FR2790670A1

FR2790670A1 - Association riluzole et antagoniste des recepteurs ampa

Info

Publication number: FR2790670A1
Application number: FR9903100A
Authority: FR
Inventors: Andrees Bohme; Alain Boireau; Thierry Canton; Jeremy Pratt; Jean Marie Stutzmann
Original assignee: Aventis Pharma SA
Current assignee: Aventis Pharma SA
Priority date: 1999-03-12
Filing date: 1999-03-12
Publication date: 2000-09-15

Abstract

La présente invention concerne une association du riluzole et d'un antagoniste des récepteurs AMPA, les compositions pharmaceutiques contenant cette association et son utilisation dans la prévention et/ou le traitement de la sclérose latérale amyotrophique.

Description

ASSOCIATION RILUZOLE ET ANTAGONISTE DES RECEPTEURS AMPA La présente invention concerne une association du riluzole ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables et d'un antagoniste des récepteurs AMPA (alpha-amino-4-hydroxy-5-méthylisoxazole-4-propionate), les compositions pharmaceutiques contenant cette association et son utilisation pour la prévention et/ou le traitement de la sclérose latérale amyotrophique.

La sclérose latérale amyotrophique (SLA) connue également sous le nom de maladie de Charcot ou maladie de Lou Gehrig est une maladie mortelle résultant de la dégénérescence des motoneurones. La maladie s'accompagne d'une paralysie progressive conduisant à la perte totale des fonctions motrices et respiratoires puis à la mort dans un délai de 2 à 8 ans après l'apparition des symptômes (3 ans en moyenne).

A ce jour, seul le riluzole (2-amino-6-trifluorométhoxybenzothiazole) est commercialisé sous le nom de RilutekR pour le traitement de la sclérose latérale amyotrophique.

Ce composé est également utile comme anticonvulsivant, anxiolytique et hypnotique (EP50551), dans le traitement de la schizophrénie (EP305276), dans le traitement des troubles du sommeil et de la dépression (EP305277), dans le traitement des désordres cérébrovasculaires et comme anesthésique (EP282971), dans le traitement des traumatismes spinaux, crâniens ou crânio-spinaux (W094/13288), comme radiorestaurateur (W094/15600), dans le traitement de la maladie de Parkinson (W094/15601), dans le traitement du neuro-sida (W094/20103), dans le traitement des maladies mitochon-

driales (WO95/19170).

Les antagonistes des récepteurs AMPA sont préconisés comme neuroprotecteurs (R. GILL et D. LODGE, International Review of Neorobiology, 40,197-232 (1997)) et pour la prévention et/ou le traitement

de la maladie de Parkinson (T. Klockgether et coll., Ann. Neurol., 30,717 (1991 ); brevet W09211012) .

Il a maintenant été trouvé de façon surprenante que l'association du riluzole ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci avec un antagoniste des récepteurs AMPA présente un effet synergisant notamment dans la prévention et/ou le traitement de la sclérose latérale amyotrophique.

Il a en effet été découvert qu'avec une telle association, la durée de vie est prolongée de manière significative.

L'association peut également contenir un mélange d'antagonistes des récepteurs AMPA.

Comme sels pharmaceutiquement acceptables du riluzole peuvent être notamment cités les sels d'addition avec les acides minéraux tels que chlorhydrate, sulfate, nitrate, phosphate ou organiques tels que acétate, propionate, succinate, oxalate, benzoate, fumarate, maléate, méthanesulfonate, iséthionate, théophilline-acétate, salicylate, phénolphtalinate, méthylène-bis-ss-oxynaphtoate ou des dérivés de substitution de ces dérivés.

Parmi les antagonistes des récepteurs AMPA, sont préférés ceux de la classe 1- des dérivés de 5H,10H-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-4-one de formule :

dans laquelle - R représente un radical N-alk, C(R4)R5, CH-R6 ou C=R7, - R1 et R2, identiques ou différents, représentent des atomes d'hydrogène ou d'halogène ou des radicaux alkyle, alcoxy, amino, -N=CH-N(alk)alk', nitro, cyano, phényle, imidazolyle, S03H, hydroxy, polyfluoroalcoxy, carboxy, alcoxycarbonyle, -NH-CO-NR11 R12, -N(alk)-CO-NR11 R12, -N(alk-Ar)-CO-NR11R12, -NH-CS-NR11R12, -N(alk)-CS-NR11R12,

-NH-CO-R 11, -NH-CS-R24, -NH-C(=NR2)-NR 1 pR 12 -N(alk)-C(=NR27)-NRlOR12, -CO-NRlOR12, -NH-S02-NR10Rl2. -N(alk)-S02-NR10Rl2, -NH-S02-CF3, -NH-S02-alk, -NRi0Rl3, -S(O)m-alk-Ar, -SO2-NR10R12, 2-oxo-1-imidazolidinyle dont la position-3 est éventuellement substituée par un radical alkyle ou 2-oxo-1-perhydropyrimidinyle dont la position-3 est éventuellement substituée par un radical alkyle, - R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical carboxy, alcoxycarbonyle ou carboxamido, - R4 représente un radical alkyle, -alk-Het ou phénylalkyle dont le noyau phényle est éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, nitro, amino, hydroxy, cyano, -alk-NH2, -COOR10 et -alk-COOR10, - R5 représente un radical alkyle (1-11 C en chaîne droite ou ramifiée), -alk-Het, -NR8R9, -NH-CHO, -NH-COOR17, -NH-S02R24, -COOR10,

-alk-COOR10, -alk-CONR1 OR1S, -alk-NR1 pRi g, -alk-OH, -alk-CN, phénylal- kyle dont le noyau phényle est éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, nitro, amino, hydroxy, cyano, -alk-NH2, -COOR10 et -alk-COOR10, -NH-CO-Ar dont Ar est éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy,

nitro, amino, hydroxy, cyano, -alk-NH2, -COOR10 et -alk-COOR10, -NH-CO-Het, -NH-CO-alk-Het, -NH-CO-alk-COOR10, -NH-CO-alk-NR10R18, -NH-CO-alk-Ar dont Ar est éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, nitro, amino, hydroxy, cyano, -alk-NH2, -COOR10 et -alk-COOR10, pyrrol-1-yle éventuellement substitué par un radical -COOR10, -NH-CO-NH-alk-Ar dont Ar est éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, nitro, amino, hydroxy, cyano, -alk-NH2, -COOR10 et -alk-COOR10, -NH-CO-NH-Het, -NH-CO-NH-alk-Het, -NH-CO-NH-Ar dont Ar est éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, nitro, amino, hydroxy, cyano, -alk-NH2, -COOR10 et -alk-COOR10, -NH-COalk, -NH-COcycloalkyle, -NH-CO-NH-alk ou -NH-CO-NH2, ou bien R4 et R5 forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont rattachés (a) un cycle 2- ou 3-pyrrolidine, un cycle 2- ou 4-pipéridine ou un cycle 2-azacycloheptane, ces cycles étant éventuellement substitués sur l'azote par un radical alkyle, -CHO, -COOR11, -CO-alk-COOR6, -CO-alk-NR6R12, -CO-alk-CONR6R8, -CO-COORg, -CO-CH2-O-CH2-COOR6, -CO-CH2-S-CH2-COOR6, -CO-CH=CH-COOR6, -CO-alk, -CO-Ar", -CO-alk-Ar", -CO-NH-Ar", -CO-NH-alk-Ar", -CO-Het, -CO-alk-Het, -CO-NH-Het, -CO-NH-alk-Het, -CO-NH2, -CO-NH-alk, -CO-N(alk)alk', -CS-NH2, -CS-NH-alk, -CS-NH-Ar",-CS-NH-Het, -alk-Het, -alk-NR6R8, -alk-COOR6, -alk-CO-NR6R8, -alk-Ar", -S02-alk, -S02-Ar ou -CO-cycloalkyle dont le cycloalkyle est éventuellement substitué en-2 par un radical carboxy, (b) un cycle 2-pyrrolidine-5-one ou (c) un cycloalkyle, - R6 représente un atome d'hydrogène ou un radical hydroxy, alkyle (1-11C en chaîne droite ou ramifiée), -alk-OH, -NR14R15, -alk-NR14-R15, -alk-Het,

-NH-CHO, -COOalk, -alk-COOR10, -atk-CO-NRioR21. phénylalkyle dont le noyau phényle est éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants

choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, nitro, amino, hydroxy, cyano, -alk-NH2, -COOR10 et -alk-COOR10, -R16-COOR10, -CO-COOR10, pyrrol-1-yle éventuellement substitué par un radical -COOR10 ou 2-oxo-2,5-dihydropyrrol-1-yle, - R7 représente un atome d'oxygène ou un radical NOH, NO-alk-COOR10, NO-alk, CHR19, NR10, C(COOR10)R20 ou C(CONR10R21)R20, - Rg représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, -alk-COOR10, -alk-NR10-R21, -alk-Het ou phénylalkyle dont le noyau phényle est éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, nitro, aminq, hydroxy, cyano, -alk-NH2, -COOR10 et -alk-COOR10, - Rg représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, - R10 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, - R1représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle (1-9C en chaîne droite ou ramifiée), -alk-COOR10, -alk-Het, -alk-NR12R10, phénylalkyle dont le noyau phényle est éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, nitro, amino, hydroxy, -alk-NH2, carboxy, alcoxycarbonyle, cyano et -alk-COOR10, phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, nitro, amino, hydroxy, -alk-NH2, carboxy, alcoxycarbonyle, cyano et -alk-COOR 10 ou -Het, - R12 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, - R13 représente un radical alkyle, Het ou alcoxycarbonyle,

- R14 et R15, identiques ou différents représentent chacun un radical alkyle ou bien R14 représente un atome d'hydrogène et R15 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, -COR22, -CSR23 ou -S02R24, - R16 représente une chaîne-CHOH- ou -CH(OH)-alk(1-5C)-, - R17 représente un radical alkyle ou phénylalkyle, - R18 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, - R19 représente un radical hydroxy, alkyle, -alk-Het, -NR25R26, -alk-COOR10, -Het, phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, nitro, amino, hydroxy, -alk-NH2, -COOR10, cyano et -alk-COOR10 ou phénylalkyle dont le noyau phényle est éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, nitro, amino, hydroxy, -alk-NH2, -COOR10, cyano et -alk-COOR 10, - R20 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, - R21 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, - R22 représente un radical alkyle, cycloalkyle, -COOalk, -alk-COOR10, phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, nitro, amino, hydroxy, -alk-NH2, -COOR10, cyano et -alk-COOR10, phénylalkyle dont le noyau phényle est éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, nitro, amino, hydroxy, -alk-NH2, -COOR10, cyano et -alk-COOR10, -alk-NR10R12, -NH-Ar dont Ar est éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, nitro, amino, hydroxy, -alk-NH2, -COOR10, cyano et -alk-COOR10, -Het, -alk-Het, -OR17, -NH-alk-Ar dont Ar est éventuellement

substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, nitro, amino, hydroxy, -alk-NH2, -COOR10, cyano et -alk-COOR10 -NH-alk-Het, -NH-alk, -NH2 ou -NH-Het, - R23 représente un radical -NH-alk, -NH-Ar,-NH-Het ou -NH2, - R24 représente un radical alkyle ou phényle, - R25 et R26, identiques ou différents, représentent chacun un radical alkyle ou cycloalkyle, - R27 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, - alk représente un radical alkyle ou alkylène, - alk' représente un radical alkyle, - m est égal à 0,1 ou 2, - Ar représente un radical phényle, - Het représente un hétérocycle mono ou polycyclique saturé ou insaturé contenant 1 à 9 atomes de carbone et un ou plusieurs hétéroatomes (0, S, N) éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alkyle, phényle ou phénylalkyle, les isomères (E et Z) et leurs mélanges des composés pour lesquels R7 représente un radical NO-alk, C(COOR10)R20, C(CONR10R21)R20 ou CHR19, les formes tautomères (E et Z) des composés pour lesquels R représente un radical CH-R6 et R6 représente un radical -CO-COOR10, les énantiomères et diastéréoisomères des composés pour lesquels R représente un radical C(R4)R5 ou CH-Rg et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.

Sauf mention contraire, dans les définitions qui précédent, les radicaux et portions alkyle, alkylène et alcoxy contiennent 1 à 6 atomes de carbone et sont en chaîne droite ou ramifiée, les radicaux et portions acyle contiennent 2 à 4 atomes de carbone, les radicaux cycloalkyle contiennent 3 à 6 atomes de carbone et les atomes d'halogène sont choisis parmi le fluor, le chlore, le brome et l'iode.

De préférence, Het est choisi parmi les cycles pyrrolyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alkyle, phényle ou phénylalkyle, pyridyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alkyle, phényle ou phénylalkyle, pyrimidinyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alkyle, phényle ou phénylalkyle, imidazolyle évèntuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alkyle, phényle ou phénylalkyle, thiazolyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alkyle, phényle ou phénylalkyle, oxazolinyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alkyle, phényle ou phénylalkyle, thiazolinyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alkyle, phényle ou phénylalkyle, pyrazinyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alkyle, phényle ou phénylalkyle, tétrazolyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alkyle, phényle ou phénylalkyle ou triazolyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alkyle, phényle ou phénylalkyle. Les substituants préférés sont les radicaux méthyle, phényle et benzyle.

Les composés de formule (I) comportant un reste basique peuvent être éventuellement transformés en sels d'addition avec un acide minéral ou organique.

Les composés de formule (I) comportant un reste acide peuvent éventuellement être transformés en sels métalliques ou en sels d'addition avec les bases azotées.

Comme exemples de sels pharmaceutiquement acceptables, peuvent être cités les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques (tels que acétate, propionate, succinate, benzoate, fumarate, maléate, oxalate, méthanesulfonate, iséthionate, théophyllinacétate, salicylate, méthylène-bis-ssoxynaphtoate, chlorhydrate, sulfate, nitrate et phosphate), les sels avec les métaux alcalins (sodium, potassium, lithium) ou avec les métaux alcalinoterreux (calcium, magnésium), le sel d'ammonium, les sels de bases azotées (éthanolamine, triméthylamine, méthylamine, benzylamine, N-benzyl-ss-phénéthylamine, choline, arginine, leucine, lysine, N-méthyl glucamine).

Parmi les composés de formule (I) sont préférés les composés suivants : 8-fluoro-5H,10H-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e] pyrazine-4-one,

8-méthyl-5H,1 OH-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-4-one, 9-méthyl-5H,1 OH-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-4-one, 7-chloro-5H,1 OH-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-4-one, 8-chloro-5H,10H-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-4-one, 9-ch loro-5H,1 OH-im idazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-4-one, 9-phényl-5H,10H-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-4-one, 8-(1-imidazolyl)-5H,1 OH-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-4-one, 8-nitro-5H,10H-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-4-one, acide 4-oxo-5H,10H-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-8-sulfonique, 7-méthyl-5H,1 OH-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-4-one, 5H,1 OH-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-4-one, 8-bromo-5H,10H-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-4-one, 9-fluoro-5H,10H-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-4-one, 6,7-dichloro-5H,10H-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-4-one, 7,8-dichloro-5H,1 OH-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-4-one, 8,9-dichloro-5H,10H-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-4-one, 7,9-dichloro-5H,1 OH-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-4-one, 8-nitro 9-bromo-5H,10H-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-4-one,

5H,1 OH-8-méthoxy-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-4-one,

5H ,1 OH-8-amino-im idazo[1,2-a] indéno[1,2-e] pyrazine-4-one, 5H,10H-8-(3-phényluréido)-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-4-one, 5H,1 OH-8-acétamido-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-4-one,

5H,1 OH-8-diméthylaminométhylèneamino-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e] pyrazine-4-one, 7-fluoro-5H,1 OH-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-4-one,

10-hydroxy-5H,1 OH-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-4-one, 10-acétamido-5H,1 OH-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-4-one, 10-am ino-5H,1 OH-im idazo[1,2-a] indéno[1,2-e]pyrazine-4-one, 1 0-(E-diméthylaminométhylène)-5H, OH-imidazo[1,2-a]mdéno[1,2-e]pyrazine-4-one, 10-hydroxyméthylène-5H,1 OH-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-4-one, 10, 1 0-diméthyl-5H,l OH-imidazo[1,2-alindéno[1,2-elpyrazine-4-one, spiro[5H,10H-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-10:1'-cyclopropane]-4-one, spiro[5H,1 OH-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-1 0:1 '-cyclopentane]-4-one, 10-méthyl-5H,1 OH-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-4-one, 10-hydroxyméthyl-5H,1 OH-im idazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-4-one, 10-(2-furylméthyl)-5H,1 OH-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-4-one, 10-(4-pyridylméthylène)-5H,1 OH-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-4-one, 10-(4-pyridylméthyl)-5H,1 OH-imidazo[1,2-a]mdéno[1,2-e]pyrazine-4-one, 10-(phénylpropyp-5H,1 OH-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-4-one, 10-(3-pyridylméthylène)-5H,1 OH-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-4-one, 10-(3-pyridylméthyl)-5H,1 OH-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-4-one, 10-(2-pyridylméthyl)-5H,1 OH-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-4-one, 10-(2-imidazolylméthyl)-5H,1 OH-im idazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-4-one, 10-isobutyl-5H,1 OH-im idazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-4-one, acide (4-oxo-5H,1 OH-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-10-ylidène)amino- oxyacétique, 10-propionamido-5H,10H-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-4-one,

