PT696288E - Novos derivados de quinoxalinodiona sua preparacao e utilizacao em medicamentos - Google Patents

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Description

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DESCRIÇÃO
NOVOS DERIVADOS DE QUINOXALINODIONA, SUA PREPARAÇÃO E UTILIZAÇÃO EM MEDICAMENTOS A invenção refere-se a derivados de quinoxalinodiona, sua preparação e utilização em medicamentos.
Sabe-se que derivados de quinoxalina possuem afinidade em relação aos receptores de quisqualato e que, com base nessa afinidade, são apropriados como medicamentos para o tratamento de doenças do sistema nervoso central. Assim, são conhecidas quinoxalinas substituídas de maneira semelhante a partir de EP-A-344 943, WO 91/13 878, EP-A-315 959, WO 92/07847 e WO 94/00124.
Os compostos de acordo com a presente invenção têm a fórmula I R8 R1
na qual R1 significa -(CH2)n-CR2H-(CH2)m-Z e R5, R6, R7 e R8 são iguais ou diferentes e significam hidrogénio, Ci-6-alquilo, CF3, nitro, halogéneo, NR9R10, ciano, SOpR11, S02NR12R13, S03H, S03C,.6-alquilo ou OR14, em que R2 significa hidrogénio ou -(CH2)q-R3, R3 hidrogénio, hidroxi, Ci.6-alcoxi ou NR1SR16, n, m e q respectivamente 0,1, 2 ou 3, ZPOXY ou OPOXY, R11 H, Ci.6-alquilo, fenilo, p 0, 1 ou 2,
,J*»' J? i A & J&j R12, R13 hidrogénio ou CM-alquilo, R14 H ou C].6-alquilo eventualmente substituído 1-3 vezes por halogéneo, X e Y são iguais ou diferentes e significam hidroxi, C).6-alcoxi, CM-alquilo ou nr18r19, R9 e R10 são iguais ou diferentes e significam hidrogénio, fenilo ou Ci.6-alquilo que eventualmente pode ser substituído por Cj^-alcoxi ou um grupo amino eventualmente mono ou dissubstituído por CM-alquilo, ou que em conjunto com o átomo de azoto formam um heterociclo saturado de 5-7 membros que pode conter um outro átomo N-, S- ou O- e pode ser substituído ou formar um heterociclo insaturado de 5 membros que pode conter 1-3 átomos de N e ser substituído, R15eR16, R18 e R19 são iguais ou diferentes e significam hidrogénio, CM-alquilo, fenilo ou, em conjunto com o átomo de azoto, formam um heterociclo saturado de 5-7 membros que contém um outro átomo de oxigénio, enxofre ou azoto e pode ser substituído ou forma um heterociclo de 5 membros insaturado que contém 1-3 átomos de N e pode ser substituído, assim como os seus isómeros e sais que são dissubstituídos em posição 5-8 e, no caso de R1 representar ácido metanofosfónico e R6 representar CF3 ou NO2 e R7 representar imidazol, R5 e R8 não podem ser simultaneamente hidrogénio.
Os compostos da fórmula geral I possuem também as formas tautoméricas possíveis e abrangem os isómeros E e Z ou, se existir um centro quiral, os racematos ou enantiómeros.
Os substituintes estão preferivelmente na posição 6 e/ou 7.
Sob alquilo deve entender-se sempre um radical alquilo de cadeia linear ou ramificada como, por exemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, butilo secundário, pentilo, isopentilo, hexilo, preferindo-se radicais CM-alquilo.
Sob halogéneo deve entender-se sempre flúor, cloro, bromo e iodo, especialmente flúor, cloro e bromo.
Se R9 e R10, R15 e R16, R18 e R19, em conjunto com o átomo de azoto, formarem um heterociclo saturado, então podem mencionar-se, por exemplo, piperidina, pirrolidina, morfolina, tiomorfolina, hexa-hidroazepina ou piperazina. O heterociclo pode ser substituído 1-3 vezes por Ci^-alquilo ou arilo como fenilo. Como exemplo podem mencionar-se N-metil-piperazina, 2,6-dimetilmorfolina ou fenilpiperazina.
Se R9 e R10, R15 e R16, R18 e R19, em conjunto com o átomo de azoto, formarem um heterociclo insaturado, então podem mencionar-se, por exemplo, imidazol, pirazol, pirrol e triazol que podem ser substituídos uma a duas vezes por ciano, Ci_4-alquilo, fenilo ou C02Ci^-alquilo.
Se contiverem uma função ácida, como sais, são apropriados os sais fisiologicamente aceitáveis de bases orgânicas e inorgânicas como, por exemplo, os sais de metais alcalinos e alcalinoterrosos muito solúveis, assim como, os sais de N-metil-glucamina, dimetil-glucamina, etil-glucamina, lisina, 1,6-hexanodiamina, etanolamina, glucosamina, sarcosina, serinol, tris-hidroxi-metil-amino-metano, aminopropanodiol, base de Sovak, l-amino-2,3,4-butanotriol.
Se contiverem uma função básica, são apropriados os sais fisiologicamente aceitáveis de ácidos orgânicos e inorgânicos como HC1, H2SO4, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido tartárico, etc. São preferidos compostos que estão substituídos na posição 5, 6, 7 e/ou 8 por Ci-6-alquilo, CF3, nitro, halogéneo, SOpRn, SC>2NR12R13 ou NR^10. São especialmente preferidos derivados do ácido fosfónico que podem ser substituídos uma a duas vezes. São especialmente preferidos derivados de ácido fosfónico que são substituídos duas vezes na posição 5-8. Substituintes preferidos R5 - R8 são especialmente NR9R10 e CF3.
Os compostos da fórmula I, assim como os seus sais fisiologicamente aceitáveis, são utilizáveis como medicamentos por causa da afinidade para com os receptores de
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AMPA. Por causa do seu perfil de actividade, os compostos de acordo com a presente invenção são apropriados para o tratamento de doenças que são provocadas pela hiperactividade de aminoácidos excitantes como, por exemplo, glutamato ou aspartato. Porque os novos compostos actuam como antagonistas de aminoácidos excitadores e possuem uma grande afinidade específica para com os receptores de AMPA reprimindo o propionato de (RS)a-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazol (AMPA) agonista específico radioactivamente marcado dos receptores de AMPA, são especialmente apropriados para o tratamento de doenças que são influenciadas pelos receptores de aminoácidos excitantes, especialmente o receptor de AMPA.
De acordo com a presente invenção, os compostos podem ser utilizados para o tratamento de perturbações neurológicas e psiquiátricas que são provocadas pela superestimulação do receptor de AMPA. Às doenças neurológicas que podem ser tratadas funcional e preventivamente pertencem, por exemplo, perturbações neurodegenerativas como doença de Parkinson, doença de Alzheimer, coreia de Huntington, esclerose lateral amiotrófica e degenerescência do ponto olivocerebelar. Os compostos de acordo com a presente invenção são utilizados para prevenção do declínio post-isquémico das células, do declínio celular depois de trauma cerebral, no ataque de apoplexia, hipoxia, anoxia e hipoglicemia e para tratamento da demência senil, demência provocada por enfartes múltiplos, assim como, epilepsia e espasmos musculares. Às doenças psiquiátricas pertencem os estados de angústia, esquizofrenia, enxaqueca, estados dolorosos, assim como, o tratamento de perturbações do sono e os sintomas de privação depois do abuso de drogas, como na privação de álcool, cocaína, benzodiazepina ou opiatos.
Para utilização dos compostos de acordo com a presente invenção como medicamentos, estes devem ser colocados sob a forma de uma composição farmacêutica que, juntamente com a substância activa, contém substâncias veiculares farmacêuticas inertes, orgânicas ou inorgânicas apropriadas para a aplicação entérica ou parentérica como, por exemplo, água, gelatina, goma arábica, lactose, amido, estearato de magnésio, talco, óleos vegetais, polialquilenoglicóis, etc. As composições farmacêuticas podem encontrar-se sob a forma sólida, por exemplo, como comprimidos, drageias, 5 supositórios, cápsulas ou sob a forma líquida, por exemplo, como soluções, suspensões ou emulsões. Eventualmente, contêm também substâncias auxiliares como agentes conservantes, estabilizantes, molhantes ou emulsionantes, sais para alteração da pressão osmótica ou tampões.
