CN112142797B - 含磷的喹喔啉类化合物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了含磷的喹喔啉类化合物及其制备方法和应用。在无金属条件下，经过氧化剂诱导，喹喔啉类化合物与二苯基磷氧类化合物直接发生氧化偶联，生成一系列含磷喹喔啉类化合物。这种方法经济、易操作，产率高。而且，该方法适合于大规模化生产，可以产业化。
Description
技术领域
本发明涉及有机化学领域，具体涉及含磷的喹喔啉类化合物及其制备方法和应用。
背景技术
有机膦化合物在材料化学、药物化学、配位化学、有机合成等领域有着广泛的应用。例如：有机磷化合物是最常见的无卤阻燃剂，在聚合物阻燃改性中且有良好的应用前景(参见非专利文献1～3)。9,10-二氢-9-氧杂-10-磷杂菲-10氧化物(DOPO)是有机磷阻燃领域里常用的阻燃剂之一，作为添加或反应型阻燃剂广泛地应用于聚合物的阻燃改性(参见非专利文献4～5)。与含硫以及含氮的杂环体系相比，在有机π共轭体系中引入磷原子直到上世纪90年代末才引起关注，并逐渐发展成为构筑新型有机功能材料的重要研究手段之一。含磷的喹啉类化合物可以应用于制备药物或作为膦配体(参见专利文献1)。
因此，有机膦化合物的合成方法就显得尤为重要。目前有机膦化合物主要是通过磷酸酯或磷氧化物，与亲电试剂在过渡金属的催化作用下制备得到。然而这些方法要用到昂贵的金属或用到有毒过渡金属，或者用到一些敏感的配体，或者需要较高温度等一些较为苟刻的条件。
喹啉类化合物具有十分重要的地位，在抗癌活性、抗疟疾活性、抗结核活性、抗菌活性、抗hcv等方面有应用，同时对于治疗艾滋病、抑郁症、青光眼均有良好效果(参见非专利文献6)。除了在生物医药的用途外，喹喔啉类化合物在农药中也具有重要作用，其化合物还可应用于除草剂、杀虫剂(参见非专利文献7)。此外，此类物质还可应用于高效磷光发光二极管和太阳能电池中(参见非专利文献8)。
现有技术文献：
非专利文献1：Laoutid F,Bonnaud L,Alexandre M,et al.New prospects inflame retardant polymer materials:From fundamentals to nanocompossites[J].Materials Science&Engineering R-Reports,2009,63(3):100-125；
非专利文献2：Lu S Y and Hamerton L.Recent developments in thechemistry of halogen-free flame retardant polymers[J].Progress in PolymerScience,2002,27(8):1661-1712；
非专利文献3：Chen X L,Huo L L,Jiao C M and Li S X.TG-FTIRcharacterization of volatile compounds from flame retardant polyurethanefoams materials[J].Journal of Analytical and Applied pyrolysis,2013,100:186-191；
非专利文献4：Artner J,Ciesielski M,Walter Oand et al.A novel DOPO-based diamine as hardener and flame retardant for epoxy resin systems[J].Macromolecular Materials and Engineering,2012,293(6):503-514；
非专利文献5：Perez R M,Sandler J K M,Altstadt V and et al.Effect ofDOPO-based compounds on fire retardancy,thermal stability,and mechanicalproperties of DGEBA cured with 4,4’-DDS[J].Journal of Materials Science,2006,41:341-353；
非专利文献6：Pereira J A，Pessoa A，et al.Quinoxaline,its derivativesand applications:AState of the Art review[J].Europen Journal of Medicinalchemistry,2015,97,664-672；
非专利文献7：Knowles C O.Chemistry and toxicology of quinoxaline,organotin,organofluorine,and formamidine acaricides[J].Environmental HealthPerspectives,1976,14,93–102；