1 0-amino-8-fluoro-5H,l OH-imidazo[1,2-alindéno[1,2-elpyrazine-4-one, 10-(3-méthyluréido)-5H,l OH-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-4-one, 10-isobutyramido-5H,10H-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-4-one, 10-amino-7-chloro-5H,1 OH-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-4-one, 1 O-benzènesulfonylamido-SH, 1 OH-imidazo[1 ,2-a]lndéno[1 ,2-e]pyrazine-4one, 10-méthylamino-5H,1 OH-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-4-one, 10-(2-pyrazinylméthylène)-5H,1 OH-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-4one, 10-(2-pyrazinylméthyl)-5H,10H-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-4-one, 10-(2-hydroxyéthyl)-5H,10H-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-4-one, 7-ch loro-10-méthylam ino-5H,1 OH-imidazo[1,2-alindéno[1,2-elpyrazine-4-one, 1 0-méthyl-1 0-(4-pyridylméthyl)-5H,l OH-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine- 4-one, 10-(4-pipéridylméthyl)-5HI10H-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-4-one, 10-benzyl-7-chloro-5H,1 OH-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-4-one, 5H,1 OH-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-4,10-dione, 10-(3-phényluréido)-5H,1 OH-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-4-one, 7-chloro-10-(3-phényluréido)-5H,1 OH-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-4one, 1 0-méthyl-1 0-[2-(pyridine-4-yl)éthyl]-5H,1 OH-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-4-one, 9-phénylacétamido-5H,1 OH-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-4-one, 8-éthoxycarbonylamino-5H,1 OH-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-4-one, 8-[3-(3-cyanophényl)uréido]-5H,1 OH-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-4- one,

8-[3-(3-méthoxyphényl)uréido]-5H,1 OH-im idazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine- 4-one, 8-phénylacétamido-5H,1 OH-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-4-one, 8-(3-phénéthyluréido)-5H,1 OH-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-4-one,

8-(3-méthyluréido)-5H,1 OH-im idazo[1, 2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-4-one, 8-(3-benzyluréido)-5H,1 OH-im idazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-4-one, 8-(3-tert-butyluréido)-5H,10H-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-4-one, 8-(3-phénylpropionamido)-5H,1 OH-im idazo[1,2-a]indéno[i ,2-e]pyrazine-4- one, 8-benzamido-5H,1 OH-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-4-one,

8-(4-phénylbutyrylamino-5H,1 OH-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-4-one, 8-(5-phénylvalérylamino-5H,1 0H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one, 8-(3-éthoxycarbonylméthyluréido)-5H,1 OH-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-4-one, 8-(3-carboxyméthyluréido)-5H,1 OH-im idazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-4one, 8-(3,3-diméthyluréido)-5H,1 OH-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-4-one, 8-hydroxy-5H,1 OH-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-4-one, 8-(3-aminopropionamido-5H,10H-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-4-one, 8-aminoacétamido-5H,1 OH-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-4-one, 8-[3-(3-nitrophényl)uréido]-5H,1 OH-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-4- one, 8-[3-(2-méthoxyphényl)uréido]-5H,10H-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine- 4-one, 8-[3-(2-nitrophényl)uréido]-5H,1 OH-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4- one,

8-[3-(4-aminophényl)uréido]-5H,1 OH-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-4one, 8-[3-(4-méthoxyphényl)uréido]-5H,1 OH-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine- 4-one, 8-(4-méthylpentanoyl)amino-5H,l OH-imidazo[1,2-alindéno[1,2-elpyrazine-4- one, N,N-diméthyl-4-oxo-4,5-dihydro-1 OH-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-8- su Ifonam ide,

8-(3-phénylthiouréido)-5H,10H-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-4-one, 8-(3-méthylthiouréido)-5H,10H-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-4-one, 8-(2-oxo-1-imidazolinyl)-5H,1 OH-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-4-one, 8-formamido-5H,1 OH-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-4-one, 8-(3-éthoxycarbonylpropionylamino)-5H,1 OH-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-4-one, 8-[3-(2-éthoxycarbonyléthyl)uréido]-5H,10H-imidazo[1,2-a]indéno[1l2-e]pyrazine-4-one, 8-[3-(2-carboxyéthyl)uréido]-5H,1 OH-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-4one, 8-[3-(4-fluorophényl)uréido]-5H,1 1 OH-imidazo[1,2-alindéno[1,2-elpyrazine-4one, 8-[3-(3-fluorophényl)uréido]-5H,1 OH-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-4one, 8-[3-(2-fluorophényl)uréido]-5H,1 OH-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-4one, 8-(3-éthyluréido)-5H,1 OH-imidazo[1,2-a] indéno[1,2-e]pyrazine-4-one, 8-[3-morpholino-uréido]-5H,10H-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-4-one, 10-amino-8-(3-méthyluréido)-5H,10H-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-4- one,

10-hydroxyimino-8-(3-méthyluréido)-5H,1 OH-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e] pyrazine-4-one, 8-(3-méthyluréido)-5H-imidazo[1,2-alindéno[1,2-elpyrazine-4,1 0-dione, 8-[3-(3-aminophényl)uréido]-5H,10H-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-4one, acide 5H,10H-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-4-one-8-carboxylique, 8-uréido-5H,1 OH-im idazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-4-one, 8-[3-(2-aminoéthyl)th iouréido]-5H,1 OH-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine- 4-one, 8-thiouréido-5H,1 OH-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-4-one,

8-[(2-im idazoline-2-yl)amino]-5H,1 OH-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-4one, 8-[(1-pyrrolidinyl)carbonylamino]-5H,1 OH-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-4-one, 8-[(1-azétidinyl)carbonylamino]-5H,1 OH-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-4-one, 8-(3-propyluréido)-5H,1 OH-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-4-one, 8-(3-isopropyluréido)-5H,1 OH-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-4-one, 8-(3-butyluréido)-5H,10H-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-4-one, 8-[(2-th iazolin-2-yl)am ino]-5H,1 OH-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-4- one,

8-(1,3-diméthyluréido)-5H,l OH-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-4-one, 8-[3-(3-carbométhoxyphényl)uréido]-5H,1 OH-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]py- razine-4-one, 8-[3-(3-carboxyphényl)uréido]-5H,1 OH-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine- 4-one,

8-[3-(4-carboxyphényl)uréido]-5H,1 OH-im idazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine- 4-one, 8-[3-(4-carbométhoxybenzyl)uréido]-5H,1 OH-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-4-one, 8-[3-(4-carboxybenzyl)uréido]-5H,1 OH-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-4- one,

8-[3-(2-fluorobenzyl)uréido]-5H,1 OH-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-4one, 8-[3-(3-fluorobenzyl)uréido]-5H,1 OH-im idazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-4one, 8-[3-(4-fluorobenzypuréido]-5H,1 OH-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-4- one, 9-carboxy-5H,1 OH-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-4-one,

9-carboxamido-5H,1 OH-)midazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-4-one,

9-(N-diéthylcarboxamido)-5H,1 OH-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-4- one, 9-(N-éthylcarboxam ido)-5H,1 OH-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-4-one,

9-(3-méthyluréido)-5H,1 OH-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-4-one, 8-[3-(4-méthoxybenzyl)uréido]-5H,1 OH-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine- 4-one,

8-méthylsulfonamido-5H,1 OH-imidazo[1,2-a)indéno[1,2-e]pyrazine-4-one, 5H,10H-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-4-one-10-carboxylate d'éthyle, 10-imino-5H,10H-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-4-one, 10-(2-carboxybenzyl)-5H,1 OH-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-4-one, 10-(4-carboxybenzyl)-5H,1 OH-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-4-one, 10-(3-carboxybenzylidène)-5H,1 OH-im idazo[1,2-a] indéno[1,2-e]pyrazine-4one, 10-(3-carboxybenzyl)-5H,1 OH-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-4-one, 10-(4-aminobenzyl)-5H,10H-imidazo[1)2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-4-one, 1 0-[(1 -méthylimidazol-2-yl)méthylène]-5H,1 0H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e] pyrazine-4-one, 10-(carboxyméthyl)-5H,1 OH-im idazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-4-one, 10-(carboxyméthylène)-5H,1 OH-im idazo[1,2-a]mdéno[1,2-e]pyrazine-4-one, acide 5-(4-hydroxy-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-10-ylidène)penta- noïque, 10-(1-carboxy-1-hydroxyméthyl)-8-(3-méthyluréido)-5H,10H-imidazo[1,2- a]indéno[1,2-e]pyrazine-4-one, 10-nicotinoylamino-5H,10H-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-4-one,

3-[10-(4,5-dihydro-4-oxo-1 OH-imidazo[1,2-a]indéno[i ,2-e]pyrazinyl)aminocarbonyl]propionate de méthyle, 10-(3-diéthylaminopropionamido)-5H,1 OH-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-4-one, 1 0-formamido-5H,l OH-imidazo[1,2-alindéno[1,2-elpyrazine-4-one, (1 0R)-1 0[(R)-a-méthoxy-a-trifluorométhylphénylacétamido]-5H,1 OH-imida- zo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-4-one,

(10S)-10[(R)-a-méthoxy-a-trifluorométhylphénylacétamido]-5H,10H-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-4-one,

10-phénylacétamido-5H,1 OH-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-4-one, N-[10-(4,5-dihydro-4-oxo-1 OH-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazinyl)]carbamate de tert-butyle, 1 0-(1-pyrrolyl)-5H,1 OH-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-4-one, 1 -[10-(4,5-dihydro-4-oxo-1 OH-imidazo[1,2-alindéno[1,2-elpyrazinyl)lpyrrole-2- carboxylate de méthyle, 10-méthoxyimino-5H,1 OH-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-4-one,

10-acétam ido-10-méthyl-5H,1 OH-im idazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-4-one, 10-amino-10-méthyl-5H,10H-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-4-one, 10-(4-imidazolylméthyl)-5H,1 OH-im idazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-4-one, 10-amino-10-méthyl-8-(3-méthyluréido)-5H,1 OH-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e] pyrazine-4-one, 10-(carboxyméthylène)-8-(3-méthyluréido)-5H,1 OH-imidazo[1,2-a]indéno[1,2e]pyrazine-4-one, 10-am ino-10-méthyl-8-(3-n-propyluréido)-5H,1 OH-im idazo[1,2-a]indéno[1,2- e]pyrazine-4-one, 10-3-aminobenzyl)-5H,1 OH-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-4-one, 10-(3-aminobenzylidène)-5H-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-4-one,

10-(3-acétylaminobenzyl)-5H,1 OH-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-4- one, 10-(3-méthoxycarbonylbenzylidène)-5H-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine- 4-one,

10-amino-10-(3-phénylpropyl)-5H,1 OH-im idazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine- 4-one, acide 5-(10-méthyl-4,5-dihydro-4-oxo-1 OH-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyra- zine-10-yl)valérique, 4-(10-méthyl-4,5-dihydro-4-oxo-1 OH-imidazo[1,2,-a]indéno[1,2-e]pyrazine-10- yl)butyronitrile,

acide 4-(10-méthyl-4,5-dihydro-4-oxo-1 OH-imidazo[1,2,-a]indéno[1,2-e]pyrazine-10-yl)butyrique,

10-hydroxyméthyl-10-méthyl-5H,1 OH-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-4one, acide (1 0-méthyl-4,5-dihydro-4-oxo-1 OH-imidazo[1 ,2,-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-10-yl)acétique, 3-(10-méthyl-4,5-dihydro-4-oxo-1 OH-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-10yl)propionitrile, acide 3-(10-méthyl-4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo[1,2,-a)indéno[1,2-e]pyrazine-10-yl)propionique, 10-méthyl-10-[(1-méthyl imidazol-2-yl)méthyl]-5H,1 OH-imidazo[1,2-a]indéno [1,2-e]pyrazine-4-one, 10-[(1-méthylimidazol-5-yl)méthylène]-5H,1 OH-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e] pyrazine-4-one, 10-[(1-méthylimidazol-5-yl)méthyl]-5H,1 OH-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyra- zine-4-one, 8-[3-(3-fluorophényl)uréido]-10-(carboxyméthyl)-5H,10H-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-4-one,

acide [8-(3-méthyluréido)-4,5-dihydro-4-oxo-1 OH-imidazo[1,2-a]mdéno[1,2-e] pyrazine-10-yl]acétique, acide (+) [8-(3-méthyluréido)-4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo[1,2-a]indéno [1,2-e]pyrazine-10-yl]acétique, acide (-) [8-(3-méthyluréido)-4,5-dihydro-4-oxo-1 OH-imidazo[1,2-a]indéno [1,2-e]pyrazine-10-yl]acétique, acide (4,5-dihydro-4-oxo-1 OH-imidazo[1,2-a]indéno[i ,2-e]pyrazine-10-yl)glycolique, 10-méthyl-10-(1-pyrrolyl)-5H,1 OH-im idazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-4-one, acide 1 -[10-(4-oxo-4,5-dihydro-1 0H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazinyl)] pyrrole-2-carboxylique, acide 3-[1 0-(4-oxo-4,5-dihydro-1 0H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazinyl) aminocarbonyl]propionique,

10-am ino-10-éthyl-5H,1 OH-im idazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-4-one, 10-amino-10-benzyl-5H,10H-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-4-one, 10-am ino-10-propyl-5H,1 OH-im idazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-4-one, acide 3-[10-(10-méthyl-4-oxo-4,5-dihydro-1 OH-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e] pyrazinyl)aminocarbonyl]propionique, N-[10-(10-méthyl-4-oxo-4,5-dihydro-1 OH-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyra- zinyl)]carbamate de tert-butyle,

acide 4-[l 0-(l 0-méthyl-4-oxo-4,5-dihydro-1 OH-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e] pyrazinyl)aminocarbonyl]butyrique, 10-amino-i 0-isopropyl-5H,1 OH-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-4-one, 10-amino-10-butyl-5H,10H-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-4-one,

10-méthyl-10-méthylamino-5H,1 OH-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-4one, 10-amino-10-méthyl-8-(3-méthyluréido)-5H,1 OH-im idazo[1,2-a]indéno[1,2-e] pyrazine-4-one et ses énantiomères, 10-(1,3-diméthyl-1 H-pyrazole-4-méthylène)-5H,1 OH-imidazo[1,2-a]indéno [1,2-e]pyrazine-4-one, acide 3-{1 0-[1 0-méthyl-8-(3-méthyluréido)-4-oxo-4,5-dihydro-1 OH-imidazo [1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazinyl]aminocarbonyl}propionique,

