXPRPYEOEU-UHFFFAOYSA-N n-(2-methoxyethyl)-2-nitro-4-(trifluoromethyl)aniline Chemical compound COCCNC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1[N+]([O-])=O KYEGXXPRPYEOEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 230000000802 nitrating effect Effects 0.000 description 1
- 238000006396 nitration reaction Methods 0.000 description 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940127240 opiate Drugs 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000002905 orthoesters Chemical class 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002912 oxalic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000003901 oxalic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000003431 oxalo group Chemical group 0.000 description 1
- RUNIEFCRNHEYJO-UHFFFAOYSA-N oxolane;sodium Chemical compound [Na].C1CCOC1 RUNIEFCRNHEYJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- YZTJYBJCZXZGCT-UHFFFAOYSA-N phenylpiperazine Chemical compound C1CNCCN1C1=CC=CC=C1 YZTJYBJCZXZGCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003252 quinoxalines Chemical class 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 229940043230 sarcosine Drugs 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 1
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- AOCSUUGBCMTKJH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(2-aminoethyl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCN AOCSUUGBCMTKJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007944 thiolates Chemical class 0.000 description 1
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical compound C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride (anhydrous) Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Sn+2] AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- YONPGGFAJWQGJC-UHFFFAOYSA-K titanium(iii) chloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)Cl YONPGGFAJWQGJC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- SEDZOYHHAIAQIW-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl azide Chemical compound C[Si](C)(C)N=[N+]=[N-] SEDZOYHHAIAQIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
- C07D241/40—Benzopyrazines
- C07D241/44—Benzopyrazines with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07F9/6509—Six-membered rings
- C07F9/650952—Six-membered rings having the nitrogen atoms in the positions 1 and 4
- C07F9/650994—Six-membered rings having the nitrogen atoms in the positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
- C07F9/65583—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Psychology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Addiction (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
Описываются новые производные хиноксалиндиона формулы I, где значения R1, R5 - R8 указаны в 1 пункте формулы, обладающие сродством к АМРА - рецепторам. Описывается также способ их получения, а также фармацевтическое средство на их основе. 4 с. и 2 з.п. ф-лы, 1 табл.
Description
Изобретение относится к производным хиноксалиндиона, применяемым в лекарственных средствах, и способу их получения.
Известно, что производные хиноксалина обладают сродством к Quiqualat - рецепторам и на основании этого сродства пригодны в качестве лекарственных средств для лечения заболеваний центральной нервной системы. Предлагаемые согласно изобретению соединения соответствуют формуле (I):
где R1 обозначает -(CH2)n-CR2H- (CH2)m-Z; и
R5, R6, R7, и R8 являются одинаковыми или разными и обозначают водород, (C1-C6)-алкил. CF3, нитро-группу, галоген, NR9R10, циано-группу; SOpR11; SO2NR12R13; SO3H; SO3(C1- C6) - алкил или OR14;
причем
R2 обозначает водород или (CH2)q-R3;
R3 обозначает водород, гидроксил, C1-C6 -алкоксил или HR15R16; "n", "m" и "q" каждый обозначают 0, 1, 2 или 3; Z обозначает POXY, OPOXY, OR17, NR18R19, NH-COR20, NH-SO2-R21, SO2R22, CO2R23, галоген, циано-группу или тетразол;
R11 обозначает H, (C1-C6)-алкил, фенил;
"p" обозначает 0, 1 или 2;
R12, R13, R17 и R23 обозначают водород или (C1-C4)-алкил;
R14 обозначает H или в случае необходимости 1-3-кратно замещенный галогеном (C1-C6)-алкил;
R20 и R21 обозначают (C1-C6) -алкил, в случае необходимости замещенный галогеном фенил или гетероарил;
R22 обозначает гидроксил, (C1-C6)-алкоксил или NR24R25;
X и Y являются одинаковыми или разными и обозначают гидроксил, (C1-C6)-алкоксил, (C1-C4)-алкил или NR18R19;
R9 и R10 являются одинаковыми или разными и обозначают водород, CO-(C1-C6)-алкил, фенил или (C1-C6)-алкил, который в случае необходимости может быть замещен (C1-C4)-алкоксилом или в случае необходимости моно- или дизамещенный (C1-C4)-алкилом амино-группой; или вместе с атомом азота образуют 5-7-членный насыщенный гетероцикл, который может содержать другой N-, S- или О-атом и может быть замещен; или образуют ненасыщенный 5-членный гетероцикл, который может содержать 1-3 N-атомов и может быть замещен;
R15 и R16, R18 и R19 являются одинаковыми или разными и обозначают водород, (C1-C4)-алкил, фенил или вместе с атомом азота образуют 5-7-членный насыщенный гетероцикл, который может содержать другой атом азота, серы или кислорода и может быть замещен, или образуют ненасыщенный 5-членный гетероцикл, который может содержать 1-3 N-атомов и может быть замещен;
R24 и R25 являются одинаковыми или разными и обозначают водород, (C1-C4) -алкил или вместе с атомом азота образуют насыщенный 5-7-членный гетероцикл, который может содержать другой атом кислорода, серы или азота;
а также их изомеры или соли;
причем, в случае, если R2 обозначает водород и Z обозначает POXY или CO2R23, то R5 - R8 не обозначают водород, и в случае, если R2 обозначает водород, Z обозначает POXY или CO2R23 и R5, R6, R7 или R8 обозначают CF3, No2, галоген, NH2 или метил, то имеются дизамещенные соединения формулы (I); и в случае, если R1 обозначает метанфосфоновую кислоту и R6 обозначает циано-группу или замещенный имидазол, то R5, R7 и R8 одновременно не могут обозначать водород; и в случае, если R1 обозначает метанфосфоновую кислоту и R6 обозначает CF3 или NO2 и R7 обозначает имидазол, то R5 и R8 одновременно не могут обозначать водород; и в случае, если R1 обозначает -CH2-COOH и R5 обозначает водород, то R6 и R7 одновременно не могут обозначать галоген или метил.
где R1 обозначает -(CH2)n-CR2H- (CH2)m-Z; и
R5, R6, R7, и R8 являются одинаковыми или разными и обозначают водород, (C1-C6)-алкил. CF3, нитро-группу, галоген, NR9R10, циано-группу; SOpR11; SO2NR12R13; SO3H; SO3(C1- C6) - алкил или OR14;
причем
R2 обозначает водород или (CH2)q-R3;
R3 обозначает водород, гидроксил, C1-C6 -алкоксил или HR15R16; "n", "m" и "q" каждый обозначают 0, 1, 2 или 3; Z обозначает POXY, OPOXY, OR17, NR18R19, NH-COR20, NH-SO2-R21, SO2R22, CO2R23, галоген, циано-группу или тетразол;
R11 обозначает H, (C1-C6)-алкил, фенил;
"p" обозначает 0, 1 или 2;
R12, R13, R17 и R23 обозначают водород или (C1-C4)-алкил;
R14 обозначает H или в случае необходимости 1-3-кратно замещенный галогеном (C1-C6)-алкил;
R20 и R21 обозначают (C1-C6) -алкил, в случае необходимости замещенный галогеном фенил или гетероарил;
R22 обозначает гидроксил, (C1-C6)-алкоксил или NR24R25;
X и Y являются одинаковыми или разными и обозначают гидроксил, (C1-C6)-алкоксил, (C1-C4)-алкил или NR18R19;
R9 и R10 являются одинаковыми или разными и обозначают водород, CO-(C1-C6)-алкил, фенил или (C1-C6)-алкил, который в случае необходимости может быть замещен (C1-C4)-алкоксилом или в случае необходимости моно- или дизамещенный (C1-C4)-алкилом амино-группой; или вместе с атомом азота образуют 5-7-членный насыщенный гетероцикл, который может содержать другой N-, S- или О-атом и может быть замещен; или образуют ненасыщенный 5-членный гетероцикл, который может содержать 1-3 N-атомов и может быть замещен;
R15 и R16, R18 и R19 являются одинаковыми или разными и обозначают водород, (C1-C4)-алкил, фенил или вместе с атомом азота образуют 5-7-членный насыщенный гетероцикл, который может содержать другой атом азота, серы или кислорода и может быть замещен, или образуют ненасыщенный 5-членный гетероцикл, который может содержать 1-3 N-атомов и может быть замещен;
R24 и R25 являются одинаковыми или разными и обозначают водород, (C1-C4) -алкил или вместе с атомом азота образуют насыщенный 5-7-членный гетероцикл, который может содержать другой атом кислорода, серы или азота;
а также их изомеры или соли;
причем, в случае, если R2 обозначает водород и Z обозначает POXY или CO2R23, то R5 - R8 не обозначают водород, и в случае, если R2 обозначает водород, Z обозначает POXY или CO2R23 и R5, R6, R7 или R8 обозначают CF3, No2, галоген, NH2 или метил, то имеются дизамещенные соединения формулы (I); и в случае, если R1 обозначает метанфосфоновую кислоту и R6 обозначает циано-группу или замещенный имидазол, то R5, R7 и R8 одновременно не могут обозначать водород; и в случае, если R1 обозначает метанфосфоновую кислоту и R6 обозначает CF3 или NO2 и R7 обозначает имидазол, то R5 и R8 одновременно не могут обозначать водород; и в случае, если R1 обозначает -CH2-COOH и R5 обозначает водород, то R6 и R7 одновременно не могут обозначать галоген или метил.
Соединения общей формулы (I) включают также возможные таутомерные формы и охватывают E- или Z- изомеры, или, если имеется хиральный центр, рацематы или энантиомеры.
Заместители предпочтительно находятся в положении 6 и/или 7.
Под алкилом каждый раз нужно понимать линейный или разветвленный алкильный остаток, как, например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор. -бутил, пентил, изопентил, гексил, причем предпочтительны C1-C4-алкильные остатки.
Под галогеном каждый раз нужно понимать фтор, хлор, бром и иод, в особенности фтор, хлор и бром.
Если R9 и R10, R15 и R16, R18 и R19, R24 и R25, вместе с атомом азота образуют насыщенный гетероцикл, то он представляет собой, например, пиперидин, пирролидин, морфолин, тиоморфолин, гексагидроазепин или пиперазин. Гетероцикл может быть 1-3-кратно замещен (C1-C4)-алкилом или арилом, как фенил. Например, следует назвать N-метил-пиперазин, 2,6-диметилморфолин, или фенилпиперазин.
Если R9 и R10, R15 и R16; R18 и R19, вместе с атомом азота образуют ненасыщенный гетероцикл, то следует, например, назвать имидазол, пиразол, пиррол и триазол, которые могут быть одно - двукратно замещены циано-группой, C1-C4-алкилом, фенилом или CO2-(C1-C6)-алкилом.
Если соединение формулы I содержит кислотную функцию, то в качестве солей пригодны физиологически приемлемые соли органических и неорганических оснований, как, например, хорошо растворимые соли щелочных и щелочноземельных металлов, а также N-метил-глюкамин, диметилглюкамин, этил-глюкамин, лизин, 1,6-гексадиамин, этаноламин, глюкозамин, саркозин, серинол, три-гидрокси- метиламинометан, аминопропандиол, Sovak-основание, 1-амино- 2,3,4-бутантриол.
Если соединение формулы I содержит основную функцию, то пригодны физиологически приемлемые соли органических и неорганических кислот, как HCl, H2SO4, фосфорная кислота, лимонная кислота, винная кислота и другие.
В качестве гетероарильного остатка R20 и R21 принимают во внимание шестичленные гетероароматические соединения, как пиридин, пиразин, пиримидин и пиридазин.
Предпочтительны соединения с Z= -POXY, -OR17, -CO2R28 NR18R19, SO3H или тетразол, которые в положении 5,6,7 и/или 8 замещены C1-C6-алкилом, CF3, нитро-группой, галогеном, SOpR11, SO2NR12 R13 или NR9R10.
Особенно предпочтительны производные фосфоновой кислоты и карбоновой кислоты, которые могут быть одно - двукратно замещены. В особенности предпочтительные производные фосфоновой кислоты, которые в положении 5-8 двукратно замещены. Предпочтительными заместителями являются в особенности NR9R10 и CF3.
Соединения формулы (I), а также их физиологически приемлемые соли на основании своего сродства к АМРА-рецепторам применимы в качестве лекарственных средств. На основании своего профиля действия предлагаемые согласно изобретению соединения пригодны для лечения заболеваний, которые вызываются гиперактивностью возбуждающих аминокислот, как, например, глутамат или аспартат. Так как новые соединения действуют как антагонисты возбуждающих аминокислот и обладают высоким специфическим сродством к АМРА-рецепторам, тем, что они вытесняют радиоактивно маркированные специфические агонисты (RS)-α-амино-3- гидрокси-5-метил-4-изоксазолпропионата (АМРА) из АМРА-рецепторов, то они в особенности пригодны для лечения таких заболеваний, на которые влияют рецепторы возбуждающих аминокислот, в особенности АМРА-рецепторы.
Согласно изобретению, соединения можно применять для лечения неврологических и психиатрических нарушений, которые возбуждаются сверхстимуляцией АМРА-рецептора. К неврологическим заболеваниям, которые можно лечить функционально и профилактически, относятся, например, невродегенеративные нарушения, как болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, хорея Huntington, боковой амиотрофический склероз и оливо-мосто-мозжечковая дегенерация. Согласно изобретению, соединения можно применять для профилактики постишемической гибели клеток (Zelluntergangs), гибели клеток после травм головного мозга; при инсульте, гипоксии, аноксии и гипогликемии и для лечения старческого слабоумия, мультиинфарктной деменции, а также эпилепсии и спазм мышц. К психиатрическим заболеваниям относятся состояния страха, шизофрении, мигрени, болевые состояния, а также лечение расстройств сна и запрещающей симптоматики (Entzugssymptomatik) после злоупотребления лекарствами, как при запрещении употребления спирта, кокаина, бензодиазепина или опиата.
Для применения предлагаемых согласно изобретению соединений в качестве лекарственного средства их можно доводить до формы фармацевтического препарата, который наряду с биологически активным веществом содержит пригодные для кишечного или парентерального введения фармацевтические, органические или неорганические, инертные носители, как, например, вода, желатин, гуммиарабик, молочный сахар, крахмал, стеарат магния, тальк, растительные масла, полиалкиленгликоли и т.д. Фармацевтические препараты могут находиться в твердой форме, например, как таблетки, драже, свечи, капсулы, или в жидкой форме, например, как растворы, суспензии или эмульсии. В случае необходимости они содержат, кроме того, вспомогательные вещества, как консерванты, стабилизаторы, смачиватели или эмульгаторы, соли для изменения осмотического давления или буферы.
Для парентерального применения пригодны в особенности растворы для инъекций или суспензии, в особенности водные растворы активных соединений в полигидроксиэтоксилированном касторовом масле.
В качестве систем-носителей можно применять также поверхностно-активные вспомогательные вещества, как соли галловых кислот или животные или растительные фосфолипиды, однако, также их смеси, а также липосомы или их составные части.
Для орального применения в особенности пригодны таблетки, драже или капсулы, содержащие тальк и/или углеводородные носители или связующие, как, например, лактоза, кукурузный или картофельный крахмалы. Введение также можно осуществлять в жидкой форме, как, например, в виде сока, к которому в случае необходимости добавлено подслащивающее вещество.
Дозу биологически активных веществ можно изменять в зависимости от пути введения, возраста и веса пациента, рода и тяжести излечиваемого заболевания и подобных факторов. Суточная доза составляет 0,5-1000 мг, предпочтительно 50-200 мг, причем дозу можно вводить в виде одноразовой принимаемой дозы или в виде разделенных на 2 или большее количество суточных доз.
Получение предлагаемого согласно изобретению соединения осуществляют с использованием известных приемов. В частности, соединения формулы (I) можно получать тем, что
а) соединение формулы (II):
где R1 - R8 имеют вышеуказанное значение, циклизуют с щавелевой кислотой или реакционноспособными производными щавелевой кислоты; или
б) соединение формулы (III):
где R1 имеет вышеуказанные значения и один из заместителей R5', R6', R7' или R8' представляет собой отщепляемую группу, нуклеофильно замещают; и, при необходимости, затем омыляют сложноэфирную группу; или этерифицируют до сложноэфирной кислотную группу или амидируют кислотную группу; или восстанавливают нитрогруппу до амино-группы; или алкилируют или ацилируют амино- группу; или амино-группу обменивают на галоген или циано-группу; или вводят нитро-группу или галоген; или осуществляют расщепление простого эфира; или спирт переводят в галогенид; или этот галоген нуклеофильно замещают; или нитрил переводят в тетразол; или разделяют изомеры; или получают соли.
а) соединение формулы (II):
где R1 - R8 имеют вышеуказанное значение, циклизуют с щавелевой кислотой или реакционноспособными производными щавелевой кислоты; или
б) соединение формулы (III):
где R1 имеет вышеуказанные значения и один из заместителей R5', R6', R7' или R8' представляет собой отщепляемую группу, нуклеофильно замещают; и, при необходимости, затем омыляют сложноэфирную группу; или этерифицируют до сложноэфирной кислотную группу или амидируют кислотную группу; или восстанавливают нитрогруппу до амино-группы; или алкилируют или ацилируют амино- группу; или амино-группу обменивают на галоген или циано-группу; или вводят нитро-группу или галоген; или осуществляют расщепление простого эфира; или спирт переводят в галогенид; или этот галоген нуклеофильно замещают; или нитрил переводят в тетразол; или разделяют изомеры; или получают соли.
