WO2000054772A1 - Traitement de la sclerose laterale amyotrophique avec une association de riluzole et d'un antagoniste des recepteurs ampa - Google Patents

Traitement de la sclerose laterale amyotrophique avec une association de riluzole et d'un antagoniste des recepteurs ampa Download PDF

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WO2000054772A1
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pyrazine
dihydro
alk
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Andrees Bohme
Alain Boireau
Thierry Canton
Jérémy Pratt
Jean-Marie Stutzmann
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Aventis Pharma S.A.
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    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia

Definitions

  • the present invention relates to the prevention and / or treatment of amyotropic lateral sclerosis with a combination of riluzole or a pharmaceutically acceptable salt thereof and one or more antagonists of AMPA receptors (alpha-amino-4-hydroxy-5 -methylisoxazole-4-propionate), the new combinations and the pharmaceutical compositions containing them.
  • AMPA receptors alpha-amino-4-hydroxy-5 -methylisoxazole-4-propionate
  • ALS Amyotrophic lateral sclerosis
  • Charcot disease Lou Gehrig's disease
  • Lou Gehrig's disease is a fatal disease resulting from the degeneration of motor neurons. The disease is accompanied by progressive paralysis leading to the complete loss of motor and respiratory functions and then to death within 2 to 8 years after the onset of symptoms (3 years on average).
  • This compound is also useful as an anticonvulsant, anxiolytic and hypnotic (EP50551), in the treatment of schizophrenia (EP305276), in the treatment of sleep disorders and depression (EP305277), in the treatment of cerebrovascular disorders and as an anesthetic (EP282971), in the treatment of spinal, cranial or cranio-spinal trauma (W094 / 13288), as a radiorestaurator (WO94 / 15600), in the treatment of Parkinson's disease (WO94 / 15601) neuro-AIDS (WO94 / 20103), in the treatment of mitochondrial diseases (WO95 / 19170).
  • AMPA receptor antagonists are recommended as neuroprotectors (R. GILL and D.
  • the combination may also contain a mixture of AMPA receptor antagonists.
  • salts of riluzole may be mentioned in particular the addition salts with mineral acids such as hydrochloride, sulfate, nitrate, phosphate or organic such as acetate, propionate, succinate, oxalate, benzoate, fumarate, maleate, methanesulfonate, isethio- nate, theophillin-acetate, salicylate, phenolphthalinate, methylene-bis- ⁇ -oxynaphtoate or substitution derivatives of these derivatives.
  • mineral acids such as hydrochloride, sulfate, nitrate, phosphate or organic such as acetate, propionate, succinate, oxalate, benzoate, fumarate, maleate, methanesulfonate, isethio- nate, theophillin-acetate, salicylate, phenolphthalinate, methylene-bis- ⁇ -oxynaphtoate or substitution derivatives of these derivatives.
  • AMPA receptor antagonists those of the class are preferred.
  • R3 represents a hydrogen atom or a carboxy, alkoxycarbonyl or carboxamido radical
  • - R4 represents an alkyl, -alk-Het or phenylalkyl radical in which the phenyl nucleus is optionally substituted by one or more substituents chosen from located among halogen atoms and alkyl, alkoxy, nitro, amino, hydroxy, cyano, -alk-NH2, -COOR- radicals
  • - R5 represents an alkyl radical (1-11C in a straight or branched chain), -alk-Het, -NR 8 Rg, -NH-CHO, -NH-COOR 17 , -NH-SO2R24, -COOR10, -alk-COOR -io, -alk-CONR ⁇ nRl8> -alk-NR 10 Ri8.
  • - Rg represents a hydrogen atom or a hydroxy radical, alkyl (1-11C in straight or branched chain), -alk-OH, -NR14R15, -alk-NR ⁇ Ris, -alk-Het, -NH-CHO, -COOalk, -alk-COOR-jo.
  • oR2l phenylalkyl in which the phenyl nucleus is optionally substituted by one or more substituents chosen from halogen atoms and alkyl, alkoxy, nitro, amino, hydroxy, cyano, -alk-NH2 radicals, -COOR-
  • R7 represents an oxygen atom or a NOH, NO-alk-COOR-jo, NO-alk, CHR-19, NR10 C (COOR-
  • - R ⁇ represents a hydrogen atom or an alkyl radical, -alk-COOR-jo, -alk-NR-
  • Rg represents a hydrogen atom or an alkyl radical
  • R10 represents a hydrogen atom or an alkyl radical
  • 1 represents a hydrogen atom or an alkyl radical (1-9C in a straight or branched chain), -alk-COOR-io, -alk-Het, -alk-NR-j2Rio ⁇ phenylalkyl in which the phenyl nucleus is optionally substituted by one or more killing agents chosen from halogen atoms and alkyl, alkoxy, nitro, amino, hydroxy, -alk-NH2, carboxy, alkoxycarbonyl, cyano and -alk-COOR-
  • R-J2 represents a hydrogen atom or an alkyl radical
  • - R-) 3 represents an alkyl, Het or alkoxycarbonyl radical
  • R-14 and R- 5, identical or different, each represent an alkyl radical or else R-14 represents a hydrogen atom and R15 represents a hydrogen atom or an alkyl radical, -COR22. -CSR23 or -SO2R24.
  • 6 represents a chain -CHOH- or -CH (OH) -alk (1-5C) -,
  • R-17 represents an alkyl or phenylalkyl radical
  • Ris represents a hydrogen atom or an alkyl radical
  • - R19 represents a hydroxy, alkyl, -alk-Het, -NR25R26- -alk-COORio, -Het, phenyl radical optionally substituted by one or more substituents chosen from halogen atoms and alkyl, alkoxy, nitro, amino radicals , hydroxy, -alk-NH2, -COOR ⁇ Q.
  • R20 represents a hydrogen atom or an alkyl radical
  • - R21 represents a hydrogen atom or an alkyl radical
  • - R22 represents an alkyl, cycloalkyl, -COOalk, -alk-COOR-
  • o phenyl radical optionally substituted by one or more substituents chosen from halogen atoms and alkyl, alkoxy, nitro, amino, hydroxy, -alk radicals -NH2, -COOR-I Q, cyano and -alk-COOR-iQ, phenylalkyl in which the phenyl nucleus is optionally substituted by one or more substituents chosen from halogen atoms and alkyl, alkoxy, nitro, amino, hydroxy radicals , -alk-NH2, -COOR-
  • - R23 represents a radical -NH-alk, -NH-Ar, -NH-Het or -NH2,
  • R24 represents an alkyl or phenyl radical
  • R25 and R26 identical or different, each represent an alkyl or cycloalkyl radical
  • R27 represents a hydrogen atom or an alkyl radical
  • alk represents an alkyl or alkylene radical
  • Het represents a saturated or unsaturated mono or polycyclic heterocycle containing 1 to 9 carbon atoms and one or more heteroatoms (O, S, N) optionally substituted by one or more alkyl, phenyl or phenylalkyl radicals,
  • the alkyl, alkylene and alkoxy radicals and portions contain 1 to 6 carbon atoms and are in a straight or branched chain
  • the acyl radicals and portions contain 2 to 4 carbon atoms
  • the cycloalkyl radicals contain 3 to 6 carbon atoms
  • the halogen atoms are chosen from fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • Het is chosen from pyrrolyl rings optionally substituted by one or more alkyl, phenyl or phenylalkyl radicals, pyridyl optionally substituted by one or more alkyl, phenyl or phenylalkyl radicals, pyrimidinyl optionally substituted by one or more alkyl, phenyl radicals or phenylalkyl, imidazolyl optionally substituted by one or more alkyl, phenyl or phenylalkyl, thiazolyl radical optionally substituted by one or more alkyl, phenyl or phenylalkyl, oxazolinyl radical optionally substituted by one or more alkyl, phenyl or phenylalkyl, thiazolinyl radical optionally substituted by or more alkyl, phenyl or phenylalkyl, pyrazinyl radicals optionally substituted by one or more alkyl,
  • the compounds of formula (I) comprising a basic residue can optionally be converted into addition salts with a mineral or organic acid.
  • the compounds of formula (I) comprising an acid residue can optionally be converted into metal salts or into addition salts with nitrogenous bases.
  • salts with mineral or organic acids (such as acetate, propionate, succinate, benzoate, fumarate, maleate, oxalate, methanesulfonate, isethionate, theophyllinacetate, salicylate, methylene- bis- ⁇ - oxynaphthoate, hydrochloride, sulphate, nitrate and phosphate), salts with alkali metals (sodium, potassium, lithium) or with alkaline earth metals (calcium, magnesium), ammonium salt, salts of nitrogen bases (ethanolamine, trimethylamine, methylamine, benzylamine, N-benzyl- ⁇ -phenethylamine, choline, arginine, leucine, lysine, N-methyl glucamine).
  • mineral or organic acids such as acetate, propionate, succinate, benzoate, fumarate, maleate, oxalate, methanesulfonate, isethionate, theo
  • - R ' represents a hydrogen atom or a carboxy, alkoxycarbonyl, -CO-NR'4R'5, -PO3H2 or -CH2OH radical,
  • - R'- represents a radical -alk-NH2, -alk-NH-CO-R'3, -alk-COOR'4, -alk-CO-NR ' 5 R'g or -CO-NH-R' 7 ,
  • R'3 represents an alkyl, phenyl, phenylalkyl, cycloalkyl or -NR'gR's radical
  • R'4 represents a hydrogen atom or an alkyl radical
  • R'5 represents a hydrogen atom or an alkyl, phenyl, cycloalkyl or phenylalkyl radical
  • R'g represents a hydrogen atom or an alkyl radical, or else R'5 and R'g form, with the nitrogen atom to which they are attached, a saturated or unsaturated mono or polycyclic heterocycle containing 1 to 6 carbon atoms and optionally one or more other heteroatoms chosen from O, S, N ,
  • R'7 represents a phenyl, phenylalkyl or -alk-COOR'4 radical
  • R'g represents a hydrogen atom or an alkyl, cycloalkyl or phenylalkyl radical
  • alk represents an alkyl or alkylene radical
  • alkoxy, alkyl and alkylene radicals and portions contain 1 to 6 carbon atoms and are in a straight or branched chain and the cycloalkyl radicals contain 3 to 6 carbon atoms.
  • R′5 and R′g form with the nitrogen atom to which they are attached a heterocycle
  • the latter is chosen from the azetidine, pyrrolidine, piperidine, piperazine and morpholine rings.
  • is in position -8 or -9.
  • the compounds of formula (la) comprising a basic residue can optionally be converted into addition salts with a mineral or organic acid.
  • the compounds of formula (la) comprising an acid residue can optionally be converted into metal salts or into addition salts with nitrogenous bases.
  • pharmaceutically acceptable salts there may be mentioned addition salts with mineral or organic acids (such as acetate, propionate, succinate, benzoate, fumarate, maleate, oxalate, methanesulfonate, isethionate, theophyllinacetate, salicylate, methylene- bis- ⁇ - oxynaphthoate, hydrochloride, sulphate, nitrate and phosphate), salts with alkali metals (sodium, potassium, lithium) or with alkaline earth metals (calcium, magnesium), ammonium salt, salts of nitrogen bases (ethanolamine, trimethylamine, methylamine, benzylamine, N-benzyl- ⁇ -phenethylamine, choline, arginine, leucine, lysine, N-methyl glucamine).
  • mineral or organic acids such as a
  • the preferred compounds of formula (la) are the following:
  • R "1 represents a radical -alk-CN, -alk-COOH, -alk-Het", -alk-P03H2 or -alk-C0-NH-S02R "2,
  • R "2 represents an alkyl or phenyl radical
  • alk represents an alkyl radical
  • Het represents a saturated or unsaturated mono or polycyclic heterocycle containing 1 to 9 carbon atoms and one or more heteroatoms chosen from O, S, N, the heterocycle being optionally substituted by one or more alkyl, phenyl or phenylalkyl radicals,
  • alkyl and alkoxy radicals contain 1 to 6 carbon atoms in a straight or branched chain.
  • the substituent R "1 is in position -8 or -9.
  • Het represents a tetrazole-5-yl ring.
  • the compounds of formula (Ib) comprising a basic residue can optionally be converted into addition salts with a mineral or organic acid.
  • the compounds of formula (Ib) comprising an acid residue can optionally be converted into metal salts or into addition salts with nitrogenous bases.
  • salts with mineral or organic acids (such as acetate, propionate, succinate, benzoate, fumarate, maleate, oxalate, methanesulfonate, isethionate, theophyllinacetate, salicylate, methylene- bis- ⁇ - oxynaphthoate, hydrochloride, sulphate, nitrate and phosphate), salts with alkali metals (sodium, potassium, lithium) or with alkaline earth metals (calcium, magnesium), ammonium salt, salts of nitrogen bases (ethanolamine, trimethylamine, methylamine, benzylamine, N-benzyl- ⁇ -phenethylamine, choline, arginine, leucine, lysine, N-methyl glucamine).
  • mineral or organic acids such as acetate, propionate, succinate, benzoate, fumarate, maleate, oxalate, methanesulfonate, isethionate, theo
  • R "'represents a radical C (R"' 4) R '" 5 , CH-R"' g or C R '" 7 ,
  • and R'" identical or different, represent hydrogen or halogen atoms or amino, nitro or -NH-CO-NR "" -
  • R '"5 represents a radical -alk-COOR'" -
  • R "'g represents a hydrogen atom or a radical -NR"' -
  • R '"7 represents a NOH or C (COOR"' -
  • o represents a hydrogen atom or an alkyl radical
  • R "'i2 represents a hydrogen atom
  • R "'i5 represents a hydrogen atom or a radical -COR'" 22.
  • - R '"22 represents an alkyl radical
  • - alk represents an alkyl radical
  • alkyl radicals and portions contain 1 to 6 carbon atoms and are in a straight or branched chain and the halogen atoms are chosen from fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • the compounds of formula (Ie) comprising a basic residue can optionally be converted into addition salts with a mineral or organic acid.
  • the compounds of formula (Ic) comprising an acid residue can optionally be converted into metal salts or into addition salts with nitrogenous bases.
  • salts with mineral or organic acids (such as acetate, propionate, succinate, benzoate, fumarate, maleate, oxalate, methanesulfonate, isethionate, theophyllinacetate, salicylate, methylene- bis- ⁇ - oxynaphthoate, hydrochloride, sulphate, nitrate and phosphate), salts with alkali metals (sodium, potassium, lithium) or with alkaline earth metals (calcium, magnesium), ammonium salt, salts of nitrogen bases (ethanolamine, trimethylamine, methylamine, benzylamine, N-benzyl- ⁇ -phenethylamine, choline, arginine, leucine, lysine, N-methyl glucamine).
  • mineral or organic acids such as acetate, propionate, succinate, benzoate, fumarate, maleate, oxalate, methanesulfonate, isethionate, theo
  • the following compounds are preferred: 1, 4-dihydro-5H-indeno [1, 2-b] pyrazine-2,3-dione, 8-chloro-1, 4-dihydro-5H-indeno [1, 2-b] pyrazine-2,3-dione, acid (5-methyl-2,3-dioxo-1, 4-dihydro-5H-indeno [ 1, 2-b] pyrazine-5-yl) acetic,
  • the AMPA receptor antagonist is a selective antagonist, that is to say that this compound is at least 20 times more active on AMPA receptors than on other glutamate receptors and, in particular, the NMDA receptor, and generally 50 and even 100 times more active.
  • transgenic mice which constitute a model of ALS according to the following test : transgenic mice (B6SJL-TgN (SOD1-G93A, G1H) heterozygous for the mutated gene coding for a pathological SOD1 found in certain cases of ALS are divided into 4 groups A, B, C and D.
  • the animals in group A are control animals and receive only 25 ml / kg of saline solution (0.9%) subcutaneously once a day.
  • the animals of groups B are treated from the 50 th day of life with 200 ⁇ g / ml of riluzole in the drinking water available ad libitum until death (consumption is of the order of 3 to 3.5 ml / mouse / day).
  • the animals of group C are treated from the 42nd day of life with 3 mg / kg / day by the subcutaneous route of the AMPA receptor antagonist in saline solution until death.
  • the animals of group D are treated from the 42nd day of life with 3 mg / kg / day by subcutaneous route of the AMPA receptor antagonist in saline solution and from the 50th day of life with 200 ⁇ g / ml riluzole in drinking water until death.
  • the compounds of the combination can be used orally, parenterally, transdermally or rectally either simultaneously or separately or spread out over time.
  • the preferred combinations are those which contain one of the AMPA receptor antagonists mentioned above, with the exception of GYKI52466 and CNQX.
  • the present invention also relates to pharmaceutical compositions comprising the combination of riluzole and one or more AMPA receptor antagonists with the exception of GYKI52466 and CNQX, in the pure state or in the form of a combination with one or more compatible and pharmaceutically acceptable diluents and / or adjuvants and / or optionally in combination with another pharmaceutically compatible and physiologically active product.
  • compositions for oral administration tablets, pills, powders (gelatin capsules, cachets) or granules can be used.
  • the active ingredients are mixed with one or more inert diluents, such as starch, cellulose, sucrose, lactose or silica, under a stream of argon.
  • these compositions can also comprise substances other than diluents, for example one or more lubricants such as magnesium stearate or talc, a colorant, a coating (dragees) or a varnish.
  • compositions for oral administration there may be used pharmaceutically acceptable solutions, suspensions, emulsions, syrups and elixirs containing inert diluents such as water, ethanol, glycerol, vegetable oils or oil paraffin.
  • inert diluents such as water, ethanol, glycerol, vegetable oils or oil paraffin.
  • These compositions can include substances other than diluents, for example wetting, sweetening, thickening, flavoring or stabilizing products.
  • the sterile compositions for parenteral administration can preferably be aqueous or non-aqueous solutions, suspensions or emulsions.
  • solvent or vehicle water, propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oils, in particular olive oil, injectable organic esters, for example ethyl oleate or the like, can be used. suitable organic solvents.
  • These compositions can also contain adjuvants, in particular wetting agents, isotonizers, emulsifiers, dispersants and stabilizers. Sterilization can be done in several ways, for example by aseptic filtration, by incorporating sterilizing agents into the composition, by irradiation or by heating. They can also be prepared in the form of sterile solid compositions. riles which can be dissolved at the time of use in sterile water or any other sterile injectable medium.
  • compositions for rectal administration are suppositories or rectal capsules which contain, in addition to the active product, excipients such as cocoa butter, semisynthetic glycerides or polyethylene glycols.
  • the present invention also relates to the method of prevention and / or treatment of patients suffering from amyotrophic lateral sclerosis which consists in administering to the patient a combination of riluzole or one of its pharmaceutically acceptable salts and of one or more antagonists of AMPA receptors, either simultaneously either separately or spread out over time.
  • the doses depend on the desired effect, on the duration of the treatment and on the route of administration used; they are generally from 10 to 400 mg per day orally for an adult with unit doses ranging from 10 to 200 mg of riluzole and from 5 to 100 mg per day by subcutaneous or transdermal route for an adult with unit doses of 1 to 50 mg of the AMPA receptor antagonist.
  • the doctor will determine the appropriate dosage based on age, weight and all other factors specific to the subject to be treated.

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Abstract

La présente invention concerne la prévention et/ou le traitement de la sclérose latérale amyotrophique avec une association du riluzole et d'un ou plusieurs antagonistes des récepteurs AMPA, les nouvelles associations et les compositions pharmaceutiques les contenant