Para utilização parentérica, são especialmente apropriadas soluções ou suspensões para injecção, particularmente soluções aquosas dos compostos activos em óleo de rícino poli-hidroxietoxilado.
Como sistemas veiculares podem também ser utilizados, agentes auxiliares tensioactivos como sais dos ácidos biliares ou fosfolípidos animais ou vegetais, mas também as suas misturas, assim como, lipossomas ou os respectivos componentes.
Para utilização oral, são especialmente apropriados comprimidos, drageias ou cápsulas com talco e/ou veículos ou ligantes de hidrocarbonetos como, por exemplo, lactose, amido de milho ou batata. A utilização pode também fazer-se na forma líquida, por exemplo, como sumo a que eventualmente se adiciona um agente edulcorante. A dosagem da substância activa pode variar de acordo com a via de administração, idade e peso do paciente, tipo e severidade da doença a tratar e factores semelhantes. A dose diária monta a 0,5 - 1000 mg, preferivelmente 50 - 200 mg, em que a dose pode ser administrada uma vez como dose única a administrar ou subdividida em 2 ou mais doses diárias. A preparação dos compostos da presente invenção realiza-se de acordo com métodos de si conhecidos. Por exemplo, obtêm-se compostos da fórmula I a) ciclizando um composto da fórmula Π 6 6
(II) I ο na qual R até R possuem o significado anteriormente mencionado, com ácido oxálico ou derivados reactivos de ácido oxálico ou b) substituindo nucleofilicamente um composto da fórmula ΙΠ
(IID na qual R1 possui o significado mencionado em cima e um dos substituintes R5, R6, Rr ou R8 representa um grupo volátil e, caso se pretenda, saponificando, subsequentemente, o grupo éster ou esterificando ou amidificando o grupo ácido ou reduzindo o grupo nitro, para obtenção do grupo amino, ou alquilando ou acilando o grupo amino ou trocando o grupo amino por halogéneo ou ciano ou inserindo um grupo nitro ou halogéneo ou realizando uma dissociação do éter ou transformando o álcool em halogeneto ou substituindo este halogéneo nucleofilicamente ou transformando um nitrilo em tetrazol ou separando os isómeros ou formando os sais. A ciclização para obtenção de compostos da fórmula I realiza-se com ácido oxálico de forma conhecida numa única fase, em meio ácido ou com um derivado reactivo de ácido oxálico numa única fase ou também em duas fases. Considera-se como preferido, o processo de duas fases em que se faz reagir a diamina com um derivado de ácido oxálico como o cloreto de semiéster de ácido oxálico ou derivados de imidazolida de ácido oxálico em dissolventes polares como éteres cíclicos ou acíclicos ou 7 É hidrocarbonetos halogenados, por exemplo, tetra-hidrofurano, éter dietflico ou cloreto de metileno na presença de uma base como aminas orgânicas como, por exemplo, trietilamina, piridina, base de Hiinig ou dimetilaminopiridina. A ciclização subsequente pode realizar-se em meio básico ou também ácido, mas de preferência em meio ácido, podendo adicionar-se álcool à mistura reaccional como co-dissolvente. São também bases adequadas para o processo em duas fases, hidretos alcalinos como NaH que são utilizados em dissolventes inertes como hidrocarbonetos ou éteres.
Como grupos voláteis, na variante b) do processo, assim como, na preparação dos compostos de partida da fórmula Π são adequados halogéneos como flúor, cloro, bromo, iodo, ou O-mesilato, O-tosilato, O-triflato ou O-nonaflato. A substituição nucleofílica realiza-se em presença de uma base de acordo com processos conhecidos da literatura, e é favorecida por um grupo activante que atrai electrões como, por exemplo, nitro, ciano, trifluormetilo, preferivelmente na posição o-.
Como nucleófílos são, por exemplo, apropriados entre outros aminas primárias e secundárias, compostos heterocíclicos insaturados ou saturados que contêm N, cianeto, alcoolatos, tiolatos. A reacção pode realizar-se em dissolventes polares como álcoois, hidrocarbonetos halogenados, dimetilacetamida, acetonitrilo ou água ou sem dissolvente. Como bases são apropriadas bases inorgânicas como hidróxidos ou carbonatos alcalinos ou alcalinoterrosos ou bases orgânicas como aminas cíclicas, alicíclicas e aromáticas como DBU, base de Hunig, piridina ou dimetilaminopiridina.
No caso das aminas, o próprio nucleófilo pode ser usado em excesso como base, podendo eventualmente trabalhar-se sem outro dissolvente. No caso do ponto de ebulição da amina ser demasiadamente baixo, pode trabalhar-se sob pressão em autoclave. A saponificação eventualmente subsequente de um grupo éster pode realizar-se em meio básico ou preferivelmente em presença de ácido, hidrolisando a uma temperatura elevada até à temperatura de ebulição da mistura reaccional na presença de ácido, como ácido clorídrico aquoso muito concentrado, eventualmente em dissolventes como, por exemplo, ácido trifluoracético ou álcoois. Os ésteres dos ácidos fosfónicos são, preferivelmente, hidrolisados por aquecimento em ácidos aquosos muito concentrados como, por exemplo, ácido clorídrico concentrado eventualmente sob adição de um álcool ou por tratamento com halogeneto de trimetilsililo em dissolventes inertes como, por exemplo, acetonitrilo e subsequente tratamento com água. A esteriflcação do ácido carboxílico ou ácido fosfónico realiza-se de maneira conhecida com o álcool correspondente sob catálise ácida ou em presença de um derivado activado de ácido. Como derivados activados de ácidos interessam, por exemplo, cloreto, imidazolida ou anidrido de ácido. Nos ácidos fosfónicos, pode conseguir-se a esterificação por reacção com ortoésteres eventualmente sob adição de catalisadores como ácido p-toluenossulfónico. A amidação realiza-se nos ácidos livres ou nos seus derivados reactivos como, por exemplo, cloretos de ácido, anidridos mistos, imidazolidas ou azidas por reacção com as correspondentes aminas à temperatura ambiente. A redução do grupo nitro a grupo amino efectua-se cataliticamente em dissolventes polares à temperatura ambiente ou a temperatura alta. Como catalisadores são apropriados metais como níquel de Raney ou catalisadores de metais nobres como paládio ou platina, eventualmente sobre substâncias veiculares. Em vez de hidrogénio, também se pode utilizar de maneira conhecida formiato de amónio. Também é possível utilizar do mesmo modo agentes redutores como cloreto de estanho-Π ou cloreto de titânio-ΠΙ e ainda hidretos metálicos complexos eventualmente na presença de sais de metais pesados. Como agente redutor também se pode utilizar ferro. A reacção realiza-se, então, em presença de um ácido como, por exemplo, ácido acético ou cloreto de amónio, evèntualmente sob adição de um dissolvente como água. Pode ser vantajoso introduzir o grupo éster antes da redução. No caso da presença de vários grupos nitro na molécula, também se pode reduzir selectivamente com Na2S o grupo nitro que está na desejada posição ortofixa, de acordo com a maneira usual.
No caso de se pretender realizar a alquilação de um grupo amino, então, pode alquilar-se de acordo com processos usuais, por exemplo, com halogenetos de alquilo ou de acordo com a variante de Mitsunobu, por reacção com um álcool em presença de trifenilfosfina e éster de ácido azodicarboxílico ou submeter-se a amina a uma aminação redutora com aldeídos ou cetonas, eventualmente um após o outro com dois compostos de carbonilo diferentes, obtendo-se derivados misturados (literatura, por exemplo, Verardo et al. Synthesis 1993, 121; Synthesis 1991, 447; Kawaguchi, Synthesis 1985, 701; Micovic et al. Synthesis 1991,1043). A acilação de um grupo amino realiza-se de acordo com a maneira de proceder usual, por exemplo, com um halogeneto de ácido ou anidrido de ácido eventualmente em presença de uma base como dimetilaminopiridina em dissolventes como cloreto de metileno, tetra-hidrofurano ou piridina ou de acordo com a variante de Schotten Baumann em solução aquosa a um valor de pH ligeiramente alcalino. A inserção do grupo ciano pode realizar-se com o auxílio da reacção de Sandmeyer; por exemplo, podem fazer-se reagir os sais de diazónio formados intermediariamente a partir dos compostos de amino por reacção com nitritos, com cianetos alcalinos em presença de cianeto de Cu-I. A inserção dos halogéneos cloro, bromo ou iodo sobre o grupo amino pode, por exemplo, também realizar-se segundo Sandmeyer fazendo reagir os sais de diazónio formados intermediariamente com nitritos, com cloreto de Cu(I) ou brometo de Cu(I), em presença do correspondente ácido como ácido clorídrico ou ácido bromídrico ou com iodeto de potássio.
