CN112028907B - 一种γ-丁内酯并异恶唑啉双环骨架化合物的制备方法 - Google Patents

一种γ-丁内酯并异恶唑啉双环骨架化合物的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种γ‑丁内酯并异恶唑啉双环骨架化合物的制备方法，将重氮化合物和亚硝酸脂类化合物在有机溶剂中于25‑80℃下反应，反应完全后得到γ‑丁内酯并恶唑啉双环骨架化合物。本发明的制备方法具有原料来源丰富、反应底物普适性广、操作简便等优点。

Description

一种γ-丁内酯并异恶唑啉双环骨架化合物的制备方法
技术领域
本发明涉及杂环化合物合成技术领域，尤其涉及一种γ-丁内酯并异恶唑啉双环骨架化合物的制备方法。
背景技术
众所周知，γ-丁内酯与异恶唑啉作为两种重要的杂环化合物的结构单元，在药物分子，材料以及天然产物中广泛存在。虽然目前制备这两种骨架的方法很多，但是对于γ-丁内酯并异恶唑啉双环骨架的构建还十分不完善。而对于兼顾这两种结构单元的γ-丁内酯并异恶唑啉双环骨架在医药、材料和金属配合物无疑有着很好的应用前景。因此，实现γ-丁内酯并异恶唑啉双环骨架的快速制备具有很高的实用价值。
通过调查发现，目前合成γ-丁内酯并异恶唑啉双环骨架的方法都存在一些不足之处，诸如反应操作繁琐、产率低、底物范围窄等。例如：
(1)Luisa Garanti等人报道了利用特殊的1-氯代肟骨架在碱的作用下制备γ-丁内酯并异恶唑啉双环骨架的方法。但是，该方法需要使用到高温以及大量剧毒的苯，且原料制备困难。与此同时，该反应只能以较低的产率得到两例产物(41％，37％)，并不具备良好的实用价值。(参见：GarantiLusia,J.Heterocycl.Chem.1980,17,609-611)；
(2)Alfred Hassner等人报道了利用次氯酸钠氧化特殊的肟骨架经经氧化物来生成γ-丁内酯并异恶唑啉双环骨架的方法。该过程需要低温且操作较为繁琐，原料制备不易，需要大量使用硝酸银等昂贵，危险化学试剂，既带来安全隐患也会造成严重的环境污染。与此同时，该方法也只能以极低的产率得到一例产物(24％)。(参见：Hassner Alfred,J.Org.Chem.1989,54,5277-5286)。
综上所述，目前报道的合成γ-丁内酯并异恶唑啉双环骨架的方法，大都具备以下缺点：原料制备复杂、反应过程比较繁琐、反应条件相对苛刻、适用范围狭窄、产率比较低。因此，发展一种原料来源丰富、操作简便、官能团兼容性强、底物普适性好、绿色安全的制备γ-丁内酯并异恶唑啉双环骨架方法显得尤为重要。
发明内容
为解决上述技术问题，本发明的目的是提供一种γ-丁内酯并异恶唑啉双环骨架化合物的制备方法，本发明的制备方法具有原料来源丰富、反应底物普适性广、操作简便等优点。
本发明的一种γ-丁内酯并异恶唑啉双环骨架化合物的制备方法，包括以下步骤：
将重氮化合物和亚硝酸脂类化合物在有机溶剂中于25-80℃下反应，反应完全后得到所述γ-丁内酯并恶唑啉双环骨架化合物，其中，所述重氮化合物和的γ-丁内酯并异恶唑啉双环骨架化合物结构式依次如下：
Figure BDA0002674367610000021
其中，R1和R2分别独立地选自氢、C1-C8烷基、苯基、取代苯基或萘基，所述取代苯基上的取代基选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、C1-C6氟代烷基、氰基和C1-C6烷硫基中的一种或几种；
R3、R4和R5分别独立地选自氢或C1-C4烷基。
进一步地，R1和R2分别独立地选自氢、甲基、环己基、环己烯基、环庚烯基、3-甲基环己烯基、4,4-二甲基环己烯基、苯基、取代苯基或萘基，所述取代苯基上的取代基选自氟、氯、溴、氰基、甲硫基、甲基、甲氧基和三氟甲基中的一种或两种。
进一步地，R3、R4和R5分别独立地选自氢或甲基。
进一步地，所述亚硝酸脂类化合物为亚硝酸异丙酯、亚硝酸丁酯、亚硝酸异丁酯和亚硝酸叔丁酯中的一种或几种。优选地，亚硝酸脂类化合物为亚硝酸叔丁酯(tBuONO)。
进一步地，所述有机溶剂为乙腈，甲苯，氯仿，四氢呋喃，二甲亚砜，硝基甲烷和N,N-二甲基甲酰胺中的一种或几种。优选地，有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺。
进一步地，所述重氮化合物和亚硝酸脂类化合物的摩尔比为1:1-1:4。优选地，重氮化合物和亚硝酸脂类化合物的摩尔比为1:3。
进一步地，反应时间为12-24小时。优选地，反应时间为12小时。
优选地，反应温度为25-40℃，更优选为25℃。
进一步地，反应在空气中进行。
进一步地，反应结束后，还包括用饱和氯化钠溶液淬灭反应，且分离出γ-丁内酯并异恶唑啉双环骨架化合物的步骤。
进一步地，淬灭反应后用乙酸乙酯萃取产物，除去溶剂、硅胶吸附后通过柱层析即可得产物γ-丁内酯并异恶唑啉双环骨架化合物。
借由上述方案，本发明至少具有以下优点：
1、本发明使用的反应底物廉价易获得，克级规模反应良好，有很好的医药及工业应用前景。
2、本发明无需任何催化剂或者添加剂，可在低至室温的空气条件下进行，符合绿色安全的要求。
3、本发明原子经济性高，副产物无毒害；反应体系简单且底物范围广，官能团兼容性好，反应条件温和，操作及后处理方便，弥补了现有合成方法的缺陷。
4、通过底物的结构选择，选择特定的环状烯烃化合物，还可以快速构建一些更为特殊的三环骨架化合物。
上述说明仅是本发明技术方案的概述，为了能够更清楚了解本发明的技术手段，并可依照说明书的内容予以实施，以下以本发明的较佳实施例并配合详细说明如后。
具体实施方式
下面结合实施例，对本发明的具体实施方式作进一步详细描述。以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
实施例一
Figure BDA0002674367610000031