Description

TRAITEMENT DE LA SCLEROSE LATERALE AMYOTROPHIQUE AVEC UNE ASSOCIATION DE RILUZOLE ET D 'UN ANTAGONISTE DES RECEPTEURS AMPA
5 La présente invention concerne la prévention et/ou le traitement de la sclérose latérale amyotrop ique avec une association du riluzole ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables et d'un ou plusieurs antagonistes des récepteurs AMPA (alpha-amino-4-hydroxy-5-méthylisoxazole-4- propionate), les nouvelles associations et les compositions pharmaceutiques 0 les contenant.
La sclérose latérale amyotrophique (SLA) connue également sous le nom de maladie de Charcot ou maladie de Lou Gehrig est une maladie mortelle résultant de la dégénérescence des motoneurones. La maladie s'accompagne d'une paralysie progressive conduisant à la perte totale des fonctions motri- 5 ces et respiratoires puis à la mort dans un délai de 2 à 8 ans après l'apparition des symptômes (3 ans en moyenne).
A ce jour, seul le riluzole (2-amino-6-trifluorométhoxybenzothiazole) est commercialisé sous le nom de RilutekR pour le traitement de la sclérose latérale amyotrophique.
0 Ce composé est également utile comme anticonvulsivant, anxiolytique et hypnotique (EP50551), dans le traitement de la schizophrénie (EP305276), dans le traitement des troubles du sommeil et de la dépression (EP305277), dans le traitement des désordres cérébrovasculaires et comme anesthésique (EP282971 ), dans le traitement des traumatismes spinaux, crâniens ou crâ- 5 nio-spinaux (W094/13288), comme radiorestaurateur (WO94/15600), dans le traitement de la maladie de Parkinson (WO94/15601), dans le traitement du neuro-sida (WO94/20103), dans le traitement des maladies mitochondriales (WO95/19170). Les antagonistes des récepteurs AMPA sont préconisés comme neuroprotecteurs (R. GILL et D. LODGE, International Review of Neorobiology, 40, 197-232 (1997)) et pour la prévention et/ou le traitement de la maladie de Parkinson (T. Klockgether et coll., Ann. Neurol., 30, 717 (1991); brevet W09211012).
Une association de riluzole et du GYKI52466 a été utilisée dans un test de comportement moteur chez le rat (BD. KRETSCHMER et coll., Naunym- Schmiedeberg's Arch. Pharmacol., 358, 181-190 (1998)). Par ailleurs, les effets du riluzole dans un test de lésion induite par FeCI3 en présence de CNQX ont été décrits par JY KOH et coll, Journal of Neurochemistry, 72 (2), 716-723 (1999).
Il a maintenant été trouvé de façon surprenante que l'association du riluzole ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci avec un antagoniste des récepteurs AMPA présente un effet synergisant dans la prévention et/ou le traitement de la sclérose latérale amyotrophique.
Il a en effet été découvert qu'avec une telle association, la durée de vie est prolongée de manière significative.
L'association peut également contenir un mélange d'antagonistes des récepteurs AMPA.
Comme sels pharmaceutiquement acceptables du riluzole peuvent être notamment cités les sels d'addition avec les acides minéraux tels que chlorhydrate, sulfate, nitrate, phosphate ou organiques tels que acétate, propionate, succinate, oxalate, benzoate, fumarate, maléate, méthanesulfonate, iséthio- nate, théophilline-acétate, salicylate, phénolphtalinate, méthy- lène-bis-β-oxynaphtoate ou des dérivés de substitution de ces dérivés.
Parmi les antagonistes des récepteurs AMPA, sont préférés ceux de la classe 1 - des dérivés de 5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one de formule :
Figure imgf000005_0001
dans laquelle
- R représente un radical N-alk, C(R4)R5, CH-Rβ ou C=Ry,
- R-| et R2, identiques ou différents, représentent des atomes d'hydrogène ou d'halogène ou des radicaux alkyle, alcoxy, amino, -N=CH-N(alk)alk', nitro, cyano, phényle, imidazolyle, SO3H, hydroxy, polyfluoroalcoxy, carboxy, al- coxycarbonyle, -NH-CO-NR11 R-| 2, -N(alk)-CO-NRι 1 R-| 2. -N(alk-Ar)-CO-NR1 1 R12, -NH-CS-NR-| -| Rι2, -N(alk)-CS-NR-| i R-|2,
-NH-CO-R-i 1 , -NH-CS-R24, -NH-C(=NR27)-NR-ι 0Rι 2.
Figure imgf000005_0002
-CO-NR-|0Ri2. -NH-SO2-NR10Ri2.
-N(alk)-Sθ2-NR10R12- -NH-S02-CF3, -NH-S02-alk, -NR10R13, -S(0)m-alk-Ar, -S02-NR-| QRI2> 2-oxo-1-imidazolidinyle dont la position -3 est éventuellement substituée par un radical alkyle ou 2-OXO-1 -perhydropyrimidinyle dont la position -3 est éventuellement substituée par un radical alkyle,
- R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical carboxy, alcoxycarbo- nyle ou carboxamido,
- R4 représente un radical alkyle, -alk-Het ou phénylalkyle dont le noyau phényle est éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choi- sis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, nitro, amino, hydroxy, cyano, -alk-NH2, -COOR-| Q et -alk-COOR-|o.
- R5 représente un radical alkyle (1-11C en chaîne droite ou ramifiée), -alk-Het, -NR8Rg, -NH-CHO, -NH-COOR17, -NH-SO2R24, -COOR10, -alk-COOR-io, -alk-CONRιnRl8> -alk-NR10Ri8. -alk-OH, -alk-CN, phénylal- kyle dont le noyau phényle est éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, nitro, amino, hydroxy, cyano, -alk-NH2, -COOR-IQ et -alk-COOR-|o> -NH-CO-Ar dont Ar est éventuellement substitué par un ou plusieurs substi- tuants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, nitro, amino, hydroxy, cyano, -alk-NH2, -COOR-10 et -alk-COOR-|o. -NH-CO-Het, -NH-CO-alk-Het, -NH-CO-alk-COOR10, -NH-CO-alk-NR 0Ri8. -NH-CO-alk-Ar dont Ar est éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, nitro, amino, hydroxy, cyano, -alk-NH2, -COOR-IQ et -alk-COOR-io. pyrrol-1-yle éventuellement substitué par un radical -COOR10. -NH-CO-NH-alk-Ar dont Ar est éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, nitro, amino, hydroxy, cyano, -alk-NH2, -COOR-I Q et -alk-COOR-|o. -NH-CO-NH-Het, -NH-CO-NH-alk-Het, -NH-CO-NH-Ar dont Ar est éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, nitro, amino, hydroxy, cyano, -alk-NH2, -COOR10 et -alk-COOR-io, -NH-COalk, -NH-COcycloalkyle, -NH-CO-NH-alk ou -NH-CO-NH2,
ou bien R4 et R5 forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont rattachés (a) un cycle 2- ou 3-ρyrrolidine, un cycle 2- ou 4-pipéridine ou un cycle 2-azacycloheptane, ces cycles étant éventuellement substitués sur l'azote par un radical alkyle, -CHO, -COORn , -CO-alk-COOR6, -CO-alk-NR6Rι2, -CO-alk-CONR6R8, -CO-COOR6, -CO-CH2-0-CH2-COOR6, -CO-CH2-S-CH -COOR6, -CO-CH=CH-COOR6, -CO-alk, -CO-Ar", -CO-alk-Ar", -CO-NH-Ar", -CO-NH-alk-Ar", -CO-Het, -CO-alk-Het, -CO-NH-Het, -CO-NH-alk-Het, -CO-NH2, -CO-NH-alk, -CO-N(alk)alk', -CS-NH2, -CS-NH-alk, -CS-NH-Ar", -CS-NH-Het, -alk-Het, -alk-NReRβ, -alk-COORg, -alk-CO-NRβRs, -alk-Ar", -Sθ2-alk, -Sθ2-Ar ou -CO-cycloalkyle dont le cycloalkyle est éventuellement substitué en -2 par un radical carboxy, (b) un cycle 2-pyrrolidine-5-one ou (c) un cycloalkyle,
- Rg représente un atome d'hydrogène ou un radical hydroxy, alkyle (1-11C en chaîne droite ou ramifiée), -alk-OH, -NR14R15, -alk-NR^Ris, -alk-Het, -NH-CHO, -COOalk, -alk-COOR-jo. -alk-CO-NR-|oR2l , phénylalkyle dont le noyau phényle est éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, nitro, amino, hydroxy, cyano, -alk-NH2, -COOR-|Q et -alk-COOR-|o> -R16-COOR10, -CO-COOR-io, pyrrol-1-yle éventuellement substitué par un radical -COOR-J Q ou 2-oxo-2,5-dihydropyrrol-1-yle,
- R7 représente un atome d'oxygène ou un radical NOH, NO-alk-COOR-jo, NO-alk, CHR-19, NR10 C(COOR-|o)R20 ou C(CONRI QR21 )R20.
- Rβ représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, -alk-COOR-jo, -alk-NR-|()R21. -alk-Het ou phénylalkyle dont le noyau phényle est éventuel- lement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, nitro, amino, hydroxy, cyano, -alk-NH2, -COOR-io et -alk-COOR-|o.
- Rg représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle,
- R10 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle,
- R-| 1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle (1-9C en chaîne droite ou ramifiée), -alk-COOR-io, -alk-Het, -alk-NR-j2Rio< phénylalkyle dont le noyau phényle est éventuellement substitué par un ou plusieurs substi- tuants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, nitro, amino, hydroxy, -alk-NH2, carboxy, alcoxycarbonyle, cyano et -alk-COOR-|o, phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, nitro, amino, hydroxy, -alk-NH2, carboxy, alcoxycarbonyle, cyano et -alk-COOR-io ou -Het,
- R-J2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle,
- R-)3 représente un radical alkyle, Het ou alcoxycarbonyle,
- R-14 et R-|5, identiques ou différents représentent chacun un radical alkyle ou bien R-14 représente un atome d'hydrogène et R15 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, -COR22. -CSR23 ou -SO2R24.
- R-|6 représente une chaîne -CHOH- ou -CH(OH)-alk(1-5C)-,
- R-17 représente un radical alkyle ou phénylalkyle,
- Ris représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle,
- R19 représente un radical hydroxy, alkyle, -alk-Het, -NR25R26- -alk-COORio, -Het, phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, nitro, amino, hydroxy, -alk-NH2, -COOR^ Q. cyano et -alk-COOR-io ou phénylalkyle dont le noyau phényle est éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, nitro, amino, hydroxy, -alk-NH2, -COOR-jo. cyano et -alk-COOR-10,
- R20 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle,
- R21 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, - R22 représente un radical alkyle, cycloalkyle, -COOalk, -alk-COOR-|o, phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, nitro, amino, hydroxy, -alk-NH2, -COOR-I Q, cyano et -alk-COOR-iQ, phénylalkyle dont le noyau phényle est éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, nitro, amino, hydroxy, -alk-NH2, -COOR-| Q, cyano et -alk-COOR-|Q,
Figure imgf000009_0001
-NH-Ar dont Ar est éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, nitro, amino, hydroxy, -alk-NH2, -COOR-IQ, cyano et -alk-COOR-iQ, -Het, -alk-Het, -OR-17, -NH-alk-Ar dont Ar est éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, nitro, amino, hydroxy, -alk-NH2, -COOR10, cyano et -alk-COOR-io, -NH-alk-Het, -NH-alk, -NH2 ou -NH-Het,
- R23 représente un radical -NH-alk, -NH-Ar, -NH-Het ou -NH2,
- R24 représente un radical alkyle ou phényle,
- R25 et R26, identiques ou différents, représentent chacun un radical alkyle ou cycloalkyle,
- R27 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle,
- alk représente un radical alkyle ou alkylène,
- alk' représente un radical alkyle,
- m est égal à 0, 1 ou 2,
- Ar représente un radical phényle,
- Het représente un hétérocycle mono ou polycyclique saturé ou insaturé contenant 1 à 9 atomes de carbone et un ou plusieurs hétéroatomes (O, S, N) éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alkyle, phényle ou phénylalkyle,
les isomères (E et Z) et leurs mélanges des composés pour lesquels R7 représente un radical NO-alk, C(COOR-|o)R2θ) C(CONR-| QR2-| )R20 OU CHR-|9, les formes tautomères (E et Z) des composés pour lesquels R représente un radical CH-Rg et Rg représente un radical -CO-COOR-| Q, les énantiomères et diastéréoisomères des composés pour lesquels R représente un radical C(R4)R5 ou CH-Rg
et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
Sauf mention contraire, dans les définitions qui précédent, les radicaux et portions alkyle, alkylène et alcoxy contiennent 1 à 6 atomes de carbone et sont en chaîne droite ou ramifiée, les radicaux et portions acyle contiennent 2 à 4 atomes de carbone, les radicaux cycloalkyle contiennent 3 à 6 atomes de carbone et les atomes d'halogène sont choisis parmi le fluor, le chlore, le brome et l'iode.
De préférence, Het est choisi parmi les cycles pyrrolyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alkyle, phényle ou phénylalkyle, pyri- dyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alkyle, phényle ou phénylalkyle, pyrimidinyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alkyle, phényle ou phénylalkyle, imidazolyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alkyle, phényle ou phénylalkyle, thiazolyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alkyle, phényle ou phénylalkyle, oxazolinyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alkyle, phényle ou phénylalkyle, thiazolinyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alkyle, phényle ou phénylalkyle, pyrazinyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alkyle, phényle ou phénylalkyle, tétrazolyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alkyle, phényle ou phénylalkyle ou triazolyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alkyle, phényle ou phénylalkyle. Les substituants préférés sont les radicaux méthyle, phényle et benzyle.
Les composés de formule (I) comportant un reste basique peuvent être éventuellement transformés en sels d'addition avec un acide minéral ou or- ganique.
Les composés de formule (I) comportant un reste acide peuvent éventuellement être transformés en sels métalliques ou en sels d'addition avec les bases azotées.
Comme exemples de sels pharmaceutiquement acceptables, peuvent être cités les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques (tels que acétate, propionate, succinate, benzoate, fumarate, maléate, oxalate, mé- thanesulfonate, iséthionate, théophyllinacétate, salicylate, méthylène-bis-β- oxynaphtoate, chlorhydrate, sulfate, nitrate et phosphate), les sels avec les métaux alcalins (sodium, potassium, lithium) ou avec les métaux alcalinoter- reux (calcium, magnésium), le sel d'ammonium, les sels de bases azotées (éthanolamine, triméthylamine, méthylamine, benzylamine, N-benzyl-β-phé- néthylamine, choline, arginine, leucine, lysine, N-méthyl glucamine).
Parmi les composés de formule (I) sont préférés les composés suivants :
8-fluoro-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-eJ pyrazine-4-one, 8-méthyl-5H,10H-imidazo[1,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one, 9-méthyl-5H, 10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one, 7-chloro-5H,10H-imidazo[1,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one, 8-chloro-5H, 10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one, 9-chloro-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one, 9-phényl-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one,
8-(1-imidazolyl)-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one, 8-nitro-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one, acide 4-oxo-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-8-sulfonique, 7-méthyl-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one, 5H, 10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one, 8-bromo-5H, 10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one, 9-fluoro-5H, 10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one, 6,7-dichloro-5H, 10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one, 7,8-dichloro-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one, 8,9-dichloro-5H, 10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one, 7,9-dichloro-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one, 8-nitro 9-bromo-5H, 10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one, 5H, 10H-8-méthoxy-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one, 5H,10H-8-amino-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one, 5H,10H-8-(3-phényluréido)-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one, 5H,10H-8-acétamido-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one, 5H, 10H-8-diméthylaminométhylèneamino-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e] pyrazine-4-one,
7-fluoro-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one, 10-hydroxy-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one, 10-acétamido-5H, 10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one, 10-amino-5H, 10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one,
10-(E-diméthylaminométhylène)-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyra- zine-4-one,
10-hydroxyméthylène-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one,
10J0-diméthyl-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one, spiro[5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-10:1'-cyclopropane]-4-one, spiro[5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-10:1'-cyclopentane]-4-one, 10-méthyl-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one, 10-hydroxyméthyl-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one, 10-(2-furylméthyl)-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-4-one, 10-(4-pyridylméthylène)-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one, 10-(4-pyridylméthyl)-5H, 10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one, 10-(phénylpropyl)-5H, 10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one, 10-(3-pyridylméthylène)-5H, 10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one, 10-(3-pyridylméthyl)-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one, 10-(2-pyridylméthyl)-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one, 10-(2-imidazolylméthyl)-5H, 10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one, 10-isobutyl-5H, 10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one, acide (4-oxo-5H, 10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-10-ylidène)amino- oxyacétique, 10-propionamido-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one, 10-amino-8-fluoro-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one, 10-(3-méthyluréido)-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one, 10-isobutyramido-5H,10H-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-4-one, 10-amino-7-chloro-5H, 10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one, 10-benzènesulfonylamido-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4- one,
10-méthylamino-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one, 10-(2-pyrazinylméthylène)-5H, 10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4- one, 10-(2-pyrazinylméthyl)-5H, 10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one, 10-(2-hydroxyéthyl)-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one, 7-chloro-10-méthylamino-5H, 10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one, 10-méthyl-10-(4-pyridylméthyl)-5H, 10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine- 4-one, 10-(4-pipéridylméthyl)-5H, 10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one, 10-benzyl-7-chloro-5H, 10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one, 5H, 10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4, 10-dione, 10-(3-phényluréido)-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one, 7-chloro-10-(3-phényluréido)-5HJ 0H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4- one, 10-méthyl-10-[2-(pyridine-4-yl)éthyl]-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1,2-e]py- razine-4-one,
9-phénylacétamido-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]ρyrazine-4-one, 8-éthoxycarbonylamino-5H, 10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one, 8-[3-(3-cyanophényl)uréido]-5H, 10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4- one,
8-[3-(3-méthoxyphényl)uréido]-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine- 4-one, 8-phénylacétamido-5H, 10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one, 8-(3-phénéthyluréido)-5H,10H-imidazo[1,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one, 8-(3-méthyluréido)-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one, 8-(3-benzyluréido)-5H, 10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one, 8-(3-tert-butyluréido)-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-4-one, 8-(3-phénylpropionamido)-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4- one,
8-benzamido-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one, 8-(4-phénylbutyrylamino-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one, 8-(5-phénylvalérylamino-5H, 10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one, 8-(3-éthoxycarbonylméthyluréido)-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyra- zine-4-one,
8-(3-carboxyméthyluréido)-5H, 10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4- one,
8-(3,3-diméthyluréido)-5HJ0H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one, 8-hydroxy-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one, 8-(3-aminopropionamido-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one, 8-aminoacétamido-5H, 10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one, 8-[3-(3-nitrophényl)uréido]-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4- one, 8-[3-(2-méthoxyphényl)uréido]-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine- 4-one, 8-[3-(2-nitrophényl)uréido]-5H,10H-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-4- one,
8-[3-(4-aminophényl)uréido]-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4- one, 8-[3-(4-méthoxyphényl)uréido]-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-
4-one,
8-(4-méthylpentanoyl)amino-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-4- one,
N,N-diméthyl-4-oxo-4,5-dihydro-10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-8- sulfonamide,
8-(3-phénylthiouréido)-5H, 10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one,
8-(3-méthylthiouréido)-5H, 10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one,
8-(2-oxo-1 -imidazolinyl)-5H, 10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one,
8-formamido-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one, 8-(3-éthoxycarbonylpropionylamino)-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]py- razine-4-one,
8-[3-(2-éthoxycarbonyléthyl)uréido]-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]py- razine-4-one,
8-[3-(2-carboxyéthyl)uréido]-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4- one,
8-[3-(4-fluorophényl)uréido]-5H, 10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4- one,
8-[3-(3-fluorophényl)uréido]-5H, 10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4- one, 8-[3-(2-fluorophényl)uréido]-5H,10H-imidazo[1,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4- one,
8-(3-éthyluréido)-5H,10H-imidazo[1 ,2-a] indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one,
8-[3-morpholino-uréido]-5H,10H-imidazo[1,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one,
10-amino-8-(3-méthyluréido)-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4- one, 10-hydroxyimino-8-(3-méthyluréido)-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1,2-e] pyrazine-4-one,
8-(3-méthyluréido)-5H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4, 10-dione,
8-[3-(3-aminophényl)uréido]-5H, 10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4- one, acide 5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one-8-carboxylique,
8-uréido-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one,
8-[3-(2-aminoéthyl)thiouréido]-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4- one, 8-thiouréido-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one,
8-[(2-imidazoline-2-yl)amino]-5H, 10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4- one,
8-[(1-pyrrolidinyl)carbonylamino]-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazi- ne-4-one, 8-[(1-azétidinyl)carbonylamino]-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1,2-e]pyrazi-ne-
4-one,
8-(3-propyluréido)-5HJ 0H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one,
8-(3-isopropyluréido)-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one,
8-(3-butyluréido)-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one, 8-[(2-thiazolin-2-yl)amino]-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4- one,
8-(1 ,3-diméthyluréido)-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one,
8-[3-(3-carbométhoxyphényl)uréido]-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]py- razine-4-one, 8-[3-(3-carboxyphényl)uréido]-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4- one,
8-[3-(4-carboxyphényl)uréido]-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4- one,
8-[3-(4-carbométhoxybenzyl)uréido]-5H, 10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]py- razine-4-one, 8-[3-(4-carboxybenzyl)uréido]-5H, 10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4- one,
8-[3-(2-fluorobenzyl)uréido]-5H, 10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4- one, 8-[3-(3-fluorobenzyl)uréido]-5H, 10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4- one,
8-[3-(4-fluorobenzyl)uréido]-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4- one, 9-carboxy-5H, 10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one, 9-carboxamido-5H, 10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one,
9-(N-diéthylcarboxamido)-5H, 10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one, 9-(N-éthylcarboxamido)-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one, 9-(3-méthyluréido)-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one, 8-[3-(4-méthoxybenzyl)uréido]-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine- 4-one,
8-méthylsulfonamido-5H,10H-imidazo[1,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one, 5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one-10-carboxylate d'éthyle, 10-imino-5H,10H-imidazo[1,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one, 10-(2-carboxybenzyl)-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one, 10-(4-carboxybenzyl)-5H, 10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one, 10-(3-carboxybenzylidène)-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4- one,
10-(3-carboxybenzyl)-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one, 10-(4-aminobenzyl)-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one, 10-[(1 -méthylimidazol-2-yl)méthylène]-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e] pyrazine-4-one,
10-(carboxyméthyl)-5H,10H-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-4-one, 10-(carboxyméthylène)-5H,10H-imidazo[1,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one, acide 5-(4-hydroxy-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-10-ylidène)penta- noïque, 10-(1 -carboxy- 1-hydroxyméthyl)-8-(3-méthyluréido)-5H,10H-imidazo[1 , 2- a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one,
10-nicotinoylamino-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one,
3-[10-(4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazinyl)amino- carbonyl]propionate de méthyle,
10-(3-diéthylaminopropionamido)-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyra- zine-4-one,
10-formamido-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one,
(10R)-10[(R)-α-méthoxy-α-trifluorométhylphénylacétamido]-5H,10H-imida- zo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one,
(10S)-10[(R)-α-méthoxy- -trifluorométhylphénylacétamido]-5H,10H-imi- dazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one,
10-phénylacétamido-5HJ 0H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one,
N-[10-(4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazinyl)]carba- mate de tert-butyle,
10-(1-pyrrolyl)-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one,
1 -[10-(4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazinyl)]pyrrole-2- carboxylate de méthyle,
10-méthoxyimino-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one, 10-acétamido-10-méthyl-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one,
10-amino-10-méthyl-5H,10H-imidazo[1,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one,
10-(4-imidazolylméthyl)-5H,10H-imidazo[1,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one,
10-amino-10-méthyl-8-(3-méthyluréido)-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e] pyrazine-4-one, 10-(carboxyméthylène)-8-(3-méthyluréido)-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2- e]pyrazine-4-one,
10-amino-10-méthyl-8-(3-n-propyluréido)-5H,10H-imidazo[1,2-a]indéno[1 ,2- e]pyrazine-4-one,
10-(3-aminobenzyl)-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one, 10-(3-aminobenzylidène)-5H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one, 10-(3-acétylaminobenzyl)-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one,
10-(3-méthoxycarbonylbenzylidène)-5H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-
4-one,
10-amino-10-(3-phénylpropyl)-5H, 10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4- one, acide 5-(10-méthyl-4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyra- zine-10-yl)valérique,
4-(10-méthyl-4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo[1 ,2,-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-10- yl)butyronitrile, acide 4-(10-méthyl-4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo[1 ,2,-a]indéno[1 ,2-e]pyra- zine-10-yl)butyrique,
10-hydroxyméthyl-10-méthyl-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4- one, acide (10-méthyl-4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo[1 ,2,-a]indéno[1 ,2-e]pyra- zine-10-yl)acétique,
3-(10-méthyl-4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-10- yl)propionitrile, acide 3-(10-méthyl-4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo[1 ,2,-a]indéno[1 ,2-e]pyra- zine-10-yl)propionique, 10-méthyl-10-[(1-méthylimidazol-2-yl)méthyl]-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno
[1 ,2-e]pyrazine-4-one,
10-[(1 -méthylimidazol-5-yl)méthylène]-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e] pyrazine-4-one,
10-[(1-méthylimidazol-5-yl)méthyl]-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1,2-e]pyra- zine-4-one,
8-[3-(3-fluorophényl)uréido]-10-(carboxyméthyl)-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indé- no[1 ,2-e]pyrazine-4-one, acide [8-(3-méthyluréido)-4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e] pyrazine-10-yl]acétique, acide (+) [8-(3-méthyluréido)-4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo[1 ,2-a]indéno
[1 ,2-e]pyrazine-10-yl]acétique, acide (-) [8-(3-méthyluréido)-4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo[1 ,2-a]indéno
[1 ,2-e]pyrazine-10-yl]acétique, acide (4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-10-yl)gly- colique,
10-méthyl-10-(1 -pyrrolyl)-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one, acide 1 -[10-(4-oxo-4,5-dihydro-10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazinyl)] pyrrole-2-carboxylique, acide 3-[10-(4-oxo-4,5-dihydro-10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazinyl) aminocarbonyl]propionique,
10-amino-10-éthyl-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one,
10-amino-10-benzyl-5HJ 0H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one,
10-amino-10-propyl-5H,10H-imidazo[1,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one, acide 3-[10-(10-méthyl-4-oxo-4,5-dihydro-10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e] pyrazinyl)aminocarbonyl]propionique,
N-[10-(10-méthyl-4-oxo-4,5-dihydro-10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyra- zinyl)]carbamate de tert-butyle, acide 4-[10-(10-méthyl-4-oxo-4,5-dihydro-10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e] pyrazinyl)aminocarbonyl]butyrique,
10-amino-10-isopropyl-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one,
10-amino-10-butyl-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one,
10-méthyl-10-méthylamino-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4- one, 10-amino-10-méthyl-8-(3-méthyluréido)-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e] pyrazine-4-one et ses énantiomères,
10-(1 ,3-diméthyl-1H-pyrazole-4-méthylène)-5H,10H-imidazo[1,2-a]indéno
[1 ,2-e]pyrazine-4-one, acide 3-{10-[10-méthyl-8-(3-méthyluréido)-4-oxo-4,5-dihydro-1 OH-imidazo [1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazinyl]aminocarbonyl}propionique, (10'RS)-spiro[pyrrolidine-3,10'-5'H,10Η-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyra- zine]-4'-one,
(10'RS)-spiro[pipéridine-2,10'-5'H,10Η-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine]-
4'-one, (10'RS)-spiro[pyrrolidine-2,10'-5Η,10Η-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyra- zine]-4'-one,
(10'RS)-1-méthyl-spiro[pyrrolidine-2,10'-5Η,10Η-imidazo[1,2-a]indéno[1 ,2-e] pyrazine]-4'-one,
(+)-1-méthyl-spiro[pyrrolidine-2,10'-5Η,10Η-imidazo[1 ,2-a]indéno[1,2-e]py- razine]-4'-one,
(-)-1-méthyl-spiro[pyrrolidine-2,10'-5Η,10'H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]py- razine]-4'-one, acide (10,RS)-4-oxo-4-{4'-oxo-4',5'-dihydro-spiro[pyrrolidine-2,10'-10Η-imi- dazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-1-yl]}-butyrique, spiro[pipéridine-4J0'-5Η,10'H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine]-4'-one, acide 4-oxo-4-{4'-oxo-4',5'-dihydro-spiro[pipéridine-4,10'-10Η-imidazo[1 ,2- a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-1 -yl]}butyrique,
1-phénylacétyl-spiro[pipéridine-4J0'-5Η,10Η-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e] pyrazine]-4'-one, 1-(méthylcarbamoyl)-spiro[pipéridine-4,10'-5'H,10Η-imidazo[1 ,2-a]indéno
[1 ,2-e]pyrazine]-4'-one,
1-méthyl-spiro[pipéridine-4,10'-5Η,10'H-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyra- zine]-4'-one,
1-benzyl-spiro[pipéridine-4,10'-5'H,10'H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyra- zine]-4'-one,
1-phénéthyl-spiro[pipéridine-4,10'-5'H,10'H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyra- zine]-4'-one,
(10'RS)-1-acétyl-spiro[pyrrolidine-2,10'-5'H,10'H-imidazo[1,2-a]indéno[1 ,2-e] pyrazine]-4'-one, (10'RS)-1-[(3-méthyluréido)acétyl]-spiro[pyrrolidine-2,10'-5Η,10Η-imidazo
[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine]-4'-one,
(10'RS)-1-(phénylcarbamoyl)-spiro[pyrrolidine-2,10'-5Η,10Η-imidazo[1 ,2-a] indéno[1 ,2-e]pyrazine]-4'-one, (10ΗS)-1-méthyl-8,-fluoro-spiro[pyrrolidine-2 0,-5ΗI10Η-imidazo[1 ,2-a] indéno[1 ,2-e]pyrazine]-4'-one,
(10'RS)-1-éthyl-spiro[pyrrolidine-2,10'-5'H,10'H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e] pyrazine]-4'-one,
(10'RS)-1-propyl-spiro[pyrrolidine-2,10'-5Η,10'H-imidazo [1,2-a]indéno[1 ,2-e] pyrazine]-4'-one,
(10'RS)-4-oxo-4-{4'-oxo-4',5'-dihydro-spiro[pyrrolidine-2,10'-10'H-imidazo
[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-1 -yl]}-butyrique,
4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-2-carboxylate d'éthyle, 4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-2-carboxamide,
