CN111196750B - 一种苄碘及其衍生物的制备方法 - Google Patents

一种苄碘及其衍生物的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种苄碘及其衍生物的制备方法。所述制备方法包括如下步骤：在硼氢化钠的还原作用下，式I所示苄醇类化合物和单质碘进行反应即得式II所示苄碘及其衍生物；式I和式II中，R表示苯环上的一个或多个取代基，选自芳基、取代或未取代的烷基、卤素和硝基中至少一种。本发明所提供的苄碘及其衍生物的制备方法，科学合理，使用反应性温和和廉价易得的硼氢化钠作为还原剂，碘单质方便易得；另外本发明制备方法还具有操作简便、合成产率高、产品易于纯化、环境友好等特点。

Description

一种苄碘及其衍生物的制备方法
技术领域
本发明涉及一种苄碘及其衍生物的制备方法，属于有机合成领域。
背景技术
苄碘及其衍生物是一类重要的有机化合物，因其化学反应活性高，常作为有机合成或药物合成中间体被广泛用于烷基化反应、醚化反应、酯化反应、交叉偶联反应和有机金属化合物制备等多种化学反应中。
目前苄碘及其衍生物的常用制备方法主要包括通过氯化苄或溴化苄和碘化钠或碘化钾发生的卤素交换反应。这一方法要求以苄氯或苄溴及其衍生物为反应原料，事实上苄氯或苄溴及其衍生物种类有限且不易制备，应用这一方法来制备苄碘及其衍生物有许多困难。此外，反应过程中析出的卤化钠或卤化钾沉淀使得搅拌困难。另一种方法是通过高活性的苄磺酸酯衍生物与碘代试剂通过碘代反应制备，苄磺酸酯衍生物需要预先由苄醇及其衍生物为原料制备。因此开发一种能解决上述技术问题的苄碘及其衍生物的制备方法是非常必要的。
发明内容
本发明的目的是提供一种苄碘及其衍生物的制备方法，该方法是以苄醇类化合物(式I)、碘单质(I2)和硼氢化钠(NaBH4)为反应原料，在溶剂(1,4-二氧六环)中一锅合成得到目标物苄碘及其衍生物(式II)。
具体地，本发明所提供的式II所示苄碘及其衍生物的制备方法，包括如下步骤：
在硼氢化钠的还原作用下，式I所示苄醇类化合物和单质碘进行反应即得式II所示苄碘及其衍生物；
Figure BDA0001871913050000011
式I和式II中，R表示苯环上的一个或多个取代基，选自芳基、取代或未取代的烷基、卤素和硝基中至少一种。
上述的制备方法中，R表示苯环上的一个或两个取代基。
上述的制备方法中，所述芳基为苯基或取代苯基。
上述的制备方法中，所述烷基的碳原子数为1～3；
所述烷基上的取代基为卤素；
所述取代烷基具体可为三氟甲基。
上述的制备方法中，将式I所示苄醇类化合物、所述硼氢化钠和所述反应的溶剂的体系加热至75～85℃，保持25～45分钟，冷却至室温再加入所述单质碘，加热进行封管反应。
所述封管反应的温度可为50～70℃，时间为20～24小时；
所述封管反应结束后，可用水淬灭。
上述的制备方法中，式I所示苄醇类化合物、所述硼氢化钠与所述碘单质的摩尔比为1：1.0～1.2：1，具体可为1：1：1。
上述的制备方法中，所述反应的溶剂为1,4-二氧六环。
所述1,4-二氧六环可简单经过活化分子筛处理，所用分子筛为商品化试剂，可在马弗炉中350～400℃加热5～6小时。
所述反应结束后，反应体系还可依次进行如下纯化步骤：
先进行萃取，取有机层进行洗涤，再进行干燥和柱层析。
其中，所述萃取步骤中，萃取剂为乙酸乙酯；
所述洗涤步骤包括水洗一次；
所述干燥步骤中，干燥剂为无水硫酸镁或无水硫酸钠；干燥时间为0.5小时；
所述柱层析步骤中，所用柱层析柱为200～300目的中性硅胶柱；所用洗脱剂为石油醚。
本发明所提供的苄碘及其衍生物的制备方法，科学合理，使用反应性温和和廉价易得的硼氢化钠作为还原剂，碘单质方便易得；另外本发明制备方法还具有操作简便、合成产率高、产品易于纯化、环境友好等特点。
附图说明
图1为本发明实施例1制备的化合物的1H NMR图谱。
图2为本发明实施例2制备的化合物的1H NMR图谱。
图3为本发明实施例3制备的化合物的1H NMR图谱。