非专利文献8：Reddy M R,Han S H,Lee,J Y,Seo S Y.Synthesis andcharacterization of quinoxaline derivative for high performancephosphorescent organic light-emitting diodes[J].Dyes and Pigmets,2018,153,132–136；
专利文献1：公布号为CN 110540553 A、名称为含磷的喹啉类化合物及其制备方法和应用的发明专利申请。
发明内容
本发明的目的在于提供含磷的喹喔啉类化合物及其制备方法和应用
本发明提供的含磷的喹喔啉类化合物，具有式(I)或式(II)所示的结构：
式中，R1、R2、R3独立地选自氢、C1～C8的烷基、C1～C8的烷氧基、卤素、硝基。R1的取代位置为喹喔啉中苯环的任一位置，R2的取代位置为苯基磷氧化合物中苯环中的任一位置。
在一些优选的实施例中，R1、R2、R3独立地选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、氟、氯、溴、碘、硝基。
在一些优选的实施例中，所述含磷的喹喔啉类化合物具有下列式中任一所示的结构：
所述含磷的喹喔啉类化合物的制备方法，包括以下步骤：
在溶剂中，并在过氧化剂参与的条件下，式(III)所示的喹喔啉类化合物和式(IV)所示的二苯基磷氧类化合物进行反应，得到所述含磷的喹喔啉类化合物；
式中，R1、R2、R3独立地选自氢、C1～C8的烷基、C1～C8的烷氧基、卤素、硝基。R1的取代位置为喹喔啉苯环的5、6、7或8号位，R2的取代位置为二苯基磷氧苯环的对、邻或间位。
在一些优选的实施例中，R1、R2、R3独立地选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、氟、氯、溴、碘、硝基。
在一些优选的实施例中，所述喹喔啉类化合物具有下列式中任一所示的结构：
所述二苯基磷氧类化合物具有下列式中任一所示的结构：
在一些优选的实施例中，所述溶剂为乙腈；所述氧化剂为过硫酸盐，例如过硫酸钾(k2S2O8)、过硫酸钠(Na2S2O8)或过硫酸铵((NH4)2S2O8)。
在一些优选的实施例中，所述喹喔啉类化合物与二苯基磷氧类化合物的摩尔量之比为1：1.5～1.5：1，最佳比为1：1.5。
所述含磷的喹喔啉类化合物可以应用于制备药物、光电材料、阻燃材料或作为膦配体。
本发明的有益效果如下：利用过硫酸盐作为氧化剂，在乙腈作为溶剂的条件下，直接在喹喔啉类化合物中成功构建了“C-P键”，得到含磷的喹喔啉类化合物；本发明的方法反应条件温和，无金属，底物无需预活化，操作简便，产率高，适合大规模生产，能够产业化，真正实现科研成果产业化的目的。
附图说明
下面结合附图对本发明的具体实施方式作进一步详细说明。
图1为本发明实施例1中产物喹喔啉-2-二苯基磷氧的氢谱图。
图2为本发明实施例1中产物喹喔啉-2-二苯基磷氧的碳谱图。
图3为本发明实施例1中产物喹喔啉-2-二苯基磷氧的磷谱图。
图4为本发明实施例1中产物喹喔啉-2-二苯基磷氧的高分辨图。
具体实施方式
为了更清楚地说明本发明，下面结合优选实施例和附图对本发明做进一步的说明。本领域技术人员应当理解，下面所具体描述的内容是说明性的而非限制性的，不应以此限制本发明的保护范围。
实施例1：2-二苯基磷氧基喹喔啉的合成
把二苯基磷氧(60.66mg,0.3mmol)和过硫酸铵(91.28mg,0.4mmol)放入反应容器中，用橡皮塞把反应容器的管口封住，接着抽真空、充N2气，如此置换反应容器中的气体三次后，依次加入喹喔啉(25.83mg,0.2mmol)、三氟乙酸(20ul)、水(2ml)和乙腈(2ml)。然后在室温条件下，搅拌2h后取出，乙酸乙酯萃取，有机相减压蒸馏，柱层析，最后得到目标产物2-二苯基磷氧基喹喔啉(46.25mg,产率为70％)。
目标产物化学结构式为：
核磁的氢谱、碳谱、磷谱鉴定产物为2-二苯基磷氧基喹喔啉。氢谱见图1，碳谱见图2，磷谱见图3，高分辨图见图4，结构表征数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.54(s,1H),8.045-8.02(m,2H),7.91–7.82(m,4H),7.75–7.65(m,2H),7.46–7.40(m,2H),7.39-7.34(m,4H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ152.81,151.58,146.38(d,J＝22.0Hz),142.64(d,J＝2.1Hz),142.18(d,J＝17.1Hz),132.33(d,J＝3.0Hz),132.11(d,J＝9.0Hz),131.96(d,J＝7.0Hz),130.83(d,J＝11.0Hz),130.17,129.61(d,J＝1.4Hz),128.56(d,J＝12.5Hz).
31P NMR(162MHz,CDCl3)δ20.47.
HRMS(ESI-TOF)calculated for C20H16N2OP[M+H]+331.1000,found 331.0995.