往反应瓶中依次加入化合物1a(10mmol,2.02g)、溶剂干燥的N,N-二甲基甲酰胺(30mL)、化合物2(30mmol,3.09g)；然后在空气中25℃的条件下反应20小时；反应结束后，用饱和氯化钠溶液淬灭，再用乙酸乙酯萃取后，利用旋转蒸发仪除去溶剂、硅胶吸附，最后用乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂进行柱层析即可得产物3a，收率为81％。所制得产物的主要测试数据如下，通过分析可知，实际合成产物与理论分析一致。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.54–7.32(m,5H),5.76(d,J＝12.5Hz,1H),4.76(t,J＝8.6Hz,1H),4.45(t,J＝8.6Hz,1H),4.37(dt,J＝12.5,8.6Hz,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ158.1,157.2,134.7,129.7,129.1,126.8,94.3,69.9,54.4；HRMS(ESI-TOF):AnalCalcd.For.C11H9NNaO3 ++MeOH:258.0737,Found:258.0752；IR(neat,cm-1):υ3035,2919,2850,1781,1622,1077,755,696。
实施例二
Figure BDA0002674367610000041
往反应试管中依次加入化合物1b(10mmol,2.20g)、溶剂干燥的N,N-二甲基甲酰胺(30mL)、化合物2(30mmol,3.09g)；然后在空气中25℃的条件下反应16小时；反应结束后，用饱和氯化钠溶液淬灭，再用乙酸乙酯萃取后，利用旋转蒸发仪除去溶剂、硅胶吸附，最后用乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂进行柱层析即可得产物3b，收率为84％。所制得产物的主要测试数据如下，通过分析可知，实际合成产物与理论分析一致。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.52–7.34(m,2H),7.22–7.01(m,2H),5.76(d,J＝12.6Hz,1H),4.77(t,J＝8.8Hz,1H),4.46(t,J＝8.8Hz,1H),4.36(dt,J＝12.6,8.8Hz,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ163.3(d,J＝249.4Hz),158.1,157.3,130.5(d,J＝3.3Hz),128.9(d,J＝8.6Hz),116.2(d,J＝21.9Hz),93.5,69.9,54.4；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-111.0；HRMS(ESI-TOF):Anal Calcd.For.C11H8FNNaO3 ++MeOH:276.0643,Found:276.0657；IR(neat,cm-1):υ2919,2850,1774,1634,1510,1228,1081,847,800。
实施例三
Figure BDA0002674367610000042
往反应试管中依次加入化合物1c(0.2mmol,47.3mg)、溶剂干燥的N,N-二甲基甲酰胺(2mL)、化合物2(0.6mmol,73μL)；然后在空气中25℃的条件下反应12小时；反应结束后，用饱和氯化钠溶液淬灭，再用乙酸乙酯萃取后，利用旋转蒸发仪除去溶剂、硅胶吸附，最后用乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂进行柱层析即可得产物3c，收率为89％。所制得产物的主要测试数据如下，通过分析可知，实际合成产物与理论分析一致。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.54–7.29(m,4H),5.74(d,J＝12.6Hz,1H),4.77(t,J＝8.8Hz,1H),4.45(t,J＝8.8Hz,1H),4.34(dt,J＝12.6,8.8Hz,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ157.9,157.3,135.6,133.3,129.3,128.2,93.4,69.8,54.5；HRMS(ESI-TOF):AnalCalcd.For.C11H8ClNNaO3 ++MeOH:292.0347,Found:292.0359；IR(neat,cm-1):υ2924,2852,1776,1637,1492,1291,1082,848,803。
实施例四
Figure BDA0002674367610000051
往反应试管中依次加入化合物1d(0.2mmol,56.2mg)、溶剂干燥的N,N-二甲基甲酰胺(2mL)、化合物2(0.6mmol,73μL)；然后在空气中25℃的条件下反应12小时；反应结束后，用饱和氯化钠溶液淬灭，再用乙酸乙酯萃取后，利用旋转蒸发仪除去溶剂、硅胶吸附，最后用乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂进行柱层析即可得产物3d，收率为78％。所制得产物的主要测试数据如下，通过分析可知，实际合成产物与理论分析一致。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.58(d,J＝8.5Hz,2H),7.31(d,J＝8.5Hz,2H),5.73(d,J＝12.6Hz,1H),4.77(t,J＝8.8Hz,1H),4.45(t,J＝8.8Hz,1H),4.33(dt,J＝12.6,8.8Hz,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ157.8,157.2,133.8,132.3,128.4,123.8,93.4,69.8,54.6；HRMS(ESI-TOF):Anal Calcd.For.C11H8 79BrNNaO3 ++MeOH:335.9842,C11H8 81BrNNaO3 ++MeOH:337.9821,Found:335.9850,337.9837；IR(neat,cm-1):υ2920,2851,1776,1630,1490,1290,1081,1068,919,847。
实施例五
Figure BDA0002674367610000052