Циклизацию до соединений формулы (I) осуществляют с применением щавелевой кислоты известным образом, одностадийно, в кислой среде, или с применением реакционноспособного производного щавелевой кислоты одностадийно или также в две стадии. Предпочтителен двухстадийный способ, при котором диамин вводят во взаимодействие с производным щавелевой кислоты, как с хлорангидридом неполного сложного эфира щавелевой кислоты, или с реакционноспособными производными имидазолида щавелевой кислоты, в полярных растворителях, как циклические или ациклические простые эфиры или галогенированные углеводороды, например, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир или метиленхлорид, в присутствии основания, как органические амины, например, триэтиламин, пиридин, основание хюнига или диметиламинопиридин. Последующую циклизацию можно осуществлять в основной или также в кислой, предпочтительно, однако, в кислой среде, причем в реакционную смесь в качестве агента растворения можно добавлять спирт.
Пригодные основания для двухстадийного способа представляют собой также гидриды щелочных металлов, как NаН; которые используют в инертных растворителях, как углеводороды или простые эфиры.
В качестве отщепляемых групп в варианте способа б), а также при получении исходных соединений формулы (II), пригодны галогены, как фтор, хлор, бром, иод, или О-мезилат, O-тозилат, О-трифлат или О-нонафлат. Нуклеофильное замещение осуществляют по известным из литературы методам в присутствии основания и благоприятствуют ему за счет активирующей электроакцепторной группы, как, например, нитро-группа, циано-группа, трифторметил, предпочтительно в О-положении.
В качестве нуклеофилов пригодны, например, первичные и вторичные амины; N-содержащие, ненасыщенные или насыщенные гетероциклы; цианид; алкоголяты; тиоляты и другие. Взаимодействие можно осуществлять в полярных растворителях, как спирты, галогенированные углеводороды, диметилацетамид, ацетонитрил или вода, или без растворителя. В качестве оснований пригодны неорганические основания, как гидроксиды или карбонаты щелочных или щелочноземельных металлов, или органические основания, как циклические, алициклические и ароматические амины, как ДБУ, основания Хюнига, пиридин или диметиламинопиридин. В качестве основания в случае аминов можно использовать сам нуклеофил в избытке, причем в случае необходимости можно работать без другого растворителя. При слишком низкой температуре кипения амина в случае необходимости можно работать в автоклаве под давлением.
Последующее, в случае необходимости, омыление сложноэфирной группы можно осуществлять основным или кислотным способом, тем, что гидролизуют при повышенной температуре вплоть до температуры кипения реакционной смеси, в присутствии кислот, как высококонцентрированная водная соляная кислота, в случае необходимости в растворителях, как, например, трифторуксусная кислота или спирты. Сложные эфиры фосфоновой кислоты гидролизуют предпочтительно путем нагревания в высококонцентрированных водных кислотах, как, например, концентрированная соляная кислота, в случае необходимости при добавке спирта, или путем обработки с помощью триметилсилилгалогенида в инертных растворителях, как, например, ацетонитрил, и последующей обработки водой.
Этерификацию до сложного эфира карбоновой кислоты или фосфоновой кислоты осуществляют само по себе известным образом с помощью соответствующего спирта при кислом катализе или в присутствии активированного производного кислоты. В качестве активированных производных кислоты принимают во внимание, например, хлорангидрид кислоты, имидазолид кислоты или ангидрид кислоты. В случае фосфоновых кислот этерификации до сложного эфира можно достигать путем взаимодействия со сложными ортоэфирами, в случае необходимости при добавке катализаторов, как п-толуолсульфокислота.
Амидирование осуществляют при использовании свободных кислот или их реакционноспособных производных, как, например, хлорангидриды, смешанные ангидриды, имидазолиды или азиды, путем введения их во взаимодействие с соответствующими аминами при комнатной температуре.
Восстановление нитро-группы до амино-группы осуществляют каталитически в полярных растворителях при комнатной температуре или при повышенной температуре. В качестве катализаторов пригодны металлы, как никель Ренея, или катализаторы на основе благородных металлов, как палладий или платина, в случае необходимости на носителях. Вместо водорода можно использовать известным образом также формиат аммония. Восстановители, как хлорид олова-(II) или хлорид титана-(III), можно применять так же, как комплексные гидриды металлов, возможно в присутствии солей тяжелых металлов. В качестве восстановителя также применимо железо. Реакцию проводят тогда в присутствии кислоты, например, уксусной кислоты, или хлорида аммония, в случае необходимости при добавке растворителя, как вода. Может оказаться предпочтительным введение сложноэфирной группы перед осуществлением реакции. При наличии нескольких нитро-групп в молекуле, желательную, находящуюся в орто-положении нитро-группу можно также обычным образом селективно восстанавливать с помощью Na2S.
Если желательно алкилирование амино-группы, то можно алкилировать обычными методами, например, с помощью алкилгалогенидов или по варианту Mitsonubo путем взаимодействия со спиртом в присутствии трифенилфосфина и сложного эфира азодикарбоновой кислоты, или амин подвергают восстановительному аминированию с помощью альдегидов или кетонов, в случае необходимости последовательно с двумя различными карбонильными соединениями, причем получают смешанные производные (см. литературу, например, Verardo и др., Syntesis 1993, 121; Syntesis 1991, 447; Kawaguchi, syntesis 1985, 701; Micovic и др., Syntesis 1991, 1043.
Ацилирование амино-группы осуществляют обычным образом, например, с помощью галоидангидрида кислоты или ангидрида кислоты, в присутствии основания, как диметиламинопиридин, в растворителях, как метиленхлорид, тетрагидрофуран или пиридин, или по варианту Скоттен-Бауманна в водном растворе при слабощелочном значении pH.
Введение циано-группы можно осуществлять с помощью реакции Зандмейера, например, промежуточно образовавшиеся из амино-соединений с нитрилами соли диазония можно вводить во взаимодействие с цианидами щелочных металлов в присутствии цианида меди-(I).
Введение галогенов, как хлор, бром или иод, через амино-группу можно осуществлять, например, также по Зандмейеру, тем, что промежуточно образующиеся с нитрилами соли диазония вводят во взаимодействие с хлоридом или бромидом меди (I) в присутствии соответствующей кислоты, как соляная кислота или бромоводородная кислота, или с иодидом калия. Когда используют сложный органический эфир азотистой кислоты, то галогены можно вводить, например, путем добавки метилениодида или тетрабромметана, в растворителе, как, например, диметилформамид.
Введение фтора осуществляют, например, путем реакции Balz - Shiemann при использовании тетрафторбората диазония.
Введение NO2-группы осуществляют путем ряда известных способов нитрования. Например, можно нитровать с помощью нитронийтетрафторбората в инертных растворителях, как галогенированные углеводороды, или в сульфолане, ледяной уксусной кислоте или ацетонитриле. Введение NO2-группы также можно осуществлять, например, с помощью нитрующей кислоты в концентрированной серной кислоте в качестве растворителя при температурах в пределах 0-30oC.
Введение галогена осуществляют известными способами галогенирования, как, например, путем электрофильного ароматического замещения.
Например, можно иодировать с использованием иода или йодноватой кислоты по Wirth и др. (Liebigs Ann. Chem., 634, 84, (1960)) или с использованием N-иод-сукцинимида, в растворителях, как тетрагидрофуран, диметилформамид или трифторметансульфокислота.
Расщепление простых эфиров осуществляют обычными способами, например, путем реакции с триметилбромсиланом, в случае необходимости при добавке иодида щелочного металла, в инертном растворителе, как ацетонитрил, при температуре от 0oC до температуры кипения растворителя.
Введение тетразола осуществляют путем взаимодействия соответствующего нитрила с азидом, как, например, триметилсилилазид, азотистоводородная кислота или азид натрия, в случае необходимости при добавке источника протонов, как, например, хлорид аммония или триэтиламмонийхлорид, в полярных растворителях, как диметилформамид, диметилацетамид или N- метилпирролидон, при температурах вплоть до температуры кипения растворителя.
Превращение спирта в галогенид осуществляют с использованием галоидангидридов кислот, как тионилхлорид или трибромид фосфора, с растворителем или без него. В качестве растворителя возможны галогенированные углеводороды, например, метиленхлорид, или простые эфиры.
Смеси изомеров можно разделять обычными методами, как, например, кристаллизация, хроматография или солеобразование, на энантиомеры соответственно, E/Z - изомеры.
Получение солей осуществляют обычным образом, тем, что раствор соединения формулы (I) смешивают с эквивалентным количеством или избытком основания или кислоты, которые в случае необходимости находятся в растворе, и осадок отделяют, или обычным образом обрабатывают раствор.
Если получение исходных соединений не описывается, то они известны или их получают аналогично известным соединениям, например, согласно заявке ВОИС 93/08171 или согласно описанным здесь способам.
Нижеследующие примеры должны пояснить предлагаемый согласно изобретению способ.
Получение исходных соединений
Пример 1. А).
Пример 1. А).
2,05 г моно- трет-бутоксикарбонилэтилендиамина вместе с 1,25 г (0,86 мл) 4- фтор-3-нитро-1-трифторметил-бензола нагревают в течение 30 минут при температуре бани 50oC. При этом масса отверждается. Затем хроматографируют через силикагель с помощью смеси метиленхлорида с этанолом в соотношении 10:1. Получают 2,2 г [1-N-карбо-трет.- бутокси-2-N-(2-нитро-4-трифторметилфенил)] -этилендиамина.
B). N-(2-Нитро-4-трифторметилфенил)этилендиамин
2,2 г 1-N-карбо- трет-бутокси-2-N-(2-нитро-4-трифторметилфенил)-этилендиамина в 60 мл этанола нагревают с 60 мл 1н. соляной кислоты в течение 2-х часов при 110oC. После концентрирования получают 1,77 г N-(2- нитро-4-трифторметилфенил)этилендиамина в виде гидрохлорида.
2,2 г 1-N-карбо- трет-бутокси-2-N-(2-нитро-4-трифторметилфенил)-этилендиамина в 60 мл этанола нагревают с 60 мл 1н. соляной кислоты в течение 2-х часов при 110oC. После концентрирования получают 1,77 г N-(2- нитро-4-трифторметилфенил)этилендиамина в виде гидрохлорида.
C). [N-1-(Бензоил)-N-2-(2-нитро-4-трифторметилфенил)] этилендиамин
570 мг N-(2-Нитро-4-трифторметилфенил)этилендиамин-гидрохлорида в 15 мл метиленхлорида смешивают сначала с 424 мг триэтиламина и затем с 295 г бензоилхлорида. После перемешивания в течение 2-х часов при комнатной температуре экстрагируют дважды водой. Органическую фазу сушат, фильтруют и концентрируют. Получают 690 мг [N-1-(бензоил)-N-2-(2-нитро-4- трифторметилфенил)]этилендиамина. Аналогичным образом получают:
[N-1-(метансульфонил)-N-2-(2-нитро-4-трифторметилфенил)] этилендиамин; N-1-(4-хлор-бензоиламино)-N-2-(2-нитро-4- трифторметилфенил)-этилендиамин;
N-1-(никотиноиламино)-N-2-(2-нитро-4-трифторметилфенил)- этилендиамин; N-1-(фенилсульфониламино)-N-2-(2-нитро-4-трифторметилфенил)- этилендиамин.
570 мг N-(2-Нитро-4-трифторметилфенил)этилендиамин-гидрохлорида в 15 мл метиленхлорида смешивают сначала с 424 мг триэтиламина и затем с 295 г бензоилхлорида. После перемешивания в течение 2-х часов при комнатной температуре экстрагируют дважды водой. Органическую фазу сушат, фильтруют и концентрируют. Получают 690 мг [N-1-(бензоил)-N-2-(2-нитро-4- трифторметилфенил)]этилендиамина. Аналогичным образом получают:
[N-1-(метансульфонил)-N-2-(2-нитро-4-трифторметилфенил)] этилендиамин; N-1-(4-хлор-бензоиламино)-N-2-(2-нитро-4- трифторметилфенил)-этилендиамин;
N-1-(никотиноиламино)-N-2-(2-нитро-4-трифторметилфенил)- этилендиамин; N-1-(фенилсульфониламино)-N-2-(2-нитро-4-трифторметилфенил)- этилендиамин.
Пример 2. A).1-(2-Нитро-4-трифторметилфениламино)-2- метоксиэтан
3,75 г 2-Метоксиэтиламина и 10,5 г 4-фтор-3-нитро-1- трифторметилбензола в 200 мл воды вместе с 10 г карбоната натрия нагревают при температуре бани 100oC в течение 2-х часов. При охлаждении осаждается продукт, который можно выделять путем отсасывания (9,8 г). Водный маточный раствор подкисляют с помощью 4н. соляной кислоты и экстрагируют трижды по 100 мл этилацетатом. Объединенные органические экстракты сушат, фильтруют и концентрируют. Получают еще 2,7 г. Общий выход составляет 12,5 г 1-(2-нитро-4-трифторметилфенил)амино-2-метоксиэтана.
3,75 г 2-Метоксиэтиламина и 10,5 г 4-фтор-3-нитро-1- трифторметилбензола в 200 мл воды вместе с 10 г карбоната натрия нагревают при температуре бани 100oC в течение 2-х часов. При охлаждении осаждается продукт, который можно выделять путем отсасывания (9,8 г). Водный маточный раствор подкисляют с помощью 4н. соляной кислоты и экстрагируют трижды по 100 мл этилацетатом. Объединенные органические экстракты сушат, фильтруют и концентрируют. Получают еще 2,7 г. Общий выход составляет 12,5 г 1-(2-нитро-4-трифторметилфенил)амино-2-метоксиэтана.
Пример 3. A)
1,1 г 2,4-Дифторнитробензола вместе с 2,8 г диэтилового эфира аминометанфосфоновой кислоты нагревают в течение 2-х часов при 40oC. Затем хроматографируют через силикагель с помощью смеси метиленхлорида с этанолом в соотношении 10: 1. Получают 1,6 г диэтилового эфира N-(2-нитро-5- фторфенил)аминометанфосфоновой кислоты.
1,1 г 2,4-Дифторнитробензола вместе с 2,8 г диэтилового эфира аминометанфосфоновой кислоты нагревают в течение 2-х часов при 40oC. Затем хроматографируют через силикагель с помощью смеси метиленхлорида с этанолом в соотношении 10: 1. Получают 1,6 г диэтилового эфира N-(2-нитро-5- фторфенил)аминометанфосфоновой кислоты.
Аналогичным образом получают: диэтиловый эфир
N-(2-нитро-4-фторфенил)аминометанфосфоновой кислоты;
диэтиловый эфир 1-[N-(2-нитро-4-фторфенил)амино]этанфосфоновой кислоты;
диэтиловый эфир 1-[N-(2-нитро-5-фторфенил)амино]этанфосфоновой кислоты;
диэтиловый эфир 1-(2-нитро-4-трифторметилфениламино)-4- метоксипропанфосфоновой кислоты.
N-(2-нитро-4-фторфенил)аминометанфосфоновой кислоты;
диэтиловый эфир 1-[N-(2-нитро-4-фторфенил)амино]этанфосфоновой кислоты;
диэтиловый эфир 1-[N-(2-нитро-5-фторфенил)амино]этанфосфоновой кислоты;
диэтиловый эфир 1-(2-нитро-4-трифторметилфениламино)-4- метоксипропанфосфоновой кислоты.
B)
331 мг Диэтилового эфира N- бензофенониминилметанфосфоновой кислоты вводят вместе с 40 мг Aliquat 336 и с 209 мг 2-метокси-1-бромэтана и при 0oC смешивают с 280 мг порошкообразного гидроксида калия, затем перемешивают в течение 3,5 часов при комнатной температуре. Смесь смешивают с метиленхлоридом и 180 мг силикагеля, кратковременно перемешивают и отсасывают. Концентрированный фильтрат хроматографируют через силикагель с помощью смеси циклогексана с этил-ацетатом в соотношении 1:1. Получают 180 мг диэтилового эфира 2-(N- бензофенониминил)-4-метокси-пропанфосфоновой кислоты.
331 мг Диэтилового эфира N- бензофенониминилметанфосфоновой кислоты вводят вместе с 40 мг Aliquat 336 и с 209 мг 2-метокси-1-бромэтана и при 0oC смешивают с 280 мг порошкообразного гидроксида калия, затем перемешивают в течение 3,5 часов при комнатной температуре. Смесь смешивают с метиленхлоридом и 180 мг силикагеля, кратковременно перемешивают и отсасывают. Концентрированный фильтрат хроматографируют через силикагель с помощью смеси циклогексана с этил-ацетатом в соотношении 1:1. Получают 180 мг диэтилового эфира 2-(N- бензофенониминил)-4-метокси-пропанфосфоновой кислоты.
C).