8-(3-méthyluréido)-4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyra- zine-2-carboxylate d'éthyle, acide 8-(3-méthyluréido)-4,5-dihydro-4-oxo-1 OH-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e] pyrazine-2-carboxylique, 7-chloro-4,5-dihydro-4-oxo-1 OH-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-2-car- boxylate d'éthyle, acide 4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-2-carboxy- lique, acide 10-(1 -pyrrolyle)-4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e] pyrazine-2-carboxylique, acide 10-amino-4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-
2-carboxylique, acide 10-hydroxyimino-4,5-dihydro-4-oxo-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyra- zine-2-carboxylique, acide 7-chloro-4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-2- carboxylique, acide 8-amino-4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-2- carboxylique, acide 5-(2-carboxy-10-méthyl-4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo[1,2-a]indéno
[1 ,2-e]pyrazine-10-yl)valérique, acide 4,5-dihydro-4, 10-dioxo-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-2-carboxy- lique, acide (E)-4,5-dihydro-4-oxo-10-(3-carboxybenzylidène)-imidazo[1 ,2-a]in- déno[1 ,2-e]pyrazine-2-carboxylique, acide 10-(3-carboxypropionylamino)-4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo[1 ,2-a]in- déno[1 ,2-e]pyrazine-2-carboxylique, acide 10-(3-phényluréido)-4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e] pyrazine-2-carboxylique, acide 10-[(1 -méthylimidazol-2-yl)méthylène]-4,5-dihydro-4-oxo-imidazo[1 ,2-a] indéno[1,2-e]pyrazine-2-carboxylique, acide 10-[(1-méthylimidazol-5-yl)méthylène]-4,5-dihydro-4-oxo-imidazo[1 ,2-a] indéno[1 ,2-e]pyrazine-2-carboxylique, acide 10-[(1 -méthylimidazol-2-yl)méthyl]-4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo[1 ,2- a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-2-carboxylique, acide 10-[(1-méthylimidazol-5-yl)méthyl]-4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo[1 ,2- a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-2-carboxylique, acide 4-[10-(2-carboxy-4,5-dihydro-4-oxo-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyra- zinylidène)aminooxy]butyrique, 8-fluoro-4-oxo-4,5-dihydro-10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-2-car- boxyl ate d'éthyle, acide 8-fluoro-4-oxo-4,5-dihydro-10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-2- carboxylique, acide 4-oxo-10-[1 -(2-oxo-2,5-dihydropyrrolyl)]-4,5-dihydro-10H-imidazo[1 ,2-a] indéno[1 ,2-e]pyrazine-2-carboxylique, et leurs sels pharmaceutiquement acceptables ainsi que leurs énantiomères lorsqu'ils comportent un carbone asymétrique.
Ces composés sont décrits dans les brevets EP662971 , EP708774, EP752991 , EP752992, EP772615, EP789699.
2 - des dérivés de 5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one de formule :
Figure imgf000024_0001
dans laquelle,
- R' représente un atome d'hydrogène ou un radical carboxy, alcoxycarbo- nyle, -CO-NR'4R'5, -PO3H2 ou -CH2OH,
- R'-| représente un radical -alk-NH2, -alk-NH-CO-R'3, -alk-COOR'4, -alk-CO-NR'5R'g ou -CO-NH-R'7,
- R'3 représente un radical alkyle, phényle, phénylalkyle, cycloalkyle ou -NR'gR's,
- R'4 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle,
- R'5 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, phényle, cycloalkyle ou phénylalkyle,
- R'g représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, ou bien R'5 et R'g forment avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un hétérocycle mono ou polycyclique saturé ou insaturé contenant 1 à 6 atomes de carbone et éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisis parmi O, S, N,
- R'7 représente un radical phényle, phénylalkyle ou -alk-COOR'4,
- R'g représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, cycloalkyle ou phénylalkyle,
- alk représente un radical alkyle ou alkylène,
leurs énantiomères et stéréoisomères et leurs sels pharmaceutiquement ac- ceptables.
Sauf mention contraire, dans les définitions qui précédent, les radicaux et portions alcoxy, alkyle et alkylène contiennent 1 à 6 atomes de carbone et sont en chaîne droite ou ramifiée et les radicaux cycloalkyle contiennent 3 à 6 atomes de carbone.
De préférence, lorsque R'5 et R'g forment avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un hétérocycle celui-ci est choisi parmi les cycles azétidine, pyrrolidine, pipéridine, pipérazine et morpholine.
De préférence, le substituant R'-| est en position -8 ou -9.
Les composés de formule (la) comportant un reste basique peuvent être éventuellement transformés en sels d'addition avec un acide minéral ou organique.
Les composés de formule (la) comportant un reste acide peuvent éventuellement être transformés en sels métalliques ou en sels d'addition avec les bases azotées. Comme exemples de sels pharmaceutiquement acceptables, peuvent être cités les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques (tels que acétate, propionate, succinate, benzoate, fumarate, maléate, oxalate, mé- thanesulfonate, iséthionate, théophyllinacétate, salicylate, méthylène-bis-β- oxynaphtoate, chlorhydrate, sulfate, nitrate et phosphate), les sels avec les métaux alcalins (sodium, potassium, lithium) ou avec les métaux alcalinoter- reux (calcium, magnésium), le sel d'ammonium, les sels de bases azotées (éthanolamine, triméthylamine, méthylamine, benzylamine, N-benzyl-β-phé- néthylamine, choline, arginine, leucine, lysine, N-méthyl glucamine).
Les composés préférés de formule (la) sont les suivants :
acide (4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-9-yl)acé- tique,
N-méthyl-2-(4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-9-yl) acétamide, N-[(4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-9-yl)mé- thyl]acétamide,
9-[(3-méthyluréido)méthyl]-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4- one,
N-méthyl-[4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-8-yl] acétamide, acide 8-N-méthylcarboxamidométhyl-4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo[1 ,2-a] indéno[1 ,2-e]pyrazine-2-carboxylique, acide 8-carboxyméthyl-4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e] pyrazine-2-carboxylique, 8-(3-méthyluréido)méthyl-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one, acide 9-carboxyméthyl-4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e] pyrazine-2-carboxylique,
N-benzyl-(4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-9-yl) carboxamide, N-[(4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-9-yl)carbonyl] glycine,
N-benzyl-(4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-8-yl) carboxamide, acide 8-(N-éthylaminocarbonylméthyl)-4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo[1 ,2-a] indéno [1 ,2-e]pyrazine-2-carboxylique,
8-(N-éthylaminocarbonylméthyl)-4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo[1,2-a]indé- no[1 ,2-e]pyrazine-2-carboxylate d'éthyle, acide 9-N-benzylcarbamoyl-4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo[1 ,2-a]indéno [1 ,2- e] pyrazine-2-carboxylique, acide 8-(2-carboxyéthyl)-4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e] pyrazine-2-carboxylique, acide 9-[(3-méthyluréido)méthyl]-4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo[1 ,2-a]in- déno[1 ,2-e]pyrazine-2-carboxylique, acide 9-carboxyméthyl-4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e] pyrazine-2-phosphonique, acide 9-N-méthylaminocarbonylméthyl-4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo[1 ,2-a] indéno[1 ,2-e]pyrazine-2-carboxylique, acide 9-(1 -carboxyéthyl)-4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e] pyrazine-2-carboxylique,
leurs sels, leurs énantiomères et diastéréoisomères.
Ces dérivés sont décrits dans le brevet EP820455.
3 - des dérivés de 5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one de formule :
Figure imgf000028_0001
dans laquelle
R" représente un atome d'hydrogène ou un radical -COOH, -alk-COOH, -PO3H2, -CH2-PO3H2, -CH=CH-COOH ou phényle substitué par un radical carboxy,
R"1 représente un radical -alk-CN, -alk-COOH, -alk-Het", -alk-P03H2 ou -alk-C0-NH-S02R"2,
R"2 représente un radical alkyle ou phényle,
alk représente un radical alkyle,
Het" représente un hétérocycle mono ou polycyclique saturé ou insaturé contenant 1 à 9 atomes de carbone et un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi O, S, N, l'hétérocycle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alkyle, phényle ou phénylalkyle,
les isomères (E et Z) des composés pour lesquels R représente un radical -CH=CH-COOH, les racémiques, énantiomères et diastéréoisomères des composés pour lesquels R représente un radical -alk-COOH et/ou R, représente un radical -alk-CN, -alk-COOH, -alk-Het, -alk-P03H2 ou -alk-C0-NH-S02R2
et leurs sels pharmaceutiquement acceptables. Sauf mention contraire, dans les définitions qui précédent les radicaux alkyle et alcoxy contiennent 1 à 6 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée.
De préférence, le substituant R"1 est en position -8 ou -9.
De préférence, Het représente un cycle tétrazole-5-yle.
Les composés de formule (Ib) comportant un reste basique peuvent être éventuellement transformés en sels d'addition avec un acide minéral ou organique.
Les composés de formule (Ib) comportant un reste acide peuvent éventuellement être transformés en sels métalliques ou en sels d'addition avec les ba- ses azotées.
Comme exemples de sels pharmaceutiquement acceptables, peuvent être cités les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques (tels que acétate, propionate, succinate, benzoate, fumarate, maléate, oxalate, mé- thanesulfonate, iséthionate, théophyllinacétate, salicylate, méthylène-bis-β- oxynaphtoate, chlorhydrate, sulfate, nitrate et phosphate), les sels avec les métaux alcalins (sodium, potassium, lithium) ou avec les métaux alcalinoter- reux (calcium, magnésium), le sel d'ammonium, les sels de bases azotées (éthanolamine, triméthylamine, méthylamine, benzylamine, N-benzyl-β-phé- néthylamine, choline, arginine, leucine, lysine, N-méthyl glucamine).
Parmi les composés de formule (Ib) sont préférés les composés suivants :
9-(1 H-tétrazole-5-yl-méthyl)-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4- one, acide 9-(1 H-tétrazole-5-yl-méthyl)-4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo[1 ,2-a]indé- no[1 ,2-e]pyrazine-2-carboxylique, acide 9-(1 H-tétrazole-5-yl-méthyl)-4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo[1 ,2-a]indé- no[1 ,2-e]pyrazine-2-phosphonique, 4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-2,9-diacétique,
9-cyanométhyl-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one, acide 9-carboxyméthyl-4-oxo-4,5-dihydro-10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]py- razine-2-méthylphosphonique, acide 9-(4-phényl-1 H-imidazol-2-yl-méthyl)-4,5-dihydro-4-oxo-10H-imida- zo[1 ,2-a]indéno [1 ,2-e]pyrazine-2-carboxylique, acide 3-(9-carboxyméthyl-4-oxo-5, 10-dihydro-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]py- razin-2-yl)-propionique, acide (£)-3-(9-carboxyméthyl-4-oxo-5,10-dihydro-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e] pyrazine-2-yl)-acrylique, acide 4-oxo-9-phosphonométhyl-5,10-dihydro-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]py- razine-2-carboxylique, acide 2-(4-carboxyphényl)-4-oxo-4,5-dihydro-10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2- e]pyrazine-9-acétique, acide 2-(3-carboxyphényl)-4-oxo-4,5-dihydro-10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e] pyrazine-9-acétique, acide 2-(2-carboxyphényl)-4-oxo-4,5-dihydro-10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2- e]pyrazine-9-acétique, acide 9-benzènesulfonamidocarbonylméthyl-4-oxo-4,5-dihydro-10H-imidazo [1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-2-carboxylique, acide 9-méthylsulfonamido-carbonylméthyl-4-oxo-4,5-dihydro-10H-imidazo
[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-2-carboxylique, leurs sels pharmaceutiquement acceptables et leurs énantiomères losqu'ils comportent un carbone asymétrique.
Ces composés sont décrits dans le brevet EP880522.
4 - des dérivés de pyrazine-2,3-dione de formule :
Figure imgf000031_0001
dans laquelle
- R"' représente un radical C(R"'4)R'"5, CH-R"'g ou C=R'"7,
- R"'-| et R'"2, identiques ou différents, représentent des atomes d'hydrogène ou d'halogène ou des radicaux amino, nitro ou -NH-CO-NR"'-| -| R"'i2>
- R'"3 représente un atome d'oxygène,
- R'"4 représente un radical alkyle,
- R'"5 représente un radical -alk-COOR'"-|Q,
- R"'g représente un atome d'hydrogène ou un radical -NR"'-|4R"'-|5,
- R'"7 représente un radical NOH ou C(COOR"'-|o)R"'2θ,
- R"'-|o représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle,
- R"'-| -| représente phényle,
- R"'i2 représente un atome d'hydrogène,
- R"'-|4 représente un atome d'hydrogène,
- R"'i5 représente un atome d'hydrogène ou un radical -COR'"22.
- R'"20 représente un atome d'hydrogène,
- R'"22 représente un radical alkyle, - alk représente un radical alkyle,
les isomères (E et Z) des composés pour lesquels R"' représente un radical C=R*"7 et R'"7 représente un radical C(COOR"'-|o)R"'2θ, 'es énantiomères et diastéréoisomères des composés de formule (I) pour lesquels R représente un radical C(R4)Rs ou CH-Rg,
et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
Dans les définitions qui précédent, les radicaux et portions alkyle contiennent 1 à 6 atomes de carbone et sont en chaîne droite ou ramifiée et les atomes d'halogène sont choisis parmi le fluor, le chlore, le brome et l'iode.
Les composés de formule (le) comportant un reste basique peuvent être éventuellement transformés en sels d'addition avec un acide minéral ou organique.
Les composés de formule (le) comportant un reste acide peuvent éventuellement être transformés en sels métalliques ou en sels d'addition avec les bases azotées.
Comme exemples de sels pharmaceutiquement acceptables, peuvent être cités les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques (tels que acétate, propionate, succinate, benzoate, fumarate, maléate, oxalate, mé- thanesulfonate, iséthionate, théophyllinacétate, salicylate, méthylène-bis-β- oxynaphtoate, chlorhydrate, sulfate, nitrate et phosphate), les sels avec les métaux alcalins (sodium, potassium, lithium) ou avec les métaux alcalinoter- reux (calcium, magnésium), le sel d'ammonium, les sels de bases azotées (éthanolamine, triméthylamine, méthylamine, benzylamine, N-benzyl-β-phé- néthylamine, choline, arginine, leucine, lysine, N-méthyl glucamine).
Parmi les composés de formule (le) sont préférés les composés suivants : 1 ,4-dihydro-5H-indéno[1 ,2-b]pyrazine-2,3-dione, 8-chloro-1 ,4-dihydro-5H-indeno[1 ,2-b]pyrazine-2,3-dione, acide (5-méthyl-2,3-dioxo-1 ,4-dihydro-5H-indéno[1 ,2-b]pyrazine-5-yl)acéti- que,
5-amino-8-chloro-1 ,4-dihydro-5H-indéno[1 ,2-b]pyrazine-2,3-dione, 7-(3-phényluréido)-1 ,4-dihydro-5H-indéno[1 ,2-b]pyrazine-2,3-dione,
(E)-5-carboxyméthylène-8-chloro-1 ,4-dihydro-indéno[1 ,2-b]pyrazine-2,3- dione, acide (8-chloro-5-méthyl-2,3-dioxo-1 ,4-dihydro-5H-indéno[1 ,2-b]pyrazine-5- yl)acétique, (+) acide (5-méthyl-2,3-dioxo-1 ,4-dihydro-1 H-indéno[1 ,2-b]pyrazine-5-yl)acé- tique,
(-) acide (5-méthyl-2,3-dioxo-1 ,4-dihydro-1 H-indéno[1 ,2-b]pyrazine-5-yl)acé- tique,
(+) acide (8-chloro-5-méthyl-2,3-dioxo-1 ,4-dihydro-5H-indéno[1 ,2-b]pyrazine- 5-yl)acétique,
(-) acide (8-chloro-5-méthyl-2,3-dioxo-1 ,4-dihydro-5H-indéno[1 ,2-b]pyrazine-
5-yl)acétique
et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
Ces composés sont décrits dans le brevet EP752988.
5 - des dérivés de quinoxalinedione tels que ceux décrits dans les brevets W09838186, WO9749701 , W09719366, W09746555, W09732873, WO9637500, W09628445, W09617832, W09612725, W09612724, WO9608485, W09535289, W09425469, WO9306103, WO9207847, JP08003159, EP260467, EP283959, US4975430, DE4314592,
et plus particulièrement les composés suivants : acide [[3,4-dihydro-7-(4-morpholinyl)-2,3-dioxo-6-(trifluorométhyl)-1 (2H)-qui- noxalinyl]méthyl]phosphonique (ZK200775), 1 ,4-dihydro-6-(1 H-imidazol-1-yl)-7-nitro-2,3-quinoxalinedione (YM 900 et YM90K), acide 3,4-dihydro-7-(1 H-imidazol-1 -yl)-6-nitro-2,3-dioxo-1 (2H)-quinoxaline- acétique (YM 872), 1 ,2,3,4-tétrahydro-6-nitro-2,3-dioxo-benzo[f]quinoxaline-7-sulfonamide (NBQX),
1 ,4-dihydro-6,7-dinitro-2,3-quinoxalinedione (DNQX) 1 ,2,3,4-tétrahydro-7-nitro-2,3-dioxo-6-quinoxalinecarbonitrile (CNQX)
et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
6 - des dérivés de quinoxaline tels que ceux décrits dans les brevets WO9827097, W09817672, W09732858, WO9708155, JP8059660, W09426746, W09421639, WO9608495, WO9308173, EP511152, EP676397, DE4314593,
7 - des dérivés de quinoxalinone tels que ceux décrits dans les brevets WO9608493, WO9608492, W09521842,
8 - des dérivés de benzodiazépine tels que ceux décrits dans les brevets HU9700688, W09734878, GB231 1779, DE4428835, WO9606606, EP492485, FR2568252
et plus particulièrement les composés suivants : 1 -(4-aminophényl)-3-méthylcarbamoyl-4-méthyl-7,8-méthylènedioxy-3,4- di- hydro-5H-2,3-benzodiazépine (LY 300168),
4-(8-méthyl-9H-1 ,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazépin-5-yl-benzénamine
(GYKI52466),
(-)-3-Acétyl-1 -(4-aminophényl)-4-méthyl-7,8-méthylènedioxy-4,5-dihydro-3H- 2,3-benzodiazépine (LY 300164),
et leurs sels pharmaceutiquement acceptables. 9 - des dérivés de benzothiadiazepine tels que ceux décrits dans le brevet EP692484,
10 - des dérivés de benzofurane tels que ceux décrits dans le brevet WO9835950,
11 - des dérivés de quinazolinone tels que ceux décrits dans les brevets W09838187, W09743276, et dans l'article paru dans J. Neurochem., 1998, 71 (1), 418-426
et plus particulièrement le produit connu sous le code Ro48-8587
12 - les dérivés de quinazolinedione tels que ceux décrits dans le brevet W09519346,
13 - des dérivés de benzothiadiazide tels que ceux décrits dans le brevet W09812185,
14 - des dérivés d'isoquinoléine tels que ceux décrits dans le brevet US5284957
et plus particulièrement les composés suivants :
acide décahydro-6-[2-(1 H-tétrazol-5-yl)ethyl]-(3R,4aR,6R,8aR)-3-isoquino- léinecarboxylique (LY 326325), acide décahydro-6-[2-(1 H-tétrazol-5-yl)éthyl]-(3S,4aR,6R,8aR)-3-isoquino- léinecarboxylique (LY 293558), acide décahydro-6-[2-(1 H-tétrazol-5-yl)ethyl]-(3R,4aS,6S,8aS)-3-isoquino- léinecarboxylique (LY 215490)
et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
15 - des dérivés de quinolinone tels que ceux décrits dans le brevet EP640612 et plus particulièrement le composé suivant :
acide (6,7-dichloro-1 ,2-dihydro-2-oxo-3-qinolinyl)phosphonique (S176252) et ses sels pharmaceutiquement acceptables.
16 - le composé connu sous le nom SH608.
De façon encore plus préférentielle, l'antagoniste des récepteurs AMPA est un antagoniste sélectif c'est-à-dire que ce composé est au moins 20 fois plus actif sur les récepteurs AMPA que sur les autres récepteurs du glutamate et, en particulier, le récepteur NMDA, et généralement 50 et même 100 fois plus actif.
Parmi les antagonistes des récepteurs AMPA sélectifs, on peut citer les composés suivants :
10-acétamido-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one, 10-amino-5H, 10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one, 10-hydroxyméthyl-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one, 10-amino-8-fluoro-5HJ0H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one, 10-(2-hydroxyéthyl)-5H, 10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one, 5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4,10-dione, 9-phénylacétamido-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one, 8-éthoxycarbonylamino-5H, 10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one, 8-[3-(3-méthoxyphényl)uréido]-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine- 4-one,
8-phénylacétamido-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one, 8-(3-phénéthyluréido)-5HJ0H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one, 8-(3-méthyluréido)-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one, 8-(3-benzyluréido)-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one, 8-(3-phénylpropionamido)-5H, 10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4- one, 8-benzamido-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one, 8-(4-phénylbutyrylamino-5H, 10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one,
8-(5-phénylvalérylamino-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one,
8-(3,3-diméthyluréido)-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one,8-
[3-(2-méthoxyphényl)uréido]-5H, 10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4- one,
8-(4-méthylpentanoyl)amino-5H, 10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4- one,
8-(3-méthylthiouréido)-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one,
8-[3-(2-éthoxycarbonyléthyl)uréido]-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1,2-e]py- razine-4-one,
8-[3-(3-fluorophényl)uréido]-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4- one,
8-[3-(2-fluorophényl)uréido]-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4- one, 8-(3-éthyluréido)-5H,10H-imidazo[1 ,2-a] indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one,
10-amino-8-(3-méthyluréido)-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4- one,
10-hydroxyimino-8-(3-méthyluréido)-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2- e]pyrazine-4-one, 8-(3-méthyluréido)-5H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4J0-dione,
8-[3-morpholino-uréido]-5H, 10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one,
8-thiouréido-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one,
8-(3-propyluréido)-5H, 10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one,
8-(3-isopropyluréido)-5HJ 0H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one, 8-(3-butyluréido)-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one,
8-[(2-thiazolin-2-yl)amino]-5HJ 0H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4- one,
8-[3-(4-carbométhoxybenzyl)uréido]-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]py- razine-4-one, 8-[3-(2-fluorobenzyl)uréido]-5H, 10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4- one,
8-[3-(3-fluorobenzyl)uréido]-5H,10H-imidazo[1,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4- one, 8-[3-(4-fluorobenzyl)uréido]-5H, 10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4- one,
8-[3-(3-carboxyphényl)uréido]-5HJ 0H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4- one,
8-[3-(4-carboxybenzyl)uréido]-5HJ0H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4- one,
8-(1 ,3-diméthyluréido)-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one,
9-carboxamido-5H, 10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one,
9-(3-méthyluréido)-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-4-one,
9-(N-éthylcarboxamido)-5H, 10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one, acide (4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-9-yl)acé- tique,
N-méthyl-2-(4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-9-yl) acétamide,
N-[(4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-9-yl)méthyl]a- cétamide,
N-méthyl-[4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-8-yl] acétamide, acide 8-N-méthylcarboxamidométhyl-4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo[1 ,2-a] indéno[1,2-e]pyrazine-2-carboxylique, acide 8-carboxyméthyl-4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e] pyrazine-2-carboxylique,
8-(3-méthyluréido)méthyl-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one, acide 9-carboxyméthyl-4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e] pyrazine-2-carboxylique, N-benzyl-(4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-8-yl) carboxamide, acide 8-(N-éthylaminocarbonylméthyl)-4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo[1 ,2-a] indéno [1 ,2-e]pyrazine-2-carboxylique, 8-(N-éthylaminocarbonylméthyl)-4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo[1 ,2-a]indéno
[1 ,2-e]pyrazine-2-carboxylate d'éthyle, acide 9-carboxyméthyl-4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e] pyrazine-2-phosphonique, acide 9-(1 -carboxyéthyl)-4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e] pyrazine-2-carboxylique,
9-(1 H-tétrazole-5-yl-méthyl)-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4- one, acide 9-(1 H-tétrazole-5-yl-méthyl)-4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo[1 ,2-a]indé- no[1 ,2-e]pyrazine-2-carboxylique, acide 9-(1 H-tétrazole-5-yl-méthyl)-4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo[1 ,2-a]indé- no[1 ,2-e]pyrazine-2-phosphonique,
4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-2,9-diacétique, acide 9-carboxyméthyl-4-oxo-4,5-dihydro-10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]py- razine-2-méthylphosphonique, acide 3-(9-carboxyméthyl-4-oxo-5,10-dihydro-imidazo[1,2-a]indéno[1 ,2-e]py- razin-2-yl)-propionique, acide (£)-3-(9-carboxyméthyl-4-oxo-5,10-dihydro-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2- e]pyrazine-2-yl)-acrylique, acide 4-oxo-9-phosphonométhyl-5, 10-dihydro-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]py- razine-2-carboxylique, acide 2-(4-carboxyphényl)-4-oxo-4,5-dihydro-10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2- e]pyrazine-9-acétique, acide 2-(3-carboxyphényl)-4-oxo-4,5-dihydro-10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2- e]pyrazine-9-acétique, acide 2-(2-carboxyphényl)-4-oxo-4,5-dihydro-10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2- e]pyrazine-9-acétique,
10-(1-carboxy-1-hydroxyméthyl)-8-(3-méthyluréido)-5H,10H-imidazo[1 ,2- a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one, acide 3-[10-(4-oxo-4,5-dihydro-10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazinyl) aminocarbonyl]propionique,
10-(carboxyméthylène)-8-(3-méthyluréido)-5H, 10H-imidazo[1 ,2-a]indéno [1 ,2- e]pyrazine-4-one,
10-amino-10-méthyl-8-(3-méthyluréido)-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e] pyrazine-4-one, acide [8-(3-méthyluréido)-4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e] pyrazine-10-yl]acétique,
10-amino-10-méthyl-8-(3-méthyluréido)-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e] pyrazine-4-one, acide (+) [8-(3-méthyluréido)-4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo[1 ,2-a] indéno[1 ,2-e]pyrazine-10-yl]acétique, acide (-) [8-(3-méthyluréido)-4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo[1 ,2-a] indéno[1 ,2-e]pyrazine-10-yl]acétique, acide 3-{10-[10-méthyl-8-(3-méthyluréido)-4-oxo-4,5-dihydro-1 OH-imidazo [1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazinyl]aminocarbonyl}propionique, acide 8-(3-méthyluréido)-4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e] pyrazine-2-carboxylique, acide (lO'RSM-oxo^- -oxo^'.δ'-dihydro-spirotpyrrolidine^.lO'-IOΗ-imi- dazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-1 -yl]}-butyrique, 1 ,2,3,4-tétrahydro-6-nitro-2,3-dioxo-benzo[f]quinoxaline-7-sulfonamide
(NBQX), acide décahydro-6-[2-(1 H-tétrazol-5-yl)éthyl]-(3S,4aR,6R,8aR)-3-isoquino- léinecarboxylique (LY 293558),
1 ,4-dihydro-6-(1H-imidazol-1-yl)-7-nitro-2,3-quinoxalinedione (YM 900 et YM90K), acide [[3,4-dihydro-7-(4-morpholinyl)-2,3-dioxo-6-(trifluorométhyl)-1(2H)-qui- noxalinyl]méthyl]phosphonique (ZK200775), acide 3,4-dihydro-7-(1 H-imidazol-1 -yl)-6-nitro-2,3-dioxo-1 (2H)-quinoxaline- acétique (YM 872), 1 ,4-dihydro-6,7-dinitro-2,3-quinoxalinedione (DNQX),
1,2,3,4-tétrahydro-7-nitro-2,3-dioxo-6-quinoxalinecarbonitrile (CNQX),
1-(4-aminophényl)-3-méthylcarbamoyl-4-méthyl-7,8-méthylènedioxy-3,4- di- hydro-5H-2,3-benzodiazépine (LY 300168),
4-(8-méthyl-9H-1 ,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazépin-5-yl-benzénamine (GYKI52466),
(-)-3-Acétyl-1-(4-aminophényl)-4-méthyl-7,8-méthylènedioxy-4,5-dihydro-3H-
2,3-benzodiazépine (LY 300164), acide décahydro-6-[2-(1H-tétrazol-5-yl)ethyl]-(3R,4aR,6R,8aR)-3-isoquino- léinecarboxylique (LY 326325), acide décahydro-6-[2-(1 H-tétrazol-5-yl)éthyl]-(3S,4aR,6R,8aR)-3-isoquino- léinecarboxylique (LY 293558), acide décahydro-6-[2-(1 H-tétrazol-5-yl)ethyl]-(3R,4aS,6S,8aS)-3-isoquino- léinecarboxylique (LY 215490), acide (6,7-dichloro-1 ,2-dihydro-2-oxo-3-qinolinyl)phosphonique (S176252), le produit Ro48-8587, acide (6,7-dichloro-1 ,2-dihydro-2-oxo-3-qinolinyl)phosphonique (S176252), le produit SH608
leurs sels pharmaceutiquement acceptables et leurs énantiomères lorsqu'ils comportent un carbone asymétrique.
L'effet de l'association du riluzole ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables et d'un antagoniste des récepteurs AMPA dans le traitement de la sclérose latérale amyotrophique a été déterminé chez des souris transgéniques qui constituent un modèle de la SLA selon le test suivant : des souris transgéniques (B6SJL-TgN(SOD1-G93A,G1H) hétérozygotes pour le gène muté codant pour un SOD1 pathologique trouvé dans certains cas de SLA sont partagées en 4 groupes A, B, C et D.
Les animaux du groupe A sont des animaux de contrôle et ne reçoivent que 25 ml/kg de solution saline (0,9%) par voie sous-cutanée une fois par jour.
Les animaux des groupes B sont traités à partir du 50 ème jour de vie avec 200 μg/ml de riluzole dans l'eau de boisson disponible ad libitum jusqu'à la mort (la consommation est de l'ordre de 3 à 3,5 ml/souris/jour).
Les animaux du groupe C sont traités à partir du 42 ème jour de vie avec 3 mg/kg/jour par voie sous-cutanée de l'antagoniste des récepteurs AMPA en solution saline jusqu'à la mort.
Les animaux du groupe D sont traités à partir du 42 ème jour de vie avec 3 mg/kg/jour par voie sous-cutanée de l'antagoniste des récepteurs AMPA en solution saline et à partir du 50 ème jour de vie avec 200 μg/ml de riluzole dans l'eau de boisson jusqu'à la mort.
Les résultats obtenus démontrent que la durée de vie est allongée pour les groupes traités par le riluzole seul ou l'antagoniste des récepteurs AMPA seul mais que cette durée est très significativement augmentée de façon inattendue avec l'association riluzole et antagoniste des récepteurs AMPA comparé au riluzole seul et à l'antagoniste des récepteurs AMPA seul.
Lorsque l'antagoniste des récepteurs AMPA est l'acide 9-carboxyméthyl-4,5- dihydro-4-oxo-10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-2-phosphonique, les résultats obtenus sont les suivants :
Figure imgf000043_0001
SEM = erreur standard à la moyenne
Les composés de l'association peuvent être employés par voie orale, paren- térale, transdermale ou rectale soit simultanément soit séparément soit de manière étalée dans le temps.
Les associations du riluzole ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables et d'un ou plusieurs antagonistes des récepteurs AMPA à l'exception du GYKI52466 et du CNQX sont nouvelles et en tant que telles font partie de l'invention.
Les associations préférées sont celles qui contiennent un des antagonistes des récepteurs AMPA précédemment cités, à l'exception du GYKI52466 et du CNQX.
La présente invention concerne également les compositions pharmaceutiques comprenant l'association du riluzole et d'un ou plusieurs antagonistes des récepteurs AMPA à l'exception du GYKI52466 et du CNQX, à l'état pur ou sous forme d'une association avec un ou plusieurs diluants et/ou adjuvants compatibles et pharmaceutiquement acceptables et/ou éventuellement en association avec un autre produit pharmaceutiquement compatible et physiologiquement actif.
Comme compositions solides pour administration orale, peuvent être utilisés des comprimés, des pilules, des poudres (capsules de gélatine, cachets) ou des granulés. Dans ces compositions, les principes actifs sont mélangés à un ou plusieurs diluants inertes, tels que amidon, cellulose, saccharose, lactose ou silice, sous courant d'argon. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un ou plusieurs lubrifiants tels que le stéarate de magnésium ou le talc, un colorant, un enro- bage (dragées) ou un vernis.
Comme compositions liquides pour administration orale, on peut utiliser des solutions, des suspensions, des emulsions, des sirops et des élixirs pharmaceutiquement acceptables contenant des diluants inertes tels que l'eau, l'éthanol, le glycérol, les huiles végétales ou l'huile de paraffine. Ces compo- sitions peuvent comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants, épaississants, aromatisants ou stabilisants.
Les compositions stériles pour administration parentérale, peuvent être de préférence des solutions aqueuses ou non aqueuses, des suspensions ou des emulsions. Comme solvant ou véhicule, on peut employer l'eau, le pro- pylèneglycol, un polyéthylèneglycol, des huiles végétales, en particulier l'huile d'olive, des esters organiques injectables, par exemple l'oléate d'éthyle ou d'autres solvants organiques convenables. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants, en particulier des agents mouillants, isotoni- sants, emulsifiants, dispersants et stabilisants. La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple par filtration aseptisante, en incorporant à la composition des agents stérilisants, par irradiation ou par chauffage. Elles peuvent également être préparées sous forme de compositions solides sté- riles qui peuvent être dissoutes au moment de l'emploi dans de l'eau stérile ou tout autre milieu stérile injectable.
Les compositions pour administration rectale sont les suppositoires ou les capsules rectales qui contiennent, outre le produit actif, des excipients tels que le beurre de cacao, des glycérides semisynthétiques ou des polyéthy- lèneglycols.
La présente invention concerne également la méthode de prévention et/ou de traitement des patients atteints de sclérose latérale amyotrophique qui consiste à administrer au patient une association du riluzole ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables et d'un ou plusieurs antagonistes des récepteurs AMPA soit simultanément soit séparément soit de manière étalée dans le temps.
Les doses dépendent de l'effet recherché, de la durée du traitement et de la voie d'administration utilisée; elles sont généralement de 10 à 400 mg par jour par voie orale pour un adulte avec des doses unitaires allant de 10 à 200 mg de riluzole et de 5 à 100 mg par jour par voie sous-cutanée ou trans- dermale pour un adulte avec des doses unitaires de 1 à 50 mg de l'antagoniste des récepteurs AMPA.
D'une façon générale, le médecin déterminera la posologie appropriée en fonction de l'âge, du poids et de tous les autres facteurs propres au sujet à traiter.