(10'RS)-spiro[pyrrolidine-3,10'-5'H,10'H-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine]-4'-one, (10'RS)-spiro[pipéridine-2,10'-5'H,10'H-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine]- 4'-one, (10'RS)-spiro[pyrrol idine-2,10'-5'H,10'H-im idazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine]-4'-one, (1 O'RS)-l -méthyl-spiro[pyrrolidine-2,10'-5'H,l O'H-imidazo[1,2-alindéno[1,2-el pyrazine]-4'-one, (+)-l -méthyl-spiro[pyrrolidine-2,1 0'-5'H,10'H-imidazo[1,2-alindéno[1,2-elpyrazine]-4'-one, (- )-1-méthyl-spiro[pyrrolidine-2, 1 O'-5'H, 1 O'H-im idazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]py- razine]-4'-one,

acide (10'RS)-4-oxo-4-{4'-oxo-4',5'-dihydro-spiro[pyrrolidine-2,10'-10'H-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-1-yl]}-butyrique, spiro[pipéridine-4,10'-5' H,10'H-im idazo[1,2-a]indëno[1,2-e]pyrazine]-4'-one, acide 4-oxo-4-14'-oxo-4',5'-dihydro-spiro[pipéridine-4,1 0'-l O'H-imidazo[1,2a]indéno[1,2-e]pyrazine-1-yl]}butyrique, 1-phénylacétyl-spiro[pipéridine-4,10'-5'H,10'H-imidazo[i ,2-a]indéno[1,2-e] pyrazine]-4'-one, 1-(méthyfcarbamoyl)-spiro[pipéridine-4,10'-5'H,10'H-im idazo[1,2-a]indéno [1,2-e]pyrazine]-4'-one, 1-méthyl-spiro[pipéridine-4,10'-5'H,10'H-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine]-4'-one, 1-benzyl-spiro[pipéridine-4,1 Q'-S'H, 1 Q'H-imidazo[1 ,2-aJindéno[1 ,2-eJpyrazine]-4'-one, 1-phénéthyl-spiro[pipéridine-4,10'-5'H,10'H-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine]-4'-one, (10'RS)-1-acétyl-spiro[pyrrolidine-2,10'-5'H,10'H-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e] pyrazine]-4'-one, (10'RS)-1-[(3-méthyluréido)acétyl]-spiro[pyrrol idine-2,10'-5'H,10'H-imidazo [1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine]-4'-one, (10'RS)-1-(phénylcarbamoyl)-spiro[pyrrolidine-2,10'-5'H,10' H-im idazo[1,2-a] indéno[1,2-e]pyrazine]-4'-one, (10' RS)-1-méthyl-8'-fluoro-spiro[pyrrolidine-2,10'-5'H,10'H-im idazo[1,2-a] indéno[1,2-e]pyrazine]-4'-one, (1 Q'AS)-1-éthyl-spiro[pyrrolidine-2, 1 Q'-S'H, 1 Q'H-imidazo[1 ,2-aJindéno[1 ,2-eJ pyrazine]-4'-one, (10'RS)-1-propyl-spiro[pyrrolidine-2,10'-5'H,10'H-imidazo [1,2-a]indéno[1,2-e] pyrazine]-4'-one, (1 0'RS)-4-oxo-4-{4l-oxo-4',5I-dihydro-spiro[pyrrolidine-2I1 0'-1 0'H-imidazo [1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-1-yl]}-butyrique, 4,5-dihydro-4-oxo-1 OH-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-2-carboxylate d'éthyle,

4,5-dihydro-4-oxo-1 OH-im idazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-2-carboxam ide, 8-(3-méthyluréido)-4,5-dihydro-4-oxo-1 OH-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyra- zine-2-carboxylate d'éthyle, acide 8-(3-méthyluréido)-4,5-dihydro-4-oxo-1 OH-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e] pyrazine-2-carboxylique,

7-chloro-4,5-dihydro-4-oxo-1 OH-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-2-car- boxylate d'éthyle, acide 4,5-dihydro-4-oxo-1 OH-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-2-carboxy- lique, acide 10-(1-pyrrolyle)-4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e] pyrazine-2-carboxylique, acide 10-amino-4,5-dihydro-4-oxo-1 OH-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine- 2-carboxylique,

acide 10-hydroxyimino-4,5-dihydro-4-oxo-imidazo[1,2-a)indéno[1,2-e]pyrazine-2-carboxylique, acide 7-chloro-4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-2carboxylique, acide 8-amino-4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-2carboxylique, acide 5-(2-carboxy-10-méthyl-4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo[1,2-a]indéno (1,2-e]pyrazine-10-yl)valérique, acide 4,5-dihydro-4,10-dioxo-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-2-carboxy- lique,

acide (E)-4,5-dihydro-4-oxo-10-(3-carboxybenzylidène)-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-2-carboxylique, acide 10-(3-carboxypropionylamino)-4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-2-carboxylique, acide 10-(3-phényluréido)-4,5-dihydro-4-oxo-1 OH-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e] pyrazine-2-carboxylique, acide 10-[(1-méthylimidazol-2-yl)méthylène]-4,5-dihydro-4-oxo-imidazo[1,2-a] indéno[1,2-e]pyrazine-2-carboxylique,

acide 10-[(1-méthylimidazol-5-yl)méthylène]-4,5-dihydro-4-oxo-imidazo[1,2-a] indéno[1,2-e]pyrazine-2-carboxylique, acide 10-[(1-méthylimidazol-2-yl)méthyl]-4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo[1,2- a]indéno[1,2-e]pyrazine-2-carboxylique,

acide 10-[(1-méthylimidazol-5-yl)méthyl]-4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo[1,2- a]indéno[1,2-e]pyrazine-2-carboxylique, acide 4-[10-(2-carboxy-4,5-dihydro-4-oxo-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyra- zinylidène)aminooxy]butyrique, 8-fluoro-4-oxo-4,5-dihydro-1 OH-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-2-car- boxyl ate d'éthyle,

acide 8-fluoro-4-oxo-4,5-dihydro-10H-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-2carboxylique, acide 4-oxo-10-[1-(2-oxo-2,5-dihydropyrrolyl)]-4,5-dihydro-1 OH-imidazo[1,2-a] indéno[1,2-e]pyrazine-2-carboxylique, et leurs sels pharmaceutiquement acceptables ainsi que leurs énantiomères lorsqu'ils comportent un carbone asymétrique.

Ces composés sont décrits dans les brevets EP662971, EP708774, EP752991, EP752992, EP772615, EP789699.

2 - des dérivés de 5H,10H-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-4-one de formule :

dans laquelle,

- R' représente un atome d'hydrogène ou un radical carboxy, alcoxycarbonyle, -CO-NR'4R'S, -P03H2 ou -CH20H, - R'1 représente un radical -alk-NH2, -alk-NH-CO-R'3, -alk-COOR'4, -alk-CO-NR'5R'6 ou -CO-NH-R'7, - R'3 représente un radical alkyle, phényle, phénylalkyle, cycloalkyle ou -NR'6R'8, - R'4 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, - R'5 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, phényle, cycloalkyle ou phénylalkyle, - R'6 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, ou bien R'5 et R'6 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un hétérocycle mono ou polycyclique saturé ou insaturé contenant 1 à 6 atomes de carbone et éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisis parmi 0, S, N, - R'7 représente un radical phényle, phénylalkyle ou -alk-COOR'4, - R'8 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, cycloalkyle ou phénylalkyle, - alk représente un radical alkyle ou alkylène, leurs énantiomères et stéréoisomères et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.

Sauf mention contraire, dans les définitions qui précédent, les radicaux et portions alcoxy, alkyle et alkylène contiennent 1 à 6 atomes de carbone et sont en chaîne droite ou ramifiée et les radicaux cycloalkyle contiennent 3 à 6 atomes de carbone.

De préférence, lorsque R'5 et R'6 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un hétérocycle celui-ci est choisi parmi les cycles azétidine, pyrrolidine, pipéridine, pipérazine et morpholine.

De préférence, le substituant R'1 est en position-8 ou-9.

Les composés de formule (la) comportant un reste basique peuvent être éventuellement transformés en sels d'addition avec un acide minéral ou organique.

Les composés de formule (la) comportant un reste acide peuvent éventuellement être transformés en sels métalliques ou en sels d'addition avec les bases azotées.

Comme exemples de sels pharmaceutiquement acceptables, peuvent être cités les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques (tels que acétate, propionate, succinate, benzoate, fumarate, maléate, oxalate, méthanesulfonate, iséthionate, théophyllinacétate, salicylate, méthylène-bis-(3oxynaphtoate, chlorhydrate, sulfate, nitrate et phosphate), les sels avec les métaux alcalins (sodium, potassium, lithium) ou avec les métaux alcalinoterreux (calcium, magnésium), le sel d'ammonium, les sels de bases azotées (éthanolamine, triméthylamine, méthylamine, benzylamine, N-benzyl-(3-phénéthylamine, choline, arginine, leucine, lysine, N-méthyl glucamine).

Les composés préférés de formule (la) sont les suivants :

acide (4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-9-yl)acétique, N-méthyl-2-(4,5-dihydro-4-oxo-1 OH-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-9-yl) acétamide, N-[(4,5-dihydro-4-oxo-1 OH-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-9-yl)mé- thyl]acétamide,

9-[(3-méthyluréido)méthyll-5H, 1 OH-imidazo[1,2-alindéno[1,2-elpyrazine-4one, N-méthyl-[4,5-dihydro-4-oxo-1 OH-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-8-yl] acétamide, acide 8-N-méthylcarboxamidométhyl-4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo[1,2-a] indéno[1,2-e]pyrazine-2-carboxylique, acide 8-carboxyméthyl-4,5-dihydro-4-oxo-1 OH-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e] pyrazine-2-carboxylique,

8-(3-méthyluréido)méthyl-5H,1 OH-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-4-one, acide 9-carboxyméthyl-4,5-dihydro-4-oxo-1 OH-imidazo[1,2-alindéno[1,2-el pyrazine-2-carboxylique, N-benzyl-(4,5-dihydro-4-oxo-1 OH-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-9-yl) carboxamide, N-[(4,5-dihydro-4-oxo-1 OH-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-9-yl)carbonyl] glycine, N-benzyl-(4,5-dihydro-4-oxo-1 0H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-8-yl) carboxamide, acide 8-(N-éthylaminocarbonylméthyl)-4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo[1,2-a] indéno [1,2-e]pyrazine-2-carboxylique, 8-(N-éthylam inocarbonylméthyl)-4,5-dihydro-4-oxo-1 OH-im idazo[1,2-a]indé- no[1,2-e]pyrazine-2-carboxylate d'éthyle, acide 9-N-benzylcarbamoyl-4,5-dihydro-4-oxo-1 0H-imidazo[1,2-a]indéno [1,2-e] pyrazine-2-carboxylique,

acide 8-(2-carboxyéthyl)-4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e] pyrazine-2-carboxylique, acide 9-[(3-méthyluréido)méthyl)-4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo[1,2-a]in- déno[1,2-e]pyrazine-2-carboxylique, acide 9-carboxyméthyl-4,5-dihydro-4-oxo-1 OH-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e] pyrazine-2-phosphonique,

acide 9-N-méthylaminocarbonylméthyl-4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo[1,2-a] indéno[1,2-e]pyrazine-2-carboxylique,

acide 9-(1-carboxyéthyl)-4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e) pyrazine-2-carboxylique, leurs sels, leurs énantiomères et diastéréoisomères.

Ces dérivés sont décrits dans le brevet EP820455.

3 - des dérivés de 5H,10H-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-4-one de formule :

dans laquelle R" représente un atome d'hydrogène ou un radical-COOH, -alk-COOH, -P03H2, -CH2-P03H2, -CH=CH-COOH ou phényle substitué par un radical carboxy, R"1 représente un radical -alk-CN, -alk-COOH, -alk-Het", -alk-P03H2 ou -alk-CO-NH-SO2R"2, R"2 représente un radical alkyle ou phényle, alk représente un radical alkyle, Het" représente un hétérocycle mono ou polycyclique saturé ou insaturé contenant 1 à 9 atomes de carbone et un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi 0, S, N, l'hétérocycle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alkyle, phényle ou phénylalkyle,

les isomères (E et Z) des composés pour lesquels R représente un radical -CH=CH-COOH, les racémiques, énantiomères et diastéréoisomères des composés pour lesquels R représente un radical -alk-COOH et/ou R, représente un radical -alk-CN, -alk-COOH, -alk-Het, -alk-P03H2 ou -alk-CO-NH-SO2R2 et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.

Sauf mention contraire, dans les définitions qui précédent les radicaux alkyle et alcoxy contiennent 1 à 6 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée.

De préférence, le substituant R"1 est en position-8 ou-9.

De préférence, Het représente un cycle tétrazole-5-yle.

Les composés de formule (Ib) comportant un reste basique peuvent être éventuellement transformés en sels d'addition avec un acide minéral ou organique.

Les composés de formule (Ib) comportant un reste acide peuvent éventuellement être transformés en sels métalliques ou en sels d'addition avec les bases azotées.

Comme exemples de sels pharmaceutiquement acceptables, peuvent être cités les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques (tels que acétate, propionate, succinate, benzoate, fumarate, maléate, oxalate, méthanesulfonate, iséthionate, théophyllinacétate, salicylate, méthylène-bis-(3oxynaphtoate, chlorhydrate, sulfate, nitrate et phosphate), les sels avec les métaux alcalins (sodium, potassium, lithium) ou avec les métaux alcalinoterreux (calcium, magnésium), le sel d'ammonium, les sels de bases azotées (éthanolamine, triméthylamine, méthylamine, benzylamine, N-benzyl-(3-phé- néthylamine, choline, arginine, leucine, lysine, N-méthyl glucamine).

Parmi les composés de formule (Ib) sont préférés les composés suivants :

9-(1 H-tétrazole-5-yl-méthyl)-5H,1 OH-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-4one, acide 9-(1 H-tétrazole-5-yl-méthyl)-4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-2-carboxylique, acide 9-(1 H-tétrazole-5-yl-méthyl)-4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo[1,2-a]indé- no[1,2-e]pyrazine-2-phosphonique, 4,5-dihydro-4-oxo-1 OH-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-2,9-diacétique,

9-cyanométhyl-5H,1 OH-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-4-one, acide 9-carboxyméthyl-4-oxo-4,5-dihydro-1 OH-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]py- razine-2-méthylphosphonique, acide 9-(4-phényl-1 H-imidazol-2-yl-méthyl)-4,5-dihydro-4-oxo-1 OH-imidazo[1,2-a]indéno [1,2-e]pyrazine-2-carboxylique,

acide 3-(9-carboxyméthyl-4-oxo-5,10-dihydro-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazin-2-yl)-propionique, acide (E)-3-(9-carboxyméthyl-4-oxo-5,10-dihydro-imidazo[1,2-alindéno[1,2-el pyrazine-2-yl)-acrylique, acide 4-oxo-9-phosphonométhyl-5,10-dihydro-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]py- razine-2-carboxylique,

acide 2-(4-carboxyphényl)-4-oxo-4,5-dihydro-1 OH-imidazo[1,2-alindéno[1,2- e]pyrazine-9-acétique,

acide 2-(3-carboxyphényl)-4-oxo-4,5-dihydro-1 OH-imidazo[1,2-a]indéno[1,2- e] pyrazine-9-acétique, acide 2-(2-carboxyphényl)-4-oxo-4,5-dihydro-1 OH-imidazo[1,2-a]indéno[1,2- e]pyrazine-9-acétique, acide 9-benzènesulfonamidocarbonylméthyl-4-oxo-4,5-dihydro-10H-imidazo [1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-2-carboxylique, acide 9-méthylsulfonamido-carbonylméthyl-4-oxo-4,5-dihydro-10H-imidazo [1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-2-carboxylique, leurs sels pharmaceutiquement acceptables et leurs énantiomères losqu'ils comportent un carbone asymétrique.

Ces composés sont décrits dans le brevet EP880522.

4 - des dérivés de pyrazine-2,3-dione de formule :

dans laquelle - R"' représente un radical C(R"'4)R'"5, CH-R"'6 ou C=R"'7, - R"'1 et R"'2, identiques ou différents, représentent des atomes d'hydrogène ou d'halogène ou des radicaux amino, nitro ou -NH-CO-NR"'11R"'12, - R"'3 représente un atome d'oxygène, - R"'4 représente un radical alkyle, - R"'5 représente un radical -alk-COOR"'10, - R"'6 représente un atome d'hydrogène ou un radical -NR"'14R"'15, - R"'7 représente un radical NOH ou C(COOR"'10)R"'20, - R"'10 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, - R"'11 représente phényle, - R"'12 représente un atome d'hydrogène, - R"'14 représente un atome d'hydrogène, - R"'15 représente un atome d'hydrogène ou un radical -COR"'22,

- R'"20 représente un atome d'hydrogène, - R"'22 représente un radical alkyle, - alk représente un radical alkyle, les isomères (E et Z) des composés pour lesquels R"' représente un radical C=R"'7 et R"'7 représente un radical C(COOR"'10)R"'20, les énantiomères et diastéréoisomères des composés de formule (I) pour lesquels R représente un radical C(R4)R5 ou CH-Rg, et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.

Dans les définitions qui précédent, les radicaux et portions alkyle contiennent 1 à 6 atomes de carbone et sont en chaîne droite ou ramifiée et les atomes d'halogène sont choisis parmi le fluor, le chlore, le brome et l'iode.

Les composés de formule (le) comportant un reste basique peuvent être éventuellement transformés en sels d'addition avec un acide minéral ou organique.

Les composés de formule (1c) comportant un reste acide peuvent éventuellement être transformés en sels métalliques ou en sels d'addition avec les bases azotées.

Parmi les composés de formule (le) sont préférés les composés suivants :

1,4-dihydro-5H-indéno[1,2-b)pyrazine-2,3-dione, 8-chloro-1,4-dihydro-5H-indeno[1,2-b)pyrazine-2,3-dione, acide (5-méthyl-2,3-dioxo-1,4-dihydro-5H-indéno[1,2-b]pyrazine-5-yl)acétique, 5-amino-8-chloro-1,4-dihydro-5H-indéno[1,2-b)pyrazine-2,3-dione, 7-(3-phényluréido)-1,4-dihydro-5H-indéno[1,2-b)pyrazine-2,3-dione, (E)-5-carboxyméthylène-8-chloro-1,4-dihydro-indéno[1,2-blpyrazine-2,3dione, acide (8-chloro-5-méthyl-2,3-dioxo-1,4-dihydro-5H-indéno[1,2-b]pyrazine-5yl)acétique, (+) acide (5-méthyl-2,3-dioxo-1,4-dihydro-1 H-indéno[1,2-b]pyrazine-5-ypacétique, (-) acide (5-méthyl-2,3-dioxo-1,4-dihydro-1 H-indéno[1 ,2-b]pyrazine-5-yl)acétique, (+) acide (8-chloro-5-méthyl-2,3-dioxo-1,4-dihydro-5H-indéno[1,2-b]pyrazine- 5-yl)acétique, (-) acide (8-chloro-5-méthyl-2,3-dioxo-1 ,4-dihydro-5H-indéno[1 ,2-b]pyrazine- 5-yl)acétique et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.

