NO965553L - Nye amidokinoksalindioner, deres fremstilling og anvendelse - Google Patents

Nye amidokinoksalindioner, deres fremstilling og anvendelse

Info

Publication number
NO965553L
NO965553L NO965553A NO965553A NO965553L NO 965553 L NO965553 L NO 965553L NO 965553 A NO965553 A NO 965553A NO 965553 A NO965553 A NO 965553A NO 965553 L NO965553 L NO 965553L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
mmol
alkyl
product
hydrogen
dmso
Prior art date
Application number
NO965553A
Other languages
English (en)
Other versions
NO965553D0 (no
Inventor
Wilfried Lubisch
Berthold Behl
Hans Peter Hofmann
Original Assignee
Basf Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Basf Ag filed Critical Basf Ag
Publication of NO965553D0 publication Critical patent/NO965553D0/no
Publication of NO965553L publication Critical patent/NO965553L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/50—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D241/54—Nitrogen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Beskrivelse
Den foreliggende oppfinnelse vedrører nye amidokinoksalindioner, fremgangsmåter til deres fremstilling samt deres anvendelse til bekjempelse av sykdommer.
De såkalte eksitatoriske aminosyrer som f.eks. glutaminsyre er svært utbredt i sentralnervesystemet. Disse eksitatoriske aminosyrer fungerer som transmittersubstanser for glutamatreseptorene, hvorav man kjenner forskjellige subtyper. En subtype benevnes f.eks. NMDA-reseptor etter den spesifikke agonist N-metyl-D-aspartat. Denne NMDA-reseptor har forskjellige bindingssteder for agonister henholdsvis antagonister. Aminosyren glycin binder seg likeså til NMDA-reseptoren og modulerer virkningen av den naturlige agonist glutaminsyre. Antagonister på dette glycinbindingssete kan deretter vise antagonistiske effekter på NMDA-reseptoren og hemme en «overstimulering» av denne reseptor.
To andre subtyper av glutamat-reseptoren er AMPA og kainat-reseptoren som hver for seg blir betegnet etter de spesifikke agonister 2-amino-3-hydroksy-5-metyl-4-isoksasol-propionsyre AMPA og kainsyre. Analogt med den allerede nevnte NMDA-reseptor skulle antagonister for denne reseptor likeså kunne hemme en «overreaksjon».
~Ved en rekke neurodegenerative sykdommer eller psykiske forstyrrelser opptrer forhøyet glutamatspeil som kan føre til tilstander av overreaksjon eller toksiske effekter i SNS-sentralnervesystemet.
"Antagonister mot subtyper av glutamat-reseptoren kan likeså tjene til behandling av disse sykdommer. Glutamat-antagonister, hvortil spesielt NMDA-antagonister også hører, henholdsvis deres modulatorer som eksempelvis glycin-antagonister og AMPA-antagonistene, egner seg derfor til terapeutsik anvendelse som middel mot neurodegenerative sykdommer (Huntingtons Chorea og Parkinsons sykdom), neurotoksiske forstyrrelser etter hypoksi, anoksi eller ischemi, slik- som opptrer etter «slag» eller også som anti-epileptika, antidepressiva og anksiolytika (sammenlikn Arzneim, Forschung 1990, 40, 511-514; TIPS, 1990, 11, 334-338 und Drugs of the Future 1989, 14(11), 1059-1071).
Derivater av kinoksalin-2,3 (1H, 4H)-dioner II
er allerede beskrevet i flere publikasjoner som EP 374.534 og EP 260.467 som glutamat-antagonister. Flere kjente derivater er usubstituert i det heterosykliske kinoksalin-fragment (II, R<1>, R2 = hydrogen). Imidlertid er det også kjent noen derivater hvor R' i II fremstiller en rest som ikke er hydrogen. Således er det i EP 377.112 og EP 374.534 gjort krav på N-hydroksykinoksaliner (II; R<1>= OR<4>). I EP 315.959, DE 4.135.871, WO 91/13878, WO 92/07.847 og WO 94/00.124 er det beskrevet alkylrester som R<1>i II, hvorved alkylkjeden dessuten kan være substituert med syrer, estere eller amider. Likeså er nevnt alkylsyrer (=R') i J.R. Epperson et al. Bioorg. & Med. Chemistry Lett.1993, 3(12), 2801-4. De nevnte publikasjoner utmerker seg imidlertid ved at det overveiende ble fremstilt alkylestere og alkylsyrer. Derimot er det i EP 315.259 opphørt et eddiksyreamid (sammenlikn R<1>)
(Eksempel 24) i J.R. Epperson et al. (loe. eit.) et eddiksyreamilid (Eksempel 16) og i EP 572.852 forskjellige syreamider (sammenlikn Eksempel 56).
TJerivater avledet av N-aminokinoksalindion er hittil lite kjent i litteraturen. 1-kinoksalindionet ble beskrevet av Shin, Sung-Chul et al. Taehan Hwahakoe Chi (27)5. 382-4 (1983) [CA 100, 103276] og Rossi et al., Tetrahedron 24, 6395 (1968). Av Rossi et al er det likeså fremstilt N-iminokinoksalindioner. I WO 93/08.173 ble det gjort krav påN-alkylaminokinoksaliner som glutamat-antagonister og i EP 358.148 på N-amidokinoksalindioner substituert med ftalimido-rester som pigmenter. Bortsett fra i den sist nevnte søknad er N^afflidokinoksalindioner hittil aldri blitt beskrevet. Pyrolylkinoksaliner er hittil bare
nevnt i EP 572.852.
_Det er nå blitt funnet nye N-amidokinoksalindioner med nye virkninger. Gjenstand for denne oppfinnelse er nye amidokinoksalindioner med formel I
hvor
R' betyr hydrogen eller C,-C4-alkyl,
n er null eller 1,
m er 0, 1, 2, 3 eller 4,
R<2>betyr hydrogen, forgrenet eller rettlinjer C,-C6-alkyl eller fenyl, som kan være sub situtert med maksimalt to av følgende rester: rettlinjet eller forgrenet C,-C4-alkyl, OR<6.>NH2) N02, NHCOR6, CN, CF3, OCF3, -C02R<6>, F. Cl, Br. J, -CO-R6 eller
S<0>2R<6>, hvori
R<6>er hydrogen, C,-C4-alkyl, fenyl eller benzyl,
R<3>betyr fluor, klor, brom, jod, C,-C4-alkyl, OR<7>, -CO-R<7>, HN2, NH2, -NH-CO-R<7>,
CH3, CN eller
hvori R<7>er hydrogen,
C,-C4-alkyl eller CF, og q er tallet 0, 1 eller 2, og
R8 er H, C,-C4-alkyl, fenyl, fenylsulfonyl, N02, CN, -COOCCF^XR<10>, - CONH (CH,)^'<0>, -CO-R<10>, -CH=CHCONHR'°,
-CH^NR<10>-C^-NH-CY-Z-CCHj)^11, -CH2-NH-CO-CF3,
Z betyr 0 eller NH og R<10>betyr hydrogen, rettlinjet eller forgrenet C,-C4-alkyl, fenyl, benzyl, pyrridyl eller benzylhydryl, r betyr 0,1, 2, 3 eller 4 og R" betyr hydrogen, rettlinjet eller forgrenet C,-C4-alkyl, fenyl, og R<9>er hydrogen eller C,-C4-alkyl og benzenringene som inneholdes i R\ R<10>og R<11>dessuten kan være substituert med en eller to av følgende rester: NH2, OCH3, OCH2CH3, Cl, Br. OCF3 F, CH3, C2H5, N02, -COOR<1>, -CONHR1, - CH2NHR', -CH2NHR', -CH2NH-CO-CF3 -CH2NH-CO-CH3 -NH-S02-CH3, -NH-CO-C03, -NH-CO-CF3 og
R<4>og R<5>, som kan være like eller forskjellige og betyr hydrogen, C,-C4-alkyl, C,-C4-alkoksy, trifluormetyl, trifluormetoksy, fluor, brom, jod, nitro og cyano, samt en anilert benzenring, som på sin side kan ha inntil to av de ovennevnte rester nevnt for R<4>henholdsvisR<5>, og
deres tautomere, isomere og enantiomere former samt deres fysiologisk akseptable salter.
Foretrukket er amidokinoksalindioner med Formel I, hvori
R' betyr vannstoff eller C,-C4-alkyl
n er null
m --er 0,1, 2, 3 eller 4
R<2>betyr forgrenet eller rettlinjet C,-C6-alkyl eller fenyl, som kan være substituert med maksimalt to av følgende rester: rettlinjet eller forgrenet C,-C4-alkyl, OR<6>, NH2, N02, NHCOR<6>, CN, CF3, OCF3, -C02R<5>, F, Cl, Br, J, -CO-R<6>eller S02R6, hvori
R<6>er hydrogen, CrC4-alkyl, fenyl eller benzyl,
R<3>betyr"
hvori q er tallet 0, 1 eller 2 og RHr H, C,-C4-alkyl, fenyl, fenylsulfonyl, N02, CN, -COOCCH,)^<10>, -CONH (CH2)rR'°, -CO-R10, -CH=CHCONHR10, -CH2NR<10>R", -CHjNH-CY-CCH,)^<11>, -CH=CH-COOR'°, -CH=NOR'°,
-CH=NR<10>-CH2-NH-CY-Z-(CH2)2R<U>, -CH2-NH-CO-CF3,
Z betyr 0 eller NH og R<10>betyr hydrogen, rettlinjet eller forgrenet C,-C4-alkyl, fenyl, benzyl, pyridyl eller benzylhydryl, r betyr 0, 1, 2, 3 eller 4 og R" betyr hyd rogen, rettlinjet eller forgrenet C,-C4-alkyl, fenyl
og benzenringene som inneholdes i R<8>, R<10>og R" dessuten kan være substituert med en eller to av følgende rester: NH2, OCH3, OCH2CH3, Cl, Br, OCF3, F, CH3, C2H5, N02, -COOR', -CONHR<1>, - CH2NHR', -CH2NH-CO-CF3, -CH2NH-CO-CH3,
-NH-S02-CH3, -NH-CO-CH3eller -NH-CO-CF3eller
R<4>og R<5>som kan være like eller forskjellige, betyr hydrogen, trifluormetyl, nitro, cyano,
eller en anilert benzenring.
-Spesielt foretrukket er amidokinoksalindioner med formel I, hvori
R<1>betyr hydrogen eller CrC4-alkyl
n er 0
m er 0
R<2>er metyl eller fenyl, somkan være substituert med en eller to rettlinjede C,-C4-alkylrester,
hvori q er taUetO og R<8>er H, -COO(CH2)rR'°, -CONH(CH2)r<R10,>- -CH2-NR10R", -CHjNH-CY-CCH,)^11, -CH=NOR<10>, -CH2-NH-CY-Z-CCH,)^<11,>-CH2-NH-CO-CF3 eller hvori Y betyr 0, Z betyr NH og R<10>betyr hydrogen, rettlinjet eller forgrenet C,-C4-alkyl, fenyl, benzyl, py ridyl eller benzynhydryl, r betyr 0, 1, 2, 3 eller 4, og R" betyr hydrogen, rettlinjet eller for grenet grenet C,-C4-alkyl, fenyl eller
benzenringene som inneholdes i R<8>, R<10>og R'1 dessuten kan være substitutert med en eller to av følgende rester: NH,, OCH3, OCH2CH3, Cl, Br, OCF3, F, CH3, C2H5, N02, -COOR<1>eller -CONHR' og
R<4>og R<5>, som kan være like eller forskjellige, betyr hydrogen, trifluormetyl eller en anilert benzenring.
De foreliggende N-amidokinoksalindioner viser overraskende fordeler sammenlik-net med de allerede kjente ovenfor nevnte kinoksalindioner, spesielt bedre virkning. Således er f.eks. substansen i Eksempel 29 ifølge oppfinnelsen (l-amido-7-pyrrolylkinoksalindion) tydelig mer virksomt enn ett av de nærmest beslektede derivater, nemlig l-karbomoyl-7-pyrrolylkinoksalindion (sammenlikn Eksempel 56 i EP 572.852). Dette blir understøttet gjennom utsagnet av J.R. Epperson et al (Biorg. & Chemistry Lett. 1993, 3" (12), 2801-4), at et 1-karbamoylmetyl-kinoksalindion (forbindelse 16) er uvirk-somhet.
1-amidokinoksalindionene ifølge oppfinnelsen kan fremstilles på forskjellige måter.