Claims

REVENDICATIONS
1 - Utilisation d'une association de riluzole ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables et d'un ou plusieurs antagonistes des récepteurs AMPA pour la préparation d'un médicament utile pour la prévention et/ou le traitement de la sclérose latérale amyotrophique.
2 - Utilisation selon la revendication 1 pour la préparation d'un médicament comprenant 10 à 400 parties en poids de riluzole pour 5 à 100 parties en poids de l'antagoniste des récepteurs AMPA.
3 - Utilisation selon l'une des revendications 1 ou 2 pour la préparation d'un médicament pour une utilisation simultanée, séparée ou étalée dans le temps.
4 - Utilisation selon l'une des revendications 1 à 3 pour la préparation d'un médicament pour lequel l'antagoniste des récepteurs AMPA est choisi parmi les dérivés de 5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one de formule :
Figure imgf000046_0001
dans laquelle
- R représente un radical N-alk, C(R4)R5, CH-Rg ou C=R7,
- R-| et R2, identiques ou différents, représentent des atomes d'hydrogène ou d'halogène ou des radicaux alkyle, alcoxy, amino, -N=CH-N(alk)alk', nitro, cyano, phényle, imidazolyle, SO3H, hydroxy, polyfluoroalcoxy, carboxy, alcoxycarbonyle, -NH-CO-NR-i 1 R-| 2, -N(alk)-CO-NRι 1 R-| 2, -N(alk-Ar)-CO-NR-| -|Ri2, -NH-CS-NRι ιR12, -N(alk)-CS-NRι -|R-|2, -NH-CO-R-i 1 , -NH-CS-R24, -NH-C(=NR 7)-NR-| 0R-| 2, -N(alk)-C(=NR27)-NR-|QR-|2, -CO-NR-|0R-|2, -NH-SO2-NR10R12,
-N(alk)-SO2-NR10R-|2I -NH-SO2-CF3, -NH-S02-alk, -NR10R13, -S(0)m-alk-Ar, -SO2-NR10R-12, 2-oxo-1-imidazolidinyle dont la position -3 est éventuellement substituée par un radical alkyle ou 2-0x0-1 -perhydropyrimidinyle dont la position -3 est éventuellement substi- tuée par un radical alkyle,
- R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical carboxy, alcoxycarbonyle ou carboxamido,
- R4 représente un radical alkyle, -alk-Het ou phénylalkyle dont le noyau phényle est éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choi- sis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, nitro, amino, hydroxy, cyano, -alk-NH2, -COOR-I Q et -alk-COOR-|Q,
- R5 représente un radical alkyle (1-11C en chaîne droite ou ramifiée), -alk-Het, -NR8Rg, -NH-CHO, -NH-COOR17, -NH-SO2R24. -COOR10, -alk-COOR-jQ, -alk-CONR-ioR-is, -alk-NR-|QR-|8, -alk-OH, -alk-CN, phénylal- kyle dont le noyau phényle est éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, nitro, amino, hydroxy, cyano, -alk-NH2, -COOR-JO et -alk-COOR-iQ, -NH-CO-Ar dont Ar est éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, nitro, amino, hydroxy, cyano, -alk-NH2, -COOR-I Q et -alk-COORio, -NH-CO-Het, -NH-CO-alk-Het, -NH-CO-alk-COOR10, -NH-CO-alk-NR-|θR-|8, -NH-CO-alk-Ar dont Ar est éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, nitro, amino, hydroxy, cyano, -alk-NH2, -COOR-IQ et -alk-COOR-| Q, pyrrol-1-yle éventuellement substitué par un radical -COOR-| Q, -NH-CO-NH-alk-Ar dont Ar est éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, nitro, amino, hydroxy, cyano, -alk-NH2, -COOR-| Q et -alk-COOR-|Q, -NH-CO-NH-Het, -NH-CO-NH-alk-Het, -NH-CO-NH-Ar dont Ar est éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, nitro, amino, hydroxy, cyano, -alk-NH2, -COORIQ et -alk-COORiQ, -NH-COalk, -NH-COcycloalkyle, -NH-CO-NH-alk ou -NH-CO-NH2,
ou bien R4 et R5 forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont rattachés (a) un cycle 2- ou 3-pyrrolidine, un cycle 2- ou 4-pipéridine ou un cycle 2-azacycloheptane, ces cycles étant éventuellement substitués sur l'azote par un radical alkyle, -CHO, -COOR11 , -CO-alk-COORg, -CO-alk-NRgR-12, -CO-alk-CONRgR8, -CO-COORg, -CO-CH2-0-CH2-COORg, -CO-CH2-S-CH2-COORg, -CO-CH=CH-COORg, -CO-alk, -CO-Ar", -CO-alk-Ar", -CO-NH-Ar", -CO-NH-alk-Ar", -CO-Het, -CO-alk-Het, -CO-NH-Het, -CO-NH-alk-Het, -CO-NH , -CO-NH-alk, -CO-N(alk)alk', -CS-NH2, -CS-NH-alk, -CS-NH-Ar", -CS-NH-Het, -alk-Het, -alk-NRgRg, -alk-COORg, -alk-CO-NRgRg, -alk-Ar", -Sθ2-alk, -Sθ2-Ar ou -CO-cycloalkyle dont le cycloalkyle est éventuellement substitué en -2 par un radical carboxy, (b) un cycle 2-pyrrolidine-5-one ou (c) un cycloalkyle,
- Rg représente un atome d'hydrogène ou un radical hydroxy, alkyle (1-11C en chaîne droite ou ramifiée), -alk-OH, -NR-14R15, -alk-NR-|4R-|5, -alk-Het, -NH-CHO, -COOalk, -alk-COOR-|Q, -alk-CO-NR-|oR2i , phénylalkyle dont le noyau phényle est éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, nitro, amino, hydroxy, cyano, -alk-NH2, -COOR-I Q et -alk-COOR-io, -R-lg-COOR-iQ, -CO-COOR-I Q, pyrrol-1-yle éventuellement substitué par un radical -COOR-I Q ou 2-oxo-2,5-dihydropyrrol-1-yle, - R7 représente un atome d'oxygène ou un radical NOH, NO-alk-COOR-iQ, NO-alk, CHR-jg, NR10, C(COORI Q)R20 OU C(CONR-| QR2I )R20.
- R8 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, -alk-COOR-jQ, -alk-NRiQR2i , -alk-Het ou phénylalkyle dont le noyau phényle est éventuel- lement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, nitro, amino, hydroxy, cyano, -alk-NH2, -COOR-I Q et -alk-COOR-jQ,
- Rg représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle,
- R-| Q représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle,
- R-| 1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle (1-9C en chaîne droite ou ramifiée), -alk-COOR-jQ, -alk-Het, -alk-NR-|2Rιo, phénylalkyle dont le noyau phényle est éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, nitro, amino, hydroxy, -alk-NH2, carboxy, alcoxycarbonyle, cyano et -alk-COOR-i Q, phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, nitro, amino, hydroxy, -alk-NH2, carboxy, alcoxycarbonyle, cyano et -alk-COOR-iQ Ou -Het,
- R-12 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle,
- R13 représente un radical alkyle, Het ou alcoxycarbonyle,
- R-I4 et R15, identiques ou différents représentent chacun un radical alkyle ou bien R14 représente un atome d'hydrogène et R15 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, -COR22> -CSR23 ou -SO2R24.
- R-| g représente une chaîne -CHOH- ou -CH(OH)-alk(1-5C)-,
- R17 représente un radical alkyle ou phénylalkyle, - R-|8 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle,
- R-|g représente un radical hydroxy, alkyle, -alk-Het, -NR2δR26> -alk-COOR-|Q, -Het, phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, al- coxy, nitro, amino, hydroxy, -alk-NH2, -COOR-io, cyano et -alk-COOR-|Q ou phénylalkyle dont le noyau phényle est éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, nitro, amino, hydroxy, -alk-NH2, -COOR-I Q, cyano et -alk-COOR-iQ,
- R20 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle,
- R21 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle,
- R22 représente un radical alkyle, cycloalkyle, -COOalk, -alk-COOR-jo, phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, nitro, amino, hy- droxy, -alk-NH2, -COOR-IQ, cyano et -alk-COOR-jo, phénylalkyle dont le noyau phényle est éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, nitro, amino, hydroxy, -alk-NH2, -COOR-I Q, cyano et -alk-COOR-|o, -alk-NR-|QR-|2, -NH-Ar dont Ar est éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, nitro, amino, hydroxy, -alk-NH2, -COOR-| Q, cyano et -alk-COOR-io, -Het, -alk-Het, -OR17, -NH-alk-Ar dont Ar est éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, nitro, amino, hydroxy, -alk-NH2, -COOR-I Q, cyano et -alk-COOR-jo, -NH-alk-Het, -NH-alk, -NH2 ou -NH-Het,
- R23 représente un radical -NH-alk, -NH-Ar, -NH-Het ou -NH2,
- R24 représente un radical alkyle ou phényle, - R25 et R2g, identiques ou différents, représentent chacun un radical alkyle ou cycloalkyle,
- R27 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle,
- alk représente un radical alkyle ou alkylène,
- alk' représente un radical alkyle,
- m est égal à 0, 1 ou 2,
- Ar représente un radical phényle,
- Het représente un hétérocycle mono ou polycyclique saturé ou insaturé contenant 1 à 9 atomes de carbone et un ou plusieurs hétéroatomes (O, S, N) éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alkyle, phényle ou phénylalkyle,
les radicaux et portions alkyle, alkylène et alcoxy contiennent 1 à 6 atomes de carbone et sont en chaîne droite ou ramifiée, les radicaux et portions acyle contiennent 2 à 4 atomes de carbone, les radicaux cycloalkyle contiennent 3 à 6 atomes de carbone et les atomes d'halogène sont choisis parmi le fluor, le chlore, le brome et l'iode,
les isomères (E et Z) et leurs mélanges des composés pour lesquels R7 représente un radical NO-alk, C(COOR-|o)R2θ, C(CONR-| QR2I )R20 OU CHR-|g, les formes tautomères (E et Z) des composés pour lesquels R re- présente un radical CH-Rg et Rg représente un radical -CO-COOR-I Q, les énantiomères et diastéréoisomères des composés pour lesquels R représente un radical C(R4)R5 ou CH-Rg
et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
5 - Utilisation selon l'une des revendications 1 à 3 pour la préparation d'un médicament pour lequel l'antagoniste des récepteurs AMPA est choisi parmi les dérivés de 5H,10H-imidazo[1,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one de formule :
-R'
Figure imgf000052_0001
dans laquelle,
- R' représente un atome d'hydrogène ou un radical carboxy, alcoxycarbonyle, -CO-NR'4R'5, -P03H2 ou -CH2OH,
- R'-| représente un radical -alk-NH2, -alk-NH-CO-R'3, -alk-COOR'4, -alk-CO-NR'5R'g ou -CO-NH-R'7,
- R'3 représente un radical alkyle, phényle, phénylalkyle, cycloalkyle ou -NR'gR's,
- R'4 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle,
- R 5 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, phényle, cycloalkyle ou phénylalkyle,
- R'g représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle,
ou bien R'5 et R'g forment avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un hétérocycle mono ou polycyclique saturé ou insaturé contenant 1 à 6 atomes de carbone et éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisis parmi O, S, N, - R'7 représente un radical phényle, phénylalkyle ou -alk-COOR'4,
- R'8 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, cycloalkyle ou phénylalkyle,
- alk représente un radical alkyle ou alkylène,
les radicaux et portions alcoxy, alkyle et alkylène contiennant 1 à 6 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée et les radicaux cycloalkyle contiennant 3 à 6 atomes de carbone
leurs énantiomères et stéréoisomères et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
6 - Utilisation selon l'une des revendications 1 à 3 pour la préparation d'un médicament pour lequel l'antagoniste des récepteurs AMPA est choisi parmi les dérivés de 5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one de formule :
Figure imgf000053_0001
dans laquelle
R" représente un atome d'hydrogène ou un radical -COOH, -alk-COOH, -PO3H2, -CH2-P03H2, -CH=CH-COOH ou phényle substitué par un radical carboxy, R"1 représente un radical -alk-CN, -alk-COOH, -alk-Het, -alk-P03H ou -alk-C0-NH-S02R"2,
R"2 représente un radical alkyle ou phényle,
alk représente un radical alkyle,
Het représente un hétérocycle mono ou polycyclique saturé ou insaturé contenant 1 à 9 atomes de carbone et un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi O, S, N, Phétérocycle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alkyle, phényle ou phénylalkyle,
les radicaux alkyle et alcoxy contiennant 1 à 6 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée,
les isomères (E et Z) des composés pour lesquels R représente un radical -CH=CH-COOH, les racémiques, énantiomères et diastéréoisomères des composés pour lesquels R représente un radical -alk-COOH et/ou R, représente un radical -alk-CN, -alk-COOH, -alk-Het, -alk-P03H2 ou -alk-C0-NH-S02R2
et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
7 - Utilisation selon l'une des revendications 1 à 3 pour la préparation d'un médicament pour lequel l'antagoniste des récepteurs AMPA est choisi parmi les dérivés de pyrazine-2,3-dione de formule :
Figure imgf000054_0001
dans laquelle - R'" représente un radical C(R"'4)R'"5, CH-R"'g ou C=R'"7,
- R"'-| et R'"2, identiques ou différents, représentent des atomes d'hydrogène ou d'halogène ou des radicaux amino, nitro ou -NH-CO-NR"'-| -| R"'i2,
- R'"3 représente un atome d'oxygène,
- R'"4 représente un radical alkyle,
- R"'5 représente un radical -alk-COOR'"iQ,
- R"'g représente un atome d'hydrogène ou un radical -NR"'-|4R'"i5,
- R'"7 représente un radical NOH ou C(COOR"'I Q)R"'2O,
- R'"ιo représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle,
- R"'-| -| représente phényle,
- R"'-|2 représente un atome d'hydrogène,
- R"'-|4 représente un atome d'hydrogène,
- R"'-|5 représente un atome d'hydrogène ou un radical -COR'"22.
- R"'20 représente un atome d'hydrogène,
- R'"22 représente un radical alkyle,
- alk représente un radical alkyle,
les radicaux et portions alkyle contiennant 1 à 6 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée et les atomes d'halogène étant choisis parmi le fluor, le chlore, le brome et l'iode,
les isomères (E et Z) des composés pour lesquels R"' représente un radical C=R'"7 et R'"7 représente un radical C(COOR'"ιo)R"'2o, les énantiomères et diastéreoisomeres des composés de formule (I) pour lesquels R représente un radical C(R4)R5 ou CH-Rg,
et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
8 - Utilisation selon l'une des revendications 1 à 3 pour la préparation d'un médicament pour lequel l'antagoniste des récepteurs AMPA est choisi parmi les composés suivants :
8-fluoro-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e] pyrazine-4-one, 8-méthyl-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one, 9-méthyl-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one, 7-chloro-5H, 10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one, 8-chloro-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one, 9-chloro-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one, 9-phényl-5H, 10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one, 8-(1 -imidazolyl)-5H, 10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one, 8-nitro-5H,10H-imidazo[1,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one, acide 4-oxo-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-8-sulfonique, 7-méthyl-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one, 5HJ 0H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one, 8-bromo-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one, 9-fluoro-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one, 6,7-dichloro-5HJ 0H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one, 7,8-dichloro-5H, 10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one, 8,9-dichloro-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one, 7,9-dichloro-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one, 8-nitro 9-bromo-5HJ 0H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one, 5H,10H-8-méthoxy-imidazo[1 ,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-4-one, 5H,10H-8-amino-imidazo[1,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one, 5H,10H-8-(3-phényluréido)-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one, 5H,10H-8-acétamido-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one, 5H,10H-8-diméthylaminométhylèneamino-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e] pyrazine-4-one, 7-fluoro-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one, 10-hydroxy-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one, 10-acétamido-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one, 10-amino-5HJ 0H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one, 10-(E-diméthylaminométhylène)-5H, 10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine -4-one, 10-hydroxyméthylène-5HJ0H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-è]pyrazine-4-one, 10, 10-diméthyl-5H, 10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one, spiro[5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-10:1'-cyclopropane]-4-one, spiro[5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-10: 1 '-cyclopentane]-4-one, 10-méthyl-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one, 10-hydroxyméthyl-5H,10H-imidazo[1,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one, 10-(2-furylméthyl)-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one, 10-(4-pyridylméthylène)-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one, 10-(4-pyridylméthyl)-5H, 10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one, 10-(phénylpropyl)-5H, 10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one, 10-(3-pyridylméthylène)-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one, 10-(3-pyridylméthyl)-5H, 10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one, 10-(2-pyridylméthyl)-5H, 10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one, 10-(2-imidazolylméthyl)-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one, 10-isobutyl-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one, acide (4-oxo-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-10-ylidène)amino- oxyacétique,
10-propionamido-5H, 10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one, 10-amino-8-fluoro-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one, 10-(3-méthyluréido)-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one, 10-isobutyramido-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one, 10-amino-7-chloro-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one, 10-benzènesulfonylamido-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4- one, 10-méthylamino-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one, 10-(2-pyrazinylméthylène)-5H,10H-imidazo[1,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4- one,
10-(2-pyrazinylméthyl)-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one, 10-(2-hydroxyéthyl)-5H, 10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one, 7-chloro-10-méthylamino-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-4-one, 10-méthyl-10-(4-pyridylméthyl)-5H,10H-imidazo[1,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine- 4-one,
10-(4-pipéridylméthyl)-5H, 10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one, 10-benzyl-7-chloro-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one, 5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4,10-dione, 10-(3-phényluréido)-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one, 7-chloro-10-(3-phényluréido)-5H,10H-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-4- one,
10-méthyl-10-[2-(pyridine-4-yl)éthyl]-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e] py- razine-4-one, 9-phénylacétamido-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one, 8-éthoxycarbonylamino-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one, 8-[3-(3-cyanophényl)uréido]-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4- one, 8-[3-(3-méthoxyphényl)uréido]-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine- 4-one,
8-phénylacétamido-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one, 8-(3-phénéthyluréido)-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one, 8-(3-méthyluréido)-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one, 8-(3-benzyluréido)-5H, 10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one, 8-(3-tert-butyluréido)-5H, 10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one, 8-(3-phénylpropionamido)-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4- one,
8-benzamido-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one,
8-(4-phénylbutyrylamino-5H,10H-imidazo[1,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one, 8-(5-phénylvalérylamino-5H, 10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one,
8-(3-éthoxycarbonylméthyluréido)-5H, 10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyra- zine-4-one,
8-(3-carboxyméthyluréido)-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4- one, 8-(3,3-diméthyluréido)-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-è]pyrazine-4-one,
8-hydroxy-5HJ0H-imidazo[1,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one,
8-(3-aminopropionamido-5H, 10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one,
8-aminoacétamido-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one,
8-[3-(3-nitrophényl)uréido]-5HJ 0H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4- one,
8-[3-(2-méthoxyphényl)uréido]-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-
4-one,
8-[3-(2-nitrophényl)uréido]-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4- one, 8-[3-(4-aminophényl)uréido]-5H, 10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4- one,
8-[3-(4-méthoxyphényl)uréido]-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-
4-one,
8-(4-méthylpentanoyl)amino-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-4- one,
N,N-diméthyl-4-oxo-4,5-dihydro-10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-8- sulfonamide,
8-(3-phénylthiouréido)-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one,
8-(3-méthylthiouréido)-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one, 8-(2-oxo-1-imidazolinyl)-5HJ0H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one, 8-formamido-5H, 10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one,
8-(3-éthoxycarbonylpropionylamino)-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]py- razine-4-one,
8-[3-(2-éthoxycarbonyléthyl)uréido]-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]py- razine-4-one,
8-[3-(2-carboxyéthyl)uréido]-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-4- one,
8-[3-(4-fluorophényl)uréido]-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4- one, 8-[3-(3-fluorophényl)uréido]-5H,10H-imidazo[1,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4- one,
8-[3-(2-fluorophényl)uréido]-5H,10H-imidazo[1,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4- one,
8-(3-éthyluréido)-5H,10H-imidazo[1 ,2-a] indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one, 8-[3-morpholino-uréido]-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one,
10-amino-8-(3-méthyluréido)-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4- one,
10-hydroxyimino-8-(3-méthyluréido)-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e] pyrazine-4-one, 8-(3-méthyluréido)-5H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4,10-dione,
8-[3-(3-aminophényl)uréido]-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4- one, acide 5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one-8-carboxylique,
8-uréido-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one, 8-[3-(2-aminoéthyl)thiouréido]-5H, 10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4- one,
8-thiouréido-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one,
8-[(2-imidazoline-2-yl)amino]-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4- one, 8-[(1 -pyrrolidinyl)carbonylamino]-5HJ 0H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazi- ne-4-one,
8-[(1 -azétidinyl)carbonylamino]-5HJ 0H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazi-ne-
4-one, 8-(3-propyluréido)-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one,
8-(3-isopropyluréido)-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-4-one,
8-(3-butyluréido)-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one,
8-[(2-thiazolin-2-yl)amino]-5HJ0H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4- one, 8-(1 ,3-diméthyluréido)-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one,
8-[3-(3-carbométhoxyphényl)uréido]-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]py- razine-4-one,
8-[3-(3-carboxyphényl)uréido]-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4- one, 8-[3-(4-carboxyphényl)uréido]-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4- one,
8-[3-(4-carbométhoxybenzyl)uréido]-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]py- razine-4-one,
8-[3-(4-carboxybenzyl)uréido]-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4- one,
8-[3-(2-fluorobenzyl)uréido]-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4- one,
8-[3-(3-fluorobenzyl)uréido]-5H, 10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4- one, 8-[3-(4-fluorobenzyl)uréido]-5H, 10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4- one,
9-carboxy-5H,10H-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-4-one,
9-carboxamido-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one,
9-(N-diéthylcarboxamido)-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one, 9-(N-éthylcarboxamido)-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one, 9-(3-méthyluréido)-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-4-one, 8-[3-(4-méthoxybenzyl)uréido]-5H, 10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine- 4-one, 8-méthylsulfonamido-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one, 5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one-10-carboxylate d'éthyle, 10-imino-5H, 10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one, 10-(2-carboxybenzyl)-5H, 10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one, 10-(4-carboxybenzyl)-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one, 10-(3-carboxybenzylidène)-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4- one,
10-(3-carboxybenzyl)-5H, 10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one, 10-(4-aminobenzyl)-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one, 10-[(1-méthylimidazol-2-yl)méthylène]-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e] pyrazine-4-one, 10-(carboxyméthyl)-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one, 10-(carboxyméthylène)-5HJ 0H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one, acide 5-(4-hydroxy-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-10-ylidène)penta- noïque, 10-(1-carboxy-1-hydroxyméthyl)-8-(3-méthyluréido)-5H,10H-imidazo[1 ,2-a] indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one,
10-nicotinoylamino-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one, 3-[10-(4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazinyl)amino- carbonyljpropionate de méthyle, 10-(3-diéthylaminopropionamido)-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyra- zine-4-one,
10-formamido-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one, (10R)-10[(R)-α-méthoxy-α-trifluorométhylphénylacétamido]-5H,10H-imida- zo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one, (10S)-10[(R)-α-méthoxy-α-trifluorométhylphénylacétamido]-5H,10H-imi- dazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one, 10-phénylacétamido-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one,
