PL180332B1 - Nowe zwiazki, pochodne chinoksaliny, sposób ich wytwarzania oraz preparat farmaceutyczny o powinowactwie do receptorów-AMPA PL PL PL PL PL PL PL - Google Patents

Nowe zwiazki, pochodne chinoksaliny, sposób ich wytwarzania oraz preparat farmaceutyczny o powinowactwie do receptorów-AMPA PL PL PL PL PL PL PL

Info

Publication number
PL180332B1
PL180332B1 PL94317075A PL31707594A PL180332B1 PL 180332 B1 PL180332 B1 PL 180332B1 PL 94317075 A PL94317075 A PL 94317075A PL 31707594 A PL31707594 A PL 31707594A PL 180332 B1 PL180332 B1 PL 180332B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
group
hydrogen
alkyl
substituted
halogen
Prior art date
Application number
PL94317075A
Other languages
English (en)
Other versions
PL317075A1 (en
Inventor
Andreas Huth
Lechoslaw Turski
Original Assignee
Schering Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE4314591A external-priority patent/DE4314591A1/de
Priority claimed from DE19934344486 external-priority patent/DE4344486A1/de
Application filed by Schering Ag filed Critical Schering Ag
Publication of PL317075A1 publication Critical patent/PL317075A1/xx
Publication of PL180332B1 publication Critical patent/PL180332B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • C07D241/40—Benzopyrazines
    • C07D241/44—Benzopyrazines with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6509—Six-membered rings
    • C07F9/650952—Six-membered rings having the nitrogen atoms in the positions 1 and 4
    • C07F9/650994—Six-membered rings having the nitrogen atoms in the positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65583—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