Substituerte aromater III, hvor L representerer en utgående gruppe som f.eks. halo-gener,_OCH3eller OS02CH3, blir omsatt med hydrasiner IV i en nukleofil substitusjon til tilsvarende hydrazinoaromater V (skjema 1). Gruppen Z i IV står for en aminobeskyttel-sesgruppe, som f.eks. trifluoracetyl, acetyl, Boe og benzoyl. Omsetningen til V foregår i løsningsmidler, fortrinnsvis polare løsningsmidler som alkoholer, avetonitril, dimetylformamid og høyere polyolderivater ved temperaturer fra 25 til 150°C, fortrinnsvis ved 80 til 150°C, i nærvær av en base som tertamin og kaliumkarbonat.
Derivat V gir med aktiverte oksalmonosyrer, som f.eks. oksalsyremonoetylesterklorid, anilidderivåtet VI. Denne amid-dannelse gjennomføres ifølge kjente fremgangsmåter i løsningsmidler som tetrahydrofuran, metylenklorid, dimetylformamid eller pyridin og eventuell tilsetning av baser som trietylamin, pyridin, kaliumkarbonat eller vandig natronlut ved temperaturer fra 0 til 30°C. Reduksjonen av nitroanalidet VI til kinoksalindionet VII oppnås enten katalytisk eller kjemisk. Den katalytiske reduksjon foregår i polare løs-ningsmidler som dimetylformamid-alkoholer eller tetrahydrofuran, i nærvær av katalytiske mengder av paralladiumkarbon, platinakarbon eller lignende katalysatorer ved temperaturer fra 25 til 100°C. Som reduksjonsmiddel kan anvendes hydrogen eller hydrogenbærere, som ammoniumformiat eller hydrazin. Den kjemiske reduksjon lykkes med metaller som jern og sink eller metallforbindelser som tinn-II-klorid i polare løsningsmidler som vann eller iseddlic, eventuelt under tilsetning av syrer som saltsyre eller eddiksyre, ved temperaturer fra 25 til 150°C, fortrinnsvis 60 til 120°C.
Avspaltingen av beskyttelsesgruppen Z i VII til 1-aminokinoksalinet VIII foregår alt élTSf beskyttelsesgruppen ifølge kjente fremgangsmåter, som er oppført i Th. Greeen et al., «Protective Groups in Organic Synthesis». Wiley & Sons 1991, kap. 7.
Dette aminoderivat kan omsettes med aktiverte karboksylsyrederivater E-CO-L' (X=(NR')n-^CH2)m-R<2>) til amidoderivaten Ia ifølge oppfinnelsen, hvorved L' representerer en avgangsgruppe som til eksempel kan være klorid, imidazol, X-CO-O- eller en annen gruppe hvormed syren X-CO-OH er aktiverbar til reaksjon og blant annet er oppført i R.C. Larock, «Comprehensive Organic Transformations», New York 1989, s. 972 ff. Disse koplinger utføres ifølge kjente fremgangsmåter som er beskrevet f.eks. i Houben-Weyl, «Methoden der organischen Chemie», bind E5, kapittel 5.
Syntesen til 1 -amidokonoksaliner I kan foregå analogt med skjema 1 også med der-viatene III ifølge skjema 1, hvorved dessuten en rest R3 er bundet til aromaten. Kinoksali-net VII, se skjema 2, blir nitrert til IX, analogt med vanlige fremgangsmåter, som er opp-ført f.eks. i Houben-Weyl, «Methoden zur organischen Chemie», bind 10-1. Derved arbei der man ved nitreringsmidler som kaliumnitrat eller salpetersyre ved temperaturer fra 0 tillOO°D fortrinnsvis i nærvær av svovelsyre eller eddiksyre.
Avspaltingen av beskyttelsesgruppene Z-X og innføringen av gruppen X-CO- forbindelsene Ib ifølge oppfinnelsen foregår analogt med fremgangsmåten fra skjema 1, se ovenfor.
Nitroaromaten IX kan reduseres analogt med reduksjdnsfremgangsmåten fra skjema 1, trinn VI —> VII) til anilin X. Anilinet X blir omsatt med en 1,4-dikarbonylforbindelse som
ravsyre dialdekydderivater eller andre derav avledere sykliske og asykliske acetaler til py-roler XI. Derved arbeider man ifølge vanlige fremgangsmåter, som er oppført f.eks. hos C. Ferri, «"Reactionen der organischen Synthese», Thieme-Verlag, 1978, s. 708f, men fortrinnsvis i iseddik ved temperaturer fra 60-140°C, eller i toluen-dimetylformamid-blandinger eller vannavspalting ved tilbakeløpstemperaturer. Fjerningen av beskyttelsesgruppen Z og innføringen av gruppen XCO i XI til kinoksalindionene I ifølge oppfinnelsen foregår analogt med skjema 1 (VIII—>Ib). .. I de således fremstilte produkter I kan substitusjonen av pyrrolyl-ringen som er ve-vet i R^, blir forandret på egnet måte (skjema 3). Således kan f.eks. aldehydet overføres ved reduktiv aminering med aminer til forbindelsene I ifølge oppfinnelsen. Den reduktive ami-neringjjjennomføres vanligvis ved temperaturer fra 5 til 80°C, fortrinnsvis fra 10 til 30°C, i nærvær av reduksjonsmidler som natriumcyanoborhydrid eller hydrogen i nærvær av hyd-reringskatalysatorer som Pd/karbon, Pt/karbon eller raninikkel, hensiktsmessig i polare organiske løsningsmidler som alkoholer eller dimetylformamid.
Aldehydet Ic kan oksideres ifølge vanlige fremgangsmåter, som f.eks. hos R.C. Larock, «Comprehensive Organic Transformations», 1989, VCH Publisher, s. 838f, til kar-boksylsyren Id ifølge oppfinnelsen, foretrukket blir oksidasjonen med kaliumpermanganat i løsningsmidler som aceton ved temperaturer fra 25 til 60°C. Disse karbbksylsyrer I blir overført ved reaksjon med aminer HNR'R<2>til amidene le. Denne kopling skjer ifølge kjente fremgangsmåter, som er oppført f.eks. i Hoube-Weyl, «Methoden der organisschen Chemie», bind E5, kapittel 5.
På den annen side kan således tilgjengelige pyrrolylalkylaminer If (se skjema 4) overføres med syrer R"(CH2)C02H, som blir aktivert på egnet måte til R"(CH29col", hvor L" står for en utgående gruppe som azid, imidazol og andre, som er oppført i R.C. Larock, Comprehensive organic transformations, New York 1989, s.972 ff, til amiden I" ifølge oppfinnelsen. Denne kopling skjer ifølge kjente fremgangsmåter, som er oppført i f.eks. Houben-Weyl, «Methoden der organischen Chemie», bind E5, kapittel V.
Pyrrolylalkylaminene kan likeså omsettes med isocyanater til ureaderivatene Ih, hvorved man istedenfor isocyanatene også kan anvende aminer HNHR<10>, som først blir omsatt på kjent måte med fosgen eller analoge forbindelser, som karbonyldiidazol. Disse og sammenliknbare fremgangsmåter er beskrevet eksempelvis i Houben-Weyl, «Methoden der organischen Chemie», bind E4, s. 334 ff. Ved disse fremgangsmåter arbeider man med eller uten løsningsmiddel, hvorved dette fortrinnsvis kunne være dimetylformamid, og ved temperaturer fra 25 til 150°C.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen fremstiller antagonister for de eksitatoriske ami-nosyrene glutamat, spesielt antagonister for glycinbindingssetene til NMDA-reseptorene, til AMPA-reseptorene og til Kainat-reseptorene.
Den farmakologiske virkning av forbindelsen I ble undersøkt på isolert membranmateriale fra rotte-storhjerner. For dette ble membranmaterialet behandlet i nærvær av forbindelsene ifølge oppfinnelsen med de radioaktivt merkede substanser<3>H-2-amino-3-hydroksy-5-metyl-4-isoksazolpropionsyre (<3>H-AMPA), [<3>H]-glycin eller [<3>H]-kainat, hvorved disse binder seg til spesifikke reseptorer (AMPA-, NMDA- eller kainat-reseptorer). Deréfter ble radioaktiviten av de behandlede membraner målt ved scintillasjonstelling. Ved hjelp av den bundne radioaktivitet kan man bestemme mengdene av bundet<3>H-AMPA, [<3>H]-glycin eller [<3>H]-kainat, henholdsvis eventuelt de foretrengte mengder av disse radio-aktivTSTierkede substanser. Dissosiasjonskonstanten K, (I = inhibitor) som gir seg herav, og som er et mål på fortrengningsvirkningen av virkestoffet ifølge oppfinnelsen, ble bestemt ved iterativ ikke-lineær regresjonsanalyse med Statistical Analysis System (SAS) på en IBM-regnemaskin, i likhet med programmet «Ligand» av P.J. Munson og D. Rodbard (Anatytical Biochem, 107, 220 (1980), Ligang: Versatile Computerized Approach for Cha-rakterization of Ligand Binding Systems).
Følgende in vito-undersøkelser ble gjennomført:
1. Binding av 3H-2-amino-3-hydroksy-5-metyl-4-isoksazolpropionsyre (<3>H-AMPA).
For fremstillingen av membran-materialet ble friskt uttatt rotte-storhjeme homogenisert sammen med det femtendobbelte volum av en bufferløsning A av 30mM, a,a,a-tris-(hydroksymetyl)-metylaminhydroklorid (tris-HCl) og 0,5 mM etylendiamintetraeddiksyre (EDTA) - ph 7,4 - ved hjelp av en ultra-Turrax ® rør. Suspensjonen ble sentrigurert i 20 minutter ved 48.000 g. Etter fraskilling av den ovenstående væske ble det i bunnfallet in-neholdte proteinholdige membranmateriale vasket tre ganger ved oppslemming i bufferløs-ningen A og påfølgende sentrifugering ved 48.000 g hver gang i 20 minutter. Deretter ble membranmaterialet slemmet opp i femtendobbelt volum av bufferløsningen A og inkubert i 30 minutter ved 37°C. Deretter ble proteinmaterialet vasket to ganger ved sentrifugering og oppslemming, og frosset ved -70°C inntil anvendelse.
For bindingsteksten ble proteinmaterialet som var opptint ved 37°C, vasket to ganger ved sentrifugering ved 48.000 g i 20 minutter og påfølgende oppslemming i en buffer-løsning B av 50 raM tris-HCl, 0,1 M kaliumtiocyanat og 2,5 mM kalsiumklorid - pH 7,1. Deretter ble 25 mg membranmateriale, 0,1 u.Ci<3>H AMPA (60 Ci/mmol) samt forbindelse I løst i 1 ml bufferløsning B og inkubert i 60 minutter på is. Den inkuberte løsning ble filttrert over et CF/B-filter (firma Whatman), som først var blitt behandlet i det minste 2 timer med en 0,5%ig vandig løsning av polyetylenimin. Deretter ble membranresten resten med 5 ml kald bufferløsning B, for å skille fra hverandre bundet og gri<3>H-AMPA. Etter måling av radioaktiviteten av den bundne<3>H-AMPA i membranmaterialet ved scintillasjonstelling, ble K,-verdien bestemt ved å utnytte fortrengningskurven ved hjelp av regresjonsanalyse.
For l-benzamido-7-(l-purrolyl)-6-trifluormetyl-kinoksalin-2,3-(lH, 4H)-dion (eksén!pel 29) og l-benzamido-6-trifluoirnetyl-kinoksalin-2,3-(lH,4H)-dion (eksempel 1) ble det bestemt en K,-verdi på < 10 u,M, og begge er således virksomme som substansen i eksempel 56 i EP 572.852 og forbindelsen 16 nevnt på side 4 i linje 24.
2. ^' Binding av [<3>H]-glycin
For fremstillingen av membranene for<3>H-glycin-bindingsanalysen ble friskt uttatte rotte-hippocampi homogenisert i det tidobbelte volum av fremstillingsbuffer (50 mM tris-HCl, 10 mM EDTA) med en Potter-homogenisator. Homogenatet ble sentrifugert i 20 minutter ved 48.000 x g. Supernatanten ble kastet, og membranene oppnådd i pelleten ble vasket 2 x ved ny oppslemming og sentrifugering ved 48.000 x g hver gang i 20 minutter. De resuspenderte membraner ble frosset inn i flytende nitrogen og tint opp igjen ved 37°C. Etter et nytt vasketrinn ble membransuspensjonen inkubert i 15 minutter ved 37°C i ryste-vannbad. Etter fire ytterligere vasketrinn (hver gang 20 minutters sentrifugering ved 48.000 x g og ny oppslemming i fremstillingesbufferen) ble membranene frosset inn ved -70°C for videre anvendelse.