往反应试管中依次加入化合物1e(0.2mmol,45.4mg)、溶剂干燥的N,N-二甲基甲酰胺(2mL)、化合物2(0.6mmol,73μL)；然后在空气中25℃的条件下反应12小时；反应结束后，用饱和氯化钠溶液淬灭，再用乙酸乙酯萃取后，利用旋转蒸发仪除去溶剂、硅胶吸附，最后用乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂进行柱层析即可得产物3e，收率为90％。所制得产物的主要测试数据如下，通过分析可知，实际合成产物与理论分析一致。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.92(d,J＝8.3Hz,2H),7.71(d,J＝8.3Hz,2H),6.03(d,J＝12.2Hz,1H),4.83–4.75(m,1H),4.73–4.59(m,2H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ159.4,159.2,141.6,132.9,128.5,118.7,112.0,91.9,70.4,54.3；HRMS(ESI-TOF):AnalCalcd.For.C12H8N2NaO3 ++MeOH:283.0689,Found:283.0697；IR(neat,cm-1):υ2918,2850,2226,1778,1633,1288,1082,851。
实施例六
Figure BDA0002674367610000061
往反应试管中依次加入化合物1f(0.2mmol,49.7mg)、溶剂干燥的N,N-二甲基甲酰胺(2mL)、化合物2(0.6mmol,73μL)；然后在空气中25℃的条件下反应12小时；反应结束后，用饱和氯化钠溶液淬灭，再用乙酸乙酯萃取后，利用旋转蒸发仪除去溶剂、硅胶吸附，最后用乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂进行柱层析即可得产物3f，收率为97％。所制得产物的主要测试数据如下，通过分析可知，实际合成产物与理论分析一致。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.48–7.42(m,2H),7.36–7.30(m,2H),5.90(d,J＝12.2Hz,1H),4.79–4.71(m,1H),4.69–4.58(m,2H),2.49(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ159.48,159.46,139.9,132.0,128.3,126.1,93.0,70.4,53.4,14.7；HRMS(ESI-TOF):AnalCalcd.For.C12H11NNaO3S++MeOH:304.0614,Found:304.0618；IR(neat,cm-1):υ2919,2850,1779,1717,1636,1288,1083,957,919,844。
实施例七
Figure BDA0002674367610000062
往反应试管中依次加入化合物1g(0.2mmol,43.2mg)、溶剂干燥的N,N-二甲基甲酰胺(2mL)、化合物2(0.6mmol,73μL)；然后在空气中25℃的条件下反应12小时；反应结束后，用饱和氯化钠溶液淬灭，再用乙酸乙酯萃取后，利用旋转蒸发仪除去溶剂、硅胶吸附，最后用乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂进行柱层析即可得产物3g，收率为83％。所制得产物的主要测试数据如下，通过分析可知，实际合成产物与理论分析一致。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.57–7.51(m,1H),7.34–7.27(m,2H),7.25–7.21(m,1H),5.96(d,J＝12.7Hz,1H),4.78(t,J＝8.8Hz,1H),4.47(t,J＝8.8Hz,1H),4.29(dt,J＝12.7,8.8Hz,1H),2.29(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ158.1,157.0,135.5,133.2,131.0,129.3,126.7,125.8,92.0,70.2,53.7,19.3；HRMS(ESI-TOF):Anal Calcd.For.C12H11NNaO3 ++MeOH:272.0893,Found:272.0906；IR(neat,cm-1):υ2912,2851,1782,1635,1290,1063,924,840,763。
实施例八
Figure BDA0002674367610000071
往反应试管中依次加入化合物1h(0.2mmol,46.4mg)、溶剂干燥的N,N-二甲基甲酰胺(2mL)、化合物2(0.6mmol,73μL)；然后在空气中25℃的条件下反应12小时；反应结束后，用饱和氯化钠溶液淬灭，再用乙酸乙酯萃取后，利用旋转蒸发仪除去溶剂、硅胶吸附，最后用乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂进行柱层析即可得产物3h，收率为67％。所制得产物的主要测试数据如下，通过分析可知，实际合成产物与理论分析一致。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.56(d,J＝7.4Hz,1H),7.39–7.33(m,1H),7.07–7.01(m,1H),6.92(d,J＝8.3Hz,1H),5.84(d,J＝12.9Hz,1H),4.77(t,J＝8.9Hz,1H),4.52(t,J＝8.9Hz,1H),4.12(dt,J＝12.9,8.9Hz,1H),3.84(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ158.6,158.0,155.7,129.8,126.0,124.4,121.1,110.2,90.3,71.0,55.5,54.4；HRMS(ESI-TOF):Anal Calcd.For.C12H11NNaO4 ++MeOH:288.0842,Found:288.0851；IR(neat,cm-1):υ2918,2849,1780,1622,1463,1250,1076,985,855,763。
实施例九
Figure BDA0002674367610000072