N-[10-(4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazinyl)]carba- mate de tert-butyle,
10-(1-pyrrolyl)-5HJ0H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one, 1 -[10-(4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazinyl)]pyrrole-2- carboxylate de méthyle,
10-méthoxyimino-5H,10H-imidazo[1,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one,
10-acétamido-10-méthyl-5H,10H-imidazo[1,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one,
10-amino-10-méthyl-5H,10H-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-4-one, 10-(4-imidazolylméthyl)-5H,10H-imidazo[1,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one,
10-amino-10-méthyl-8-(3-méthyluréido)-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e] pyrazine-4-one,
10-(carboxyméthylène)-8-(3-méthyluréido)-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2- e]pyrazine-4-one, 10-amino-10-méthyl-8-(3-n-propyluréido)-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2- e]pyrazine-4-one,
10-(3-aminobenzyl)-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one,
10-(3-aminobenzylidène)-5H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one,
10-(3-acétylaminobenzyl)-5H,10H-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-4-one, 10-(3-méthoxycarbonylbenzylidène)-5H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-
4-one,
10-amino-10-(3-phénylpropyl)-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4- one, acide 5-(10-méthyl-4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyra- zine-10-yl)valérique,
4-(10-méthyl-4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo[1 ,2,-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-10- yl)butyronitrile, acide 4-(10-méthyl-4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo[1 ,2,-a]indéno[1 ,2-e]pyra- zine-10-yl)butyrique, 10-hydroxyméthyl-10-méthyl-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-4- one, acide (10-méthyl-4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo[1 ,2,-a]indéno[1 ,2-e]pyra- zine-10-yl)acétique, 3-( 10-méthyl-4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-10- yl)propionitrile, acide 3-(10-méthyl-4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo[1 ,2,-a]indéno[1 ,2-e]pyra- zine-10-yl)propionique,
10-méthyl-10-[(1-méthylimidazol-2-yl)méthyl]-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno [1 ,2-e]pyrazine-4-one,
10-[(1-méthylimidazol-5-yl)méthylène]-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e] pyrazine-4-one,
10-[(1-méthylimidazol-5-yl)méthyl]-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyra- zine-4-one, 8-[3-(3-fluorophényl)uréido]-10-(carboxyméthyl)-5H,10H-imidazo[1,2-a]indé- no[1 ,2-e]pyrazine-4-one, acide [8-(3-méthyluréido)-4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e] pyrazine-10-yl]acétique, acide (+) [8-(3-méthyluréido)-4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo[1 ,2-a]indéno [1 ,2-e]pyrazine-10-yl]acétique, acide (-) [8-(3-méthyluréido)-4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo[1 ,2-a]indéno
[1 ,2-e]pyrazine-10-yl]acétique, acide (4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-10-yl) gly- colique, 10-méthyl-10-(1-pyrrolyl)-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-4-one, acide 1 -[10-(4-oxo-4,5-dihydro-10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazinyl)] pyrrole-2-carboxylique, acide 3-[10-(4-oxo-4,5-dihydro-10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazinyl) aminocarbonyljpropionique, 10-amino-10-éthyl-5H,10H-imidazo[1,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one, 10-amino-10-benzyl-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one,
10-amino-10-propyl-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one, acide 3-[10-(10-méthyl-4-oxo-4,5-dihydro-10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e] pyrazinyl)aminocarbonyl]propionique, N-[10-(10-méthyl-4-oxo-4,5-dihydro-10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyra- zinyl)]carbamate de tert-butyle, acide 4-[10-(10-méthyl-4-oxo-4,5-dihydro-1 OH-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e] pyrazinyl)aminocarbonyl]butyrique,
10-amino-10-isopropyl-5H,1 OH-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one, 10-amino-10-butyl-5H,10H-imidazo[1,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one,
10-méthyl-10-méthylamino-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4- one,
10-amino-10-méthyl-8-(3-méthyluréido)-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2- e]pyrazine-4-one et ses énantiomères, 10-(1 ,3-diméthyl-1 H-pyrazole-4-méthylène)-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno
[1 ,2-e]pyrazine-4-one, acide 3-{10-[10-méthyl-8-(3-méthyluréido)-4-oxo-4,5-dihydro-1 OH-imidazo
[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]ρyrazinyl]aminocarbonyl}propionique,
(10'RS)-spiro[pyrrolidine-3,10'-5Η,10Η-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyra- zine]-4'-one,
(lO'RSJ-spirotpipéridine^.lO'-δΗ.IO'H-imidazofl^-aJindénotl ^-ejpyrazine]-
4'-one,
(10'RS)-spiro[pyrrolidine-2,10'-5'H,10Η-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyra- zine]-4'-one, (10'RS)-1 -méthyl-spiro[pyrrolidine-2,10'-5'H,10Η-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e] pyrazine]-4'-one,
(+)-1-méthyl-spiro[pyrrolidine-2,10'-5'H,10Η-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]py- razine]-4'-one,
(-)-1-méthyl-spiro[pyrrolidine-2,10'-5Η,10Η-imidazo[1 ,2-a]indéno[1,2-e]py- razine]-4'-one, acide (lO'RSJ^-oxo^^'-oxo^'.δ'-dihydro-spirotpyrrolidine^.lO'-IO'H-imi- dazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-1 -yl]}-butyrique, spiro[pipéridine-4, 10'-5'H, 10'H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine]-4'-one, acide 4-oxo-4-{4'-oxo-4',5'-dihydro-spiro[pipéridine-4, 10'-10'H-imidazo[1 ,2-a] indéno[1 ,2-e]pyrazine-1 -yl]}butyrique, l-phénylacétyl-spirofpipéridine^lO'-δ'H.IO'H-imidazofl ^-ajindénofl ^-e] yrazine]-4'-one,
1-(méthylcarbamoyl)-spiro[pipéridine-4,10'-5Η,10Η-imidazo[1,2-a]indéno
[1 ,2-e]pyrazine]-4'-one, 1-méthyl-spiro[pipéridine-4,10'-5Η,10'H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e] pyrazine]-4'-one,
1-benzyl-spiro[pipéridine-4,10'-5'H,10Η-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e] pyrazine]-4'-one,
1-phénéthyl-spiro[pipéridine-4,10'-5Η,10Η-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e] pyra- zine]-4'-one,
(10'RS)-1-acétyl-spiro[pyrrolidine-2,10'-5'H,10Η-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e] pyrazine]-4'-one,
(10'RS)-1-[(3-méthyluréido)acétyl]-spiro[pyrrolidine-2,10'-5'HJ0Η-imi- dazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine]-4'-one, (10'RS)-1-(phénylcarbamoyl)-spiro[pyrrolidine-2,10'-5Η,10Η-imidazo[1 ,2-a] indéno[1 ,2-e]pyrazine]-4'-one,
(10'RS)-1-méthyl-8'-fluoro-spiro[pyrrolidine-2,10'-5Η,10'H-imidazo[1,2-a] indéno[1 ,2-e]pyrazine]-4'-one,
(10'RS)-1-éthyl-spiro[pyrrolidine-2J0'-5ΗJ0'H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e] pyrazine]-4'-one,
(10'RS)-1 -propyl-spiro[pyrrolidine-2,10'-5'H,10'H-imidazo [1 ,2-a]indéno[1 ,2-e] pyrazine]-4'-one,
(10'RS)-4-oxo-4-{4'-oxo-4',5'-dihydro-spiro[pyrrolidine-2,10'-10'H-imidazo[1 ,2- a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-1 -yl]}-butyrique, 4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-2-carboxylate d'éthyle,
4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-2-carboxamide,
8-(3-méthyluréido)-4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyra- zine-2-carboxylate d'éthyle, acide 8-(3-méthyluréido)-4,5-dihydro-4-oxo-1 OH-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e] pyrazine-2-carboxylique,
7-chloro-4,5-dihydro-4-oxo-1 OH-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-2-car- boxylate d'éthyle, acide 4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-2-carboxy- lique, acide 10-(1 -pyrrolyle)-4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e] pyrazine-2-carboxylique, acide 10-amino-4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine- 2-carboxylique, acide 10-hydroxyimino-4,5-dihydro-4-oxo-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyra- zine-2-carboxylique, acide 7-chloro-4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-2- carboxylique, acide 8-amino-4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-2- carboxylique, acide 5-(2-carboxy-10-méthyl-4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo[1 ,2-a]indéno
[1 ,2-e]pyrazine-10-yl)valérique, acide 4,5-dihydro-4, 10-dioxo-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-2-carboxy- lique, acide (E)-4,5-dihydro-4-oxo-10-(3-carboxybenzylidène)-imidazo[1 ,2-a]in- déno[1 ,2-e]pyrazine-2-carboxylique, acide 10-(3-carboxypropionylamino)-4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo[1 ,2-a]in- déno[1 ,2-e]pyrazine-2-carboxylique, acide 10-(3-phényluréido)-4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e] pyrazine-2-carboxylique, acide 10-[(1 -méthylimidazol-2-yl)méthylène]-4,5-dihydro-4-oxo-imidazo[1 ,2-a] indéno[1 ,2-e]pyrazine-2-carboxylique, acide 10-[(1-méthylimidazol-5-yl)méthylène]-4,5-dihydro-4-oxo-imidazo[1 ,2-a] indéno[1 ,2-e]pyrazine-2-carboxylique, acide 10-[(1-méthylimidazol-2-yl)méthyl]-4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo [1 ,2- a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-2-carboxylique, acide 10-[(1-méthylimidazol-5-yl)méthyl]-4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo[1 ,2- a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-2-carboxylique, acide 4-[10-(2-carboxy-4,5-dihydro-4-oxo-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyra- zinylidène)aminooxy]butyrique,
8-fluoro-4-oxo-4,5-dihydro-1 OH-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-2-car- boxylate d'éthyle, acide 8-fluoro-4-oxo-4,5-dihydro-10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-2- carboxylique, acide 4-oxo-10-[1 -(2-oxo-2,5-dihydropyrrolyl)]-4,5-dihydro-10H-imidazo[1 ,2- a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-2-carboxylique, acide (4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-9-yl)acé- tique,
N-méthyl-2-(4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-9-yl) acétamide,
N-[(4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-9-yl)méthyl] acétamide, 9-[(3-méthyluréido)méthyl]-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4- one,
N-méthyl-[4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-8-yl] acétamide, acide 8-N-méthylcarboxamidométhyl-4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo[1 ,2-a] indéno[1 ,2-e]pyrazine-2-carboxylique, acide 8-carboxyméthyl-4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e] pyrazine-2-carboxylique,
8-(3-méthyluréido)méthyl-5H, 10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one, acide 9-carboxyméthyl-4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e] pyrazine-2-carboxylique,
N-benzyl-(4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-9-yl) carboxamide,
N-[(4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-9-yl)carbonyl] glycine, N-benzyl-(4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-8-yl) carboxamide, acide 8-(N-éthylaminocarbonylméthyl)-4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo[1 ,2- a]indéno [1 ,2-e]pyrazine-2-carboxylique,
8-(N-éthylaminocarbonylméthyl)-4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo[1,2-a]indé- no[1 ,2-e]pyrazine-2-carboxylate d'éthyle, acide 9-N-benzylcarbamoyl-4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo[1 ,2-a]indéno [1 ,2- e]pyrazine-2-carboxylique, acide 8-(2-carboxyéthyl)-4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e] pyrazine-2-carboxylique, acide 9-[(3-méthyluréido)méthyl]-4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo[1 ,2-a]in- déno[1 ,2-e]pyrazine-2-carboxylique, acide 9-carboxyméthyl-4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e] pyrazine-2-phosphonique, acide 9-N-méthylaminocarbonylméthyl-4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo[1 ,2-a] indéno[1 ,2-e]pyrazine-2-carboxylique, acide 9-(1 -carboxyéthyl)-4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e] pyrazine-2-carboxylique,
9-(1H-tétrazole-5-yl-méthyl)-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4- one, acide 9-(1 H-tétrazole-5-yl-méthyl)-4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo[1 ,2-a]indé- no[1 ,2-e]pyrazine-2-carboxylique, acide 9-(1 H-tétrazole-5-yl-méthyl)-4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo[1 ,2-a]indé- no[1 ,2-e]pyrazine-2-phosphonique, 4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-2,9-diacétique,
9-cyanométhyl-5H, 10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one, acide 9-carboxyméthyl-4-oxo-4,5-dihydro-10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]py- razine-2-méthylphosphonique, acide 9-(4-phényl-1 H-imidazol-2-yl-méthyl)-4,5-dihydro-4-oxo-1 OH-imida- zo[1 ,2-a]indéno [1 ,2-e]pyrazine-2-carboxylique, acide 3-(9-carboxyméthyl-4-oxo-5, 10-dihydro-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]py- razin-2-yl)-propionique, acide (E)-3-(9-carboxyméthyl-4-oxo-5,10-dihydro-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e] pyrazine-2-yl)-acrylique, acide 4-oxo-9-phosphonométhyl-5, 10-dihydro-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]py- razine-2-carboxylique, acide 2-(4-carboxyphényl)-4-oxo-4,5-dihydro-10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2- e]pyrazine-9-acétique, acide 2-(3-carboxyphényl)-4-oxo-4,5-dihydro-10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2- e]pyrazine-9-acétique, acide 2-(2-carboxyphényl)-4-oxo-4,5-dihydro-10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2- e]pyrazine-9-acétique, acide 9-benzènesulfonamidocarbonylméthyl-4-oxo-4,5-dihydro-1 OH-imidazo
[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-2-carboxylique, acide 9-méthylsulfonamido-carbonylméthyl-4-oxo-4,5-dihydro-1 OH-imidazo
[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-2-carboxylique,
1 ,4-dihydro-5H-indéno[1 ,2-b]pyrazine-2,3-dione,
8-chloro-1 ,4-dihydro-5H-indeno[1 ,2-b]pyrazine-2,3-dione, acide (5-méthyl-2,3-dioxo-1 ,4-dihydro-5H-indéno[1 ,2-b]pyrazine-5-yl)acéti- que, 5-amino-8-chloro-1 ,4-dihydro-5H-indéno[1 ,2-b]pyrazine-2,3-dione,
7-(3-phényluréido)-1 ,4-dihydro-5H-indéno[1 ,2-b]pyrazine-2,3-dione,
(E)-5-carboxyméthylène-8-chloro-1 ,4-dihydro-indéno[1 ,2-b]pyrazine-2,3- dione, acide (8-chloro-5-méthyl-2,3-dioxo-1 ,4-dihydro-5H-indéno[1 ,2-b]pyrazine-5- yl)acétique,
(+) acide (5-méthyl-2,3-dioxo-1 ,4-dihydro-1 H-indéno[1 ,2-b]pyrazine-5-yl)acé- tique,
(-) acide (5-méthyl-2,3-dioxo-1 ,4-dihydro-1 H-indéno[1 ,2-b]pyrazine-5-yl)acé- tique,
(+) acide (8-chloro-5-méthyl-2,3-dioxo-1 ,4-dihydro-5H-indéno[1 ,2-b]pyrazine-
5-yl)acétique,
(-) acide (8-chloro-5-méthyl-2,3-dioxo-1 ,4-dihydro-5H-indéno[1 ,2-b]pyrazine-
5-yl)acétique acide [[3,4-dihydro-7-(4-morpholinyl)-2,3-dioxo-6-(trifluorométhyl)-1 (2H)-qui- noxalinyl]méthyl]phosphonique (ZK200775),
1 ,4-dihydro-6-(1 H-imidazol-1 -yl)-7-nitro-2,3-quinoxalinedione (YM 900 et
YM90K), acide 3,4-dihydro-7-(1 H-imidazol-1 -yl)-6-nitro-2,3-dioxo-1 (2H)-quinoxaline- acétique (YM 872),
1 ,2,3,4-tétrahydro-6-nitro-2,3-dioxo-benzo[f]quinoxaline-7-sulfonamide
(NBQX),
1 ,4-dihydro-6,7-dinitro-2,3-quinoxalinedione (DNQX),
1 ,2,3,4-tétrahydro-7-nitro-2,3-dioxo-6-quinoxalinecarbonitrile (CNQX), 1-(4-aminophényl)-3-méthylcarbamoyl-4-méthyl-7,8-méthylènedioxy-3,4-di- hydro-5H-2,3-benzodiazépine (LY 300168),
4-(8-méthyl-9H-1 ,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazépin-5-yl-benzénamine
(GYKI52466),
(-)-3-Acétyl-1-(4-aminophényl)-4-méthyl-7,8-méthylènedioxy-4,5-dihydro-3H- 2,3-benzodiazépine (LY 300164), le composé Ro48-8587, acide décahydro-6-[2-(1H-tétrazol-5-yl)ethyl]-(3R,4aR,6R,8aR)-3-isoquino- léinecarboxylique (LY 326325), acide décahydro-6-[2-(1H-tétrazol-5-yl)éthyl]-(3S,4aR,6R,8aR)-3-isoquino- léinecarboxylique (LY 293558), acide décahydro-6-[2-(1H-tétrazol-5-yl)ethyl]-(3R,4aS,6S,8aS)-3-isoquino- léinecarboxylique (LY 215490) acide (6,7-dichloro-1 ,2-dihydro-2-oxo-3-qinolinyl)phosphonique (S176252), le composé SH608 leurs sels pharmaceutiquement acceptables et leurs énantiomères lorsqu'ils comportent un carbone asymétrique.
9 - Utilisation selon l'une des revendications 1 à 3 pour la préparation d'un médicament pour lequel l'antagoniste des récepteurs AMPA est un antagoniste des récepteurs AMPA sélectif.
10 - Utilisation selon la revendication 9 pour la préparation d'un médicament pour lequel l'antagoniste des récepteurs AMPA sélectif est choisi parmi les composés suivants :
10-acétamido-5H, 10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one, 10-amino-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one, 10-hydroxyméthyl-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one, 10-amino-8-fluoro-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one, 10-(2-hydroxyéthyl)-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one, 5H, 10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4, 10-dione, 9-phénylacétamido-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one, 8-éthoxycarbonylamino-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one, 8-[3-(3-méthoxyphényl)uréido]-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine- 4-one,
8-phénylacétamido-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one, 8-(3-phénéthyluréido)-5HJ 0H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one, 8-(3-méthyluréido)-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one, 8-(3-benzyluréido)-5H,10H-imidazo[1,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one, 8-(3-phénylpropionamido)-5H, 10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4- one, 8-benzamido-5H, 10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one,
8-(4-phénylbutyrylamino-5H,10H-imidazo[1,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one, 8-(5-phénylvalérylamino-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-4-one, 8-(3,3-diméthyluréido)-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one,8- [3-(2-méthoxyphényl)uréido]-5H, 10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4- one,
8-(4-méthylpentanoyl)amino-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-4- one,
8-(3-méthylthiouréido)-5H, 10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one,
8-[3-(2-éthoxycarbonyléthyl)uréido]-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1,2-e]py- razine-4-one,
8-[3-(3-fluorophényl)uréido]-5H, 10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4- one,
8-[3-(2-fluorophényl)uréido]-5H, 10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4- one, 8-(3-éthyluréido)-5H,10H-imidazo[1 ,2-a] indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one,
10-amino-8-(3-méthyluréido)-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4- one,
10-hydroxyimino-8-(3-méthyluréido)-5H,10H-imidazo[1,2-a]indéno[1 ,2-e] pyrazine-4-one, 8-(3-méthyluréido)-5H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4, 10-dione,
8-[3-morpholino-uréido]-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one, 8-thiouréido-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-4-one, 8-(3-propyluréido)-5H, 10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one, 8-(3-isopropyluréido)-5HJ 0H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one, 8-(3-butyluréido)-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one, 8-[(2-thiazolin-2-yl)amino]-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4- one,
8-[3-(4-carbométhoxybenzyl)uréido]-5H, 10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]py- razine-4-one, 8-[3-(2-fluorobenzyl)uréido]-5H, 10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4- one,
8-[3-(3-fluorobenzyl)uréido]-5H, 10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4- one,
8-[3-(4-fluorobenzyl)uréido]-5H, 10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4- one,
8-[3-(3-carboxyphényl)uréido]-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4- one,
8-[3-(4-carboxybenzyl)uréido]-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4- one, 8-(1 ,3-diméthyluréido)-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one,
9-carboxamido-5H, 10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one,
9-(3-méthyluréido)-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one,
9-(N-éthylcarboxamido)-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-4-one, acide (4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-9-yl)acé- tique,
N-méthyl-2-(4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-9-yl) acétamide,
N-[(4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-9-yl)méthyl] acétamide, N-méthyl-[4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-8-yl] acétamide, acide 8-N-méthylcarboxamidométhyl-4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo[1 ,2-a] indéno[1 ,2-e]pyrazine-2-carboxylique, acide 8-carboxyméthyl-4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e] pyrazine-2-carboxylique, 8-(3-méthyluréido)méthyl-5H, 10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one, acide 9-carboxyméthyl-4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e] pyrazine-2-carboxylique,
N-benzyl-(4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-8-yl) carboxamide, acide 8-(N-éthylaminocarbonylméthyl)-4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo[1 ,2- a]indéno [1 ,2-e]pyrazine-2-carboxylique,
8-(N-éthylaminocarbonylméthyl)-4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo[1 ,2- a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-2-carboxylate d'éthyle, acide 9-carboxyméthyl-4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e] pyrazine-2-phosphonique, acide 9-(1 -carboxyéthyl)-4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e] pyrazine-2-carboxylique,
9-(1 H-tétrazole-5-yl-méthyl)-5H,10H-imidazo[1,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4- one, acide 9-(1 H-tétrazole-5-yl-méthyl)-4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo[1 ,2-a]indé- no[1 ,2-e]pyrazine-2-carboxylique, acide 9-(1 H-tétrazole-5-yl-méthyl)-4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo[1 ,2-a]indé- no[1 ,2-e]pyrazine-2-phosphonique, 4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-2,9-diacétique, acide 9-carboxyméthyl-4-oxo-4,5-dihydro-10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]py- razine-2-méthylphosphonique, acide 3-(9-carboxyméthyl-4-oxo-5,10-dihydro-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]py- razin-2-yl)-propionique, acide (£)-3-(9-carboxyméthyl-4-oxo-5, 10-dihydro-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2- e]pyrazine-2-yl)-acrylique, acide 4-oxo-9-phosphonométhyl-5, 10-dihydro-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]py- razine-2-carboxylique, acide 2-(4-carboxyphényl)-4-oxo-4,5-dihydro-10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2- e]pyrazine-9-acétique, acide 2-(3-carboxyρhényl)-4-oxo-4,5-dihydro-10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2- e]pyrazine-9-acétique, acide 2-(2-carboxyphényl)-4-oxo-4,5-dihydro-10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2- e]pyrazine-9-acétique, 10-(1-carboxy-1-hydroxyméthyl)-8-(3-méthyluréido)-5H,10H-imidazo[1 ,2-a] indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one, acide 3-[10-(4-oxo-4,5-dihydro-10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazinyl) aminocarbonyl]propionique,
10-(carboxyméthylène)-8-(3-méthyluréido)-5H, 10H-imidazo[1 ,2-a]indéno [1 ,2- e]pyrazine-4-one,
10-amino-10-méthyl-8-(3-méthyluréido)-5H, 10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e] pyrazine-4-one, acide [8-(3-méthyluréido)-4,5-dihydro-4-oxo-1 OH-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e] pyrazine-10-yl]acétique, 10-amino-10-méthyl-8-(3-méthyluréido)-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e] pyrazine-4-one, acide (+) [8-(3-méthyluréido)-4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo[1 ,2-a] indéno[1 ,2-e]pyrazine-10-yl]acétique, acide (-) [8-(3-méthyluréido)-4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo[1 ,2-a] indéno[1 ,2-e]pyrazine-10-yl]acétique, acide 3-{10-[10-méthyl-8-(3-méthyluréido)-4-oxo-4,5-dihydro-1 OH-imi- dazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazinyl]aminocarbonyl}propionique, acide 8-(3-méthyluréido)-4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2- e]pyrazine-2-carboxylique, acide (10'RS)-4-oxo-4-{4'-oxo-4',5'-dihydro-spiro[pyrrolidine-2,10'-10'H-imi- dazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-1 -yl]}-butyrique,
1 ,2,3,4-tétrahydro-6-nitro-2,3-dioxo-benzo[f]quinoxaline-7-sulfonamide
(NBQX), acide décahydro-6-[2-(1H-tétrazol-5-yl)éthyl]-(3S,4aR,6R,8aR)-3-isoquino- léinecarboxylique (LY 293558), 1 ,4-dihydro-6-(1H-imidazol-1-yl)-7-nitro-2,3-quinoxalinedione (YM 900 et
YM90K), acide [[3,4-dihydro-7-(4-morpholinyl)-2,3-dioxo-6-(trifluorométhyl)-1(2H)-qui- noxalinyl]méthyl]phosphonique (ZK200775), acide 3,4-dihydro-7-(1 H-imidazol-1 -yl)-6-nitro-2,3-dioxo-1 (2H)-quinoxaline- acétique (YM 872),
1 ,4-dihydro-6,7-dinitro-2,3-quinoxalinedione (DNQX),
1 ,2,3,4-tétrahydro-7-nitro-2,3-dioxo-6-quinoxalinecarbonitrile (CNQX),
1-(4-aminophényl)-3-méthylcarbamoyl-4-méthyl-7,8-méthylènedioxy-3,4- di- hydro-5H-2,3-benzodiazépine (LY 300168),
4-(8-méthyl-9H-1 ,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazépin-5-yl-benzénamine
(GYKI52466),
(-)-3-Acétyl-1-(4-aminophényl)-4-méthyl-7,8-méthylènedioxy-4,5-dihydro-3H-
2,3-benzodiazépine (LY 300164), acide décahydro-6-[2-(1 H-tétrazol-5-yl)ethyl]-(3R,4aR,6R,8aR)-3-isoquino- léinecarboxylique (LY 326325), acide décahydro-6-[2-(1H-tétrazol-5-yl)éthyl]-(3S,4aR,6R,8aR)-3-isoquino- léinecarboxylique (LY 293558), acide décahydro-6-[2-(1H-tétrazol-5-yl)ethyl]-(3R,4aS,6S,8aS)-3-isoquino- léinecarboxylique (LY 215490), acide (6,7-dichloro-1 ,2-dihydro-2-oxo-3-qinolinyl)phosphonique (S176252), le composé Ro48-8587, le composé SH608 leurs sels pharmaceutiquement acceptables et leurs énantiomères lorsqu'ils contiennent un carbone asymétrique.
11 - Utilisation du riluzole ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables et de l'acide 9-carboxyméthyl-4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo[1 ,2- a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-2-phosphonique ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables pour la préparation d'un médicament utile pour la prévention et/ou le traitement de la sclérose latérale amyotrophique. 12 - Association du riluzole ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables et d'un ou plusieurs antagonistes des récepteurs AMPA à l'exception du CNQX et du GYKI52466.