1 . N ow e zwiazki, pochodne chinoksaliny o wzorze I: w którym R 1 oznacza -(CH2)n ,-CR2H-(CH2)m -Z, a R5, R6, R7 i R8 sa jednakowe lub rózne i oznaczaja wodór, CF3, grupe ni- trowa, chlorowiec, NR9R1 0 , grupe cyjanowa lub O R 1 4 , przy czym R2 oznacza wodór, kazdy z symboli n i m oznacza liczby 0, 1, 2 lub 3, Z oznacza grupe POXY, O R1 7 , N R 1 8 R1 9 , NH-COR20, N H -SO2R21, CO2R2 3 lub tetrazol, R 1 7 oznacza C 1 -4 -alkil, R2 3 oznacza wodór, R 1 4 oznacza ewentualnie 1-3-krotnie podstawiony chlorowcem C 1-6-alkil, R20i R2 1 oznaczaja C 1-6-alkil, fenyl lub pirydyl, X i Y sa jednakowe lub rózne i oznaczaja hydroksyl lub C 1 -6 -alkoksyl, R9 1 R 1 0 sa jednakowe lub rózne i oznaczaja wodór lub C 1 -6 -alkil, który ewentualnie m oze byc podstawiony C1 -4 - alkoksylem, lub razem z atomem azotu tworza 6-czlonowy nasycony pierscien heterocykliczny, który m oze zawierac jeden dalszy atom N, S lub O i moze byc podstawiony C 1 -4 -alkilem lub fenylem, lub tworza nienasycony 5-czlonow y pierscien heterocykliczny, który m oze zawierac 1-3 atomów N, R 18 i R 1 9 razem z atomem azotu tworza nienasycony 5-czlonowy pierscien heterocykliczny, który m oze zawierac 1-3 atomów N oraz izomery lub sole tych zwiazków, przy czym a) R5, R6, R7 i R8 równoczesnie nie moga stanowic atomów wodoru, b) jezeli Z stanowi grupe CO2 R23, N R 1 8 R19 lub OR1 7 , to co najmniej jeden z podstawników R5, R6, R7 lub R8 ozna- cza grupe NR9 R 1 0 , gdzie N R 9R1 0 nie jest imidazolem lub triazolem, c) jezeli Z stanowi grupe POXY, to sa obecne dwa z podstawników R5, R6, R7 i R8, gdzie R7 nie m oze byc imidazolem, gdy R 1 jest kwasem m etanofosfonowym , a R6 jest grupa CF3 lub N O2 PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są nowe związki, pochodne chinoksaliny, sposób ich wytwarzania oraz preparat farmaceutyczny o powinowactwie do receptorów-AMPA.
Jak wiadomo pochodne chinoksaliny odznaczają się powinowactwem do receptorów quisqualanu (estru 3-[3,5-dwuketo-l,2,4-oksadiazolidyn-2-ylo]-L-alaniny) i ze względu na to powinowactwo nadają się do leczenia chorób ośrodkowego układu nerwowego.
Nowe związki, pochodne chinoksaliny oraz ich izomery lub sole, są objęte ogólnym wzorem I:
(l) w którym:
R1 oznacza -(CH2)n-CR2H-(CH2)m-Z, a R5, R6, R7 i R8 są jednakowe lub różne i oznaczają wodór, CF3, grupę nitrową chlorowiec, NR9R* , grupę cyjanową lub OR14, przy czym
R2 oznacza wodór, każdy z symboli n i m oznacza liczby 0, 1, 2 lub 3,
Z oznacza grupę ΡΟΧΥ, OR17, NR18R19, NHCR20, NH-SO2R21, CO2R23, chlorowiec, grupę cyjanową lub tetrazol,
R17 i R23 oznaczają wodór lub Ci-4-alkil,
R14 ewentualnie 1-3-krotnie podstawiony chlorowcem Ci-6-alkil,
R20i R21 oznaczają Ci-6-alkil, ewentualnie podstawiony chlorowcem fenyl lub pirydyl,
X i Y są jednakowe lub różne i oznaczają hydroksyl lub Ci.g-alkoksyl,
R9i R10 sąjednakowe lub różne i oznaczają wodór lub Ci-6-alkil, który ewentualnie może być podstawiony Ci-ą-alkoksylem, lub razem z atomem azotu tworzą 5-7-członowy nasycony pierścień heterocykliczny, który może zawierać jeden dalszy atom N, S lub O i może być podstawiony Ci-4-alkilem lub fenylem, lub tworzą nienasycony 5-członowy pierścień heterocykliczrw, który może zawierać 1-3 atomów N i może być podstawiony Ci^-alkilem,
R18 i R19 razem z atomem azotu tworzą nienasycony 5-członowy pierścień heterocykliczny, który może zawierać 1 -3 atomów N, przy czym
a) R5, R6, R7 i R8 równocześnie nie mogą stanowić atomów wodoru,
b) jeżeli Z stanowi grupę CO2R23, NR^R19 lub OR17, to co najmniej jeden z podstawników R5, R6, R7 lub R8 oznacza grupę NR9R10, gdzie NR9R10 nie jest imidazolem lub triazolem,
c) Jeżeli Z stanowi grupę ΡΟΧΥ, to są obecne dwa z podstawników R5, R6, R7 i R8, gdzie R~nie może być imidazolem, gdy R1 jest kwasem metanofosfonowym, a R6jest grupą CF3iubNO2.
Korzystnymi związkami według wynalazku są:
kwas [(6-trójfluorometylo-7-morfolinochinoksalinodion-2,3)-ylo-1 ]-metanofosfonowy; kwas [(6-trójfluorometylo-7-(piperydynylo-1 )-chinoksalinodion-2,3)-ylo-1 ]-metanofosfbnowy; kwas [(6-trójfluorometylo-7-[2,6-dwumetylo-(morfolinylo-l)]-chinoksalinodion-2,3)-ylo-l]metanofosfonowy;
kwas [(6-trójfluorometylo-7-(heksahydroazepinylo-l)-chinoksalinodion-2,3)-ylo-l]-metanofosfonowy;
kwas [(6-trójfluorometylo-7-(4-fenylopiperazynylo-1 )-chinoksalinodion-2,3)-ylo-1 ]-metanofosfonowy;
kwas l-[(6-trójfluorometylo-7-(morfolino-l)-chinoksalinodion-2,3)-ylo-l]-etanofosfonowy; kwas [1 -(7-(2,4-dwumetyloimidazolilo-1 )-6-nitro-1,2,3,4-tetrahydro-2,3-dwuketochinoksalinylo-1 ]-metanofosfonowy.
180 332
Do grupy związków o ogólnym wzorze I należą także możliwe postacie tautomeryczne i obejmuje ona izomery E lub Z, a jeżeli jest obecne centrum chiralne, obejmuje też racematy lub enancjomery.
Podstawniki są uprzywilejowane w pozycji 6 i/lub 7.
Przez alkil należy każdorazowo rozumieć rodnik alkilowy o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu, jak np. metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, II rz-butyl, pentyl, izopentyl, heksyl, przy czym uprzywilejowane są rodniki Ci-4-alkilowe.
Przez chlorowiec należy każdorazowo rozumieć fluor, chlor, brom i jod, zwłaszcza fluor, chlor i brom.
Gdy R9 i R10 tworzą razem z atomem azotu nasycony pierścień heterocykliczny, wówczas należy przez to rozumieć np. piperydynę, pirolidynę, morfolinę, tiomorfolinę, heksahydroazepinę lub piperazynę. Pierścień heterocykliczny może być 1-3-krotnie podstawiony przez Ci-4-alkil lub fenyl. Przykładowo można wymienić N-metylo-piperazynę, 2,6-dwumetylomorfblinę lub fenylopiperazynę.
Gdy R9 i R10, R18 i R19 tworzą razem z atomem azotu nienasycony pierścień heterocykliczny, wówczas przykładowo należy wymienić imidazol, pirazol, pirol i triazol.
Jeżeli jest zawarta funkcja kwasowa, wówczas jako sole nadają się fizjologicznie tolerowane sole zasad organicznych i nieorganicznych, jak np. dobrze rozpuszczalne sole metali alkalicznych i metali ziem alkalicznych, jak również N-metyloglikaminy, dwumetyloglikaminy, etylo-glikaminy, lizyny, 1,6-heksadwuaminy, etanoloaminy, glikozaminy, sarkozyny, serynolu, tris-hydroksy-metylo-amino-metanu, aminopropanodiolu, zasady Sovaka, 1 -aminobutanotriolu-2,3,4.
Gdy występuje funkcja zasadowa, wówczas są odpowiednie fizjologicznie tolerowane sole kwasów organicznych i nieorganicznych, jak HC1, H2SO4, kwasu fosforowego, cytrynowego, winowego i innych.
Uprzywilejowane są związki z Z = -ΡΟΧΥ, -OR17, -CO2R23, -NRI8R19, lub tetrazol, które w pozycji 5, 6, 7 i/lub 8 są podstawione przez Ci^-alkil, CF3, grupę nitrową, chlorowiec lubNR9R’.
Szczególnie uprzywilejowane są pochodne kwasu fosfonowego i karboksylowego, które mogą być podstawione jedno- do dwukrotnie. Zwłaszcza uprzywilejowane są pochodne kwasu fosfonowego, które są dwukrotnie podstawione w pozycjach 5-8. Uprzywilejowanymi podstawnikami R5-R8 są zwłaszcza NR9R10i CF3.
Związki o wzorze I jak również ich fizjologicznie tolerowane sole ze względu na ich powinowactwo do receptorów AMPA mogą być stosowane jako środki farmaceutyczne.
Środek farmaceutyczny o powinowactwie do receptorów-AMPA, zawierający substancję czynną i znane substancje nośnikowe i pomocnicze, wyróżnia się według wynalazku tym, że jako substancję czynną zawiera nowy związek o wzorze I, w którym wszystkie symbole mają wyżej podane znaczenie lub jego farmakologicznie dopuszczalną sól.
Na podstawie profilu działania związków według wynalazku nadają się one do leczenia chorób, które są wywoływane hiperaktywnością aminokwasów pobudzających, jak np. glutaminianu i asparaginianu. Ponieważ nowe związki są związkami antagonistycznymi w stosunku do aminokwasów pobudzających i wykazują wysokie powinowactwo specyficzne do receptorów AMPA, gdyż wypierają znaczony radioaktywnie specyficzny związek antagonisty czny propionian (RŚ)-a-amino-3-hydroksy-5-metylo-l-izoksazolu (AMPA) z receptorów AMPA, nadają się zwłaszcza do leczenia takich chorób, na które wpływają receptory aminokwasów pobudzających, zwłaszcza receptor AMPA.
Związki według wynalazku mogą być stosowane do leczenia zaburzeń neurologicznych i psychicznych, które są wywoływane przez nadmierną stymulację receptora AMPA. Do chorób neurologicznych, które można leczyć czynnościowo i zapobiegawczo, należą np. zaburzenia neurodegeneracyjne, jak choroba Parkinsona, choroba Alzheimera, pląsawica Huntingtona, amiotroficzne stwardnienie boczne zanikowe i zwyrodnienie oliwkowo-mostkowomóżdżkowe. Związki według wynalazku mogą być stosowane do profilaktyki zaniku komórek po niedokrwieniu miejscowym, zaniku komórek po urazie mózgu, przy udarze mózgu, niedoborze tlenu w tkankach (hipoksji i anoksji) i w niedocukrzeniu krwi oraz do leczenia
180 332 otępienia starczego, otępienia powielozawałowego jak również epilepsji i kurczów mięśni. Do schorzeń psychicznych należą stany lękowe, schizofrenia, migrena, stany bólowe, jak również leczenie zaburzeń snu i objawów pozbawienia po nadużyciu leków, jak po pozbawieniu alkoholu, kokainy, benzodiazepiny lub opium i jego pochodnych.
Związki według wynalazku przeznaczone do stosowania jako środki farmaceutyczne wytwarza się w postaci preparatów farmaceutycznych, które oprócz substancji czynnej do podawania jelitowego lub pozajelitowego zawierają odpowiednie farmaceutycznie, organiczne lub nieorganiczne obojętne substancje nośne, np. takie jak woda, żelatyna, guma arabska, cukier mleczny, skrobia, stearynian magnezu, talk, oleje roślinne, glikole polialkilenowe itp. Preparaty farmaceutyczne mogą występować w stałej postaci, np. jako tabletki, drażetki, czopki, kapsułki lub w ciekłej postaci, np. jako roztwory, zawiesiny lub emulsje. Ewentualnie zawierają one ponadto substancje pomocnicze, jak środki konserwujące, stabilizujące, zwilżające lub emulgujące, sole do zmiany ciśnienia osmotycznego lub bufory.
Związki o wzorze I, w którym R5 i R8 oznaczają atomy wodoru, a R1, R6 i R7 mają znaczenia podane niżej w odpowiednich kolumnach tablicy, poddano testowi na ich powinowactwo w wiązaniu się z receptorem-AMPA w klasycznym in vitro badaniu wiązania się.
Tablica
nr R1 Rb R7 Wiązanie- ΆΜΡΑ IC50 [pmoli]
1 Br H 7,31
2 NO2 H 2, 6
3 Br Br 2, 65
4 NO2 ----Iś/ 0, 72
5 ^^xpo3h2 cf3 -O 0, 16
Wartość IC50 reprezentuje stężenie, które powoduje przemieszczenie 50% specyficznego wiązania H3-AMPA. Dane te ukazują, że związki według wynalazku (patrz związki nr 4-5 z tabeli) mają lepsze powinowactwo wiązania się w porównaniu ze związkami ze stanu techniki (związki nr 1-3 z tabeli).
Do stosowania pozajelitowego nadają się zwłaszcza roztwory do zastrzyków lub zawiesin, zwłaszcza roztwory wodne czynnych związków w polihydroksyetoksylowanym oleju rącznikowym.
Jako układy nośnikowe mogą być stosowane także powierzchniowo czynne substancje pomocnicze, jak sole kwasów żółciowych lub zwierzęce albo roślinne fosfolipidy, jak również ich mieszaniny oraz liposomy lub ich składniki.
180 332
Do stosowania doustnego nadają się zwłaszcza tabletki, drażetki lub kapsułki z talkiem i/lub nośnikiem albo spoiwem dla węglowodorów, np. takim jak laktoza, skrobia kukurydziana lub ziemniaczana. Stosować można także postać ciekłą, jak np. sok, do którego ewentualnie jest dodana substancja słodząca.
Dawkowanie substancji czynnych może się zmieniać zależnie od drogi podawania, wieku i ciężaru pacjenta, rodzaju i stopnia ciężkości schorzenia poddawanego leczeniu i od podobnych czynników. Dawka dobowa wynosi 0,5-1000 mg, zwłaszcza 50-200 mg, przy czym dawka może być stosowana jako jednokrotnie podawana dawka pojedyncza lub jako dawka podzielona na dwie lub więcej dawek dobowych.
Związek według wynalazku można wytwarzać analogicznie do znanych sposobów.
Sposób wytwarzania związków o wzorze I, w którym wszystkie symbole mają wyżej podane znaczenie, polega według wynalazku na tym, że związek o wzorze II,
R8
w którym R’-R8 mają wyżej podane znaczenia, cyklizuje się z kwasem szczawiowym lub z reaktywną pochodną kwasu szczawiowego.
Nowe związki o wzorze I, w którym wszystkie symbole mają wyżej podane znaczenie, można też według wynalazku wytwarzać w ten sposób, że związek o wzorze III,
R8' R1
w którym R1 ma wyżej podane znaczenie, a jeden z symboli R5, R6, R7 lub R8 stanowi grupę ewakuowaną podstawia się nukleofilowo i następnie w razie potrzeby zmydla się grupę estrową albo estryfikuje lub amiduje się grupę kwasową albo redukuje się grupę nitrową do grupy aminowej albo alkiluje lub acyluje się grupę aminową albo grupę aminową wymienia się na chlorowiec lub na grupę cyjanową albo wprowadza się grupę nitrową lub chlorowiec albo przeprowadza się rozszczepianie eteru albo alkohol przeprowadza się w halogenek albo ten halogenek podstawia się nukleofilowo albo nitryl przekształca się w tetrazol albo izomery rozdziela się albo tworzy się sole.