Ces composés sont décrits dans le brevet EP752988.

5 - des dérivés de quinoxalinedione tels que ceux décrits dans les brevets W09838186, W09749701, W09719366, W09746555, W09732873, W09637500, W09628445, W09617832, W09612725, W09612724, W09608485, W09535289, W09425469, W09306103, W09207847, JP08003159, EP260467, EP283959, US4975430, DE4314592, et plus particulièrement les composés suivants :

acide [[3,4-dihydro-7-(4-morpholinyp-2,3-dioxo-6-(trifluorométhyD-1 (2H)-qui- noxalinyl]méthyl]phosphonique (ZK200775), 1,4-dihydro-6-(1H-imidazol-1-yl)-7-nitro-2,3-quinoxalinedione (YM 900 et YM90K), acide 3,4-dihydro-7-(1 H-imidazol-1-yl)-6-nitro-2,3-dioxo-1 (2H)-quinoxalineacétique (YM 872), 1,2,3,4-tétrahydro-6-nitro-2,3-dioxo-benzo[f]quinoxaline-7-sulfonamide (NBQX), 1,4-dihydro-6,7-dinitro-2,3-quinoxalinedione (DNQX) 1,2,3,4-tétrahydro-7-nitro-2,3-dioxo-6-quinoxalinecarbonitrile (CNQX) et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.

6 - des dérivés de quinoxaline tels que ceux décrits dans les brevets W09827097, W09817672, W09732858, W09708155, JP8059660, W09426746, W09421639, W09608495, W09308173, EP511152, EP676397, DE4314593, 7 - des dérivés de quinoxalinone tels que ceux décrits dans les brevets W09608493, W09608492, W09521842, 8 - des dérivés de benzodiazépine tels que ceux décrits dans les brevets HU9700688, W09734878, GB2311779, DE4428835, W09606606, EP492485, FR2568252 et plus particulièrement les composés suivants : 1-(4-aminophényl)-3-méthylcarbamoyl-4-méthyl-7,8-méthylènedioxy-3,4- dihydro-5H-2,3-benzodiazépine (LY 300168),

4-(8-méthyl-9H-1,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazépin-5-yl-benzénamine (GYKI52466), (-)-3-Acétyl-1-(4-aminophényl)-4-méthyl-7,8-méthylènedioxy-4,5-dihydro-3H- 2,3-benzodiazépine (LY 300164),

et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.

9 - des dérivés de benzothiadiazépine tels que ceux décrits dans le brevet EP692484, 10 - des dérivés de benzofurane tels que ceux décrits dans le brevet W09835950, 11 - des dérivés de quinazolinone tels que ceux décrits dans les brevets W09838187, W09743276, et dans l'article paru dans J. Neurochem., 1998, 71 (1), 418-426 et plus particulièrement le produit connu sous le code Ro48-8587 12 - les dérivés de quinazolinedione tels que ceux décrits dans le brevet W09519346, 13 - des dérivés de benzothiadiazide tels que ceux décrits dans le brevet W09812185, 14 - des dérivés d'isoquinoléine tels que ceux décrits dans le brevet US5284957 et plus particulièrement les composés suivants :

acide décahydro-6-[2-(1 H-tétrazol-5-yl)ethyl]-(3R,4aR,6R,8aR)-3-isoquinoléinecarboxylique (LY 326325), acide décahydro-6-[2-(1 H-tétrazol-5-yl)éthyl]-(3S,4aR,6R,8aR)-3-isoquinoléinecarboxylique (LY 293558), acide décahydro-6-[2-(1 H-tétrazol-5-yl)ethyl]-(3R,4aS,6S,8aS)-3-isoquino- léinecarboxylique (LY 215490) et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.

15 - des dérivés de quinolinone tels que ceux décrits dans le brevet EP640612 et plus particulièrement le composé suivant : acide (6,7-dichloro-1,2-dihydro-2-oxo-3-qinolinyl)phosphonique (S176252) et ses sels pharmaceutiquement acceptables.

16 - le composé connu sous le nom SH608.

De façon encore plus préférentielle, l'antagoniste des récepteurs AMPA est un antagoniste sélectif c'est-à-dire que ce composé est au moins 20 fois plus actif sur les récepteurs AMPA que sur les autres récepteurs du glutamate et, en particulier, le récepteur NMDA, et généralement 50 et même 100 fois plus actif.

Parmi les antagonistes des récepteurs AMPA sélectifs, on peut citer les composés suivants : 10-acétamido-5H,1 OH-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-4-one, 10-aqmino-5H,1 OH-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-4-one, 10-hydroxyméthyl-5H,1 OH-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-4-one, 10-amino-8-fluoro-5H,1 OH-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-4-one,

10-(2-hydroxyéthyl)-5H,1 OH-im idazo[1,2-a] indéno[1,2-e]pyrazine-4-one, 5H,1 1 0H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4, 1 0-dione, 9-phénylacétamido-5H,1 OH-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-4-one, 8-éthoxycarbonylamino-5H,IOH-imidazo[1,2-alindéno[1,2-elpyrazine-4-one, 8-[3-(3-méthoxyphényl)uréido]-5H,1 OH-im idazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine- 4-one, 8-phénylacétam ido-5H,1 OH-im idazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-4-one, 8-(3-phénéthyluréido)-5H,1 OH-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-4-one, 8-(3-méthyluréido)-5H,1 OH-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-4-one, 8-(3-benzyluréido)-5H,1 OH-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-4-one,

8-(3-phénylpropionam ido)-5H,1 OH-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-4one, 8-benzamido-5H,1 OH-imidazo[1,2-a)indéno[1,2-e)pyrazine-4-one, 8-(4-phénylbutyrylam ino-5H,1 OH-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-4-one, 8-(5-phénylvalérylamino-5H,1 OH-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-4-one, 8-(3,3-diméthyluréido)-5H,1 OH-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-4-one,8- [3-(2-méthoxyphényl)uréido]-5H,1 OH-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4- one,

8-(4-méthylpentanoyl)amino-5H,1 OH-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-4- one, 8-(3-méthylthiouréido)-5H,10H-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-4-one, 8-[3-(2-éthoxycarbonyléthyl)uréido]-5H,1 OH-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]py- razine-4-one,

8-[3-(3-fluorophényl) uréido)-5H,1 OH-im idazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-4one, 8-[3-(2-fluorophényl)uréido]-5H,1 OH-imidazo[1,2-a)mdéno[1,2-e]pyrazine-4one, 8-(3-éthyluréido)-5H,10H-imidazo[1,2-al indéno[1,2-e]pyrazine-4-one, 10-amino-8-(3-méthyluréido)-5H,10H-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-4one, 10-hydroxyimino-8-(3-méthyluréido)-5H, i OH-imidazo[1,2-a]indéno[1,2e]pyrazine-4-one, 8-(3-méthyluréido)-5H-imidazo[1,2-alindéno[1,2-elpyrazine-4,l 0-dione, 8-[3-morpholino-uréido]-5H,10H-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-4-one, 8-thiouréido-5H,1 OH-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-4-one, 8-(3-propyluréido)-5H,1 OH-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-4-one, 8-(3-isopropyluréido)-5H,1 OH-im idazo[1,2-a]indéno[1,2-e)pyrazine-4-one, 8-(3-butyluréido)-5H,1 OH-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-4-one, 8-[(2-thiazolin-2-yl)am ino]-5H,1 OH-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e)pyrazine-4- one,

8-[3-(4-carbométhoxybenzyl)uréido]-5H,1 OH-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]py- razine-4-one,

8-[3-(2-fluorobenzyl)uréido]-5H,1 OH-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4one, 8-[3-(3-fluorobenzyl)uréido]-5H,1 OH-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-4one, 8-[3-(4-fluorobenzyl)uréido]-5H,1 OH-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-4one, 8-[3-(3-carboxyphényl)uréido]-5H,1 OH-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine- 4-one, 8-[3-(4-carboxybenzyl)uréido]-5H,1 OH-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-4- one,

8-(1,3-diméthylu réido)-5H,1 OH-im idazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-4-one, 9-carboxamido-5H,1 OH-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-4-one, 9-(3-méthyluréido)-5H,10H-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-4-one, 9-(N-éthylcarboxamido)-5H,1 OH-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-4-one,

acide (4,5-dihydro-4-oxo-1 OH-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-9-ypacétique, N-méthyl-2-(4,5-dihydro-4-oxo-1 OH-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-9-yl) acétamide, N-[(4,5-dihydro-4-oxo-1 OH-im idazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-9yl)méthyl]a-cétamide, N-méthyl-[4,5-dihydro-4-oxo-1 OH-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-8-yl] acétamide, acide 8-N-méthylcarboxamidométhyl-4,5-dihydro-4-oxo-1 0H-imidazo[1,2-a] indéno[1,2-e]pyrazine-2-carboxylique,

acide 8-carboxyméthyl-4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e] pyrazine-2-carboxylique, 8-(3-méthyluréido)méthyl-5H,1 OH-imidazo[1,2-alindéno[1,2-e]pyrazine-4-one, acide 9-carboxyméthyl-4,5-dihydro-4-oxo-1 OH-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e] pyrazine-2-carboxylique,

N-benzyl-(4,5-dihydro-4-oxo-1 OH-im idazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-8-yl) carboxamide, acide 8-(N-éthylaminocarbonylméthyl)-4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo[1,2-a] indéno [1,2-e]pyrazine-2-carboxylique,

8-(N-éthylaminocarbonylméthyl)-4,5-dihydro-4-oxo-1 OH-imidazo[1,2-a]indéno [1,2-e]pyrazine-2-carboxylate d'éthyle, acide 9-carboxyméthyl-4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e] pyrazine-2-phosphonique, acide 9-(1-carboxyëthyl)-4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e] pyrazine-2-carboxylique, 9-(1 H-tétrazole-5-yl-méthyl)-5H,1 OH-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-4one, acide 9-(1 H-tétrazole-5-yl-méthyl)-4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-2-carboxylique, acide 9-(1 H-tétrazole-5-yl-méthyl)-4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo[1 ,2-a]indé- no[1,2-e]pyrazine-2-phosphonique, 4,5-dihydro-4-oxo-1 OH-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-2,9-diacétique,

acide 9-carboxyméthyl-4-oxo-4,5-dihydro-1 OH-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-elpyrazine-2-méthylphosphonique, acide 3-(9-carboxyméthyl-4-oxo-5,10-dihydro-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazin-2-yl)-propionique, acide (-3-(9-carboxyméthyl-4-oxo-5,10-dihydro-imidazo[1,2-a]indéno[1,2e]pyrazine-2-yl)-acrylique, acide 4-oxo-9-phosphonométhyl-5,10-dihydro-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]py- razine-2-carboxylique, acide 2-(4-carboxyphényl)-4-oxo-4,5-dihydro-10H-imidazo[1,2-a]indéno[1,2- e]pyrazine-9-acétique,

acide 2-(3-carboxyphényl)-4-oxo-4,5-dihydro-10H-imidazo[1,2-a]indéno[1,2e]pyrazine-9-acétique, acide 2-(2-carboxyphényl)-4-oxo-4,5-dihydro-10H-imidazo[1,2-a]indéno[1,2- e]pyrazine-9-acétique,

10-(1-carboxy-1-hydroxyméthyt)-8-(3-méthyturéido)-5H,10H-imidazo[1,2a]indéno[1,2-e]pyrazine-4-one, acide 3-[10-(4-oxo-4,5-dihydro-1 OH-imidazo[1,2-a]indéno(1,2-e]pyrazinyp aminocarbonyl]propionique, 10-(carboxyméthylène)-8-(3-méthyluréido)-5H,1OH-imidazo[1,2-a]indéno [1,2-e]pyrazine-4-one,

1 0-amino-1 0-méthyl-8-(3-méthyluréido)-5H,l OH-imidazo[1,2-alindéno[1,2-el pyrazine-4-one, acide [8-(3-méthyluréido)-4,5-dihydro-4-oxo-1 OH-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e] pyrazine-10-yl]acétique,

10-amino-10-mëthyl-8-(3-méthyluréido)-5H,1 OH-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e] pyrazine-4-one, acide (+) [8-(3-méthyluréido)-4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo[1,2-a] indéno[1,2-e]pyrazine-10-yl]acétique, acide (-) [8-(3-méthyluréido)-4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo[1,2-al indéno[1,2-e]pyrazine-10-yl]acétique, acide 3-{10-(10-méthyl-8-(3-méthyluréido)-4-oxo-4,5-dihydro-10H-imidazo [1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazinyl]aminocarbonyl}propionique,

acide 8-(3-méthyluréido)-4,5-dihydro-4-oxo-1 OH-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e] pyrazine-2-carboxylique, acide (10'RS)-4-oxo-4-{4'-oxo-4',5'-dihydro-spiro[pyrrolidine-2,10'-10'H-imi- dazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-1-yl]}-butyrique, 1,2,3,4-tétrahydro-6-nitro-2,3-dioxo-benzo[f]quinoxaline-7-sulfonamide (NBQX),

acide décahydro-6-[2-(1 H-tétrazol-5-yl)éthyl]-(3S,4aR,6R,8aR)-3-isoquinoléinecarboxylique (LY 293558), 1 ,4-dihydro-6-(1 H-imidazol-1-yl)-7 -nitro-2,3-quinoxalinedione (YM 900 et YM90K), acide [[3,4-dihydro-7-(4-morpholinyl)-2,3-dioxo-6-(trifluorométhyl)-1 (2H)-qui- noxalinyl]méthyl]phosphonique (ZK200775),

acide 3,4-dihydro-7-(1 H-imidazol-1-yl)-6-nitro-2,3-dioxo-1 (2H)-quinoxalineacétique (YM 872), 1,4-dihydro-6,7-dinitro-2,3-quinoxalinedione (DNQX), 1,2,3,4-tétrahydro-7-nitro-2,3-dioxo-6-quinoxalinecarbonitrile (CNQX), 1-(4-aminophényl)-3-méthylcarbamoyl-4-méthyl-7,8-méthylènedioxy-3,4- dihydro-5H-2,3-benzodiazépine (LY 300168), 4-(8-méthyl-9H-1,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazépin-5-yl-benzénamine (GYKI52466), (-)-3-Acétyl-1 -(4-aminophényl)-4-méthyl-7,8-méthylènedioxy-4,5-dihydro-3H- 2,3-benzodiazépine (LY 300164),

acide décahydro-6-[2-( 1 H-tétrazol-5-yl)ethyl]-(3R ,4aR ,6R ,8aR)-3-isoquinoléinecarboxylique (LY 326325), acide décahydro-6-[2-(1 H-tétrazol-5-yl)éthyl]-(3S,4aR,6R,8aR)-3-isoquinoléinecarboxylique (LY 293558), acide décahydro-6-[2-(1 H-tétrazol-5-yl)ethyl]-(3R,4aS,6S,8aS)-3-isoquino- léinecarboxylique (LY 215490), acide (6,7-dichloro-1,2-dihydro-2-oxo-3-qinolinyl)phosphonique (S176252), le produit Ro48-8587, acide (6,7-dichloro-1,2-dihydro-2-oxo-3-qinolinyl)phosphonique (S176252), le produit SH608 leurs sels pharmaceutiquement acceptables et leurs énantiomères lorsqu'ils comportent un carbone asymétrique.

L'effet de l'association du riluzole ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables et un antagoniste des récepteurs AMPA dans le traitement de la sclérose latérale amyotrophique a été déterminé chez des souris transgéniques qui constituent un modèle de la SLA selon le test suivant : des souris transgéniques (B6SJL-TgN(SOD1-G93A,G1H) hétérozygotes pour le gène muté codant pour un SOD1 pathologique trouvé dans certains cas de SLA sont partagées en 4 groupes A, B, C et D.

Les animaux du groupe A sont des animaux de contrôle et ne reçoivent que 25 MI/kg de solution saline (0,9%) par voie sous-cutanée une fois par jour.

Les animaux des groupes B sont traités à partir du 50 ème jour de vie avec 200 g/ml de riluzole dans l'eau de boisson disponible ad libitum jusqu'à la mort (la consommation est de l'ordre de 3 à 3,5 ml/souris/jour).