De innfrosne membraner ble tint opp igjen ved 37°C og vasket 2 x ved sentrifugering ved 48.000 x g i 20 minutter og påfølgende ny oppslemming i bindingsbuffer (50 mM tris-HCl pH 7,4; 10 mM MgCl2). En inkubasjonsansats inneholdt 0,25 mg protein membraner, 25 nM<3>H-glycin (16 Ci/mmol) og substansene som skulle testes i tilsammen 0,5 ml bindingsbuffer. Den uspesifikke binding ble bestemt ved tilsetning av 1 mM glycin. Etter 60 minutters inkubering ved 4°C ble bundet og fri rigang skilt fra hverandre ved filtrering over GF/B-filter og påfølgende vasking med ca. 5 ml iskald bindingsbuffer. Den radioaktivitet som blir tilbake på filterne, bestemmes ved væskescintillasjonstelling. Ut i fra for-trenningskurvene ble dissosiasjonskonstantene beregnet ved hjelp av et iterativt, ikke-linært tilpasningsprogram eller tilsvarende likningen til Cheng og Prusoff.
3. Binding av [<3>H]-kainat
— For fremstillingen av membranene for [<3>H]-kainatbindingsanalysen ble friskt uttatt storhjerne av rotte homogenisert i fremstillingsbuffer (30 mM tris-HCl ph 7,4, 0,5 mM EDTA) ved hjelp av en ultra-Turrax ® i det femtendobbelte volum. Homogenatet ble sen-trif\ig"Sftved 48.000 x g i 20 minutter. Supernatanten ble kastet og membranene ble inneholdt i pelleten vasket tilsammen 3 x ved ny oppslemming i fremstillingsbufferen og sentrifugering ved 48.000 x g 20 minutter hver gang. Etter det tredje vasketrinn ble membranene inkubert ved 37°C. Deretter ble membranene vasket to ganger ved sentrifugering og ny oppslemming og innfrosset for videre anvendelse ved -70°C.
De innfrosne membraner ble tint opp igjen ved 37°C, slemmet opp i bindingsbuffer (50 mM tris-HCl pH 7,4) og sentrifugert i 20 minutter ved 48.000 x g. Membranene som befant seg i pelleten, ble slemmet opp igjen på nytt i bindingsbuffer. En inkubasjonsansats inneholdt 0,25 mg protein (membraner), 0,058 (aCi (58 Ci/mmol) samt substansene som skulle testes i tilsammen 1 ml bindingsbuffer. Den ikke spesifikke binding ble bestemt i nærvær av 0,1 mM glutamat. Etter påfølgende 60 minutters inkubering på is ble bundet og fri ligang skilt fra hverandre ved filtrering over CF/B-filter og påfølgende vasking med 5 ml iskald bindingsbuffer. CF/B-filterne var først blitt behandlet i minst 2 timer med 0,5% polyetylenimin. Bestemmelsen av fortrengningskurven henholdsvis beregning av dissosia sjonskonstantene foregikk ved et ikke-lineært tilpasningsprogram eller tilsvarende likningen til Cheng og Prosoff.
Forbindelsene I ifølge oppfinnelsen er egnet som legemiddel for human- og veteri-nær-medisinen, og kan anvendes til fremstilling av legemidler for behandling av neurodegenerative sykdommer og neurotoksiske forstyrrelser av sentralnervesystemet samt til fremstilling av anti-epileptika, anksiolytika og antidepressiva.
Legemiddelpreparatene ifølge denne oppfinnelsen inneholder i tillegg til de vanlige legemiddel-hjelpestoffer, en terapeutisk virksom mengde av forbindelsene I. For den lokale ytre anvendelse, f.eks. i pudder og salver, kan virkestoffene foreligge i de vanlige konsen-trasjoner. I regelen inneholdes virkestoffene i en mengde på 0,0001 til 1 vekt%, fortrinnsvis 0,001 til 0,1 vekt%.
Ved invortes anvendelse administreres preparatene i enkeltdoser. I en enkeltdose blir det-gitt 0,1 til 100 mg pr. kg kroppsvekt. Preparatene kan administreres daglig i en eller flere doseringer, alt etter art og alvorlighetsgrad av sykdommene.
Tilsvarende den ønskede anvendelsesmåte inneholder legemiddelpreparatene ifølge oppfinnelsen i tillegg til virkestoffet, de vanlige bærerstoffer og fortynningsmidler. For den lokale utvortes anvendelse, kan det anvendes farmasøytisk tekniske hjelpestoffer, som etanol, isopropanol, oksetylert risinusolje, oksetylert, hydrert risinusolje, polyakrylsyre, poly-etylérTgtykol, polyetylenglykolstearat, etoksylert fettalkoholer, paraffinolje, vaselin og ull-fett. For innvortes anvendelse egner seg f.eks. melkesukker, propylenglykol, etanol, stivel-se, talk og polyvinylpyrrolidon.
Videre kan det inneholdes antioksidasjonsmidler som tokoferol og butylert hydrok-syanrsol samt butylert hydroksytoluen, smaksforbedrende tilsetningsstoffer, stabiliserings-midler, emulgeringsmidler og glidemidler.
Stoffene som inneholdes i preparatet, i tillegg til virkestoffet, samt stoffene som anvendes ved fremstillingen av det farmasøytiske preparat, er etoksykologisk aksepterbare og forenlige med det aktuelle virkestoffet. Fremstillingen av legemiddelpreparatene foregår på vanlig måte, f.eks. ved blanding av virkestoffet med de andre vanlige.bærerstoffer og fortynningsmidler.
Legemiddelpreparatene kan administreres på forskjellige anvendelsesmåter, som pr. oralt, parenteralt, subkutant, intraperitonalt og lokalt. Således vil preparatformer som ta- beilet, emulsjoner, infunsjons- og injeksjonsløsninger, pastaer, salver, geleer, kremer, loti-oner, pudder og spray være mulig.
Eksempler
Eksempel 1
l-benzamido-6-trifluormetyl-kinoksalin-2,3-(lH,4H)-dion
a) -N'-(2-nitro-4-trifluormetylfenyl)-benzylhydrazid:
100 g (0,44 mol) 4-klor-3-nitrobenzotrifluorid, 31 g (0,22 mol) kaliumkarbonat og
90 gT0,66 mol) benzhydrazid ble oppvarmet i 450 ml dimetylformamid/vann (8/1) i 3 timer til 110°C. Deretter ble ansatsen helt over i 5 1 isvann. Det utskilte bunnfall ble suget av, vasket med mye vann og tørket. Man fikk 133 g (93%) produkt, smeltepunkt 200-201<*>e^
'H-NMR (D6DMSO): 6 = 7,3 (1H); 7,5-7,77 (3H); 7,9 (1H); 8,0 (2H); 8,4 (1H); 9,9 (1H) og lr,0(lH) ppm
b) 1 -benzamido-6-trifluormety lkinoksalin-(2,3)-1 H,4H-dion:
130 g (0,43 mol) av produktet oppnådd ifølge a) og 110 ml (0,8 mol) trietylamin
løst i 1300 ml vannfri tetrahydrofuran, ble ved 0°C tildryppet til 47 ml (0,44 mol) oksalsyremonoetylesterklorid, løst i 200 ml tetrahydrofuran. Etter 30 minutter ble ansatsen filtrert og filtratet inndampet i vakuum.
Resten (ca. 190 g) ble tatt opp i 2000 ml iseddik og oppvarmet til tilbakeløp. Deretter tilsatte man forsiktig porsjonsvis 90 g (1,6 mol) jernpulver. Deretter ble det filtrert varmt. Fra det avkjølte filtrat krystalliserte produktet som ble avsuget og vasket med vann. Man fikk 101 g (81%), smeltepunkt > 270°C.
'H-NMR (D6-DMSO): 8 = 7,4-7,8 (6H); 8,1 (2H) og ca.
12,5 (bred) ppm.
Eksempel 2
7-nitro-1 -(3 -nitrobenzamido)-6-trilfuormetylkinoksalin-2,3-( 1 H,4H)-dion
180 g (0,52 mol) substand fra eksempel 1 ble løst i 1000 ml konsentrert svovelsyre og ved 0°C tilsatt porsjonsvis 104,2 g (1,04 mol) kaliumnitrat. Blandingen ble omrørt i 1 time^wd 0°C. Deretter ble ansatsen helt over på is, det utfelte bunnfall suget av og om-krystaTHsert fra metanol. Man fikk 161 g (73%) produkt, smeltepunkt 197-199°C.
'H-NMR (D6-DMSO): 5 = 7,7 (1H); 7,9 (1H); 8,3 (1H); 8,45 (1H); 8,5 (1H);
8,9 (1H) og 12,5 (bred) ppm
Eksempel 3
7-nitro-1 -trifluoracetamido-6-trifluormetylkinoksalin-2,3-(l H,4H)-dion
a) l-amino-7-nitro-6-tnfluormetylkinoksalin-2,3-(lH,4H)-dion 64 g (0,15 mol) substans fra eksempel 2 ble tilsatt til 275 ml 90%ig svovelsyre og
holdt i 3 timer ved 80 °C. Deretter ble reaksjonsblandingen helt over på isvann og den vandige fase ekstrahert med eddiksyreester. Den organiske fase ble tørket og inndampet i vakuum. Man fikk 32,3 g (77%) produkt, smeltepunk > 250°C.
'H-NMR (D6-DMSO): 5 = 6,0 (2H); 7,6 (1H); 8,35 (1H) og 12,5 (bred) ppm.
b) 7-nitro-l-trifluoracetamido-6-trifluormetylkinoksalin-2,3 (lH,4H)-dion
Til 2,0 g (6,9 mmol) av produktet oppnådd ifølge a) i 50 ml vannfri tetrahydrofuran
ble ved 0°C tildryppet 1,1 ml (7,6 mmol) trifluoreddiksyreanhydrid, løst i 10 ml tetrahydrofuran. Blandingen ble omrørt i 16 timer ved romtemperatur. Deretter ble inndampet i vakuum. Man fikk 2,3 g (89%) produkt, smeltepunkt > 250°C.
'H-NMR (D6-DMSO): 5 = 7,7 (1H); 8,2 (1H) og ca. 12,7 (bred) ppm
Eksempel 4
7-am iho-l-trifluoracetamido-6-trifluormetylkinoksalin-2,3-(lH,4H)-dion
2,1 g (5,4 mmol) substans fra eksempel 3 ble hydrert i 300 ml tetrahydrofuran:metanol: (1/1) i nærvær av 0,5 g palladium:karbon 10%ig. Deretter ble filtrert og filtratet inndampet i vakuum. Man fikk 2,0 g (96%) produkt, smeltepunkt > 250°C.
'H-NMR (D6-DMSO): 5 = 4,5 (2H); 6,7 (1H); 7,1 (1H), ca. 8,9 (bred, 1H) og
ca. 12,7 (bred) ppm
Eksempel 5
7-(2,5-dimetyl-l-pyrrolyl)-l-(trifluoracetyl)-6-trifluormetylkonoksalin-2,3rlH,4H
14,0 g(39,3 mmol) substans fra eksempel 4 i 300 ml iseddik ble oppvarmet til 80°C. Deretter ble tilsatt 4,5 g (39,3 mmol) 2,5-heksandion. Etter 20 minutter avkjølte man og inndampet alt i vakuum. Man fikk 13,1 g (77%) produkt.
'H-NMR (D6-DMSO): 5 = 1,6 (6H); 5,8 (2H); 7,0 (1H); 7,6 (1H)
og ca. 12,3 (bred) ppm
Eksempel 6
7-( 1 -pyrrolyl)-1 -trifluoracetamido-6-trifluormetylkinoksallin-2,3-1 H,4H-dion
13,0 g (36,5 mmol) substans fra eksempel 4 og 4,8 g (36,5 mmol) 2,5-dimetoksytetrahydrofuran ble omsatt analogt med eksempel 6. Man fikk 11,9 g (81%) produkt, smeltepunkt > 250°C.
'H-NMR (D6-DMSO): 5 = 6,7 (2H), 6,9 (2H), 7,4 (1H); 7,6 (1H) og
ca. 12,5 (bred) ppm.