Cyklizacja związków o wzorze I z kwasem szczawiowym odbywa się analogicznie do znanego sposobu, jednostopniowo w kwaśnym środowisku lub z reaktywną pochodną kwasu szczawiowego jednostopniowo lub także dwustopniowo. Jako uprzywilejowany należy traktować sposób dwustopniowy, według którego dwuaminę poddaje się reakcji z pochodną kwasu szczawiowego, jak z chlorkiem półestru kwasu szczawiowego lub z reaktywną pochodną imidazolową kwasu szczawiowego w polarnych rozpuszczalnikach, jak w eterach cyklicznych lub acyklicznych, albo w chlorowcowanych węglowodorach, jak np. w tetrahydrofuranie, eterze etylowym lub chlorku metylenu w obecności zasady, jak aminy organicznej, np. trójetyloaminy, pirydyny, zasady Huniga lub dwumetyloaminopirydyny. Następującą cyklizację można przeprowadzić w zasadowym jak również w kwaśnym, zwłaszcza jednak w kwaśnym środowisku, przy czym do mieszaniny reakcyjnej można dodać alkohol jako środek ułatwiający rozpuszczanie.
180 332
Zasadami odpowiednimi dla sposobu dwustopniowego są także wodorki metali alkalicznych, jak NaH, które stosuje się w obojętnych rozpuszczalnikach, jak w węglowodorach lub w eterach.
Jako grupy ewakuowane w wariancie b) sposobu, jak również przy wytwarzaniu związków wyjściowych o wzorze II nadają się chlorowce, jak fluor, chlor, brom, jod, O-mesylan, O-tosylan, O-triflan lub O-nonaflan. Podstawianie nuldeofilowe przeprowadza się w obecności zasady metodami znanymi z literatury i ułatwia je za pomocą aktywującej odciągającej elektrony grupy, jak np. grupy nitrowej, cyjanowej lub trójfluorometylowej, zwłaszcza w pozycji orto.
Jako nukleofile nadają się np. pierwszorzędowe i drugorzędowe aminy, zawierające N, nienasycone lub nasycone związki heterocykliczne, cyjanki, alkoholany, tiolany i inne. Reakcję można wykonać w polarnych rozpuszczalnikach, jak w alkoholach, chlorowcowanych węglowodorach, dwumetyloacetamidzie, acetonitrylu lub wodzie lub bez rozpuszczalnika. Jako zasady nadają się zasady nieorganiczne, jak wodorotlenki lub węglany metali alkalicznych albo metali ziem alkalicznych lub zasady organiczne, jak aminy cykliczne, alicykliczne i aromatyczne, jak DBU, zasada Hiiniga, pirydyna lub dwumetyloaminopirydyna. W przypadku amin nukleofil jak zasada może być użyty w nadmiarze, przy czym można pracować bez dodatkowego rozpuszczalnika. W razie zbyt niskiej temperatury wrzenia aminy można ewentualnie prowadzić reakcję w autoklawie pod zwiększonym ciśnieniem.
Następujące ewentualnie zmydlanie grupy estrowej można przeprowadzić w środowisku zasadowym lub kwaśnym, wykonując hydrolizę w temperaturze podwyższonej do temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej w obecności kwasów, jako mocno stężonego roztworu wodnego kwasu solnego ewentualnie w rozpuszczalnikach, jak np. w kwasie trólfluorooctowym lub w alkoholach. Estry kwasu fosfonowego hydrolizuje się korzystnie przez ogrzewanie w silnie stężonych roztworach wodnych kwasów, jak np. w stężonym kwasie solnym ewentualnie z dodatkiem alkoholu lub przez działanie halogenkiem trójmetylosilylu w obojętnych rozpuszczalnikach, jak np. w acetonitrylu i następnie wodą.
Estryfikowanie kwasu karboksylowego lub fosfonowego odbywa się w znany sposób za pomocą odpowiedniego alkoholu i kwasu jako katalizatora lub w obecności aktywnej pochodnej kwasu. Jako aktywne pochodne kwasów wchodzą w grę np.: chlorek, imidazolid lub bezwodnik kwasu. W przypadku kwasów fosfonowych estryfikację można zrealizować przez reakcję z ortoestrami ewentualnie z dodatkiem katalizatora, jak kwasu p-toluenosulfonowego.
Amidowaniu podlegają wolne kwasy lub ich reaktywne pochodne, jak np. chlorki kwasowe, bezwodniki mieszane, imidazolidy lub azydki, na drodze reakcji z odpowiednimi aminami w temperaturze pokojowej.
Redukowanie grupy nitrowej do grupy aminowej odbywa się katalitycznie w polarnych rozpuszczalnikach w temperaturze pokojowej lub podwyższonej. W charakterze katalizatorów odpowiednie są metale, jak nikiel Raneya lub katalizatory z grupy metali szlachetnych, jak pallad lub platyna, ewentualnie na nośnikach. Zamiast wodoru można także stosować w znany sposób mrówczan amonu. Również mogąbyć stosowane takie środki redukujące jak chlorek cyny (II) lub chlorek tytanu (III) jak również wodorki metali, ewentualnie w obecności soli metali ciężkich. Jako środek redukujący nadaje się także żelazo. Reakcję przeprowadza się wtedy w obecności kwasu, jak np. kwasu octowego lub chlorku amonu, ewentualnie z dodatkiem rozpuszczalnika, jak wody. Może być korzystne wprowadzenie grupy estrowej przed redukcją. W razie obecności kilku grup nitrowych w cząsteczce można także zredukować w zwykły sposób za pomocą Na2S żądaną grupę nitrową w pozycji orto.
Gdy pożądane jest zalkilowanie grupy aminowej, wówczas można alkilować znanymi metodami, np. za pomocą halogenków alkili lub według wariantu Mitsonubo przez reakcję z alkoholem w obecności trójfenylofosfiny i estru kwasu azodwukarboksylowego lub poddaje się aminę animowaniu redukcyjnego aldehydami lub ketonami, ewentualnie kolejno dwoma różnymi związkami karbonylowymi, przy czym otrzymuje się mieszane pochodne (literatura np. Verardo et aL Synthesis 1993, 121; Synthesis 1991, 447; Kawaguchi, Synthesis 1985, 701; Micovic et al. Synthesis 1991, 1043).
Acylowanie grupy aminowej odbywa się w zwykły sposób, np. za pomocą chlorku kwasowego, ewentualnie w obecności zasady, jak dwumetyloaminopirydyny w rozpuszczał
180 332 nikach, jak w chlorku metylenu, tetrahydrofuranie lub pirydynie, albo według wariantu Schotten-Baumanna w roztworze wodnym przy słabo alkalicznej wartości pH.
Grupę cyjanową można wprowadzać za pomocą reakcji Sandmeyera; np. otrzymane pośrednio z aminozwiązków i azotynów sole dwuazoniowe można poddawać reakcji z cyjankami metali alkalicznych w obecności cyjanku Cu (I).
Wprowadzanie chlorowców: chloru, bromu lub jodu przez grupę aminową może się odbywać także według Sandmeyera, gdy otrzymane pośrednio z azotynami sole dwuazoniowe podda się reakcji z chlorkiem Cu (I) lub z bromkiem Cu (I) w obecności odpowiedniego kwasu, jak kwasu solnego lub kwasu bromowodorowego, albo z jodkiem potasu. Gdy użyje się organiczny ester kwasu azotowego, wówczas chlorowce można wprowadzać np. przez dodanie jodku metylenu lub czterobromometanu w rozpuszczalniku organicznym, jak np. w dwumetyloformamidzie. Wprowadzanie fluoru udaje się np. na drodze reakcji Balza Schiemanna z czterofluoroboranem dwuazoniowym.
Wprowadzanie grupy NO2 można realizować za pomocą szeregu znanych metod nitrowania. Można np. nitrować czterofluoroboranem nitroniowym w obojętnych rozpuszczalnikach, jak w chlorowcowanych węglowodorach lub w sulfolanie, lodowatym kwasie octowym albo w acetonitrylu. Możliwe jest także wprowadzanie grupy NO2 przez kwas nitrujący w stężonym kwasie siarkowym jako rozpuszczalniku w temperaturze między 0°C i 30°C.
Wprowadzanie chlorowca można realizować za pomocą znanych metod chlorowcowania, jak np. przez elektrofilowe podstawianie aromatyczne. Jodować można np. za pomocą jodu i kwasu jodowego metodą Wirtha et al. [Liebigs Ann. Chem. 634, 84 (1960)] lub za pomocą N-jodoimidu bursztynowego w rozpuszczalnikach, jak w tetrahydrofuranie, dwumetyloformamidzie lub kwasie trójfluorometanosulfonowym.
Rozszczepianie eteru odbywa się znanymi metodami, np. przez reakcję z trójmetylobromosilanem, ewentualnie z dodatkiem jodku metalu alkalicznego w obojętnym rozpuszczalniku, jak w acetonitrylu, w temperaturze od 0°C do temperatury wrzenia rozpuszczalnika.
Wprowadzanie tetrazolu udaje się przez reakcję odpowiedniego nitrylu z azydkiem, jak np. z azydkiem trójmetylosililu, kwasem azotowodorowym lub azydkiem sodu, ewentualnie z dodatkiem źródła protonów, jak np. chlorku amonu lub chlorku trójetyloamoniowego w polarnych rozpuszczalnikach, jak w dwumetyloformamidzie, dwumetyloacetamidzie lub N-metylopirolidonie w temperaturze mieszczącej się w zakresie do temperatury wrzenia rozpuszczalnika.
Przekształcanie alkoholu w halogenek udaje się za pomocą halogenków kwasowych, jak chlorku tionylu lub trójbromku fosforu, z rozpuszczalnikiem lub bez niego. Jako rozpuszczalniki są możliwe chlorowcowane węglowodory, np. chlorek metylenu lub etery.
Mieszaniny izomerów można rozdzielać na enancjomery albo na izomery E/Z zwykłymi metodami, jak np. na drodze krystalizacji, chromatografii lub przez tworzenie soli.
Wytwarzanie soli odbywa się w zwykły sposób, przez zadanie roztworu związku o wzorze I równowagową lub zastosowaną w nadmiarze ilością zasady lub kwasu, użytej (go) ewentualnie w postaci roztworu i oddzielenie osadu lub poddanie roztworu obróbce w zwykły sposób.
Jeżeli nie opisuje się wytwarzania związków wyjściowych, wówczas są one znane lub mogą być wytwarzane analogicznie jak znane związki, np. według WO 93/08171 lub opisanymi tu sposobami.
Podane niżej przykłady objaśniają sposób według wynalazku.
Wytwarzanie związków wyjściowych
l.A) 2,05 g mono-IIIrz-butoksykarbonyloetylenodwuaminy z 1,25 g (0,86 ml) 4-fluoro3-nitro-1-trój fluorometylobenzenu ogrzewa się 30 minut na łaźni do temperatury 50°C. Masa ulega przy tym zestaleniu. Następnie chromatografuje się żel krzemionkowy z mieszaniną chlorek metylenu:etanol = 10:1. Otrzymuje się 2,2 g [l-N-karbo-IIIrz-butoksy-2-N-(2-nitro-4trójfluorometylofenyleno)]etylenodwuaminy.
B) N-(2-nitro-4-trójfluorometylo)etylenodwuamina. 2,2 g l-N-karbo-IIIrz-butoksy-2-N(2-nitro-4-trójfluorometylofenylo)etylenodwuaminy ogrzewa się 2 h w 60 ml etanolu z 1 N
180 332 kwasem solnym do temperatury 110°C. Po zagęszczeniu otrzymuje się 1,77 g N-(2-nitro-4trójfluorometylofenylo)-etylenodwuaminy jako chlorowodorku.
C) [N-l-(benzoilo)-N-2-(2-nitro-4-trójfluorometylofenylo)]etylenodwuamina. 570 mg chlorowodorku 4-trójfluorometylofenylo/etylenodwuaminy w 15 ml chlorku metylenu zadaje się najpierw 424 mg trójetyloaminy, a następnie 295 mg chlorku benzoilu. Po 2 h mieszania w temperaturze pokojowej poddaje się dwukrotnie ekstrakcji wodą. Fazę organiczną suszy się, filtruje i zagęszcza. Otrzymuje się 690 mg [N-l-(benzoilo)-N-2-(2-nitro-4-trójfluorometylofenylo)]etylenodwuaminy.
2. A) l-(2-Nitro-4-trójfluorometylofenyloamino)-2-metoksyetan.
3,75 g 2-metoksyetyloaminy i 10,5 g 4-fluoro-3-nitro-1-trój fluorometylobenzenu ogrzewa się 2 h w 200 ml wody z 10 g węglanu sodu do temperatury łaźni 100°C. Przez ochłodzenie wytrąca się produkt, który wyodrębnia się przez odessanie (9,8 g). Macierzysty roztwór wodny zakwasza się 4N kwasem solnym i poddaje trzykrotnie ekstrakcji porcjami po 100 ml octanu etylu. Zebrane ekstrakty organiczne suszy się, filtruje i zagęszcza. Otrzymuje się dodatkowo 2,7 g. Wydajność całkowita wynosi 12,5 g l-(2-nitro-4-trójfluorometylofenylo)amino-2-metoksyetanu.
3. A) 1,1 g 2,4-dwufluoronitrobenzenu z 2,8 g estru dwuetylowego kwasu aminometanofosfonowego ogrzewa się 2 h do temperatury 40°C. Następnie chromatografuje się przez żel krzemionkowy z mieszaniną chlorek metylenu:etanol = 10:1. Otrzymuje się 1,6 g estru dwuetylowego kwasu N-(2-nitro-5-fluorofenylo)aminometanofosfonowego.
B) 331 mg estru dwuetylowego kwasu N-benzofenonoiminometylometanofosfonowego, 40 mg Aliquatu 336 i 209 mg 2-metoksy-l-bromoetanu zadaje się w temperaturze 0°C 280 mg sproszkowanego wodorotlenku potasu; następnie miesza się 3,5 h w temperaturze pokojowej. Wsad zadaje się chlorkiem metylenu i 180 mg żelu krzemionkowego, miesza krótko i odsysa. Zagęszczony filtrat chromatografuje się przez żel krzemionkowy z mieszaniną cykloheksan : octan etylu = 1:1. Otrzymuje się 180 mg estru dwuetylowego kwasu 2-(N-benzofenonoimmylo)-4-metoksypropanofosfonowego.
C) 2,0 g estru dwuetylowego kwasu 2-(N-benzofenonoiminylo)-4-metoksypropanofosfonowego miesza się 3 h w 30 ml 1 N HC1 i 30 ml eteru etylowego w temperaturze pokojowej. Oddziela się fazę organiczną i poddaje fazę wodną ponownie ekstrakcji eterem etylowym. Faza organiczna zawiera benzofenon i zostaje odrzucona. Fazę wodną zagęszcza się do suchości, wprowadza do 15 ml nasyconego roztworu soli kuchennej, zobojętnia Na2CO3 i trzykrotnie poddaje ekstrakcji porcjami po 50 ml chlorku metylenu. Fazę organiczną suszy się, filtruje, zagęszcza i w efekcie otrzymuje się 800 mg estru dwuetylowego kwasu 2-amino-4metoksypropanofosfonowego.
4. A) 790 mg estru dwuetylowego kwasu N-(2-nitro-5-fluorofenylo)-aminometanofosfonowego w 50 ml etanolu zadaje się 2,5 g niklu Raneya i uwodornia 2 h wodorem pod normalnym ciśnieniem w temperaturze pokojowej. Po odessaniu od katalizatora zagęszcza się. Otrzymuje się 660 mg estru dwuetylowego kwasu N-(2-amino-5-fluorofenylo)-aminometanofosfonowego.
Przykład 1. Ester dwuetylowy kwasu (7-fluoro-l,2,3,4-tetrahydro-2,3-dwuketochinoksal-1 -ilo)metanofosfonowego.