Les animaux du groupe C sont traités à partir du 42 ème jour de vie avec 3 mg/kg/jour par voie sous-cutanée de l'antagoniste des récepteurs AMPA en solution saline jusqu'à la mort.

Les animaux du groupe D sont traités à partir du 42 ème jour de vie avec 3 mg/kg/jour par voie sous-cutanée de l'antagoniste des récepteurs AMPA en solution saline et à partir du 50 ème jour de vie avec 200 g/ml de riluzole dans l'eau de boisson jusqu'à la mort.

Les résultats obtenus démontrent que la durée de vie est allongée pour les groupes traités par le riluzole seul ou l'antagoniste des récepteurs AMPA seul mais que cette durée est très significativement augmentée de façon inattendue avec l'association riluzole et antagoniste des récepteurs AMPA comparé au riluzole seul et à l'antagoniste des récepteurs AMPA seul.

Lorsque l'antagoniste des récepteurs AMPA est l'acide 9-carboxyméthyl-4,5dihydro-4-oxo-1 OH-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-2-phosphonique, les résultats obtenus sont les suivants :

<tb>
<tb> groupes <SEP> moyenne <SEP> de <SEP> la <SEP> durée <SEP> de <SEP> vie
<tb> en <SEP> jours <SEP> SEM
<tb> GROUPE <SEP> A <SEP> (27 <SEP> animaux) <SEP> 161,72,6
<tb> GROUPE <SEP> B <SEP> (26 <SEP> animaux) <SEP> 167,53
<tb> GROUPE <SEP> C <SEP> (24 <SEP> animaux) <SEP> 170,72,5
<tb> GROUPE <SEP> D <SEP> (30 <SEP> animaux) <SEP> 182,12,7
<tb>
SEM = erreur standard à la moyenne Les composés de l'association peuvent être employés par voie orale, parentérale, transdermale ou rectale soit simultanément soit séparément soit de manière étalée dans le temps.

La présente invention concerne également les compositions pharmaceutiques comprenant l'association riluzole et antagoniste des récepteurs AMPA à l'état pur ou sous forme d'une association avec un ou plusieurs diluants et/ou adjuvants compatibles et pharmaceutiquement acceptables et/ou éventuellement en association avec un autre produit pharmaceutiquement compatible et physiologiquement actif.

Comme compositions solides pour administration orale, peuvent être utilisés des comprimés, des pilules, des poudres (capsules de gélatine, cachets) ou des granulés. Dans ces compositions, les principes actifs sont mélangés à un ou plusieurs diluants inertes, tels que amidon, cellulose, saccharose, lactose ou silice, sous courant d'argon. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un ou plusieurs lubrifiants tels que le stéarate de magnésium ou le talc, un colorant, un enrobage (dragées) ou un vernis.

Comme compositions liquides pour administration orale, on peut utiliser des solutions, des suspensions, des émulsions, des sirops et des élixirs pharmaceutiquement acceptables contenant des diluants inertes tels que l'eau, l'éthanol, le glycérol, les huiles végétales ou l'huile de paraffine. Ces compositions peuvent comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants, épaississants, aromatisants ou stabilisants.

Les compositions stériles pour administration parentérale, peuvent être de préférence des solutions aqueuses ou non aqueuses, des suspensions ou des émulsions. Comme solvant ou véhicule, on peut employer l'eau, le propylèneglycol, un polyéthylèneglycol, des huiles végétales, en particulier l'huile d'olive, des esters organiques injectables, par exemple l'oléate d'éthyle ou d'autres solvants organiques convenables. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants, en particulier des agents mouillants, isotonisants, émulsifiants, dispersants et stabilisants. La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple par filtration aseptisante, en incorporant à la composition des agents stérilisants, par irradiation ou par chauffage. Elles peuvent également être préparées sous forme de compositions solides stériles qui peuvent être dissoutes au moment de l'emploi dans de l'eau stérile ou tout autre milieu stérile injectable.

Les compositions pour administration rectale sont les suppositoires ou les capsules rectales qui contiennent, outre le produit actif, des excipients tels que le beurre de cacao, des glycérides semisynthétiques ou des polyéthylèneglycols.

La présente invention concerne également la méthode de traitement des patients atteints de sclérose latérale amyotrophique qui consiste à administrer au patient une association riluzole ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptable et antagoniste des récepteurs AMPA soit simultanément soit séparément soit de manière étalée dans le temps.

Les doses dépendent de l'effet recherché, de la durée du traitement et de la voie d'administration utilisée; elles sont généralement de 10 à 400 mg par jour par voie orale pour un adulte avec des doses unitaires allant de 10 à 200 mg de riluzole et de 5 à 100 mg par jour par voie sous-cutanée ou transdermale pour un adulte avec des doses unitaires de 1 à 50 mg de l'antagoniste des récepteurs AMPA.

D'une façon générale, le médecin déterminera la posologie appropriée en fonction de l'âge, du poids et de tous les autres facteurs propres au sujet à traiter.

Claims

REVENDICATIONS 1 - Association du riluzole ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables et d'un ou plusieurs antagonistes des récepteurs AMPA.

2 - Association selon la revendication 1 dans lesquelles on utilise 10 à 400 parties en poids de riluzole pour 5 à 100 parties en poids de l'antagoniste des récepteurs AMPA.
3 - Association selon l'une des revendications 1 ou 2 comme préparation combinée pour une utilisation simultanée, séparée ou étalée dans le temps.
4 - Association selon l'une des revendications 1 à 3 dans laquelle l'antagoniste des récepteurs AMPA est choisi parmi les dérivés de 5H,10H-

imidazo[1,2-alindéno[1,2-elpyrazine-4-one de formule :

dans laquelle - R représente un radical N-alk, C(R4)R5, CH-Rg ou C=R7, - R1 et R2, identiques ou différents, représentent des atomes d'hydrogène ou d'halogène ou des radicaux alkyle, alcoxy, amino, -N=CH-N(alk)alk', nitro, cyano, phényle, imidazolyle, SO3H, hydroxy, polyfluoroalcoxy, carboxy, al-

coxycarbonyle, -NH-CO-NR11 R2, -N(alk)-CO-NR1 1 R12, -N(alk-Ar)-CO-NR11R12, -NH-CS-NRiiR12, -N(alk)-CS-NR1 1 R12, -N H-CO-R11, -NH-CS-R24, -NH-C(=NR27)-NR 1 pR 12 -N(alk)-C(=NR27)-NRipRl2, -CO-NRlOR12, -NH-S02-NR10R12.

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-N(afk)-S02-NR10R12, -NH-S02-CF3, -NH-S02-alk, -NRlOR13, -S(O)m-alk-Ar, -SO2-NR10R12, 2-oxo-i-imidazolidinyle dont la position-3 est éventuellement substituée par un radical alkylo ou 2-oxo-1-perhydropyrimidinyle dont la positicn -3 est éventuellement substituée par un radical alkyle, - R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical carboxy, alcoxycarbonyle ou carboxamido, - R4 représente un radical alkyle, -alk-Hot ou phénylalkyle dont le noyau phényle est éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, nitro, amino, hydroxy, cyano, -alk-NH2, -COOR 10 et -alk-COOR 10, - R5 représente un radical alkyle (1-11C en chaîne droite ou ramifiée), -alk-Het, -NR8R9, -NH-CHO, -NH-COOR17, -NH-S02R24, -COOR10,

-afk-COORio. -alk-CONR1pR18, -alk-NRioRi8> -alk-OH, -alk-CN, phénylal- kyle dont le noyau phényle est éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, nitro, amino, hydroxy, cyano, -alk-NH2, -COOR10 et -alk-COOR10, -NH-CO-Ar dont Ar est éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, nitro, amino, hydroxy, cyano, -alk-NH2, -COOR10 et -alk-COOR10, -NH-CO-Het, -NH-CO-alk-Het, -NH-CO-alk-COOR10, -NH-CO-alK-NR10R18, -NH-CO-alk-Ar dont Ar est éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, nitro, amino, hydroxy, cyano, -alk-NH2, -COOR10 et -alk-COOR10, pyrrol-1-yle éventuellement substitué par un radical -COOR10, -NH-CO-NH-alk-Ar dont Ar est éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, nitro, amino, hydroxy, cyano, -alk-NH2, -COOR10 et -alk-COOR10, -NH-CO-NH-Het, -NH-CO-NH-alk-Het, -NH-CO-NH-Ar dont

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Ar est éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, nitro, amino, hydroxy, cyano, -alk-NH2, -COOR10 et -alk-COOR10, -NH-COalk, -NH-COcycloalkyle, -NH-CO-NH-alk ou -NH-CO-NH2, ou bien R4 et R5 forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont rattachés (a) un cycle 2- ou 3-pyrrolidine, un cycle 2- ou 4-pipôridine ou un cycle 2-azacycloheptane, ces cycles étant éventuellement substitués sur l'azote par un radical alkyle, -CHO, -COOR11, -CO-alk-COORS,

-CO-alk-NRgRl2, -CO-alk-CONR6Rg, -CO-COOR6, -CO-CH2-O-CH2-COOR6, -CO-CH2-S-CH2-COOR6, -CO-CH=CH-COOR6, -CO-alk, -CO-Ar", -CO-alk-Ar", -CO-NH-Ar", -CO-NH-alk-Ar", -CO-Het, -CO-alk-Het, -CO-NH-Het, -CO-NH-alk-Het, -CO-NH2, -CO-NH-alk, -CO-N(alk)alk', -CS-NH2, -CS-NH-alk, -CS-NH-Ar", -CS-NH-Het, -alk-Het, -alk-NRgRg, -alk-COOR6, -alk-CO-NR6R8, -alk-Ar", -S02-alk, -S02-Ar ou -CO-cycloalkyle dont le cycloalkyle est éventuellement substitué en-2 par un radical carboxy, (b) un cycle 2-pyrrolidine-5-one ou (c) un cycloalkyle, - R6 représente un atome d'hydrogène ou un radical hydroxy, alkyle (1-11C en chaîne droite ou ramifiée), -alk-OH, -NR14R15, -alk-NR14R15, -alk-Het, -NH-CHO, -COOalk, -alk-COOR10, -alk-CO-NR10R21, phénylalkyle dont le noyau phényle est éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, nitro, amino, hydroxy, cyano, -alk-NH2, -COOR-jo et -alk-COOR10, -R16-COOR10, -CO-COOR10, pyrrol-1-yle éventuellement substitué par un radical -COOR10 ou 2-oxo-2,5-dihydropyrrol-1-yle, - R7 représente un atome d'oxygène ou un radical NOH, NO-alk-COOR10, NO-alk, CHRg, NR10, C(COOR10)R20 ou C(CONR10R21)R20, - R8 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, -alk-COOR10, -alk-NR10R21, -alk-Het ou phénylalkyle dont le noyau phényle est éventuel-

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lement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, nitro, amino, hydroxy, cyano, -alk-NH2, -COOR10 et -alk-COOR10, - Rg représente un atome d'hydrogène ou un radical alkylè, - R10 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, - R11représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle (1-9C en chaîne droite ou ramifiée), -alk-COOR10, -alk-Het, -alk-NR12R10, phénylalkyle dont le noyau phényle est éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, nitro, amino, hydroxy, -alk-NH2, carboxy, alcoxycarbpnyle, cyano et -alk-COOR10, phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, nitro, amino, hydroxy, -alk-NH2, carboxy, alcoxycarbonyle, cyano et -alk-COOR10 ou -Het, - R12 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, - R13 représente un radical alkyle, Het ou alcoxycarbonyle, - R14 et R15, identiques ou différents représentent chacun un radical alkyle ou bien R14 représente un atome d'hydrogène et R15 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, -COR22, -CSR23 ou -S02R24, - R16 représente une chaîne-CHOH- ou -CH(OH)-alk(1-5C)-, - R17 représente un radical alkyle ou phénylalkyle, - R18 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, - R19 représente un radical hydroxy, alkyle, -alk-Het, -NR25R26' -alk-COOR10, -Het, phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, al-

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coxy, nitro, amino, hydroxy, -alk-NH2, -COOR10, cyano et -alk-COOR10 ou phénylalkyle dont le noyau phényle est éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, nitro, amino, hydroxy, -alk-NH2, -COOR10, cyano et -alk-COOR10, - R20 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, - R21 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, - R22 représente un radical alkyle, cycloalkyle, -COOalk, -alk-COOR10, phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, nitro, amino, hydroxy, -alk-NH2, -COOR10, cyano et -alk-COOR10, phénylalkyle dont le noyau phényle est éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, nitro, amino, hydroxy, -alk-NH2, -COOR 10, cyano et -alk-COOR10, -alk-NR10R12, -NH-Ar dont Ar est éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, nitro, amino, hydroxy, -alk-NH2, -COOR10, cyano et -alk-COOR10, -Het, -alk-Het, -OR17, -NH-alk-Ar dont Ar est éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, nitro, amino, hydroxy, -alk-NH2, -COOR10, cyano et -alk-COOR10, -NH-alk-Het, -NH-alk, -NH2 ou -NH-Het, - R23 représente un radical -NH-alk, -NH-Ar,-NH-Het ou -NH2, - R24 représente un radical alkyle ou phényle, - R25 et R26, identiques ou différents, représentent chacun un radical alkyle ou cycloalkyle, - R27 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle,

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- alk représente un radical alkyle ou alkylène, - alk' représente un radical alkyle, - m est égal à 0,1 ou 2, - Ar représente un radical phényle, - Het représente un hétérocycle mono ou polycyclique saturé ou insaturé contenant 1 à 9 atomes de carbone et un ou plusieurs hétéroatomes (0, S, N) éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alkyle, phényle ou phénylalkyle, sauf mention contraire, les radicaux et portions alkyle, alkylène et alcoxy contiennent 1 à 6 atomes de carbone et sont en chaîne droite ou ramifiée, les radicaux et portions acyle contiennent 2 à 4 atomes de carbone, les radicaux cycloalkyle contiennent 3 à 6 atomes de carbone et les atomes d'halogène sont choisis parmi le fluor, le chlore, le brome et l'iode, les isomères (E et Z) et leurs mélanges des composés pour lesquels R7 représente un radical NO-alk, C(COOR10)R20, C(CONR10R21)R20 ou CHR19, les formes tautomères (E et Z) des composés pour lesquels R représente un radical CH-R6 et R6 représente un radical -CO-COOR10, les énantiomères et diastéréoisomères des composés pour lesquels R représente un radical C(R4)Rs ou CH-R6 et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
5 - Association selon l'une des revendications 1 à 3 dans laquelle l'antagoniste des récepteurs AMPA est choisi parmi les dérivés de 5H,10H- imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-4-one de formule :

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dans laquelle, - R' représente un atome d'hydrogène ou un radical carboxy, alcoxycarbonyle, -CO-NR'4R'5, -P03H2 ou -CH20H, - R'1 représente un radical -alk-NH2, -alk-NH-CO-R'3, -alk-COOR'4, -alk-CO-NR'5R'6 ou -CO-NH-R'7, - R'3 représente un radical alkyle, phényle, phényialkyle, cycloalkyle ou -NR'eR's, - R'4 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, - R'5 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, phényle, cycloalkyle ou phénylalkyle, - R'6 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, ou bien R'5 et R'6 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un hétérocycle mono ou polycyclique saturé ou insaturé contenant 1 à 6 atomes de carbone et éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisis parmi 0, S, N, - R'7 représente un radical phényle, phénylalkyle ou -alk-COOR'4, - R'8 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, cycloalkyle ou phénylalkyle,

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- alk représente un radical alkyle ou alkylène, les radicaux et portions alcoxy, alkyle et alkylène contiennant 1 à 6 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée et les radicaux cycloalkyle contiennant 3 à 6 atomes de carbone leurs énantiomères et stéréoisomères et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
6 - Association selon l'une des revendications 1 à 3 dans laquelle l'antagoniste des récepteurs AMPA est choisi parmi les dérivés de 5H.10H- imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-4-one de formule :

dans laquelle R" représente un atome d'hydrogène ou un radical -COOH, -alk-COOH, -P03H2, -CH2-P03H2, -CH=CH-COOH ou phényle substitué par un radical carboxy, R"1 représente un radical -alk-CN, -alk-COOH, -alk-Het, -alk-P03H2 ou -alk-CO-NH-SO2R"2, R"2 représente un radical alkyle ou phényle, alk représente un radical alkyle,

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Het représente un hétérocycle mono ou polycyclique saturé ou insaturé contenant 1 à 9 atomes de carbone et un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi 0, S, N, l'hétérocycle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alkyle, phényle ou phénylalkyle, les radicaux alkyle et alcoxy contiennant 1 à 6 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, les isomères (E et Z) des composés pour lesquels R représente un radical -CH=CH-COOH, les racémiques, énantiomères et diastéréoisomères des composés pour lesquels R représente un radical -alk-COOH et/ou R, représente un radical -alk-CN, -alk-COOH, -alk-Het, -alk-PO3H2 ou -alk-CO-NH-SO2R2 et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
7 - Association selon l'une des revendications 1 à 3 dans laquelle l'antago- niste des récepteurs AMPA est choisi parmi les dérivés de pyrazine-2,3dione de formule :

dans laquelle - R"' représente un radical C(R"'4)R"'5, CH-R"'6 ou C=R"'7, - R"'1 et R"'2, identiques ou différents, représentent des atomes d'hydrogène ou d'halogène ou des radicaux amino, nitro ou -NH-CO-NR"'11R"'12, - R"'3 représente un atome d'oxygène,

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- R"'4 représente un radical alkyle, - R"'5 représente un radical -alk-COOR"'10, - R"'6 représente un atome d'hydrogène ou un radical NR"'14R"'15, - R"'7 représente un radical NOH ou C(COOR"'io)R'"20.