No caso de se utilizar um éster de ácido nitroso orgânico, podem inserir-se os halogéneos, por exemplo, por adição de iodeto de metileno ou tetrabromometano num dissolvente como, por exemplo, dimetilfoimamida. A inserção de flúor efectua-se, por exemplo, por reacção de Balz-Schiemann do tetrafluorborato de diazónio. 10 A inserção de um grupo NO2 efectua-se por uma série de processos de nitração conhecidos. Pode nitrar-se, por exemplo, com tetrafluorborato de nitrónio em dissolventes inertes como hidrocarbonetos halogenados ou em sulfolano, ácido acético / glacial ou acetonitrilo. E também possível a inserção, por exemplo, por meio de mistura sulfonítrica em ácido sulfúrico concentrado como dissolvente a temperaturas compreendidas entre 0°C e 30°C. A inserção de halogéneo realiza-se por processos de halogenação conhecidos como, por exemplo, por substituição aromática electrófila.
Por exemplo, pode iodar-se com iodo e ácido iódico de acordo com um processo de Wirth et al. [Liebigs Ann. Chem. 634, 84 (1960)] ou com N-iodossuccinimida em dissolventes como tetra-hidrofurano, dimetilformamida ou ácido trifluormetanossulfónico. A separação de éter realiza-se de acordo com os processos usuais, por exemplo, por reacção com trimetilbromossilano, eventualmente sob adição de iodeto alcalino num dissolvente inerte como acetonitrilo a uma temperatura desde 0°C até à temperatura de ebulição do dissolvente. A inserção do tetrazol realiza-se por reacção do correspondente nitrilo com uma azida como, por exemplo, trimetilsililazida, ácido azotídrico ou azida de sódio eventualmente sob adição de uma fonte de protões como, por exemplo, cloreto de amónio ou cloreto de trietilamónio em dissolventes polares como dimetilformamida, dimetilacetamida ou N-metilpirrolidona a temperaturas até ao ponto de ebulição do dissolvente. A transformação do álcool no halogeneto efectua-se com halogenetos de ácido como cloreto de tionilo ou tribrometo de fósforo com ou sem dissolvente. Como dissolventes são possíveis hidrocarbonetos halogenados, por exemplo, cloreto de metileno ou éter.
As misturas de isómeros podem ser separadas nos enantiómeros ou isómeros E/Z de acordo com os processos usuais como cristalização, cromatografia ou formação de sal. 11
A preparação dos sais realiza-se de acordo com a maneira de proceder usual, misturando uma solução do composto da fórmula I com a quantidade equivalente ou um excesso de uma base ou ácido que eventualmente está em solução e separando o precipitado ou processando a solução de acordo com a maneira de proceder usual.
Desde que a preparação dos compostos de partida não seja descrita, estes são conhecidos ou podem preparar-se analogamente a compostos conhecidos, por exemplo, de acordo com WO93/08173 ou os processos descritos na presente memória descritiva.
Os seguintes exemplos devem esclarecer o processo de acordo com a invenção:
Preparação dos compostos de partida l.A)
Aquecem-se a 50°C de temperatura do banho 2,05 g de mono-t- butoxicarboniletilenodiamina com 1,25 g (0,86 ml) de 4-flúor-3-nitro-l-trifluormetilbenzeno durante 30 minutos. A massa solidifica. Em seguida, cromatografa-se em gel de sílica com cloreto de metileno:etanol = 10:1. Obtêm-se 2,2 g de [l-N-carbo-t-butoxi-2-N-(2-nitro-4-trifluormetilfenil)]etilenodiamina. B) N-(2-Nitro-4-trifluormetil-fenil)etilenodiamina. Aquecem-se a 110°C durante 2h, 2,2 g de l-N-carbo-t-butoxi-2-N-(2-nitro-4-trifluormetilfenil)etilenodiamina em 60 ml de etanol com 60 ml de ácido clorídrico 1 N. Depois de concentrar, obtêm-se 1,77 g de.N-(2-nitro-4-trifluormetil-fenil)etilenodiamina como hidrocloreto. C) [N-l-(Benzoil)-N-2-(2-nitro-4-trifluormetilfenil)]etilenodiamina. Misturam-se 570 mg de hidrocloreto de N-(2-nitro-4-trifluormetilfenil)etilenodiamina em 15 ml de cloreto de metileno primeiramente com 424 mg de trietilamina e depois com 295 mg de cloreto de benzoilo. Depois de agitar durante 2h à temperatura ambiente, extrai-se com água duas vezes. Seca-se a fase orgânica, filtra-se e concentra-se. Obtêm-se 690 mg de [N-l-(benzoil)-N-2-(2-nitro-4-trifluormetilfenil)]etilenodiamina.
Analogamente prepara-se [N-l-(metanossulfonil)-N-2-(2-nitro-4-trifluormetilfenil)]etilenodiamina, N-l-(4-cloro-benzoilamino)-N-2-(2-nitro-4-trifluormetilfenil)etilenodiamina, N-l-(nicotinoilamino)-N-2-(2-nitro-4-trifluormetilfenil)etilenodiamina, N-l-(fenilsulfonilamino)-N-2-(2-nitro-4-trifluormetilfenil)etilenodiamina. 2. A) 1- (2-Nitro-4-trifluormetilfenilamino)-2-metoxietano
Em 200 ml de água, aquecem-se a 100°C de temperatura do banho, durante 2 h, 3,75 g de 2-metoxietilamina e 10,5 g de 4-flúor-3-nitro-l-trifluormetilbenzeno com 10 g de carbonato de sódio. Por arrefecimento, o produto precipita-se e depois isola-se por filtração sob sucção (9,8 g). Acidula-se a lixívia-mãe aquosa com ácido clorídrico 4 N e extrai-se três vezes com 100 ml de acetato de etilo de cada vez. Secam-se os extractos orgânicos depois de reunidos, filtram-se e concentram-se. Obtêm-se mais uma vez 2,7 g. Rendimento global 12,5 g de l-(2-nitro-4-trifluormetilfenil)amino-2-metoxietano. 3. A)
Aquecem-se a 40°C durante 2 h, 1,1 g de 2,4-difluomitrobenzeno com 2,8 g de aminometanofosfonato de dietilo. Em seguida, cromatografa-se em gel de sílica com cloreto de metileno:etanol = 10:1. Obtêm-se 1,6 g de N-(2-nitro-5- fluorfenil)aminometanofosfonato de dietilo.
Analogamente prepara-se: N-(2-nitro-4-fluorfenil)-aminometanofosfato de dietilo, l-[N-(2-nitro-4-fluorfenil)amino]-etanofosfonato de dietilo, l-[N-(2-nitro-5-fluorfenil)-amino]-etanofosfonato de dietilo, l-(2-nitro-4-trifluorfenilamino)-4-metoxipropanofosfonato de dietilo. 13 Β)
Tomam-se 331 mg de N-benzofenoniminilmetanofosfonato de dietilo com 40 mg de Aliquat 336 e com 209 mg de 2-metoxi-l-brometano e a 0°C mistura-se com 280 mg de hidróxido de potássio pulverizado; subsequentemente agita-se à temperatura ambiente durante 3,5 h. Com a mistura reaccional mistura-se cloreto de metileno e 180 mg de gel de sílica, agita-se durante um curto intervalo de tempo e filtra-se sob sucção. Cromatografa-se o filtrado concentrado sobre gel de sílica com ciclo-hexano:acetato de etilo =1:1. Obtêm-se 180 mg de 2-(N-benzofenoniminil)-4-metoxi-propanofosfonato de dietilo.