13 - Association selon la revendication 12 pour laquelle l'antagoniste des récepteurs AMPA est choisi parmi les dérivés de 5H,10H-imidazo[1 ,2- a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one de formule :
Figure imgf000078_0001
dans laquelle
- R représente un radical N-alk, C(R4)R5, CH-Rg ou C=R7,
- R-| et R2, identiques ou différents, représentent des atomes d'hydrogène ou d'halogène ou des radicaux alkyle, alcoxy, amino, -N=CH-N(alk)alk', nitro, cyano, phényle, imidazolyle, SO3H, hydroxy, polyfluoroalcoxy, carboxy, alcoxycarbonyle, -NH-CO-NR11 R12, -N(alk)-CO-NR-| -| R-|2. -N(alk-Ar)-CO-NRι -|Ri2, -NH-CS-NR-11 R12, -N(alk)-CS-NR-| -| Ri2, -NH-CO-R-i 1 , -NH-CS-R24, -NH-C(=NR27)-NR1 QR12,
-N(alk)-C(=NR27)-NR1QR12, -CO-NR10R-|2, -NH-SO2-NR10R12.
-N(alk)-Sθ2-NR10R-|2, -NH-S02-CF3, -NH-S02-alk, -NR10R-|3, -S(0)m-alk-Ar, -SO2-NR10R12, 2-oxo-1-imidazolidinyle dont la position -3 est éventuellement substituée par un radical alkyle ou 2-OXO-1 -perhydropyrimidinyle dont la position -3 est éventuellement substituée par un radical alkyle, - R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical carboxy, alcoxycarbonyle ou carboxamido,
- R4 représente un radical alkyle, -alk-Het ou phénylalkyle dont le noyau phényle est éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choi- sis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, nitro, amino, hydroxy, cyano, -alk-NH2, -COOR10 et -alk-COOR-|Q,
- R5 représente un radical alkyle (1-11C en chaîne droite ou ramifiée), -alk-Het, -NR8Rg, -NH-CHO, -NH-COOR17, -NH-S0 R24, -COOR10, -alk-COOR-iQ, -alk-CONR^R-18, -alk-NR-|QRi8, -alk-OH, -alk-CN, phénylal- kyle dont le noyau phényle est éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, nitro, amino, hydroxy, cyano, -alk-NH2, -COOR-JQ et -alk-COOR-|o, -NH-CO-Ar dont Ar est éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, nitro, amino, hydroxy, cyano, -alk-NH2, -COOR-10 et -alk-COOR-|Q, -NH-CO-Het, -NH-CO-alk-Het, -NH-CO-alk-COOR10, -NH-CO-alk-NR10Rι8, -NH-CO-alk-Ar dont Ar est éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, nitro, amino, hydroxy, cyano, -alk-NH2, -COOR-| Q et -alk-COOR-io, pyrrol-1-yle éventuellement substitué par un radical -COOR10, -NH-CO-NH-alk-Ar dont Ar est éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, nitro, amino, hydroxy, cyano, -alk-NH2, -COOR-I Q et -alk-COOR-|Q, -NH-CO-NH-Het, -NH-CO-NH-alk-Het, -NH-CO-NH-Ar dont Ar est éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, nitro, amino, hydroxy, cyano, -alk-NH2, -COOR10 et -alk-COOR-jo, -NH-COalk, -NH-COcycloalkyle, -NH-CO-NH-alk ou -NH-CO-NH2, ou bien R4 et R5 forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont rattachés (a) un cycle 2- ou 3-pyrrolidine, un cycle 2- ou 4-pipéridine ou un cycle 2-azacycloheptane, ces cycles étant éventuellement substitués sur l'azote par un radical alkyle, -CHO, -COOR-| -| , -CO-alk-COORg, -CO-alk-NRgR-12, -CO-alk-CONRgRg, -CO-COORg,
-CO-CH2-0-CH2-COORg, -CO-CH2-S-CH2-COORg, -CO-CH=CH-COORg, -CO-alk, -CO-Ar", -CO-alk-Ar", -CO-NH-Ar", -CO-NH-alk-Ar", -CO-Het, -CO-alk-Het, -CO-NH-Het, -CO-NH-alk-Het, -CO-NH2, -CO-NH-alk, -CO-N(alk)alk', -CS-NH2, -CS-NH-alk, -CS-NH-Ar", -CS-NH-Het, -alk-Het, -alk-NRgRg, -alk-COORg, -alk-CO-NRgRβ, -alk-Ar", -Sθ2-alk, -Sθ2-Ar ou -CO-cycloalkyle dont le cycloalkyle est éventuellement substitué en -2 par un radical carboxy, (b) un cycle 2-pyrrolidine-5-one ou (c) un cycloalkyle,
- Rg représente un atome d'hydrogène ou un radical hydroxy, alkyle (1-11C en chaîne droite ou ramifiée), -alk-OH, -NR-|4R-|5, -alk-NR-|4Ri5, -alk-Het, -NH-CHO, -COOalk, -alk-COOR-jo, -a!k-CO-NR-|oR2i , phénylalkyle dont le noyau phényle est éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, nitro, amino, hydroxy, cyano, -alk-NH2, -COOR-|o et -alk-COOR-|o, -R-|g-COOR-|Q, -CO-COOR-io, pyrrol-1-yle éventuellement substitué par un radical -COOR-| Q OU 2-oxo-2,5-dihydropyrrol-1 -yle,
- R7 représente un atome d'oxygène ou un radical NOH, NO-alk-COOR-io, NO-alk, CHR-jg, NR-|Q, C(COOR-|Q)R20 OU C(CONR1QR2I)R20-
- Rδ représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, -alk-COOR-|o, -alk-NRιoR2i , -alk-Het ou phénylalkyle dont le noyau phényle est éventuel- lement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, nitro, amino, hydroxy, cyano, -alk-NH2, -COOR10 et -alk-COOR-io,
- Rg représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, - R-| Q représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle,
- R-| -j représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle (1-9C en chaîne droite ou ramifiée), -alk-COOR-io, -alk-Het, -alk-NR-|2Rιo, phénylalkyle dont le noyau phényle est éventuellement substitué par un ou plusieurs substi- tuants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, nitro, amino, hydroxy, -alk-NH2, carboxy, alcoxycarbonyle, cyano et -alk-COOR-|Q, phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, nitro, amino, hydroxy, -alk-NH2, carboxy, alcoxycarbonyle, cyano et -alk-COOR-io ou -Het,
- R-|2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle,
- R-|3 représente un radical alkyle, Het ou alcoxycarbonyle,
- R-14 et R-|5, identiques ou différents représentent chacun un radical alkyle ou bien R14 représente un atome d'hydrogène et R15 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, -COR22, -CSR23 ou -SO2R24.
- R-|g représente une chaîne -CHOH- ou -CH(OH)-alk(1-5C)-,
- R-17 représente un radical alkyle ou phénylalkyle,
- R-|8 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle,
- R-jg représente un radical hydroxy, alkyle, -alk-Het, -NR2δR26> -alk-COOR-iQ, -Het, phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, nitro, amino, hydroxy, -alk-NH2, -COOR-JQ, cyano et -alk-COOR-jQ ou phénylalkyle dont le noyau phényle est éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, nitro, amino, hydroxy, -alk-NH2, -COOR-JO, cyano et
Figure imgf000081_0001
- R20 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle,
- R21 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle,
- R22 représente un radical alkyle, cycloalkyle, -COOalk, -alk-COOR-|Q, phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, nitro, amino, hydroxy, -alk-NH2, -COOR-| Q, cyano et -alk-COOR-|o, phénylalkyle dont le noyau phényle est éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, nitro, amino, hydroxy, -alk-NH2, -COOR10, cyano et -alk-COOR-|Q, -alk-NRιoRi2, -NH-Ar dont Ar est éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, nitro, amino, hydroxy, -alk-NH2, -COOR10, cyano et -alk-COOR-jo, -Het, -alk-Het, -OR-17, -NH-alk-Ar dont Ar est éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, nitro, amino, hydroxy, -alk-NH2, -COOR-I Q, cyano et -alk-COOR-io, -NH-alk-Het, -NH-alk, -NH2 ou -NH-Het,
- R23 représente un radical -NH-alk, -NH-Ar, -NH-Het ou -NH2,
- R24 représente un radical alkyle ou phényle,
- R25 et R26- identiques ou différents, représentent chacun un radical alkyle ou cycloalkyle,
- R27 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle,
- alk représente un radical alkyle ou alkylène,
- alk' représente un radical alkyle,
- m est égal à 0, 1 ou 2, - Ar représente un radical phényle,
- Het représente un hétérocycle mono ou polycyclique saturé ou insaturé contenant 1 à 9 atomes de carbone et un ou plusieurs hétéroatomes (O, S, N) éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alkyle, phényle ou phénylalkyle,
les radicaux et portions alkyle, alkylène et alcoxy contiennent 1 à 6 atomes de carbone et sont en chaîne droite ou ramifiée, les radicaux et portions acyle contiennent 2 à 4 atomes de carbone, les radicaux cycloalkyle contiennent 3 à 6 atomes de carbone et les atomes d'halogène sont choisis parmi le fluor, le chlore, le brome et l'iode,
les isomères (E et Z) et leurs mélanges des composés pour lesquels R7 représente un radical NO-alk, C(COOR-|o)R20. C(CONRI QR21 )R20 OU CHR-jg, les formes tautomères (E et Z) des composés pour lesquels R représente un radical CH-Rg et Rg représente un radical -CO-COOR-I Q, les énantiomères et diastéreoisomeres des composés pour lesquels R représente un radical C(R4)R5 ou CH-Rg
et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
14 - Association selon la revendication 12 pour laquelle l'antagoniste des récepteurs AMPA est choisi parmi les dérivés de 5H,10H-imidazo[1 ,2- a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one de formule :
Figure imgf000083_0001
dans laquelle,
- R' représente un atome d'hydrogène ou un radical carboxy, alcoxycarbonyle, -CO-NR'4R'5) -PO3H2 ou -CH2OH,
- R'-| représente un radical -alk-NH2, -alk-NH-CO-R'3, -alk-COOR'4, -alk-CO-NR'5R'g ou -CO-NH-R'7,
- R'3 représente un radical alkyle, phényle, phénylalkyle, cycloalkyle ou -NR'gR's,
- R'4 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle,
- R'5 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, phényle, cycloal- kyle ou phénylalkyle,
- R'g représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle,
ou bien R'5 et R'g forment avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un hétérocycle mono ou polycyclique saturé ou insaturé contenant 1 à 6 atomes de carbone et éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisis parmi O, S, N,
- R'7 représente un radical phényle, phénylalkyle ou -alk-COOR'4,
- R'g représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, cycloalkyle ou phénylalkyle,
- alk représente un radical alkyle ou alkylène,
les radicaux et portions alcoxy, alkyle et alkylène contiennant 1 à 6 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée et les radicaux cycloalkyle contiennant 3 à 6 atomes de carbone leurs énantiomères et stéréoisomères et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
15 - Association selon la revendication 12 pour laquelle l'antagoniste des récepteurs AMPA est choisi parmi les dérivés de 5H,10H-imidazo[1 ,2- a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one de formule :
Figure imgf000085_0001
dans laquelle
R" représente un atome d'hydrogène ou un radical -COOH, -alk-COOH, -PO3H2, -CH2-PO3H2, -CH=CH-COOH ou phényle substitué par un radical carboxy,
R"1 représente un radical -alk-CN, -alk-COOH, -alk-Het, -alk-P03H2 ou -alk-C0-NH-S02R"2.
R"2 représente un radical alkyle ou phényle,
alk représente un radical alkyle,
Het représente un hétérocycle mono ou polycyclique saturé ou insaturé contenant 1 à 9 atomes de carbone et un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi O, S, N, l'hétérocycle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alkyle, phényle ou phénylalkyle, les radicaux alkyle et alcoxy contiennant 1 à 6 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée,
les isomères (E et Z) des composés pour lesquels R représente un radical -CH=CH-COOH, les racémiques, énantiomères et diastéreoisomeres des composés pour lesquels R représente un radical -alk-COOH et/ou R, représente un radical -alk-CN, -alk-COOH, -alk-Het, -alk-P03H2 ou -alk-C0-NH-S02R2
et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
16 - Association selon la revendication 12 pour laquelle l'antagoniste des récepteurs AMPA est choisi parmi les dérivés de pyrazine-2,3-dione de formule :
Figure imgf000086_0001
dans laquelle
- R"' représente un radical C(R"'4)R'"5, CH-R'"6 ou C=R'"7,
- R'"ι et R'"2, identiques ou différents, représentent des atomes d'hydrogène ou d'halogène ou des radicaux amino, nitro ou -NH-CO-NR"'ι 1 R"'-|2,
- R'"3 représente un atome d'oxygène,
- R'"4 représente un radical alkyle,
- R'"5 représente un radical -alk-COOR"'ιo>
- R"'g représente un atome d'hydrogène ou un radical -NR"'-|4R"'-|5, - R'"7 représente un radical NOH ou C(COOR"'ιo)R"'2θ.
- R"'-|o représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle,
- R"'-| -| représente phényle,
- R"'-|2 représente un atome d'hydrogène,
- R"'-|4 représente un atome d'hydrogène,
- R'"i5 représente un atome d'hydrogène ou un radical -COR'"22.
- R'"20 représente un atome d'hydrogène,
- R"'22 représente un radical alkyle,
- alk représente un radical alkyle,
les radicaux et portions alkyle contiennant 1 à 6 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée et les atomes d'halogène étant choisis parmi le fluor, le chlore, le brome et l'iode,
les isomères (E et Z) des composés pour lesquels R'" représente un radical C=R'"7 et R'"7 représente un radical C(COOR"'ιo)R'"20' les énantiomères et diastéreoisomeres des composés de formule (I) pour lesquels R représente un radical C(R4)R5 ou CH-Rg,
et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
17 - Association selon la revendication 12 pour laquelle l'antagoniste des récepteurs AMPA est choisi parmi les composés suivants :
8-fluoro-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e] pyrazine-4-one, 8-méthyl-5H,10H-imidazo[1,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one, 9-méthyl-5H,10H-imidazo[1,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one, 7-chloro-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one, 8-chloro-5H,10H-imidazo[1,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one, 9-chloro-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one, 9-phényl-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one, 8-(1 -imidazolyl)-5HJ 0H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one, 8-nitro-5H, 10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one, acide 4-oxo-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-8-sulfonique, 7-méthyl-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one, 5H, 10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one, 8-bromo-5H, 10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one, 9-fluoro-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one, 6,7-dichloro-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one, 7,8-dichloro-5H, 10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one, 8,9-dichloro-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one, 7,9-dichloro-5HJ 0H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one, 8-nitro 9-bromo-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one, 5HJ 0H-8-méthoxy-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one, 5H,10H-8-amino-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one, 5H,10H-8-(3-phényluréido)-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one, 5H,10H-8-acétamido-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one, 5H,10H-8-diméthylaminométhylèneamino-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e] pyrazine-4-one,
7-fluoro-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one, 10-hydroxy-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-4-one, 10-acétamido-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one, 10-amino-5H, 10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one,
10-(E-diméthylaminométhylène)-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine
-4-one,
10-hydroxyméthylène-5H, 10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one,
10J0-diméthyl-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one, spiro[5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-10:1'-cyclopropane]-4-one, spiro[5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-10:1'-cyclopentane]-4-one,
10-méthyl-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one,
10-hydroxyméthyl-5HJ 0H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one,
10-(2-furylméthyl)-5HJ 0H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one, 10-(4-pyridylméthylène)-5H, 10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one, 10-(4-pyridylméthyl)-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one, 10-(phénylpropyl)-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one, 10-(3-pyridylméthylène)-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-4-one, 10-(3-pyridylméthyl)-5H, 10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one, 10-(2-pyridylméthyl)-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one, 10-(2-imidazolylméthyl)-5H, 10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one, 10-isobutyl-5H, 10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one, acide (4-oxo-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-10-ylidène)amino- oxyacétique, 10-propionamido-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one, 10-amino-8-fluoro-5HJ 0H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one, 10-(3-méthyluréido)-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one, 10-isobutyramido-5H, 10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one, 10-amino-7-chloro-5H, 10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one, 10-benzènesulfonylamido-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4- one,
10-méthylamino-5H,10H-imidazo[1,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one, 10-(2-pyrazinylméthylène)-5H, 10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4- one, 10-(2-pyrazinylméthyl)-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one, 10-(2-hydroxyéthyl)-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one, 7-chloro-10-méthylamino-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one, 10-méthyl-10-(4-pyridylméthyl)-5H, 10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine- 4-one, 10-(4-pipéridylméthyl)-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one, 10-benzyl-7-chloro-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one, 5H, 10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4,10-dione, 10-(3-phényluréido)-5H,10H-imidazo[1,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one, 7-chloro-10-(3-phényluréido)-5H, 10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4- one,
10-méthyl-10-[2-(pyridine-4-yl)éthyl]-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e] py- razine-4-one,
9-phénylacétamido-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one, 8-éthoxycarbonylamino-5H, 10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one, 8-[3-(3-cyanophényl)uréido]-5H,10H-imidazo[1,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4- one,
8-[3-(3-méthoxyphényl)uréido]-5H, 10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine- 4-one, 8-phénylacétamido-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one, 8-(3-phénéthyluréido)-5H,10H-imidazo[1,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one, 8-(3-méthyluréido)-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one, 8-(3-benzyluréido)-5H,10H-imidazo[1,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one, 8-(3-tert-butyluréido)-5HJ0H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one, 8-(3-phénylpropionamido)-5H, 10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4- one,
8-benzamido-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one, 8-(4-phénylbutyrylamino-5H,10H-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-4-one, 8-(5-phénylvalérylamino-5H, 10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one, 8-(3-éthoxycarbonylméthyluréido)-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1,2-e]pyra- zine-4-one,
8-(3-carboxyméthyluréido)-5H,10H-imidazo[1,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4- one,
8-(3,3-diméthyluréido)-5H, 10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one,
8-hydroxy-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one, 8-(3-aminopropionamido-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one, 8-aminoacétamido-5H, 10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one,
8-[3-(3-nitrophényl)uréido]-5H, 10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4- one,
8-[3-(2-méthoxyphényl)uréido]-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine- 4-one,
8-[3-(2-nitrophényl)uréido]-5H, 10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4- one,
8-[3-(4-aminophényl)uréido]-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4- one, 8-[3-(4-méthoxyphényl)uréido]-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-
4-one,
8-(4-méthylpentanoyl)amino-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-4- one,
N,N-diméthyl-4-oxo-4,5-dihydro-10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-8- sulfonamide,
8-(3-phénylthiouréido)-5H, 10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one,
8-(3-méthylthiouréido)-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one,
8-(2-oxo-1 -imidazolinyl)-5H, 10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one,
8-formamido-5H, 10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one, 8-(3-éthoxycarbonylpropionylamino)-5H,10H-imidazo[1,2-a]indéno[1 ,2-e]py- razine-4-one,
8-[3-(2-éthoxycarbonyléthyl)uréido]-5HJ0H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1,2-e]py- razine-4-one,
8-[3-(2-carboxyéthyl)uréido]-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4- one,
8-[3-(4-fluorophényl)uréido]-5H, 10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4- one,
8-[3-(3-fluorophényl)uréido]-5H, 10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4- one, 8-[3-(2-fluorophényl)uréido]-5H, 10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4- one,
8-(3-éthyluréido)-5HJ 0H-imidazo[1 ,2-a] indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one,
8-[3-morpholino-uréido]-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one, 10-amino-8-(3-méthyluréido)-5H,10H-imidazo[1,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4- one,
10-hydroxyimino-8-(3-méthyluréido)-5H, 10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e] pyrazine-4-one,
8-(3-méthyluréido)-5H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4, 10-dione, 8-[3-(3-aminophényl)uréido]-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indénô[1,2-e]pyrazine-4- one, acide 5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one-8-carboxylique,
8-uréido-5H, 10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one,
8-[3-(2-aminoéthyl)thiouréido]-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4- one,
8-thiouréido-5H,10H-imidazo[1,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one,
8-[(2-imidazoline-2-yl)amino]-5H, 10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4- one,
8-[(1 -pyrrolidinyl)carbonylamino]-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazi- ne-4-one,
8-[(1 -azétidinyl)carbonylamino]-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazi-ne-
4-one,
8-(3-propyluréido)-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-4-one,
8-(3-isopropyluréido)-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-4-one, 8-(3-butyluréido)-5H, 10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one,
8-[(2-thiazolin-2-yl)amino]-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4- one,
8-(1 ,3-diméthyluréido)-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one,
8-[3-(3-carbométhoxyphényl)uréido]-5H, 10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]py- razine-4-one, 8-[3-(3-carboxyphényl)uréido]-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4- one,
8-[3-(4-carboxyphényl)uréido]-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4- one, 8-[3-(4-carbométhoxybenzyl)uréido]-5H, 10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]py- razine-4-one,
8-[3-(4-carboxybenzyl)uréido]-5H, 10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4- one,
8-[3-(2-fluorobenzyl)uréido]-5HJ 0H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4- one,
8-[3-(3-fluorobenzyl)uréido]-5H, 10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4- one,
8-[3-(4-fluorobenzyl)uréido]-5HJ0H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4- one, 9-carboxy-5H,10H-imidazo[1,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one,
9-carboxamido-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one,
9-(N-diéthylcarboxamido)-5H, 10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one,
9-(N-éthylcarboxamido)-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one,
9-(3-méthyluréido)-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one, 8-[3-(4-méthoxybenzyl)uréido]-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-
4-one,
8-méthylsulfonamido-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one,
5HJ0H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-4-one-10-carboxylate d'éthyle,
10-imino-5H,10H-imidazo[1,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one, 10-(2-carboxybenzyl)-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one,
10-(4-carboxybenzyl)-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one,
10-(3-carboxybenzylidène)-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4- one,
10-(3-carboxybenzyl)-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one, 10-(4-aminobenzyl)-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one, 10-[(1 -méthylimidazol-2-yl)méthylène]-5H, 10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e] pyrazine-4-one,
10-(carboxyméthyl)-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one,
10-(carboxyméthylène)-5H,10H-imidazo[1,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one, acide 5-(4-hydroxy-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-10-ylidène)penta- noïque,
10-(1-carboxy-1-hydroxyméthyl)-8-(3-méthyluréido)-5H,10H-imidazo[1 ,2-a] indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one,
10-nicotinoylamino-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one, 3-[10-(4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-è]pyrazinyl)amino- carbonyl]propionate de méthyle,
10-(3-diéthylaminopropionamido)-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyra- zine-4-one,
10-formamido-5H, 10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one, (10R)-10[(R)-α-méthoxy-α-trifluorométhylphénylacétamido]-5H,10H-imida- zo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one,
(10S)-10[(R)-α-méthoxy-α-trifluorométhylphénylacétamido]-5H,10H-imi- dazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one,
10-phénylacétamido-5H, 10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one, N-[10-(4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazinyl)]carba- mate de tert-butyle,
10-(1-pyrrolyl)-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one,
1 -[10-(4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazinyl)]pyrrole-2- carboxylate de méthyle, 10-méthoxyimino-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one,
10-acétamido-10-méthyl-5H,10H-imidazo[1,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one,