Eksempel 7
l-acetamido-7-(l-pyrrolyl)-6-trifluormetylkinoksalin-2,3-(lH,4H)-dion
a) l-amino-7-(l-pyrrolyl)-6-trifluormetylkinoksalin-2,3-(lH,4H)-dion
1 lg (27,1 mmol) fra eksempel 6 ble løst i 150 ml etanol og tilsatt 17,1 g (54,2
mmol) bariumhydroksydoktahydrat, løst 200 ml vann. Alt ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer. Deretter ble det nøytralisert med 2 molar saltstyre og deretter ble den vandige fase ekstrahert med eddiksyreester. Den organiske fase ble tørket og inndampet i vakuum. Man fikk 6,6 g (80%) produkt.
'H-NMR (D6-DMSO): 5 = 6,6 (2H); 6,9 (2H); 7,4 (1H); 7,65 (1H) og
ca. 12,5 (bred) ppm.
b) — 1 -acetamido-7-( 1 ,pyrrolyl)-6-trifluormetylkinoksalin-2,3-(l H,4H)-dion
1,0 g(3,2 mmol) av substansen oppnådd ifølge a) og 0,4 ml (3,6 mmol) eddiksyreanhydrid ble kokt i 20 ml iseddik i 3 timer med tilbakeløp. Deretter ble alt inndampet i vakuum og renset kromatografisk mobilfase: toluen:aceton:iseddik = 10:10:1. Man fikk 0,83 g 74% produkt, smeltepunkt > 185°C.
'H-NMR (D6-DMSO): 5 = 2,1 (3H), 6,2 (2H); 6,8 (2H); 7,2 (1H); 7,6 (1H);
11,1 (1H) og ca. 12,5 (bred) ppm.
Eksempel 8
l-acetamido-7-(2,5-dometyl-l-pyrrolyl)-6-trifluormetylkinoksalin-2,3-(lH,4H)-dion
a) l-amino-7-(2,5-dimetyl-l-pyrrolyl)-6-trifluormetylkinoksalin-2,3-(lH,4H)-dion
-12,7 g (29,2 mmol) fra eksempel 5 ble omrørt i 150 ml 0,5 molar saltsyre i 16 timer
ved romtemperatur. Deretter ble nøytralisert ved tilsetting av fortynnet natronlut og alt ekstrahert med eddiksyreester. Den organiske fase ble tørket og inndampet i vakuum. Re-stende renset kromatografisk mobilfase: toluen:aceton:iseddik = 10:10:1. Man fikk 7,2 g (74%) produkt som ble omsatt direkte videre.
b) "^^-acetamido-7-(2,5-dimetyl-l-pyrrolyl)-6-trifluoirnetylkinoksalin-2,3-(lH,4H)-dion
1,3 g (3,8 mmol) av produktet oppnådd ifølge a) og 0,4 ml (4,2 mmol) eddiksyreanhydrid ble kokt i 50 ml iseddik i 1 time med tilbakeløp. Deretter ble det inndampet i va-kuunTog resten behandlet med eter. Produktet ble avsuget. Man fikk 1,4 g (96%) smeltepunkt > 150°C.
'H-NMR (D6-DMSO): 8 = 1,8 (3H); 1,85 (3H); 2,1 (3H); 5,8 (2H);
7,2 (1H); 8,7 (1H); 11,1 (1H) og ca. 12,5 (bred) ppm.
Eksempel 9
l-benzamido-7-nitro-6-trifluormetylkinoksalin-2,3-(lH,4H)-dion
2,0 g (6,7 mmol) av produktet oppnådd ifølge eksempel 3a og 3,1 g (13,4 mmol) benzensyreanhydrid ble oppvarmet i 10 minutter til 110°C, hvorved reaksjonsblandingen gjennomkrystalliserte. Etter avkjøling ble ansatsen behandlet med eter og avsuget. Man fikk 2,4 g (89%) produkt, smeltepunkt 196-197°C.
'H-NMR (D6-DMSO): 5 = 7,5-7.8 (4H); 8,0 (2H); 8,1 (1H); 12 (1H) og
12,8 (bred) ppm.
Eksempel 10
N-(7-nkro-6-trifluormetylkinoksalin-2,3-(lH,4H)-dion-y-yl)-N'-fenylurea
2,3 g (7,9 mmol) av produktet oppnådd ifølge eksempel 3a, 1,0 g (8,7 mmol) fenylisocyanat og en knivsodd 4-(N,N-dimetylamino)pyridin ble oppvarmet i 10 ml vannfri dimetylformamid i 90 minutter til 130°C. Etter avkjøling ble ansatsen fordelt mellom eddiksyreester og vann, den organiske fase tørket og inndampet i vakuum. Resten ble krystallisert fra metylenklorid:n-pentan, hvorved man fikk 1,8 g (57%) produkt, smeltepunkt > 240°C.
'H-NMR (D6-DMSO): 5 = 7,0 (1H); 7,3 (2H); 7,4 (2H); 7,7 (1H): 8,2 (1H);
9,3 (bred, iH), 9,5 (1H) og ca. 12,7 (bred) ppm.
Eksempel 11
7-amino-l-benzamido-6-trifluormetylkinoksalin-2,3-(lH,4H)-dion
2,2 g (5,6 mmol) produkt fra eksempel 9 ble løst i 200 ml metanol og hydrert etter tilsetning av 0,5 g palladium:karbon (10%). Deretter ble filtrert og filtratet inndampet i vakuum. Man fikk 1,9 g (94%) produkt, smeltepunkt > 250°C.
'H-NMR (D6-DMSO): 5 = 5,6 (2H); 6,7 (1H); 7,3 (1H); 7,5-7,8 (3H);
8,0 (2H); 11,7 (1H) og ca. 12,2 (bred) ppm.
Eksempel 12
N-(7-amino-6-trifluormetylkinoksalin-2,3-( 1 H,4H)-dion-1 -yl)-N'-fenylurea
Til 1,5 g (3,7 mmol) av substansen fra eksempel 10 i 50 ml iseddik ble ved ca. ^O^tilbakeløp tilsatt porsjonsvis 1,2 g 22 mmol jernpulver. Deretter ble avkjølt og bunnfallet avsuget. Filtratet ble inndampet i vakuum og det resulterende bunnfall behandlet med eter. Det således oppnådde produkt ble avsuget. Oppnådd utbytte var 1,3 g (95%), smeltepunkt > 250°C
'H-NMR (D6-DMSO): 5 = 5,6 (2H); 6,95 (1H); 7,0 (1H); 7,1-7,5 (5H);
8,4 (1H); 8,8 (1H) og ca. 12,2 (bred) ppm.
Eksempel 13
l-benzylamido-7-nitro-6-trifluormetylkinoksalin-2,3-(lH,4H)-dion
3,0 g (10,3 mmol) substans fra Eksempel 3a og 4,9g (20,6 mmol) fenyleddiksyre-anhydrid ble omsatt analogt med Eksempel 9. Man fikk 3,6 g (86%) produkt, smeltepunkt 232-233°C.
'H-NMR (D6-DMSO): 5 = 3,8 (2H); 7,1-7,5 (5H); 7,7 (1H); 7,9 (1H), 11,5 (1H) og 12,8 (lH)ppm.
Eksempel 14:
7-nitro-l-(o-tolylamido)6-trifluormetylkinoksalin-2,3-(lH,4H)-dion
4,9 g (20,6 mmol) o-tolyleddiksyreanhydrid og 3,0 g (10,3 mmol) substans fra Eks-empela ble omsatt analogt med Eksempel 9. Man fikk 4,1 g (97%) produkt, smeltepunkt 253-254°C.
'H-NMR (D6-DMSO): 5 = 2,4 (3H); 7,3-7,5 (3H); 7,6-7,8 82H); 8,1 (1H), 11,8 (1H) og 12,9 (bredde) ppm.
Eksempel 15:
l-(4-metoksyben2amido)-7-nitro-6-trifluormetylkinoksalin-2,3-(lH4H)-dion
5,8 g (19,3 mmol) 4-metoksybenzosyreanhydrid og 2,8 g (9,7 mmol) substans fra Eksempel 3a ble omsatt analogt med Eksempel 9. Man fikk 3,2 g (77%) produkt, smeltepunkt > 240oC.
'H-NMR (D6-DMSO): 5 = 3,9 (3H); 7,1 (2H); 7,7 (1H); 8,05 (2H); 8,1 (1H); 11,8
(bredde) og ca. 12,7 (bredde) ppm.
Eksempel 16
7-nitro-6-trifluormetyl-l-(4-trifluormetylbenzamido)-kinoksalin-2,3-(lH,4H)-dion
2,7 g (9,5 mmol) substans fra Eksempel 3a og 3,8 g (9,5mmol) p-trifluorbenzosyreanhydrid ble omsatt analogt med Eksempel 9.Man fikk 3,9 g (91%) produkt,~fmeltepunkt > 230°C.
'H-NMR (D6-DMSO): 8 = 7,7 (1H); 8,0 (2H); 8,75 (3H); 12,2 (1H) og 12,9 (1H) ppm.
Eksempel 17:
1 -benzamido-7-(3-formyl-1 -pyrrolyl)-6-trifluormetaylkinoksalin-2,3 (1 H,4)-dion
1,8 g (4,9 mmol) og 0,8 g (4,9 mmol) av 2,5-dimetoksytetrahydrofuran-l-yl-karbaldehyd ble oppvarmet i 40 ml iseddik i 30 minutter under tilbakeløp. Deretter ble det inndampet i vakuum og resten renset kromatografisk (mobilfase: toluen/aceton/iseddik = 40:40:1). Utbytte 2,0 g (91%), smeltepunkt > 210°C.
'H-NMR (D6-DMSO): 5 = 6,6 (1H); 7,1 (1H); 7,5-7.75 (5H); 7,8 (1H); 8,0 (2H); 9,75
(1H); 11,8 (bredde) og 12,8 (bredde) ppm.
Eksempel 18:
N-(7-(3-fonnyl-l-pyrrolyl)-6-trifluormety^
1,1 g (2,9 mmol) substans fra Eksempel 12 og 0,46 g (2,9 mmol) av 2,5-dimetoksytetrahydrofuran-l-yl-karbaldehyd ble omsatt analogt med Eksempel 17. Utbytte: 1,05 g (81%), smeltepunkt: 250°C.
'H-NMR (D6-DMSO): 8 = 6,6 (1H); 6,9-7,1 (2H); 7,3 (2H); 7,4 (2H); 7,6 (1H); 7,7 (1H),
7,8 (1H); 9,2 (bredde); 9,4 (bredde); 9.8 (1H) og ca. 12,7 (bredde) ppm
Eksempel 19: l-be'Ilfflmido-7-(3-(4-benzylpiperazin-l-yl-metyl)-pyrrol-l-yl)-6-triflurmetylkinoksalin-2,3-(lH^4H) dion
1,3 g (2,9 mmol) av produktet 17, 1,0 g (5,9 mmol) av 4-benzylpiperazin og 0,35 g (5,9 mmol) iseddik ble løst i dimetylformamid;etanol (1:1) og ved romtemperatur porsjonsvis tilsatt 0,18 g (2,9 mmol) natriumcyanoborhydrid. Etter 16 timer omrøring ble ansatsen inndampet i vakuum og resten fordelt mellom eddiksyreester og vandig natriumhydrogenkar-bonatløsning. Den organiske fase ble tørket og renset kromatografisk (mobilfase: tolu
en:metanol:dimetylformamid:iseddik = 10:7:1:1). Utbytte 0,83 g (47%); smeltepunkt 199-201°C.
'H-NMR (D6-DMSO): 5 = 2,3-2,6 (8H); 3,4 (4H); 6,1 (1H); 6,75 (1H); 6,8 (1H);
7,2-7,4 (6H; 7,5 (2H); 7,6 (1H); 7,65 (1H); 8,0 (2H);
og ca. 12 (bredde) ppm
Eksempel 20
l-benzamido-7-(3-(N-benzylaminometyl)-pyrrol-l-yl)-6-trifluormetylkinoksalin-2,3-(lH,4h)-dion
1,3 g (2,9 mmol) substans fra Eksempel 17 og 0,31 g (2,9 mmol) benzylamin ble omsatt analogt med Eksempel 19. Utbytte: 0,6 g (39%), smeltepunkt > 235°C.
'H-NMR (D6-DMSO, CD3COOD): 8 = 3m4.3,6 (4H); 6,2 (1H); 6,75 (1H); 6,8 (1H);
7,2-7,4 (6H); 7,5 (2H); 7,6 (1H); 7,7 (1H);
8,0 (2H) og 12 (bredde) ppm
Eksempel 21
7-amino-1 -benzylamido-6-trifluormetylkinoksalin-2,3-(iH,4H)-dion
3,4 g (8,3mmol) substans fra Eksempel 13 ble redusert analogt med Eksempel 12 med 2,8 g (49,9 mmol) jernpulver. Utbytte: 2,3 g (75%), smeltepunkt > 200°C.