C) À temperatura ambiente, agitam-se 2,0 g de 2-(N-benzofenoniminil)-4-metoxi-propano-fosfonato de dietilo em 30 ml de HC1 1 N e 30 ml de éter dietílico durante 3 h. Separa-se a fase orgânica e extrai-se a fase aquosa com éter dietílico. A fase orgânica contém benzofenona e é rejeitada. Concentra-se a fase aquosa até à secura, retoma-se em 15 ml de solução saturada de cloreto de sódio, neutraliza-se com Na2C03 e extrai-se três vezes com 50 ml de cloreto de metileno. Seca-se a fase orgânica, filtra-se e concentra-se e obtêm-se 800 mg de 2-amino-4-metoxi-propanofosfonato de dietilo. 4. A)
Em 50 ml de etanol misturam-se 790 mg de N-(2-nitro-5-fluorfenil) de aminometanofosfonato de dietilo com 2,5 g de níquel de Rar.ey e hidrogenam-se à temperatura ambiente sob hidrogénio à pressão normal durante 2 h. Depois de se filtrar o catalisador sob sucção, concentra-se. Obtêm-se 660 mg de N-(2-amino-5-fluorfenil)-aminometanofosfonato de dietilo.
Analogamente preparam-se N-(2-amino-4-fluorfenil)aminometanofosfato de dietilo, l-[(2-amino-4-trifluormetilfenil)amino]-4-metoxipropanofosfonato de dietilo, l-[N-(2-amino-4-fluorfenil)amino]-etanofosfonato de dietilo, l-[N-(2-amino-5-fluorfenil)-amino]-etanofosfonato de dietilo, l-(2-amino-4-trifluormetilfenil)amino-2-metoxietano, N-1 -(metanossulfonil)-N-2-(2-amino-4-trifluormeti lfeniljetilenodiamina, 14 * N-l-(benzoilamino)-N-2-(2-amino-4-trifluormetilfenil)etilenodiamina, N-l-(4-clorobenzoi]amino)-N-2-(2-amino-4-trifluormetilfenil)etilenodiamina, N-l-nicotinoilamino)-N-2-(2-amino-4-trifluoimetilfenil)etilenodiamina, N-l-(fenilsulfonilamino)-N-2-(2-amino-4-trifluormetilfenil)etilenodiamina.
Exemplo 1 (7-Flúor-l,2,3,4-tetra-hidro-2,3-dioxoquinoxaIin-l-il)-metanofosfonato de dietilo
Colocam-se 660 mg de N(-2-amino-5-fluorfenil)-aminometanofosfonato de dietilo em 70 ml de tetra-hidrofurano absoluto com 509 mg de trietilamina. A esta solução adiciona-se lentamente gota a gota uma solução de 685 mg de cloreto de oxalato de etilo em 30 ml de tetra-hidrofurano. Agita-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 4 h. Depois de separar por filtração sob sucção o sal que precipitou, concentra-se o filtrado e aquece-se à ebulição numa mistura de 23 ml de etanol e 23 ml de ácido clorídrico 1 N a uma temperatura do banho de 110°C durante 2 h. Concentra-se até à secura e cromatografa-se o resíduo sobre gel de sílica com cloreto de metilenoretanol = 10:1. Obtêm-se 561 mg de (7-flúor-l,2,3,4-tetra-hidro-2,3-dioxoquinoxalin-l-il)metanofosfonato de dietilo.
Analogamente preparam-se: (6-flúor-l,2,3,4-tetra-hidro-2,3-dioxo quinoxalin-l-il)metanofosfonato de dietilo l-[(7-flúor-l,2,3,4-tetra-hidro-2,3-dioxo quinoxalin-l-il)]-etanofosfonato de dietilo l-[(6-flúor-l,2,3,4-tetra-hidro-2,3-dioxo quinoxalin-l-il)] etanofosfonato de dietilo
De maneira fundamentalmente análoga preparam-se: 6-trifluormetil-l-(l-metoxiet-2-il)-l,2,3,4-tetra-hidro-2,3-dioxo-quinoxalina. 6-trifluormetil-l-(l-N-benzoilaminoet-2-il)-l,2,3,4-tetra-hidro-2,3-dioxo-quinoxalina 6-trifluormetil-l-(l-N-metanossulfonilaminoet-2-il)-l,2,3,4-tetra-hidro-2,3-dioxo- quinoxalina l-(6-trifluormetil-l,2,3,4-tetra-hidro-2,3-dioxo-quinoxalin-l-il)-3-metoxi-propanofosfonato de dietilo. 15 15
6-trifluormetil-l-(l-N-fenilsulfonilaminoet-2-il)-l,2,3,4-tetra-hidro-2,3-dioxo- quinoxalina 6-trifluormetil-1 -(1 -N-nicotinoilamino-2-i])-1,2,3,4-tetra-hidro-2,3-dioxo-quinoxalina 6-trifluormetil-l-(l-N-4-clorobenzoilaminoet-2-i])-l,2,3,4-tetra-hidro-2,3-dioxo- quinoxalina
Exemplo 2
Em 20 ml de acetonitrilo absoluto, mistura-se 1 g de 6-trifluormetil-l-(l-metoxiet-2-il)-l,2,3,4-tetra-hidro-2,3-dioxo-quinoxalina com 3,15 ml de trimetilbromossilano e 1,4 g de iodeto de sódio e aquece-se a 80°C de temperatura do banho durante 1 h. Depois da adição de 25 ml de água, extrai-se com acetato de etilo. Separa-se a fase orgânica, concentra-se e cromatografa-se sobre gel de sílica com tolueno:ácido acético glacial:água = 10:10:1. Depois de concentrar as correspondentes fracções e agitar com etanol, obtêm-se 330 mg de 6-trifluormetil-l-(l-hidroxiet-2-il)-l,2,3,4-tetra-hidro-2,3-dioxo-quinoxalina.
Exemplo 3
Em 60 ml de cloreto de metileno, misturam-se 615 mg de (7-flúor-1,2,3,4-tetra-hidro-2,3-dioxo-quinoxalin-lil-) metanofosfonato de dietilo com 743 mg de tetrafluorborato de nitrónio. Agita-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 2 h. Mistura-se com 50 ml de água e, depois de se separar a fase orgânica, extrai-se três vezes com cloreto de metileno. Seca-se a fase orgânica depois de reunida, filtra-se e concentra-se à secura. Cromatografa-se o resíduo sobre gel de sílica com cloreto de metileno:etanol = 10:1. Obtêm-se 350 mg de (6-nitro-7-flúor-l,2,3,4-tetra-hidro-2,3-dioxoquinoxalin-l-il)-metanofosfonato de dietilo.
De maneira fundamentalmente análoga prepara-se: (6-flúor-7-nitro-1,2,3,4-tetra-hidro-2,3 -dioxoquinoxalin-1 -i 1) metanofosfonato de dietilo, l-[(6-flúor-7-nitro-l,2,3,4-tetra-hidro-2,3-dioxoquinoxalin-l-il)] etanofosfonato de dietilo, l-[(7-flúor-6-nitro-l,2,3,4-tetra-hidro-2,3-dioxoquinoxalin-l-il)] etanofosfonato de dietilo, l-[(6-trifluormetil-7-nitro-l,2,3,4-tetra-hidro-2,3-dioxoquinoxa]in-l-il)] etanofosfonato de dietilo, [(6-trifluormetil-7-nitro-l,2,3,4-tetra-hidro-2,3-dioxoquinoxalin-l-il)] metanofosfonato de dietilo.
Exemplo 4
Aqueceu-se à temperatura do banho de 120°C durante 1,5 h, 140 mg de (6-nitro-7-flúor-l,2,3,4-tetra-hidro-2,3-dioxoquinoxalin-l-il) metanofosfonato de dietilo com 129 mg de morfolina. Depois de se concentrar em vácuo, cromatografa-se o resíduo sobre gel de sílica com tolueno:ácido acético glacial:água = 10:10:1. Depois de se concentrar as correspondentes fracções, obtêm-se 300 mg de (7-morfolino-6-nitro-l,2,3,4-tetra-hidro-2,3-dioxoquinoxalin-l-il) metanofosfonato de dietilo.