10-amino-10-méthyl-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one,
10-(4-imidazolylméthyl)-5H,10H-imidazo[1,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one,
10-amino-10-méthyl-8-(3-méthyluréido)-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e] pyrazine-4-one, 10-(carboxyméthylène)-8-(3-méthyluréido)-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2- e]pyrazine-4-one,
10-amino-10-méthyl-8-(3-n-propyluréido)-5H, 10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2- e]pyrazine-4-one, 10-(3-aminobenzyl)-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one,
10-(3-aminobenzylidène)-5H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one,
10-(3-acétylaminobenzyl)-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-4-one,
10-(3-méthoxycarbonylbenzylidène)-5H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-
4-one, 10-amino-10-(3-phénylpropyl)-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4- one, acide 5-(10-méthyl-4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyra- zine-10-yl)valérique,
4-(10-méthyl-4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo[1 ,2,-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-10- yl)butyronitrile, acide 4-(10-méthyl-4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo[1 ,2,-a]indéno[1 ,2-e]pyra- zine-10-yl)butyrique,
10-hydroxyméthyl-10-méthyl-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-4- one, acide (10-méthyl-4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo[1 ,2,-a]indéno[1 ,2-e]pyra- zine-10-yl)acétique,
3-(10-méthyl-4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-10- yl)propionitrile, acide 3-(10-méthyl-4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo[1 ,2,-a]indéno[1 ,2-e]pyra- zine-10-yl)propionique,
10-méthyl-10-[(1-méthylimidazol-2-yl)méthyl]-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno
[1 ,2-e]pyrazine-4-one,
10-[(1 -méthylimidazol-5-yl)méthylène]-5HJ 0H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e] pyrazine-4-one, 10-[(1 -méthylimidazol-5-yl)méthyl]-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyra- zine-4-one,
8-[3-(3-fluorophényl)uréido]-10-(carboxyméthyl)-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indé- no[1 ,2-e]pyrazine-4-one, acide [8-(3-méthyluréido)-4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e] pyrazine-10-yl]acétique, acide (+) [8-(3-méthyluréido)-4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo[1 ,2-a]indéno
[1 ,2-e]pyrazine-10-yl]acétique, acide (-) [8-(3-méthyluréido)-4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo[1 ,2-a]indéno [1 ,2-e]pyrazine-10-yl]acétique, acide (4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-10-yl) gly- colique,
10-méthyl-10-(1 -pyrrolyl)-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one, acide 1 -[10-(4-oxo-4,5-dihydro-10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazinyl)] pyrrole-2-carboxylique, acide 3-[10-(4-oxo-4,5-dihydro-1 OH-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazinyl) aminocarbonyl]propionique,
10-amino-10-éthyl-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one,
10-amino-10-benzyl-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one, 10-amino-10-propyl-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one, acide 3-[10-(10-méthyl-4-oxo-4,5-dihydro-10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e] pyrazinyl)aminocarbonyl]propionique,
N-[10-(10-méthyl-4-oxo-4,5-dihydro-10H-imidazo[1,2-a]indéno[1 ,2-e]pyra- zinyl)]carbamate de tert-butyle, acide 4-[10-(10-méthyl-4-oxo-4,5-dihydro-10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e] pyrazinyl)aminocarbonyl]butyrique,
10-amino-10-isopropyl-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one,
10-amino-10-butyl-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one,
10-méthyl-10-méthylamino-5H, 10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4- one, 10-amino-10-méthyl-8-(3-méthyluréido)-5H, 10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2- e]pyrazine-4-one et ses énantiomères,
10-(1 ,3-diméthyl-1 H-pyrazole-4-méthylène)-5H,10H-imidazo[1,2-a]indéno
[1 ,2-e]pyrazine-4-one, acide 3-{10-[10-méthyl-8-(3-méthyluréido)-4-oxo-4,5-dihydro-1 OH-imidazo
[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazinyl]aminocarbonyl}propionique,
(10'RS)-spiro[pyrrolidine-3, 10'-5'H, 10'H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyra- zine]-4'-one,
(10'RS)-spiro[pipéridine-2,10'-5Η,10Η-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine]- 4'-one,
(10'RS)-spiro[pyrrolidine-2,10'-5'HJ0Η-imidazo[1 ,2-a]indéno[1,2-e]pyra- zine]-4'-one,
(10'RS)-1-méthyl-spiro[pyrrolidine-2,10'-5'H,10'H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e] pyrazine]-4'-one, (+)-1 -méthyl-spiro[pyrrolidine-2,10'-5'H,10'H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]py- razine]-4'-one,
(-)-1 -méthyl-spiro[pyrrolidine-2J 0'-5'HJ 0'H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]py- razine]-4'-one, acide (1 O'RSM-oxo^-^'-oxo^'.δ'-dihydro-spirofpyrrolidine^.l 0'-10'H-imi- dazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-1 -yl]}-butyrique, spiro[pipéridine-4,10'-5Η,10'H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine]-4'-one, acide 4-oxo-4-{4'-oxo-4',5'-dihydro-spiro[pipéridine-4,10'-10'H-imidazo[1 ,2-a] indéno[1 ,2-e]pyrazine-1 -yl]}butyrique,
1 -phénylacétyl-spiro[pipéridine-4J 0'-5'HJ 0'H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e] yrazine]-4'-one,
1 -(méthylcarbamoyl)-spiro[pipéridine-4, 10'-5'H, 10'H-imidazo[1 ,2-a]indéno
[1 ,2-e]pyrazine]-4'-one,
1 -méthyl-spiro[pipéridine-4, 10'-5'H , 10'H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e] pyrazine]-4'-one, 1 -benzyl-spiro[pipéridine-4, 10'-5'H, 10'H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e] pyrazine]-4'-one,
1-phénéthyl-spiro[pipéridine-4,10'-5'H,10'H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e] pyra- zine]-4'-one, (10'RS)-1 -acétyl-spiro[pyrrolidine-2, 10'-δ'H, 10'H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e] pyrazine]-4'-one,
(10'RS)-1-[(3-méthyluréido)acétyl]-spiro[pyrrolidine-2,10'-5'H,10'H-imi- dazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine]-4'-one,
(10'RS)-1-(phénylcarbamoyl)-spiro[pyrrolidine-2,10'-5Η,10'H-imidazo[1 ,2-a] indéno[1 ,2-e]pyrazine]-4'-one,
(10'RS)-1-méthyl-8'-fluoro-spiro[pyrrolidine-2,10'-5Η,10Η-imidazo[1,2-a] indéno[1 ,2-e]pyrazine]-4'-one,
(10'RS)-1-éthyl-spiro[pyrrolidine-2,10'-5Η,10Η-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e] pyrazine]-4'-one, (10'RS)-1-propyl-spiro[pyrrolidine-2,10'-5Η,10Η-imidazo [1 ,2-a]indéno[1 ,2-e] pyrazine]-4'-one,
(10'RS)-4-oxo-4-{4'-oxo-4',5'-dihydro-spiro[pyrrolidine-2,10'-10Η-imidazo[1,2- a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-1 -yl]}-butyrique,
4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-2-carboxylate d'éthyle,
4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-2-carboxamide,
8-(3-méthyluréido)-4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyra- zine-2-carboxylate d'éthyle, acide 8-(3-méthyluréido)-4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e] pyrazine-2-carboxylique,
7-chloro-4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-2-car- boxylate d'éthyle, acide 4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-2-carboxy- lique, acide 10-(1 -pyrrolyle)-4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e] pyrazine-2-carboxylique, acide 10-amino-4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-
2-carboxylique, acide 10-hydroxyimino-4,5-dihydro-4-oxo-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyra- zine-2-carboxylique, acide 7-chloro-4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-2- carboxylique, acide 8-amino-4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-2- carboxylique, acide 5-(2-carboxy-10-méthyl-4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo[1 ,2-a]indéno
[1 ,2-e]pyrazine-10-yl)valérique, acide 4,5-dihydro-4, 10-dioxo-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-2-carboxy- lique, acide (E)-4,5-dihydro-4-oxo-10-(3-carboxybenzylidène)-imidazo[1 ,2-a]in- déno[1,2-e]pyrazine-2-carboxylique, acide 10-(3-carboxypropionylamino)-4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo[1 ,2-a]in- déno[1 ,2-e]pyrazine-2-carboxylique, acide 10-(3-phényluréido)-4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e] pyrazine-2-carboxylique, acide 10-[(1 -méthylimidazol-2-yl)méthylène]-4,5-dihydro-4-oxo-imidazo[1 ,2-a] indéno[1 ,2-e]pyrazine-2-carboxylique, acide 10-[(1-méthylimidazol-5-yl)méthylène]-4,5-dihydro-4-oxo-imidazo[1 ,2-a] indéno[1 ,2-e]pyrazine-2-carboxylique, acide 10-[(1-méthylimidazol-2-yl)méthyl]-4,5-dihydro-4-oxo-1 OH-imidazo [1 ,2- a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-2-carboxylique, acide 10-[(1-méthylimidazol-5-yl)méthyl]-4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo[1 ,2- a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-2-carboxylique, acide 4-[10-(2-carboxy-4,5-dihydro-4-oxo-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyra- zinylidène)aminooxy]butyrique, 8-fluoro-4-oxo-4,5-dihydro-10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-2-car- boxylate d'éthyle, acide 8-fluoro-4-oxo-4,5-dihydro-10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-2- carboxylique, acide 4-oxo-10-[1-(2-oxo-2,5-dihydropyrrolyl)]-4,5-dihydro-10H-imidazo[1 ,2- a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-2-carboxylique, acide (4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-9-yi)acé- tique,
N-méthyl-2-(4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-9-yl) acétamide,
N-[(4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-9-yl)méthyl] acétamide,
9-[(3-méthyluréido)méthyl]-5H, 10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4- one, N-méthyl-[4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-8-yl] acétamide, acide 8-N-méthylcarboxamidométhyl-4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo[1 ,2-a] indéno[1 ,2-e]pyrazine-2-carboxylique, acide 8-carboxyméthyl-4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e] pyrazine-2-carboxyiique,
8-(3-méthyluréido)méthyl-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-4-one, acide 9-carboxyméthyl-4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e] pyrazine-2-carboxylique,
N-benzyl-(4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-9-yl) carboxamide,
N-[(4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-9-yl)carbonyl] glycine,
N-benzyl-(4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-8-yl) carboxamide, acide 8-(N-éthylaminocarbonylméthyl)-4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo[1 ,2- a]indéno [1 ,2-e]pyrazine-2-carboxylique,
8-(N-éthylaminocarbonylméthyl)-4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo[1 ,2-a]indé- no[1 ,2-e]pyrazine-2-carboxylate d'éthyle, acide 9-N-benzylcarbamoyl-4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo[1 ,2-a]indéno [1 ,2- e]pyrazine-2-carboxylique, acide 8-(2-carboxyéthyl)-4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e] pyrazine-2-carboxylique, acide 9-[(3-méthyluréido)méthyl]-4,5-dihydro-4-oxo-1 OH-imidazo[1 ,2-a]in- déno[1 ,2-e]pyrazine-2-carboxylique, acide 9-carboxyméthyl-4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e] pyrazine-2-phosphonique, acide 9-N-méthylaminocarbonylméthyl-4,5-dihydro-4-oxo-1 OH-imidazo[1 ,2-a] indéno[1 ,2-e]pyrazine-2-carboxylique, acide 9-(1 -carboxyéthyl)-4,5-dihydro-4-oxo-1 OH-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e] pyrazine-2-carboxylique,
9-(1 H-tétrazole-5-yl-méthyl)-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4- one, acide 9-(1 H-tétrazole-5-yl-méthyl)-4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo[1 ,2-a]indé- no[1 ,2-e]pyrazine-2-carboxylique, acide 9-(1 H-tétrazole-5-yl-méthyl)-4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo[1 ,2-a]indé- no[1 ,2-e]pyrazine-2-phosphonique,
4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-2,9-diacétique,
9-cyanométhyl-5H, 10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one, acide 9-carboxyméthyl-4-oxo-4,5-dihydro-10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]py- razine-2-méthylphosphonique, acide 9-(4-phényl-1 H-imidazol-2-yl-méthyl)-4,5-dihydro-4-oxo-1 OH-imida- zo[1 ,2-a]indéno [1 ,2-e]pyrazine-2-carboxylique, acide 3-(9-carboxyméthyl-4-oxo-5, 10-dihydro-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]py- razin-2-yl)-propionique, acide (E)-3-(9-carboxyméthyl-4-oxo-5, 10-dihydro-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e] pyrazine-2-yl)-acrylique, acide 4-oxo-9-phosphonométhyl-5, 10-dihydro-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]py- razine-2-carboxylique, acide 2-(4-carboxyphényl)-4-oxo-4,5-dihydro-10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2- e]pyrazine-9-acétique, acide 2-(3-carboxyphényl)-4-oxo-4,5-dihydro-10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2- e]pyrazine-9-acétique, acide 2-(2-carboxyphényl)-4-oxo-4,5-dihydro-10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2- e]pyrazine-9-acétique, acide 9-benzènesulfonamidocarbonylméthyl-4-oxo-4,5-dihydro-1 OH-imidazo
[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-2-carboxylique, acide 9-méthylsulfonamido-carbonylméthyl-4-oxo-4,5-dihydro-1 OH-imidazo
[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-2-carboxylique, 1 ,4-dihydro-5H-indéno[1 ,2-b]pyrazine-2,3-dione,
8-chloro-1 ,4-dihydro-5H-indeno[1 ,2-b]pyrazine-2,3-dione, acide (5-méthyl-2,3-dioxo-1 ,4-dihydro-5H-indéno[1 ,2-b]pyrazine-5-yl)acéti- que,
5-amino-8-chloro-1 ,4-dihydro-5H-indéno[1,2-b]pyrazine-2,3-dione, 7-(3-phényluréido)-1 ,4-dihydro-5H-indéno[1 ,2-b]pyrazine-2,3-dione,
(E)-5-carboxyméthylène-8-chloro-1 ,4-dihydro-indéno[1 ,2-b]pyrazine-2,3- dione, acide (8-chloro-5-méthyl-2,3-dioxo-1 ,4-dihydro-5H-indéno[1 ,2-b]pyrazine-5- yl)açétique, (+) acide (5-méthyl-2,3-dioxo-1 ,4-dihydro-1H-indéno[1 ,2-b]pyrazine-5-yl)acé- tique,
(-) acide (5-méthyl-2,3-dioxo-1 ,4-dihydro-1 H-indéno[1 ,2-b]pyrazine-5-yl)acé- tique,
(+) acide (8-chloro-5-méthyl-2,3-dioxo-1 ,4-dihydro-5H-indéno[1 ,2-b]pyrazine- 5-yl)acétique, (-) acide (8-chloro-5-méthyl-2,3-dioxo-1 ,4-dihydro-5H-indéno[1 ,2-b]pyrazine-
5-yl)acétique acide [[3,4-dihydro-7-(4-morpholinyl)-2,3-dioxo-6-(trifluorométhyl)-1(2H)-qui- noxalinyl]méthyl]phosphonique (ZK200775), 1 ,4-dihydro-6-(1H-imidazol-1-yl)-7-nitro-2,3-quinoxalinedione (YM 900 et
YM90K), acide 3,4-dihydro-7-(1 H-imidazol-1 -yl)-6-nitro-2,3-dioxo-1 (2H)-quinoxaline- acétique (YM 872),
1 ,2,3,4-tétrahydro-6-nitro-2,3-dioxo-benzo[f]quinoxaline-7-sulfonamide (NBQX),
1 ,4-dihydro-6,7-dinitro-2,3-quinoxalinedione (DNQX),
1-(4-aminophényl)-3-méthylcarbamoyl-4-méthyl-7,8-méthylènedioxy-3,4-di- hydro-5H-2,3-benzodiazépine (LY 300168),
(-)-3-Acétyl-1-(4-aminophényl)-4-méthyl-7,8-méthylènedioxy-4,5-dihydro-3H- 2,3-benzodiazépine (LY 300164), le composé Ro48-8587, acide décahydro-6-[2-(1 H-tétrazol-5-yl)ethyl]-(3R,4aR,6R,8aR)-3-isoquino- léinecarboxylique (LY 326325), acide décahydro-6-[2-(1H-tétrazol-5-yl)éthyl]-(3S,4aR,6R,8aR)-3-isoquino- léinecarboxylique (LY 293558), acide décahydro-6-[2-(1 H-tétrazol-5-yl)ethyl]-(3R,4aS,6S,8aS)-3-isoquino- léinecarboxylique (LY 215490) acide (6,7-dichloro-1 ,2-dihydro-2-oxo-3-qinolinyl)phosphonique (S176252), le composé SH608
leurs sels pharmaceutiquement acceptables et leurs énantiomères lorsqu'ils comportent un carbone asymétrique.
18 - Association selon la revendication 12 pour laquelle l'antagoniste des récepteurs AMPA est un antagoniste des récepteurs AMPA sélectif. 19 - Association selon la revendication 12 pour laquelle l'antagoniste des récepteurs AMPA est choisi parmi les composés suivants :
10-acétamido-5H, 10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one,
10-amino-5H, 10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one, 10-hydroxyméthyl-5H, 10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one, 10-amino-8-fluoro-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one, 10-(2-hydroxyéthyl)-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one, 5H, 10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4,10-dione, 9-phénylacétamido-5H,10H-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-4-one, 8-éthoxycarbonylamino-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one, 8-[3-(3-méthoxyphényl)uréido]-5HJ0H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine- 4-one,
8-phénylacétamido-5HJ 0H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one, 8-(3-phénéthyluréido)-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one, 8-(3-méthyluréido)-5HJ 0H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one, 8-(3-benzyluréido)-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one, 8-(3-phénylpropionamido)-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4- one, 8-benzamido-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one, 8-(4-phénylbutyrylamino-5HJ0H-imidazo[1,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one, 8-(5-phénylvalérylamino-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one, 8-(3,3-diméthyluréido)-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one,8- [3-(2-méthoxyphényl)uréido]-5H,10H-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-4- one, 8-(4-méthylpentanoyl)amino-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-4- one,
8-(3-méthylthiouréido)-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one, 8-[3-(2-éthoxycarbonyléthyl)uréido]-5HJ0H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1,2-e]py- razine-4-one, 8-[3-(3-fluorophényl)uréido]-5H, 10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4- one,
8-[3-(2-fluorophényl)uréido]-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4- one, 8-(3-éthyluréido)-5H,10H-imidazo[1 ,2-a] indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one,
10-amino-8-(3-méthyluréido)-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-4- one,
10-hydroxyimino-8-(3-méthyluréido)-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1,2-e] pyrazine-4-one, 8-(3-méthyluréido)-5H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4,10-dione,
8-[3-morpholino-uréido]-5H, 10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one,
8-thiouréido-5H, 10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one,
8-(3-propyluréido)-5HJ 0H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one,
8-(3-isopropyluréido)-5H,10H-imidazo[1,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one, 8-(3-butyluréido)-5H, 10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one,
8-[(2-thiazolin-2-yl)amino]-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4- one,
8-[3-(4-carbométhoxybenzyl)uréido]-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1,2-e]py- razine-4-one, 8-[3-(2-fluorobenzyl)uréido]-5H, 10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4- one,
8-[3-(3-fluorobenzyl)uréido]-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-4- one,
8-[3-(4-fluorobenzyl)uréido]-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4- one,
8-[3-(3-carboxyphényl)uréido]-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4- one,
8-[3-(4-carboxybenzyl)uréido]-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4- one, 8-(1 ,3-diméthyluréido)-5HJ 0H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one, 9-carboxamido-5H,10H-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-4-one,
9-(3-méthyluréido)-5H,10H-imidazo[1,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one,
9-(N-éthylcarboxamido)-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one, acide (4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-9-yl)acé- tique,
N-méthyl-2-(4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-9-yl) acétamide,
N-[(4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-9-yl)méthyl] acétamide, N-méthyl-[4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-8-yl] acétamide, acide 8-N-méthylcarboxamidométhyl-4,5-dihydro-4-oxo-1 OH-imidazo[1 ,2-a] indéno[1 ,2-e]pyrazine-2-carboxylique, acide 8-carboxyméthyl-4,5-dihydro-4-oxo-1 OH-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e] pyrazine-2-carboxylique,
8-(3-méthyluréido)méthyl-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-4-one, acide 9-carboxyméthyl-4,5-dihydro-4-oxo-1 OH-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e] pyrazine-2-carboxylique,
N-benzyl-(4,5-dihydro-4-oxo-1 OH-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-8-yl) carboxamide, acide 8-(N-éthylaminocarbonylméthyl)-4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo[1 ,2- a]indéno [1 ,2-e]pyrazine-2-carboxylique,
8-(N-éthylaminocarbonylméthyl)-4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo[1 ,2- a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-2-carboxylate d'éthyle, acide 9-carboxyméthyl-4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e] pyrazine-2-phosphonique, acide 9-(1 -carboxyéthyl)-4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e] pyrazine-2-carboxylique,
9-(1 H-tétrazole-5-yl-méthyl)-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4- one, acide 9-(1 H-tétrazole-5-yl-méthyl)-4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo[1 ,2-a]indé- no[1 ,2-e]pyrazine-2-carboxylique, acide 9-(1 H-tétrazole-5-yl-méthyl)-4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo[1 ,2-a]indé- no[1,2-e]pyrazine-2-phosphonique, 4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-2,9-diacétique, acide 9-carboxyméthyl-4-oxo-4,5-dihydro-10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]py- razine-2-méthylphosphonique, acide 3-(9-carboxyméthyl-4-oxo-5, 10-dihydro-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]py- razin-2-yl)-propionique, acide (£)-3-(9-carboxyméthyl-4-oxo-5,10-dihydro-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2- e]pyrazine-2-yl)-acrylique, acide 4-oxo-9-phosphonométhyl-5,10-dihydro-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]py- razine-2-carboxylique, acide 2-(4-carboxyphényl)-4-oxo-4,5-dihydro-10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2- e]pyrazine-9-acétique, acide 2-(3-carboxyphényl)-4-oxo-4,5-dihydro-10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2- e]pyrazine-9-acétique, acide 2-(2-carboxyphényl)-4-oxo-4,5-dihydro-10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2- e]pyrazine-9-acétique, 10-( 1 -carboxy-1 -hydroxyméthyl)-8-(3-méthyluréido)-5H, 10H-imidazo[1 ,2-a] indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one, acide 3-[10-(4-oxo-4,5-dihydro-10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazinyl) aminocarbonyl]propionique,
10-(carboxyméthylène)-8-(3-méthyluréido)-5H, 10H-imidazo[1 ,2-a]indéno [1 ,2- e]pyrazine-4-one,
10-amino-10-méthyl-8-(3-méthyluréido)-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e] pyrazine-4-one, acide [8-(3-méthyluréido)-4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e] pyrazine-10-yl]acétique, 10-amino-10-méthyl-8-(3-méthyluréido)-5H, 10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e] pyrazine-4-one, acide (+) [8-(3-méthyluréido)-4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo[1 ,2-a] indéno[1 ,2-e]pyrazine-10-yl]acétique, acide (-) [8-(3-méthyluréido)-4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo[1,2-a] indéno[1 ,2-e]pyrazine-10-yl]acétique, acide 3-{10-[10-méthyl-8-(3-méthyluréido)-4-oxo-4,5-dihydro-1 OH-imi- dazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazinyl]aminocarbonyl}propionique, acide 8-(3-méthyluréido)-4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2- e]pyrazine-2-carboxylique, acide (10'RS)-4-oxo-4-{4'-oxo-4',5,-dihydro-spiro[pyrrolidine-2,10'-10'H-imi- dazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-1 -yl]}-butyrique,
1 ,2,3,4-tétrahydro-6-nitro-2,3-dioxo-benzo[f]quinoxaline-7-sulfonamide
(NBQX), acide décahydro-6-[2-(1 H-tétrazol-5-yl)éthyl]-(3S,4aR,6R,8aR)-3-isoquino- léinecarboxylique (LY 293558),
1,4-dihydro-6-(1H-imidazol-1-yl)-7-nitro-2,3-quinoxalinedione (YM 900 et
YM90K), acide [[3,4-dihydro-7-(4-morpholinyl)-2,3-dioxo-6-(trifluorométhyl)-1(2H)-qui- noxalinyl]méthyl]phosphonique (ZK200775), acide 3,4-dihydro-7-(1H-imidazol-1-yl)-6-nitro-2,3-dioxo-1(2H)-quinoxaline- acétique (YM 872),
1 ,4-dihydro-6,7-dinitro-2,3-quinoxalinedione (DNQX),
1-(4-aminophényl)-3-méthylcarbamoyl-4-méthyl-7,8-méthylènedioxy-3,4- di- hydro-5H-2,3-benzodiazépine (LY 300168),
(-)-3-Acétyl-1-(4-aminophényl)-4-méthyl-7,8-méthylènedioxy-4,5-dihydro-3H-
2,3-benzodiazépine (LY 300164), acide décahydro-6-[2-(1H-tétrazol-5-yl)ethyl]-(3R,4aR,6R,8aR)-3-isoquino- léinecarboxylique (LY 326325), acide décahydro-6-[2-(1 H-tétrazol-5-yl)éthyl]-(3S,4aR,6R,8aR)-3-isoquino- léinecarboxylique (LY 293558), acide décahydro-6-[2-(1H-tétrazol-5-yl)ethyl]-(3R,4aS,6S,8aS)-3-isoquino- léinecarboxylique (LY 215490), acide (6,7-dichloro-1 ,2-dihydro-2-oxo-3-qinolinyl)phosphonique (S176252), le composé Ro48-8587, le composé SH608 leurs sels pharmaceutiquement acceptables et leurs énantiomères lorsqu'ils contiennent un carbone asymétrique.
20 - Association du riluzole ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables et de l'acide 9-carboxyméthyl-4,5-dihydro-4-oxo-10H- imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-2-phosphonique ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.
21 - Utilisation du riluzole ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptablés pour la préparation d'une association selon l'une des revendicartions 12 à 20.
22 - Composition pharmaceutique constituée d'une association du riluzole ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables et d'un ou plusieurs antagonistes des récepteurs AMPA à l'exception du CNQX et du GYKI52466, à l'état pur ou en présence de tout diluant ou adjuvant compatible et pharmaceutiquement acceptable.
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Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003082332A1 (fr) * 2002-03-29 2003-10-09 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Medicament contre le glioblastome
US7045527B2 (en) 2002-09-24 2006-05-16 Amgen Inc. Piperidine derivatives
WO2007066200A2 (fr) * 2005-12-08 2007-06-14 Hybrigenics Sa Inhibiteurs innovants des cysteine-proteases, leurs compositions pharmaceutiques et leurs applications therapeutiques
EP1798232A1 (fr) * 2005-12-08 2007-06-20 Hybrigenics S.A. Inhibiteurs de la cysteine protease, compositions pharmaceutiques et applications therapeutiques