往反应试管中依次加入化合物1i(0.2mmol,56.2mg)、溶剂干燥的N,N-二甲基甲酰胺(2mL)、化合物2(0.6mmol,73μL)；然后在空气中25℃的条件下反应12小时；反应结束后，用饱和氯化钠溶液淬灭，再用乙酸乙酯萃取后，利用旋转蒸发仪除去溶剂、硅胶吸附，最后用乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂进行柱层析即可得产物3i，收率为87％。所制得产物的主要测试数据如下，通过分析可知，实际合成产物与理论分析一致。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.78–7.70(m,1H),7.63–7.57(m,1H),7.47–7.29(m,1H),7.31–7.25(m,1H),6.02(d,J＝12.2Hz,1H),4.90(t,J＝9.0Hz,1H),4.66(t,J＝9.0Hz,1H),4.11(dt,J＝12.2,9.0Hz,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ157.9,157.0,136.0,132.7,130.4,128.3,126.9,121.3,92.6,71.0,55.2；HRMS(ESI-TOF):Anal Calcd.For.C11H8 79BrNNaO3 ++MeOH:335.9842,C11H8 81BrNNaO3 ++MeOH:337.9821,Found:335.9852,337.9834；IR(neat,cm-1):υ2918,2850,1783,1629,1359,1292,1081,925,766。
实施例十
Figure BDA0002674367610000081
往反应试管中依次加入化合物1j(0.2mmol,54.0mg)、溶剂干燥的N,N-二甲基甲酰胺(2mL)、化合物2(0.6mmol,73μL)；然后在空气中25℃的条件下反应12小时；反应结束后，用饱和氯化钠溶液淬灭，再用乙酸乙酯萃取后，利用旋转蒸发仪除去溶剂、硅胶吸附，最后用乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂进行柱层析即可得产物3j，收率为70％。所制得产物的主要测试数据如下，通过分析可知，实际合成产物与理论分析一致。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.73–7.67(m,2H),7.67–7.57(m,2H),5.83(d,J＝12.5Hz,1H),4.81(t,J＝8.8Hz,1H),4.50(t,J＝8.8Hz,1H),4.38(dt,J＝12.5,8.8Hz,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ157.6,157.2,136.1,130.1,129.8,126.5(q,J＝3.7Hz),123.7(q,J＝3.8Hz),93.1,69.7,54.9；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-62.8；HRMS(ESI-TOF):AnalCalcd.For.C12H8F3NNaO3 ++MeOH:326.0611,Found:326.0624；IR(neat,cm-1):υ2918,2850,1776,1636,1331,1130,1083,1071,895,802,705。
实施例十一
Figure BDA0002674367610000082
往反应试管中依次加入化合物1k(0.2mmol,59.8mg)、溶剂干燥的N,N-二甲基甲酰胺(2mL)、化合物2(0.6mmol,73μL)；然后在空气中25℃的条件下反应12小时；反应结束后，用饱和氯化钠溶液淬灭，再用乙酸乙酯萃取后，利用旋转蒸发仪除去溶剂、硅胶吸附，最后用乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂进行柱层析即可得产物3k，收率为92％。所制得产物的主要测试数据如下，通过分析可知，实际合成产物与理论分析一致。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.84–7.78(m,1H),7.70–7.63(m,1H),7.35–7.26(m,1H),6.06(d,J＝11.7Hz,1H),4.91–4.57(m,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ160.8,159.6,159.2,158.3,134.1,134.0,131.49,131.46,125.8,125.7,118.5,118.3,116.7,116.6,86.9,86.8,70.44,70.42,53.1；19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-118.2；HRMS(ESI-TOF):AnalCalcd.For.C11H7 79BrFNNaO3 ++MeOH:353.9748,C11H7 81BrFNNaO3 ++MeOH:355.9727,Found:353.9733,355.9744；IR(neat,cm-1):υ3066,2922,2851,1785,1635,1481,1289,1079,1067,871,825。
实施例十二
Figure BDA0002674367610000091
往反应试管中依次加入化合物1l(0.2mmol,59.8mg)、溶剂干燥的N,N-二甲基甲酰胺(2mL)、化合物2(0.6mmol,73μL)；然后在空气中25℃的条件下反应12小时；反应结束后，用饱和氯化钠溶液淬灭，再用乙酸乙酯萃取后，利用旋转蒸发仪除去溶剂、硅胶吸附，最后用乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂进行柱层析即可得产物3l，收率为86％。所制得产物的主要测试数据如下，通过分析可知，实际合成产物与理论分析一致。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.48(t,J＝8.0Hz,1H),7.43–7.37(m,1H),7.36–7.29(m,1H),5.85(d,J＝12.7Hz,1H),4.83(t,J＝8.9Hz,1H),4.52(t,J＝8.9Hz,1H),4.29(dt,J＝12.7,8.9Hz,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ160.7,158.2,157.75,157.72,128.55,128.51,128.27,128.24,123.5,123.41,122.37,122.2,119.5,119.3,87.71,87.68,69.99,69.96,54.23,54.22；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-115.2；HRMS(ESI-TOF):AnalCalcd.For.C11H7 79BrFNNaO3 ++MeOH:353.9748,C11H7 81BrFNNaO3 ++MeOH:355.9727,Found:353.9733,355.9745；IR(neat,cm-1):υ3077,2958,2925,2852,1790,1640,1487,1286,1066,890,850,839,808。