Analogamente prepara-se: [6-(N-imidazolil)-7-nitro-l,2,3,4-tetra-hidro-2,3-dioxoquinoxalin-l-il] metanofosfonato de dietilo l-[6-(N-imidazolil)-7-nitro-l,2,3,4-tetra-hidro-2,3-dioxoquinoxalin-l-il] etanofosfonato de dietilo l-[7-(N-imidazolil)-6-nitro-l,2,3,4-tetra-hidro-2,3-dioxoquinoxalin-l-il] etanofosfonato de dietilo (6-morfolino-7-nitro-l,2,3,4-tetra-hidro-2,3-dioxoquinoxalin-l-il) metanofosfonato de dietilo l-[(6-morfolino-7-nitro-l,2,3,4-tetra-hidro-2,3-dioxoquinoxalin-l-il)] etanofosfonato de dietilo l-[(7-morfolino-6-nitro-l,2,3,4-tetra-hidro-2,3-dioxoquinoxalin-l-il)] etanofosfonato de dietilo l-[(7-2-(metoxietilamino-6-nitro-l,2,3,4-tetra-hidro-2,3-dioxoquinoxalin-l-il)] metanofosfonato de dietilo l-[(7-N-metilpiperazinil-6-nitro-l,2,3,4-tetra-hidro-2,3-dioxoquinoxalin-l-il)] metanofosfonato de dietilo l-[7-(4-metilimidazol-l-il)-6-nitro-l,2,3,4-tetra-hidro-2,3-dioxoquinoxalin-l-il] metanofosfonato de dietilo l-[7-(2-metilimidazol-l-il)-6-nitro-l,2,3,4-tetra-hidro-2,3-dioxoquinoxalin-l-il] metanofosfonato de dietilo l-[7-(2,4-dimetilimidazol-l-il)-6-nitro-l,2,3,4-tetra-hidro-2,3-dioxoquinoxalin-l-il] metanofosfonato de dietilo (7-tiomorfolino-6-nitro-l,2,3,4-tetra-hidro-2,3-dioxoquinoxalin-l-il) metanofosfonato de dietilo (7-N,N-dipropilamino-6-nitro-l,2,3,4-tetra-hidro-2,3-dioxoquinoxalin-l-il) metanofosfonato de dietilo (7-N,N-dipropilamino-6-nitro-l,2,3,4-tetra-hidro-2,3-dioxoquinoxalin-l-il) etanofosfonato de dietilo (7-N-metil-N-propilamino-6-nitro-l,2,3,4-tetra-hidro-2,3-dioxoquinoxalin-l-il) metanofosfonato de dietilo [7-(l,2,4-triazol-l-il)-6-nitro-l,2,3,4-tetra-hidro-2,3-quinoxalin-l-il]metanofosfonato de dietilo
Exemplo 5
Adicionam-se 375 mg de (7-flúor-6-nitro-1,2,3,4-tetra-hidro-2,3-dioxoquinoxalin-l-il)metanofosfonato de dietilo a uma solução que se preparou a partir de 200 mg de trifluoretanol e 60 mg de hidreto de sódio (a 80%) em 20 ml de tetra-hidrofurano absoluto. Depois da adição, aquece-se a 70°C de temperatura do banho durante 4,5h. Concentra-se, toma-se em 50 ml de água, acidula-se com ácido clorídrico 1 N e extrai-se três vezes com acetato de etilo.
Seca-se a fase orgânica, filtra-se e concentra-se. Cromatografa-se o resíduo sobre gel de sílica com tolueno:ácido acético glacial:água = 10:10:1. Depois da concentração das correspondentes fracções e de se agitar com etanol, obtêm-se como resíduo 19 mg de 18 (6-nitro-7-trifluoretoxi-l,2,3,4-tetra-hidro-2,3-dioxo-quinoxalin-l-il)-metanofosfonato de dietilo.
Exemplo 6 -
Em 10 ml de acetonitrilo absoluto, misturam-se 259 mg de (6-nitro-7-morfolino-l,2,3,4-tetra-hidro-2,3-dioxo-quinoxalin-l-il)-metanofosfonato de dietilo com 628 mg de trimetilbromossilano e agita-se à temperatura ambiente durante lh. Adiciona-se uma pequena quantidade de água e concentra-se até à secura. Cromatografa-se o resíduo sobre gel de sílica silanizado com metanol como agente eluente. Obtêm-se 60 mg de ácido (6-nitro-7-morfolino-l,2,3,4-tetra-hidro-2,3-dioxo-quinoxalin-l- il)metanofosfónico.
Analogamente preparam-se: ácido (6-morfolino-7-nitro-l,2,3,4-tetra-hidro-2,3-dioxoquinoxalin-l-il) metanofosfónico ácido l-[(6-morfolino-7-nitro-l,2,3,4-tetra-hidro-2,3-dioxoquinoxalin-l-il)] etanofosfónico ácido 1 -[(7 -morfolino-6-nitro-1,2,3,4-tetra-hidro-2,3-dioxoquinoxalin-1 -il)] etanofosfónico ácido l-[(7-(2-metoxietilamino-6-nitro-l,2,3,4-tetra-hidro-2,3-dioxoquinoxalin-l-il)] metanofosfónico ácido l-[(7-N-metilpiperazinil-6-nitro-l,2,3,4-tetra-hidro-2,3-dioxoquinoxalin-l-il)] metanofosfónico ácido (7-tiomorfolino-7-nitro-l,2,3,4-tetra-hidro-2,3-dioxoquinoxalin-l-il) metanofosfónico ácido [(6-trifluormetil-7-morfolino-quinoxalino-2,3-dion)-l-il]-metanofosfónico; ponto de fusão >300°C, lH-NMR em DMSO: 7,9 s, 1H; 7,4 s, 1H; 4,6 d, 11Hz, 2H: 3,7 t, 5Hz, 2H; 2,91, 5Hz, 2H.
De maneira análoga preparam-se: 19 ácido [(6-trifluoirnetil-7-[piperidin-l-il]quinoxalino-2,3-dion)-l-i]]-metanofosfónico; ponto de fusão >300°C ; ácido [(6-trifluormeti]-7-[2,6-dimeti]-(morfolin-l-il)]quinoxalin-2,3-dion)-l-il]- metanofosfónico; ácido [(6-trifluormetil-7-(hexa-hidroazepin-l-il)quinoxalin-2,3-dion)-l-il]- metanofosfónico; ácido [(6-trifluormetil-7-[(4-fenilpiperazin-l-il)quinoxalin-2,3-dion)-l-il]- metanofosfónico; ácido l-[(6-trifluormetil-7-[morfolin-l-il]quinoxalin-2,3-dion)-l-il]-etanofosfónico;
Exemplo 7
Em 3 ml de ácido clorídrico concentrado aquecem-se, a 110°C de temperatura do banho durante 2,5 h, 250 mg de [(6-(N-imidazolil)-7-nitro-l,2,3,4-tetra-hidro-2,3-dioxoquinoxalin-l-il] metanofosfonato de dietilo. Depois de ser concentrado, toma-se em água e separa-se o produto que se precipitou por filtração sob sucção. Obtêm-se 100 mg de ácido [6-(N-imidazolil)-7-nitro-l,2,3,4-tetra-hidro-2,3-dioxoquinoxalin-l-il] metanofosfónico.