2,0 г Диэтилового эфира 2-(N-бензофенониминил)-4-меток-сипропанфосфоновой кислоты в 30 мл 1н. HCl и 30 мл диэтилового эфира перемешивают 3 часа при комнатной температуре. Органическую фазу отделяют, а водную фазу еще раз экстрагируют диэтиловым эфиром. Органическая фаза содержит бензофенон, и ее отбрасывают. Водную фазу концентрируют досуха, обрабатывают 15 мл насыщенного раствора хлорида натрия, нейтрализуют с помощью Na2CO3 и экстрагируют трижды по 50 мл метиленхлорида. Органическую фазу сушат, фильтруют и концентрируют, получая 800 мг диэтилового эфира 2-амино-4-метокси- пропанфосфоновой кислоты.
Пример 4. А).
790 мг Диэтилового эфира N-(2-нитро-5-фторфенил)амино-метанфосфоновой кислоты в 50 мл этанола смешивают с 2,5 г никеля Ренея и гидрируют при нормальном давлении водорода при комнатной температуре в течение 2-х часов. После отсасывания катализатора фильтрат концентрируют. Получают 660 мг диэтилового эфира N-(2-амино-5-фторфенил)аминометанфосфоновой кислоты.
Аналогичным образом получают:
диэтиловый эфир N-(2-амино-4-фторфенил)аминометанфосфоновой кислоты; диэтиловый эфир 1-[(2-амино-4-трифторметил-фенил) амино]-4-метоксипропанфосфоновой кислоты;
диэтиловый эфир 1-[N-(2-амино-4-фторфенил)амино]этанфосфоновой кислоты;
диэтиловый эфир 1-[N-(2-амино-5-фторфенил)амино]этанфосфоновой кислоты;
1-(2-амино-5-трифторметилфенил)амино-2-метокси-этан;
N-1-(метансульфонил)-N-2-(2-амино-4-трифторметилфенил) этилендиамин;
N-1-(бензоиламино)-N-2-(2-амино-4-трифторметилфенил)этилендиамин;
N-1-(4-хлор-бензоиламино)-N-2-(2-амино-4-трифторметилфенил)этилендиамин;
N-1-(никотиноиламино)-N-2-(2-амино-4-трифторметилфенил)этилендиамин;
N-1-(фенилсульфониламино)-N-2-(2-амино-4-трифторметилфенил) этилендиамин.
диэтиловый эфир N-(2-амино-4-фторфенил)аминометанфосфоновой кислоты; диэтиловый эфир 1-[(2-амино-4-трифторметил-фенил) амино]-4-метоксипропанфосфоновой кислоты;
диэтиловый эфир 1-[N-(2-амино-4-фторфенил)амино]этанфосфоновой кислоты;
диэтиловый эфир 1-[N-(2-амино-5-фторфенил)амино]этанфосфоновой кислоты;
1-(2-амино-5-трифторметилфенил)амино-2-метокси-этан;
N-1-(метансульфонил)-N-2-(2-амино-4-трифторметилфенил) этилендиамин;
N-1-(бензоиламино)-N-2-(2-амино-4-трифторметилфенил)этилендиамин;
N-1-(4-хлор-бензоиламино)-N-2-(2-амино-4-трифторметилфенил)этилендиамин;
N-1-(никотиноиламино)-N-2-(2-амино-4-трифторметилфенил)этилендиамин;
N-1-(фенилсульфониламино)-N-2-(2-амино-4-трифторметилфенил) этилендиамин.
Получение целевых соединений
Пример 5: Диэтиловый эфир (7-фтор-1,2,3,4-тетрагидро-2,3- диоксо-хиноксалин-1-ил)-метанфосфоновой кислоты
660 мг Диэтилового эфира N-(2-амино-5- фторфенил)-аминометанфосфоновой кислоты в 70 мл абсолютного тетрагидрофурана смешивают с 509 мг триэтиламина. К этому раствору медленно прикапывают раствор 685 мг хлорангидрида этилового эфира щавелевой кислоты в 30 мл тетрагидрофурана. Смесь перемешивают в течение 4-х часов при комнатной температуре. После отсасывания осадившихся солей, фильтрат концентрируют, затем в смеси из 23 мл этанола с 23 мл 1н. соляной кислоты кипятят в течение 2-х часов при температуре бани 110oC. Концентрируют досуха и остаток хроматографируют через силикагель с помощью смеси метиленхлорида с этанолом в соотношении 10:1. Получают 561 мг диэтилового эфира (7-фтор-1,2,3,4-тетрагидро-2,3- диоксо-хиноксалин-1-ил) метанфосфоновой кислоты.
Пример 5: Диэтиловый эфир (7-фтор-1,2,3,4-тетрагидро-2,3- диоксо-хиноксалин-1-ил)-метанфосфоновой кислоты
660 мг Диэтилового эфира N-(2-амино-5- фторфенил)-аминометанфосфоновой кислоты в 70 мл абсолютного тетрагидрофурана смешивают с 509 мг триэтиламина. К этому раствору медленно прикапывают раствор 685 мг хлорангидрида этилового эфира щавелевой кислоты в 30 мл тетрагидрофурана. Смесь перемешивают в течение 4-х часов при комнатной температуре. После отсасывания осадившихся солей, фильтрат концентрируют, затем в смеси из 23 мл этанола с 23 мл 1н. соляной кислоты кипятят в течение 2-х часов при температуре бани 110oC. Концентрируют досуха и остаток хроматографируют через силикагель с помощью смеси метиленхлорида с этанолом в соотношении 10:1. Получают 561 мг диэтилового эфира (7-фтор-1,2,3,4-тетрагидро-2,3- диоксо-хиноксалин-1-ил) метанфосфоновой кислоты.
Аналогичным образом получают: диэтиловый эфир (6-фтор-1,2,3,4- тетрагидро-2,3-диоксо-хиноксалин-1-ил) метанфосфоновой кислоты;
диэтиловый эфир 1-[(7-фтор-1,2,3,4-тетрагидро-2,3-диоксо-хиноксалин- 1-ил)]этанфосфоновой кислоты;
диэтиловый эфир 1-[(6-фтор-1,2,3,4-тетрагидро-2,3- диоксо-хиноксалин-1-ил]этанфосфоновой кислоты.
диэтиловый эфир 1-[(7-фтор-1,2,3,4-тетрагидро-2,3-диоксо-хиноксалин- 1-ил)]этанфосфоновой кислоты;
диэтиловый эфир 1-[(6-фтор-1,2,3,4-тетрагидро-2,3- диоксо-хиноксалин-1-ил]этанфосфоновой кислоты.
В принципе, аналогичным образом получают:
6-трифторметил-1-(1-метоксиэт-ил-2-)-1,2,3,4-тетрагидро-2,3- диоксо-хиноксалин; т.пл. = 244,4oC,
6-трифторметил-1-(1-N-бензоиламино-эт-ил-2)-1,2,3,4-тетрагидро- 2,3-диоксо-хиноксалин; т.пл. = 275oC,
6-трифторметил-1-(1-N-метансульфониламиноэт-ил-2)-1,2,3,4-тетрагидро- 2,3-диоксо-хиноксалин; т.пл. = 287,5oC,
диэтиловый эфир 1-(6-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидро-2, 3-диоксо-хиноксалин-1-ил)-3-метокси-пропанфосфоновой кислоты;
6-трифторметил-1-(1-N-фенилсульфониламиноэт-ил-2)-1,2,3,4-тетрагидро- 2,3-диоксо-хиноксалин; т.пл. > 250oC,
6-трифторметил-1-(1-N-никoтинoилaминоэтил-2)-1,2,3,4- тетрагидро-2,3-диоксо-хиноксалин; т.пл. 269,8oC,
6-трифторметил-1-(1-N-4-хлор-бензоиламиноэт-ил-2)-1,2,3,4- тетрагидро-2,3-диоксо-хиноксалин, т.пл. > 300oC.
6-трифторметил-1-(1-метоксиэт-ил-2-)-1,2,3,4-тетрагидро-2,3- диоксо-хиноксалин; т.пл. = 244,4oC,
6-трифторметил-1-(1-N-бензоиламино-эт-ил-2)-1,2,3,4-тетрагидро- 2,3-диоксо-хиноксалин; т.пл. = 275oC,
6-трифторметил-1-(1-N-метансульфониламиноэт-ил-2)-1,2,3,4-тетрагидро- 2,3-диоксо-хиноксалин; т.пл. = 287,5oC,
диэтиловый эфир 1-(6-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидро-2, 3-диоксо-хиноксалин-1-ил)-3-метокси-пропанфосфоновой кислоты;
6-трифторметил-1-(1-N-фенилсульфониламиноэт-ил-2)-1,2,3,4-тетрагидро- 2,3-диоксо-хиноксалин; т.пл. > 250oC,
6-трифторметил-1-(1-N-никoтинoилaминоэтил-2)-1,2,3,4- тетрагидро-2,3-диоксо-хиноксалин; т.пл. 269,8oC,
6-трифторметил-1-(1-N-4-хлор-бензоиламиноэт-ил-2)-1,2,3,4- тетрагидро-2,3-диоксо-хиноксалин, т.пл. > 300oC.
Пример 6
1 г 6-Трифторметил-1-(1-метоксиэт-ил-2)-1,2,3,4-тетрагидро-2,3- диоксо-хиноксалина в 20 мл абсолютного ацетонитрила смешивают с 3,15 мл триметилбромсилана и 1,4 г иодида натрия и нагревают в течение 1 часа при температуре бани 80oC. После добавки 25 мл воды экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу отделяют, концентрируют и хроматографируют через силикагель с помощью смеси толуола с ледяной уксусной кислотой и водой в соотношении 10: 10: 1. После концентрирования соответствующих фракций и перемешивания с этанолом получают 330 мг 6-трифторметил-1-(1-гидрокси-эт-ил-2)-1,2, 3,4-тетрагидро-2,3-диоксо-хиноксалиндиона.
1 г 6-Трифторметил-1-(1-метоксиэт-ил-2)-1,2,3,4-тетрагидро-2,3- диоксо-хиноксалина в 20 мл абсолютного ацетонитрила смешивают с 3,15 мл триметилбромсилана и 1,4 г иодида натрия и нагревают в течение 1 часа при температуре бани 80oC. После добавки 25 мл воды экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу отделяют, концентрируют и хроматографируют через силикагель с помощью смеси толуола с ледяной уксусной кислотой и водой в соотношении 10: 10: 1. После концентрирования соответствующих фракций и перемешивания с этанолом получают 330 мг 6-трифторметил-1-(1-гидрокси-эт-ил-2)-1,2, 3,4-тетрагидро-2,3-диоксо-хиноксалиндиона.
Пример 7
615 мг Диэтилового эфира (7-фтор-1,2,3,4-тетрагидро-2,3-диоксо- хиноксалин-1-ил)метанфосфоновой кислоты в 60 мл метиленхлорида смешивают с 743 мг нитронийтетрафторбората. Смесь перемешивают 2 часа при комнатной температуре. Смешивают с 50 мл воды и после отделения органической фазы трижды экстрагируют метиленхлоридом. Объединенную органическую фазу сушат, фильтруют и концентрируют. Остаток хроматографируют через силикагель с помощью смеси метиленхлорида с этанолом в соотношении 10:1. Получают 350 мг диэтилового эфира (6-нитро-7-фтор-1,2,3,4-тетрагидро-2,3- диоксо-хиноксалин-1-ил)метанфосфоновой кислоты, т.пл. 147,7oC.
615 мг Диэтилового эфира (7-фтор-1,2,3,4-тетрагидро-2,3-диоксо- хиноксалин-1-ил)метанфосфоновой кислоты в 60 мл метиленхлорида смешивают с 743 мг нитронийтетрафторбората. Смесь перемешивают 2 часа при комнатной температуре. Смешивают с 50 мл воды и после отделения органической фазы трижды экстрагируют метиленхлоридом. Объединенную органическую фазу сушат, фильтруют и концентрируют. Остаток хроматографируют через силикагель с помощью смеси метиленхлорида с этанолом в соотношении 10:1. Получают 350 мг диэтилового эфира (6-нитро-7-фтор-1,2,3,4-тетрагидро-2,3- диоксо-хиноксалин-1-ил)метанфосфоновой кислоты, т.пл. 147,7oC.
В принципе аналогичным образом получают:
диэтиловый эфир (6-фтор-7-нитро-1,2,3,4-1,2,3,4-тетрагидро-2,3- диоксо-хиноксалин-1-ил)метанфосфоновой кислоты; т.пл., 218,9oC;
диэтиловый эфир 1-[(6-фтор-7-нитро-1,2,3,4-тетрагидро-2,3- диоксо-хиноксалин-1-ил)]этанфосфоновой кислоты;
диэтиловый эфир 1-[(7-фтор-6-нитро-1,2,3,4-тетрагидро-2, 3-диоксо-хиноксалин-1-ил)]этанфосфоновой кислоты;
диэтиловый эфир 1-[(6-трифторметил-7-нитро-1,2,3,4- тетрагидро-2,3-диоксо-хиноксалин-1-ил)]этанфосфоновой кислоты;
диэтиловый эфир N-[(6-трифторметил-7-нитро-1,2,3,4-гетрагидро- 2,3-диоксо-хиноксалин-1-ил)]метанфосфоновой кислоты;
N-[(6-трифторметил-7-нитро-1,2,3,4-тетрагидро-2, 3-диоксо-хиноксалин-1-ил)]ацетонитрил.
диэтиловый эфир (6-фтор-7-нитро-1,2,3,4-1,2,3,4-тетрагидро-2,3- диоксо-хиноксалин-1-ил)метанфосфоновой кислоты; т.пл., 218,9oC;
диэтиловый эфир 1-[(6-фтор-7-нитро-1,2,3,4-тетрагидро-2,3- диоксо-хиноксалин-1-ил)]этанфосфоновой кислоты;
диэтиловый эфир 1-[(7-фтор-6-нитро-1,2,3,4-тетрагидро-2, 3-диоксо-хиноксалин-1-ил)]этанфосфоновой кислоты;
диэтиловый эфир 1-[(6-трифторметил-7-нитро-1,2,3,4- тетрагидро-2,3-диоксо-хиноксалин-1-ил)]этанфосфоновой кислоты;
диэтиловый эфир N-[(6-трифторметил-7-нитро-1,2,3,4-гетрагидро- 2,3-диоксо-хиноксалин-1-ил)]метанфосфоновой кислоты;
N-[(6-трифторметил-7-нитро-1,2,3,4-тетрагидро-2, 3-диоксо-хиноксалин-1-ил)]ацетонитрил.
Пример 8
140 мг Диэтилового эфира (6-нитро-7-фтор- 1,2,3,4-тетрагидро-2,3-диоксо-хиноксалин-1-ил) метанфосфоновой кислоты вместе со 129 мг морфолина нагревают 1,5 часа при температуре бани 120oC. После концентрирования в вакууме остаток хроматографируют через силикагель с помощью смеси толуола с ледяной уксусной кислотой и водой в соотношении 10:10:1. После концентрирования соответствующих фракций получают 300 мг диэтилового эфира (7-морфолино-6-нитро-1,2,3,4-тетрагидро-2,3- диоксо-хиноксалин-1-ил) метанфосфоновой кислоты.
140 мг Диэтилового эфира (6-нитро-7-фтор- 1,2,3,4-тетрагидро-2,3-диоксо-хиноксалин-1-ил) метанфосфоновой кислоты вместе со 129 мг морфолина нагревают 1,5 часа при температуре бани 120oC. После концентрирования в вакууме остаток хроматографируют через силикагель с помощью смеси толуола с ледяной уксусной кислотой и водой в соотношении 10:10:1. После концентрирования соответствующих фракций получают 300 мг диэтилового эфира (7-морфолино-6-нитро-1,2,3,4-тетрагидро-2,3- диоксо-хиноксалин-1-ил) метанфосфоновой кислоты.