660 mg estru dwuetylowego kwasu N-(2-amino-5-fluorofenylo)aminometanofosfonowego w 70 ml bezwodnego tetrahydrofuranu zadaje się 509 mg trójetyloaminy. Do otrzymanego roztworu wkrapla się powoli roztwór 685 mg chlorku estru etylowego kwasu szczawiowego w 30 ml tetrahydrofiiranu. Wsad miesza się 4 h w temperaturze pokojowej. Po odessaniu wytrąconej soli zagęszcza się filtrat, gotuje z mieszaniną 23 ml etanolu i 23 ml 1 N kwasu solnego 2 h w temperaturze łaźni 110°C. Zagęszcza się do suchości, a pozostałość chromatografuje się przez żel krzemionkowy z mieszaniną chlorek metylenu:etanol = 10:1. Otrzymuje się 576 mg estru dwuetylowego kwasu (7-fluoro-l,2,3,4-tetrahydro-2,3-dwuketochinoksal-1 -ilo)metanofosfonowego.
Zasadniczo analogicznie wytwarza się:
6-trójfluorometylo-1 -(1 -N-metoksyet-2-ylo)-1,2,3,4-tetrahydro-2,3-dwuketochinoksalinę o tt. 211,4°C,
180 332
6-trój fhiorometylo-1 -(1 -N-benzoiloaminoet-2-ylo)-l ,2,3,4-tetrahydro-2,3-dwuketo-chinoksalinę o tt. 275°C,
6-trój fluorometylo-1 -(1 -N-metanosulfonyloaminoet-2-ylo)-l ,2,3,4-tetrahydro-2,3-dwuketo-chinoksalinę o tt. 287,5°C,
6-trój fluorometylo-1 -(1 -N-fenylosulfonyloaminoet-2-ylo)-1,2,3,4-tetrahydro-2,3-dwuketo-chinoksalinę o tt. >250°C,
6-trójfluorometyło-l-(l-N-nikotynoiloaminoet-2-ylo)-l,2,3,4-tetrahydro-2,3-dwuketochinoksalinę o tt. 269,8°C,
6-trój fluorometylo-1 -(1 -N-4-chloro-benzoiloaminoet-2-ylo)-1,2,3,4-tetrahydro-2,3 -dwuketo-chinoksalinę o tt. >300°C.
Przykład 2.
g 6-trój fluorometylo-1 -(1 -metoksyet-2-ylo)-1,2,3,4-tetrahydro-2,3 -dwuketo-chinoksaliny w 20 ml bezwodnego acetonitrylu zadaje się 3,15 ml trójmetylobromosilanu i 1,4 g jodku sodu i ogrzewa 1 h do temperatury łaźni 80°C. Po dodaniu 25 ml wody poddaje się ekstrakcji octanem etylu. Fazę organiczną oddziela się, zagęszcza i chromatografuje przez żel krzemionkowy z mieszaniną toluen : kwas octowy lodowaty: woda = 10:10:1. Po zagęszczeniu odpowiednich frakcji i wymieszaniu z etanolem otrzymuje się 330 mg 6-trójfluorometylo-l(1-hydroksyet-2-ylo)-1,2,3,4-tetrahydro-2,3-dwuketo-chinoksalinodionu.
Przykład 3.
615 mg estru dwuetylowego kwasu (7-fluoro-l,2,3,4-tetrahydro-2,3-dwuketochinoksal-l-ilo)metanofosfonowego w 60 ml chlorku metylenu zadaje się 743 mg czterofluoroboranu nitroniowego. Wsad miesza się 2 h w temperaturze pokojowej. Dodaje się 50 ml wody i po oddzieleniu fazy organicznej poddaje trzykrotnie ekstrakcji chlorkiem metylenu. Zebrane fazy organiczne suszy się, filtruje i zagęszcza. Pozostałość chromatografuje się przez żel krzemionkowy z mieszaniną chlorek metylenu:etanol = 10:1. Otrzymuje się 350 mg estru dwuetylowego kwasu (6-nitro-7-fluoro -1,2,3,4-tetrahydro-2,3-dwuketochinoksal-l-ilo)metanofosfonowego o tt. 147,7°C.
Zasadniczo analogicznie wytwarza się ester dwuetylowy kwasu (6-fluoro-7-nitrol,2,3,4-tetrahydro-2,3-dwuketochinoksal-l-ilo)metanofosfonowego o tt. 218,9°C.
Przykład 4.
140 mg estru dwuetylowego kwasu (6-nitro-7-fluoro-l,2,3,4-tetrahydro-2,3-dwuketochinoksal-l-ilo)metanofosfonowego ogrzewa się przez 1,5 h ze 129 mg morfoliny do temperatury łaźni 120°C. Po zagęszczeniu pod zmniejszonym ciśnieniem chromatografuje się pozostałość przez żel krzemionkowy z mieszaniną toluen : kwas octowy lodowaty : woda = 10:10:1. Po zagęszczeniu odpowiednich frakcji otrzymuje się 300 mg estru dwuetylowego kwasu (7 -morfolino-6-nitro-1,2,3,4-tetrahydro-2,3 -dwuketochinoksal-1 -lo)metanofosfono wego.
Zasadniczo analogicznie wytwarza się ester dwuetylowy kwasu l-[(7-N-metylopiperazynylo-6-nitro-1,2,3,4-tetrahydro-2,3-dwuketochinoksal-l-ilo)metanofosfono wego o tt. 300°C.
Przykład 5.
375 mg estru dwuetylowego kwasu (7-fluoro-6-nitro-l,2,3,4-tetrahydro-2,3-dwuketochinoksal-l-ilo)metanofosfonowego dodaje się do roztworu, który został otrzymany z 200 mg trójfluoroetanolu i 60 mg wodorku sodu (80%) w 20 ml bezwodnego tetrahydrofuranu. Po dodaniu ogrzewa się 4,5 h do temperatury łaźni 70°C. Zagęszcza się, wprowadza do 50 ml wody, nastawia kwaśny odczyn za pomocą 1 N kwasu solnego i poddaje trzykrotnie ekstrakcji octanem etylu. Fazę organiczną suszy się, filtruje i zagęszcza. Pozostałość chromatografiije się przez żel krzemionkowy z mieszaniną toluen : kwas octowy lodowaty : woda = 10:10:1. Po zagęszczeniu odpowiednich frakcji i wymieszaniu z etanolem otrzymuje się w postaci osadu 19 mg estru dwuetylowego kwasu (6-nitro-7-trójfluoroetoksy-l,2,3,4tetrahydro-2,3 -dwuketochinoksal-1 -ilo)metanofosfonowego.
[‘HJ-MRJ (DMSO): 1,2 (t, 7,5 Hz, 6H); 4,05 (p, 7,5 HZ, 4H); 4,8 (d, 10 Hz, 2H); 4,85 (q, 7,5 Hz, 2H); 7,3 (s, 1H); 7,7 (s, 1H).
Przykład 6.
259 mg estru dwuetylowego kwasu (6-nitro-7-morfolino-l,2,3,4-tetrahydro-2,3-dwuketo-chinoksal-l-ilo)metanofosfonowego w 10 ml bezwodnego acetonitrylu zadaje się 628 mg
180 332 trój metylobromo silanu i miesza 1 h w temperaturze pokojowej. Dodaje się trochę wody i zagęszcza do suchości. Pozostałość chromatografuje się przez silanizowany żel krzemionkowy z metanolem jako środkiem eluującym. Otrzymuje się 60 mg kwasu (6-nitro-7-morfolino1,2,3,4-tetrahydro-2,3-dwuketochinoksal-1 -ilojmetanofosfonowego.
Analogicznie wytwarza się:
kwas 1 -(6-trójfluorometylo-1,2,3,4-tetrahydro-2,3 -dwuketochinoksal-1 -ilojmetoksypropanofosfonowy o tt. 240°C, kwas 1 -[(7-(2-metoksyetyloamino-6-nitro-l ,2,3,4-tetrahydro-2,3-dwuketochinoksal-l ilo)]metanofosfonowy o tt. >300°C, kwas l-[(7-(N-metylopiperazynylo-6-nitro-l,2,3,4-tetrahydro-2,3-dwuketochinoksal-lilo)]metanofosfonowy o tt. >250°C, kwas (7-tiomorfolino-7-nitro-l ,2,3,4-tetrahydro-2,3-dwuketochinoksal-l -ilo)]metanofosfonowy o tt. >300°C, kwas [(6-trójfluorometylo-7-morfolino-chinoksalino-2,3-dion)-lylo]metanofosfonowy o temperaturze topnienia (tt.) 300°C,
Ή MRJ w DMSO: 7,9s, 1H; 4,6d, 11Hz, 2H; 3,7t, 5Hz, 2H; 2,9t, 5Hz, 2H.
W podobny sposób wytwarza się:
kwas [(6-trójfluorometylo-7-[piperydyn-l-ylo]-chinoksalino-2,3-dion)-l-ylo]-metanofosfonowy o tt. >300°C, kwas [(6-trójfluorometylo-7-[2,6-dwumetylo-(morfolin-l-yloJ-chinoksalino-2,3-dion)l-ylo]metanofosfonowy o tt. >300°C, kwas [(6-trójfluorometylo-7-(heksahydroazepin-1 -ylo]-chinoksalino-2,3-dion)-1 -ylo] metanofosfonowy o tt. 300°C, kwas [(6-trój fluorometylo-7-(4-fenylopiperazyn-1 -ylo] -chinoksalino-2,3 -dion)-1 -ylo] metanofosfonowy o tt. >300°C, kwas l-[(6-trójfhiorometylo-7-[morfolin-l-ylo]-chinoksalino-2,3-dion)-l-ylo]etanofosfonowy o tt. >300°C, kwas (6-nitro-7-fluorometoksy-l,2,3,4-tetrahydro-2,3-dwuketochinoksalil-l-ilo)metanofosfonowy o tt. >300°C.
Przykład 7.
250 mg estru dwuetylowego kwasu [(6-(N-imidazolilo)-7-nitro-l,2,3,4-tetrahydro-2,3dwuketochinoksalil-l-ilo)metanofosfonowego w 3 ml stężonego kwasu solnego ogrzewa się 2,5 h do temperatury łaźni 110°C. Po zagęszczeniu wprowadza się do wody i odsysa wytrącony produkt. Otrzymuje się 100 mg kwasu [6-(N-imidazolilo)-7-nitro-l,2,3,4-tetrahydro-2,3dwuketochinoksalil-l-ilo]metano-fosfonowego o tt. >300°C.
Analogicznie wytwarza się:
kwas (6-nitro-7-fhioro-l,2,3,4-tetrahydro-2,3-dwuketochinoksalil-l-ilo)metanofosfonowyott. 193-195°C, kwas 1-(7-(2,4-dwumetyloimidazol-l-ilo)-6-nitro-l,2,3,4-tetrahydro-2,3-dwuketochinoksalil-l-ilo]metanofosfonowy o tt. >300°C.
Przykład 8. Ester dwumetylowy kwasu N-(6-trójfluorometylo-7-morfolinochinoksalino-2,3-dion-1 -ylo)metanofosfonowego.
A) 3,3 g (30 mmoli) kwasu aminometanofosfonowego umieszcza się w 120 ml wody i 120 ml etanolu razem z 3,37 g (31,8 mmola) sody, zadaje 7,8 g (97%, 30 mmoli) 3-trójfluorometylo-4,6-dwuchloronitrobenzenu i miesza się 4 h w temperaturze łaźni 120°C pod chłodnicą zwrotną. Po odciągnięciu etanolu na wyparce obrotowej pozostałość poddaje się trzykrotnie ekstrakcji porcjami po 100 ml octanu etylu. Fazę organiczną przemywa się małą ilością wody. Zawiera ona surowiec wyjściowy i zostaje odrzucona. Zebraną fazę wodną zakwasza się 4 N kwasem solnym do pH 1 i poddaje trzykrotnie ekstrakcji porcjami po 100 ml octanu etylu. Fazę organiczną przemywa się wodą, suszy, filtruje i zagęszcza. Otrzymuje się 6,85 g (68% teorii) kwasu N-(2-nitro-4-trójfluorometylo-5-chloro-fenylo)aminometanofbsfonowego o temperaturze topnienia 207,3°C.
B), C) 6,85 g (20,5 mmola) kwasu N-(2-nitro-4-trójfluorometylo-5-chloro-fenylo)aminometanofbsfonowego w 20 ml morfoliny miesza się 3,5 h w temperaturze łaźni 120°C. Za
180 332 gęszcza się w wyparce obrotowej do suchości, pozostałość miesza się ze 100 ml trój etylowego kwasu ortomrówkowego i 749 mg (4,1 mmola) kwasu p-toluenosulfonowego i ogrzewa 3,8 h do temperatury łaźni 150°C. Po zagęszczeniu na wyparce obrotowej do suchości wprowadza się pozostałość do 100 ml wody, zadaje solą kuchenną i trzykrotnie poddaje ekstrakcji porcjami po 100 ml octanu etylu. Zebrane fazy octanu etylu przemywa się rozcieńczonym roztworem soli kuchennej, suszy, filtruje i zagęszcza. Wydajność 10,6 g (>100% teorii, gdyż zawiera jeszcze chlorowodorek morfoliny) estru dwuetylowego kwasu N-(2-nitro-4-trójfluorometylo-5-morfolino-fenylo)-aminometanofosfonowego.
D) 10,6 g (~20 mmoli) estru dwuetylowego kwasu N-(2-nitro-4-trójfluorometylo-5morfolino-fenylo)aminometanofosfonowego w 250 ml etanolu z dodatkiem 4,5 g palladu na węglu (10%) uwodornia się w temperaturze pokojowej w ciągu 3,5 h wodorem pod normalnym ciśnieniem. Po odessaniu katalizatora przez ziemię okrzemkową i zagęszczeniu filtratu otrzymuje się 9,2 g (>100% teorii, gdyż zawiera jeszcze chlorowodorek morfoliny) estru dwuetylowego kwasu N-(2-amino-4-trójfluorometylo-5-morfolinofenylo)aminometanofosfonowego.
E) 1,26 g (2,7 mmola) estru dwuetylowego kwasu N-(2-amino-4-trójfluorometylo-5-morfolino-fenylo)aminometanofosfonowego w 60 ml bezwodnego tetrahydrofuranu miesza się z 0,79 ml (5,7 mmola) trójetyloaminy. Do mieszaniny wkrapla się roztwór 0,63 ml (5,7 mmola) chlorku estru etylowego kwasu szczawiowego w 20 ml tetrahydrofuranu. Następnie miesza się 3 h w temperaturze pokojowej. Wsad odsysa się, a filtrat zagęszcza. Pozostałość zagęszczonego filtratu wprowadza się do mieszaniny 20 ml etanolu i 20 ml IN kwasu solnego i miesza 2 h w temperaturze łaźni 110°C. Po odciągnięciu etanolu pod zmniejszonym ciśnieniem rozcieńcza się wodą do 30 ml i wytrząsa trzykrotnie z porcjami po 30 ml octanu etylu. Zebrane fazy octanu etylu przemywa się jednokrotnie 30 ml wody, suszy, filtruje i zagęszcza. Otrzymuje się 1,13 g (89,7% teorii) estru dwumetylowego kwasu [(6-trójfluorometylo-7-morfolinochinoksalino-2,3-dion)-l-ylo]metanofosfonowego o temperaturze topnienia 192,6°C.
W analogiczny sposób wytwarza się:
ester dwuetylowy kwasu [(6-trójfluorometylo-7-[piperydyn-l-ylo]-chinoksalino-2,3dion)-l-ylo]-metanofosfonowego o tt. 221,8°C, ester dwuetylowy kwasu [(6-trójfluorometylo-7-[(4-fenylopiperazyn-l-ylo]-chinoksalino-2,3-dion)-l-ylo]-metanofosfonowego o tt. >300°C, ester dwuetylowy kwasu l-[(6-trójfluorometylo-7-[morfolin-l-ylo]-chinoksalino-2,3dion)-l-ylo]-etanofosfonowego o tt. 213,1°C.
Przykład 9. Ester dwuetylowy kwasu l-(6-trójfluorometylo-7-imidazolilo-chinoksalino-2,3-dion-l-ylo)-etanofosfonowego.
A) 1,67 g (5 mmoli) kwasu l-[(2-nitro-4-trójfluorometylo-5-chloro-fenylo)-amino]etanofosfonowego (według przykładu 8A) miesza się 4 h z 1,70 g imidazolu w temperaturze łaźni 160°C. Wprowadza się do 100 ml wody i dwukrotnie miesza z wymieniaczem jonowym IR 120 (postać silnie kwaśna, Amberlite, 20-50mesh) oraz odsysa. Następnie zagęszcza się w wyparce obrotowej do suchości i pozostałość z 24 ml estru trójetylowego kwasu ortomrówkowego i 156 mg (0,82 mmola) kwasu p-toluenosulfonowego ogrzewa 10 h do temperatury łaźni 150°C. Po zagęszczeniu w wyparce obrotowej do suchości chromatografuje się przez żel krzemionkowy z mieszaniną chlorek metylenu:etanol = 10:1. Otrzymuje się 222 mg (17% teorii) estru dwuetylowego kwasu l-[(2-nitro-4-trójfluorometylo-5-imidazolilofenylo)amino] -etanofosfono wego.
B) 572 mg (1,4 mmola) estru dwuetylowego kwasu l-[(2-nitro-4-trójfluorometylo-5imidazolilofenylo)-amino]etanofosfonowego w 60 ml etanolu z dodatkiem 300 mg palladu na węglu (10%) uwodornia się w ciągu 1,5 h w temperaturze pokojowej wodorem pod normalnym ciśnieniem. Po odessaniu katalizatora przez ziemię okrzemkową i zagęszczeniu filtratu otrzymuje się 531 mg (99,6% teorii) estru etylowego kwasu l-[(2-amino-4-trójfluorometylo5-imidazolilofenylo)-amino]-etanofosfonowego.
C) 531 mg (1,4 mmola) estru dwuetylowego kwasu l-[(2-amino-4-trójfluorometylo-5imidazolilo-fenylo)-amino]etanofosfonowego w 35 ml bezwodnego tetrahydrofuranu miesza się z 0,4 ml (2,9 mmola) trójetyloaminy. Do otrzymanej mieszaniny wkrapla się roztwór 0,32
180 332 ml (2,9 mmola) chlorku estru etylowego kwasu szczawiowego w 10 ml tetrahydrofuranu. Następnie miesza się 3 h w temperaturze pokojowej. Wsad odsysa się i filtrat zagęszcza. Pozostałość zagęszczonego filtratu wprowadza się do 15 ml etanolu i 15 ml 1 N kwasu solnego i miesza 2 h w temperaturze łaźni 110°C. Po odciągnięciu etanolu pod zmniejszonym ciśnieniem rozcieńcza się wodą do 30 ml i wytrząsa trzykrotnie z porcją 25 ml octanu etylu. Połączone fazy octanu etylu przemywa się jednokrotnie 30 ml wody, suszy, filtruje i zagęszcza. Otrzymuje się ester dwuetylowy kwasu l-[(6-trójfluoro-metylo-7-imidazolilochinoksalino-2,3 -dion)-1 -y lo] etano-fosfonowego.