图4为本发明实施例4制备的化合物的1H NMR图谱。
具体实施方式
下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。
下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
下述实施例中所用的溶剂1,4-二氧六环使用前均经过活化分子筛处理，在马弗炉中400℃加热6小时。
实施例一、苄碘(结构式II中R＝H)的制备
在氮气分下向25mL的反应器中，依次加入硼氢化钠(19.0mg，0.5mmol)、苄醇(54.0mg，0.5mmol)和1,4-二氧六环(1mL)，加热到80℃，保持0.5小时后冷却至室温，加入碘粒(126.9mg，0.5mmol)后，密封反应器，60℃反应24小时。待反应体系冷却至室温后，滴加5mL水和5mL乙酸乙酯搅拌10min，再用10mL乙酸乙酯分两次进行萃取，合并有机相。用无水硫酸钠干燥0.5h，过滤后旋转蒸发有机相得到粗产品。粗产品用石油醚为洗脱剂、200～300目中性硅胶柱吸附相柱层析分离，得到纯度大于99％的无色固体产品苄碘98.1mg，分离产率为90％。
苄碘的结构鉴定：
核磁共振数据(如图1所示)：1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-D)δ7.37(d,J＝6.90Hz,2H),7.33–7.18(m,3H),4.45(s,2H).
13C NMR(101MHz,CHLOROFORM-D)δ139.40,128.95,128.86,128.01,5.89.GC-MS数据：m/z:218
分析结果表明，获得的目标产物正确。
实施例二、4-碘苄碘(结构式II中R＝I)
在氮气分下向25mL的反应器中，依次加入硼氢化钠(19.0mg，0.5mmol)、4-碘苄醇(117.0mg，0.5mmol)和1,4-二氧六环(1mL)，加热到80℃，保持0.5小时后冷却至室温，加入碘粒(126.9mg,0.5mmol)后，密封反应器，60℃反应24小时。待反应体系冷却至室温后，滴加5mL水和5mL乙酸乙酯搅拌10min，再用10mL乙酸乙酯分二次进行萃取，合并有机相。用无水硫酸钠干燥0.5h，过滤后旋转蒸发有机相得到粗产品。粗产品用石油醚为洗脱剂、200～300目中性硅胶柱吸附相柱层析分离，得到纯度大于99％的白色固体产品4-碘苄碘113.5mg，分离产率66％。
4-碘苄碘的结构鉴定：
核磁共振数据(如图2所示)：1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-D)δ7.61(d,J＝7.60Hz,2H),7.11(d,J＝7.80Hz,2H),4.37(s,2H).
13C NMR(101MHz,CHLOROFORM-D)δ139.09,138.05,130.65,93.47,4.50.GC-MS数据：m/z:344
分析结果表明，获得的目标产物正确。
实施例三、4-溴苄碘(结构式II中R＝Br)
在氮气分下向25mL的反应器中，依次加入硼氢化钠(19.0mg，0.5mmol)、4-溴苄醇(93.5mg，0.5mmol)和1,4-二氧六环(1mL)，加热到80℃，保持0.5小时后冷却至室温，加入碘粒(126.9mg,0.5mmol)后，密封反应器，60℃反应24小时。待反应体系冷却至室温后，滴加5mL水和5mL乙酸乙酯搅拌10min，再用10mL乙酸乙酯分二次进行萃取，合并有机相。用无水硫酸钠干燥0.5h，过滤后旋转蒸发有机相得到粗产品。粗产品用石油醚为洗脱剂、200～300目中性硅胶柱吸附相柱层析分离，得到纯度大于99％的白色固体产品4-溴苄碘78.7mg，分离产率53％。
4-溴苄碘的结构鉴定：
核磁共振数据(如图3所示)：1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-D)δ7.46–7.34(m,2H),7.30–7.14(m,2H),4.39(s,2H).