实施例十三
Figure BDA0002674367610000101
往反应试管中依次加入化合物1m(0.2mmol,50.5mg)、溶剂干燥的N,N-二甲基甲酰胺(2mL)、化合物2(0.6mmol,73μL)；然后在空气中25℃的条件下反应12小时；反应结束后，用饱和氯化钠溶液淬灭，再用乙酸乙酯萃取后，利用旋转蒸发仪除去溶剂、硅胶吸附，最后用乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂进行柱层析即可得产物3m，收率为71％。所制得产物的主要测试数据如下，通过分析可知，实际合成产物与理论分析一致。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.97–7.86(m,2H),7.74–7.63(m,2H),7.60–7.53(m,2H),7.52–7.47(m,1H),6.33(d,J＝12.7Hz,1H),4.75(t,J＝8.8Hz,1H),4.55(t,J＝8.8Hz,1H),4.40(dt,J＝12.7,8.8Hz,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ158.2,157.3,133.8,130.5,130.2,130.1,129.3,127.1,126.3,125.3,124.4,122.2,92.4,70.3,53.7；HRMS(ESI-TOF):AnalCalcd.For.C15H11NNaO3 ++MeOH:308.0893,Found:308.0903；IR(neat,cm-1):υ3054,2918,2850,1778,1626,1286,1067,929,795,779,741。
实施例十四
Figure BDA0002674367610000102
往反应试管中依次加入化合物1n(0.2mmol,25.2mg)、溶剂干燥的N,N-二甲基甲酰胺(2mL)、化合物2(0.6mmol,73μL)；然后在空气中25℃的条件下反应12小时；反应结束后，用饱和氯化钠溶液淬灭，再用乙酸乙酯萃取后，利用旋转蒸发仪除去溶剂、硅胶吸附，最后用乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂进行柱层析即可得产物3n，收率为67％。所制得产物的主要测试数据如下，通过分析可知，实际合成产物与理论分析一致。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.01–4.93(m,1H),4.85–4.74(m,1H),4.52–4.26(m,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ158.1,156.5,78.1,70.4,49.0；HRMS(ESI-TOF):AnalCalcd.For.C5H5NNaO3 ++MeOH:182.0424,Found:182.0422；IR(neat,cm-1):υ2921,2888,2852,1771,1628,1276,1080,888,852,824,747。
实施例十五
Figure BDA0002674367610000111
往反应试管中依次加入化合物1o(0.2mmol,28.0mg)、溶剂干燥的N,N-二甲基甲酰胺(2mL)、化合物2(0.6mmol,73μL)；然后在空气中25℃的条件下反应24小时；反应结束后，用饱和氯化钠溶液淬灭，再用乙酸乙酯萃取后，利用旋转蒸发仪除去溶剂、硅胶吸附，最后用乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂进行柱层析即可得产物3o，收率为76％。所制得产物的主要测试数据如下，通过分析可知，实际合成产物与理论分析一致。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.93(dq,J＝12.4,6.2Hz,1H),4.73(t,J＝8.9Hz,1H),4.31(t,J＝8.9Hz,1H),3.95(dt,J＝12.4,8.9Hz,1H),1.66(d,J＝6.2Hz,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ158.5,157.6,89.6,69.8,53.7,18.2；HRMS(ESI-TOF):AnalCalcd.For.C6H7NNaO3 ++MeOH:196.0580,Found:196.0576；IR(neat,cm-1):υ2986,2918,2850,1771,1633,1292,1076,890,847。
实施例十六
Figure BDA0002674367610000112
往反应试管中依次加入化合物1p(0.2mmol,30.8mg)、溶剂干燥的N,N-二甲基甲酰胺(2mL)、化合物2(0.6mmol,73μL)；然后在空气中25℃的条件下反应24小时；反应结束后，用饱和氯化钠溶液淬灭，再用乙酸乙酯萃取后，利用旋转蒸发仪除去溶剂、硅胶吸附，最后用乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂进行柱层析即可得产物3p，收率为78％。所制得产物的主要测试数据如下，通过分析可知，实际合成产物与理论分析一致。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.63(t,J＝9.2Hz,1H),4.40(t,J＝9.2Hz,1H),4.15(t,J＝9.2Hz,1H),1.71(s,3H),1.42(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ158.8,155.7,95.2,66.6,55.5,26.9,21.9；HRMS(ESI-TOF):Anal Calcd.For.C7H9NNaO3 +:178.0475,Found:178.0462；IR(neat,cm-1):υ2978,2934,1719,1579,1277,1222,1150,949。