实施例2：2－二苯基磷氧基喹喔啉的合成
把二苯基磷氧(60.66mg,0.3mmol)和过硫酸钠(95.24mg,0.4mmol)放入反应容器中，用橡皮塞把反应容器的管口封住，接着抽真空、充N2气，如此置换反应容器中的气体三次后，依次加入喹喔啉(25.83mg,0.2mmol)、三氟乙酸(20ul)、水(2ml)和乙腈(2ml)。然后在室温条件下，搅拌2h后取出，乙酸乙酯萃取，有机相减压蒸馏，柱层析，最后得到目标产物2-二苯基磷氧基喹喔啉(47.57mg,产率为72％)。
实施例3：2-二苯基磷氧基喹喔啉的合成
把二苯基磷氧(60.66mg,0.3mmol)和过硫酸钾(108.13mg,0.4mmol)放入反应容器中，用橡皮塞把反应容器的管口封住，接着抽真空、充N2气，如此置换反应容器中的气体三次后，依次加入喹喔啉(25.83mg,0.2mmol)、三氟乙酸(20ul)、水(2ml)和乙腈(2ml)。然后在室温条件下，搅拌2h后取出，乙酸乙酯萃取，有机相减压蒸馏，柱层析，最后得到目标产物2-二苯基磷氧基喹喔啉(51.53mg,产率为78％)。
表1反应在不同氧化剂条件下的效果对比
| 实施例 | 实施例1 | 实施例2 | 实施例3 |
| 氧化剂 | 过硫酸铵 | 过硫酸钠 | 过硫酸钾 |
| 产率 | 70％ | 72％ | 78％ |
实验表明，该反应在以过硫酸铵、过硫酸钠或过硫酸钾作氧化剂时，都能产生预想产物，但在过硫酸钾作为氧化剂时，产率更高。考虑到反应效果，该反应优选在过硫酸钾条件下进行。
实施例4：2-二苯基磷氧基喹喔啉的合成
把二苯基磷氧(60.66mg,0.3mmol)和过硫酸钾(108.13mg,0.4mmol)放入反应容器中，用橡皮塞把反应容器的管口封住，接着抽真空、充N2气，如此置换反应容器中的气体三次后，依次加入喹喔啉(25.83mg,0.2mmol)、水(2ml)和乙腈(2ml)。然后在室温条件下，搅拌2h后取出，乙酸乙酯萃取，有机相减压蒸馏，柱层析，最后得到目标产物2-二苯基磷氧基喹喔啉(50.87mg,产率为77％)。
表2反应中有无三氟乙酸(TFA)的效果对比
| 实施例 | 实施例3 | 实施例4 |
| TFA | 有TFA | 无TFA |
| 产率 | 78％ | 77％ |
实验表明，该反应中有，无TFA对反应几乎没有影响，考虑到反应的经济性及简便性，该反应优选在无TFA的条件下进行。
实施例5：2-二苯基磷氧基喹喔啉的合成
把二苯基磷氧(60.66mg,0.3mmol)和过硫酸钾(108.13mg,0.4mmol)放入反应容器中，用橡皮塞把反应容器的管口封住，接着抽真空、充N2气，如此置换反应容器中的气体三次后，依次加入喹喔啉(25.83mg,0.2mmol)、乙腈(4ml)。然后在室温条件下，搅拌2h后取出，减压蒸馏，柱层析，最后得到目标产物2-二苯基磷氧基喹喔啉(63.42mg,产率为96％)。
表3溶剂对反应的影响
| 实施例 | 实施例4 | 实施例5 |
| 溶剂 | 水和乙腈各2ml | 乙腈4ml |
| 产率 | 77％ | 96％ |
实验表明，该反应在水和乙腈的混合溶剂或仅有乙腈为溶剂的条件下，都可进行反应，但两者产率有较大差距，考率到反应的效率，该反应优选在乙腈为溶剂的条件下进行。
实施例6：2-二苯基磷氧基喹喔啉的合成
把二苯基磷氧(60.66mg,0.3mmol)和过硫酸钾(108.13mg,0.4mmol)放入反应容器中，用橡皮塞把反应容器的管口封住，接着抽真空、充N2气，如此置换反应容器中的气体三次后，依次加入喹喔啉(25.83mg,0.2mmol)、乙腈(4ml)。然后在室温条件下，搅拌2h后取出，减压蒸馏，柱层析，最后得到目标产物2-二苯基磷氧基喹喔啉(19.82mg,产率为30％)。
表4反应中有无氧化剂，效果对比
| 实施例 | 实施例5 | 实施例6 |
| 氧化剂 | 过硫酸钾 | 无氧化剂 |
| 产率 | 96％ | 30％ |
实验表明，实施例5的产率远高于实施例6的产率，说明氧化剂在反应中起到重要作用。考虑到反应的产率，该反应优选在有氧化剂条件下进行。
实施例7：2-二苯基磷氧基-6-溴-3-氯喹喔啉的合成