'H-NMR (D6-DMSO): 5 = 3,75 (2H); 5,6 (2H); 6,7 (1H); 7,2-7,5 (6H); ca. 11,3 (1H);
og ca. 12 (bredde) ppm
Eksempel 22
7-amino-l-(2-metylbenzamido)-6-trifluormetylkinoksalin-2,3-(lH,4H)-dion
3,6 g (8,8 mmol) substans fra Eksempell4 ble redusert analogt med Eksempel 12 med 3 g (53 mmol) jernpulver. Utbytte: 2,9 g (88%), smeltepunkt > 250°C.
'H-NMR (D6-DMSO): 8 = 2,5 (3H); 5,7 (2H); 6,9 (1H); 7,3 (1H); 7,3-7,6 (3H);
7,8 (1H); 11,5 (bredde) og 12 (bredde) ppm
Eksempel 23:
7-amino-l-(4-metoksybenzamido)-6-trifluormetylkinoksalin-2,3-(lH,4H)-dion
2,7 g (6,4 mmol) substans fra Eksempel 15 ble redusert analogt med Eksempel 12 med 2,1 g (38,2 mmol) jernpulver. Utbytte: 2,3 g (9%), smeltepunkt: > 250°C.
'H-NMR (D6-DMSO): 5 = 3,9 (3H); 5,6 (2H); 6,8 (1H); 7,1 (2H); 7,25 (1H); 8,0 (2H); 11,5 (bredde) og 12,0 (bredde) ppm
Eksempel 24:
7-amino-64rifluormetyl-l-(44rifluormetylbenzamido)-kinoksalin-2,3-(lH,4H)-dion
3,7 g (8,0 mmol) substans fra Eksempel 16 ble redusert analogt med Eksempel 12 med 2,7 g (48,0 mmol) jernpulver. Utbytte: 2,7 g (80%), smeltepunkt > 250°C.
'H-NMR (D6-DMSO) : 8 = 5,6 (2H); 6,8 (1H); 7,3 (1H); 8,0 (2H); 8,25 (2H); 12,0 (1H)
og 12,2 (1H) ppm
Eksempel 25:
1 -benzy lamido-7-(3 -formylpyrrol-1 -yl)-6-trifluormetylkinoksalin-2,3 -(1 H,4H)-dion
2,1 g (5,6 mmol) substans fra Eksempel 21 og 0,9 g (5,6 mmol) 2,5-dimetoksytetrahydrofuran-3-ylkarbaldehyd ble omsatt analogt med Eksempel 17.
Utbytte: 1,5 g (.61%), smeltepunkt: 212-214°C.
'H-NMR (D6-DMSO): 8 = 3,7 (2H); 6,6 (1H); 7,0 (1H; 7,1-7,4 (6H); 7,6 (1H);
7,7 (1H); 9,8 (1H); 11,5 (bredde) og 12,5 (bredde) ppm
Eksempel 26:
7-(3-formyl-l-pyrrolyl)-l-(2-metylbenzamido)-6-trifluormetylkinoksalin-2,3-(lH,4H)-dion
2,7 g (7,1 mmol) substans fra Eksempel 22 og 1,2 g (7,1 mmol) 2,5-dimetoksytetrahydrofuran-l-yl-karbaldehyd ble omsatt analogt med Eksempel 17. Utbytte: 2,5 g (77%), smeltepunkt: 188-190°C.
'H-NMR (D6-DMSO): 5 = 2,4 (3H); 6,6 (1H); 7,1 (1H); 7,3-7,5 (3H); 7,6 (1H);
7,7 (2H); 7,8 (1H); 9,8 (1H); ca. 11,5 (bredde) og ca. 12,7 (bredde) ppm
Eksempel 27: 7-(3-formyl-l-pyrrolyl)-l-(4-metoksybenzamido)-6-trifluormetylkinoksalin-2,3-(lH,4H)-dion
2,1 g (5,3 mmol) substans fra Eksempel 23 og 0,9 g (5,3 mmol) 2,5-dimetoksytetrahydrofuran-l-yl-karbaldehyd ble omsatt analogt med Eksempel 17. Utbytte: 2,3 g (92%), smeltepunkt: > 200°C.
'H-NMR (D6-DMSO) : 5 = 3,8 (3H); 6,6 (1H); 7,0-7,1 (3H); 7,6 (1H); 7,7 (1H);
7,8 (1H); 8,0 (2H); 9,7 (1H); 11,7 (bredde) og 12,7
(bredde) ppm
Eksempel 28:
7-(3-formyl-1 -pyrrol)-6-trifluormetyl-1 -(4-trifluormety lbenzamidokinoksalin-2,3-( 1 H,4H)-dion
2,5 g (5,8 mmol) substans fra Eksempel 24 og 0,93 g (5,8 mmol) 2,5-dimetoksytetrahydrofuran-l-yl-karbaldehyd ble omsatt analogt med Eksempel 17. Utbytte: 2,6 g (89%), smeltepunkt > 230°C.
"H-NMR (D6-DMSO): 8 = 6,6 (1H); 7,1 (1H); 7,6-7,9 (3H); 8,0 (2H); 8,3 (2H);
9,7 (1H) og ca. 12 (bredde) og ca. 12,8 (bredde) ppm.
Eksempel 29:
l-benzamido-7-(l-pyrrolyl)-6-trifluormetylkinoksalin-2,3-(lH,4)-dion
1,4 g (3,8 mmol) substans fra Eksempel 11 og 0,51 g (38,4 mmol) 2,5-dimetoksytetrahydrofuran ble omsatt analogt med Eksempel 17. Utbytte: 1,1 g (70%), smeltepunkt: > 250°C.
'H-NMR (D6-DMSO): 8 = 6,2 (2H); 6,9 (2H); 7,3 (1H); 7,5-7,8 (4H); 8,0 (2H);
og ca. 12 (bredde) ppm.
Eksempel 30:
l-benzamido-7-(3-benzamidometyl-l-pyrrolyl)-6-trifluormetylkinoksalin-2,3-(lH,4H)-dion
a) N-(2,5-dimetoksytetrahydrofuran-2-yl-metyl)-benzosyreamid
10 g (62 mmol) 2-aminometyl-2,5-dimetoksytetrahydrofuran og 17 ml (123 mmol) diety-lamin ble løst i 100 ml vannfri tetrahydrofuran. Ved 0°C dryppet man til 7,2 ml (62 mmol) benzoylklorid og rørte i 1 time ved 0°C. Ansatsen ble filtrert og filtratet inndampet i vakuum. Man fikk 17 g råprodukt som ble omsatt direkte videre.
b) l-benzamido-7-(3-benzamidometyl-l-pyrrolyl)-6-trifluormetylkinoksalin-2,3-(lH,4H)-dion
1,5 gT4,l mmol) av produktet 11 og 1,2 g (4,5 mmol) av produktet oppnådd ifølge a) ble kokt i 5 minutter i 70 ml eddiksyre under tilbakeløp. Deretter ble det inndampet i vakuum og den resulterende oljen krystallisert fra tetrahydrofurameter. Utbytte: 1,2 g (54%), smeltepunk 190°C.
'H-NMR (D6-DMSO): 8 = 4,4 (2H); 6,2 (1H); 6,8 (2H); 7,3 (1H); 7,4-8,0 (11H);
8,8 (1H) og ca. 12 (bredde) ppm
Eksempel 31:
1 -benzamido-7-(3-trifluoracetamidometyl-1 -pyrrolyl)-6-trifluormetylkinoksalin-2,3-(lH,4H)-dion
a) Fremstilling av N-((2,5-dimetoksytetrahydrofuran-3-yl)-metyl)-trifluoreddiksyreamid
50 g (0,31 mol), 31,7 g (0,31 mol) trietylamin og noe 4-(N,N-dimetylamio)pyridin ble løst
i 300 ml vannfri eter, og ved 0-5°C dråpevis tilsatt 65,1 g (0,31 mol) trifluoreddiksyreanhydrid som var løst i 100 ml vannfri eter. Man rørte i ytterligere 1 time. Deretter ble ansatsen vasket med vann, tørket og inndampet i vakuum. Man fikk 70,5 g av det forurensede produkt som ble omsatt videre uten ytterligere rensing.
b) 1 -benzamido-7-(3-trifluoracetamidometyl-1 -pyrrolyl)-6-trifluormetylkinoksallin-2,3-(lH,4H)-dion
3,0 g(8,2 mmol) substans fra Eksempel og 2,1 g (8,2 mmol) av produktet oppnådd ifølge a) ble kokt i 10 minutter i 100 ml iseddik under tilbakeløp. Deretter ble ansatsen inndampet i vakuum og resten krystallisert fra etenpetroleter. Utbytte: 4,0 g (91%), smeltepunkt 146-149°C.
"H-NMR (D6-DMSO): 5 = 4,25 (2H); 6,2 (1H); 6,8 (2H); 7,3 (1H); 7,5-7,8 (4H);
8,0 (2H); 9,75 (1H); 11,8 (1H) og 12,7 (bredde) ppm.
Eksempel 32:
7-(3-aminometyl-l-pyrrolyl)-l-benzamido-6-trifluormetylkinoksalin-2,3-(lH,4H)-dion
3,5 g (6,5 mmol) substans fra Eksempel 31 ble løst i 35 ml tetrahydrofuran og tilsatt 0,47 g (19, 5 mmol) litiumhydroksyd, løst i 50 ml vann, og blandingen omrørt i 1 time ved romtemperatur. Deretter ble tetrahydrofuranet fjernet i vakuum, og den resulterende vandige
fase nøytralisert med en molar saltsyre. Det utfelte bunnfall ble avsuget. Utbytte: 2,4 g (84%), smeltepunkt: > 250°C.
'H-NMR (D6-DMSO): 5 = 4,25 (2H); 6,2 (1H); 6,8 (2H); 7,3 (1H), 7,5-7,8 (4H);
8,0 (2H); 9,8 (1H); ll,8(lH)og 12,8 (bredde) ppm.
Eksempel 33: N-(l-(benzamido-6-trifluormetylkinoksalin-2,3-(lH,4H)-dion-7-yl)-pyrrol-3-yl)-metyl-N'-fenylurea
1,1 g~{2,5 mmol) substans fra Eksempel 32, 0,33 g (2,67 mmol) fenylisocyanat og en knivsodd 4-(N,N-dimetylamino)-pyridin ble oppvarmet i 25 ml dimetylformamid i 15 minutter til 120°C. Deretter ble det inndampet i vakuum, og resten krystallisert fra mety-lenk1o?W:eter. Utbytte: 1,1 g (79%»), smeltepunkt: > 190°C.
'H-NMR (D6-DMSO): 5 = 4,1 (2H); 6,2 (1H); 6,25 (1H); 6,7-6,9 (3H); 7,1-7,8 (9H);
8,0 (2H); 8,4 (1H) og ca. 12,2 (bredde) ppm.
Eksempel 34: l-(2-metylbenzamido)-7-(3-trifluoracetamidometyl-l-pyrrolyl)-6-trifluormetylkinoksalin-2,3-0 H.4HVdion 8 (21,1 mmol) substans fra Eksempel 22 og 6,5 g (25,3 mmol) substans fra Eksempel 31a ble oppvarmet i 200 ml iseddik til 110°C. Etter 30 minutter tilsatte man ytterligere 3,3 g (12,6 mmol) substans fra Eksempel 31a og oppvarmet videre i 15 minutter. Deretter ble alt helt over på isvann, bunnfallet løst i eddiksyreester, tørket og inndampet i vakuum. Resten ble behandlet med eter og avsuget. Utbytte: 10,1 g (87%), smeltepunkt: 240-243°C (spalting).
'H-NMR (D6-DMSO): 8 = 2,4 (3H); 4,25 (2H); 6,1 (1H); 6,8 (2H); 7,2-7,7 (6H);
9,8 (1H) og ca. 11,6 (bredde) ppm
Eksempel 35: 7-(3-aminometyl-l-pyrrolyl)-l-(2-metylbenzamido)-6-trifluormetylkinoksalin-2,3-(lH,4H)-dion
9,5 g (17,1 mmol) substans fra eksempel 34 ble hydrolysert med 1,2 g (10,1 mmol) litiumhydroksyd analogt med eksempel 32. Utbytte: 7,0 g (89%), smeltepunkt > 300°C.