Przykład 10. 2-[(6-trójfluorometylochinoksalino-2,3-dion-l-ylo)-propionitryl].
A) 6 g (28,7 mmola) trójfluorku 4-fluoro-3-nitrobenzoilu w 120 ml wody zadaje się 4,08 g (28,7 mmola) 3-aminopropionitrylu (w postaci fumaranu) i 0,36 g (60 mmolami) sody i ogrzewa 3 h do temperatury łaźni 11Ó°C. Wytrącony osad odsysa się. Otrzymuje się 5,1 g (68,5% teorii) 2-N-[(2-nitro-4-trójfluorometylofenylo)amino]propionitrylu.
B) 2 g (7,7 mmola) 2-N-[(2-nitro-4-trójfluorometylofenylo)amino]-propionitrylu w 200 ml etanolu z dodatkiem 500 mg palladu na węglu aktywnym (10%) uwodornia się w ciągu 1,5 h w temperaturze pokojowej wodorem pod normalnym ciśnieniem. Po odfiltrowaniu katalizatora i zagęszczeniu filtratu otrzymuje się 1,5 g (88,4% teorii) 2-N-[(2-amino-4-trójfluorometylofenylo)amino]propionitrylu.
C) 1,5 g (6,5 mmola) 2-N-[(2-amino-4-trójfluorometylofenylo)-amino]propionitrylu miesza się z 0,8 ml (7,3 mmola) trójetyloaminy w 90 ml tetrahydrofuranu i do mieszaniny wkrapla w temperaturze 0°C roztwór 0,75 ml (7,3 mmola) chlorku półestru etylowego kwasu szczawiowego w 20 ml tetrahydrofuranu. Po 2 h mieszania w temperaturze pokojowej odsysa się od soli i zagęszcza filtrat. Pozostałość wprowadza się do mieszaniny 100 ml IN kwasu solnego i 100 ml etanolu i utrzymuje w stanie wrzenia 2 h pod chłodnicą zwrotną. Po zagęszczeniu wprowadza się do mieszaniny octanu etylu i wody, zagęszcza oddzieloną fazę organiczną i pozostałość miesza z octanem etylu. Otrzymuje się 510 mg (44,8% teorii) 3-((6trójfluorometylochinoksalino-2,3-dion)-l-ylo]propionitrylu o tt. 246,6°C.
Analogicznie wytwarza się 2-[(6-trójfluorochinoksalino-2,3-dion)-1-ylo] acetonitryl o tt. 300-302°C.
Przykład 11. 2-[(6-trójfluorometyIochinoksalino-2,3-dion-1 -ylo)etylo]-tetrazol.
345 mg (1,2 mmola) 3-[(6-trójfluorometylochinoksalino-2,3-dion)-l-ylo]-propionitrylu razem z 407 mg (6,3 mmola) azydku sodu i 33 mg (6,3 mmola) chlorku amonu w 13 ml dwumetyloformamidu ogrzewa się 3 h do temperatury łaźni 120°C. Po ponownym dodaniu 203 mg (3,2 mmola) azydku sodu i 160 mg (3,1 mmola) chlorku amonu znów ogrzewa się 5 h w temperaturze łaźni 120°C. Po rozcieńczeniu wodą i nastawieniu pH na 2 poddaje się ekstrakcji octanem etylu. Przez wytrząśnięcie fazy organicznej z nasyconym roztworem soli kuchennej wytrąca się z tej fazy żądany związek. Przez zagęszczenie fazy organicznej i wymieszanie z octanem etylu otrzymuje się dalszą frakcję. Łącznie otrzymuje się 150 mg (37,8% teorii) 2-[(6-trójfluorometylochinoksalino-2,3-dion-l-ylo)etylo]-tetrazolu o temperaturze topnienia 279,8°C.
Przykład 12. Chlorek2-(6-trójfluorometylochinoksalino-2,3-dion-l-ylo)etylu.
1,3 g (4,7 mmola) alkoholu 2-(6-trójfluorometylochinoksalino-2,3-dion-l-ylo)etylowego w 20 ml chlorku tionylu miesza się 4 h w temperaturze pokojowej. Po zagęszczeniu i oddestylowaniu z toluenem otrzymuje się 1,34 g (97% teorii) chlorku 2-(6-trójfluorometylochinoksalino-2,3-dion-l-ylo)etylu o temperaturze topnienia 221,3°C.
Przykład 13. N-(6-trójfluorometylochinoksalino-2,3-dion-1 -ylo)etyloimidazol.
392 mg (1 mmol) chlorku 2-(6-trójfluorometylochinoksalino-2,3-dion-l-ylo)etylu razem ze 150 mg (2,2 mmola) imidazolu ogrzewa się 3 h do temperatury łaźni 150°C. Po zmieszaniu z 10 ml octanu etylu i 10 ml wody zagęszcza się oddzieloną fazę organiczną a pozostałość chromatografuje się przez żel krzemionkowy z mieszaniną metanol : butanol : woda : amoniak = 75:25:17:3 jako środkiem eluującym. Otrzymuje się 54 mg (17% teorii) 2-(6trójfluorometylochinoksalino-2,3-dion-l-ylo)etyloimidazolu o temperaturze topnienia >250°C.
180 332
Przykład 14. 6-trójfluorometylo-7-nitro-l-(l-metoksyet-2-ylo)-l,2,3,4-tetrahydro2,3 -dwuketochinoksalina.
100 mg 6-trój fluorometylo-1 -(1 -metoksyet-2-ylo)-1,2,3,4-tetrahydro-2,3 -dwuketochinoksaliny rozbełtuje się w 1 ml stężonego kwasu siarkowego, dodaje w temperaturze 4°C 0,1 ml mieszaniny stężony kwas siarkowy : stężony kwas azotowy = 1:1 i miesza 1 h w temperaturze 4°C. Całość przechodzi do roztworu. Następnie roztwór ten wprowadza się na lód, a wytrącony osad odsysa. Otrzymuje się 59 mg (50% teorii) 6-trójfluorometylo-7-nitro-l-(lmetoksyet-2-yIo)-l,2,3,4-tetrahydro-2,3-dwuketochinoksałiny o tt. >300°C.
Przykład 15. 6-trójfluorometylo-7-jodo-l -(1 -metoksyet-2-ylo)-l ,2,3,4-tetrahydro2,3-dwuketochinoksalina.
288 mg 6-trójfluorometylo-l-(l-metoksyet-2-ylo)-l,2,3,4-tetrahydro-2,3-dwuketochinoksaliny w 5 ml kwasu octowego lodowatego zadaj e się 0,05 ml wody, 0,012 ml stężonego kwasu siarkowego, 34,4 mg kwasu jodowego i 88,4 mg jodu i ogrzewa 4 h do temperatury 80°C. Po zagęszczeniu wprowadza się do wody, nastawia zasadowy odczyn i poddaje ekstrakcji chlorkiem metylenu. Fazę organiczną suszy się, filtruje i zagęszcza, a pozostałość chromatografuje się przez żel krzemionkowy z mieszaniną toluen:kwas octowy łodowaty:woda = 10:10:1 jako środkiem eluującym. Otrzymuje się 40 mg 6-trójfluorometylo-7-jodo-l-(lmetoksy-et-2-ylo)-l,2,3,4-tetrahydro-2,3-dwuketochinoksaliny o tt. 265,9°C. Pozostałość jest surowcem wyjściowym, który może być ponownie zastosowany w reakcji.
Przykład 16. Ester dwuetylowy kwasu N-[(6-cyjanochinoksalino-2,3-dion)-l-ylo]etanofosfonowego.
A) 2,77 g (15,24 mmola) 4-chloro-3-nitrobenzonitrylu razem z 10,5 g (38 mmolami) estru dwuetylowego kwasu aminoetanofosfonowego miesza się 16 h w temperaturze 30°C. Następnie mieszaninę reakcyjną chromatografuje się przez żel krzemionkowy z mieszaniną chlorek metylenu:etanol = 95:5 jako środkiem eluującym. Otrzymuje się 3,86 g (80% teorii) estru dwuetylowego kwasu l-[N-(2-nitro-4-cyjanofenylo)amino]-etanofosfonowego.
B) 3,1 g estru dwuetylowego kwasu N-(2-nitro-4-cyjanofenylo)aminoetanofosfonowego rozpuszcza się w 55 ml tetrahydrofuranu z dodatkiem 3 ml trójetyloaminy i w temperaturze 0°C dodaje kroplami roztwór 2,35 ml chlorku półestru etylowego kwasu szczawiowego w 16 ml tetrahydrofuranu. Po trwającym trzy dni mieszaniu w temperaturze pokojowej rozcieńcza się 300 ml kwasu octowego lodowatego i przemywa kolejno wodą i stężonym roztworem soli kuchennej. Fazę organiczną suszy się, filtruje i zagęszcza. Otrzymuje się 5,43 g surowego amidu półestru etylowego kwasu N-(dwuetylofosfonyloet-l-ylo)-N-(2-nitro-4cyjanofenylo)szczawiowego, który poddaje się dalszej reakcji bez oczyszczania.
C) 1,25 g amidu półestru etylowego kwasu N-(dwuetylofosfonyloet-l-ylo)-N-(2-nitro4-cyjanofenylo)-szczawiowego w 60 ml kwasu octowego lodowatego zadaj e się 12,9 g (230 mmolami) sproszkowanego żelaza i ogrzewa przez 60 minut do temperatury 90°C. Po zdekantowaniu od nieprzereagowanego żelaza i przefiltrowaniu przez ziemię okrzemkową filtrat zagęszcza się, wprowadza do kwasu octowego lodowatego i kilkakrotnie przemywa wodą. Fazę organiczną suszy się, filtruje i zagęszcza. Pozostałość chromatografuje się przez żel krzemionkowy z mieszaniną toluen:etanol = 8:2 jako środkiem eluującym. Otrzymuje się 1,43 g (32,9% teorii) estru dwuetylowego kwasu N-[(6-cyjanochinoksalino-2,3-dion)-l-ylo]etanofosfonowego.
Przykład 17. KwasN-[(6-cyjanochinoksalino-2,3-dion)-1 -ylo]etanofosfonowy.
600 mg estru dwuetylowego kwasu N-[(6-cyjanochinoksalino-2,3-dion)-l-ylo]etanofosfonowego rozpuszcza się w 20 ml chlorku metylenu i do otrzymanego roztworu wkrapla się powoli 2 ml jodku trójmetylosililu. Po trwającym 4 h mieszaniu w temperaturze pokojowej powstaje roztwór o barwie brązowej. Wytrząsa się go z wodą i odsysa powstały przy tym osad. Połączone produkty krystalizacji oczyszcza się przez przekrystalizowanie z mieszaniny etanol/woda. Otrzymuje się 300 mg (83% teorii) kwasu N-[(6-cyjanochinoksalino-2,3-dion)-l-ylo]etanofbsfbnowego o temperaturze topnienia 280°C.
180 332
Przykład 18. Ester dwuetylowy kwasu [6-trójfluorometylo-7-amino-l,2,3,4-tetrahydro-2,3-dwuketochinoksal-l-ilo]metanofosfonowego.
600 mg estru kwasu N-[6-trójfluorometylo-7-nitro-l,2,3,4-tetrahydro-2,3-dwuketochinoksał-l-ilo]metanofosfonowego rozpuszcza się w 30 ml etanolu, dodaje 100 mg Pd/C (10%) i uwodornia w temperaturze pokojowej w ciągu 1 h wodorem pod normalnym ciśnieniem. Po odessaniu od katalizatora wygotowuje się katalizator w etanolu, zagęszcza cały filtrat i otrzymuje 590 mg estru dwuetylowego kwasu N-[6-trójfluorometylo-7-amino-l,2,3,4-tetrahydro2,3-dwuketochinoksal-1 -ilo]metanofosfonowego.
Analogicznie wytwarza się 6-trójfluorometylo-7-amino-l-(l-metoksyet-2-ylo)-l,2,3,4tetrahydro-2,3-dwuketochinoksalinę o tt. 221,3°C.
Przykład 19. Ester etylowy kwasu N-(6-trójfluorometylo-7-nitro-l,2,3,4-tetrahydro-2,3-dwuketochinoksal-1-ilo)octowego.
A) (1,1, mmola) 2-(6-trójfluorometylochinoksalino-2,3-dion-l-ylo)acetonitrylu w 10 ml stężonego kwasu solnego utrzymuje się w stanie wrzenia 4 h pod chłodnicą zwrotną. Wytrącony produkt odsysa się. Otrzymuje się 188 mg kwasu 2-(6-trójfluorometylochinoksalino-2,3dion-1 -ylo)octowego.
B) 150 mg (0,52 mmola) kwasu 2-(6-trójfluorometylochinoksalino-2,3-dion-lylo)octowego w 7 ml etanolowego roztworu kwasu solnego utrzymuje się w stanie wrzenia 2 h pod chłodnicą zwrotną. Następnie zagęszcza się, pozostałość rozpuszcza w 4 ml chlorku metylenu i 1 ml acetonitrylu, dodaje 120 mg czterofluoroboranu nitroniowego i miesza 2 godziny w temperaturze pokojowej. Następnie wytrząsa się z wodą, suszy, filtruje i zagęszcza. Otrzymuje się ester etylowy kwasu N-[6-trójfluorometylo-7-nitro-1,2,3,4-tetrahydro-2,3-dwuketochinoksal-1 -ilo] octowego.
Przykład 20. 6-trójfluorometylo-7-jodo-l-(l-metoksyet-2-ylo)-l,2,3,4-tetrahydro2,3 -dwuketochinoksalina.
mg 6-trójfluorometylo-7-amino-1 -(1 -metoksyet-2-ylo)-1,2,3,4-tetrahydro-2,3-dwuketochinoksaliny dodaje się do 8 ml etanolowego roztworu kwasu solnego i zagęszcza, a otrzymany chlorowodorek wprowadza do 6 ml dwumetyloformamidu i 3 ml jodku metylenu i w temperaturze łaźni 80°C dodaje 0,08 ml azotynu izoamylu. Po trwającym 3 h mieszaniu w tej temperaturze zagęszcza się wsad pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymuje się 105 mg 6-trój fluorometylo-7-j odo-1-(1-metoksyet-2-ylo)-1,2,3,4-tetrahydro-2,3-dwuketochinoksaliny o tt. 265°C.
Przykład 21. Ester dwuetylowy kwasu l-[[6-trójfluorometylo-7-[piperydyn-l-ylo]chinoksalino-2,3-dion)-1 -ylo]etanofosfonowego.
Do zawiesiny 100 mg estru dwuetylowego kwasu [[6-trójfluorometylo-7-amino-l-ylo]chinoksalino-2,3-dion)-l-ylo]metanofosfonowego i 30 mg rozdrobnionych tabletek borowodorku sodu w 3 ml tetrahydrofuranu wkrapla się w temperaturze 0°C roztwór 0,15 ml 25% roztworu wodnego dwualdehydu glutarowego i 0,45 ml 3 M kwasu siarkowego w 3 ml mieszaniny tetrahydrofuran : metanol = 2:3. Po zakończeniu reakcji dodaje się ponownie 30 mg rozdrobnionych tabletek borowodorku sodu i następnie miesza 1 h w temperaturze pokojowej. Potem nastawia się odczyn obojętny ługiem sodowym i wytrząsa z octanem etylu. Fazę octanu etylu suszy się, filtruje i zagęszcza. Po chromatografowaniu przez żel krzemionkowy z mieszaniną toluen : kwas octowy lodowaty : woda = 10:10:1 jako środkiem eluującym otrzymuje się 60 mg estru dwuetylowego kwasu l-[(6-trójfluorometylo-7-[piperydyn-l-ylo]chinoksalino-2,3-dion)-1 -ylo]etanofosfonowego.
Przykład 22. Ester dwuetylowy kwasu l-[(6-trójfluorometylo-7-propyloamino]chinoksalino-2,3-dion)-l-ylo]-etanofosfonowego.
Do zawiesiny 80 mg estru dwuetylowego kwasu [(6-trójfluorometylo-7-amino-lylo]chinoksalino-2,3-dion)-l-ylo]-metanofosfonowego w 3 ml tetrahydrofuranu wkrapla się w temperaturze 4°Ć roztwór 0,02 ml destylowanego propanolu i 0,2 ml 3 M kwasu siarkowego w 2 ml tetrahydrofuranu. Mieszając otrzymaną mieszaninę dodaje się do niej 20 mg rozdrobnionych tabletek borowodorku sodu. Po zakończeniu reakcji dodaje się ponownie 10 mg rozdrobnionych tabletek borowodorku sodu i miesza jeszcze 1 h w temperaturze pokojowej. Potem nastawia się odczyn obojętny ługiem sodowym i wytrząsa z octanem etylu. Fazę octa
180 332 23 nu etylu suszy się, filtruje i zagęszcza. Po chromatografowaniu przez żel krzemionkowy z mieszaniną toluen : kwas octowy lodowaty : woda = 10:10:1 otrzymuje się 40 mg estru dwuetylowego kwasu 1 -[(6-trójfluorometylo-7-propyloaminochinoksalino-2,3-dion)-1 -ylo]etanofosfonowego.
Przykład 23. Ester dwuetylowy kwasu l-[(6-trójfluorometylo-7-acetyloamino]chinoksalino-2,3-dion)-1 -ylo]etanofosfonowego.
g estru dwuetylowego kwasu l-[(6-trójfluorometylo-7-amino]chinoksalino-2,3dion)-l-ylo]etanofosfonowego rozpuszcza się w 8 ml kwasu octowego, dodaje 150 mg bezwodnika kwasu octowego i miesza 3 h w temperaturze pokojowej. Po zagęszczeniu otrzymuje się 50 mg estru dwuetylowego kwasu l-[(6-trójfluorometylo-7-acetyloamino]chinoksalino2,3-dion)-l-ylo]etanofosfonowego.
180 332
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz. Cena 4,00 zł.