13C NMR(101MHz,CHLOROFORM-D)δ138.46,132.08,130.46,121.83,4.36.GC-MS数据：m/z:297
分析结果表明，获得的目标产物正确。
实施例四、4-氯苄碘(结构式II中R＝Cl)
在氮气分下向25mL的反应器中，依次加入硼氢化钠(19.0mg，0.5mmol)、4-氯苄醇(71.3mg，0.5mmol)和1,4-二氧六环(1mL)，加热到80℃，保持0.5小时后冷却至室温，加入碘粒(126.9mg,0.5mmol)后，密封反应器，60℃反应24小时。待反应体系冷却至室温后，滴加5mL水和5mL乙酸乙酯搅拌10min，再用10mL乙酸乙酯分二次进行萃取，合并有机相。用无水硫酸钠干燥0.5h，过滤后旋转蒸发有机相得到粗产品。粗产品用石油醚为洗脱剂、200～300目中性硅胶柱吸附相柱层析分离，得到纯度大于99％的白色固体产品4-氯苄碘75.6mg，分离产率60％。
4-氯苄碘的结构鉴定：
核磁共振数据(如图4所示)：1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-D)δ7.28(m,4H),4.41(s,2H).
13C NMR(101MHz,CHLOROFORM-D)δ138.00,133.75,130.18,129.15,4.33.
GC-MS数据：m/z:252
分析结果表明，获得的目标产物正确。
实施例五、2-碘苄碘(结构式II中R＝I)
在氮气分下向25mL的反应器中，依次加入硼氢化钠(19.0mg，0.5mmol)、2-碘苄醇(117.0mg，0.5mmol)和1,4-二氧六环(1mL)，加热到80℃，保持0.5小时后冷却至室温，加入碘粒(126.9mg,0.5mmol)后，密封反应器，60℃反应24小时。待反应体系冷却至室温后，滴加5mL水和5mL乙酸乙酯搅拌10min，再用10mL乙酸乙酯分二次进行萃取，合并有机相。用无水硫酸钠干燥0.5h，过滤后旋转蒸发有机相得到粗产品。粗产品用石油醚为洗脱剂、200～300目中性硅胶柱吸附相柱层析分离，得到纯度大于99％的白色固体产品2-碘苄碘160.0mg，分离产率93％。
2-碘苄碘的结构鉴定：
核磁共振数据：1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-D)δ7.79(d,J＝7.90Hz,1H),7.46(d,J＝7.70Hz,1H),7.27(d,J＝7.50Hz,1H),6.91(d,J＝6.10Hz,1H),4.53(s,2H).13C NMR(101MHz,CHLOROFORM-D)δ141.49,140.30,129.86,129.61,129.06,99.92,12.43.
GC-MS数据：m/z:344
分析结果表明，获得的目标产物正确。
实施例六、2-溴苄碘(结构式II中R＝Br)
在氮气分下向25mL的反应器中，依次加入硼氢化钠(19.0mg，0.5mmol)、2-溴苄醇(93.5mg，0.5mmol)和1,4-二氧六环(1mL)，加热到80℃，保持0.5小时后冷却至室温，加入碘粒(126.9mg,0.5mmol)后，密封反应器，60℃反应24小时。待反应体系冷却至室温后，滴加5mL水和5mL乙酸乙酯搅拌10min，再用10mL乙酸乙酯分二次进行萃取，合并有机相。用无水硫酸钠干燥0.5h，过滤后旋转蒸发有机相得到粗产品。粗产品用石油醚为洗脱剂、200～300目中性硅胶柱吸附相柱层析分离，得到纯度大于99％的白色固体产品2-溴苄碘93.5mg，分离产率63％。
2-溴苄碘的结构鉴定：
核磁共振数据：1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-D)δ7.52(d,J＝8.00Hz,1H),7.42(d,J＝7.60Hz,1H),7.24(t,J＝7.50Hz,1H),7.11(t,J＝7.70Hz,1H),4.53(s,2H).13C NMR(101MHz,CHLOROFORM-D)δ138.44,133.60,130.72,129.66,128.13,124.20,5.96.