'H-NMR (D6-DMSO): 5 = 2,3 (3H); 3,9 (2H); ca. 5,5 (2H); 6,3 (1H); 6,8 (1H); 7,0 (1H)
og 7,1-7,7 (6H) ppm
Eksempel 36:
N-( 1 -(1 -(2-metylbenzamido)-6-trifluormetylkinoksalin-2,3-( 1 H,4H)-7-yl)-pyrrol-3-yl)-metyl-N'-fenylurea
1,5 g (3,3 mmol) substans fra eksempel 22 og 0,5 g (4,2 mmol) fenylisocyanat ble omsatt analogt med eksempel 33. Utbytte: 1,1 g (58%), smeltepunkt 250-252°C (spalting).
'H-NMR (D6-DMSO): 5 = 2,3 (3H); 4,2 (2H); 6,2 (1H); 6,3 (1H); 6,8 (2H);
7,1-7,5 (9H); 7,6 (2H); 8,4 (1H) og ca. 12 (bredde) ppm.
Eksempel 37: N-(l-(l-(2-metylbenzamido)-6-trifluormetylkinoksalin-2,3-(lH,4H)-7-yl)-pyrrol-3-yl)-metyl-N'-pyridinium-4-yl-ureaacetat
0,45 g (4,8 mmol) 4-aminopyridin og en knivsodd av 4-(n,N-dimetylamino)pyridin ble løst i lOOTBi vannfri dimetylformamid, tilsatt 0,85 g (5,2 mmol)l,l-karbonyldiimidazol og omrørt i 30 minutter ved romtemperatur og deretter ytterligere i 30 minutter ved 50°C. Deretter tilsatte man 1,5 g (3,3 mmol) substans fra eksempel 22 og oppvarmet i 1,5 time til 90°C. Etter avkjøling ble dimetylformamidet fjernet i vakuum, og resten behandlet med vannrBunnfallet ble avsuget og renset kromatografisk (mobilfase: tolu-en:aceton:metanol:dimetylformamid:iseddik = 10:7:3:1:1. Utbytte 0,56 g (30%), smeltepunkt 252-253°C (spalting).
'H-NMR (D6-DMSO): 8 = 1,9 (3H, acetat); 2,4 (3H); 4,2 (2H); 6,2 (1H); 6,65 (1H);
6,85 (1H); 7,2 (1H); 7,3 (2H); 7,3-7,5 (3H); 7,6 (2H);
9,0 (1H); og 12,0 (bredde) ppm.
Eksempel 38:
7-(3 -(4-benzy lpiperazin-1 -yl-rriety l)-pyrrol-1 -yl)-1 -(2-metylbenzamido)-6-trifluormety 1-kinoksalin-2,3-(lH,4H)-dion 2 g (4,4 mmol) substans fra eksempel 26 og 1,6 g (9,1 mmol) 4-benzylpiperazin ble omsatt analogt med eksempel 19. Utbytte: 1,7 g (63%), smeltepunkt: 280-282°C.
'H-NMR (D6-DMSO): 5 = 2,4 (3H); 3,2-3,8 (10H); 4,2 (2H); 6,5 (1H); 7,0 (1H); 7,2
(1H); 7,2 (1H); 7,25-7,9 (11H); 11,6 (1H); 12 (bredde) og
12 (bredde) og 12,8 (1H) ppm.
Ekse~mpel 39: 7-(3-karboksy-l-pyrrolyl)-l-(2-metylbenzamido)-6-trifluormetylkinoksallin-2,3-(lH,4H)-dion
2,0 g (4,4 mmol) substans fra eksempel 26 og 0,7 g (2,6 mmol) 18-krone-6 ble oppvarmet i 100 ml aceton under tilbakeløp. Deretter ble 1,2 g (4,5 mmol) kaliumpermanganat forsiktig tilsatt i små porsjoner og kokt i 30 minutter. Deretter ble tilsatt 30 ml vann og nok en gang oppvarmet i 30 minutter under tilbakeløp. Etter avkjøling ble filtrert, og filtratet inndampet i vakuum. Resten ble fordelt mellom eddiksyreester og vandig natriumhydrogenkarbonat-løsning. Den vandige løsning ble surgjort med saltsyre og bunnfallet avsuget. Utbytte: 0,6 (29%), smeltepunkt 305-306°C.
'H-NMR (D6-DMSO): 5 = 2,4 (3H); 6,6 (1H); 7,0 (1H); 7,3 (2H); 7,5 (3H); 7,7 (2H);
11,6 (1H); 12,0 (bredde) og 12,7 (bredde) ppm.
Eksempel 40: N-(l-(l-(2-metylbenzamido)-6-trifluormetylkinoksalin-2,3-(lH,4H)-dion-7-yl)-pyrrol-3-yl)metyl-N'-(4-nitrofenyl)-urea
1,5 g (3,3 mmol) av produktet fra eksempel 35 og 0,53 g (3,3 mmol) 4-nitrofenylisocyanat ble oppvarmet i 50 ml vannfri dimentylformamid 10 minutter til 120°C. Deretter ble alt inndampet i vakuum og resten renset kromatografisk på silicagel (mobilfase: tolu-en:aceton:iseddik = 10:10:0,1. Man fikk 1,5 g (72%) av produktet.
'H-NSIr (D6-DMSO): 8 - 2,4 (3H); 4,2 (2H); 6,2 (1H); 6,7 (1H,NH); 6,8 (2H);
7,2-7,5 (4H); 7,5-7,7 (4H); 8,1 (2H); 9,3 (1H) og ca.
12 (bredde) ppm.
Eksempel 41:
N'-(4-etoksykarbonylfenyl)-N-(l-(l-(2-metylbenzamido)-6-trifluormetylkinoksalin-2,3-(lH,4H)-dion-7-yl)-pyrrol-3yl)metylurea
3,5 g (7,7 mmol) av produktet fra eksempel 35 og 1,5 g (7,7 mmol) 4-etoksykarbonylfenylisocyanat ble omsatt analogt med eksempel 40. Man fikk 3,3 g (67%= av produktet, smeltepunkt > 250°C.
'H-NMR (D6-DMSO): 5 = 1,3 (3H); 2,4 (3H); 4,1-4,4 (4H); 6,2 (1H); 6,5 (1H);
6,8 (2H); 7,2-7,9 (10H), 8,9 (1H), 11,6 (1H) og 12,5 (1H) ppm.
Eksempel 42: N'-(4-klorfenyl)-N-(l-(l-(2-metylbenzamido)-6-trifluormetylkinoksalin-2,3-(lH,4H)-dion-7-yl)-pyrrol-3-yl)metylurea
1,6 g (3,5 mmol) av produktet fra eksempel 35 og 0,54 g (3,5 mmol) 4-klorfenylisocyanat ble omsatt analogt med eksempel 41. Man fikk 0,7 g (33%) av produktet, smeltepunkt > 230°C.
'H-NMR (D6-DMSO): 5 = 2,4 (3H); 4,1 (2H); 6,2 (1H); 6,4 (1H), 6,8 (2H),
7,1-7,7 (11H); 8,7 (1H) og ca. 12 (bredde) ppm.
Eksempel 43:
N' -(4-karboksyfeny l)-N-( 1 -(1 -(2-mety lbenzamido)-6-trifluormety llkinoksalin-2,3-(lH,4H)-dion-7-yl)-pyrrol-3-yl)metylurea
1,5 g (2,3 mmol) av produktet fra eksempel 41 ble løst i 20 ml tetrahydrofuran og tilsatt en løsning av 0,17 g (6,5 mmol) litiumhydroksid i 35 ml vann. Alt ble omrørt i 1 time ved romtemperatur. Deretter ble tetrahydrofuranet fjernet i vakuum og den resulterende vannfase svakt surgjort med 1 molar saltsyre. Det oppståtte bunnfall nie avsuget. Man fikk 1,0 g (70%) av produktet.
'H-NMR (D6-DMSO): 8 = 2,4 (3H); 4,2 (2H); 6,2 (1H); 6,5 (1H); 6,8 (2H),
7,1-7,9 (11H); 8,9 (1H); 11,6 (1H) og 12,5 (1H) ppm.
Eksempel 44: 7-(3-bénzylkarbamoyl-pyrrol-l-yl)-l-(2-metylbenzamido)-6-trifluormetylkinoksalin-2,3-(lH,4H)-dion
2,0 g (4,2 mmol) av produktet fra eksempel 39 ble løst i 80 ml vannfri dimetylformamid og tilsatt 0,76 g (4,7 mmol) karbonyldiimidazol. Man lot alt bli omrørt i 1 time ved romtemperatur. Deretter ble tilsatt 0,57 g (5,3 mmol) benzylamin. Etter 16 timers omrøring ved romtemperatur ble reaksjonsløsningen helt over i fortynnet saltsyre, og det oppståtte bunnfall avsuget. Dette ble tatt opp med natronlut. Det ble deretter filtrert og filtratet surgjort, hvoretter det oppståtte bunnfall igjen ble avsuget. Man fikk 1,6 g (68%) av produktet.
'H-NMR (D6-DMSO); 8 = 2,4 (3H); 4,4 (2H); 6,7 (1H); 6,9 (1H); 7,1-7,8 (12H);
8,5 (1H); 11,6 (1H) og 12,7 (1H) ppm.
Eksempel 45:
l-(2-metylbenzamido)-7-(3-(4-nitrobenzylkarbamoyl-pyrrol-l-yl)-6-trifluormetylkinoksalin-2,3-(lH,4H)-dion
2,0 g (4,2 mmol av produktet fra eksempel 39 og 1,6 g (8,5 mmol) 4-nitrobenzylaminhydroklorid ble omsatt analogt med eksempel 44. Utbytte: 1,2 g (47%).
'H-NMR (D6-DMSO): 8 = 2,4 (3H); 4,5 (2H); 6,7 (1H); 6,9 (1H); 7,2-7,9 (9H);
8,2(2H);8,8(1H); ll,7(lH)og 12,8 (1H) ppm.
Eksempel 46:
7-(3<;>(4-klorbenzyn)karbamoyl-pyrrol-l-yl)-l-(2-metylbenzamido)-6-trifluormetylkinoksalin-2,3-(lH,4H)-dion
1,0 g (4,2 mmol) av produktet fra eksempel 39 og 0,66 g (4,7 mmol) 4-klorbenzylamin ble omsatt analogt med eksempel 44. Utbytte: 1,4 g (56%); smeltepunkt > 240°C.
'H-NMR (D6-DMSO): 8 = 2,4 (3H); 4,4 (2H); 6,7 (1H); 6,9 (1H); 7,2-7,5 (9H);
7,7 (2H); 8,5 (1H) og ca. 12 (bredde) ppm.
Eksempel 47:
0-benzyl-N-(l-(l-trifluoracetamido-6-trifluormetylkinoksalin-2,3-(lH,4H)-dion-7-yl)pyrrol-3-yl)metyluretan
a) 0-ber^yl-N-(2,5-dimetoksytetrahydrofuran-3-yl)metyluretan
30 g (0,19 mol) av 3-aminometyl-2,5-dimetoksytetrahydrofuranet (DE 2,645,234) og 51,5
ml (0,37 mol) trietylamin ble løst i 250 ml tetrahydrofuran og ved 0°C tilsatt dråpevis 70 ml (0,21 mol) 50%ig klor maursyrebenzylester. Man rørte i 1 time ved 0°C. Deretter ble filtrert, og filtratet inndampet i vakuum. Man fikk 59 g av råproduktet som direkte ble omsatt videre.
b) O-benzyl-N-1 -(1 -trifluoracetamido-6-trifluormetylkinoksalin-2,3-( 1 H,4H)-dion-7-yl)pyrrol-3-yl)metyluretan
63,0 g (0,18 mol) av produktet fra eksempel 4 og 52,0 g (0,18 mol) av produktet 48a ble omsattjiinalogt med eksempel 17. Man fikk 64,8 g (65%) av produktet.
'H-NMR (D6-DMSO) : 6 = 4,1 (2H); 5,0 (2H); 6,6 (1H); 6,8 (2H); 7,0-7,7 (8H)
og 12,2 (2H) ppm.
Eksempel 48:
7-(3-aminometylpyrrol-1 -yl)-1 -trifluoracetamido-6-trifluormetylkinoksalin-2,3-( 1 H,4H)-dion
64,0 g (0,11 mol) av produktet fra eksempel 47 ble løst i 500 ml dimetylformamid og hydrert etter tilførsel av 1 g palladium:karbon 10%ig med hydrogen ved normalt trykk. Deretter ble filtrert og filtratet inndampet i vakuum. Man fikk 47,3 g (98%) av produktet.