Claims (14)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Nowe związki, pochodne chinoksaliny o wzorze I:
    w którym:
    R1 oznacza -(CH2)n-CR2H-(CH2)m-Z, a R5, R6, R7 i R8 są jednakowe lub różne i oznaczają wodór, CF3, grupę nitrową, chlorowiec, NR^1 , grupę cyjanową lub OR14, przy czym
    R2 oznacza wodór, każdy z symboli n i m oznacza liczby 0. 1, 2 lub 3,
    Z oznacza grupę ΡΟΧΥ, OR17, NR^R19, NH-COR20, NH-SO2R21, CO2R23 lub tetrazol,
    R17 oznacza Ci-4-alkil, R23 oznacza wodór,
    R14 oznacza ewentualnie 1-3-krotnie podstawiony chlorowcem Ci-6-alkil,
    R20i R21 oznaczają Ci-6-alkil, fenyl lub pirydyl,
    X i Y są jednako we lub różne i oznaczają hydroksyl lub Ci-6-alkoksyl,
    R9i R10 są jednakowe lub różne i oznaczają wodór lub Ci-6-alkil, który ewentualnie może być podstawiony Ci-4-alkoksylem, lub razem z atomem azotu tworzą 6-członowy nasycony pierścień heterocykliczny, który może zawierać jeden dalszy atom N, S lub O i może być podstawiony Ci-4-alkilem lub fenylem, lub tworzą nienasycony 5-członowy pierścień heterocykliczny, który może zawierać 1 -3 atomów N,
    R18 i R19 razem z atomem azotu tworzą nienasycony 5-członowy pierścień heterocykliczny, który może zawierać 1-3 atomów N oraz izomery lub sole tych związków, przy czym
    a) R5, R6, R7 i R8 równocześnie nie mogą stanowić atomów wodoru,
    b) jeżeli Z stanowi grupę CO2R23, NR^R19 lub OR17, to co najmniej jeden z podstawników R , R6, R7 lub R8 oznacza grupę NR9R10, gdzie NR9R10 nie jest imidazolem lub triazolem,
    c) Jeżeli Z stanowi grupę ΡΟΧΥ, to są obecne dwa z podstawników R5, R6, R7 i R8, gdzie R~nie może być imidazolem, gdy R1 jest kwasem metanofosfonowym, a R6 jest grupą CF3 lubNO2.
  2. 2. Środek farmaceutyczny o powinowactwie do receptorów-AMPA, zawierający substancję czynną i znane substancje nośnikowe i pomocnicze, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera nowy związek o wzorze I, w którym:
    R1 oznacza -(CH2)n-CR2H-(CH2)m-Z, a R5, R6, R7 i R8 są jednakowe lub różne i oznaczają wodór, CF3, grupę nitrową, chlorowiec, NR9R* , grupę cyjanową lub OR14, przy czym
    R2 oznacza wodór, każdy z symboli n i m oznacza liczby 0, 1, 2 lub 3,
    Z oznacza grupę ΡΟΧΥ, OR17, NR1?R19, NH-COR20, NH-SO2R21, CO2R23 lub tetrazol,
    R17 oznacza Ci-4-alkil, R23 oznacza wodór,
    R14 oznacza ewentualnie 1-3-krotnie podstawiony chlorowcem Ci-6-alkil,
    R20 i R21 oznaczająCi-6-alkil, fenyl lub pirydyl,
    X i Y sąjednakowe lub różne i oznaczają hydroksyl lub Ci-6-alkoksyl,
    R9i R10 sąjednakowe lub różne i oznaczają wodór lub Ci-6-alkil, który ewentualnie może być podstawiony Ci-4-alkoksylem, lub razem z atomem azotu tworzą 6-członowy nasycony
    180 332 pierścień heterocykliczny, który może zawierać jeden dalszy atom N, S lub O i może być podstawiony Ci-4-alkilem lub fenylem, lub tworzą nienasycony 5-członowy pierścień heterocykliczny, który może zawierać 1-3 atomów N,
    R18 i R19 razem z atomem azotu tworzą nienasycony 5-członowy pierścień heterocykliczny, który może zawierać 1 -3 atomów N, przy czym
    a) R5, R6, R7 i R8 równocześnie nie mogą stanowić atomów wodoru,
    b) jeżeli Z stanowi grupę CO2R23, NR^R19 lub OR17, to co najmniej jeden z podstawników R , R6, R7 lub R8 oznacza grupę NR9R10, gdzie NR9R10 nie jest imidazolem lub triazolem,
    c) Jeżeli Z stanowi grupę ΡΟΧΥ, to są obecne dwa z podstawników R5, R6, R7 i R8, gdzie R' nie może być imidazolem, gdy R1 jest kwasem metanofosfonowym, a R6 jest grupą CF3 lub NO2 lub jego farmakologicznie dopuszczalną sól.
  3. 3. Sposób wytwarzania związków o wzorze I, w którym:
    R1 oznacza -(CH2)n-CR2H-(CH2)m-Z, a R5, R6, R7 i R8 są jednakowe lub różne i oznaczają wodór, CF3, grupę nitrową, chlorowiec, NR9R , grupę cyjanową lub OR14, przy czym
    R2 oznacza wodór, każdy z symboli n i m oznacza liczby 0, 1, 2 lub 3,
    Z oznacza grupę ΡΟΧΥ, OR17, NR18R , NH-COR20, NH-SO2R21, CO2R23 lub tetrazol,
    R17 oznacza Ci-4-alkil, R23 oznacza wodór,
    R14 oznacza ewentualnie 1-3-krotnie podstawiony chlorowcem Ci-6-alkil,
    R20i R21 oznaczają Ci-6-alkil, fenyl lub pirydyl,
    X i Y są jednakowe lub różne i oznaczają hydroksyl lub Ci.6-alkoksyl,
    R9i R10 sąjednakowe lub różne i oznaczają wodór lub Ci-6-alkil, który ewentualnie może być podstawiony CM-alkoksylem, lub razem z atomem azotu tworzą 6-członowy nasycony pierścień heterocykliczny, który może zawierać jeden dalszy atom N, S lub O i może być podstawiony Ci-4-alkilem lub fenylem, lub tworzą nienasycony 5-członowy pierścień heterocykliczny, który może zawierać 1-3 atomów N,
    R18 i R19 razem z atomem azotu tworzą nienasycony 5-członowy pierścień heterocykliczny, który może zawierać 1 -3 atomów N oraz ich izomerów lub soli, przy czym
    a) R5, R6, R7 i R8 równocześnie nie mogą stanowić atomów wodoru,
    b) jeżeli Z stanowi grupę CO2R23, NRreR19 lub OR17, to co najmniej jeden z podstawników R5, R6, R7 lub R8 oznacza grupę NR9R10, gdzie NR9R10 nie jest imidazolem lub triazolem,
    c) jeżeli Z stanowi grupę ΡΟΧΥ, to są obecne dwa z podstawników R5, R6, R7 i R8, gdzie Rrnie może być imidazolem, gdy R1 jest kwasem metanofosfonowym, a R6 jest grupą CF3 lub NO2, znamienny tym, że związek o wzorze II:
    R8
    1 R w którym R -R mają wyżej podane znaczenia, cyklizuje się z kwasem szczawiowym lub z reaktywną pochodną kwasu szczawiowego.
  4. 4. Sposób wytwarzania związków o wzorze I, w którym:
    R1 oznacza -(CH2)n-CR2H-(CH2)m-Z, a R5, R6.R7 i R8 sąjednakowe lub różne i oznaczają wodór, CF3, grupę nitrową, chlorowiec, NR9R10, grupę cyjanową lub OR14, przy czym
    R2 oznacza wodór, każdy z symboli n i m oznacza liczby 0, 1, 2 lub 3,
    Z oznacza grupę ΡΟΧΥ, OR17, NR1SR19, NH-COR20, NH-SO2R21, CO2R23 lub tetrazol,
    R17 oznacza Ci-4-alkiI, R23 oznacza wodór,
    R14 oznacza ewentualnie 1-3-krotnie podstawiony chlorowcem Ci-6-alkil,
    R20 i R21 oznaczają Ci-6-alkil, fenyl lub pirydyl,
    180 332
    X i Y sąjednakowe lub różne i oznaczają hydroksyl lub Ci^-alkoksyl,
    R9 i R10 sąjednakowe lub różne i oznaczają wodór lub Cj.6-alkil, który ewentualnie może być podstawiony Ci-4-alkoksylem, lub razem z atomem azotu tworzą 6-członowy nasycony pierścień heterocykliczny, który może zawierać jeden dalszy atom N, S lub O i może być podstawiony Ci-4-alkilem lub fenylem, lub tworzą nienasycony 5-członowy pierścień heterocykliczny, który może zawierać 1-3 atomów N,
    R18 i R19 razem z atomem azotu tworzą nienasycony 5-członowy pierścień heterocykliczny, który może zawierać 1-3 atomów N oraz ich izomerów lub soli, przy czym
    a) R5, R6, R7 lub R8 równocześnie nie mogą stanowić atomów wodoru,
    b) jeżeli Z stanowi grupę CO2R23, NRI8R79 lub OR17, to co najmniej jeden z podstawników R , R6, R7 lub R8 oznacza grupę NR9R10, gdzie NR9R10 nie jest imidazolem lub triazolem,
    c)ieżeli Z stanowi grupę ΡΟΧΥ, to są obecne dwa z podstawników R5, R6, R7 i R8, gdzie Rrnie może być imidazolem, gdy R1 jest kwasem metanofosfonowym, a R6 jest grupą CF3 lub NO2 znamienny tym, ze związek o wzorze III:
    (III) w którym R1 ma wyżej podane znaczenie, a jeden z symboli R5, R6, R7 lub R8 stanowi grupę ewakuowaną, podstawia się nukleofilowo i następnie w razie potrzeby zmydla się grupę estrową albo estryfikuje lub amiduje się grupę kwasową albo redukuje się grupę nitrową do grupy aminowej albo alkiluje lub akryluje się grupę aminową albo grupę aminową wymienia się na chlorowiec lub na grupę cyjanową albo wprowadza się grupę nitrową lub chlorowiec albo przeprowadza się rozszczepianie eteru albo izomery rozdziela się albo tworzy się sole.
  5. 5. Nowe związki, pochodne chinoksaliny o wzorze I:
    R8 R1
    R1 oznacza -(CH2)n-CR2H-(CH2)m-Z, a R5, R6, R7 i R8 sąjednakowe lub różne i oznaczają wodór, CF3, grupę nitrową, chlorowiec, NR9R10, grupę cyjanową lub OR14, przy czym
    R2 oznacza wodór, każdy z symboli n i m oznacza liczby 0. 1, 2 lub 3,
    Z oznacza grupę ΡΟΧΥ, OR17, NR^R19, NH-COR20, NH-SO2R21, CO2R23 lub tetrazol,
    R17 oznacza Ci-4-alkil, R23 oznacza wodór,
    R14 oznacza ewentualnie 1-3-krotnie podstawiony chlorowcem Ci.6-alkil,
    R20i R21 oznaczająCi-6-alkil, fenyl lub pirydyl,
    X i Y sąjednakowe lub różne i oznaczają hydroksyl lub Ci-6-aIkoksyl,
    R9i R10 sąjednakowe lub różne i oznaczają wodór lub Ci-g-alkil, który ewentualnie może być podstawiony Cj-ą-alkoksylem, lub razem z atomem azotu tworzą 5-6-członowy nasycony pierścień heterocykliczny, który może zawierać jeden dalszy atom N, S lub O i może być podstawiony Ci-4-alkilem lub fenylem, lub tworzą nienasycony 5-członowy pierścień heterocykliczny, który może zawierać 1-3 atomów N,
    180 332
    R18 i R19 razem z atomem azotu tworzą nienasycony 5-członowy pierścień heterocykliczny, który może zawierać 1 -3 atomów N oraz izomery lub sole tych związków, z wyłączeniem znaczeń wszystkich symboli podanych w zastrzeżeniu 1, przy czym
    a) R5, R6, R7 i R8 równocześnie nie mogą stanowić atomów wodoru, bj jeżeli Z stanowi grupę CO2R23, NRreR19 lub OR17, to co najmniej jeden z podstawników R , R6, R7 i R8 oznacza grupę NR9R10, gdzie NR9R10 nie jest imidazolem lub triazolem,
    c) jeżeli Z stanowi grupę ΡΟΧΥ, to są obecne dwa z podstawników R5, R6, R7 i R8, gdzie R'nie może być imidazolem, gdy R1 jest kwasem metanofosfonowym, a R6jest grupą CF3 lub NO2.
  6. 6. Środek farmaceutyczny o powinowactwie do receptorów-AMPA, zawierający substancję czynną i znane substancje nośnikowe i pomocnicze, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera nowy związek o wzorze I, w którym:
    R1 oznacza -(CH2)n-CR2H-(CH2)m-Z, a R5, R6, R7 i R8 są jednakowe lub różne i oznaczają wodór, CF3, grupę nitrową, chlorowiec, NR9R , grupę cyjanową lub OR14, przy czym
    R2 oznacza wodór, każdy z symboli n i m oznacza liczby 0A 1, 2 lub 3,
    Z oznacza grupę ΡΟΧΥ, OR17, NR^R19, NH-COR20, NH-SO2R21, CO2R23 lub tetrazol,
    R17 oznacza Ci-4-alkil, R23 oznacza wodór,
    R14 oznacza ewentualnie 1-3-krotnie podstawiony chlorowcem Ci-6-alkil,
    R20i R21 oznaczają Ci-6-alkil, fenyl lub pirydyl,
    X i Y są jednakowe lub różne i oznaczają hydroksyl lub Ci-6-alkoksyl,
    R9i R10 sąjednakowe lub różne i oznaczają wodór lub Ci-g-alkil, który ewentualnie może być podstawiony Ci-4-alkoksylem, lub razem z atomem azotu tworzą 5-6-członowy nasycony pierścień heterocykliczny, który może zawierać jeden dalszy atom N, S lub O i może być podstawiony Ci-4-alkilem lub fenylem, lub tworzą nienasycony 5-członowy pierścień heterocykliczny, który może zawierać 1-3 atomów N,
    R18 i R19 razem z atomem azotu tworzą nienasycony 5-członowy pierścień heterocykliczny, który może zawierać 1-3 atomów N, z wyłączeniem znaczeń wszystkich symboli podanych w zastrzeżeniu 1, przy czym
    a) R5, R6, R7 i R8 równocześnie nie mogą stanowić atomów wodoru,
    b) jeżeli Z stanowi grupę CO2R23, NRreR19 lub OR17, to co najmniej jeden z podstawników R , R6, R7 lub R8 oznacza grupę NR9R10, gdzie NR9R10 nie jest imidazolem lub triazolem,
    c) jeżeli Z stanowi grupę ΡΟΧΥ, to są obecne dwa z podstawników R5, R6, R7 i R8, gdzie R~nie może być imidazolem, gdy R1 jest kwasem metanofosfonowym, a R6jest grupą CF3 lub NO2 lub jego farmakologicznie dopuszczalną sól.
  7. 7. Sposób wytwarzania związków o wzorze I, w którym:
    R1 oznacza -(CH2)n-CR2H-(CH2)m-Z, a R5, R6,R7 i R8 sąjednakowe lub różne i oznaczają wodór, CF3, grupę nitrową chlorowiec, NR9R , grupę cyjanową lub OR14, przy czym
    R2 oznacza wodór, każdy z symboli n i m oznacza liczby 0, 1,2 lub 3,
    Z oznacza grupę ΡΟΧΥ, OR17, NR1SR19, NH-COR20, NH-SO2R21, CO2R23 lub tetrazol,
    R17 oznacza Ci-4-alkil, R23 oznacza wodór,
    R14 oznacza ewentualnie 1-3-krotnie podstawiony chlorowcem C].6-alkil,
    R20 i R21 oznaczają Ci-6-alkil, fenyl lub pirydyl,
    X i Y sąjednakowe lub różne i oznaczają hydroksyl lub Ci^-alkoksyl,
    R9i R10 sąjednakowe lub różne i oznaczają wodór lub Ci^-alkil, który ewentualnie może być podstawiony Ci-4-alkoksylem, lub razem z atomem azotu tworzą 5-6-członowy nasycony pierścień heterocykliczny, który może zawierać jeden dalszy atom N, S lub O i może być podstawiony CM-alkilem lub fenylem, lub tworzą nienasycony 5-członowy pierścień heterocykliczny, który może zawierać 1 -3 atomów N,
    R18 i R razem z atomem azotu tworzą nienasycony 5-członowy pierścień heterocykliczny, który może zawierać 1 -3 atomów N oraz ich izomerów lub soli, z wyłączeniem znaczeń wszystkich symboli podanych w zastrzeżeniu 1, przy czym
    a) R5, R6, R7 i R8 równocześnie nie mogą stanowić atomów wodoru,
    180 332
    12 IQ 17