Аналогичным образом получают:
диэтиловый эфир [6-(N-имидазолил)-7-нитро-1,2,3,4-тетрагидро- 2,3-диоксо-хиноксалин-1-ил]метанфосфоновой кислоты;
диэтиловый эфир 1-[6-(N-имидазолил)-7-нитро-1,2,3,4- тетрагидро-2,3-диоксо-хиноксалин-1-ил]этанфосфоновой кислоты;
диэтиловый эфир 1-[7-(N-имидазолил)-6-нитро-1,2,3,4-тетрагидро- 2,3-диоксо-хиноксалин-1-ил]этанфосфоновой кислоты;
диэтиловый эфир (6-морфолино-7-нитро-1,2,3,4-тетрагидро-2,3- диоксо-хиноксалин-1-ил)-метанфосфоновой кислоты;
диэтиловый эфир 1-[(6-мopфoлинo-7-нитpo-1,2,3,4-тетрагидро-2,3- диоксо-хиноксалин-1-ил)]этанфосфоновой кислоты;
диэтиловый эфир 1-[7-морфолино-6-нитро-1,2,3,4-тетрагидро-2,3- диоксо-хиноксалин-1-ил)]этанфосфоновой кислоты;
диэтиловый эфир 1-[7-(2-метоксиэтиламино-6-нитро-1,2,3,4-тетрагидро- 2,3-диоксо-хиноксалин-1-ил)]метанфосфоновой кислоты;
диэтиловый эфир 1-[(7-N-мeтилпипepaзинил-6-нитpo-1,2, 3,4-тетрагидро-2,3-диоксо-хиноксалин-1-ил)]метанфосфоновой кислоты; т.пл. 300oC,
диэтиловый эфир 1-[7-(4-метилимидазол-1-ил)-6-нитро-1,2,3,4- тетрагидро-2,3-диоксо-хиноксалин-1-ил]метанфосфоновой кислоты;
диэтиловый эфир 1-[7-(2-метилимидазол-1-ил)-6-нитро-1,2,3,4- тетрагидро-2,3-диоксо-хиноксалин-1-ил]метанфосфоновой кислоты;
диэтиловый эфир 1-[7-(2,4-диметилимидазол-1-ил)-6-нитро-1,2, 3,4-тетрагидро-2,3-диоксо-хиноксалин-1-ил]метанфосфоновой кислоты;
диэтиловый эфир (7-тиоморфолино-6-нитро-1,2,3,4-тетрагидро-2,3- диоксо-хиноксалин-1-ил)метанфосфоновой кислоты;
диэтиловый эфир (7-N,N-дипропиламино-6-нитро-1,2,3,4-тетрагидро-2,3- диоксо-хиноксалин-1-ил)метанфосфоновой кислоты;
диэтиловый эфир (7-N,N-дипропиламино-6-нитро-1,2,3,4- тетрагидро-2,3-диоксо-хиноксалин-1-ил) этанфосфоновой кислоты;
диэтиловый эфир (7-N-метил-N-пропиламино-6-нитро-1,2,3,4-тетрагидро- 2,3-диоксо-хиноксалин-1-ил)метанфосфоновой кислоты;
диэтиловый эфир N-[7-(1,2,4-тpиaзoл-1-ил)-6-нитpo-1,2,3,4- тетрагидро-2,3-диоксо-хиноксалин-1-ил]метанфосфоновой кислоты.
диэтиловый эфир [6-(N-имидазолил)-7-нитро-1,2,3,4-тетрагидро- 2,3-диоксо-хиноксалин-1-ил]метанфосфоновой кислоты;
диэтиловый эфир 1-[6-(N-имидазолил)-7-нитро-1,2,3,4- тетрагидро-2,3-диоксо-хиноксалин-1-ил]этанфосфоновой кислоты;
диэтиловый эфир 1-[7-(N-имидазолил)-6-нитро-1,2,3,4-тетрагидро- 2,3-диоксо-хиноксалин-1-ил]этанфосфоновой кислоты;
диэтиловый эфир (6-морфолино-7-нитро-1,2,3,4-тетрагидро-2,3- диоксо-хиноксалин-1-ил)-метанфосфоновой кислоты;
диэтиловый эфир 1-[(6-мopфoлинo-7-нитpo-1,2,3,4-тетрагидро-2,3- диоксо-хиноксалин-1-ил)]этанфосфоновой кислоты;
диэтиловый эфир 1-[7-морфолино-6-нитро-1,2,3,4-тетрагидро-2,3- диоксо-хиноксалин-1-ил)]этанфосфоновой кислоты;
диэтиловый эфир 1-[7-(2-метоксиэтиламино-6-нитро-1,2,3,4-тетрагидро- 2,3-диоксо-хиноксалин-1-ил)]метанфосфоновой кислоты;
диэтиловый эфир 1-[(7-N-мeтилпипepaзинил-6-нитpo-1,2, 3,4-тетрагидро-2,3-диоксо-хиноксалин-1-ил)]метанфосфоновой кислоты; т.пл. 300oC,
диэтиловый эфир 1-[7-(4-метилимидазол-1-ил)-6-нитро-1,2,3,4- тетрагидро-2,3-диоксо-хиноксалин-1-ил]метанфосфоновой кислоты;
диэтиловый эфир 1-[7-(2-метилимидазол-1-ил)-6-нитро-1,2,3,4- тетрагидро-2,3-диоксо-хиноксалин-1-ил]метанфосфоновой кислоты;
диэтиловый эфир 1-[7-(2,4-диметилимидазол-1-ил)-6-нитро-1,2, 3,4-тетрагидро-2,3-диоксо-хиноксалин-1-ил]метанфосфоновой кислоты;
диэтиловый эфир (7-тиоморфолино-6-нитро-1,2,3,4-тетрагидро-2,3- диоксо-хиноксалин-1-ил)метанфосфоновой кислоты;
диэтиловый эфир (7-N,N-дипропиламино-6-нитро-1,2,3,4-тетрагидро-2,3- диоксо-хиноксалин-1-ил)метанфосфоновой кислоты;
диэтиловый эфир (7-N,N-дипропиламино-6-нитро-1,2,3,4- тетрагидро-2,3-диоксо-хиноксалин-1-ил) этанфосфоновой кислоты;
диэтиловый эфир (7-N-метил-N-пропиламино-6-нитро-1,2,3,4-тетрагидро- 2,3-диоксо-хиноксалин-1-ил)метанфосфоновой кислоты;
диэтиловый эфир N-[7-(1,2,4-тpиaзoл-1-ил)-6-нитpo-1,2,3,4- тетрагидро-2,3-диоксо-хиноксалин-1-ил]метанфосфоновой кислоты.
Пример 9
375 мг диэтилового эфира (7-фтор-6-нитро-1,2,3,4- тетрагидро-2,3-диоксо-хиноксалин-1-ил)метанфосфоновой кислоты добавляют к раствору, который приготовлен из 200 мг трифторэтанола, 60 мг гидрида натрия (80%-ного) и 20 мл абсолютного тетрагидрофурана. Затем нагревают 4,5 часа при температуре 70oC. Смесь концентрируют, обрабатывают остаток с помощью 50 мл воды, подкисляют 1н. соляной кислоты и экстрагируют трижды этилацетатом. Органическую фазу сушат, фильтруют и концентрируют. Остаток хроматографируют через силикагель смесью толуола с ледяной уксусной кислотой и водой в соотношении 10: 10: 1. После концентрирования и перемешивания с этанолом получают 19 мг диэтилового эфира (6-нитро-7-трифторэтокси-1,2,3,4-тетрагидро- 2,3-диоксо-хиноксалин-1-ил)метанфосфоновой кислоты.
375 мг диэтилового эфира (7-фтор-6-нитро-1,2,3,4- тетрагидро-2,3-диоксо-хиноксалин-1-ил)метанфосфоновой кислоты добавляют к раствору, который приготовлен из 200 мг трифторэтанола, 60 мг гидрида натрия (80%-ного) и 20 мл абсолютного тетрагидрофурана. Затем нагревают 4,5 часа при температуре 70oC. Смесь концентрируют, обрабатывают остаток с помощью 50 мл воды, подкисляют 1н. соляной кислоты и экстрагируют трижды этилацетатом. Органическую фазу сушат, фильтруют и концентрируют. Остаток хроматографируют через силикагель смесью толуола с ледяной уксусной кислотой и водой в соотношении 10: 10: 1. После концентрирования и перемешивания с этанолом получают 19 мг диэтилового эфира (6-нитро-7-трифторэтокси-1,2,3,4-тетрагидро- 2,3-диоксо-хиноксалин-1-ил)метанфосфоновой кислоты.
1H-ЯМР (ДМСО):
1,2(t, 7,5 Гц, 6H), 4,05(p, 7,5 Гц, 4H), 4,8(d, 10 Гц, 2H), 4,85(q, 7,5 Гц, 2H), 7,3(s, 1H), 7,7(s, 1H).
1,2(t, 7,5 Гц, 6H), 4,05(p, 7,5 Гц, 4H), 4,8(d, 10 Гц, 2H), 4,85(q, 7,5 Гц, 2H), 7,3(s, 1H), 7,7(s, 1H).
Пример 10
259 г диэтилового эфира (6-нитро-7-морфолино-1,2,3,4-тетрагидро- 2,3-диоксо-хиноксалин-1-ил)метанфосфоновой кислоты в 10 мл абсолютного ацетонитрила смешивают с 628 мг триметилбромсилана и перемешивают 1 час при комнатной температуре. Добавляют воду и концентрируют. Остаток хроматографируют через силанизированный силикагель метанолом. Получают 60 мг (6-нитро-7-морфолино-1,2,3,4- тетрагидро-2,3-диоксо-хиноксалин-1-ил)метанфосфоновой кислоты.
259 г диэтилового эфира (6-нитро-7-морфолино-1,2,3,4-тетрагидро- 2,3-диоксо-хиноксалин-1-ил)метанфосфоновой кислоты в 10 мл абсолютного ацетонитрила смешивают с 628 мг триметилбромсилана и перемешивают 1 час при комнатной температуре. Добавляют воду и концентрируют. Остаток хроматографируют через силанизированный силикагель метанолом. Получают 60 мг (6-нитро-7-морфолино-1,2,3,4- тетрагидро-2,3-диоксо-хиноксалин-1-ил)метанфосфоновой кислоты.
Аналогичным образом получают:
1-(6-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидро-2,3-диоксо-хиноксалин- 1-ил)-3-метоксипропан-фосфоновую кислоту;
(6-морфолино-7-нитро-1,2,3,4-тетрагидро-2,3-диоксо-хиноксалин-1- ил)-метанфосфоновую кислоту; т.пл. 240oC,
1-[(6-мopфoлинo-7-нитpo-1,2,3,4-тетрагидро-2,3-диоксо-хиноксалин-1- ил)] этанфосфоновую кислоту;
1-[(7-морфолино-6-нитро-1,2,3,4-тетрагидро-2,3-диоксо-хиноксалин-1- ил)] этанфосфоновую кислоту;
1-[7-(2-метоксиэтиламино-6-нитро-1,2,3,4-тетрагидро-2,3- диоксо-хиноксалин-1-ил)]метанфосфоновую кислоту; т.пл. > 300oC,
1-[(7-N-метилпиперазинил-6-нитро-1,2,3,4-тетрагидро-2,3- диоксо-хиноксалин-1-ил)]метанфосфоновую кислоту; т.пл. > 250oC;
(7-тиоморфолино-7-нитро-1,2,3,4-тетрагидро-2,3-диоксо-хиноксалин- 1-ил)метанфосфоновую кислоту; т.пл. > 300oC,
[(6-трифторметил-7-морфолино-хиноксалин-2,3-дион)-1- ил]метанфосфоновую кислоту; т.пл. > 300oC;
1H-ЯМР-спектр в ДМСО, δ , м.д. (миллионных долей):7,9 (с., 1H); 7,4 (с., 1H); 4,6 (д., J= 11 Гц, 2H); 3,7 (т., J= 5 Гц, 2H); 2,9 (т., 7 = 5 Гц, 2H).
1-(6-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидро-2,3-диоксо-хиноксалин- 1-ил)-3-метоксипропан-фосфоновую кислоту;
(6-морфолино-7-нитро-1,2,3,4-тетрагидро-2,3-диоксо-хиноксалин-1- ил)-метанфосфоновую кислоту; т.пл. 240oC,
1-[(6-мopфoлинo-7-нитpo-1,2,3,4-тетрагидро-2,3-диоксо-хиноксалин-1- ил)] этанфосфоновую кислоту;
1-[(7-морфолино-6-нитро-1,2,3,4-тетрагидро-2,3-диоксо-хиноксалин-1- ил)] этанфосфоновую кислоту;
1-[7-(2-метоксиэтиламино-6-нитро-1,2,3,4-тетрагидро-2,3- диоксо-хиноксалин-1-ил)]метанфосфоновую кислоту; т.пл. > 300oC,
1-[(7-N-метилпиперазинил-6-нитро-1,2,3,4-тетрагидро-2,3- диоксо-хиноксалин-1-ил)]метанфосфоновую кислоту; т.пл. > 250oC;
(7-тиоморфолино-7-нитро-1,2,3,4-тетрагидро-2,3-диоксо-хиноксалин- 1-ил)метанфосфоновую кислоту; т.пл. > 300oC,
[(6-трифторметил-7-морфолино-хиноксалин-2,3-дион)-1- ил]метанфосфоновую кислоту; т.пл. > 300oC;
1H-ЯМР-спектр в ДМСО, δ , м.д. (миллионных долей):7,9 (с., 1H); 7,4 (с., 1H); 4,6 (д., J= 11 Гц, 2H); 3,7 (т., J= 5 Гц, 2H); 2,9 (т., 7 = 5 Гц, 2H).
Аналогичным образом получают:
[(6-тpифтopмeтил-7-[пипepидин-1-ил] xинoкcaлин-2,3-дион)-1- ил] метанфосфоновую кислоту; т.пл. > 300oC;
[(6-трифторметил-7-[2,6-диметил-(морфолин-1-ил)] хиноксалин-2,3- дион)-1-ил]-метанфосфоновую кислоту; т.пл. > 300oC,
[(6-трифторметил-7-(гексагидроазепин-1-ил)хиноксалин-2,3-дион)- 1-ил]-метанфосфоновую кислоту; т.пл. > 300oC,
[(6-тpифтopмeтил-7-[(4-фeнилпипepaзин-1-ил)хиноксалин-2,3-дион)- 1-ил] -метанфосфоновую кислоту; т.пл. > 300oC,
1-[(6-трифторметил-7-[морфолин-1-ил] хиноксалин-2,3- дион)-1-ил] -этанфосфоновую кислоту, т.пл. > 300oC,
Пример 11
250 мг Диэтилового эфира [(6-N-имидaзoлил)-7- нитpo-1,2,3,4-тетрагидро-2,3-диоксо-хиноксалин-1- ил]метанфосфоновой кислоты нагревают в 3 мл концентрированной соляной кислоты в течение 2,5 часов при температуре бани 110oC. После концентрирования, остаток обрабатывают водой и осадившийся продукт отсасывают. Получают 100 мг [6-(N-имидазолил)-7-нитро- 1,2,3,4-тетрагидро-2,3-диоксо-хиноксалин-1-ил]метанфосфоновой кислоты, т.пл. > 300oC.
[(6-тpифтopмeтил-7-[пипepидин-1-ил] xинoкcaлин-2,3-дион)-1- ил] метанфосфоновую кислоту; т.пл. > 300oC;
[(6-трифторметил-7-[2,6-диметил-(морфолин-1-ил)] хиноксалин-2,3- дион)-1-ил]-метанфосфоновую кислоту; т.пл. > 300oC,
[(6-трифторметил-7-(гексагидроазепин-1-ил)хиноксалин-2,3-дион)- 1-ил]-метанфосфоновую кислоту; т.пл. > 300oC,
[(6-тpифтopмeтил-7-[(4-фeнилпипepaзин-1-ил)хиноксалин-2,3-дион)- 1-ил] -метанфосфоновую кислоту; т.пл. > 300oC,
1-[(6-трифторметил-7-[морфолин-1-ил] хиноксалин-2,3- дион)-1-ил] -этанфосфоновую кислоту, т.пл. > 300oC,
Пример 11
250 мг Диэтилового эфира [(6-N-имидaзoлил)-7- нитpo-1,2,3,4-тетрагидро-2,3-диоксо-хиноксалин-1- ил]метанфосфоновой кислоты нагревают в 3 мл концентрированной соляной кислоты в течение 2,5 часов при температуре бани 110oC. После концентрирования, остаток обрабатывают водой и осадившийся продукт отсасывают. Получают 100 мг [6-(N-имидазолил)-7-нитро- 1,2,3,4-тетрагидро-2,3-диоксо-хиноксалин-1-ил]метанфосфоновой кислоты, т.пл. > 300oC.
Аналогичным образом получают:
(6-нитро-7-фтор-1,2,3,4-тетрагидро-2,3-диоксо-хиноксалин-1-ил)- метанфосфоновую кислоту; т.пл. 193 - 195oC.
(6-нитро-7-фтор-1,2,3,4-тетрагидро-2,3-диоксо-хиноксалин-1-ил)- метанфосфоновую кислоту; т.пл. 193 - 195oC.