把二苯基磷氧(60.66mg,0.3mmol)、过硫酸钾(108.13mg,0.4mmol)和7-溴-2-氯喹喔啉(88.73mg,0.2mmol)放入反应容器中，用橡皮塞把反应容器的管口封住，接着抽真空、充N2气，如此置换反应容器中的气体三次后，加入乙腈(4ml)。然后在室温条件下，搅拌2h后取出，减压蒸馏，柱层析，最后得到目标产物2-二苯基磷氧基-6-溴-3-氯喹喔啉(75.42mg,产率为85％)。
2-二苯基磷氧基-6-溴-3-氯喹喔啉的结构式为：
实施例8：2-二苯基磷氧基-3-甲基喹喔啉的合成
把二苯基磷氧(60.66mg,0.3mmol)、过硫酸钾(108.13mg,0.4mmol)放入反应容器中，用橡皮塞把反应容器的管口封住，接着抽真空、充N2气，如此置换反应容器中的气体三次后，依次加入2-甲基喹喔啉(23.23ul,0.2mmol)、乙腈(4ml)。然后在室温条件下，搅拌2h后取出，减压蒸馏，柱层析，最后得到目标产物2-二苯基磷氧基-3-甲基喹喔啉(64.74mg,产率为94％)。
2-二苯基磷氧基-3-甲基喹喔啉的结构式为：
实施例9：2-双(对甲基苯基)氧化膦基喹喔啉的合成
把双(对甲基苯基)氧化膦(69.07mg,0.3mmol)、过硫酸钾(108.13mg,0.4mmol)放入反应容器中，用橡皮塞把反应容器的管口封住，接着抽真空、充N2气，如此置换反应容器中的气体三次后，依次加入喹喔啉(25.83mg,0.2mmol)、乙腈(4ml)。然后在室温条件下，搅拌2h后取出，减压蒸馏，柱层析，最后得到目标产物2-双(对甲基苯基)氧化膦基喹喔啉(69.53mg,产率为97％)。
2-双(对甲基苯基)氧化膦基喹喔啉的结构式为：
实施例10：2-双(4-氯苯基)氧化膦基喹喔啉的合成
把双(4-氯苯基)氧化膦(81.38mg,0.3mmol)、过硫酸钾(108.13mg,0.4mmol)放入反应容器中，用橡皮塞把反应容器的管口封住，接着抽真空、充N2气，如此置换反应容器中的气体三次后，依次加入喹喔啉(25.83mg,0.2mmol)、乙腈(4ml)。然后在室温条件下，搅拌2h后取出，减压蒸馏，柱层析，最后得到目标产物2-双(对甲基苯基)氧化膦基喹喔啉(71.86mg,产率为90％)。
2-双(对甲基苯基)氧化膦基喹喔啉的结构式为：
实施例11：2-二苯基磷氧基-7-溴喹喔啉和2-二苯基磷氧基-6-溴喹喔啉的合成
把二苯基磷氧(60.66mg,0.3mmol)、过硫酸钾(108.13mg,0.4mmol)和6-溴喹喔啉(41.81mg,0.2mmol)放入反应容器中，用橡皮塞把反应容器的管口封住，接着抽真空、充N2气，如此置换反应容器中的气体三次后，加入乙腈(4ml)。然后在室温条件下，搅拌2h后取出，减压蒸馏，柱层析，最后得到目标产物2-二苯基磷氧基-7-溴喹喔啉(59.75mg,产率为73％)和2-二苯基磷氧基-6-溴喹喔啉(16.51mg,产率为22％)。
2-二苯基磷氧基-7-溴喹喔啉的结构式为：
2-二苯基磷氧基-6-溴喹喔啉的结构式为：
实施例12：2-二苯基磷氧基-7-甲氧基喹喔啉和2-二苯基磷氧基-6-甲氧基喹喔啉的合成把二苯基磷氧(60.66mg,0.3mmol)、过硫酸钾(108.13mg,0.4mmol)和6-甲氧基喹喔啉(32.03mg,0.2mmol)放入反应容器中，用橡皮塞把反应容器的管口封住，接着抽真空、充N2气，如此置换反应容器中的气体三次后，加入乙腈(4ml)。然后在室温条件下，搅拌2h后取出，减压蒸馏，柱层析，最后得到目标产物2-二苯基磷氧基-7-甲氧基喹喔啉(51.89mg,产率为72％)和2-二苯基磷氧基-6-甲氧基喹喔啉((18.02mg,产率为25％)。
2-二苯基磷氧基-7-甲氧基喹喔啉的结构式为：
2-二苯基磷氧基-6-甲氧基喹喔啉的结构式为：
从实施例11和实施例12中可以看出，若喹喔啉的苯环上带有基团的化合物与二苯基磷氧类化合物反应，无论是吸电子基团，还是供电子基团，大多数情况有两种产物生成。主要生成的产物(简称主产物)结构可通过喹喔啉的对称轴来判断，主产物的结构特点为：苯环上的基团与C-P键构建的位置在喹喔啉对称轴同侧。
实施例13：2-二苯基磷氧基喹喔啉的合成