- R"'10 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, - R"'1représente phényle, - R"'12 représente un atome d'hydrogène, - R"'14 représente un atome d'hydrogène, - R"'15 représente un atome d'hydrogène ou un radical -COR"'22, - R'"20 représente un atome d'hydrogène, - R"'22 représente un radical alkyle, - alk représente un radical alkyle, les radicaux et portions alkyle contiennant 1 à 6 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée et les atomes d'halogène étant choisis parmi le fluor, le chlore, le brome et l'iode, les isomères (E et Z) des composés pour lesquels R"' représente un radical C=R'"7 et R"'7 représente un radical C(COOR"'10)R"'20, les énantiomères et diastéréoisomères des composés de formule (I) pour lesquels R représente un radical C(R4)R5 ou CH-R6, et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
8 - Association selon l'une des revendications 1 à 3 dans laquelle l'antagoniste des récepteurs AMPA est choisi parmi les composés suivants :

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8-f!uoro-5H,10H-irnidazo[1,2-a]indéno[1,2-e] pyrazine-4-one, 8-méthyl-5H,1 OH-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-eJpyrazine-4-one, 9-méthyl-5H, 1 OH-imidazo[1,2-alindéno[1,2-elpyrazine-4-one, 7-chloro-5H,1 OH-imidazo[1,2-a]indéno[i ,2-e]pyrazine-4-one, 8-chloro-5H,1 OH-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-4-one, 9-chloro-5H,1 OH-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-4-one, 9-phényl-5H,10H-imidazo[1,2-aJindéno[1,2-eJpyrazine-4-one, 8-(1-im idazolyl)-5H,1 OH-im idazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-4-one, 8-nitro-5H,l OH-imidazo[1,2-alindéno[1,2-elpyrazine-4-onc, acide 4-oxo-5H,10H-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-8-sulfionique, 7-méthyl-5H,1 CH-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one, 5H,1 OH-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-4-one, 8-bromo-5H,1 OH-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-4-onc, 9-fluoro-5H,1 OH-im idazo[1,2-a] indéno[1,2-e] pyrazine-4-one, 6,7-dichloro-5H,1 OH-imidazo[1,2-aJindéno[1,2-e]pyrazine-4-one, 7,8dichloro-5H,10H-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazin'3-4-onGJ 8,9-dichloro-5H,10H-imidazo[1,2-a]indéno[1)2-e]pyrazine-4-one, 7,9-dichloro-5H,10H-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-4-oneI 8-nitro 9-bromo-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4one, 5H,1 OH-8-méthoxy-imidazo[1,2-aJindénof 1,2-e]pyrazine-4-one, 5H, 1 OH-8-amino-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-4-one, 5H,1 OH-8-(3-phényluréido)-imidazo[1,2-a]mdéno[1,2-e]pyrazine-4-one, 5H,1 OH-8-acétamido-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-4-one, 5H,10H-8-diméthylaminométhylèneamino-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e] pyrazine-4-one,
7-fluoro-5H,1 OH-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-eJpyrazine-4-one, 10-hydroxy-5H,1 OH-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-4-one, 10-acétarnido-5H,1 0H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one, 10-amino-5H,1 OH-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-4-one, 1 0-(E-diméthylaminométhylône)-5H,l OH-imidazo[1,2-alindéno[1,2-elpyrazine -4-one,

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10-hydroxymethy!ène-5H,1 0H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one, 10,10-diméthy!-5H,10H-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-4-one, spiro[5H,1 OH- imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-1 0: 1 '-cyclopropano]-4. one, spiro[5H,1 OH-imidazo[1,2-a]indéno[i ,2-e)pyrazine-10:1'-cclopentane]-4-one, 10-méthyl-5H,1 OH -imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-4-one, 10-hydroxyméthyl-5H,10H-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-4-one, 10-(2-furylméthyl)-5H,1 OH-imidazo[1,2-a]mdéno[1,2-e]pyrazine-4-one, 10-(4-pyridylméthylône)-5H,l OH-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-4-one, 10-(4-pyridylméthyl)-5H,1 OH-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-.-one, 10-(phénylpropyl)-5H,1 OH-im idazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-4-one, 10-(3-pyridylméthylène)-5H,1 OH-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-o]pyrazine-4-one, 10-(3-pyridylméthyl)-5H,l OH-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-4-one, 10-(2-pyridylméthyl)-5H,10H-imidazo[1,2-a]indénori,2-e]pyrazine-4-one, 10-(2-im idazolylméthyl)-5H,1 OH-im idazo[1,2-a]indéno[1,2- e]pyrazine-4-one, 10-isobutyl-5H,10H-imidazo[1,2-a]indéno[1,
2-e]pyrazine-4-one, acide (4-oxo-5H,10H-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-10-ylidène)amino- oxyacétique, 10-propionamido-5H,1 OH-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-4-one,
10-amino-8-fluoro-5HJ0H-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-4-one, 1 0-(3-méthyluréido)-5H,1 OH-imidazo[1,2-a]lIldéno[1,2-e]pyrazine-4-one, 10-isobutyramido-5H,10H-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-4-one, 10-amino-7-chloro-5H,1 OH-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-4-one, 10-benzènesulfonylamido-5H,1 OH-im idazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-4one, 10-méthylamino-5H,101-1-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-4-one, 10-(2-pyrazinylméthylène)-5H,1 OH-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-4one, 10-(2-pyrazinylméthyl)-5H,1 OH-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-4-one, 10-(2-hydroxyéthyl)-5H,1 OH-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-4-one,
7-chtoro-10-méthytamino-5H,1 OH-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-4-one,

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10-méthyl-10-(4-pyridylméthyl)-5H,10! -im idazo[1,2-a]indéno[1, 2-e]pyrazine- 4-one,
10-(4-pipéridylméthyl)-5H,1 OH-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-4-one, 10-benzyl-7-ch loro-5H,1 OH-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-4-one, 5H,10H-imidazo[1,2-a]indéno[1>2-e]pyrszine-4,10-dione, 10-(3-phënyluréido)-51-i,lOH-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-eJpyrazine-4-one, 7-chloro-1 0-(3-phényluréido)-5H, OH-!midazo[1,2-a]ind6no[1,2-e]pyraz!ne-4one, 10-méthyl-10-[2-(pyridine-4-yl)éthylJ-5H,10H-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e] pyrazine-4-one, 9-phénylacétamido-5H,10H-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-4-one, 8-éthoxycarbonylamino-5H,1 OH-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-4-one, 8-[3-(3-cyanophényl)uréido]-5H,1 OH-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-4one, 8-[3-(3-rnéthoxyphénypuréido]-5H,1 OH-imidazo[1,2-alindéno[1,2-e]pyrazine- 4-one, 8-phénylacétamidr-5H,1 OH-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-4-one, 8-(3-phénéthyluréido)-5H,1 OH-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-eJpyrazine-4-one, 8-(3-méthyluréido)-5H,1 0H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one, 8-(3-benzyluréido)-5H,1 OH-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-4-one, 8-(3-tert-butyluréido)-5H,10H-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-4-one, 8-(3-phénylpropionamido)-5H,1 OH-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-4one, 8-benzamido-5H,1 OH-im idazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-4-one, 8-(4 phénylbutyrylamino-5H,10H-imidazo[1,2-aJindéno[1,2-e)pyrazine-4-one, 8-(5-phénylvalérylamino-5H,10H-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-4-one, 8-(3-éthoxycarbonylméthyluréido)-5H,1 OH-imidazo[1,2-alindéiio[1,2-elpyrazine-4-one, 8-(3-carboxyméthylurôido)-5H,l OH-im idazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-4- one,

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8-(3,3-diméthyluréido)-5H,l OH-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine--ane, 8-hydroxy-5H,101-!-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-4-ane, 8- (3-aminopropionamido-5H,1 OH-im idazo(1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-.-one, 8-aminoacétamido-5H,1 OH-imidazo[1,2-alindéno[1,2-elpyraziiie-4-one, 8-(3-(3-nitrophényf)uréido]-5H,10H-imidazo[1,2-a]indéno(1,2-e]pyrazine-4one, 8-[3-(2-méthoxyphényl)uréido]-5H,1 0H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine- 4-one, 8-[3-(2-nitrophényl)uréido]-5H,10H-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-4one, 8-[3-(4-aminophény!)uréido]-5H,1 OH-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-4one, 8-[3-(4-méthoxyphény!)uréido]-5H,10H-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine- 4-one, 8-(4-méthylpentatioyl)amino-5H,l OH-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-4one, N,N-diméthyl-4-oxo-4,5-dihydro-1 OH-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-8sulfonamide, 8-(3-phénylthiouréido)-5H,1 OH-imidazo[1 ,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-4-one, 8-(3-méthylth iouréido)-5H,1 OH-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-4-one, 8-(2-oxo-1-imidazolinyl)-5H,1 OH-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-4-one, 8-formamido-5H,1 OH-imidazo[1 ,2-a]ndéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one, 8-(3-éthoxycarbonylpropionylamino)-5H,1 OH-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-4-one, 8-[3-(2-éthoxycarbonyléthyl)uréido]-5H,1 OH-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-4-one, 8-[3-(2-carboxyéthyl)uréido]-5H,1 OH-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4one, 8-[3-(4-fluorophényl)uréido]-5H,1 OH-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-4- one,

<Desc/Clms Page number 57>
8-[3-(3-f luorophényl)urdidol-5H, 1 OH-imidazo[1,2-alindéno[1,2-elpyrazine-4one, 8-[3-(2-fluorophényl)uréidol-5H,l OH-im idazo[1,2-a]indéno[1,?~-e]pyrazine-4one, 8-(3-éthyluréido)-5H,10H-imidazo[1,2-a] mdéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one, 8-[3-morpholino-uréido]-5H,10H-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-4-one, 10-amino-8-(3-méthyluréido)-5H,1 OH-im idazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-4one, 10-hydroxyimino-8-(3-méthyluréido)-5H,10H-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e] pyrazine-4-one, 8-(3-méthyluréido)-5H-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-4,10-dione, 8-[3-(3-aminophényl)uréido]-5H,10H-imidazo[1,2-a]indéno['i,2-e]pyrazine-4one, acide 5f- ,10H-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-4-one-8-carbo.yfique, 8-uréido-5H,1 OH-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-4-one, 8-[3-(2-aminoéthyl)thiouréido]-5Hl10H-imidazo[1)2-a]indéno[1,2-e]pyrazinG- 4-one, 8-th iouréido-5H,1 OH-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-4-one, 8-[(2-imidazoline-2-yl)amino]-5H,1 OH-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-eJpyrazine-4one,
8-[(1-pyrrolidinyl)carbonylamino]-5H,1 OH-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-4-one, 8-[(l -azétidinyl)carbonylam inol-5H, 1 OFI-imidazo[1,2-alindéno[1,2-elpyrazine-4-one, 8-(3-propyluréido)-5H,1 OH-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-4-one, 8-(3-isopropyluréido)-5H,1 OH-im idazo[1,2-a] indéno[1,2-e]pyrazine-4-one, 8-(3-butyluréido)-5H,1 OH-imidazo[1,2-a)indéno[1,2-e]pyrazine-4-one, 8-[(2-thiazolin-2-yl)amino]-5H,1 OH-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-4one, 8-(1,3-diméthyluréïdo)-5H,1 OH-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-4-one,

<Desc/Clms Page number 58>
8-[3-(3-carbométhoxyphényl)uréido]-5H,1 OH -im idazo[1,2-a]indéno[ i ,2-e]pyrazine-4-one, 8-[3-(3-carboxyphényl)uréido]-5H,1 OH-imidazo[1,2-alindéno[1,2-olpyraziiie- 4-one, 8-[3-(4-carboxyphënyl)uréido]-5H,1 OH-imidazo[1,2-aindéno[1,2-eJpyrazine- 4-one, 8-[3-(4-carbométhoxybenzy!)uréido]-5H,1 OH-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-4-one,
8-[3-(4-carboxybenzyl)uréido]-5H,1 OH-im idazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-4one, 8-[3-(2-fluorobenzyl)uréido]-5H,1 OH-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-4one, 8-[3-(3-fluorobenzyl)uréido]-5H,10H-imidazo[1,2-aJindéno[1,2-e]pyrazine-4one, 8-[3-(4-f(uorabenzyDuréido]-5H, i OH-imidazo[1,2-alindéno[1,2-elpl'razine-4one, 9-carboxy-5H,l OH-imidazo[1,2-alindéno[1,2-elpyrazine-4-one, 9-carboxamido-5H,1 0H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one, 9-(N-diéthylcarboxamido)-5H,10H-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-4one, 9-(N-éthyfcarbcxamido)-5H,10H-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-4-one, 9-(3-méthylu réido)-5H,1 OH-im idazo[ 1, 2-a]i ndéno[1,2-e]p5- azine-4-one, 8-[3-(4-méthoxybenzyl)uréido]-5H,1 OH-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine- 4-one, 8-méthylsulfonamido-5H,1 OH-imidazo[1,
2-a]indéno[1,2-elpyrazine-4-one, 5H,10H-imidazo[1,2-alindéno[1,2-e]pyrazine--one-10-carboxylate d'éthyle, 10-imino-5H,1 OH-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-4-one, 10-(2-carboxybenzyl)-5H,1 OH-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-4-one, 10-(4-carboxybenzyl)-5H,1 OH-imidazo[1,2-a]indén o[1,2-e]pyraz ine-4-one, 1 0-(3-carboxybenzylidène)-5H,1 0H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4- one,

<Desc/Clms Page number 59>
10-(3-carbaxybenzyl)-5H,10H-imidazo[1,2-a]indéno[1,2.-e]pyrazine-4-one, 10-(4-aminobenzyl)-5H,10H-imidazo[1,2-a]mdéno[1,2-e]pyrazine-4-one, 10-[(1-rnéthyfim idazof-2-yl)méthylène]-5H,1 OH-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e] pyrazine-4-one, 10-(carboxyméthyl)-5H,1 OH-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-4-one,
10-(carboxyméthylène)-5H,1 OH-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-4-one, acide 5-(4-hydroxy-imidazo[1,?-a]indéno[1,2-e]pyrazine-10-ylidène)pentano'ique, 10-(1-carboxy-1-hydroxyméthyl)-8-(3-méthyluréido)-5H,10H-imidazo[1,2-a] indéno[1,2-e]pyrazine-4-one, 10-n icotinoylam ino-5H,1 OH-im idazo[1,2-a] indéno[ 1,2-e]pyrazine-4-one, 3-[10-(4,5-dihydro-4-oxo-1 OH-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazinyl)aminocarbonyl]propionate de méthyle, 10-(3-diéthylaminopropionamido)-5H,1 OH-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-4-one, 10-formamido-5H,10H-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-4-one, (10R)-10[(R)-a-métloxy-a-trifluorométhylphénylacétamido]-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one, (1 0S)-1 0[(R)-a-méthoxy-a-trifluorométhylphénylacétamido]-5H,1 OH-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-4-one, 10-phénylacétamido-5H,10H-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-4-one, N-[10-(4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo[1,?~-a]indéno[1,2-e]pyraziny()]carbamate de tert-butyle,
10-(1-pyrrofyl)-5H,1 OH-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-4-one, 1-[l 0-(4,5-dihydro-4-oxo-1 OH-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazinyl)]pyrrole-2carboxylate de méthyle, 10-mëthoxyimino-5H,1 OH-imidazo[1,2-a]indëno[1,2-e]pyrazine-4-one, 1 0-acétamido-1 0-méthyl-5H,1 0H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one, 10-am ino-10-méthyl-5H,1 OH-im idazo[1,2-a]mdéno[1,2-e]pyrazine-4-one, 10-(4-imidazolylméthyl)-5H,10H-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-4-one,