GC-MS数据：m/z:297
分析结果表明，获得的目标产物正确。
实施例七、2-氯苄碘(结构式II中R＝H)
在氮气分下向25mL的反应器中，依次加入硼氢化钠(19.0mg，0.5mmol)、2-氯苄醇(71.3mg，0.5mmol)和1,4-二氧六环(1mL)，加热到80℃，保持0.5小时后冷却至室温，加入碘粒(126.9mg,0.5mmol)后，密封反应器，60℃反应24小时。待反应体系冷却至室温后，滴加5mL水和5mL乙酸乙酯搅拌10min，再用10mL乙酸乙酯分二次进行萃取，合并有机相。用无水硫酸钠干燥0.5h，过滤后旋转蒸发有机相得到粗产品。粗产品用石油醚为洗脱剂、200～300目中性硅胶柱吸附相柱层析分离，得到纯度大于99％的白色固体产品2-氯苄碘69.3mg，分离产率55％。
2-氯苄碘的结构鉴定：
核磁共振数据：1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-D)δ7.43–7.37(m,1H),7.36–7.30(m,1H),7.23–7.16(m,2H),4.52(s,2H).13C NMR(101MHz,CHLOROFORM-D)δ136.84,133.92,130.70,130.27,129.54,127.44,2.57.
GC-MS数据：m/z:252
分析结果表明，获得的目标产物正确。
实施例八、4-甲基苄碘(结构式II中R＝Me)
在氮气分下向25mL的反应器中，依次加入硼氢化钠(19.0mg，0.5mmol)、4-甲基苄醇(61.1mg，0.5mmol)和1,4-二氧六环(1mL)，加热到80℃，保持0.5小时后冷却至室温，加入碘粒(126.9mg,0.5mmol)后，密封反应器，60℃反应24小时。待反应体系冷却至室温后，滴加5mL水和5mL乙酸乙酯搅拌10min，再用10mL乙酸乙酯分二次进行萃取，合并有机相。用无水硫酸钠干燥0.5h，过滤后旋转蒸发有机相得到粗产品。粗产品用石油醚为洗脱剂、200～300目中性硅胶柱吸附相柱层析分离，得到纯度大于99％的白色固体产品4-甲基苄碘107.9mg，分离产率93％。
4-甲基苄碘的结构鉴定：
核磁共振数据：1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-D)δ7.26(d,J＝8.1Hz,2H),7.08(d,J＝7.9Hz,2H),4.43(s,2H),2.30(s,3H).13C NMR(101MHz,CHLOROFORM-D)δ137.88,136.39,129.64,128.74,21.37,6.31.
GC-MS数据：m/z:232
分析结果表明，获得的目标产物正确。
实施例九、2-甲基苄碘(结构式II中R＝Me)
在氮气分下向25mL的反应器中，依次加入硼氢化钠(19.0mg，0.5mmol)、2-甲基苄醇(61.1mg，0.5mmol)和1,4-二氧六环(1mL)，加热到80℃，保持0.5小时后冷却至室温，加入碘粒(126.9mg,0.5mmol)后，密封反应器，60℃反应24小时。待反应体系冷却至室温后，滴加5mL水和5mL乙酸乙酯搅拌10min，再用10mL乙酸乙酯分二次进行萃取，合并有机相。用无水硫酸钠干燥0.5h，过滤后旋转蒸发有机相得到粗产品。粗产品用石油醚为洗脱剂、200～300目中性硅胶柱吸附相柱层析分离，得到纯度大于99％的白色固体产品2-甲基苄碘67.3mg，分离产率58％。
2-甲基苄碘的结构鉴定：
核磁共振数据：1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-D)δ7.37–7.07(m,4H),4.43(s,2H),2.33(s,3H).13C NMR(101MHz,CHLOROFORM-D)δ137.05,136.73,131.04,129.49,128.57,126.65,19.02,5.21.