Analogamente preparam-se: ácido (6-nitro-7-flúor-l,2,3,4-tetra-hidro-2,3-dioxo-quinoxalin-l-il) metanofosfónico ácido (7-nitro-6-flúor-l,2,3,4-tetra-hidro-2,3-dioxoquinoxalin-l-il) metanofosfónico ácido l-[6-(N-imidazolil)-7-nitro-l,2,3,4-tetra-hidro-2,3-dioxoquinoxalin-l-il] etanofosfónico ácido l-[7-(N-imidazolil)-6-nitro-l,2,3,4-tetra-hidro-2,3-dioxoquinoxalin-l-il] etanofosfónico ácido 1 -[(6-flúor-7-nitro-1,2,3,4-tetra-hidro-2,3-dioxoquinoxalin-1 -il)] etanofosfónico ácido l-[(7-flúor-6-nitro-l,2,3,4-tetra-hidro-2,3-dioxoquinoxalin-l-il)] etanofosfónico ácido l-[7-(2-metilimidazol-l-il)-6-nitro-l,2,3,4-tetra-hidro-2,3-dioxoquinoxalin-l-il] metanofosfónico ácido l-[7-(4-metilimidazol-l-il)-6-nitro-l,2,3,4-tetra-hidro-2,3-dioxoquinoxalin-l-il] metanofosfónico ácido l-[7-(2,4-dimetilimidazol-l-il)-6-nitro-1,2,3,4-tetra-hidro-2,3-dioxoquinoxalin-1 -il] metanofosfónico ácido (7-NN-dipropilamino-6-nitro-1,2,3,4-tetra-hidro-2,3-dioxoquinoxalin- 1-il) metanofosfónico ácido (7-N,N-dipropilamino-6-nitro-l,2,3,4-tetra-hidro-2,3-dioxoquinoxalin-l-il) metanofosfónico ácido (7-N-metil-N-propilamino-6-nitro-l,2,3,4-tetra-hidro-2,3-dioxoquinoxalin-l-il) metanofosfónico ácido l-[(6-trifluormetil-7-imidazol-quinoxalino-2,3-dion)-l-il]etanofosfónico ácido l-[(6-trifluormetil-7-(-4-metilimidazol-l-il-quinoxalin-2,3-dion)-l-il]- metanofosfónico ácido [6-trifluormetil-7-amino-1,2,3,4-tetra-hidro-2,3-dioxo-quinoxalin-l-ilj- metanofosfónico ácido l-[6-trifluonnetil-7-amino-l,2,3,4-tetra-hidro-2,3-dioxo-quinoxalin-l-il]- etanofosfónico ácido l-[(6-trifluormetil-7-[piperidin-l-il]quinoxalin-2,3-dion)-l-il]-etanofosfónico 21 /. ΜΦ .,t -- \ÍÇ- ácido l-[6-trifluormetil-7-propilamino-l,2,3,4-tetra-hidro-2,3-dioxo-quinoxa]in-l-il]- etano-l-fosfónico ácido l-[6-triflúormetil-7-hexilamino-l,2,3,4-tetra-hidro-2,3-dioxo-quinoxalin-l-il]- etano-l-fosfónico ácido [(6-trifluormetil-7-[hex-l-ilamino]-quinoxalin-2,3-dion)-l-il]-metanofosfónico ácido [(6-trifluormetil-7-[pent-l-ilamino]-quinoxalin-2,3-dion)-l-iI]-metanofosfónico ácido [(6-trifluormetil-7-[hex-2-i]amino]-quinoxalin-2,3-dion)-l-il]-metanofosfónico ácido [7-( 1,2,4-triazol-1 -il)-6-nitro-1,2,3,4-tetra-hidro-2,3-quinoxaIin-l- iljmetanofosfónico.
Exemplo 8
(6 Trifluormetil-7-morfolinoquinoxalin-2,3-dion-l-il)-metanofosfonato de dietilo A
Colocam-se 3,3 g (30 mmol) de ácido aminometanofosfónico em 120 ml de água e 120 ml de etanol juntamente com 3,37 g (31,8 mmol) de carbonato de sódio e mistura-se com 7,8 g (a 97%, 30 mmol) de 3-trifluormetil-4,6-dicloronitrobenzeno e agita-se a refluxo a 120°C de temperatura do banho durante 4 h. Depois de se destilar o etanol num evaporador de rotação, extrai-se três vezes com 100 ml de acetato de etilo. Lava-se a fase orgânica com uma pequena quantidade de água. Esta contém material de partida e é rejeitada. A fase aquosa colectada é regulada a pH 1 com ácido clorídrico 4 N e extrai-se três vezes com 100 ml de acetato de etilo de cada vez. Lava-se a fase orgânica com água, seca-se, filtra-se e concentra-se. Obtêm-se 6,85 g (68% da teoria) de ácido N-(2-nitro-4-trifluormetil-5-cloro-fenil)-aminometanofosfónico com um ponto de fusão de 207,3°C. 22
Analogamente prepara-se: ácido l-[(2-nitro-4-trif]uormetil-5-cloro-fenil)-amino]etanofosfónico.
B, C
À temperatura do banho igual a 120°C, agitam-se 6,85 g (20,5 mmol) de ácido N-(2-nitro-4-trifluormetil-5-cloro-fenil)-aminometanofosfónico em 20 ml de morfolina durante 3,5 h. Concentra-se num evaporador de rotação até à secura e aquece-se o resíduo com 100 ml de ortoformiato de trietilo e 779 mg (4,1 mmol) de ácido p-toluenossulfónico a 150°C de temperatura de banho durante 3,8 h. Depois de se concentrar até à secura num evaporador de rotação, toma-se em 100 ml de água, mistura-se com cloreto de sódio e extrai-se três vezes com 100 ml de acetato de etilo de cada vez. Lava-se a fase de acetato de etilo colectada com solução diluída de cloreto de sódio, seca-se, filtra-se e concentra-se. Rendimento 10,6 g (>100% da teoria, contém ainda hidrocloreto de morfolina) de N-(2-nitro-4-trifluormetil-5-morfolino-fenil)-amino metanofosfonato de dietilo.
D
Sob hidrogénio à pressão normal, hidrogenam-se à temperatura ambiente durante 3,5 h 10,6 g (~ 20 mmol) de N-(2-nitro-4-trifluormetil-5-morfolino-fenil)-amino-
metanofosfonato de dietilo em 250 ml de etanol com 4,5 g de paládio sobre carvão (a 10%). Depois de se filtrar por sucção o catalisador, através de diatomite e, de se concentrar o filtrado, obtêm-se 9,2 g (>100% da teoria, contém ainda hidrocloreto de morfolina) de N-(2-amino-4-trifluormetil-5-morfolino-fenil)-aminometanofosfonato de dietilo.
De maneira análoga preparam-se por meio de B, C, D: N-(2-amino-4-trifluormetil-5-piperidino-fenil)-aminometanofosfonato de dietilo N-(2-amino-4-trifluormetil-5-(-2,6-dimetilmorfolino)-fenil)-aminometanofosfonato de dietilo N-(2-amino-4-trifluormetil-5-hexa-hidrozepino-fenil)-aminometanofosfonato de dietilo N-(2-amino-4-trifluormetil-5-fenilpiperazinil-fenil)-aminometanofosfonato de dietilo l-[(2-amino-4-trifluormetil-5-morfolinofenil)-amino]etanofosfonato de dietilo N-[(2-amino-4-trifluormetil-5-hex-l-ilaminofenil)-amino]metanofosfonato de dietilo N-[(2-amino-4-trifluormetil-5-pent-l -ilaminofenil)-amino]metanofosfonato de dietilo N-[(2-amino-4-trifluormetil-5-hex-2-ilaminofenil)-amino]metanofosfonato de dietilo
E
Em 60 ml de tetra-hidrofurano absoluto colocam-se 1,26 g (2,7 mmol) de N-(2-amino-4-trifluormetil-5-morfolino-fenil)-aminometanofosfato de dietilo em conjunto com 0,79 ml (5,7 mmol) de trietilamina. A mistura é misturada gota a gota com uma solução de 0,63 ml (5,7 mmol) de cloreto de oxalato de etilo em 20 ml de tetra-hidrofurano. Em seguida, agita-se à temperatura ambiente durante 3 h. Filtra-se sob sucção a mistura reaccional e concentra-se o filtrado. Toma-se o resíduo do filtrado concentrado em 20 ml de etanol e 20 ml de ácido clorídrico 1-N e agita-se durante 2 h à temperatura do banho igual a 110°C. Depois de destilar o etanol em vácuo, dilui-se com água até perfazer 30 ml e sacode-se três vezes com 30 ml de acetato de etilo de cada vez. A fase de acetato de etilo reunida, é lavada uma vez com 30 ml de água, seca, filtrada e concentrada. Obtêm-se 1,13 g (89,7 % da teoria) de [(6-trifluormetil-7-morfolinoquinoxalin-2,3-dion)-l-il]metanofosfonato de dietilo com um ponto de fusão de 192,6°C.