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010113225A1 (fr) * 2009-03-30 2010-10-07 Yutoku Pharmaceutical Industries Co., Ltd. Timbre transdermique contenant du riluzole

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996002544A1 (fr) * 1994-07-20 1996-02-01 Rhone-Poulenc Rorer S.A. DERIVES D'ACIDE IMIDAZO[1,2-a]INDENO[1,2-e]PYRAZINE-2-CARBOXYLIQUE, LEUR PREPARATION ET LES MEDICAMENTS LES CONTENANT
WO1998019674A2 (fr) * 1996-11-05 1998-05-14 Head Explorer Aps Procede de traitement de cephalees du type par tension nerveuse
US5780489A (en) * 1996-08-21 1998-07-14 Brooks; Benjamin Rix Method for treating amyotrophic lateral sclerosis
WO1999034785A2 (fr) * 1998-01-09 1999-07-15 Mor-Research Applications Ltd. Traitement de la dyskinesie

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996002544A1 (fr) * 1994-07-20 1996-02-01 Rhone-Poulenc Rorer S.A. DERIVES D'ACIDE IMIDAZO[1,2-a]INDENO[1,2-e]PYRAZINE-2-CARBOXYLIQUE, LEUR PREPARATION ET LES MEDICAMENTS LES CONTENANT
US5780489A (en) * 1996-08-21 1998-07-14 Brooks; Benjamin Rix Method for treating amyotrophic lateral sclerosis
WO1998019674A2 (fr) * 1996-11-05 1998-05-14 Head Explorer Aps Procede de traitement de cephalees du type par tension nerveuse
WO1999034785A2 (fr) * 1998-01-09 1999-07-15 Mor-Research Applications Ltd. Traitement de la dyskinesie

Non-Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
DEBONO M. W. ET AL: "Inhibition by riluzole of electrophysiological responses mediated by rat kainate and NMDA receptors expressed in Xenopus oocytes", EUROPEAN JOURNAL OF PHARMACOLOGY, vol. 235, 1993, pages 283 - 289, XP002123388 *
HUBERT J. P. ET AL: "Effects of depolarizing stimuli on calcium homeostasis in cultured rat motoneurones", BRITISH JOURNAL OF PHARMACOLOGY, vol. 125, December 1998 (1998-12-01), pages 1421 - 1428, XP000853797 *
KOH, J. Y.: "Antioxidative and proapoptotic effects of riluzole on cultured cortical neurons", JOURNAL OF NEUROCHEMISTRY, vol. 72, no. 2, February 1999 (1999-02-01), pages 716 - 723, XP000853795 *
KRETSCHMER B. ET AL: "Riluzole, a glutamate release inhibitor, and motor behaviour", NAUNYN-SCHMIEDEBERG'S ARCH PHARMACOL, vol. 358, August 1998 (1998-08-01), pages 181 - 190, XP000853909 *
LOUVEL E ET AL: "Therapeutic advances in amyotrophic lateral sclerosis", TRENDS IN PHARMACOLOGICAL SCIENCES,GB,ELSEVIER TRENDS JOURNAL, CAMBRIDGE, vol. 18, no. 6, pages 196-203, XP004094506, ISSN: 0165-6147 *

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003082332A1 (fr) * 2002-03-29 2003-10-09 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Medicament contre le glioblastome
US7750024B2 (en) 2002-03-29 2010-07-06 Astellas Pharma Inc. Remedy for glioblastoma
US7045527B2 (en) 2002-09-24 2006-05-16 Amgen Inc. Piperidine derivatives
WO2007066200A2 (fr) * 2005-12-08 2007-06-14 Hybrigenics Sa Inhibiteurs innovants des cysteine-proteases, leurs compositions pharmaceutiques et leurs applications therapeutiques
EP1798232A1 (fr) * 2005-12-08 2007-06-20 Hybrigenics S.A. Inhibiteurs de la cysteine protease, compositions pharmaceutiques et applications therapeutiques
WO2007066200A3 (fr) * 2005-12-08 2007-09-07 Hybrigenics Sa Inhibiteurs innovants des cysteine-proteases, leurs compositions pharmaceutiques et leurs applications therapeutiques
CN101365702B (zh) * 2005-12-08 2013-03-20 海布里詹尼克斯股份公司 半胱氨酸蛋白酶抑制剂、其药物组合物及其治疗应用

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