(7-нитро-6-фтор-1,2,3,4-тетрагидро-2,3-диоксо-хиноксалин-1-ил) метанфосфоновую кислоту;
1-[6-(N-имидазолил)-7-нитро-1,2,3,4-тетрагидро-2,3-диоксо- хиноксалин-1-ил]-этанфосфоновую кислоту;
1-[7-(N-имидазолил)-6-нитро-1,2,3,4-тетрагидро-2,3-диоксо-хиноксалин- 1-ил]этанфосфоновую кислоту;
1-[(6-фтор-7-нитро-1,2,3,4-тетрагидро-2,3-диоксо-хиноксалин-1-ил)] этанфосфоновую кислоту;
1-[(7-фтор-6-нитро-1,2,3,4-тетрагидро-2,3-диоксо-хиноксалин-1- ил)] -этанфосфоновую кислоту;
1-[7-(2-метилимидазол-1-ил)-6-нитро-1,2,3,4-тетрагидро-2,3- диоксо-хиноксалин-1-ил]метанфосфоновую кислоту;
1-[7-(4-метилимидазол-1-ил)-6-нитро-1,2,3,4-тетрагидро-2,3- диоксо-хиноксалин-1-ил]метанфосфоновую кислоту;
1-[7-(2,4-диметилимидазол-1-ил)-6-нитро-1,2,3,4-тетрагидро-2,3- диоксо-хиноксалин-1-ил]метанфосфоновую кислоту; т.пл. > 300oC;
(7-N, N-дипропиламино-6-нитро-1,2,3,4-тетрагидро-2,3-диоксо- хиноксалин-1-ил)метанфосфоновую кислоту;
(7-N, N-дипропиламино-6-нитро-1,2,3,4-тетрагидро-2,3-диоксо- хиноксалин-1-ил)-этанфосфоновую кислоту;
(7-N-метил-N-пропиламино-6-нитро-1,2,3,4-тетрагидро-2,3-диоксо- хиноксалин-1-ил)метанфосфоновую кислоту;
1-[(6-тpифтopмeтил-7-имидaзoлил-xинoкcaлин-2,3-дион)-1-ил] этанфосфоновую кислоту;
1-[(6-трифторметил-7-(4-метилимидазол-1-ил-хиноксалин-2,3-дион)- 1-ил] -метанфосфоновую кислоту;
N-(6-трифторметил-7-амино-1,2,3,4-тетрагидро-2,3-диоксо-хиноксалин- 1-ил)-метанфосфоновую кислоту;
1-(6-трифторметил-7-амино-1,2,3,4-тетрагидро-2,3-диоксо-хиноксалин- 1-ил)этанфосфоновую кислоту;
1-[(6-трифторметил-7-(пиперидин-1-ил)хиноксалин-2,3-дион)-1- ил]этанфосфоновую кислоту;
1-[(6-тpифтopмeтил-7-[пипepидин-1-ил]xинoкcaлин-2,3-дион)-1- ил]-уксусную кислоту;
N-[6-трифторметил-7-амино-1,2,3,4-тетрагидро-2,3-диоксо-хиноксалин- 1-ил]-уксусную кислоту;
1-[6-трифторметил-7-пропиламино-1,2,3,4-тетрагидро-2,3-диоксо- хиноксалин-1-ил]этан-1-фосфоновую кислоту;
1-[6-трифторметил-7-гексиламино-1,2,3,4-тетрагидро-2,3- диоксо-хиноксалин-1-ил]этан-1-фосфоновую кислоту;
N-[(6-тpифтopмeтил-7-[гeкcилaминo-1]xинoкcaлин-2,3-дион)-1-ил]- метанфосфоновую кислоту;
N-[(6-тpифтopмeтил-7-[пeнтил-1-aминo]xинoкcaлин-2,3-дион)-1- ил]-метанфосфоновую кислоту;
N-[(6-тpифтopмeтил-7-(гексил-2-амино)-хиноксалин-2,3-дион)-1- ил] -метанфосфоновую кислоту;
N-[7-(1,2,4-триазол-1-ил)-6-нитро-1,2,3,4-тетрагидро-2,3-зиноксалин- 1-ил]метанфосфоновую кислоту.
1-[6-(N-имидазолил)-7-нитро-1,2,3,4-тетрагидро-2,3-диоксо- хиноксалин-1-ил]-этанфосфоновую кислоту;
1-[7-(N-имидазолил)-6-нитро-1,2,3,4-тетрагидро-2,3-диоксо-хиноксалин- 1-ил]этанфосфоновую кислоту;
1-[(6-фтор-7-нитро-1,2,3,4-тетрагидро-2,3-диоксо-хиноксалин-1-ил)] этанфосфоновую кислоту;
1-[(7-фтор-6-нитро-1,2,3,4-тетрагидро-2,3-диоксо-хиноксалин-1- ил)] -этанфосфоновую кислоту;
1-[7-(2-метилимидазол-1-ил)-6-нитро-1,2,3,4-тетрагидро-2,3- диоксо-хиноксалин-1-ил]метанфосфоновую кислоту;
1-[7-(4-метилимидазол-1-ил)-6-нитро-1,2,3,4-тетрагидро-2,3- диоксо-хиноксалин-1-ил]метанфосфоновую кислоту;
1-[7-(2,4-диметилимидазол-1-ил)-6-нитро-1,2,3,4-тетрагидро-2,3- диоксо-хиноксалин-1-ил]метанфосфоновую кислоту; т.пл. > 300oC;
(7-N, N-дипропиламино-6-нитро-1,2,3,4-тетрагидро-2,3-диоксо- хиноксалин-1-ил)метанфосфоновую кислоту;
(7-N, N-дипропиламино-6-нитро-1,2,3,4-тетрагидро-2,3-диоксо- хиноксалин-1-ил)-этанфосфоновую кислоту;
(7-N-метил-N-пропиламино-6-нитро-1,2,3,4-тетрагидро-2,3-диоксо- хиноксалин-1-ил)метанфосфоновую кислоту;
1-[(6-тpифтopмeтил-7-имидaзoлил-xинoкcaлин-2,3-дион)-1-ил] этанфосфоновую кислоту;
1-[(6-трифторметил-7-(4-метилимидазол-1-ил-хиноксалин-2,3-дион)- 1-ил] -метанфосфоновую кислоту;
N-(6-трифторметил-7-амино-1,2,3,4-тетрагидро-2,3-диоксо-хиноксалин- 1-ил)-метанфосфоновую кислоту;
1-(6-трифторметил-7-амино-1,2,3,4-тетрагидро-2,3-диоксо-хиноксалин- 1-ил)этанфосфоновую кислоту;
1-[(6-трифторметил-7-(пиперидин-1-ил)хиноксалин-2,3-дион)-1- ил]этанфосфоновую кислоту;
1-[(6-тpифтopмeтил-7-[пипepидин-1-ил]xинoкcaлин-2,3-дион)-1- ил]-уксусную кислоту;
N-[6-трифторметил-7-амино-1,2,3,4-тетрагидро-2,3-диоксо-хиноксалин- 1-ил]-уксусную кислоту;
1-[6-трифторметил-7-пропиламино-1,2,3,4-тетрагидро-2,3-диоксо- хиноксалин-1-ил]этан-1-фосфоновую кислоту;
1-[6-трифторметил-7-гексиламино-1,2,3,4-тетрагидро-2,3- диоксо-хиноксалин-1-ил]этан-1-фосфоновую кислоту;
N-[(6-тpифтopмeтил-7-[гeкcилaминo-1]xинoкcaлин-2,3-дион)-1-ил]- метанфосфоновую кислоту;
N-[(6-тpифтopмeтил-7-[пeнтил-1-aминo]xинoкcaлин-2,3-дион)-1- ил]-метанфосфоновую кислоту;
N-[(6-тpифтopмeтил-7-(гексил-2-амино)-хиноксалин-2,3-дион)-1- ил] -метанфосфоновую кислоту;
N-[7-(1,2,4-триазол-1-ил)-6-нитро-1,2,3,4-тетрагидро-2,3-зиноксалин- 1-ил]метанфосфоновую кислоту.
Пример 12: Диэтиловый эфир N-(6-трифторметил-7-морфолино- хиноксалин-2,3-дион-1-ил)метанфосфоновой кислоты
A.
A.
3,3 г (30 ммоль) Аминометанфосфоновой кислоты в 120 мл воды и 120 мл этанола объединяют вместе с 3,37 г (31,8 ммоль) карбоната натрия и смешивают с 7,8 г (97%-ного, 30 ммоль) 3- трифторметил-4,6-дихлорметил-4,6-дихлорнитробензола и перемешивают в течение 4-х часов с обратным холодильником при температуре бани 120oC. После удаления этанола на ротационном испарителе, экстрагируют трижды по 100 мл этилацетатом. Органическую фазу промывают небольшим количеством воды. Она содержит исходный материал, и ее отбрасывают. Объединенную водную фазу подкисляют до pH 1 с помощью 4н. соляной кислоты и экстрагируют трижды по 100 мл этилацетатом. Органическую фазу промывают водой, сушат, фильтруют и концентрируют. Получают 6,85 г (68 % от теории) N-(2-нитро-4-трифторметил-6-хлор-фенил) аминометанфосфоновой кислоты с т.пл. 207,3oC.
Аналогичным образом получают:
1-[(2-нитро-4-трифторметил-5-хлор-фенил)амино]этанфосфоновую кислоту.
1-[(2-нитро-4-трифторметил-5-хлор-фенил)амино]этанфосфоновую кислоту.
B.C.
6,85 г (20,5 ммоль) N-(2-нитро-4-трифторметил-5-хлор- фенил)аминометанфосфоновой кислоты в 20 мл морфолина перемешивают 3,5 часа при температуре бани 120oC. Выпаривают на ротационном испарителе досуха и остаток вместе со 100 мл триэтилового эфира ортомуравьиной кислоты и 779 мг (41 ммоль) п-толуолсульфокислоты нагревают 3,8 часа при температуре бани 150oC. После концентрирования на ротационном испарителе досуха остаток обрабатывают 100 мл воды, смешивают с NaCl и трижды экстрагируют по 100 мл этилацетата. Объединенную этилацетатную фазу промывают разбавленным раствором хлорида натрия, сушат, фильтруют и концентрируют. Выход диэтилового эфира N-(2-нитро-4-трифторметил- 5-морфолино-фенил)аминометанфосфоновой кислоты составляет 10,6 г (> 100% от теории; содержит еще морфолингидрохлорид).
D.
10,6 г (примерно 20 ммоль) Диэтилового эфира N-(2-нитро-4- трифторметил-5-морфолино-фенил)аминометанфосфоновой кислоты в 250 мл этанола гидрируют в присутствии 4,5 г палладия- на-угле (10%-ного) при нормальном давлении водорода при комнатной температуре в течение 3,5 часов. После отсасывания катализатора через силикагель и концентрирования фильтрата получают 9,2 г (>100% от теории; содержит еще морфолингидрохлорид) диэтилового эфира N-(2-амино-4-трифторметил-5-морфолино-фенил) аминометанфосфоновой кислоты.
Аналогичным образом, согласно B.C.D., получают:
диэтиловый эфир N-(2-амино-4-трифторметил-5-пиперидино-фенил) аминометанфосфоновой кислоты;
диэтиловый эфир N-(2-амино-4-трифторметил-5-/2,6-диметил- морфолино/-фенил) аминометанфосфоновой кислоты;
диэтиловый эфир N-(2-амино-4-трифторметил-5-гексагидроазепино- фенил)-аминометанфосфоновой кислоты;
диэтиловый эфир N-(2-амино-4-трифторметил-5-фенилпиперазинил- фенил)-аминометанфосфоновой кислоты;
диэтиловый эфир 1-[(2-амино-4-трифторметил-5-морфолинофенил)амино] этанфосфоновой кислоты;
диэтиловый эфир N-[(2-амино-4-трифторметил-5-гекс-1-ил-аминофенил) амино]метанфорной кислоты;
диэтиловый эфир N-[(2-амино-4-трифторметил-5-пент-1-ил- аминофенил)-амино]метанфосфорной кислоты;
диэтиловый эфир N-[(2-амино-4-трифторметил-5-гекс-2-ил-аминофенил)- амино]метанфосфоновой кислоты.
диэтиловый эфир N-(2-амино-4-трифторметил-5-пиперидино-фенил) аминометанфосфоновой кислоты;
диэтиловый эфир N-(2-амино-4-трифторметил-5-/2,6-диметил- морфолино/-фенил) аминометанфосфоновой кислоты;
диэтиловый эфир N-(2-амино-4-трифторметил-5-гексагидроазепино- фенил)-аминометанфосфоновой кислоты;
диэтиловый эфир N-(2-амино-4-трифторметил-5-фенилпиперазинил- фенил)-аминометанфосфоновой кислоты;
диэтиловый эфир 1-[(2-амино-4-трифторметил-5-морфолинофенил)амино] этанфосфоновой кислоты;
диэтиловый эфир N-[(2-амино-4-трифторметил-5-гекс-1-ил-аминофенил) амино]метанфорной кислоты;
диэтиловый эфир N-[(2-амино-4-трифторметил-5-пент-1-ил- аминофенил)-амино]метанфосфорной кислоты;
диэтиловый эфир N-[(2-амино-4-трифторметил-5-гекс-2-ил-аминофенил)- амино]метанфосфоновой кислоты.
Е.
1,26 г (2,7 ммоль) Диэтилового эфира N-(2-амино-4-трифторметил-5-морфолино-фенил) аминометанфосфоновой кислоты в 60 мл абсолютного тетрагидрофурана объединяют вместе с 0,79 мл (5,7 ммоль) триэтиламина. Смесь смешивают по каплям с раствором 0,63 мл (5,7 ммоль) хлорангидрида сложного этилового эфира щавелевой кислоты в 20 мл тетрагидрофурана. Затем перемешивают при комнатной температуре в течение 3-х часов. Смесь отсасывают и фильтрат концентрируют. Остаток после концентирования фильтрата обрабатывают в 20 мл этанола и 20 мл 1н. соляной кислоты и перемешивают 2 часа при температуре бани 110oC. После удаления этанола в вакууме, остаток разбавляют водой до 30 мл и встряхивают трижды по 30 мл с этилацетатом. Объединенную этилацетатную фазу промывают один раз с помощью 30 мл воды сушат, фильтруют и концентрируют. Получают 1,13 г (89,7% от теории) диэтилового эфира [(6-тpифтopмeтил-7-мopфoлинохиноксалин- 2,3-дион)-1-ил]метанфосфоновой кислоты с т. пл.= 192,6oC.
Аналогичным образом получают:
диэтиловый эфир [(6-тpифтopмeтил-7-[пипepидин-1-ил]xиноксалин- 2,3-дион)-1-ил]метанфосфоновой кислоты; т.пл. 221,8oC,
диэтиловый эфир [(6-трифторметил-7-[2,6-диметил-(морфолин-1- ил)]-хиноксалин-2,3-дион)-1-ил]метанфосфоновой кислоты;
диэтиловый эфир [(6-тpифтopмeтил-7-(гeкcaгидpoaзeпин-1-ил) хиноксалин-2,3-дион)-1-ил]метанфосфоновой кислоты;
диэтиловый эфир [(6-трифторметил-7-фенил-пиперазин-1-ил) хиноксалин]-2,3-дион-1-ил]метанфосфоновой кислоты; т.пл.>300oC,
диэтиловый эфир 1-[(6-трифторметил-7-[морфолин-1-ил]хиноксалин- 2,3-дион)-1-ид]этанфосфоновой кислоты; т.пл. 213,1oC,
диэтиловый эфир N-[(6-тpифтopмeтил-7-(гeкcил-1- аминo]хиноксалин-2,3-дион)-1-ил]метанфосфоновой кислоты;
диэтиловый эфир N-[(6-тpифтopмeтил-7-[пeнтил-1-aмино] хиноксалин-2,3-дион)-1-ил]метанфосфоновой кислоты;
диэтиловый эфир N-[(6-тpифтopмeтил-7-[гeкc-2-ил-aминo] хиноксалин-2,3-дион)-1-ил]метанфосфоновой кислоты.
диэтиловый эфир [(6-тpифтopмeтил-7-[пипepидин-1-ил]xиноксалин- 2,3-дион)-1-ил]метанфосфоновой кислоты; т.пл. 221,8oC,
диэтиловый эфир [(6-трифторметил-7-[2,6-диметил-(морфолин-1- ил)]-хиноксалин-2,3-дион)-1-ил]метанфосфоновой кислоты;
диэтиловый эфир [(6-тpифтopмeтил-7-(гeкcaгидpoaзeпин-1-ил) хиноксалин-2,3-дион)-1-ил]метанфосфоновой кислоты;
диэтиловый эфир [(6-трифторметил-7-фенил-пиперазин-1-ил) хиноксалин]-2,3-дион-1-ил]метанфосфоновой кислоты; т.пл.>300oC,
диэтиловый эфир 1-[(6-трифторметил-7-[морфолин-1-ил]хиноксалин- 2,3-дион)-1-ид]этанфосфоновой кислоты; т.пл. 213,1oC,
диэтиловый эфир N-[(6-тpифтopмeтил-7-(гeкcил-1- аминo]хиноксалин-2,3-дион)-1-ил]метанфосфоновой кислоты;
диэтиловый эфир N-[(6-тpифтopмeтил-7-[пeнтил-1-aмино] хиноксалин-2,3-дион)-1-ил]метанфосфоновой кислоты;
диэтиловый эфир N-[(6-тpифтopмeтил-7-[гeкc-2-ил-aминo] хиноксалин-2,3-дион)-1-ил]метанфосфоновой кислоты.
Пример 13: Диэтиловый эфир 1-(6-трифторметил-7-имидазолил- хиноксалин-2,3-дион-1-ил) этанфосфоновой кислоты
A.
A.
1,67 г (5 ммоль) 1-[(2-нитро-4-трифторметил-5-хлор-фенил) амино]этанфосфоновой кислоты (согласно примеру 8, A.) вместе с 1,70 г имидазола перемешивают 4 часа при температуре бани 160oC. Обрабатывают водой в количестве 100 мл и перемешивают трижды с ионообменником 1R 120 (сильно кислая форма, амберлит, 20- 50 меш.) и отсасывают. После этого концентрируют на ротационном испарителе досуха и остаток вместе с 24 мл триэтилового эфира ортомуравьиной кислоты и 156 мг (0,82 ммоль) п-толуолсульфокислоты нагревают 10 часов при температуре бани 150oC. После концентрирования досуха на ротационном испарителе хроматографируют через силикагель с помощью смеси метиленхлорида с этанолом в соотношении 10: 1. Получают 222 мг (17% от теории) диэтилового эфира 1-[(2-нитро-4-трифторметил-5-имидазолил-фенил)амино] этан- фосфоновой кислоты.