<Desc/Clms Page number 60>
10-amino-10-méthyl-8-(3-méthyluréido)-5H,10H-imidazo[1,2-a]indéno[1>2-e] pyrazine-4-one, 10-(carboxyméthylène)-8-(3-méthyluréido)-5H,1 OH-imidazo[1,?--a]indéno[1,2e]pyrazine-4-one, 10-amino-10-méthyl-8-(3-n-propyluréido)-5H,10H-imidazo[1,2-a]indéno[1>2e]pyrazine-4-one, 1 0-(3-aminobenzyl)-5H, 10H-imidazo[1,2-a]indél1o[1,2-e]pyrazine-4-one,
10-(3-aminobenzyüdène)-5H-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-4-one, 10-(3-acétytaminobenzy!)-5H,1 OH-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-4- one, 1 0-(3-méthoxycarbonylbenzylidène)-5H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine- 4-one, 10-amino-10-(3-phénylpropyl)-5H,10H-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine- 4-one, acide 5-(10-méthyl-4,5-dihydro-4-oxo-1 OH-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-10-yl)valérique,
4-(10-méthyl-4,5-dihydro-4-oxo-1 OH-imidazo[i ,2,-a]indéno[1,2-eJpyrazine-10yl)butyronitrile, acide 4-(10-méthyl-4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo[1>2,-a]indéno[1,2-e]pyrazine-10-yl)butyrique, 10-hydroxyméthyl-10-méthyl-5H,1 OH-im idazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-4- one, acide (1 0-méthyl-4,5-dihydro-4-oxo-1 OH-imidazo[1,2,-a]indéno[1,2-e]pyra- zine-10-yl)acétique,
3-(10-méthyl-4,5-dihydro-4-oxo-1 OH-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-10- yl)propionitrile, acide 3-(10-méthyl-4,5-dihydro-4-oxo-1 OH-imidazo[1,2,-a]indéno[1,2-e]pyrazine-10-yl) propionique,

1 O-méthyl-1 0-[(1-méthylimidazol-2-yl)méthyl]-5H, 1 OH-imidazo[1 ,2-a]indéno [1,2-e]pyrazine-4-one,

<Desc/Clms Page number 61>
10-[(1-méthylimidazol-5-yl)méthylène]-5H,10H-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e] pyrazine-4-one, 10-[(1-méthylimidazol-5-yl)méthyl]-5H,10H-imidazo[1>2-a]indéno[1)2-e]pyrazine-4-one, 8-[3-(3-fluorophényl)uréidol-1 0-(carboxyméthyl)-5H,l OH-imidazo[1,2-alindé- no [1,2-e]pyrazine-4-one, acide [8-(3-méthyluréido)-4,5-dihydro-4-oxo-1 OH-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e] pyrazine-10-yl] acétique,

acide (+) [8-(3-méthyluréido)-4,5-dihydro-4-oxo-101i-imidazo[1,2-a]indéno [1,
2-e]pyrazine-10-yl]acétique, acide (-) [8-(3-méthyluréido)-4,5-dihyo'ro-4-oxo-1 0H-imidazo[1 ,2-a]indéno [1,2-e]pyrazine-10-yl]acétique, acide (4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-10-yl) glycolique, 10-méthyl-10-(1-pyrrolyl)-5H,1 OH-im idazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-4-one, acide 1-[10-(4-oxo-4,5-dihydro-1 OH-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-eJpymzinyl)] pyrrole-2-carboxylique, acide 3-[10-(4-oxo-4,5-dihydro-10H-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazinyl)

aminocarbonyl]propionique, 1 0-amino-1 0-éthyl-5H,1 OH-im idazo[1,2-a] indéno[1, 2-e]pyrazine-4-one, 10-amino-10-benzyl-5H,10H-imidazori,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-4-one, 10-amino-10-propyl-5H,10H-imidazo[1,2-alindéno[1,2-elpyrazine-4-one, acide 3-[1 0-(1 0-méthyl-4-oxo~4,5-dihydro-1 OH-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e] pyrazinyl)aminocarbonyl]propion ique, N-[10-(10-méthyl-4-oxo-4,5-dihydro-1 OH-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyra- zinyl)]carbamate de tert-butyle, acide 4-[10-(10-méthyl-4-oxo-4,5-dihydro-10H-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e] pyrazinyl)aminocarbonyl]butyrique,

1 0-amino-1 0-isopropyl-5H,1 OH-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-4-one, 10-am ino-10-butyl-5H,1 OH-im idazo(1,2-a] indéno[1,2-e] pyrazine-4-one,

<Desc/Clms Page number 62>

1 0-méthyl-1 0-méthylamino-5H,l OH-imidazo[1,2-alindéno[1,2-elpyrazilic-4one, 1 0-amino-1 0-méthyl-8-(3-méthyluréido)-5H, 1 OH-imidazo[1,2-alindéno[1,2e]pyrazine-4-one et ses énantiomères, 10-(1,3-diméthyl-1 H-pyrazo!e-4-méthytène)-5H,1 OH-imidazo[1,2-alindéno [1,2-e]pyrazine-4-one, acide 3-{10-[10-méthyl-8-(3-méthyluréido)-4-oxo-4,5-dihydro-10H-imidazo [1 ,2-a]indéno[1 ,
2-e]pyrazinyl]aminocarbonyl}propionique,

(10'RS)-spiro[pyrrolidine-3,10'-5'H,10'H-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine]-4'-one, (1 O'RS)-spiro[pipéridine-2,1 0'-5'H,l O'H-imidazo[1,2-alindéno[1,2-elpyrazinel- 4'-one, (10'RS)-spiro[pyrrolidine-2,10'-5'H,10'H-im idazo[1,2-a]indéna[1,2-e]pyrazine]-4'-one, (1 O'RS)-1-méthyl-spiro[pyn"0Iidine-2, 1 0'-5'H, 1 O'H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e] pyrazine]-4'-one, (+)-1-méthyl-spiro[pyrrolidine-2,10'-5'H,10'H-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]py- razine]-4'-one,

(-)-1-méthyl-spiro[pyrrolidine-2,1 0'-5'H, 1 O'H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine]-4'-one, acide (10'RS)-4-oxo-4-{4'-oxo-4',5'-dihydro-spiro[pyrrolidine-2,10'-10'H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-1-yl]}-butyrique, spiro[pipéridine-4,10'-5'H,10'H-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine]-4l-one, acide 4-oxo-4-{4'-oxo-4',5'-dihydro-spiro[pipéridine-4,10'-10'H-imidazo[1,2-a] indéno[1,2-e]pyrazine-1-yl]}butyrique, 1 phénylacétyl-spiro[pipéridiiie-4,10'-5'H,10'H-imidazo[1,2-alindéno[1,2-el yrazine]-4'-one, 1-(méthylcarbamoyl)-spiro[pipéridine-4,10'-5'H,10'H-imidazo[1,2-a]indéno [1,2-e]pyrazine]-4'-one, 1-méthyl-spiro[pipéridine-4,10'-5'H,10'H-im idazo[1,2-a]indéno[1,2-e] pyrazine]-4'-one,

<Desc/Clms Page number 63>
1-benzyl-spiro[pipéridine-4,10'-5'H,10'H-im idazo[1,2-alindéno[1,2-e] pyrazine]-4'-one, 1-phénéthy!-spiro[pipéridine-4,10'-5'H,10'H-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e] pyrazine]-4'-one, (10'RS)-1-acétyl-spiro[pyrrolidine-2,10'-5'H,10'H-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-eI pyrazine]-4'-one, (10'RS)-1-[(3-méthyluréido)acétyl]-spiro[pyrrolidine-2,10'-5'F-i,i 0'H-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine]-4'-one, (10'RS)-1-(phénylcarbamoyl)-spiro[pyrrolidine-?~,10'-5'H,10'H-imidazo[1,2-a] indéno[1,2-e]pyrazine]-4'-one, (10'RS)-i -méthyl-8'-tluoro-spiro[pyrrolidine -2,10'-5'H,10'H-imidazo[1,2-a] indéno[1,2-elpyrazinel-4'-one, (1 O'RS)-1-éthyl-spiro[pyrrolidine-2, 1 O'-5'H, 1 O'H-imidazo[1 ,2-aJind&no[1 ,2-e] pyrazine]-4'-one, (i 0'RS)-1-propyl-spiro[pyrrolidine-2,10'-5'H, IO'H-imidazo [1,2-a]indëno[1,2-e] pyrazine]-4'-one, (10'RS)-4-oxo-4-{4'-oxo-4',5'-dihydro-spiro[pyrrolidine-2,10'-10'H-imidazo[1,2-alindéno[1,2-elpyrazine-1 -yll)-butyrique, 4,5-dihydro-4-oxo-1 OH-imidazo[1,2-alindéno[1,2-elpyraziiie-2-carboxylate d'éthyle, 4,5-dihydro-4-oxo-1 OH-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-2-carboxamide,
8-(3-méthyluréido)-4,5-dihydro-4-oxo-1 OH-im idazo[1,2-a]rndéno[1,2-e]pyrazine-2-carboxylate d'éthyle, acide 8-(3-mëthyluréido)-4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo(1,2-aJindéno[1,2-e] pyrazine-2-carboxylique,
7-chloro-4,5-dihydro-4-oxo-1 OH-imidazo(1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-2-carboxylate d'éthyle, acide 4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-2-carboxylique, acide 10-(1-pyrrolyle)-4,5-dihydro-4-oxo-1 OH-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e] pyrazine-2-carboxylique,

<Desc/Clms Page number 64>

acide 10-amino-4,5-dihydro-4-oxo-l0fi-irnidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine- 2-carboxylique, acide 10-hydroxyimino-4,5-dihydro-4-oxa-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-2-carboxylique, acide 7~ch!oro-4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-2carboxylique, acide 8-amino-4,5-dihydro-4-oxo-1 OH-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-2- carboxylique, acide 5-(2-carboxy-1 0-méthyl-4,5-dihydro-4-oxo-1 0H-imidazo[1,2-a]indéno

[1 ,2-e]pyrazine-1 O-yl)valérique, acide 4,5-dihydro-4,10-dioxo-imidazo[1,
2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-2-carboxy- lique,

acide (E)-4,5-dihydro-4-oxo-1 0-(3-carboxybenzylidène)-imidazo[1 ,2-ajindéno[1,2-e]pyrazine-2-carboxylique, acide 10-(3-carboxypropionylamino)-4,5-dihydro-4-oxo-10li-imidazo[1,2-alindéno[1,2-e]pyrazine-2-carboxylique, acide 10-(3-phényluréido)-4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo[1l2-a]indéno[1,2-e] pyrazine-2-carboxylique, acide 1 0-[(1 -méthylimïdazol-2-yl)méthylène]-4,5-dihydro-4-oxo-imidazo[1 ,2-a] indéno[1,2-e]pyrazine-2-carboxylique, acide 10-[(l-méthylimidazol-5-yl)méthylèriel-4,5-dihydro-4-oxo-imidazo[1,2-al indéno[1,2-e]pyrazine-2-carboxylique, acide 10-[(1-méthylimidazol-2-ypméthyl]-4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo [1,2alindéno[1,2-elpyrazine-2-carboxylique, acide 10-((1-méthylimidazol-5-yi)méthyl]-4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo(1,2alindéno[1,2-elpyrazine-2-carboxylique, acide 4-[10-(2-carboxy-4,
5-dihydro-4-oxo-irnidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazinylidène)aminooxy]butyrique, 8-fluoro-4-oxo-4,5-dihydro-1 OH-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-2-car- boxylate d'éthyle,

<Desc/Clms Page number 65>

acide 8-fluoro-4-oxo-4,5-dihydra-10H-imidazo[1,2-a]ir7déno[1,2-e]pyrazine-2carboxylique, acide 4-oxo-1 0-[1-(2-oxo-2,5-dihydropyrrolyi)]-4,5-dihydro-10H-imidazo[1 ,2a]indéno[1,2-e]pyrazine-2-carboxylique, acide (4,5-dihydra-4-oxo-10H-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-9-yl)acétique, N- méthyl-2-(4,5-dihydro-4-oxo-1 OF-I-im idazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-9-yl) acétamide, N-[(4,5-dihydro-4-oxo-1 OH-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-9-yl)méthyf] acétamide, 9-[(3-méthyluréido)mC,thyll-5H,10H-imidazo[1,2-alindéno[1,2-elpyrazine-4one, N-méthyl. [4,5-dihydro-4-oxo-1 OH-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-8-yl] acétamide, acide 8-N-méthylcarboxamidométhyl-4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo[1,2-a] indéno[1,2-elpyrazine-2-carboxylique, acide 8-carboxyméthyl-4,5-dihydro-4-oxo-1 Ofi-imidazo[1,2-a]indéno[ i ,2-e] pyrazine-2-carboxylique, 8-(3-méthyiuréido)méthyl-5H,1 OH-irnidazo[1,2-a]mdéno[1,2-e]pyrazine-4-one, acide 9-carboxyméthyl-4,5-dihydro-4-oxo-1 OH-irnidazo[1,2-a]indéno[1,2-e] pyrazine-2-carboxylique, N-benzyl-(4,5-dihydro-4-oxo-1 OH-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-9-yl) carboxamide, N-[(4,5-dihydro-4-oxo-1 OH-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-9-yl)carbonyl] glycine, N-benzyl-(4,5-dihydro-4-oxo-1 OH-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-8-yl) carboxamide, acide 8-(N-éthyiaminocarbonylméthyl)-4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo[1,2a]indéno [1 ,2-e]pyrazine-2-carboxylique, 8-(N-éthytaminocarbonylméthyl)-4,
5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo[1,2-a]indé- no[1 ,2-e]pyrazine-2-carboxylate d'éthyle,

<Desc/Clms Page number 66>

acide 9-N-benzylcarbamoyl-4,5-dihydro-4-oxo-1 0H-imidazo[1,2-a]indéno

[1,2-e]pyrazine-2-carboxylique, acide 8-(2-carboxyéthyl)-4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e] pyrazine-2-carboxylique,

acide 9-[(3-méthyluréido)méthylJ-4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-2-carboxylique, acide 9-carboxyméîhyl-4,5-dihydro-4-oxo-1 0H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e] pyrazine-2-phosphonique, acide 9-N-méthylaminocarbonyiméthyl-4,5-diliydro-4-oxo-IOH-imidazo[1,2-al indéno[1,2-e]pyrazine-2-carboxylique, acide 9-(1-carboxyéthyl)-4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e] pyrazine-2-carboxylique, 9-(1 H-tétrazole-5-yl-méthyl)-5H,1 0H-imidazo[1 ,
2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4- one, acide 9-(1 H-tétrazole-5-yl-méthyl)-4,5-dihydro-4-oxo-1 0H-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-2-carboxylique,

acide 9-(iH-tétrazole-5-yl-méthyl)-4,5-dihydro-4-oxo-101-i-imidazo[1,2-a]indëno[1,2-e]pyrazine-2-phosphon ique, 4,5-dihydro-4-oxo-1 OH-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e)pyrazine-2,9-diacétique, 9-cyanométhyl-5H,1 OH-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-4-one, acide 9-carboxyméthyl-4-oxo-4,5-dihydro-10H-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]py- razine-2-méthylphosphonique,

acide 9-(4-phényl-1 H-imidazol-2-yl-méthyl)-4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo[1 ,2-a]indéno [1,2-e]pyrazine-2-carboxylique, acide 3-(9-carboxyméthyf-4-oxo-5,10-dihydro-imidazo[1,2-aJindéno[1,2-e]pyrazin-2-yl)-propionique, acide ()-3-(9-carboxyméthyl-4-oxo-5,1 0-dihydro-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,
2-e] pyrazine-2-yl)-acrylique, acide 4-oxo-9-phosphonométhyl-5,10-dihydro-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]py- razine-2-carboxylique,

<Desc/Clms Page number 67>

acide 2-(4-carboxyphényl)-4-oxo-4,5-dihydro-10H-imidazo[1,2-a]indéno[1,2e]pyrazine-9-acétique, acide 2-(3-carboxyphényl)-4-oxo-4,5-dihydro-1 0H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2- e]pyrazine-9-acétique, acide 2-(2-carboxyphényl)-4-oxo-4,5-dihydro-1 OH-imidazo[1,2-a]indéno[1,2e]pyrazine-9-acétique,

acide 9-benzènesulfonamidocarbonylméthyl-4-oxo-4,5-dihydro-10H-imidazo [1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-2-carboxylique, acide 9-méthylsulfonamido-carbonylméthyl-4-oxo-4,5-dihydro-10H-imidazo