    b) jeżeli Z stanowi grupę CO2R , NR R lub OR , to co najmniej jeden z podstawników R , R6, R7 lub R8 oznacza grupę NR9R10, gdzie NR9R10 nie jest imidazolem lub triazolem,
    c) jeżeli Z stanowi grupę ΡΟΧΥ, to są obecne dwa z podstawników R5, R6, R7 i R8, gdzie R/nie może być imidazolem, gdy R1 jest kwasem metanofosfonowym, a R6 jest grupą CF3 lub NO2, znamienny tym, że związek o wzorze II:
    w którym R'-R8 mają wyżej podane znaczenia, cyklizuje się z kwasem szczawiowym lub z reaktywną pochodną kwasu szczawiowego.
  8. 8. Sposób wytwarzania związków o wzorze I, w którym:
    R1 oznacza -(CH2)n-CR2H-(CH2)m-Z, a R5, R6, R7 i R8 są jednakowe lub różne i oznaczają wodór, CF3, grupę nitrową, chlorowiec, NR9R , grupę cyjanową lub OR14, przy czym
    R2 oznacza wodór, każdy z symboli n i m oznacza liczby 0. 1, 2 lub 3,
    Z oznacza grupę ΡΟΧΥ, OR17, NR,8R10, NH-COR20, NH-SO2R21, CO2R23 lub tetrazol,
    R17 oznacza CM-alkil, R23 oznacza wodór,
    R14 oznacza ewentualnie 1-3-krotnie podstawiony chlorowcem Ci-6-alkil,
    R20i R21 oznaczają Ci-6-alkil, fenyl lub pirydyl,
    X i Y są jednako we lub różne i oznaczają hydroksyl lub Ci^-alkoksyl,
    R9i R10 są jednakowe lub różne i oznaczają wodór lub Ci-g-alkil, który ewentualnie może być podstawiony Ci^-alkoksylem, lub razem z atomem azotu tworzą 5-6-członowy nasycony pierścień heterocykliczny, który może zawierać jeden dalszy atom N, S lub O i może być podstawiony Ci-ą-alkilem lub fenylem, lub tworzą nienasycony 5-członowy pierścień heterocykliczny, który może zawierać 1-3 atomów N,
    R'8 i R19 razem z atomem azotu tworzą nienasycony 5-członowy pierścień heterocykliczny, który może zawierać 1 -3 atomów N oraz ich izomerów lub soli, z wyłączeniem znaczeń wszystkich symboli podanych w zastrzeżeniu 1, przy czym
    a) R5, R6, R7 i R8 równocześnie nie mogą stanowić atomów wodoru,
    b) jeżeli Z stanowi grupę CO2R23, NR^R19 lub OR17, to co najmniej jeden z podstawników R5, R6, R7 lub R8 oznacza grupę NR9R10, gdzie NR9R10 nie jest imidazolem lub triazolem,
    c)Jeżeli Z stanowi grupę ΡΟΧΥ, to są obecne dwa z podstawników R5, R6, R7 i R8, gdzie Rrnie może być imidazolem, gdy R1 jest kwasem metanofosfonowym, a R6 jest grupą CF3 lub NO2 znamienny tym, że związek o wzorze III:
    (III) w którym R1 ma wyżej podane znaczenie, a jeden z symboli R5, R6, R7 lub R8 stanowi grupę ewakuowaną, podstawia się nukleofilowo i następnie w razie potrzeby zmydla się grupę estrową albo estryfikuje lub amiduje się grupę kwasową albo redukuje się grupę nitrową do grupy aminowej albo alkiluje lub akryluje się grupę aminową albo grupę aminową wymienia
    180 332 się na chlorowiec lub na grupę cyjanową albo wprowadza się grupę nitrową lub chlorowiec albo izomery rozdziela się albo tworzy się sole.
  9. 9. Nowe związki, pochodne chinoksaliny o wzorze I:
    R1
    R
    R6
    R8
    R
    N
    N O w którym:
    R1 oznacza -(CH2)n-CR2H-(CH2)m-Z, a R5, R6, R7 i R8 są jednakowe lub różne i oznaczają wodór, CF3, grupę nitrową, chlorowiec, NR9R10, grupę cyjanową lub OR14, przy czym
    R2 oznacza wodór, każdy z symboli n i m oznacza liczby 0,1, 2 lub 3,
    Z oznacza grupę ΡΟΧΥ, OR17, NRr8R19, NHCOR20, NH-SO2R21, CO2R23, chlorowiec, grupę cyjanową lub tetrazol,
    R17 oznacza Ci-4-alkil, R23 oznacza wodór,
    R14 oznacza ewentualnie 1-3-krotnie podstawiony chlorowcem Ci-g-alkil,
    R20i R21 oznaczają Ci-6-alkil, ewentualnie podstawiony chlorowcem, fenyl lub pirydyl,
    X i Y są jednakowe lub różne i oznaczają hydroksyl lub C μ 6-al koksy 1,
    R9i R10 są jednakowe lub różne i oznaczają wodór lub Ci-6-alkil, który ewentualnie może być podstawiony Ci-4-alkoksylem, lub razem z atomem azotu tworzą 6-7-członowy nasycony pierścień heterocykliczny, który może zawierać jeden dalszy atom N, S lub O i może być podstawiony Ci-4-alkilem lub fenylem, lub tworzą nienasycony 5-członowy pierścień heterocykliczny, który może zawierać 1-3 atomów N i może być podstawiony Ci-4-alkilem,
    R18 i R19 razem z atomem azotu tworzą nienasycony 5-członowy pierścień heterocykliczny, który może zawierać 1-3 atomów N oraz izomery lub sole tych związków, z wyłączeniem znaczeń wszystkich symboli podanych w zastrzeżeniach 1 i 5, przy czym
    a) R5, R6, R7 i R8 równocześnie nie mogą stanowić atomów wodoru,
    b) jeżeli Z stanowi grupę CO2R , NR R lub OR , to co najmniej jeden z podstawników R , R6, R7 lub R8 oznacza grupę NR9R10, gdzie NR9R10 nie jest imidazolem lub triazolem,
    c)Jeżeli Z stanowi grupę ΡΟΧΥ, to są obecne dwa z podstawników R5, R6, R7 i R8, gdzie R~nie może być imidazolem, gdy R1 jest kwasem metanofosfonowym, a R6 jest grupą CF3 lubNO2.
  10. 10. Związki według zastrz. 9, którymi są:
    kwas [(6-trójfluorometylo-7-morfolinochinoksalinodion-2,3)-ylo-1 ]-metanofosfonowy; kwas [(6-trójfluorometylo-7-(piperydynylo-l)-chinoksalinodion-2,3)-ylo-l]-metanofosfonowy; kwas [(6-trójfluorometylo-7-[2,6-dwumetylo-(morfolinylo-1 )]-chinoksalinodion-2,3)-ylo-1 ]metanofosfonowy; 1 kwas [(6-trójfluorometylo-7-(heksahydroazepinylo-l)-chinoksalinodion-2,3)-ylo-l]-metanofosfonowy;
    kwas [(6-trójfluorometylo-7-(4-fenylopiperazynylo-l)-chinoksalinodion-2,3)-ylo-l]-metanofosfonowy;
    kwas l-[(6-trójfluorometylo-7-(morfolinylo-l)-chinoksalinodion-2,3)-ylo-l]-etanofosfonowy; kwas 1 -(7-(2,4-dwumetyloimidazolilo-1 )-6-nitro-1,2,3,4-tetrahydro-2,3 -dwuketochinoksalinylo-1 ]-metanofosfonowy.
  11. 11. Związki według zastrz. 9, w którym Z oznacza grupę -ΡΟΧΥ.
  12. 12. Środek farmaceutyczny o powinowactwie do receptorów-AMPA, zawierający substancję czynną i znane substancje nośnikowe i pomocnicze, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera nowy związek o wzorze I, w którym:
    180 332
    R1 oznacza -(CH2)n-CR2H-(CH2)m-Z, a R5, R6, R7 i R8 są jednakowe lub różne i oznaczają wodór, CF3, grupę nitrową, chlorowiec, NR9R10, grupę cyjanową lub OR14, przy czym
    R2 oznacza wodór, każdy z symboli n i m oznacza liczby 0, 1, 2 lub 3,
    Z oznacza grupę ΡΟΧΥ, OR17, NRi8R19, NHCOR20, NH-SO2R21, CO2R23, chlorowiec, grupę cyjanową lub tetrazol,
    R17 oznacza C14-alkil, R23 oznacza wodór,
    R14 oznacza ewentualnie 1-3-krotnie podstawiony chlorowcem Ci-6-alkil,
    R20i R21 oznaczają Ci.6-alkil, ewentualnie podstawiony chlorowcem, fenyl lub pirydyl,
    X i Y są jednako we lub różne i oznaczają hydroksyl, Ci.6-alkoksyl,
    R9i R10 są jednakowe lub różne i oznaczają wodór lub Ci-6-alkil, który ewentualnie może być podstawiony Ci-4-alkoksylem, lub razem z atomem azotu tworzą 6-7-członowy nasycony pierścień heterocykliczny, który może zawierać jeden dalszy atom N, S lub O i może być podstawiony CM-alkilem lub fenylem, lub tworzą 5-członowy nienasycony pierścień heterocykliczny, który może zawierać 1-3 atomów N i może być podstawiony CM-alkilem,
    R48 i R19 razem z atomem azotu tworzą nienasycony 5-członowy pierścień heterocykliczny, który może zawierać 1-3 atomów N, z wyłączeniem znaczeń wszystkich symboli podanych w zastrzeżeniach 1 i 5, przy czym
    a) R5, R6, R7 i R8 równocześnie nie mogą stanowić atomów wodoru,
    b) jeżeli Z stanowi grupę CO2R23, NRreR19 lub OR17, to co najmniej jeden z podstawników R5, R6, R7 lub R8 oznacza grupę NR9R10, gdzie NR9R10 nie jest imidazolem lub triazolem, cjjeżeli Z stanowi grupę ΡΟΧΥ, to są obecne dwa z podstawników R5, R6, R7 i R8, gdzie R~nie może być imidazolem, gdy R1 jest kwasem metanofosfonowym, a R6 jest grupą CF3 lub NO2 lub jego farmakologicznie dopuszczalną sól.
  13. 13. Sposób wytwarzania związków o wzorze I w którym:
    R1 oznacza -(CH2)n-CR2H-(CH2)m-Z, a R5, Rź R7 i R8 są jednakowe lub różne i oznaczają wodór, CF3, grupę nitrową, chlorowiec, NR9R* , grupę cyjanową lub OR14, przy czym
    R2 oznacza wodór, każdy z symboli n i m oznacza liczby 0. 1, 2 lub 3,
    Z oznacza grupę ΡΟΧΥ, OR17, NRr8R19, NHCOR20, NH-SO2R21, CO2R23, chlorowiec, grupę cyjanową lub tetrazol,
    R17 oznacza CM-alkil, R23 oznacza wodór,
    R14 oznacza ewentualnie 1-3-krotnie podstawiony chlorowcem Ci-6-alkil,
    R20i R21 oznaczają Ci-6-alkil, ewentualnie podstawiony chlorowcem fenyl lub pirydyl,
    X i Y są jednakowe lub różne i oznaczają hydroksyl, Ci.6-alkoksyl,
    R9 i R10 sąjednakowe lub różne i oznaczają wodór lub Ci-6-alkil, który ewentualnie może być podstawiony CM-alkoksylem, lub razem z atomem azotu tworzą 6-7-członowy nasycony pierścień heterocykliczny, który może zawierać jeden dalszy atom N, S lub O i może być podstawiony CM-alkilem lub fenylem, lub tworzą nienasycony 5-członowy pierścień heterocykliczny, który może zawierać 1-3 atomów N i może być podstawiony CM-alkilem,
    R18 i R19 razem z atomem azotu tworzą nienasycony 5-członowy pierścień heterocykliczny, który może zawierać 1-3 atomów N oraz ich izomerów lub soli, z wyłączeniem znaczeń wszystkich symboli podanych w zastrzeżeniach 1 i 5, przy czym
    a) R5, R6, R7 i R8 równocześnie nie mogą stanowić atomów wodoru,
    b) jeżeli Z stanowi grupę CO2R23, NRreR19 lub OR17, to co najmniej jeden z podstawników R5, R6, R7 lub R8 oznacza grupę NR9R10, gdzie NR9R10 nie jest imidazolem lub triazolem,
    c)Jeżeli Z stanowi grupę ΡΟΧΥ, to są obecne dwa z podstawników R5, R6, R7 i R8, gdzie R~nie może być imidazolem, gdy R1 jest kwasem metanofosfonowym, a R6 jest grupą CF3 lub NO2, znamienny tym, że związek o wzorze II:
    180 332
    R8 R\J^xNH-R1 T T (II) r6-^Yx NH2
    R5 w którym R*-R8 mają wyżej podane znaczenia, cyklizuje się z kwasem szczawiowym lub z reaktywną pochodną kwasu szczawiowego.
  14. 14. Sposób wytwarzania związków o wzorze L w którym:
    R1 oznacza -(CH2)n-CR2H-(CH2)m-Z, a R5, R°, R7 i R8 są jednakowe lub różne i oznaczają wodór, CF3, grupę nitrową chlorowiec, NR9R , grupę cyjanową lub OR14, przy czym
    R2 oznacza wodór, każdy z symboli n i m oznacza liczby 0. 1, 2 lub 3,
    Z oznacza grupę ΡΟΧΥ, OR17, NRf8R , NHCOR20, NH-SO2R21, CO2R23, chlorowiec, grupę cyjanowąlub tetrazol,
    R17 oznacza Ci-ą-alkil, R23 oznacza wodór,
    R14 oznacza ewentualnie 1-3-krotnie podstawiony chlorowcem Cj-g-alkil, r20j r21 oznaczają Ci-6-alkil, ewentualnie podstawiony chlorowcem fenyl lub pirydyl,
    X i Y sąjednakowe lub różne i oznaczają hydroksyl, Ći-6-alkoksyl,
    R9i R10 sąjednakowe lub różne i oznaczają wodór lub Ci-6-alkil, który ewentualnie może być podstawiony Cj^-alkoksylem, lub razem z atomem azotu tworzą 6-7-członowy nasycony pierścień heterocykliczny, który może zawierać jeden dalszy atom N, S lub O i może być podstawiony Ci-4-alkilem lub fenylem, lub tworzą nienasycony 5-członowy pierścień heterocykliczrw, który może zawierać 1-3 atomów N i może być podstawiony Ci ^-alkilem,
    R18 i R19 razem z atomem azotu tworzą nienasycony 5-członowy pierścień heterocykliczny, który może zawierać 1-3 atomów N oraz ich izomerów lub soli, z wyłączeniem znaczeń wszystkich symboli podanych w zastrzeżeniach 1 i 5, przy czym
    a) R5, R6, R7 i R8 równocześnie nie mogą stanowić atomów wodoru,
    b) jeżeli Z stanowi grupę CO2R23, NR^R19 lub OR17, to co najmniej jeden z podstawników R , R6, R7 lub R8 oznacza grupę NR9R10, gdzie NR9R10 nie jest imidazolem lub triazolem,
    c) Jeżeli Z stanowi grupę ΡΟΧΥ, to są obecne dwa z podstawników R5, R6, R7 i R8, gdzie Rrnie może być imidazolem, gdy R1 jest kwasem metanofosfonowym, a R6 jest grupą CF3 lub NO2, znamienny tym, że związek o wzorze III:
    w którym R1 ma wyżej podane znaczenie, a jeden z symboli R5, R6, R7 lub R8 stanowi grupę ewakuowaną podstawia się nukleofilowo i następnie w razie potrzeby zmydla się grupę estrową albo estryfikuje lub amiduje się grupę kwasową albo redukuje się grupę nitrową do grupy aminowej albo alkiluje lub acyluje się grupę aminową albo grupę aminową wymienia się na chlorowiec lub na grupę cyjanową albo wprowadza się grupę nitrową lub chlorowiec albo przeprowadza się rozszczepianie eteru albo alkohol przeprowadza się w halogenek albo ten halogenek podstawia się nukleofilowo albo nitryl przekształca się w tetrazol albo izomery rozdziela się albo tworzy się sole.
    180 332
PL94317075A 1993-04-28 1994-04-28 Nowe zwiazki, pochodne chinoksaliny, sposób ich wytwarzania oraz preparat farmaceutyczny o powinowactwie do receptorów-AMPA PL PL PL PL PL PL PL PL180332B1 (pl)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4314591A DE4314591A1 (de) 1993-04-28 1993-04-28 Neue Chinoxalindionderivate, deren Herstellung und Verwendung in Arzneimitteln
DE19934344486 DE4344486A1 (de) 1993-12-21 1993-12-21 Neue Chinoxalindionderivate, deren Herstellung und Verwendung in Arzneimitteln
PCT/DE1994/000493 WO1994025469A1 (de) 1993-04-28 1994-04-28 Neue chinoxalindionderivative, deren herstellung und verwendung in arzneimitteln