'H-NMR (D6-DMSO): 5 = 3,9 (3H); 6,3 (1H); 6,9 (1H); 7,0 (1H); 7,2 (1H); 7,2 (1H);
7,6 (1H); 8,0 (3H) og 12,2 (1H) ppm.
Eksempel 49: N'-(4-nitrofenyl)-N-(l-(l-trifluoracetamido-6-trifluormetylkinoksalin-2,3-(lH,4H)-dion-7-yl)-pyrrol-3-yl)-metylurea
15,0 g (34,5 mmol) av produktet fra eksempel 48 og 5,7 g (34,5 mmol) 4-nitrofenylisocyanat ble omsatt analogt med eksempel 33. Man fikk 5,3 g (27%) av pro-duktefTsmeltepunkt > 250°C.
'H-NMR (D6-DMSO): 5 = 4,2 (2H); 6,2 (1H); 6,7 (1H); 6,8 (2H); 7,4 (1H); 7,5 (3H);
8,1 (2H); 9,3 (1H) og 12,5(1) ppm.
Eksempel 50:
1 -benzamido-9-nitro-benzo[fJkinoksalin-2,3-(l H,4H)-dion
a) N'-(2-nitronaftyl-l)-benzhydrazid 0,4 g (2 mmol) 2-metoksy-l-nitronaftalin, 0,54 g (4 mmol) benzhydrazid og 0,54 g (4 mmol) karliumkarbonat ble oppvarmet i 2 ml (neolab-Labothermol®) varmevæske i 1,5 time til 110°C. Deretter ble alt helt opp i mye vann, den vandige løsning svakt surgjort med fortynnet saltsyre og deretter ekstrahert med eddiksyreester. Den organiske fase ble tørket og inndampet i vakuum. Den således oppnådde rest ble renset kromatografisk på silikagel (mobilfase: toluemaceton = 10:1). Man fikk 0,36 g (60%) av produktet, smeltepunkt 183-184°C (spalting).
'H-NMR (D6-DMSO): 8 = 7,3-8,2 (11H); 9,4 (1H) og 20,9 (1H) ppm.
b) N-(benzamido)-N-(2-nitro-1 -naftyl)-oksalsyremonoetylesteramid
Til 0,5-g (1,6 mmol) av produktet 40a og 0,17 g (1,7 mmol) trietylamin i 5 ml tetrahydrofuran ble tilsatt under isavkjøling 0,23 g (1,7 mmol) oksalsyremonoetylesterklorid. Etter 2 timers omrøring ble det oppståtte bunnfall avsuget, og filtratet inndampet i vakuum. Man fikk 13^6 g ( 92%) av råproduktet som ble omsatt videre urenset.
c) l-benzamido-benzo[fJ-kinoksaliln-2,3-(lH,4H)-dion
0,6 g (1,5 mmol) av produktet 40b ble hydrert i 20 ml dimetylformamid etter tilsetning av
0,05 g palladium:karbon (10%ig) med hydrogen ved ca. 40-50°C. Deretter ble filtrert, og filtratet inndampet i vakuum. Den oppståtte faste substans ble behandlet med etanol og avsuget. Man fikk 0,45 g (90%) av produktet, smeltepunkt > 300°C.
'H-NMR (D6-DMSO): 8 = 7,5-7,7 (6H); 7,8 (1H); 8,0 (1H); 8,1 (2H); 8,7 (1H);
11,8 (bredde) og 12,5 (bredde) ppm.
d) 22,0 g (66,4 mmol) av produktet fra eksempel 40 ble løst i 30 ml iseddik. Ved 80°C dryppet man til 35 ml 65%ig salpetersyre. Etter 5 minutter ble ansatsen forsiktig helt
over i isvann, og det oppståtte bunnfall avsuget. Man fikk 21,3 g (86%) av produktet, smeltepunkt > 250°C.
'H-NMR (D6-DMSO): 5 = 7,5-7,9 (5H); 8,1(2H); 8,4 (2H); 8,8 (1H); 12,0 (1H)
og 13 (1H) ppm.
Eksempel 51:
l-(2-metylbenzamido)-9-nitro-benzo[f]kinoksalin-2,3-(lH,4H)-dion
a) l-amino-9-nitro-benzo[fJkinoksalin-2,3-(lH,4H)-dion
20,0g (53,0 mmol) av produktet fra eksempel 50 ble løst i 300 ml konsentrert svovelsyre.
Deretter dryppet man til forsiktig 50 ml vann og rørte alt i 3 timer ved 85°C. Deretter ble reaksjonsblandingen forsiktig helt over på is og det oppståtte bunnfall avsuget. Man fikk 13,1 g (51%) av produktet, smeltepunkt > 240°C.
'H-NMR (D6-DMSO): 8 = 7,75 (2H); 8,5 (1H); 8,8 (2H) og 12,7 (1H) ppm.
b) l:r^metylbenzamido)-9-nitrobenz[fJkinoksalin-2,3-(lH,4H)-dion
5,0 g (18,4 mmol) av produktet fra eksempel 51a og 9,3 g (36,7 mmol) 2-metylbenzosyreanhydrid ble oppvarmet i 25 ml dimetylformamid i 15 minutter ved 120°C. Deretter ble det hele inndampet i vakuum og resten opptatt i etanol og filtrert. Filtratet ble på nytt inndampet i vakuum. Man fikk 5,3 g (74%) av produktet, smeptepunkt > 230°C.
'H-NMR (D6-DMSO): 8 = 2,4 (3H); 7,2-7,9 (7H); 8,4 (1H); 8,6 (1H), 8,9 (1H) og ca. 12
(bredde) ppm.
Eksempel 52:
9-amino-l-(2-metylbenzamido)-benzo[fJkinoksalin-2,3(lH,4H)-dion
5,0 g (12,8 mmol) av produktet fra eksempel 51 ble hydrert med hydrogen i 100 ml dimetylformamid etter tilførsel av 0,5 g palladium:karbon (10%ig). Deretter ble ansatsen filtrert og filtratet inndampet i vakuum. Man fikk 4,2 g (92%) av produktet, smeltepunkt > 240°C.
'.H-NMR (D6-DMSO): 8 = 2,5 (3H); 6,0 (2H, NH2); 6,9 (1H); 7,4-7,7 (5H); 7,8 (1H);
8,1 (1H); 8,5 (1H); 11,5 (1H) og ca. 12,2 (bredde) ppm.
Eksempel 53: N'-(4-etoksykarbonylfenyl)-N-(l-(l-(2-metylbenzamido)-benzo[fJkinoksalin-2,3(lH,4H)-dion-9-yl)pyrrol-3-yl)metylurea
a) N-(2,5:dimetoksytetrahydrofuran-3-yl)-metyl-N'-(4-etoksykarbonylfenyl)-urea
25,0 g (0,15 mol) 3-aminometyl-2,5-dimetoksytetrahydrofuran og 30 g (0,15 mol) 4-etoksykarbonylfenylisocyanat ble omsatt analogt med forskriften i 48a. Man fikk 57 g av råproduktet som ble omsatt urenset.
b) N'-(4-etoksykarbonylfenyl)-N-(l-(l-(2-metylbenzamido)-benzo[f]kinoksalin-2,3 (lH,4H)-dion-9-yl)-pyrrol-3-yl)-metylurea
1,2 g (3,3 mmol) av produktet fra eksempel 52 og 1,35 g (3,8 mmol) av produktet 53a ble omsatt analogt med eksempel 17. Man fikk 1,3 g (62%) av produktet.
'H-NMR (D6-DMSO): 8 = 1,3 (3H); 2,45 (3H); 4,3 (4H); 6,3 (1H); 6,6 (1H); 7,0 (2H),
7,3-7,9 (12H), 8,8 (1H); 8,9 (1H); 11,6 (bredde) og 12,7 (bredde) ppm.
Eksempel 54: N-( 1 -(1 -(2-metylbenzamido)-benzo[fJkinoksalin-2,3( 1 H,4H)-dion-9-yl)pyrrol-3-yl)-metyl-N'-(4-nitrofenyl)-urea
a) N-(2,5-dimetoksytetrahydrofuran-3-yl)-etyl-N'-(4-nitrofenyl)-urea
25,1 g (0,15 mol) 4-nitrofenylurea ble løst i 150 ml metylenklorid. Til den filtrerte løsning
ble tildryppet 27,0 g (0,17 mol) 3-aminometyl-2,5-dimetoksytetrahydrofuran, løst i 150 ml metyTBTtklorid ved 0°C. Man rørte i 1 time ved romtemperatur og suget av det oppståtte buimfaTTMan fikk 45 g (91%) av produktet. Smeltepunkt 172-174°C.
b) N-( 1 -(1 -(2-metylbenzamido)-benzo[fJkinoksalin-2,3(1 H,4H)-dion-9-yl)pyrrol-3-yl)-mefyl-N'-(4-nitrofenyl)-urea
1,2 g (3,3 mmol) av produktet fra eksempel 52 og 1,2 g (3,7 mmol) av produktet 54a ble omsatt analogt med eksempel 17. Man fikk 0,7 g (35%) av produktet, smeltepunkt > 230°C.
'H-NMR (D6-DMSO): 8 = 2,4 (3H); 4,3 (2H); 6,4 (1H); 6,7 (1H); 7,1 (2H), 7,3-7,8
(10H), 8,2 (2H), 8,8 (1H); 9,8 (1H); 11,7 (1H) og 12,7 (1H) ppm.
Eksempel 55: N'-(4-karboksyfenyl)-N-(l-(l-(2-m^ yl)-metylurea
1,1 g (1,7 mmol) av produktet fra eksempel 53 ble suspendert i en løsning av 0,13 g (5,2 mmol) litiumhydroksid og 30 ml vann. Man rørte i 1 time. Deretter ble den klare løsning svakt surgjort med 1 molar saltsyre, og det oppståtte bunnfall avsuget. Man fikk 0,9 g (82%) av produktet, smeltepunkt 225°C (spalting).
'H-NMR (D6-DMSO): = 2,45 (3H); 4,25 (2H); 6,3 (1H); 6,75 (1H); 7,0 (2H);
7,3-8,0 (12H); 8,8 (1H), 9,2 (1H); 11,7 (1H); 12,5 (1H) og 12,7 (1H) ppm.
Eksempel 56:
l-acetamido-7-nitro-6-trifluormetylkinoksalin-2,3(lH,4H)-dion
6,5 g (22,4 mmol) av produktet 3a ble kokt i 60 ml eddiksyreanhydrid i 90 minutter under tilbakeløp. Deretter ble inndampet i vakuum og resten renset kromatografisk på silikagel (mobilfase: toluen:aceton:iseddik = 10:10:0,1). Man fikk 4,6 g (62% av produktet, smeltepunkt > 250°C.
'H-NMR (D6-DMSO): 5 = 2,1 (3H); 7,7 (1H); 8,0 (1H), 11,2 (1H) og 12,8 (bredde) ppm.
Eksempel 57:
l-(3-metoksykarbonylbenzamido)-7-nitro-6-trifluormetylkinoksalin-2,3(lH,4H)-dion
2,5 g (13,9 mmol) isoftalsyremonometylesteranhydrid og 2,8 g (13,9 mmol) av produktet 3a ble omsatt analogt med forskriften 51b. Man fikk 2,r>g (61%) av produktet.
'H-NMR (D6-DMSO): 8 = 3,9 (3H); 7,75 (2H); 8,2-8,4 (3H); 8,6 (1H); 12,2 (bredde)
og 12,8 (bredde) ppm.
Eksempel 58:
1 -acetamido-7-amino—6-trifluormetylkinoksalin-2,3( 1 H,4H)-dion
4 g (12,0 mmol) av produktet fra eksempel 57 ble omsatt med 2 g (36,1 mmol) jernpulver analogt med forskrift lb. Man fikk 3,1 g (87%) av produktet, smeltepunkt > 250°C.
'H-NMR (D6-DMSO): 8 = 2,1 (3H); 5,6 (2H,.NH2); 6,7 (1H); 7,2 (1H); 11,0 (bredde)
og 12 (bredde) ppm.
Eksempel 59:
l-acetamido-7-(3-trifluoracetamidometyl)-pyrrol-l-yl)-6-trifluormetylkinoksalin-2,3(1 H,4H)-dion
2,45 g (8,1 mmol) av produktet fra eksempel 58 og 2,2 g (8,5 mmol) av produktet 31 a ble omsatt analogt med forskrift 31b. Man fikk 3,1 g (85%) av produktet, smeltepunkt > 242°C.