实施例十七
Figure BDA0002674367610000121
往反应试管中依次加入化合物1q(0.2mmol,41.7mg)、溶剂干燥的N,N-二甲基甲酰胺(2mL)、化合物2(0.6mmol,73μL)；然后在空气中25℃的条件下反应12小时；反应结束后，用饱和氯化钠溶液淬灭，再用乙酸乙酯萃取后，利用旋转蒸发仪除去溶剂、硅胶吸附，最后用乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂进行柱层析即可得产物3q，收率为61％。所制得产物的主要测试数据如下，通过分析可知，实际合成产物与理论分析一致。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.66(t,J＝8.9Hz,1H),4.48(dd,J＝12.8,8.2Hz,1H),4.24(t,J＝8.9Hz,1H),3.97(dt,J＝12.8,8.9Hz,1H),2.04–1.96(m,1H),1.85–1.69(m,3H),1.62–1.49(m,1H),1.38–1.15(m,4H),1.10–0.96(m,2H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ158.5,157.1,97.9,70.1,50.8,40.4,29.8,28.9,25.9,25.4,25.1；HRMS(ESI-TOF):AnalCalcd.For.C11H15NNaO3 ++MeOH:264.1206,Found:264.1218；IR(neat,cm-1):υ2924,2853,1778,1621,1292,1071,933,892。
实施例十八
Figure BDA0002674367610000122
往反应试管中依次加入化合物1r(0.2mmol,41.2mg)、溶剂干燥的N,N-二甲基甲酰胺(2mL)、化合物2(0.6mmol,73μL)；然后在空气中25℃的条件下反应12小时；反应结束后，用饱和氯化钠溶液淬灭，再用乙酸乙酯萃取后，利用旋转蒸发仪除去溶剂、硅胶吸附，最后用乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂进行柱层析即可得产物3r，收率为65％(dr＝1:1)。所制得产物的主要测试数据如下，通过分析可知，实际合成产物与理论分析一致。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.17–5.51(m,3H),4.73–4.65(m,1H),4.61(dt,J＝12.8,7.9Hz,1H),4.32–4.24(m,1H),4.07–3.96(m,1H),2.39–1.97(m,5H),1.77–1.60(m,1H),1.55–1.30(m,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ158.4,157.2,157.1,127.9,126.7,124.9,123.9,97.3,96.7,70.1,70.0,50.95,50.87,36.6,36.4,28.3,27.3,25.2,25.0,24.2,23.8；HRMS(ESI-TOF):Anal Calcd.For.C11H13NNaO3 ++MeOH:262.1050,Found:262.1060；IR(neat,cm-1):υ3024,2922,2849,1786,1720,1632,1292,1068,907,849,665。
实施例十九
Figure BDA0002674367610000131
往反应试管中依次加入化合物1s(0.2mmol,28.0mg)、溶剂干燥的N,N-二甲基甲酰胺(2mL)、化合物2(0.6mmol,73μL)；然后在空气中25℃的条件下反应12小时；反应结束后，用饱和氯化钠溶液淬灭，再用乙酸乙酯萃取后，利用旋转蒸发仪除去溶剂、硅胶吸附，最后用乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂进行柱层析即可得产物3s，收率为55％。所制得产物的主要测试数据如下，通过分析可知，实际合成产物与理论分析一致。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.56(d,J＝9.0Hz,1H),4.45(d,J＝9.0Hz,1H),4.42(d,J＝9.0Hz,1H),4.37(d,J＝9.0Hz,1H),1.54(s,4H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ160.8,158.0,83.7,76.6,54.6,20.7；HRMS(ESI-TOF):Anal Calcd.For.C6H7NNaO3 ++MeOH:196.0580,Found:196.0585；IR(neat,cm-1):υ2922,2850,1779,1761,1629,1291,1065,868,844。
实施例二十
Figure BDA0002674367610000132
往反应试管中依次加入化合物1t(0.2mmol,30.8mg)、溶剂干燥的N,N-二甲基甲酰胺(2mL)、化合物2(0.6mmol,73μL)；然后在空气中25℃的条件下反应24小时；反应结束后，用饱和氯化钠溶液淬灭，再用乙酸乙酯萃取后，利用旋转蒸发仪除去溶剂、硅胶吸附，最后用乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂进行柱层析即可得产物3t，收率为71％。所制得产物的主要测试数据如下，通过分析可知，实际合成产物与理论分析一致。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.86(dd,J＝11.2,9.1Hz,1H),4.40(dd,J＝12.2,9.1Hz,1H),4.24(dd,J＝12.2,11.2Hz,1H),1.63(s,3H),1.45(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ158.1,157.2,85.6,74.8,59.1,28.6,23.4；HRMS(ESI-TOF):Anal Calcd.For.C7H9NNaO3 ++MeOH:210.0737,Found:210.0750；IR(neat,cm-1):υ2920,2850,1765,1637,1295,1265,1053,866,843。