[i ,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-2-carboxylique, 1,4-dihydro-5H-indéno[1,2-b]pyrazine- 2,3-dione, 8-chloro-1,4-dihydro-5H-indeno[1,2-b]pyrazine-2,3-dione, acide (5-méthyl-2,3-dioxo-1 ,4-dihydro-5H-indéno[1 ,2-b]pyrazine-5-yl)ac6ti- que,
5-amino-8-chloro-1,4-dihydro-5H-indéno[i ,2-b]pyrazine-2,3-dione, 7-(3-phényluréido)-1,4-dihydro-5H-indéno[1,2-b]pyrazine-2,3-dione, (E)-5-carboxyméthylône-8-chloro-1,4-dihydro-ind6no[1,2-b]pyrazine-2,3- dione, acide (8-chloro-5-méthyl-2,3-dioxo-1,4-dihydro-5H-indéno[1,2-b]pyrazine-5- yl)acétique, (@) acide (5-méthyl-2,3-dioxo-1,4-dihydro-1 H-indéno[1,2-b]pyrazine-5-yl)acétique, (-) acide (5-méthyl-2,3-dioxo-1,4-dihydro-1 H-indéno[1,2-b]pyrazine-5-yl)acétique, (+) acide (8-chloro-5-méthyl-2,3-dioxo-1,4-dihydro-5H-indéno[1,2-b]pyrazine- 5-yl)acétique, (-) acide (8-chloro-5-méthyl-2,3-dioxo-1,4-dihydro-5H-indéno[1,2-blpyrazine- 5-yl)acétique acide [[3,4-dihydro-7-(4-morpholinyl)-2,3-dioxo-6-(trifluorométhyl)-1 (2H)-qui- noxalinyl]méthyl]phosphonique (ZK200775),

<Desc/Clms Page number 68>

1,4-dihydro-6-(1 H-imidazol-1-yl)-7-nitro-2,3-quinoxalinedione (YM 900 et YM90K), acide 3,4-dihydro-7-(1 H-iridazol-1-yl)-6-nitro-2,3-dioxo-1 (?H)-quinoxaline- acétique (YM 872), 1,2,3,4-tétrahydro-6-nitro-2,3-dioxo-benzo[f]quinoxaline-7-sulfonamide (NBQX),

1,4-dihydro-6,7-dinitro-2,3-quinoxalinedione (DNQX) 1,2,3,4-tétrahydro-7-nitro-2,3-dioxo-6-quinoxalinecarbonitrile (CNQX) 1-(4-aminophényl)-3-méthylcarbamoyl-4-méthyl-7,8-méthylènedioxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazépine (LY 300168), 4-(8-mëthyl-9H-1,3-dioxofo[4,5-h][2,3]benzodiazépin-5-yl-benzénamine (GYKI52466), (-)-3-Acétyl-1-(4-aminophényl)-4-méthyl-7,8-méthylènedioxy-4,5-dihydro-3H- 2,3-benzodiazépine (LY 300164), le composé Ro48-8587,

acide décahydro-6-[2-( 1 H- tétrazol-5-yl) ethyi]- (3R,4a R, 6 R ,8aR)-3- isoquinoléinecarboxylique (LY 326325), acide décahydro-6-[2-(1H-tétrazol-5-y!)éthyl]-(3S,4aR,6R,8aR)-3-isoquinoléinecarboxylique (LY 293558), acide décahydro-6-[2-(1H-tétrazoi-5-yl)ethyl]-(3R,4aS,6S,8aS)-3-isoquinoléinecarboxylique (LY 215490) acide (6,7 -dichloro-1 ,2-dihydro-2-oxo-3.-qinolinyl)phosphon que (S 176252), le composé SH608 leurs sels pharmaceutiquement acceptables et leurs énantiomères lorsqu'ils comportent un carbone asymétrique.
9 - Association selon l'une des revendications 1 à 3 pour laquelle l'antagoniste des récepteurs AMPA est un antagoniste des récepteurs AMPA sélectif.

<Desc/Clms Page number 69>
10 - Association selon la revendication 9 pour laquelle l'antagoniste des récepteurs AMPA sélectif est choisi parmi les composés suivants :

10 acétamido-5H,1 OH-imidazo[1,2-a)indéno[1,2-e)pyrazine-4-one, 10-amino-5H,10H-imidazo[1,2-a]indéno[1)2-e]pyrazine-4-one, 10-hydroxyméthyl-SH,i OF-1-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-4-one, 10-amino-8-fluoro-5H,1 OH-imidazo[1 ,2-a]Índéno[1 ,2-oJpyrazine-4-one, 10-(2-hydroxyéthyl)-5H,1 0H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one, 5H,1 OH-im idazo[1,2-a]indéno(1,2-e)pyraz ine-4,10-dione, 9-phénytacétamido-5H,1 1 OH-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-4-one, 8-éthoxycarbonylamino-5H,1 OH-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one, 8-[3-(3-méthoxyphény!)uréido]-5H,1 OH-imidazo[1,2-alindéno[1,2-elpyrazine- 4-one, 8-phénylacétamido-5H,1 OH-imidazo[1 ,2-a]indéno[1,2-o]pyrazine-4-one, 8-(3-phénéthyluréido)-5H,10H-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e)pyrazine-4-one, 8-(3-méthyluréido)-5H,1 OH-im idazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-4-one,
8-(3-benzyluréido)-5H,1 OH-imidazo[1 ,2-aJindéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one, 8-(3-phénylpropionamido)-5H,1 OH-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-4- one, 8-benzamido-5H,10H-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-4-one,
8-(4-phénylbutyrylamino-5H,10H-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-4-one, 8-(5-phénylvalérylamino-5H,1 OH-irnidazo[1,2-a)indéno[1,2-e]pyrazine-4-one, 8-(3,3-diméthyluréido)-5H,l OH-imidazo[1,2-alindéno[1,2-elpyrazine-4-one,8- [3-(2-méthoxyphényt)uréido]-5H,10H-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-4one, 8-(4-méthylpentanoyl)amino-5H,10H-imidazo[1>2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-4one, 8-(3-méthylthiouréido)-5H,1 OH-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-4'one, 8-[3-(2-éthoxycarbonyléthyl)uréido]-5H,10H-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]py- razine-4-one,
8-[3-(3-fluorophényl)urôidol-5H,l OH-imidazo[1,2-alindéno[1,2-elpyrazine-4- one,

<Desc/Clms Page number 70>
8-[3-(2-fluorophényl)uréido]-5H,10H-imida2o[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-4one, 8-(3-éthyluréido)-5H,10H-imidazo[1,2-a) indéno[1,2-e]pyrazine-4-one, 10-amino-8-(3-méthyluréido)-5H,10H-irnidazo[1,2-a]indéro[1,2-e)pyrazine-4one, 10-hydroxyimino-8-(3-méthyluréido)-5H,10H-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e] pyrazine-4-one, 8-(3-méthyluréido)-5H-imidazo[1,2-alindéno[1,2-elpyrazirie-4,1 0-dione, 8-[3-morpho)ino-ur6ido]-5H,1 OH-im idazoll ,2-a]i ndéna[1,2-e]pyrazine-4-one, 8-thiouréido-5H,1 OH-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-4-one, 8-(3-propyluréido)-5H,1 OH-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-4-one, 8-(3-isopropyluréido)-5H,10H-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-4-one, 8-(3-butyluréido)-5H,1 OH-im idazo[1,2-a]indén o[1,2-e]pyrazine-4-one, 8-[(2-thiazolin-2-yl)am ino]-5H,1 OH-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-4one, 8-[3-(4-carbométhoxybenzyl)uréido]-5H,1 OH-imidazo[1,2-alindéno[1,2-elpyrazine-4-one, 8-[3-(2-fluorobenzyl)uréidol-5H,l OH-imidazo[1,2-alindéno[1,2-elpyrazine-4one, 8-[3-(3-fluorobenzyl)uréido]-5H,1 OH-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-4one, 8-[3-(4-fluorobenzy!)uréido]-5H,10H-imidazo[1,2-a)indéno[1,2-e)pyrazine-4one, 8-[3-(3-carboxyphényl)uréido]-5H,1 OH-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine- 4-one, 8-[3-(4-carboxybonzyl)uréidol-5H,l OH-iniidazo[1,2-alindéjio[1,2-elpyrazine-4one, 8-(1,3-diméthyluréido)-5H, 1 OH-imidazo[1,2-alindério[1,2-elpyrazine-4-one, 9-carboxam ido-5H,1 OH-irnidazo[1,2-alindérlo[i ,2-e)pyrazine-4-one, 9-(3-méthyluréido)-5H,1 OH-imidazo[i ,2-a]indéno[1,2-e)pyrazine-4-one,

<Desc/Clms Page number 71>
9-(N-éthylcarboxamido)-5H,1 OH-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-elpyrazine-4-one, acide (4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-3-yl)acétique, N-méthyl-2-(4,5-dihydro-4-oxo-1 Of-I-imidazo[1,2-a]indénojl ,2-e]pyrazine-9-yl) acétamide, N-[(4,5-dihydro-4-oxo-1 OH-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-9-yl)méthyll acétamide, N-méthyl-[4,5-dihydro-4-oxo-1 OH-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-8-yl] acétamide, acide 8-N-rnéthylcarboxamidométhyl-4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo[1,2-a) indéno[1,2-e]pyrazine-2-carboxylique,

acide 8-carboxyméthyl-4,5-dihydro-4-oxo-1 OH-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e] pyrazine-2-carboxylique, 8-(3-méthyiuréido)méthyl-5H,10H-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-4-one, acide 9-carboxyméthyl-4,5-dihydro-4-oxo-1 OH-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e] pyrazine-2-carboxylique, N-benzyl-(4,5-dihydro-4-oxo-1 OH-imidazo[1,2-a]indéno[i ,2-e]pyrazine-8-yl) carboxamide, acide 8-(N-éthylaminocarbonylméthyl)-4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo[1,2- a]indéno [1,2-e]pyrazine-2-carboxylique, 8-(N-éthylaminocarbonylméthyl)-4,5-dihydro. 4-oxo-10H-imidazo[1,2-

a]indéno[1,2-elpyrazine-2-carboxylate d'éthyle, acide 9-carboxyméthyl-4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-el pyrazine-2-phosphonique, acide 9-(1-carboxyéthyl)-4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-el pyrazine-2-carboxylique, 9-(1 H-tétrazole-5-yl-méthyl)-5H,1 OH-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-4- one,

acide 9-(1 H-tétrazole-5-yl-méthyl)-4,5-dihydro-4-oxo-i OH-imidazo[1,2-a]indé- no[1,2-e]pyrazine-2-carboxylique,

<Desc/Clms Page number 72>

acide 9-(1 H-tétrazole-5-yl-méthyl)-4,5-dihydro-4-oxo-1 OH-imidazo[1 ,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-2-phosphonique, 4,5-dihydro-4-oxo-1 OH-imidazo[1 ,2-aJindéno[1 ,2-eJpyrazine-2,9-diacétique, acide 9-carboxyméthyl-4-oxo-4,5-dihydro-101-i-imidazo[1,.-andéno[1,2-e]pyrazine-2-méthylphosphonique, acide 3-(9-carboxyméthyl-4-oxo-5,10-dihydro-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-elpyrazin-2-yf)-propion ique, acide (E)-3-(9-carboxyméthyl-4-oxo-5,1 O-dihydro-imidazo[1 ,2-a]ind6no[1 ,2e]pyrazine-2-yf)-acrylique, acide 4-oxo-9-phosphonométhyl-5,1 0-dihydro-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-2-carboxylique, acide 2-(4-carboxypliényl)-4-oxo-4,5-dihydro-10H-imidazd[1,2-aliiidéno[1,2e]pyrazine-9-acétique, acide 2-(3-carboxyphényl)-4-oxo-4,5-dihydro-10H-imidazo[1,2-a]indéno[1,2e]pyrazine-9-acétique, acide 2-(2-carboxyphényl}-4-oxo-4,5-dihydro-1 OH-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2e]pyrazine-9-acétique, 10-(l-carboxy-1-hydroxyméthyl)-8-(3-méthyluréido)-5H,10H-iniidazo[1,2-al indéno[1,2-elpyrazine-4-one, acide 3-[10-(4-oxo-4,5-dihydro-10H-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazinyl)

aminocarbonyllpropionique, 10-(carboxyméthyléne)-8-(3-méthyluréido)-5H,10H-irnidazo[1,2-a]indéno [1,2-e]pyrazine-4-one, 10-amino-10-méthyl-8-(3-méthyluréido)-5H,10H-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e] pyrazine-4-one, acide [8-(3-méthyluréido)-4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e] pyrazine-10-yl]acétique, 10-amino-10-méthyl-8-(3-méthyluréido)-5H,10H-imidazo[1,2-a]indéno[1I2-e] pyrazine-4-one, acide (+) [8-(3-méthyluréido)-4,5-dihydro-4-oxo-1 0H-imidazo[1,2-a]

indéno[1,2-e]pyrazine-10-yl]acétique,

<Desc/Clms Page number 73>

acide (-) [8-(3-méthyfuréido)-4,5-dihydro-4-oxo-1 0H-imidazo[1 ,2-a] indéno[1,2-e]pyrazine-10-yl]acétique, acide 3-{10-[10-méthyl-8-(3-méthyluréido)-4-oxo-4,5-dihydro-10H-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazinyl]aminocarbonyl}propionique, acide 8-(3-méthyluréido)-4,5-dihydro-4-oxo-1 OH-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2e]pyrazine-2-carboxyf ique, acide (10'RS)-4-oxo-4-{4I-oxo-4l,5l-dihydro-spiro[pyrrolidine-2,10'-10'H-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e)pyrazine-1-yl]}-butyrique, 1,2,3,4-tétrahydro-6-nitro-2,3-dioxo-benzo[flqu iiioxaline-7-su lfonam ide (NBQX), acide décahydro-6-[2-(1 H-tétrazol-5-yl)éthyl]-(3S,4aR,6R,8aR)-3-isoquino- léinecarboxylique (LY 293558), 1,4-dihydro-6-(IH-imidazol-1-yi)-7-nitro-2,3-quitioxalinedione (YM 900 et YM90K),

acide [(3,4-dihydro-7-(4-morpholinyl)-2,3-dioxo-6-(triffuorométhyl)-1 (2H)-qui- noxa!inyl]méthyl]phosphonique (ZK200775), acide 3,
4-dihydro-7-(1 H-imidazol-1-yl)-6-nitro-2,3-dioxo-1 (2H)-quinoxa!ineacétique (YM 872), 1,4-dihydro-6,7-dinitro-2,3-quinoxalinedione (DNQX),

1,2,3,4-tétrahydro-7-nitro-2,3-d!Oxo-6-quinoxalinecarbonitri!e (CNQX), 1-(4-aminophényl)-3-méthylcarbamoyl-4-méthyl-7,8-mélhylènedioxy-3,4- dihydro-5H-2,3-benzodiazépine (LY 300168), 4-(8-méthyl-9H-1,3-dioxo!o[4,5-h][2,3]benzodiazépin-5-yl-benzénamine (GYKI52466), (-)-3-Acétyl-1 -(4-aminophényl)-4-méthyl-7,8-méthylènedioxy-4,5-dihydro-3H- 2,3-benzodiazépine (LY 300164),

acide décahydro-6-[2-(1 H-tétrazol-5-yl)ethyl]-(3R,4aR,6R,8aR)-3-isoquinoléinecarboxylique (LY 326325), acide décahydro-6-[2-(1H-tétrazol-5-yl)éthyl]-(3S,4aR,6R,8aR)-3-isoquino- léinecarboxylique (LY 293558),

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acide décahydro-6-[2-(1H-tétrazol-5-yl)ethy!]-(3R,4aS,6S,8aS)-3-isoquino- léinecarboxylique (LY 215490), acide (6,7-dichloro-1 ,2-dihydro-2-oxo-3-qinolinyl)phosphoniquo (S176252), le composé Ro48-8587, le composé SH608 leurs sels pharmaceutiquement acceptables et leurs énantiomères lorsqu'ils contiennent un carbone asymétrique.
11 - Association du riluzole ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables et de l'acide 9-carboxyméthyl-4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo[1,2- a]indéno[1,2-e]pyrazine-2-phosphonique ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.
12 - Utilisation du riluzole ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables pour la préparation d'une association selon l'une des revendications 1 à 12.
13 - Utilisation du riluzole ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables pour la préparation de l'association selon l'une des revendications 1 à 11utile dans la prévention et/ou le traitement de la sclérose latérale amyotrophique.
14 - Composition pharmaceutique constituée d'une association de riluzole ou un de ses sois pharmaceutiquement acceptables et d'un ou plusieurs antagonistes des récepteurs AMPA à l'état pur ou en présence de tout diluant ou adjuvant compatible et pharmaceutiquement acceptable.
15 - Composition pharmaceutique constituée d'une association selon l'une des revendications 1 à 11 à l'état pur ou en présence de tout diluant ou adjuvant compatible et pharmaceutiquement acceptable.

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16 - Utilisation d'une association selon l'une des revendications 1 à 11 pour la préparation d'un médicament utile pour la prévention et/ou le traitement de la sclérose latérale amyotrophique.