'H-NMR (D6-DMSO): 5 = 2,1 (3H); 4,3 (2H); 6,2 (1H); 6,8 (2H); 7,3 (1H); 7,6 (1H);
9,8 (1H); 11,2 (1H) og 12,5 (1H) ppm.
Eksempel 60:
l-acetamido-7-(3-aminometylpyrrol-l-yl)-6-trifluormetylkinoksalin-2,3(lH,4H)-dion
2,5 g (5,2TTimol) av produktet fra eksempel 59 ble hydrolysert analogt med eksempel 32 med titiumhydroksid. Man fikk 1,7 g (84%) av produktet.
'H-NMR (D6-DMSO): 5 = 2,1 (3H); 3,8 (2H); 6,5 (1H); 6,9 (1H); 7,05 (1H); 7,1 (1H)
og 7,9 (1H) ppm.
Eksempel 61:
N-(l-(l-acetamido-6-trifluormetylkinoksalin-2,3(lH,4H)-dion-7-yl)-pyrrol-3-yl)-metyl-N'-(4-etoksykarbonylfenuyl)-urea
1,7 g (4,5 mmol) av produktet fra eksempel 60 og 1,0 g (5,2 mmol) 4-etoksykarbonylfenylisocyanat ble omsatt analogt med eksempel 33. Man fikk 1,5 g (58%) av produktet, smeltepunkt > 230°C.
'H-NMR (D6-DMSO): 8 = 1,3 (3H); 2,1 (3H); 4,2 ((2H); 4,25 (2H); 6,2 (1H);
6,5 (1H); 6,8 (1H), 7,2 (1H); 7,5 (2H); 7,6 (1H);
7,8 (2H); 8,9 (1H), 11,1 (bredde) og 12,5 (bredde) ppm.
Eksempel 62: N-(l-(l-acetamido-6-trifluormetylkinoksalin-2,3(lH,4H)-dion-7-yl)-pyrrol-3-yl)-metyl-N'-(4-kafboksyfenyl)-urea
1,0 g~fr,8 mmol) av produktet fra eksempel 61 ble hydrolysert med litiumhydroksid analogt med eksempel 55. Man fikk 0,7 g (74%) av produktet.
'H-NMR (D6-DMSO): 8 = 2,1 (3H); 4,2 (2H); 6,5 (1H); 6,8 (2H); 7,2 (1H); 7,5 (2H), 7,7
(1H); 7,8 (2H); 11,1 (1H) og 12,2 (1H) ppm.

Claims (5)

1. Amidokinoksalindioner med formel (I):
karakterisert ved at R' betyr hydrogen eller CrC4-alkyl, n er 0 eller 1, m er 0, 1, 2, 3 eller 4, R <2> betyr hydrogen, forgrenet eller rettlinjet C,-C6 -alkyl eller fenyl, som kan være substituert med maksimalt to av følgende rester: rettlinjet eller forgrenet C,-C4-alkyl, OR <6> , NH2 , <N> 02 , NHCOR <6> , CN, CF3, OCF3 -C02R<6> , F, Cl, Br, J, -CO-R <6> eller C02R6, hvori ^R6 er hydrogen, C,-C4-alkyl, fenyl eller benzyl, R<3> betyr fluor, klor, brom, jod, C,-C4-alkyl, OR <7> , -CO-R<7> ,N H2 , ~ <*> ^N02 , -NH-CO-R <7> , CF3 , CN eller
, hvori R <7> er hydrogen, ~ C,-C4 -alkyl eller CF3 og q er tallet 0, 1 eller 2 og R <8> er H, C,-C4 -alkyl, fenyl, fenylsulfonyl, N02 , CN, -COO(CH2 )r R'°, -CONH(CH2 )R <10> , -CO-R <10> , -CH= CHCONHR'°, -CH2 -N <R10> R", -CH2 NH-CY-(CH2 )r R", -CH=CH-COOR'°, -CH=NOR <10> , -CH=NR <10> -CH2NH-CY-Z-(CH2)rR", -CH2 -NH-CO-CF3 ,
hvori Y betyr O eller N, Z betyr O eller NH og R <10> betyr hydrogen, rettlinjet eller forgrenet C,-C4 -alkyl, fenyl, b enzyl, pyridyl eller benzylhydryl, r betyr 0, 1,2, eller 4 og R" betyr hydrogen, rettlinjet eller forgrenet C,-C4-alkyl, fenyl,
og R <9> er hydrogen eller C,-C4 -alkyl og benzenringene som R <8> , R <10> inneholder, og R" dessuten kan være substituert med én eller to av følgende rester: NH2, OCH3, OCH,CH3 , Cl, Br, OCF3 , F, CH3 , C2 H5 , N02 , -COOR <1> , -CONHR', -CH2 NHR', -CH2 NH-CO-CF3 , -CH2 NH-CO-CH3 , -NH-S02 -CH3 , -NH-CO-CH3 eller -NH-CO-CF3 og R <4> og R <5> , som kan være like eller forskjellige, betyr hydrogen, C,-C4 -alkyl, C,-C4 -alkoksy, trifluormetyl, trifluormetoksy, fluor, brom, jod, nitro, cyano eller én tilkondensert benzenring, som på sin side kan være inntil to av restene nevnte ovenfor for R <4> henholdsvisR<5> , og deres tautomere, isomere og enantiomere former samt deres fysiologisk akseptable salter.
2. Amidokinoksalindioner med formel I ifølge krav 1 til anvendelse ved bekjempelse av sykdommer.
3. _ Anvendelse av amidokinoksalindionene med formel I ifølge krav 1, til fremstilling av legemidler for behandling av neurodegenerative sykdommer, neurotoksiske forstyrrelser av det sentrale nervesystemet, traumatiske lesjoner av hjernen og ryggmargen, samt av epilepsi, angst-tilstander og depresjoner.
4. Legemiddelpreparater for peroral, parenteral og intraperetonial anvendelse, inne-holdende i tillegg til de vanlige legemiddel-hjelpestoffer pr. enkeltdose 0,1 til 100 mg/kg kroppsvekt av minst ett amidokinoksalindion I ifølge krav 1.
5. Legemiddelpreparater for intravenøs anvendelse, inneholdene i tillegg til de vanlige legemiddel-hjelpestoffer, 0,001 til 10 vekt% av minst ett amidokinoksalindion I ifølge krav 1.
NO965553A 1994-06-22 1996-12-23 Nye amidokinoksalindioner, deres fremstilling og anvendelse NO965553L (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4422036 1994-06-22
DE4428152A DE4428152A1 (de) 1994-06-22 1994-08-09 Neue Amido-chinoxalindione, ihrer Herstellung und Verwendung
PCT/EP1995/002324 WO1995035289A1 (de) 1994-06-22 1995-06-16 Neue amido-chinoxalindione, ihre herstellung und verwendung

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO965553D0 NO965553D0 (no) 1996-12-23
NO965553L true NO965553L (no) 1997-02-20

Family

ID=6521350

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO965553A NO965553L (no) 1994-06-22 1996-12-23 Nye amidokinoksalindioner, deres fremstilling og anvendelse

Country Status (19)

Country Link
US (1) US5773439A (no)
EP (1) EP0873321A1 (no)
JP (1) JPH10501801A (no)
CN (1) CN1152918A (no)
AU (1) AU2883595A (no)
BG (1) BG101114A (no)
BR (1) BR9508112A (no)
CA (1) CA2193732A1 (no)
DE (1) DE4428152A1 (no)
FI (1) FI965172A (no)
HR (1) HRP950339A2 (no)
HU (1) HUT76472A (no)
IL (1) IL114161A0 (no)
MX (1) MX9700113A (no)
NO (1) NO965553L (no)
PL (1) PL317967A1 (no)
SI (1) SI9520076A (no)
WO (1) WO1995035289A1 (no)
ZA (1) ZA955128B (no)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19521058A1 (de) * 1995-06-09 1996-12-12 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von Aromaten enthaltenden Polyetherpolyolen
DE19532050A1 (de) * 1995-08-31 1997-03-06 Basf Ag Pyrrolyl-tetrahydrochinoxalindione, ihre Herstellung und Verwendung zur Bekämpfung von Krankheiten
DE19624808A1 (de) * 1996-06-21 1998-01-02 Basf Ag Pyrrolylchinoxalindione, ihre Herstellung und Verwendung
EP2338492A1 (en) 2009-12-24 2011-06-29 Universidad del Pais Vasco Methods and compositions for the treatment of alzheimer
EP3184507A1 (en) * 2015-12-22 2017-06-28 Nederlandse Organisatie voor toegepast- natuurwetenschappelijk onderzoek TNO Preparation of phenyl compounds

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IE66149B1 (en) * 1986-09-16 1995-12-13 Novo Nordisk As Quinoxaline compounds and their preparation and use
NL8702608A (nl) * 1987-11-02 1989-06-01 Philips Nv Electronische correctie van fotodiode stralingsgevoeligheid.
NO179551C (no) * 1987-11-10 1996-10-30 Novo Nordisk As Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk virksomme kinoxalinforbindelser
DK716188D0 (da) * 1988-12-22 1988-12-22 Ferrosan As Quinoxalinforbindelser, deres fremstilling og anvendelse
DK715888D0 (da) * 1988-12-22 1988-12-22 Ferrosan As Quinoxalinforbindelser, deres fremstilling og anvendelse
DK69790D0 (da) * 1990-03-16 1990-03-16 Novo Nordisk As Heterocykliske forbindelser, deres fremstilling af anvendelse
EP0556393B1 (en) * 1990-11-06 2000-07-26 Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. Fused pyrazine derivative
PT101004B (pt) * 1991-10-26 1999-10-29 Schering Ag Derivados da quinoxalina, processo para a sua preparacao e composicoes farmaceuticas que os contem
DE4135871A1 (de) * 1991-10-26 1993-04-29 Schering Ag Chinoxalinderivate, deren herstellung und verwendung in arzneimitteln
DE4217952A1 (de) * 1992-05-30 1993-12-02 Basf Ag Chinoxalin-2,3(1H,4H)-dione
AU672617B2 (en) * 1992-06-22 1996-10-10 Regents Of The University Of California, The Glycine receptor antagonists and the use thereof
DE4340045A1 (de) * 1993-11-24 1995-06-01 Basf Ag Neue Chinoxaline und Arzneimittel daraus

Also Published As

Publication number Publication date
HRP950339A2 (en) 1997-08-31
WO1995035289A1 (de) 1995-12-28
US5773439A (en) 1998-06-30
ZA955128B (en) 1996-12-23
IL114161A0 (en) 1995-10-31
PL317967A1 (en) 1997-05-12
CA2193732A1 (en) 1995-12-28
CN1152918A (zh) 1997-06-25
MX9700113A (es) 1997-12-31
SI9520076A (en) 1997-08-31
FI965172A (fi) 1997-02-21
BR9508112A (pt) 1997-08-12
EP0873321A1 (de) 1998-10-28
FI965172A0 (fi) 1996-12-20
JPH10501801A (ja) 1998-02-17
NO965553D0 (no) 1996-12-23
HUT76472A (en) 1997-09-29
HU9603544D0 (en) 1997-02-28
DE4428152A1 (de) 1996-01-04
BG101114A (en) 1998-04-30
AU2883595A (en) 1996-01-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU638096B2 (en) Novel benzimidazole and azabenzimidazole derivatives which are thromboxane receptor antagonists, their methods of preparation, synthesis intermediates and pharmaceutical compositions in which they are present
JP3212758B2 (ja) キノキサリン−２，３−（１ｈ，４ｈ）−ジオン
SK12052003A3 (sk) N-(2-aryletyl)benzylamíny ako antagonisty receptora 5-HT6
CA2498966A1 (en) Novel pyrazole analogs acting on cannabinoid receptors
US8268854B2 (en) Aza-beta-carbolines and methods of using same
NO965553L (no) Nye amidokinoksalindioner, deres fremstilling og anvendelse
NO163736B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive fenoxy-substituerte beta-carbolin-derivater.
CA2158167A1 (en) Novel imidazoloquinoxalinones, their preparation and use
CN1046518C (zh) 新型的带杂环取代基的咪唑并喹喔啉酮及其制备方法和应用
AU2022205221A1 (en) Diarylureas As CB1 Allosteric Modulators
EP0511152A2 (en) Quinoxaline compounds, their preparation and use
NO971674L (no) Pyrrolyl-tetrahydrobenzokinoksalin-dioner, deres fremstilling og anvendelse som glutamatreseptor-antagonister
AU2017371443B2 (en) A substituted benzimidazole derivative as a modulator of TNF activity
NZ258557A (en) Triazoloquinazoline derivatives and medicaments