实施例二十一
Figure BDA0002674367610000141
往反应试管中依次加入化合物1u(0.2mmol,43.2mg)、溶剂干燥的N,N-二甲基甲酰胺(2mL)、化合物2(0.6mmol,73μL)；然后在空气中25℃的条件下反应12小时；反应结束后，用饱和氯化钠溶液淬灭，再用乙酸乙酯萃取后，利用旋转蒸发仪除去溶剂、硅胶吸附，最后用乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂进行柱层析即可得产物3u，收率为80％。所制得产物的主要测试数据如下，通过分析可知，实际合成产物与理论分析一致。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.50–7.35(m,5H),5.77(d,J＝12.4Hz,1H),4.77(dq,J＝8.0,6.2Hz,1H),3.90(dd,J＝12.4,8.0Hz,1H),1.52(d,J＝6.2Hz,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ158.4,158.1,135.3,129.5,129.2,126.4,93.0,80.2,61.7,20.4；HRMS(ESI-TOF):Anal Calcd.For.C12H11NNaO3 ++MeOH:272.0893,Found:272.0887；IR(neat,cm-1):υ2975,2919,2850,1777,1626,1292,1030,887,758,703。
实施例二十二
Figure BDA0002674367610000142
往反应试管中依次加入化合物1v(0.2mmol,33.6mg)、溶剂干燥的N,N-二甲基甲酰胺(2mL)、化合物2(0.6mmol,73μL)；然后在空气中25℃的条件下反应12小时；反应结束后，用饱和氯化钠溶液淬灭，再用乙酸乙酯萃取后，利用旋转蒸发仪除去溶剂、硅胶吸附，最后用乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂进行柱层析即可得产物3v，收率为73％。所制得产物的主要测试数据如下，通过分析可知，实际合成产物与理论分析一致。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.50–7.35(m,5H),5.77(d,J＝12.4Hz,1H),4.77(dq,J＝8.0,6.2Hz,1H),3.90(dd,J＝12.4,8.0Hz,1H),1.52(d,J＝6.2Hz,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ158.4,158.1,135.3,129.5,129.2,126.4,93.0,80.2,61.7,20.4；HRMS(ESI-TOF):Anal Calcd.For.C8H11NNaO3 +:192.0631,Found:192.0632；IR(neat,cm-1):υ2986,2918,2850,1772,1637,1319,1035,893,882。
实施例二十三
Figure BDA0002674367610000151
往反应试管中依次加入化合物1w(0.2mmol,33.2mg)、溶剂干燥的N,N-二甲基甲酰胺(2mL)、化合物2(0.6mmol,73μL)；然后在空气中25℃的条件下反应12小时；反应结束后，用饱和氯化钠溶液淬灭，再用乙酸乙酯萃取后，利用旋转蒸发仪除去溶剂、硅胶吸附，最后用乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂进行柱层析即可得产物3w，收率为75％。所制得产物的主要测试数据如下，通过分析可知，实际合成产物与理论分析一致。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.25(ddd,J＝10.9,6.3,4.9Hz,1H),4.97(ddd,J＝8.8,7.0,4.8Hz,1H),4.40(dd,J＝10.9,8.8Hz,1H),2.08–1.98(m,1H),1.87–1.75(m,3H),1.67–1.58(m,1H),1.49–1.32(m,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ158.6,155.4,85.0,74.8,48.1,30.2,29.3,16.8；HRMS(ESI-TOF):Anal Calcd.For.C8H9NNaO3 +:190.0475,Found:190.0481；IR(neat,cm-1):υ2930,2851,1784,1621,1297,1086,904,723。
实施例二十四
Figure BDA0002674367610000152
往反应试管中依次加入化合物1x(0.2mmol,36.0mg)、溶剂干燥的N,N-二甲基甲酰胺(2mL)、化合物2(0.6mmol,73μL)；然后在空气中25℃的条件下反应12小时；反应结束后，用饱和氯化钠溶液淬灭，再用乙酸乙酯萃取后，利用旋转蒸发仪除去溶剂、硅胶吸附，最后用乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂进行柱层析即可得产物3x，收率为79％。所制得产物的主要测试数据如下，通过分析可知，实际合成产物与理论分析一致。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.95(ddd,J＝8.8,7.4,5.5Hz,1H),4.01(d,J＝8.8Hz,1H),2.18–2.03(m,1H),2.01–1.90(m,1H),1.83–1.62(m,6H),1.39–1.29(m,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ158.8,156.2,95.2,75.4,53.4,36.0,30.3,26.2,18.1；HRMS(ESI-TOF):Anal Calcd.For.C9H11NNaO3 +:204.0631,Found:204.0644；IR(neat,cm-1):υ2960,2938,2872,1772,1629,1295,1089,794。
实施例二十五
Figure BDA0002674367610000161
