CN113754578B - 一种合成15n标记的芳胺的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种合成15N标记的芳胺的方法，属于有机合成领域。本发明提供的合成15N标记的芳胺的方法包括如下步骤：步骤1，用锂粉将15N2还原形成Li3 15N；步骤2，将Li3 15N在过渡金属催化剂、配体、碱、相转移催化剂以及溶剂的作用下与卤代芳烃类化合物反应，即得15N标记的芳胺。本发明独创性地提出以15N2作为氮源，以金属锂粉为还原剂，以零价钯为催化剂合成所述的含有15N标记的有机化合物，所以，本发明实现了15N2向含有15N标记的有机化合物的转化，而且还具有反应条件温和，底物官能团兼容性较好，产率高等优点。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成领域，具体涉及一种合成15N标记的芳胺的方法。
背景技术
稳定同位素标记试剂是化合物分子中含有一个或多个稳定性同位素原子，利用其独特的示踪性而进行分析测定的化学试剂。15N标记的分子作为示踪剂已成熟且广泛地应用于农业、生态学、土壤学、地质学、食品安全、生命科学、环境、临床医学、药学等领域。15N标记的分子属于高技术含量、高附加值的科研用试剂，国外在同位素标记试剂方面已形成较为完整的技术和产品链，但出于技术保密和产品垄断等原因，不仅关于合成的技术文献和专利鲜有报道，而且相关的技术标准和检测方法也少见公开发表。
15N标记的分子的合成方法主要包括化学合成法、生物合成法。化学合成法是采用常规的化学反应原理，用稳定同位素标记的基础试剂代替常规试剂，通过化学合成的方法制备目标化合物，常见的使用15N 标记硝酸或者15N标记氯化铵作为基础原料，合成的分子种类也有限；生物合成法是通过动物、植物、酶或微生物的生理代谢过程引入稳定同位素，主要用于合成生命科学领域所需的稳定同位素标记氨基酸及多肽试剂。生物法制备稳定同位素15N标记的试剂时，菌种的选育、培养基组分、氮源的利用与代谢途径的设计都会直接影响到产品的获得和同位素丰度是否被稀释。
发明内容
本发明是为了解决上述问题而进行的，目的在于提供一种合成15N标记的芳胺的方法。
本发明提供了一种合成15N标记的芳胺的方法，具有这样的特征，包括如下步骤：步骤1，用锂粉将15N2还原形成Li3 15N；步骤2，将 Li3 15N在过渡金属催化剂、配体、碱、相转移催化剂以及溶剂的作用下与卤代芳烃类化合物反应，即得15N标记的芳胺。优选地，步骤1 和步骤2为一锅法反应。
本发明提供的一种合成15N标记的芳胺的方法，的反应通式如下：
在本发明提供的合成15N标记的芳胺的方法中，还可以具有这样的特征：其中，卤代芳烃类化合物为氯代芳烃、溴代芳烃或碘代芳烃。
在本发明提供的合成15N标记的芳胺的方法中，还可以具有这样的特征：其中，溴代芳烃为具有式一结构化合物中的至少一种：
式一中，R1-R5均为H；或R2-R5为H，R1选自甲基、乙基、异丙基、苯基、甲氧基、三氟甲氧基中的任意一种；或R1,R2,R4,R5为H， R3选自甲基、叔丁基、三甲基硅基、甲氧基、三氟甲氧基中的任意一种；或R1-R5中任意两个相邻的基团构成部分不饱和或全部不饱和的环状结构，该环状结构上允许含有杂原子或取代基。
在本发明提供的合成15N标记的芳胺的方法中，还可以具有这样的特征：其中，过渡金属催化剂为零价钯催化剂。优选地，零价钯催化剂为三(二亚苄基丙酮)二钯(CAS:51364-51-3)。
在本发明提供的合成15N标记的芳胺的方法中，还可以具有这样的特征：其中，配体为有机膦化合物。优选地，有机膦化合物为2- 双环己基膦-2',6'-二甲氧基联苯(CAS:657408-07-6)、2-二环己基磷 -2,4,6-三异丙基联苯(CAS:564483-18-7)、1,4-双(二苯基膦)丁烷 (CAS:7688-25-7)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(CAS:161265-03-8)、1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦(CAS:98327-87-8)、2-二环己基磷-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯(CAS:787618-22-8)、正丁基二(1-金刚烷基)膦(CAS:321921-71-5)中的任意一种。更优选地，有机膦化合物为 2-二环己基磷-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯(CAS:787618-22-8)或正丁基二(1-金刚烷基)膦(CAS:321921-71-5)。
在本发明提供的合成15N标记的芳胺的方法中，还可以具有这样的特征：其中，碱为碱金属醇盐。优选地，碱金属醇盐为叔丁醇钠(CAS: 865-48-5)。
在本发明提供的合成15N标记的芳胺的方法中，还可以具有这样的特征：其中，相转移催化剂为四烷基卤化铵。优选地，四烷基卤化铵为四丁基溴化钠(CAS:1643-19-2)。
在本发明提供的合成15N标记的芳胺的方法中，还可以具有这样的特征：其中，过渡金属催化剂的摩尔量为卤代芳烃类化合物摩尔量的5％-10％。
在本发明提供的合成15N标记的芳胺的方法中，还可以具有这样的特征：其中，步骤2中反应温度为80℃-200℃。优选地，步骤二中反应温度为120-160℃。更进一步优选地，步骤二中反应温度为150℃。
在本发明提供的合成15N标记的芳胺的方法中，还可以具有这样的特征：其中，步骤2的反应时间为8h-48h。
发明的作用与效果