把二苯基磷氧(2.02g,10mmol)和过硫酸钾(5.4g,20mmol)放入反应容器中，用橡皮塞把反应容器的管口封住，接着抽真空、充N2气，如此置换反应容器中的气体三次后，依次加入喹喔啉(1.43g,11mmol)、乙腈(200ml)。然后在室温条件下，搅拌2h后，取出、减压蒸馏，接着向浓缩物中加入150ml乙酸乙酯、200ml水，转入分液漏斗中萃取，水相再用乙酸乙酯萃取两次，每次用量为100ml，合并乙酸乙酯相，乙酸乙酯相用150ml饱和食盐水萃取，取有机相，再次减压蒸馏，得到粗品；粗品在35～40℃条件下，加入200ml正己烷，剧烈搅拌约30分钟，趁热减压过滤，最后得到目标产物2-二苯基磷氧基喹喔啉(2.58g,产率为78％)。
实施例14：2-二苯基磷氧基喹喔啉的合成
把二苯基磷氧(2.02g,10mmol)和过硫酸钾(5.4g,20mmol)放入反应容器中，用橡皮塞把反应容器的管口封住，接着抽真空、充N2气，如此置换反应容器中的气体三次后，依次加入喹喔啉(1.43g,11mmol)、乙腈(200ml)。然后在室温条件下，搅拌2h后，取出、减压蒸馏，接着向浓缩物中加入150ml二氯甲烷、200ml水，转入分液漏斗中萃取，水相再用二氯甲烷萃取两次，每次用量为100ml，合并二氯甲烷相，二氯甲烷相用150ml饱和食盐水萃取，取有机相，再次减压蒸馏，得到粗品，粗品在35～40℃条件下，加入200ml正己烷，剧烈搅拌约30分钟，趁热减压过滤，最后得到目标产物2-二苯基磷氧基喹喔啉(2.68g,产率为81％)。
实施例13和实施例14的工艺与其它实施例不一样。在实施例13和实施例14中，无需柱层析，更适宜大规模生产，具备工业生产条件。
显然，本发明的上述实施例仅仅是为清楚也说明本发明所作的举例，而并非是对本发明的实施方式的限定，对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动，这里无法对所有的实施方式予以穷举，凡是属于本发明的技术方案所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明的保护范围之列。
Claims (6)
1.含磷的喹喔啉类化合物的制备方法，所述含磷的喹喔啉类化合物具有式(I)或式(II)所示的结构：
在溶剂中，并在过氧化剂参与的条件下，式(III)所示的喹喔啉类化合物和式(IV)所示的二苯基磷氧类化合物进行反应，得到所述含磷的喹喔啉类化合物；
式中，R1、R2、R3独立地选自氢、C1~C8的烷基、C1~C8的烷氧基、卤素、硝基；
所述溶剂为乙腈。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，R1、R2、R3独立地选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、氟、氯、溴、碘、硝基。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述含磷的喹喔啉类化合物具有下列式中任一所示的结构：
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述喹喔啉类化合物具有下列式中任一所示的结构：
所述二苯基磷氧类化合物具有下列式中任一所示的结构：
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述氧化剂为过硫酸钾（k2S2O8）、过硫酸钠（Na2S2O8）或过硫酸铵（(NH4)2S2O8）。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述喹喔啉类化合物与二苯基磷氧类化合物的摩尔量之比为1：1.5~1.5：1。
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| Date | Code | Title | Description |
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| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| GR01 | Patent grant | ||
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