GC-MS数据：m/z:232
分析结果表明，获得的目标产物正确。
实施例十、4-三氟甲基苄碘(结构式II中R＝CF3)
在氮气分下向25mL的反应器中，依次加入硼氢化钠(19.0mg，0.5mmol)、4-三氟甲基苄醇(88.2mg，0.5mmol)和1,4-二氧六环(1mL)，加热到80℃，保持0.5小时后冷却至室温，加入碘粒(126.9mg,0.5mmol)后，密封反应器，60℃反应24小时。待反应体系冷却至室温后，滴加5mL水和5mL乙酸乙酯搅拌10min，再用10mL乙酸乙酯分二次进行萃取，合并有机相。用无水硫酸钠干燥0.5h，过滤后旋转蒸发有机相得到粗产品。粗产品用石油醚为洗脱剂、200～300目中性硅胶柱吸附相柱层析分离，得到纯度大于99％的白色固体产品4-三氟甲基苄碘114.4mg，分离产率80％。
4-三氟甲基苄碘的结构鉴定：
核磁共振数据：1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-D)δ7.55(d,J＝8.30Hz,2H),7.47(d,J＝8.30Hz,2H),4.45(s,2H).13C NMR(101MHz,CHLOROFORM-D)δ143.47,130.25,129.92,129.18,125.96,125.92,125.41,122.70,3.36.
GC-MS数据：m/z:286
分析结果表明，获得的目标产物正确。
实施例十一、4-硝基苄碘(结构式II中R＝NO2)
在氮气分下向25mL的反应器中，依次加入硼氢化钠(19.0mg，0.5mmol)、4-硝基苄醇(76.6mg，0.5mmol)和1,4-二氧六环(1mL)，加热到80℃，保持0.5小时后冷却至室温，加入碘粒(126.9mg,0.5mmol)后，密封反应器，60℃反应24小时。待反应体系冷却至室温后，滴加5mL水和5mL乙酸乙酯搅拌10min，再用10mL乙酸乙酯分二次进行萃取，合并有机相。用无水硫酸钠干燥0.5h，过滤后旋转蒸发有机相得到粗产品。粗产品用石油醚：乙酸乙酯＝5:1为洗脱剂、200～300目中性硅胶柱吸附相柱层析分离，得到纯度大于99％的白色固体产品4-硝基苄碘50.0mg，分离产率38％。
4-硝基苄碘的结构鉴定：
核磁共振数据：1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-D)δ8.22–8.10(m,2H),7.57–7.42(m,2H),4.47(s,2H).13C NMR(101MHz,CHLOROFORM-D)δ147.35,146.88,129.72,124.23,2.19.
GC-MS数据：m/z:263
分析结果表明，获得的目标产物正确。
实施例十二、3,4-二甲基苄碘(结构式II中R＝CH3,CH3)
在氮气分下向25mL的反应器中，依次加入硼氢化钠(19.0mg，0.5mmol)、3,4-二甲基苄醇(68.1mg，0.5mmol)和1,4-二氧六环(1mL)，加热到80℃，保持0.5小时后冷却至室温，加入碘粒(126.9mg,0.5mmol)后，密封反应器，60℃反应24小时。待反应体系冷却至室温后，滴加5mL水和5mL乙酸乙酯搅拌10min，再用10mL乙酸乙酯分二次进行萃取，合并有机相。用无水硫酸钠干燥0.5h，过滤后旋转蒸发有机相得到粗产品。粗产品用石油醚为洗脱剂、200～300目中性硅胶柱吸附相柱层析分离，得到纯度大于99％的白色固体产品3,4-二甲基苄碘49.2mg，分离产率40％。
3,4-二甲基苄碘的结构鉴定：
核磁共振数据：1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-D)δ7.15(s,1H),7.11(d,J＝7.80Hz,1H),7.04(d,J＝7.70Hz,1H),4.42(s,2H),2.23(s,3H),2.21(s,3H).13C NMR(101MHz,CHLOROFORM-D)δ137.20,136.77,136.67,130.19,130.07,126.24,19.82,19.68,6.55.