根据本发明所涉及的以15N2为氮源合成含有15N标记的有机化合物的方法，因为本发明独创性地提出以15N2作为氮源，以金属锂粉为还原剂，以零价钯为催化剂合成所述的含有15N标记的有机化合物，所以，本发明实现了15N2向含有15N标记的有机化合物的转化，而且还具有反应条件温和，底物官能团兼容性较好，产率高等优点。
具体实施方式
为了使本发明实现的技术手段、创作特征、达成目的与功效易于明白了解，以下结合实施例对本发明作具体阐述。
<实施例1>
以15N2为氮源合成含有15N标记的咔唑的方法，步骤如下：
在25mL反应管中加入锂粉42.0mg，充满氮气氛围下在150℃反应4小时，之后向反应体系中依次加入2,2’-二溴联苯156mg，叔丁醇钠96.1mg，三(二亚苄基丙酮)二钯11.4mg，2-二环己基磷 -2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯23.3mg，四丁基溴化铵161mg以及1,4- 二氧六环2mL，得到混合液。混合液在150℃下反应24小时。冷却至室温，并加入饱和食盐水和乙酸乙酯分层。用乙酸乙酯萃取水相3 次。合并有机层，经Na2SO4干燥并过滤。减压除去溶剂。最后，将产物通过柱层析谱纯化。柱层析得到相应的目标产物63.9mg，产率 76％。
产物结构式为：
产物核磁数据为：1H NMR(400MHz,dmso-d6)δ11.36(s,0.5H), 11.12(s,0.5H),8.11(dd,J＝7.8,1.1Hz,2H),7.48(dq,J＝8.2,1.0Hz,2H),7.38(ddd,J＝8.0,7.1,0.9Hz,2H),7.15(ddd,J＝7.9,7.1,1.1Hz, 2H)；13C NMR(101MHz,dmso-d6)δ139.93,125.83,122.70,120.48, 118.80,111.25.
产物质谱数据为：HRMS calcd.for C12H9 15N:169.0778[M]+； found(ESI+):169.0779.
<实施例2>
以氮气为氮源合成含有15N标记的吩噻嗪的方法，步骤如下：
在25mL反应管中加入锂粉42.0mg，充满氮气氛围下在150℃反应4小时，之后依次加入1-溴-2-[(2-溴苯基)硫]苯170mg，叔丁醇钠96.1mg，三(二亚苄基丙酮)二钯11.4mg，正丁基二(1-金刚烷基)膦17.8mg，四丁基溴化铵161mg以及1,4-二氧六环2mL，得混合液。混合液在150℃下反应24小时。冷却至室温，除去溶剂，并加入饱和食盐水和乙酸乙酯分层。用乙酸乙酯萃取水相3次。合并有机层，经Na2SO4干燥并过滤。减压除去溶剂。最后，将产物通过柱层析谱纯化。柱层析得到相应的目标产物62.9mg，产率63％。
产物结构式为：
产物核磁数据为：1H NMR(400MHz,dmso-d6)δ8.69(s,0.5H), 8.47(s,0.5H),6.98(td,J＝7.6,1.5Hz,2H),6.91(dd,J＝7.6,1.4Hz,2H),6.75(td,J＝7.5,1.3Hz,2H),6.71–6.63(m,2H)；13C NMR(100 MHz,dmso-d6)δ142.50,127.90,126.59,122.12,116.65,114.76.
产物质谱数据为：HRMS calcd.for C12H9S15N:201.0498[M]+；found(ESI+):201.0499.
实施例的作用与效果
根据本实施例所涉及的以15N2为氮源合成含有15N标记的有机化合物的方法，因为本发明独创性地提出以15N2作为氮源，以金属锂粉为还原剂，以零价钯为催化剂合成所述的含有15N标记的有机化合物，所以，本实施例实现了15N2向含有15N标记的有机化合物的转化，而且还具有反应条件温和，底物官能团兼容性较好，产率高等优点。
上述实施方式为本发明的优选案例，并不用来限制本发明的保护范围。
Claims (4)
1.一种合成15N标记的芳胺的方法，其特征在于，包括如下步骤：
步骤1，用锂粉将15N2还原形成Li3 15N；
步骤2，将Li3 15N在过渡金属催化剂、配体、碱、相转移催化剂以及溶剂的作用下与卤代芳烃类化合物反应，即得15N标记的芳胺，
其中，所述过渡金属催化剂为三(二亚苄基丙酮)二钯，
所述配体为2-二环己基磷-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯或正丁基二(1-金刚烷基)膦，
所述碱为碱金属醇盐，
所述相转移催化剂为四丁基溴化铵，
所述卤代芳烃类化合物为溴代芳烃，所述溴代芳烃为具有式一结构化合物中的至少一种：
式一中，R1-R5均为H；或
R2-R5为H，R1选自甲基、乙基、异丙基、苯基、甲氧基、三氟甲氧基中的任意一种；或
R1,R2,R4,R5为H，R3选自甲基、叔丁基、三甲基硅基、甲氧基、三氟甲氧基中的任意一种。
2.根据权利要求1所述的合成15N标记的芳胺的方法，其特征在于，
其中，所述过渡金属催化剂的摩尔量为所述卤代芳烃类化合物摩尔量的5％-10％。
3.根据权利要求1所述的合成15N标记的芳胺的方法，其特征在于，
其中，步骤2中反应温度为80℃-200℃。
4.根据权利要求1所述的合成15N标记的芳胺的方法，其特征在于，
其中，步骤2的反应时间为8h-48h。
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| Direct Synthesis of Li3N Thin Layer on Lithium Target Surface for BNCT in N2 Gaseous Conditions;Shintaro Ishiyama;MATERIALS TRANSACTIONS;第54卷;第1765-1769页 * |
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