Аналогичным образом получают:
диэтиловый эфир 1-[(2-нитpo-4-тpифтopмeтил-5-(4-мeтил-имидазол-1- ил)-фенил)-амино]метанфосфоновой кислоты.
диэтиловый эфир 1-[(2-нитpo-4-тpифтopмeтил-5-(4-мeтил-имидазол-1- ил)-фенил)-амино]метанфосфоновой кислоты.
B.
572 мг (1,4 ммоль) Диэтилового эфира 1-[(2-нитро-4- трифторметил-5-имидазолил-фенил)амино] этанфосфоновой кислоты в 60 мл этанола гидрируют в присутствии 300 мг палладия- на-угле (10%-ного) при нормальном давлении водорода в течение 1,5 часов при комнатной температуре. После отсасывания катализатора через силикагель и концентрирования фильтрата получают 531 мг (99,6 % от теории) диэтилового эфира 1-[(2-aминo-4- тpифтopмeтил-5-имидaзoлилфeнил)амино]этан-фосфоновой кислоты.
Аналогичным образом получают:
диэтиловый эфир 1-[(2-амино-4-трифторметил-5-(4-метилимидазол-1- ил)-фенил)амино]метанфосфоновой кислоты.
диэтиловый эфир 1-[(2-амино-4-трифторметил-5-(4-метилимидазол-1- ил)-фенил)амино]метанфосфоновой кислоты.
C.
531 мг (1,4 ммоль) Диэтилового эфира 1-[(2-амино-4- три-фторметил-5-имидазолил-фенил)амино]этанфосфоновой кислоты в 35 мл абсолютного тетрагидрофурана объединяют с 0,4 мл (2,9 ммоль) триэтиламина. Смесь по каплям смешивают с раствором 0,32 мл (2,9 ммоль) хлорангидридэтилового эфира щавелевой кислоты в 10 мл тетрагидрофурана. Затем перемешивают 3 часа при комнатной температуре. Смесь отсасывают и фильтрат концентрируют. Остаток после концентрирования фильтрата обрабатывают 15 мл этанола и 15 мл 1н. соляной кислоты и перемешивают 2 часа при температуре бани 110oC. После удаления этанола в вакууме остаток разбавляют водой до 30 мл и трижды встряхивают с этилацетатом с использованием каждый раз по 25 мл этилацетата. Объединенную этилацетатную фазу промывают один раз водой в количестве 30 мл, сушат, фильтруют и концентрируют. Получают диэтиловый эфир 1-[(6-трифторметил-7- имидазолил-хиноксалин-2,3-дион)-1-ил]этан-фосфоновой кислоты.
Аналогичным образом получают:
диэтиловый эфир 1-[(6-трифторметил-7-(4-метилимидазол-1-ил- хиноксалин-2,3-дион)-1-ил]метанфосфоновой кислоты.
диэтиловый эфир 1-[(6-трифторметил-7-(4-метилимидазол-1-ил- хиноксалин-2,3-дион)-1-ил]метанфосфоновой кислоты.
Пример 14: 2-[(6-Трифторметил-хиноксалин-2,3-дион-1-ил) пропионитрил]
A.
A.
6 г (28,7 ммоль) 4-Фтор-3-нитробензотрифторида в 120 мл воды смешивают с 4,08 г (28,7 ммоль) 3-аминопропионитрила (в форме фумарата) и 0,36 г (60 ммоль) карбоната натрия и нагревают 3 часа при температуре бани 110oC. Выделившееся твердое вещество отсасывают. Получают 5,1 г (68,5% от теории) 2-N-[(2-нитро-4-трифторметил-фенил)амино]-пропионитрила.
B.
2 г (7,7 ммоль) 2-N-[(2-тpифтopмeтил- фeнил)aминo]пpoпиoнитрила в 200 мл этанола гидрируют в присутствии 500 мг палладия-на-активном угле (10%-ного) при комнатной температуре в течение часа при нормальном давлении водорода. После отфильтровывания от катализатора и концентрирования фильтрата получают 1,5 г (88,4% от теории) 2-N- [(2-амино-4-трифторметилфенил)амино]пропионитрила.
C.
1,5 г (6,5 ммоль) 2-N-[(2-амино-4-трифторметил-фенил)амино] пропионитрила объединяют с 0,8 мл (7,3 ммоль) триэтиламина в 90 мл тетрагидрофурана и при 0oC по каплям смешивают с раствором 0,75 мл (7,3 ммоль) хлорангидрида этилового эфира щавелевой кислоты в 20 мл тетрагидрофурана. После перемешивания в течение 2-х часов при комнатной температуре отсасывают от солей и фильтрат концентрируют. Остаток в 100 мл 1н. соляной кислоты вместе со 100 мл этанола в течение 2-х часов кипятят с обратным холодильником. После концентрирования остаток распределяют в смеси этилацетата с водой, органическую фазу концентрируют и остаток перемешивают с этилацетатом. Получают 510 мг (44,8% от теории) 3-(6-трифторметил-хиноксалин-2,3-дион-1-ил)пропионитрила, т.пл. 246,6oC.
Аналогичным образом получают:
2-[(6-трифторметил-хиноксалин-2,3-дион-1-ил)ацетонитрил]; т.пл. 300oC,
2-[(6-тpифтopмeтил-xинoкcaлин-2,3-дион-1-ил)этил]сульфокислоту.
2-[(6-трифторметил-хиноксалин-2,3-дион-1-ил)ацетонитрил]; т.пл. 300oC,
2-[(6-тpифтopмeтил-xинoкcaлин-2,3-дион-1-ил)этил]сульфокислоту.
Пример 15: 2-[(6-Tpифтopмeтил-xинoкcaлин-2,3-диoн-1-ил) этил]тетразол
345 мг (1,2 ммоль) 3-[(6-Трифторметил-хиноксалин-2,3- дион-1-ил)пропионитрила] вместе с 407 мг (6,3 ммоль) азида натрия и 333 мг (6,3 ммоль) хлорида аммония в 13 мл диметилформамида нагревают 3 часа при температуре бани 120oC. После добавки еще раз 203 мг (3,2 ммоль) азида натрия и 160 мг (3,1 ммоль) хлорида аммония, еще раз нагревают при температуре бани 120oC в течение 5 часов. После разбавления водой и установления pH 2, экстрагируют этилацетатом. При встряхивании с насыщенным раствором хлорида натрия из органической фазы осаждается целевое соединение. Путем концентрирования органической фазы и перемешивания в этилацетате получают дальнейшую фракцию. В целом получают 150 мг (37,8% от теории) 2-[(6-трифторметил-хиноксалин-2,3-дион-1-ил-этил]- тетразола с т.пл. 279,8oC.
345 мг (1,2 ммоль) 3-[(6-Трифторметил-хиноксалин-2,3- дион-1-ил)пропионитрила] вместе с 407 мг (6,3 ммоль) азида натрия и 333 мг (6,3 ммоль) хлорида аммония в 13 мл диметилформамида нагревают 3 часа при температуре бани 120oC. После добавки еще раз 203 мг (3,2 ммоль) азида натрия и 160 мг (3,1 ммоль) хлорида аммония, еще раз нагревают при температуре бани 120oC в течение 5 часов. После разбавления водой и установления pH 2, экстрагируют этилацетатом. При встряхивании с насыщенным раствором хлорида натрия из органической фазы осаждается целевое соединение. Путем концентрирования органической фазы и перемешивания в этилацетате получают дальнейшую фракцию. В целом получают 150 мг (37,8% от теории) 2-[(6-трифторметил-хиноксалин-2,3-дион-1-ил-этил]- тетразола с т.пл. 279,8oC.
Аналогичным образом получают:
[(6-трифторметил-хиноксалин-2,3-дион-1-ил)метил]тетразол.
[(6-трифторметил-хиноксалин-2,3-дион-1-ил)метил]тетразол.
Пример 16: 2-[(6-Трифторметил-хиноксалин-2,3-дион-1- ил)этил]хлорид
1,3 г (4,7 ммоль) 2-(6-трифторметил-хиноксалин- 2,3-дион-1-ил)-этилового спирта в 20 мл тионилхлорида перемешивают 4 часа при комнатной температуре. После концентрирования и последующей перегонки с толуолом получают 1,34 г (97% от теории) 2-[(6-трифторметил-хиноксалин-2,3-дион-1-ил)этил]хлорида, т. пл. 221,3oC.
1,3 г (4,7 ммоль) 2-(6-трифторметил-хиноксалин- 2,3-дион-1-ил)-этилового спирта в 20 мл тионилхлорида перемешивают 4 часа при комнатной температуре. После концентрирования и последующей перегонки с толуолом получают 1,34 г (97% от теории) 2-[(6-трифторметил-хиноксалин-2,3-дион-1-ил)этил]хлорида, т. пл. 221,3oC.
Пример 17: N-[(6-Tpифтopмeтил-xинoкcaлин-2,3-дион-1- ил)этил]имидазол
392 мг (1 ммоль) 2-[(6-Трифторметил-хиноксалин-2,3-дион-1- ил)этил]-хлорида вместе со 150 мг (2,2 ммоль) имидазола в течение 3-х часов нагревают при температуре бани 150oC. При распределении в смеси из 10 мл этилацетата и 10 мл воды, органическую фазу концентрируют и остаток хроматографируют через силикагель с помощью смеси метанола с бутанолом, водой и аммиаком в соотношении 75: 25:17:3 в качестве элюирующего средства. Получают 54 мг (17% от теории) 2-[(6-трифторметил-хиноксалин-2,3-дион-1-ил) этил]имидазола с т.пл. > 250oC.
392 мг (1 ммоль) 2-[(6-Трифторметил-хиноксалин-2,3-дион-1- ил)этил]-хлорида вместе со 150 мг (2,2 ммоль) имидазола в течение 3-х часов нагревают при температуре бани 150oC. При распределении в смеси из 10 мл этилацетата и 10 мл воды, органическую фазу концентрируют и остаток хроматографируют через силикагель с помощью смеси метанола с бутанолом, водой и аммиаком в соотношении 75: 25:17:3 в качестве элюирующего средства. Получают 54 мг (17% от теории) 2-[(6-трифторметил-хиноксалин-2,3-дион-1-ил) этил]имидазола с т.пл. > 250oC.
Аналогичным образом получают:
2-[(6-Трифторметил-хиноксалин-2,3-дион-1-ил)этил]морфолин (в виде смолы)
Пример 18: 6-Трифторметил-7-нитро-1-(1-метокси-этил- 2)-1,2,3,4-тетрагидро-2,3-диоксо-хиноксалин
100 мг 6-Трифторметил-1-(1-метокси-)т-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидро- 2,3-диоксо-хиноксалина суспендируют в 1 мл концентрированной серной кислоты, при 4oC смешивают с 0,1 мл смеси из концентрированной серной кислоты с концентрированной азотной кислотой в соотношении 1:1 и перемешивают 1 час при 4oC. После этого все переходит в раствор. Затем раствор выливают на лед и отсасывают выпавший осадок. Получают 59 мг (50% от теории) 6-трифторметил-7-нитро-1-(1-метокси- эт-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидро-2,3-диоксо-хиноксалина, т. пл. > 300oC.
2-[(6-Трифторметил-хиноксалин-2,3-дион-1-ил)этил]морфолин (в виде смолы)
Пример 18: 6-Трифторметил-7-нитро-1-(1-метокси-этил- 2)-1,2,3,4-тетрагидро-2,3-диоксо-хиноксалин
100 мг 6-Трифторметил-1-(1-метокси-)т-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидро- 2,3-диоксо-хиноксалина суспендируют в 1 мл концентрированной серной кислоты, при 4oC смешивают с 0,1 мл смеси из концентрированной серной кислоты с концентрированной азотной кислотой в соотношении 1:1 и перемешивают 1 час при 4oC. После этого все переходит в раствор. Затем раствор выливают на лед и отсасывают выпавший осадок. Получают 59 мг (50% от теории) 6-трифторметил-7-нитро-1-(1-метокси- эт-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидро-2,3-диоксо-хиноксалина, т. пл. > 300oC.
Пример 19: 6-Трифторметил-7-иод-1-(1-метокси-этил-2)-1,2, 3,4-тетрагидро-2,3-диоксо-хиноксалин
288 мг 6-Трифторметил-1-(1-метокси-этил-2-)-1,2,3,4- тетрагидро-2,3-диоксо-хиноксалина в 5 мл ледяной уксусной кислоты смешивают с 0,05 мл воды, 0,012 мл концентрированной серной кислоты, 34,4 мг иодноватой кислоты и 88,4 мг иода и нагревают в течение 4-х часов при 80oC. После концентрирования, остаток обрабатывают водой, подщелачивают и экстрагируют метиленхлоридом. Органическую фазу сушат, фильтруют и концентрируют и остаток хроматографируют через силикагель с помощью смеси толуола с ледяной уксусной кислотой и водой в соотношении 10:10:1 в качестве элюирующего средства. Получают 40 г 6-трифторметил-7-иод-1-(1- метокси-эт-2-ил-1,2,3,4-тетрагидро-2,3-диоксо-хиноксалина. Остаток представляет собой исходное вещество, которое еще раз можно использовать в реакции, т.пл. 265,9oC.
288 мг 6-Трифторметил-1-(1-метокси-этил-2-)-1,2,3,4- тетрагидро-2,3-диоксо-хиноксалина в 5 мл ледяной уксусной кислоты смешивают с 0,05 мл воды, 0,012 мл концентрированной серной кислоты, 34,4 мг иодноватой кислоты и 88,4 мг иода и нагревают в течение 4-х часов при 80oC. После концентрирования, остаток обрабатывают водой, подщелачивают и экстрагируют метиленхлоридом. Органическую фазу сушат, фильтруют и концентрируют и остаток хроматографируют через силикагель с помощью смеси толуола с ледяной уксусной кислотой и водой в соотношении 10:10:1 в качестве элюирующего средства. Получают 40 г 6-трифторметил-7-иод-1-(1- метокси-эт-2-ил-1,2,3,4-тетрагидро-2,3-диоксо-хиноксалина. Остаток представляет собой исходное вещество, которое еще раз можно использовать в реакции, т.пл. 265,9oC.
Пример 20: Диэтиловый эфир N-[(6-Циaнo-xинoкcaлин-2,3-дион)- 1-ил]-этанфосфоновой кислоты
A
2,77 г (15,24 ммоль) 4-Хлор-3-нитро- бензонитрила вместе с 10,5 г (38 ммоль) диэтилового эфира аминоэтанфосфоновой кислоты перемешивают 16 часов при 30oC. Реакционную смесь затем хроматографируют через силикагель с помощью смеси метиленхлорида с этанолом в соотношении 95:5 в качестве элюирующего средства. Получают 3,86 г (80% от теории) диэтилового эфира 1-[N-(2-нитро-4-цианофенил)амино]этанфосфоновой кислоты.
A
2,77 г (15,24 ммоль) 4-Хлор-3-нитро- бензонитрила вместе с 10,5 г (38 ммоль) диэтилового эфира аминоэтанфосфоновой кислоты перемешивают 16 часов при 30oC. Реакционную смесь затем хроматографируют через силикагель с помощью смеси метиленхлорида с этанолом в соотношении 95:5 в качестве элюирующего средства. Получают 3,86 г (80% от теории) диэтилового эфира 1-[N-(2-нитро-4-цианофенил)амино]этанфосфоновой кислоты.
В.
3,1 г Диэтилового эфира N-(2-нитро-4-цианофенил)аминоэтанфосфоновой кислоты растворяют в 55 мл тетрагидрофурана с 3 мл триэтиламина и при 0oC по каплям смешивают с раствором 2,35 мл хлорангидрида этилового эфира щавелевой кислоты в 16 мл тетрагидрофурана. После перемешивания в течение 3-х дней при комнатной температуре, разбавляют с помощью 300 мл этилацетата и промывают последовательно водой и концентрированным раствором хлорида натрия. Органическую фазу сушат, фильтруют и концентрируют. Получают 5,43 г сырого амида неполного сложного этилового эфира N- (диэтилфосфонил-этил-1)-N-(2-нитро-4-цианофенил) щавелевой кислоты, который вводят во взаимодействие далее без очистки.
C.
1,25 г Амида неполного сложного этилового эфира N-(ди этилофосфонил-эт-1-ил)-N-(2-нитро-4-цианофенил)щавелевой кислоты в 60 мл ледяной уксусной кислоты смешивают с 12,9 г (230 ммоль) порошка железа и нагревают 60 минут при 90oC. После удаления путем декантации от непревращенного железа и фильтрации через кизельгур, фильтрат концентрируют, растворяют в этилацетате и многократно промывают водой. Органическую фазу сушат, фильтруют и концентрируют. Остаток хроматографируют через силикагель с помощью смеси толуола с этанолом в соотношении 8:2 в качестве элюирующего средства. Получают 1,43 г (32,9% от теории) диэтилового эфира N-[(6-циано-хиноксалин-2,3-дион)-1- ил] этанфосфоновой кислоты.