De maneira análoga preparam-se: [(6-trifluormetil-7-[piperidin-l-il]quinoxalin-2,3-dion)-l-il]-metanofosfonato de dietilo; [(6-trifluormetil-7-[2,6-dimetil-(morfolin-l-il)]quinoxalin-2,3-dion)-l-il]-metanofosfonato de dietilo; [(6-trifluormetil-7-(hexa-hidroazepin-l-il)quinoxalin-2,3-dion)-l-il]-metanofosfonato- dietilo; [(6-trifluormetil-7-[(4-fenilpiperazin-l-il)quinoxalin-2,3-dion)-l-il]-metanofosfonato de dietilo; l-[(6-trifluormetil-7-[morfolin-l-il]-quinoxalin-2,3-dion)-l-il]-etanofosfonato de dietilo; [(6-trifluormetil-7-[hex-l-ilamino]-quinoxalin-2,3-dion)-l-il]-metanofosfonato de dietilo; [(6-trifluormetil-7-[pent-l-ilamino]-quinoxalin-2,3-dion)-l-il]-metanofosfonato de dietilo; [(6-trifluormetil-7-[hex-2-i]amino]-quinoxalin-2,3-dion)-l-il]-metanofosfonato de dietilo.
Exemplo 9
l-(6-Trifluormetil-7-imidazolilquinoxalin-2,3-dion-l-il)-etanofosfonato de dietilo A À temperatura de 160°C do banho, agitam-se 1,67 g (5 mmol) de ácido l-[(2-nitro-4-trifluormetil-5-cloro-fenil)amino]etanofosfónico (de acordo com o Exemplo 8, A) em conjunto com 1,70 g de imidazol durante 4 h. Toma-se em 100 ml de água e agita-se duas vezes com permutador de iões IR 120 (forma fortemente ácida, Amberlite, 20 - 50 malhas) e filtra-se com sucção. Em seguida, concentra-se até à secura num evaporador rotativo e aquece-se o resíduo a 150°C de temperatura do banho com 24 ml de ortoformiato de trietilo e 156 mg (0,82 mmol) de ácido p-toluenossulfónico durante 10 h. Depois de se concentrar até à secura num evaporador rotativo, cromatografa-se sobre gel de sílica com cloreto de metileno:etanol = 10:1. Obtêm-se 222 mg (17% da teoria) de l-[(2-nitro-4-trifluormetil-5-imidazolilfenil)-amino]etanofosfonato de dietilo.
De maneira análoga prepara-se: l-[(2-nitro-4-trifluormetil-5(4-metilimidazol-l-il)-fenil)-amino]metanofosfonato de dietilo.
B
Hidrogenam-se 572 mg (1,4 mmol) de l-[(2-nitro-4-trifluormetil-5-imidazolil-fenil)-aminojetanofosfonato de dietilo em 60 ml de etanol com 300 mg de paládio sobre carvão (a 10%) sob hidrogénio à pressão normal e à temperatura ambiente durante 1,5 h. i
25
Depois de se separar o catalisador por filtração sob sucção através de diatomite e de se concentrar o filtrado, obtêm-se 531 mg (99,6% da teoria) de l-[(2-amino-4-trifluormetil-5-imidazolilfenil)-amino]etanofosfonato de dietilo.
De maneira análoga prepara-se: l-[(2-amino-4-trifluormetil-5(4-metilimidazil-l-il)-fenil)-amino]metanofosfonato de dietilo.
C
Em 35 ml de tetra-hidrofurano absoluto colocam-se 531 mg (1,4 mmol) de l-[(2-amino-4-trifluormetil-5-imidazolil-fenil)-amino]etanofosfonato de dietilo em conjunto com 0,4 ml (2,9 mmol) de trietilamina. A mistura é misturada gota a gota com uma solução de 0,32 ml (2,9 mmol) de cloreto de oxalato de etilo em 10 ml de tetra-hidrofurano. Em seguida, agita-se à temperatura ambiente durante 3 h. Filtra-se sob sucção a mistura reaccional e concentra-se o filtrado. Toma-se o resíduo do filtrado concentrado em 15 ml de etanol e 15 ml de ácido clorídrico 1 N e agita-se a 110°C de temperatura do banho durante 2h. Depois de se destilar o etanol em vácuo, dilui-se com água até 30 ml e sacode-se três vezes com 25 ml de acetato de etilo de cada vez. A fase de acetato de etilo reunida, é lavada uma vez com 30 ml de água, seca, filtrada e concentrada. Obtém-se l-[(6-trifluormetil-7-imidazolilquinoxalin-2,3-dion)-l-il]etanofosfonato de dietilo.
De maneira análoga prepara-se: l-[(6-trifluormetil-7-(4-metilimidazol-l-il)-quinoxalino-2,3-dion)-l-il]metanofosfonato- dietilo. 26
Exemplo 10 [6-TrifluormetiI-7-amino-l,2,3,4-tetra-hidro-2,3-dioxo-quinoxalin-l-il]-metanofosfonato de dietilo
Dissolvem-se em 30 ml de etanol 600 mg de [6-trifluormetil-7-nitro-1,2,3,4-tetra-hi dro-2,3-dioxo-quinoxalin-l-il]-metanofosfonato e, em conjunto com 100 mg de Pd/C (10%), hidrogenam-se durante 1 h com hidrogénio à pressão normal e à temperatura ambiente. Depois de se filtrar sob sucção o catalisador, aquece-se o catalisador com etanol à ebulição, concentra-se o filtrado reunido e obtêm-se 590 mg de [6-trifluormetil-7-amino-l,2,3,4-tetra-hidro-2,3-dioxo-quinoxalin-l-il]-metanofosfonato de dietilo.
Analogamente prepara-se: [6-trifluormetil-7-amino-l,2,3,4-tetra-hidro-2,3-dioxo-quinoxalin-l-il]-metanofosfonato de dietilo.
Exemplo 11 6-Trifluormetil-7-iodo-l-(l-metoxiet-2-il)-l,2r3,4-tetra-hidro-2,3-dioxo-quinoxalina
Tomam-se 90 mg de 6-trifluormetil-7-amino-l-(l-metoxiet-2-il)-l,2,3,4-tetra-hidro-2,3-dioxo-quinoxalina em 8 ml de ácido clorídrico etanólico e concentra-se e toma-se o hidrocloreto em 6 ml de dimetilformamida e 3 ml de iodeto de metileno e mistura-se com 0,08 ml de nitrito de i-amilo à temperatura do banho de 80°C. Depois de 3 h a esta temperatura, concentra-se a mistura reaccional em vácuo. Obtêm-se 105 mg de 6-trifluormetil-7-iodo-l-(l-metoxiet-2-il)-l,2,3,4-tetra-hidro-2,3-dioxo-quinoxalina.
De maneira análoga prepara-se: [6-trifluormetil-7-iodo-l,2,3,4-tetra-hidro-2,3-dioxo-quinoxalin-l-il]-metanofosfonato de dietilo. 27
Exemplo 12 l-[(6-Trifluormetil-7-[piperidin-l-il]quinoxalin-2,3-dion)-l-il]-etanofosfonato- dietilo A 0°C adiciona-se gota a gota a uma suspensão de 100 mg de [(6-trifluormetil-7-amino-l-il]quinoxalin-2,3-dion)-l-il]-metanofosfonato de dietilo e 30 mg de pedaços de pastilhas de boro-hidreto de sódio em 3 ml de tetra-hidrofurano, uma solução de 0,15 ml de uma solução aquosa a 25% de di aldeído glutárico e 0,45 ml de ácido sulfúrico 3 M em 3 ml de tetra-hidrofurano:metanol = 2:3. Depois da reacção terminar, adicionam-se ainda de uma só vez 30 mg de pedaços de pastilhas de boro-hidreto de sódio e, em seguida, agita-se à temperatura ambiente durante lh. Depois, neutraliza-se com lixívia de hidróxido de sódio e sacode-se com acetato de etilo. Seca-se a fase de acetato de etilo, filtra-se e concentra-se. Depois da cromatografia sobre gel de sílica com tolueno:ácido acético glaciahágua = 10:10:1, obtêm-se 60 mg de l-[(6-trifluormetil-7-[piperidin-l-il]quinoxalin-2,3-dion)-l-il]-etanofosfonato de dietilo.