GC-MS数据：m/z:246
分析结果表明，获得的目标产物正确。
实施例十三、3,4-二氯苄碘(结构式II中R＝Cl,Cl)
在氮气分下向25mL的反应器中，依次加入硼氢化钠(19.0mg，0.5mmol)、3,4-二氯苄醇(88.5mg，0.5mmol)和1,4-二氧六环(1mL)，加热到80℃，保持0.5小时后冷却至室温，加入碘粒(126.9mg,0.5mmol)后，密封反应器，60℃反应24小时。待反应体系冷却至室温后，滴加5mL水和5mL乙酸乙酯搅拌10min，再用10mL乙酸乙酯分二次进行萃取，合并有机相。用无水硫酸钠干燥0.5h，过滤后旋转蒸发有机相得到粗产品。粗产品用石油醚为洗脱剂、200～300目中性硅胶柱吸附相柱层析分离，得到纯度大于99％的白色固体产品3,4-二氯苄碘89.0mg，分离产率62％。
3,4-二氯苄碘的结构鉴定：
核磁共振数据：1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-D)δ7.45(s,1H),7.35(d,J＝8.30Hz,1H),7.18(d,J＝8.30Hz,1H),4.35(s,2H).13C NMR(101MHz,CHLOROFORM-D)δ139.59,132.73,131.97,130.87,130.63,128.19,2.76.
GC-MS数据：m/z:287
分析结果表明，获得的目标产物正确。
实施例十四、2-碘甲基萘(结构式II中R＝Ph)
在氮气分下向25mL的反应器中，依次加入硼氢化钠(19.0mg，0.5mmol)、2-萘甲醇(79.1mg，0.5mmol)和1,4-二氧六环(1mL)，加热到80℃，保持0.5小时后冷却至室温，加入碘粒(126.9mg,0.5mmol)后，密封反应器，60℃反应24小时。待反应体系冷却至室温后，滴加5mL水和5mL乙酸乙酯搅拌10min，再用10mL乙酸乙酯分二次进行萃取，合并有机相。用无水硫酸钠干燥0.5h，过滤后旋转蒸发有机相得到粗产品。粗产品用石油醚为洗脱剂、200～300目中性硅胶柱吸附相柱层析分离，得到纯度大于99％的白色固体产品2-碘甲基萘104.5mg，分离产率78％。
2-碘甲基萘的结构鉴定：
核磁共振数据：1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-D)δ7.87–7.62(m,4H),7.52–7.36(m,3H),4.60(s,2H).13C NMR(101MHz,CHLOROFORM-D)δ136.70,133.38,132.91,128.87,127.92,127.85,127.16,127.06,126.59,126.50,6.64.
GC-MS数据：m/z:268
分析结果表明，获得的目标产物正确。

Claims (7)

1.式II所示苄碘及其衍生物的制备方法，包括如下步骤：
在硼氢化钠的还原作用下，式I所示苄醇类化合物和单质碘进行反应即得式II所示苄碘及其衍生物；
所述反应的溶剂为1,4-二氧六环；
Figure FDA0002673337200000011
式I和式II中，R表示苯环上的一个或多个取代基，选自芳基、取代或未取代的烷基、卤素和硝基中至少一种；
所述烷基上的取代基为卤素。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：R表示苯环上的一个或两个取代基。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：所述芳基为苯基。
4.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：所述烷基的碳原子数为1～3。
5.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：将式I所示苄醇类化合物、所述硼氢化钠和所述反应的溶剂的体系加热至75～85℃，保持25～45分钟，冷却至室温后再加入所述单质碘，加热进行封管反应。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于：所述封管反应的温度为50～70℃，时间为20～24小时。
7.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：式I所示苄醇类化合物、所述硼氢化钠与所述碘单质的摩尔比为1：1.0～1.2：1。
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