Пример 21: N-[(6-Циано-хиноксалин-2,3-дио)-1-ил]этанфосфоновая кислота
600 мг Диэтилового эфира N-[6-циано-хиноксалин-2,3-дион)-1- ил]этанфосфоновой кислоты растворяют в 20 мл метиленхлорида и медленно по каплям смешивают с 2 мл (13,4 ммоль) триметилсилилиодида. После перемешивания в течение 4-х часов при комнатной температуре образуется коричневого цвета раствор. Его встряхивают с водой и отсасывают образующиеся при этом осадки. Объединенные кристаллизаты перекристаллизуют из смеси этанола с водой. Получают 300 мг (83% от теории) N-[(6-циано-хиноксалин-2, 3-дион)-1-ил]этанфосфоновой кислоты с т.пл. = 280oC.
600 мг Диэтилового эфира N-[6-циано-хиноксалин-2,3-дион)-1- ил]этанфосфоновой кислоты растворяют в 20 мл метиленхлорида и медленно по каплям смешивают с 2 мл (13,4 ммоль) триметилсилилиодида. После перемешивания в течение 4-х часов при комнатной температуре образуется коричневого цвета раствор. Его встряхивают с водой и отсасывают образующиеся при этом осадки. Объединенные кристаллизаты перекристаллизуют из смеси этанола с водой. Получают 300 мг (83% от теории) N-[(6-циано-хиноксалин-2, 3-дион)-1-ил]этанфосфоновой кислоты с т.пл. = 280oC.
Пример 22: Диэтиловый эфир-N-[6-трифторметил-7-амино-1,2,3, 4-тетрагидро-2,3-диоксо-хиноксалин-1-ил]метанфосфоновой кислоты
600 мг Диэтилового эфира N-[6-трифторметил-7-нитро-1,2,3,4- тетрагидро-2,3-диоксо-хиноксалин-1-ил] метанфосфоновой кислоты растворяют в 30 мл этанола и вместе со 100 мг Pd/C (10%) гидрируют в течение 1 часа при нормальном давлении водорода и при комнатной температуре. После отсасывания катализатора, катализатор еще раз кипятят с этанолом: объединенный фильтрат концентрируют и получают 590 мг диэтилового эфира N-(6-трифторметил-7-амино-1,2, 3,4-тетрагидро-2,3-диоксо-хиноксалин-1-ил)этанфосфоновой кислоты.
600 мг Диэтилового эфира N-[6-трифторметил-7-нитро-1,2,3,4- тетрагидро-2,3-диоксо-хиноксалин-1-ил] метанфосфоновой кислоты растворяют в 30 мл этанола и вместе со 100 мг Pd/C (10%) гидрируют в течение 1 часа при нормальном давлении водорода и при комнатной температуре. После отсасывания катализатора, катализатор еще раз кипятят с этанолом: объединенный фильтрат концентрируют и получают 590 мг диэтилового эфира N-(6-трифторметил-7-амино-1,2, 3,4-тетрагидро-2,3-диоксо-хиноксалин-1-ил)этанфосфоновой кислоты.
Аналогичным образом получают:
диэтиловый эфир N-(6-трифторметил-7-амино-1,2,3,4-тетрагидро- 2,3-диоксо-хиноксалин-1-ил) метанфосфоновой кислоты;
этиловый эфир N-(6-трифторметил-7-амино-1,2,3,4-тетрагидро- 2,3-диоксо-хиноксалин-1-ил)уксусной кислоты;
6-трифторметил-7-амино-1-(1-метокси-этил-2)-1,2,3,4-тетрагидро- 2,3-диоксо-хиноксалин, т.пл. 221,3oC.
диэтиловый эфир N-(6-трифторметил-7-амино-1,2,3,4-тетрагидро- 2,3-диоксо-хиноксалин-1-ил) метанфосфоновой кислоты;
этиловый эфир N-(6-трифторметил-7-амино-1,2,3,4-тетрагидро- 2,3-диоксо-хиноксалин-1-ил)уксусной кислоты;
6-трифторметил-7-амино-1-(1-метокси-этил-2)-1,2,3,4-тетрагидро- 2,3-диоксо-хиноксалин, т.пл. 221,3oC.
Пример 23: Этиловый эфир N-[6-трифторметил-7-нитро-1,2,3,4- тетрагидро-2,3-диоксо-хиноксалин-1-ил]уксусной кислоты
А.
А.
(1,1 ммоль) 2-Трифторметилхиноксалин-2,3-дион-1-ил)ацетонитрила в 10 мл концентрированной соляной кислоты кипятят с обратным холодильником в течение 4-х часов. Осадившийся продукт отсасывают. Получают 188 мг 2-[(6-трифторметил-хиноксалин-2,3-дион)-1-ил]уксусной кислоты.
В.
150 мг (0,52 ммоль) 2-[(6-трифторметил-хиноксалин- 2,3-дион)-1-ил]уксусной кислоты в 7 мл этанольного раствора хлороводорода кипятят с обратным холодильником в течение 2-х часов. Затем концентрируют, остаток растворяют в 4 мл метиленхлорида и 1 мл ацетонитрила, смешивают со 120 мг нитронийтетрафторбората и перемешивают 2 часа при комнатной температуре. После этого встряхивают с водой, органическую фазу сушат, фильтруют и концентрируют. Получают этиловый эфир N-(6-трифторметил-7-нитро- 1,2,3,4-тетрагидро-2,3-диоксо-хиноксалин-1-ил)-уксусной кислоты.
Пример 24: 6-Трифторметил-7-иод-1-(1-метокси-этил-2)-1, 2,3,4-тетрагидро-2,3-диоксо-хиноксалин
90 мг 6-трифторметил-7-амино-1-(1-метокси-этил-2)-1,2,3,4- тетрагидро-2,3-диоксо-хиноксалина обрабатывают в 8 мл этанольного раствора хлороводорода, концентрируют и гидрохлорид растворяют в 6 мл диметилформамида и 3 мл метилениодида и при температуре бани 80oC смешивают с 0,08 мл изоамилнитрита. После перемешивания в течение 3-х часов при этой температуре, смесь концентрируют в вакууме. Получают 105 мг 6- трифторметил-7-иод-1-(1-метокси-эт-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидро-2,3- диоксо-хиноксалина, т.пл. 265oC.
90 мг 6-трифторметил-7-амино-1-(1-метокси-этил-2)-1,2,3,4- тетрагидро-2,3-диоксо-хиноксалина обрабатывают в 8 мл этанольного раствора хлороводорода, концентрируют и гидрохлорид растворяют в 6 мл диметилформамида и 3 мл метилениодида и при температуре бани 80oC смешивают с 0,08 мл изоамилнитрита. После перемешивания в течение 3-х часов при этой температуре, смесь концентрируют в вакууме. Получают 105 мг 6- трифторметил-7-иод-1-(1-метокси-эт-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидро-2,3- диоксо-хиноксалина, т.пл. 265oC.
Аналогичным образом получают:
диэтиловый эфир N-(6-трифторметил-7-иод-1,2,3,4-тетрагидро-2, 3-диоксо-хиноксалин-1-ил)-метанфосфоновой кислоты;
этиловый эфир N-(6-трифторметил-7-иод-1,2,3,4-тетрагидро-2,3- диоксо-хиноксалин-1-ил)-уксусной кислоты.
диэтиловый эфир N-(6-трифторметил-7-иод-1,2,3,4-тетрагидро-2, 3-диоксо-хиноксалин-1-ил)-метанфосфоновой кислоты;
этиловый эфир N-(6-трифторметил-7-иод-1,2,3,4-тетрагидро-2,3- диоксо-хиноксалин-1-ил)-уксусной кислоты.
Пример 25: Диэтиловый эфир 1-[(6-Трифторметил-7-[пиперидин-1-ил]- хиноксалин-2,3-дион)-1-ил]этанфосфоновой кислоты
При 0oC к суспензии 100 мг диэтилового эфира [(6-трифторметил- 7-амино-хиноксалин-2,3-дион)-1-ил] -метанфосфоновой кислоты и 30 мг кусочков таблеток боргидрида натрия в 3 мл тетрагидрофурана прикапывают раствор 0,15 мл 25%-ного водного раствора диальдегида глутаровой кислоты и 0,45 мл 3 М серной кислоты в 3 мл смеси тетрагидрофурана с метанолом в соотношении 2:3. После затухания реакции, еще раз вводят 30 мг кусочков таблеток боргидрида натрия и после этого перемешивают 1 час при комнатной температуре. Затем устанавливают нейтральную реакцию с помощью раствора гидроксида натрия и встряхивают с этилацетатом. Этилацетатную фазу сушат, фильтруют и концентрируют. После хроматографии на силикагеле с помощью смеси толуола с ледяной уксусной кислотой и водой в соотношении 10:10:1 получают 60 мг диэтилового эфира 1-[6- трифторметил-7-[пиперидин-1-ил] хиноксалин-2,3-дион)-1- ил] этанфосфоновой кислоты.
При 0oC к суспензии 100 мг диэтилового эфира [(6-трифторметил- 7-амино-хиноксалин-2,3-дион)-1-ил] -метанфосфоновой кислоты и 30 мг кусочков таблеток боргидрида натрия в 3 мл тетрагидрофурана прикапывают раствор 0,15 мл 25%-ного водного раствора диальдегида глутаровой кислоты и 0,45 мл 3 М серной кислоты в 3 мл смеси тетрагидрофурана с метанолом в соотношении 2:3. После затухания реакции, еще раз вводят 30 мг кусочков таблеток боргидрида натрия и после этого перемешивают 1 час при комнатной температуре. Затем устанавливают нейтральную реакцию с помощью раствора гидроксида натрия и встряхивают с этилацетатом. Этилацетатную фазу сушат, фильтруют и концентрируют. После хроматографии на силикагеле с помощью смеси толуола с ледяной уксусной кислотой и водой в соотношении 10:10:1 получают 60 мг диэтилового эфира 1-[6- трифторметил-7-[пиперидин-1-ил] хиноксалин-2,3-дион)-1- ил] этанфосфоновой кислоты.
Аналогичным образом получают:
этиловый эфир 1-[(6-трифторметил-7-(пиперидин-1-ил)хиноксалин-2,3- дион)-1-ил]уксусной кислоты.
этиловый эфир 1-[(6-трифторметил-7-(пиперидин-1-ил)хиноксалин-2,3- дион)-1-ил]уксусной кислоты.
Пример 26: Диэтиловый эфир 1-[(6-трифторметил-7-пропиламино- хиноксалин-2,3-дион)-1-ил]этанфосфоновой кислоты
При 4oC, к суспензии 80 мг диэтилового эфира [(6- трифторметил-7-аминохиноксалин-2,3-дион)-1-ил] метанфосфоновой кислоты в 3 мл тетрагидрофурана прикапывают раствор 0,02 мл перегнанного пропанола и 0,2 мл 3 М серной кислоты в 2 мл тетрагидрофурана. К этой перемешиваемой смеси добавляют 20 мг кусочков таблеток боргидрида натрия. После затухания реакции, еще раз добавляют 10 мг кусочков таблеток боргидрида натрия и после этого перемешивают 1 час при комнатной температуре. После этого устанавливают нейтральную реакцию с помощью раствора гидроксида натрия и встряхивают с этилацетатом. Этилацетатную фазу сушат, фильтруют и концентрируют. После хроматографии через силикагель с помощью смеси толуола с ледяной уксусной кислотой и водой в соотношении 10: 10: 1, получают 40 мг диэтилового эфира [(6- трифторметил-7-пропиламино-хиноксалин-2,3-дион)-1- ил]этанфосфоновой кислоты.
При 4oC, к суспензии 80 мг диэтилового эфира [(6- трифторметил-7-аминохиноксалин-2,3-дион)-1-ил] метанфосфоновой кислоты в 3 мл тетрагидрофурана прикапывают раствор 0,02 мл перегнанного пропанола и 0,2 мл 3 М серной кислоты в 2 мл тетрагидрофурана. К этой перемешиваемой смеси добавляют 20 мг кусочков таблеток боргидрида натрия. После затухания реакции, еще раз добавляют 10 мг кусочков таблеток боргидрида натрия и после этого перемешивают 1 час при комнатной температуре. После этого устанавливают нейтральную реакцию с помощью раствора гидроксида натрия и встряхивают с этилацетатом. Этилацетатную фазу сушат, фильтруют и концентрируют. После хроматографии через силикагель с помощью смеси толуола с ледяной уксусной кислотой и водой в соотношении 10: 10: 1, получают 40 мг диэтилового эфира [(6- трифторметил-7-пропиламино-хиноксалин-2,3-дион)-1- ил]этанфосфоновой кислоты.
Пример 27: Диэтиловый эфир 1-[(6-трифторметил-7-ацетиламино- хиноксалин-2,3-дион)-1-ил]-этанфосфоновой кислоты
80 мг Диэтилового эфира 1-[(6-тpифтopмeтил-7-aминoxинoксалин- 2,3-дион)-1-ил] этанфосфоновой кислоты растворяют в 8 мл уксусной кислоты и смешивают со 150 мг ацетангидрида и перемешивают 3 часа при комнатной температуре. После концентрирования получают 50 мг диэтилового эфира 1-[(6- трифторметил-7-ацетиламино-хиноксалин-2,3-дион)-1- ил]этанфосфоновой кислоты.
80 мг Диэтилового эфира 1-[(6-тpифтopмeтил-7-aминoxинoксалин- 2,3-дион)-1-ил] этанфосфоновой кислоты растворяют в 8 мл уксусной кислоты и смешивают со 150 мг ацетангидрида и перемешивают 3 часа при комнатной температуре. После концентрирования получают 50 мг диэтилового эфира 1-[(6- трифторметил-7-ацетиламино-хиноксалин-2,3-дион)-1- ил]этанфосфоновой кислоты.
Пример 28
N-[6-Трифторметил-7-нитро-1,2,3,4-тетрагидро-2,3-диоксо-хиноксалин- 1-ил]уксусная кислота.
N-[6-Трифторметил-7-нитро-1,2,3,4-тетрагидро-2,3-диоксо-хиноксалин- 1-ил]уксусная кислота.
Получают вышеназванное соединение с температурой плавления более 300oC.
Пример 29
Данные, характеризующие сродство соединений к АМРА-рецепторам, приведены в таблице.
Данные, характеризующие сродство соединений к АМРА-рецепторам, приведены в таблице.
Claims (5)
1. Производные хиноксалиндиона формулы I
где R1 обозначает - (CH2)n-CR2H-(CH2)m-Z;
R5, R6, R7 и R8 являются одинаковыми или разными и обозначают водород, CF3, нитрогруппу, галоген, NR9R10, цианогруппу или OR14, причем R2 обозначает водород, n, m каждый обозначает 0, 1, 2 или 3; z обозначает POXY, OR17, NR18R19, NHCOR20, NHSO2R21, CO2R23, галоген, цианогруппу или тетразол, R17 обозначает C1-C4-алкил, R14 обозначает, в случае необходимости, 1 - 3 кратно замещенный галогеном (C1-C6)-алкил, R20 и R21 обозначают (C1-C6)-алкил, в случае необходимости замещенный галогеном фенил или пиридил, X и Y являются одинаковым и обозначают гидроксил или (C1-C6) алкоксил, R9 и R10 являются одинаковыми или разными и обозначают водород или (C1-C6) алкил, который в случае необходимости может быть замещен (C1-C4) алкоксилом или вместе с атомом азота образуют 6 - 7-членный насыщенный гетероцикл, который может содержать другой N -, S -, или O-атом и может быть замещен (C1-C4)алкилом или фенилом, или образует ненасыщенный 5-членный гетероцикл, который может содержать 1-3 N-атомов и может быть замещен (C1-C4)алкилом; R18 и R19 вместе с атомом азота образуют ненасыщенный 5-членный гетероцикл, который может содержать 1 - 3 N-атомов, R23-водород,
или их изомеры или соли;
при условии, что:
а) R5, R6, R7 и R8 не являются одновременно водородом, б) в случае, если Z обозначает CO2R23, NR18R19 или OR17, два различных заместителя обозначают R5, R6, R7 и R8, при этом: 1) NR9R10 не обозначает имидазол или триазол, 2) R6 и R7 независимо друг от друга каждый обозначает NO2, галоген, CN или CF3, и с) в случае, если Z обозначает OPXY, два различных заместителя обозначают R5, R6, R7 и R8, при этом R7 не обозначает имидазол, если R1 является метанфосфоновой кислотой и R6 обозначает CF3 или NO2.