De maneira análoga,prepara-se: l-[(6-trifluormetil-7-[piperidin-l-il]quinoxalin-2,3-dion)-l-il]-acetato de etilo;
Exemplo 13 l-[(6-Trifluormetil-7-propilamino-]quinoxalino-2,3-dion)-l-il]-etanofosfonato de dietilo; A 4°C adiciona-se gota a gota a uma suspensão de 80 mg de [(6-trifluormetil-7-amino-l-il]quinoxalin-2,3-dion)-l-il]-metanofosfonato-dietilo em 3 ml de tetra-hidrofurano, uma solução de 0,02 ml de propanal destilado e 0,2 ml de ácido sulfúrico 3 M em 2 ml de tetra-hidrofurano. A esta mistura agitada adicionam-se ainda de uma vez, 20 mg de pedaços de pastilhas de boro-hidreto de sódio. Depois da reacção terminar, adicionam- se ainda de uma vez só 10 mg de pedaços de pastilhas de boro-hidreto de sódio e, subsequentemente, agita-se à temperatura ambiente durante 1 h. Em seguida, neutraliza-se com lixívia de hidróxido de sódio e sacode-se com acetato de etilo. Seca-se a fase de acetato de etilo, filtra-se e concentra-se. Depois da cromatografia sobre gel de sílica com tolueno:ácido" acético glacialrágua = 10:10:1, obtêm-se 40 mg de l-[(6-trifluormetil-7-propilamino-quinoxalin-2,3-dion)-lil]-etanofosfonato-dietilo.
Lisboa, 1 1 OUT. 2000 lA > _ L u v tralho "••••.'rÍQl rm !- -Íiíci46í3
Dr. Ainérico (h $· Ascn,'?c;7·:' R.Câ»\\ ·:,,, ; feteís. 2iòcôi biíj

Claims (4)

  1. ρ REIVINDICAÇÕES 1.) Compostos da fórmula I
    na qual R1 significa -(CH2)n-CR2H-(CH2)m-Z e R5, R6, R7 e R8 são iguais ou diferentes e significam hidrogénio, Ci-6-alquilo, CF3, nitro, halogéneo, NR9R10, ciano, SOpRn, S02NR12R13, S03H, S03Ci.6-alquilo ou OR14, em que R2 significa hidrogénio ou -(CH2)q-R3, R3 hidrogénio, hidroxi, Ci.6-alcoxi ou NR15R16, n, m e q respectivamente 0, 1, 2 ou 3, Z POXY ou OPOXY, R11 H, Ci.6-alquilo, fenilo, p 0, 1 ou 2, R12, R13 hidrogénio ou CM-alquilo, R14 H ou Cj^-alquilo eventualmente substituído 1-3 vezes por halogéneo, X e Y são iguais ou diferentes e significam hidroxi, Q-ô-alcoxi, Ci.4-alquilo ou NR18R19, R9 e R10 são iguais ou diferentes e significam hidrogénio, fenilo ou Ci-6-alquilo que eventualmente pode ser substituído por Ci_4-alcoxi ou um grupo amino eventualmente mono ou dissubstituído por Cj^-alquilo, ou que em conjunto com o átomo de azoto formam um radical heterocíclico saturado de 5-7 membros que pode conter um outro átomo N-, S- ou O- e pode ser substituído ou formar um radical heterocíclico insaturado de 5 membros que pode conter 1-3 átomos de N e ser substituído, R15 e R16, R18 e R19 são iguais ou diferentes e significam hidrogénio, CM-alquilo, fenilo ou, conjuntamente com o átomo de azoto, formam um grupo heterocíclico saturado de 2 5-7 membros que contém um outro átomo de oxigénio, enxofre ou azoto e pode ser substituído ou um grupo heterocíclico insaturado de 5 membros que contém 1-3 átomos de N e pode ser substituído, assim como os seus isómeros e sais que são dissubstituídos na posição 5-8 e, se R1 representar ácido metanofosfónico e R representar CF3 ou NO2 e R representar C Q imidazol, R e R não podem ser simultaneamente hidrogénio.
  2. 2.) (6-Nitro-7-trifluoretoxi-l,2,3,4-tetra-hidro-2,3-dioxo-quinoxalin-l-il)-metanofosfonato de dietilo ácido (6-nitro-7-morfolino-l ,2,3,4-tetra-hidro-2,3-dioxo-quinoxalin- 1-il)- metanofosfónico ácido l-[(7-morfolino-6-nitro-l,2,3,4-tetra-hidro-2,3-dioxoquinoxalin-l-il)]-etanofosfónico ácido l-[(7-(2-metoxietilamino)-6-nitro-l,2,3,4-tetra-hidro-2,3-dioxoquinoxalin-l-il)]metanofosfónico ácido [(6-trifluormetil-7-morfolinoquinoxalin-2,3-dion)-l-il)metanofosfónico ácido metanofosfónico [(6-trifluormetil-7-[piperidin-l-il]quinoxalin-2,3-dion)-l-il)- ácido [(6-trifluormetil-7-[2,6-dimetil-(morfolin-l-il)]quinoxalin-2,3-dion)-l- il]metano-fosfónico ácido [(6-trifluormetil-7-[azepin-l-il]quinoxalin-2,3-dion)-l-il]metanofosfónico ácido [(6-trifluormetil-7-[4-fenilpiperazin-l-il]quinoxalin-2,3-dion)-l-il]-metanofosfónico 3 Í ácido l-[(6-trifluormetil-7-[morfolm-l-il]-quinoxalin-2,3-dion-)-l- iljetanofosfónico ácido l-[(6-trifluormeti]-7-imidazoli]quinoxalin-2,3-dion)-l-il]etanofosfónico ácido l-[(6-trifluormetil-7-(4-metilimidazol-l-il)-quinoxalin-2,3-dion)-lil]- metanofosfónico ácido [6-trif]uormetil-7-amino-l,2,3,4-tetra-hidro-2,3-dioxo-quinoxalin-l-il]-metanofosfónico ácido l-[7-(2-metilimidazol-l-il)-6-nitro-l,2,3.4-tetra-hidro-2,3-dioxoquinoxalin-1 -il]metanofosfónico ácido l-[7-(4-metilimidazol-l-il)-6-nitro-l,2,3,4-tetra-hidro-2,3-dioxoquinoxalin-l-il]metanofosfónico ácido l-[7-(2,4-dimetilimidazol-l-il)-6-nitro-l,2,3,4-tetra-hidro-2,3- dioxoquinoxalin-l-il]metanofosfónico.
  3. 3. ) Compostos de acordo com a reivindicação 1, que são substituídos na posição 6 e 7.
  4. 4. ) Compostos de acordo com a reivindicação 1, em que R1 2 3-R8 significam NR9R10 e CF3. 1 ) Medicamento que contém um composto de acordo com a reivindicação 1 e uma ou mais substâncias veiculares e auxiliares farmaceuticamente aceitáveis. 2 ) Processo para preparação dos compostos da fórmula I, caracterizado pelo facto de 3 a) ser ciclizado um composto da fórmula II 4 | 1 ·
    (II) 1 8 na qual R a R possuem o significado mencionado em cima, com ácido oxálico ou derivados reactivos de ácido oxálico ou b) ser nucleofilicamente substituído um composto da fórmula ΙΠ
    m na qual R1 tem o significado referido em cima e um dos substituintes R5, R6, R7 ou R representa um grupo volátil e, caso se pretenda, para saponifícar, subsequentemente, o grupo éster ou esterificar ou amidifícar o grupo ácido ou reduzir o grupo nitro para obtenção do grupo amino ou alquilar ou acilar o grupo amino ou trocar o grupo amino por halogéneo ou ciano ou inserir um grupo amino ou halogéneo ou realizar uma separação de éter ou transformar o álcool em halogeneto ou substituir nucleofilicamente este halogéneo ou transformar um nitrilo em tetrazol ou separar os isómeros ou formar os sais. 7. ) Compostos de acordo com a reivindicação 1, que são substituídos na posição 5, 6, 7 e/ou 8 por Ci.6-alquilo, CF3, NO2, halogéneo, SOpRn, S02NR12R13 ou NR1 2R3. 1 ) Utilização de um composto de acordo com a reivindicação 1, para preparação de 2 um medicamento para tratamento de uma doença provocada por hiperactividade 3 de aminoácidos excitantes. 9. ) Utilização de um composto de acordo com a reivindicação 1, para preparação de um medicamento para tratamento de doenças neurológicas e psiquiátricas. 10. ) Utilização de acordo com a reivindicação 9, para tratamento funcional e preventivo de doenças neurodegenerativas. 11. ) Utilização de acordo com a reivindicação 10, para tratamento de ataque apopléctico.
    Age^C·;; ;· fi. CesS-,5. i' Teiefs. 2i365i 239 *213654613
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