往反应试管中依次加入化合物1y(0.2mmol,38.8mg)、溶剂干燥的N,N-二甲基甲酰胺(2mL)、化合物2(0.6mmol,73μL)；然后在空气中25℃的条件下反应12小时；反应结束后，用饱和氯化钠溶液淬灭，再用乙酸乙酯萃取后，利用旋转蒸发仪除去溶剂、硅胶吸附，最后用乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂进行柱层析即可得产物3y，收率为75％。所制得产物的主要测试数据如下，通过分析可知，实际合成产物与理论分析一致。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.95(dt,J＝8.6,2.1Hz,1H),4.72(dd,J＝11.4,1.9Hz,1H),4.47(dd,J＝11.4,8.6Hz,1H),2.18–2.06(m,1H),1.94–1.86(m,1H),1.67–1.57(m,1H),1.27–1.19(m,1H),1.11(s,3H),0.90(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ158.8,155.1,91.8,73.5,48.5,32.6,28.7,25.5,25.4,24.7；HRMS(ESI-TOF):AnalCalcd.For.C10H13NNaO3 ++MeOH:250.1050,Found:250.1051；IR(neat,cm-1):υ2973,2946,2870,1763,1618,1276,1095,966,905,895,870。
实施例二十六
Figure BDA0002674367610000162
往反应试管中依次加入化合物1z(0.2mmol,36.0mg)、溶剂干燥的N,N-二甲基甲酰胺(2mL)、化合物2(0.6mmol,73μL)；然后在空气中25℃的条件下反应12小时；反应结束后，用饱和氯化钠溶液淬灭，再用乙酸乙酯萃取后，利用旋转蒸发仪除去溶剂、硅胶吸附，最后用乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂进行柱层析即可得产物3z，收率为82％。所制得产物的主要测试数据如下，通过分析可知，实际合成产物与理论分析一致。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.13(ddd,J＝11.8,7.5,4.0Hz,1H),4.80(ddd,J＝11.4,8.0,4.4Hz,1H),4.49(dd,J＝11.8,8.0Hz,1H),2.22–2.10(m,2H),1.89–1.73(m,2H),1.75–1.48(m,3H),1.40–1.26(m,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ158.9,154.2,86.7,81.0,54.8,30.6,28.3,21.2,21.0；HRMS(ESI-TOF):Anal Calcd.For.C9H11NNaO3 +:204.0631,Found:204.0646；IR(neat,cm-1):υ2980,2938,2872,1778,1639,1320,1297,1082,955,892,874。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，并不用于限制本发明，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明技术原理的前提下，还可以做出若干改进和变型，这些改进和变型也应视为本发明的保护范围。

Claims (8)

1.一种γ-丁内酯并异恶唑啉双环骨架化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
将重氮化合物和亚硝酸脂类化合物在有机溶剂中于25-80℃下反应，反应完全后得到所述γ-丁内酯并恶唑啉双环骨架化合物，其中，所述重氮化合物和的γ-丁内酯并异恶唑啉双环骨架化合物结构式依次如下：
Figure FDA0003177499960000011
其中，R1和R2分别独立地选自氢、C1-C8烷基、环己基，环己烯基、环庚烯基、甲基取代的环己烯基、二甲基取代的环己烯基、苯基、取代苯基或萘基，所述取代苯基上的取代基选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、C1-C6氟代烷基、氰基和C1-C6烷硫基中的一种或几种；
R3、R4和R5分别独立地选自氢或C1-C4烷基；
所述亚硝酸脂类化合物为亚硝酸异丙酯、亚硝酸丁酯、亚硝酸异丁酯和亚硝酸叔丁酯中的一种或几种。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：R1和R2分别独立地选自氢、甲基、环己基、环己烯基、环庚烯基、甲基取代的环己烯基、二甲基取代的环己烯基、苯基、取代苯基或萘基，所述取代苯基上的取代基选自氟、氯、溴、氰基、甲硫基、甲基、甲氧基和三氟甲基中的一种或两种。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：R3、R4和R5分别独立地选自氢或甲基。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述有机溶剂为乙腈，甲苯，氯仿，四氢呋喃，二甲亚砜，硝基甲烷和N,N-二甲基甲酰胺中的一种或几种。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述重氮化合物和亚硝酸脂类化合物的摩尔比为1:1-4。
6.根据权利要求1中所述的制备方法，其特征在于：反应时间为12-24小时。
7.根据权利要求1中所述的制备方法，其特征在于：反应在空气中进行。
8.根据权利要求1中所述的制备方法，其特征在于：反应结束后，还包括用饱和氯化钠溶液淬灭反应，且分离出γ-丁内酯并异恶唑啉双环骨架化合物的步骤。
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Oxidative and dehydrative cyclizations of nitroacetate esters with Mn(OAc)3;Barry B. Snider，等;《Tetrahedron》;20021231;第58卷;第7821-7827页 *

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