где R1 обозначает - (CH2)n-CR2H-(CH2)m-Z;
R5, R6, R7 и R8 являются одинаковыми или разными и обозначают водород, CF3, нитрогруппу, галоген, NR9R10, цианогруппу или OR14, причем R2 обозначает водород, n, m каждый обозначает 0, 1, 2 или 3; z обозначает POXY, OR17, NR18R19, NHCOR20, NHSO2R21, CO2R23, галоген, цианогруппу или тетразол, R17 обозначает C1-C4-алкил, R14 обозначает, в случае необходимости, 1 - 3 кратно замещенный галогеном (C1-C6)-алкил, R20 и R21 обозначают (C1-C6)-алкил, в случае необходимости замещенный галогеном фенил или пиридил, X и Y являются одинаковым и обозначают гидроксил или (C1-C6) алкоксил, R9 и R10 являются одинаковыми или разными и обозначают водород или (C1-C6) алкил, который в случае необходимости может быть замещен (C1-C4) алкоксилом или вместе с атомом азота образуют 6 - 7-членный насыщенный гетероцикл, который может содержать другой N -, S -, или O-атом и может быть замещен (C1-C4)алкилом или фенилом, или образует ненасыщенный 5-членный гетероцикл, который может содержать 1-3 N-атомов и может быть замещен (C1-C4)алкилом; R18 и R19 вместе с атомом азота образуют ненасыщенный 5-членный гетероцикл, который может содержать 1 - 3 N-атомов, R23-водород,
или их изомеры или соли;
при условии, что:
а) R5, R6, R7 и R8 не являются одновременно водородом, б) в случае, если Z обозначает CO2R23, NR18R19 или OR17, два различных заместителя обозначают R5, R6, R7 и R8, при этом: 1) NR9R10 не обозначает имидазол или триазол, 2) R6 и R7 независимо друг от друга каждый обозначает NO2, галоген, CN или CF3, и с) в случае, если Z обозначает OPXY, два различных заместителя обозначают R5, R6, R7 и R8, при этом R7 не обозначает имидазол, если R1 является метанфосфоновой кислотой и R6 обозначает CF3 или NO2.
2. Производные хиноксалиндиона по п.1, представляющие собой диэтиловый эфир (6-нитро-7-трифторэтокси-1,2,3,4-тетрагидро-2,3-диоксо-хиноксалин-1-ил)метанфосоновой кислоты; (6-нитро-7-морфолин-1,2,3,4-тетрагидро-2,3-диоксо-хиноксалин-1-ил)метанфосфоновую кислоту; 1-/(7-морфолино-6-нитро-1,2,3,4-тетрагидро-2,3-диоксохиноксалин-1-ил)/этанфосфоновую кислоту; 1-/(7-(2-метоксиэтиламино)-6-нитро-1,2,3,4-тетрагидро-2,3-диоксохиноксалин-1-ил)/метанфосфоновую кислоту; /(6-трифторметил-7-морфолино-хиноксалин-2,3-дион)-1-ил/метанфосфоновую кислоту; /(6-трифторметил-7-/пиперидин-1-ил/хиноксалин-2,3-дион)-1-ил/-метанфосфоновую кислоту; /(6-трифторметил-7-/2,6-диметил-(морфолин-1-ил)/-хиноксалин-2,3-дион)-1-ил/метанфосфоновую кислоту; /(6-трифторметил-7-(гексагидроазепин-1-ил)/(хиноксалин-2,3-дион)-1-ил/метанфосфоновую кислоту; /(6-трифторметил-7-/4-фенилпиперазин-1-ил/хиноксалин-2,3-дион)-1-ил/-метанфосфоновую кислоту; 1-/(6-трифторметил-7-/морфолин-1-ил/хиноксалин-2,3-дион)-1-ил/-этанфосфоновую кислоту; 1-/(6-трифторметил-7-имидазолил-хиноксалин-2,3-дион)-1-ил/этанфосфоновая кислота; 1-/(6-трифторметил-7-(4-метилимидазол-1-ил)хиноксалин-2,3-дион)-1-ил/метанфосфоновая кислота; N-/6-трифторметил-7-амино-1,2,3,4-тетрагидро-2,3-диоксохиноксалин-1-ил/метанфосфоновая кислота; 1-/7-(2-метилимидазол-1-ил)-6-нитро-1,2,3,4-тетрагидро-2,3-диоксохиноксалин-1-ил/метанфосфоновая кислота; 1-[7-(4-метилимидазол-1-ил)-6-нитро-1,2,3,4-тетрагидро-2,3-диоксохиноксалин-1-ил] метанфосфоновая кислота; 1-[7-(2,4-диметилимидазол-1-ил)-6-нитро-1,2,3,4-тетрагидро-2,3-диоксо-хиноксалин-1-ил] метанфосфоновая кислота.
3. Производные по п.1, в которых Z означает группу - POXY
4. Способ получения производных хиноксалиндиона формулы I, отличающийся тем, что соединение формулы II
где R1 - R8 имеют указанные в п.1 значения, подвергают циклизации с щавелевой кислотой или реакционноспособными производными щавелевой кислоты.
4. Способ получения производных хиноксалиндиона формулы I, отличающийся тем, что соединение формулы II
где R1 - R8 имеют указанные в п.1 значения, подвергают циклизации с щавелевой кислотой или реакционноспособными производными щавелевой кислоты.
5. Способ получения производных хиноксалиндиона формулы I по п.1, отличающийся тем, что соединение формулы III
где R1 имеет значения, указанные в п.1 и один из заместителей R5', R6', R7' или R8' обозначают отщепляемую группу, а другие соответствуют значениям R5, R6, R7 или R8, указанным в п.1, подвергают нуклеофильному замещению, и при необходимости затем омыляют сложноэфирную группу; или нитро-группу восстанавливают до амино-группы; или амино-группу алкилируют; или амино-группу обменивают на галоген, или вводят нитро-группу или галоген; или спирт переводят в галогенид; или этот галоген нуклеофильно замещают; или нитрил переводят в теразол; или разделяют изомеры; или получают соли.
где R1 имеет значения, указанные в п.1 и один из заместителей R5', R6', R7' или R8' обозначают отщепляемую группу, а другие соответствуют значениям R5, R6, R7 или R8, указанным в п.1, подвергают нуклеофильному замещению, и при необходимости затем омыляют сложноэфирную группу; или нитро-группу восстанавливают до амино-группы; или амино-группу алкилируют; или амино-группу обменивают на галоген, или вводят нитро-группу или галоген; или спирт переводят в галогенид; или этот галоген нуклеофильно замещают; или нитрил переводят в теразол; или разделяют изомеры; или получают соли.
6. Фармацевтическое средство, обладающее сродством к АМРА-рецепторам, содержащее биологически активное вещество и обычные вспомогательные добавки, отличающееся тем, что в качестве биологически активного вещества оно содержит эффективное количество производного хиноксалиндиона формулы I по п.1 или его фармацевтически приемлемую соль.
Приоритет по признакам:
28.04.93 - все соединения, кроме Z - галоген, циано, R20 и R21 - в случае необходимости замещенный галогеном фенил, R9 и R10 вместе с атомом азота образуют 7-членный насыщенный гетероцикл, или 5-членный гетероцикл, замещенный (C1-C4) алкилом;
21.12.93 - по признакам, уточняющим признаки по первому приоритету.
28.04.93 - все соединения, кроме Z - галоген, циано, R20 и R21 - в случае необходимости замещенный галогеном фенил, R9 и R10 вместе с атомом азота образуют 7-членный насыщенный гетероцикл, или 5-членный гетероцикл, замещенный (C1-C4) алкилом;
21.12.93 - по признакам, уточняющим признаки по первому приоритету.
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE4314591A DE4314591A1 (de) | 1993-04-28 | 1993-04-28 | Neue Chinoxalindionderivate, deren Herstellung und Verwendung in Arzneimitteln |
DEP4314591.4 | 1993-04-28 | ||
DEP4344486.5 | 1993-12-21 | ||
DE19934344486 DE4344486A1 (de) | 1993-12-21 | 1993-12-21 | Neue Chinoxalindionderivate, deren Herstellung und Verwendung in Arzneimitteln |
PCT/DE1994/000493 WO1994025469A1 (de) | 1993-04-28 | 1994-04-28 | Neue chinoxalindionderivative, deren herstellung und verwendung in arzneimitteln |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU95120088A RU95120088A (ru) | 1997-11-10 |
RU2140420C1 true RU2140420C1 (ru) | 1999-10-27 |
Family
ID=25925529
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU95120088A RU2140420C1 (ru) | 1993-04-28 | 1994-04-28 | Производные хиноксалиндиона, способы их получения, фармацевтическое средство на их основе |
Country Status (23)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US5750525A (ru) |
EP (2) | EP1002796A3 (ru) |
JP (1) | JP3530190B2 (ru) |
KR (1) | KR100293880B1 (ru) |
CN (1) | CN1053190C (ru) |
AT (1) | ATE196474T1 (ru) |
AU (1) | AU690550B2 (ru) |
CA (1) | CA2161425A1 (ru) |
CZ (1) | CZ290295B6 (ru) |
DE (1) | DE59409534D1 (ru) |
DK (1) | DK0696288T3 (ru) |
ES (1) | ES2150989T3 (ru) |
FI (1) | FI955140A0 (ru) |
GR (1) | GR3035053T3 (ru) |
HU (1) | HUT73676A (ru) |
IL (1) | IL109397A0 (ru) |
NO (2) | NO308902B1 (ru) |
NZ (1) | NZ265599A (ru) |
PL (1) | PL180332B1 (ru) |
PT (1) | PT696288E (ru) |
RU (1) | RU2140420C1 (ru) |
SK (1) | SK282851B6 (ru) |
WO (1) | WO1994025469A1 (ru) |
Families Citing this family (27)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6057304A (en) * | 1992-10-26 | 2000-05-02 | Schering Aktiengesellschaft | Quinoxaline-phosphonic acid derivatives |
DK0647137T3 (da) * | 1992-06-22 | 2008-12-08 | State Of Oregon Through Oregon | Glycinreceptorantagonister og anvendelse deraf |
HU217837B (hu) * | 1994-05-18 | 2000-04-28 | EGIS Gyógyszergyár Rt. | Savamidok, ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények és eljárás a hatóanyagok előállítására |
GB9419318D0 (en) * | 1994-09-24 | 1994-11-09 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
DE69524246T2 (de) * | 1994-09-27 | 2002-06-27 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | 1,2,3,4-Tetrahydroquinoxalindion Derivate und ihre Verwendung als Glutamat Rezeptor Antagonisten |
DE4439493A1 (de) * | 1994-10-25 | 1996-05-02 | Schering Ag | Neue Chinoxalindionderivate, deren Herstellung und Verwendung in Arzneimitteln |
DE4439492A1 (de) * | 1994-10-25 | 1996-05-02 | Schering Ag | Neue Chinoxalindionderivate, deren Herstellung und Verwendung in Arzneimitteln |
DE19519979A1 (de) * | 1995-05-24 | 1996-11-28 | Schering Ag | Neue Chinoxalindionderivate, deren Herstellung und Verwendung in Arzneimitteln |
HUP9901345A3 (en) * | 1995-07-10 | 2000-01-28 | Novartis Ag | Novel quinoxaline- and quinoxalinylalkane-phosphonic acids |
DE19545251A1 (de) * | 1995-11-24 | 1997-05-28 | Schering Ag | Neue Chinoxalindionderivate, deren Herstellung und Verwendung in Arzneimitteln |
TW448171B (en) * | 1996-06-06 | 2001-08-01 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | Imidazole-substituted quinoxalinedione derivatives |
BR9712651A (pt) * | 1996-10-23 | 1999-10-26 | Warner Lambert Co | cidos gama-aminobutìricos substituìdos com agentes farmacêuticos. |
EP0934326B1 (de) * | 1996-10-24 | 2006-05-03 | Novartis AG | Substituierte aminoalkanphosphonsäuren |
DE19728326A1 (de) * | 1997-06-27 | 1999-01-07 | Schering Ag | Neue Chinoxalindionderivate, deren Herstellung und Verwendung in Arzneimitteln |
DE19737446A1 (de) * | 1997-08-22 | 1999-02-25 | Schering Ag | Verfahren zur Herstellung von Phosphonsäurederivaten |
DE69824025T2 (de) * | 1997-09-01 | 2005-06-16 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | 6,7-asymmetrisch disubstituierte chinoxalincarbonsäurederivate, additionssalze davon und verfahren zur herstellung von beiden |
US6015800A (en) * | 1997-09-03 | 2000-01-18 | Warner-Lambert Company | Substituted quinoxaline-2-ones as glutamate receptor antagonists |
JP2002519373A (ja) * | 1998-07-02 | 2002-07-02 | エーザイ株式会社 | 製薬組成物及びそれらの使用 |
AU767849B2 (en) | 1999-02-15 | 2003-11-27 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Heterodiazinone derivatives |
FR2791982B1 (fr) * | 1999-04-06 | 2002-12-27 | Inst Nat Sante Rech Med | Inhibiteurs de lta4 hydrolase et leurs applications therapeutiques. |
DE60137426D1 (de) | 2000-06-12 | 2009-03-05 | Eisai R&D Man Co Ltd | 1,2-dihydropyridinverbindungen, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung |
GB0129260D0 (en) | 2001-12-06 | 2002-01-23 | Eisai London Res Lab Ltd | Pharmaceutical compositions and their uses |
MY148809A (en) | 2004-07-06 | 2013-05-31 | Eisai R&D Man Co Ltd | Crystals of 1,2-dihydropyridine compound and their production process |
CN100490835C (zh) * | 2004-12-14 | 2009-05-27 | 朱木林 | 一种治疗骨折的药物 |
EP2338492A1 (en) | 2009-12-24 | 2011-06-29 | Universidad del Pais Vasco | Methods and compositions for the treatment of alzheimer |
MA54460A (fr) | 2018-12-14 | 2021-10-20 | Eisai R&D Man Co Ltd | Formulations pharmaceutiques à base d'eau de composés de 1,2-dihydropyridine |
CN112142797B (zh) * | 2020-09-11 | 2023-07-14 | 江西师范大学 | 含磷的喹喔啉类化合物及其制备方法和应用 |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NO179551C (no) * | 1987-11-10 | 1996-10-30 | Novo Nordisk As | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk virksomme kinoxalinforbindelser |
IL90315A0 (en) * | 1988-06-01 | 1989-12-15 | Ferrosan As | Imidazoquinoxaline compounds,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
DK69790D0 (da) * | 1990-03-16 | 1990-03-16 | Novo Nordisk As | Heterocykliske forbindelser, deres fremstilling af anvendelse |
JP2550456B2 (ja) * | 1990-11-06 | 1996-11-06 | 山之内製薬株式会社 | 縮合ピラジン誘導体 |
PT101004B (pt) * | 1991-10-26 | 1999-10-29 | Schering Ag | Derivados da quinoxalina, processo para a sua preparacao e composicoes farmaceuticas que os contem |
DK0647137T3 (da) * | 1992-06-22 | 2008-12-08 | State Of Oregon Through Oregon | Glycinreceptorantagonister og anvendelse deraf |
-
1994
- 1994-04-22 IL IL10939794A patent/IL109397A0/xx unknown
- 1994-04-28 CZ CZ19952828A patent/CZ290295B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-04-28 KR KR1019950704705A patent/KR100293880B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1994-04-28 AU AU66755/94A patent/AU690550B2/en not_active Ceased
- 1994-04-28 PT PT94914313T patent/PT696288E/pt unknown
- 1994-04-28 JP JP52375194A patent/JP3530190B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1994-04-28 PL PL94317075A patent/PL180332B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1994-04-28 CN CN94191917A patent/CN1053190C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1994-04-28 US US08/537,839 patent/US5750525A/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-04-28 WO PCT/DE1994/000493 patent/WO1994025469A1/de active IP Right Grant
- 1994-04-28 AT AT94914313T patent/ATE196474T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-04-28 HU HU9503078A patent/HUT73676A/hu unknown
- 1994-04-28 RU RU95120088A patent/RU2140420C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1994-04-28 DE DE59409534T patent/DE59409534D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-04-28 EP EP00250046A patent/EP1002796A3/de not_active Withdrawn
- 1994-04-28 CA CA002161425A patent/CA2161425A1/en not_active Abandoned
- 1994-04-28 SK SK1318-95A patent/SK282851B6/sk unknown
- 1994-04-28 EP EP94914313A patent/EP0696288B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-04-28 DK DK94914313T patent/DK0696288T3/da active
- 1994-04-28 NZ NZ265599A patent/NZ265599A/en unknown
- 1994-04-28 ES ES94914313T patent/ES2150989T3/es not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-10-27 NO NO954315A patent/NO308902B1/no not_active IP Right Cessation
- 1995-10-27 FI FI955140A patent/FI955140A0/fi not_active Application Discontinuation
-
1997
- 1997-12-12 US US08/989,779 patent/US5955461A/en not_active Expired - Fee Related
-
2000
- 2000-03-28 NO NO20001604A patent/NO311428B1/no not_active IP Right Cessation
- 2000-12-12 GR GR20000402741T patent/GR3035053T3/el not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2140420C1 (ru) | Производные хиноксалиндиона, способы их получения, фармацевтическое средство на их основе | |
HU223945B1 (hu) | 1,2,3,4-Tetrahidro-kinoxalin-dion-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények | |
US6200970B1 (en) | 2,3-benzodiazepine derivatives and their use as AMPA-receptor inhibitors | |
SK281518B6 (sk) | Deriváty chinoxalínu, spôsob ich výroby a ich použitie v liečivách | |
RU2140421C1 (ru) | Производные бензо(f)хиноксалиндиона, способы их получения и лекарственное средство | |
RU2140924C1 (ru) | Производные пиридо(1,2,3-de)хиноксалина, способы их получения, лекарственное средство | |
JPH11505809A (ja) | 新規のキノキサリンジオン誘導体、その製造および薬剤への応用 | |
DE4344486A1 (de) | Neue Chinoxalindionderivate, deren Herstellung und Verwendung in Arzneimitteln | |
DE4314591A1 (de) | Neue Chinoxalindionderivate, deren Herstellung und Verwendung in Arzneimitteln |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20050429 |