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL317075A1 PL317075A1 (en) 1997-03-03
PL180332B1 true PL180332B1 (pl) 2001-01-31

Family

ID=25925529

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL94317075A PL180332B1 (pl) 1993-04-28 1994-04-28 Nowe zwiazki, pochodne chinoksaliny, sposób ich wytwarzania oraz preparat farmaceutyczny o powinowactwie do receptorów-AMPA PL PL PL PL PL PL PL

Country Status (23)

Country Link
US (2) US5750525A (pl)
EP (2) EP0696288B1 (pl)
JP (1) JP3530190B2 (pl)
KR (1) KR100293880B1 (pl)
CN (1) CN1053190C (pl)
AT (1) ATE196474T1 (pl)
AU (1) AU690550B2 (pl)
CA (1) CA2161425A1 (pl)
CZ (1) CZ290295B6 (pl)
DE (1) DE59409534D1 (pl)
DK (1) DK0696288T3 (pl)
ES (1) ES2150989T3 (pl)
FI (1) FI955140A7 (pl)
GR (1) GR3035053T3 (pl)
HU (1) HUT73676A (pl)
IL (1) IL109397A0 (pl)
NO (2) NO308902B1 (pl)
NZ (1) NZ265599A (pl)
PL (1) PL180332B1 (pl)
PT (1) PT696288E (pl)
RU (1) RU2140420C1 (pl)
SK (1) SK282851B6 (pl)
WO (1) WO1994025469A1 (pl)

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6057304A (en) * 1992-10-26 2000-05-02 Schering Aktiengesellschaft Quinoxaline-phosphonic acid derivatives
ES2313714T3 (es) * 1992-06-22 2009-03-01 The Regents Of The University Of California Antagonistas de receptores de glicina y uso de los mismos.
HU217837B (hu) * 1994-05-18 2000-04-28 EGIS Gyógyszergyár Rt. Savamidok, ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények és eljárás a hatóanyagok előállítására
GB9419318D0 (en) * 1994-09-24 1994-11-09 Pfizer Ltd Therapeutic agents
HU223945B1 (hu) * 1994-09-27 2005-03-29 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. 1,2,3,4-Tetrahidro-kinoxalin-dion-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
DE4439493A1 (de) * 1994-10-25 1996-05-02 Schering Ag Neue Chinoxalindionderivate, deren Herstellung und Verwendung in Arzneimitteln
DE4439492A1 (de) * 1994-10-25 1996-05-02 Schering Ag Neue Chinoxalindionderivate, deren Herstellung und Verwendung in Arzneimitteln
DE19519979A1 (de) * 1995-05-24 1996-11-28 Schering Ag Neue Chinoxalindionderivate, deren Herstellung und Verwendung in Arzneimitteln
PL324340A1 (en) * 1995-07-10 1998-05-25 Ciba Geigy Ag Novel quinoxalinophosphonic and quinoxalinoalkanophosphonic acids
DE19545251A1 (de) * 1995-11-24 1997-05-28 Schering Ag Neue Chinoxalindionderivate, deren Herstellung und Verwendung in Arzneimitteln
TW448171B (en) * 1996-06-06 2001-08-01 Yamanouchi Pharma Co Ltd Imidazole-substituted quinoxalinedione derivatives
ATE361909T1 (de) * 1996-10-23 2007-06-15 Warner Lambert Co Substituierte gamma-aminobuttersäurederivate als arzneimittel
RU2181362C2 (ru) * 1996-10-24 2002-04-20 Новартис Аг Производные аминофосфоновых и -фосфиновых кислот, способ их получения и фармацевтические составы на их основе
DE19728326A1 (de) * 1997-06-27 1999-01-07 Schering Ag Neue Chinoxalindionderivate, deren Herstellung und Verwendung in Arzneimitteln
DE19737446A1 (de) * 1997-08-22 1999-02-25 Schering Ag Verfahren zur Herstellung von Phosphonsäurederivaten
AU744540B2 (en) * 1997-09-01 2002-02-28 Kyorin Pharmaceutical Co. Ltd. 6,7-asymmetrically disubstituted quinoxalinecarboxylic acid derivatives, addition salts thereof, and processes for the preparation of both
US6015800A (en) * 1997-09-03 2000-01-18 Warner-Lambert Company Substituted quinoxaline-2-ones as glutamate receptor antagonists
EP1100504A2 (en) * 1998-07-02 2001-05-23 Eisai Co., Ltd. Pharmaceutical compositions and their uses for treatment of demyelinating disorders
WO2000047567A1 (en) 1999-02-15 2000-08-17 Eisai Co., Ltd. Heterodiazinone derivatives
FR2791982B1 (fr) * 1999-04-06 2002-12-27 Inst Nat Sante Rech Med Inhibiteurs de lta4 hydrolase et leurs applications therapeutiques.
MXPA02012314A (es) 2000-06-12 2004-09-06 Eisai Co Ltd Compuestos de 1,2-dihidropiridina, metodo de fabricacion y utilizacion de los mismos.
GB0129260D0 (en) 2001-12-06 2002-01-23 Eisai London Res Lab Ltd Pharmaceutical compositions and their uses
MY148809A (en) 2004-07-06 2013-05-31 Eisai R&D Man Co Ltd Crystals of 1,2-dihydropyridine compound and their production process
CN100490835C (zh) * 2004-12-14 2009-05-27 朱木林 一种治疗骨折的药物
EP2338492A1 (en) 2009-12-24 2011-06-29 Universidad del Pais Vasco Methods and compositions for the treatment of alzheimer
US12303499B2 (en) 2018-12-14 2025-05-20 Eisai R&D Management Co., Ltd. Aqueous based pharmaceutical formulations of 1,2-dihydropyridine compounds
CN112142797B (zh) * 2020-09-11 2023-07-14 江西师范大学 含磷的喹喔啉类化合物及其制备方法和应用
US11939302B2 (en) * 2020-10-21 2024-03-26 The Governors Of The University Of Alberta Compounds for the treatment of Alzheimer's disease

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NO179551C (no) * 1987-11-10 1996-10-30 Novo Nordisk As Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk virksomme kinoxalinforbindelser
IL90315A0 (en) * 1988-06-01 1989-12-15 Ferrosan As Imidazoquinoxaline compounds,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DK69790D0 (da) * 1990-03-16 1990-03-16 Novo Nordisk As Heterocykliske forbindelser, deres fremstilling af anvendelse
CA2095444C (en) * 1990-11-06 2001-06-19 Shuichi Sakamoto Fused pyrazine derivatives
PT101004B (pt) * 1991-10-26 1999-10-29 Schering Ag Derivados da quinoxalina, processo para a sua preparacao e composicoes farmaceuticas que os contem
ES2313714T3 (es) * 1992-06-22 2009-03-01 The Regents Of The University Of California Antagonistas de receptores de glicina y uso de los mismos.

Also Published As

Publication number Publication date
NO308902B1 (no) 2000-11-13
ES2150989T3 (es) 2000-12-16
CZ290295B6 (cs) 2002-07-17
SK282851B6 (sk) 2002-12-03
WO1994025469A1 (de) 1994-11-10
EP0696288B1 (de) 2000-09-20
NO20001604L (no) 1995-12-28
EP0696288A1 (de) 1996-02-14
US5750525A (en) 1998-05-12
ATE196474T1 (de) 2000-10-15
PT696288E (pt) 2001-01-31
RU2140420C1 (ru) 1999-10-27
DE59409534D1 (de) 2000-10-26
KR100293880B1 (ko) 2001-09-17
CN1053190C (zh) 2000-06-07
AU690550B2 (en) 1998-04-30
NO20001604D0 (no) 2000-03-28
NO954315D0 (no) 1995-10-27
FI955140A0 (fi) 1995-10-27
GR3035053T3 (en) 2001-03-30
JPH08508037A (ja) 1996-08-27
HUT73676A (en) 1996-09-30
CN1153517A (zh) 1997-07-02
CZ282895A3 (en) 1996-02-14
EP1002796A2 (de) 2000-05-24
JP3530190B2 (ja) 2004-05-24
NZ265599A (en) 1997-10-24
IL109397A0 (en) 1994-07-31
HU9503078D0 (en) 1995-12-28
FI955140L (fi) 1995-10-27
DK0696288T3 (da) 2000-11-13
US5955461A (en) 1999-09-21
PL317075A1 (en) 1997-03-03
NO311428B1 (no) 2001-11-26
CA2161425A1 (en) 1994-11-10
FI955140A7 (fi) 1995-10-27
NO954315L (no) 1995-12-28
SK131895A3 (en) 1996-07-03
EP1002796A3 (de) 2001-09-12
AU6675594A (en) 1994-11-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL180332B1 (pl) Nowe zwiazki, pochodne chinoksaliny, sposób ich wytwarzania oraz preparat farmaceutyczny o powinowactwie do receptorów-AMPA PL PL PL PL PL PL PL
SK281518B6 (sk) Deriváty chinoxalínu, spôsob ich výroby a ich použitie v liečivách
WO1993020077A1 (fr) Derive de quinoxalinone fondue et composition pharmaceutique le contenant
JPH06228112A (ja) （１ｈ，４ｈ）キノキサリン誘導体
RU2140421C1 (ru) Производные бензо(f)хиноксалиндиона, способы их получения и лекарственное средство
RU2140924C1 (ru) Производные пиридо(1,2,3-de)хиноксалина, способы их получения, лекарственное средство
JPH07324084A (ja) オキソピリジニルキノキサリン誘導体
JPH051040A (ja) 新規なベンズイミダゾリノン誘導体
DE4344486A1 (de) Neue Chinoxalindionderivate, deren Herstellung und Verwendung in Arzneimitteln
JPWO1993020077A1 (ja) 縮合キノキサリノン誘導体及びその医薬組成物
DE4314591A1 (de) Neue Chinoxalindionderivate, deren Herstellung und Verwendung in Arzneimitteln

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20050428