JP5597339B2 - オキシカム化合物の使用 - Google Patents
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Description
アルツハイマー病(AD)の病因は、いまだ明らかにされていない。ADの「アミロイド仮説」によれば、アミロイド先駆体タンパク質(APP)の切断において変化が生じる。いわゆるβ-42ペプチドが沈着することにより脳プラークが形成される。また、結果として生じる低灌流ゆえに、神経変性が起こる。
ADはコリン作動性神経の実質的喪失に関与し、アセチルコリンエステラーゼインヒビターはアセチルコリンレベルを増加させるので、残っている神経が活性を維持する(興奮)ように、現在用いられている治療方法はすべて、コリン作動薬、特に、アセチルコリンエステラーゼのインヒビターの投与を含む。しかし、残念なことに、神経の進行性喪失は、この治療によって止めることはできない。
さらに、これらの文献においては、全くシクロオキシゲナーゼ−2インヒビターのみがクレームされる。オキシカム、特にロルノキシカムまたは類縁体化合物はこれらの文献には開示されていない。
WO 93/24115 A1には、非ステロイド性抗炎症薬の投与による、痴呆、特にアルツハイマー病の治療方法が記載されている。多くの他の物質に加えて、オキシカム、特にピロキシカム、イソキシカムおよびスドキシカムが示唆されているが、ロルノキシカムまたは類縁体化合物は示唆されていない。
しかし、これまでに記載された概念のうち、実際にアルツハイマー病(AD)の効率的な治療、とりわけ予防において飛躍的な全身を可能にしたものはない。したがって、ADに対する薬物療法および予防策が依然として緊急に必要とされている。
したがって、本発明は、アルツハイマー病またはアテローム性動脈硬化症の治療または予防用医薬組成物の製造のためのロルノキシカムまたはロルノキシカム類縁体の使用に関する。
ごく最近、末梢血小板が、脳プラークに貯蔵されるβ-42ペプチドの一次源であることが明らかにされている。この発見によれば、ADは、血管疾患として定義されるべきである。この新規な病因学的解釈は、非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)が、ADの症状を軽減することを示す臨床的研究の結果によって支持される。これらの研究は、言い換えると、ADが脳の炎症性疾患であるという仮説に基づいたものであり、炎症症状の種々の原因が言及されている。したがって、1日当たり100〜150 mgのインドメタシンを投与することにより、認知力の劣化を6ヶ月にわたって約9%引き下げることができた。同様に、プロスタグランジンE2誘発性APP発現を減少させると同時に、APPの切断に変化を引き起こすという点において、NSAIDが、APPタンパク質の発現およびプロセシングに影響を及ぼすことが知られている。
NSAIDが引き起こす血小板におけるAPP発現の減少、血漿A-βの減少および非アミロイド形成的可溶性APPの増加による血小板APPの切断における変化、脳血管におけるアミロイドプラークの減少および脳血管低循環の減少もまた、治療効果の基本的メカニズムである。
したがって、本発明は、散発性ADの根底にある原因が血管障害であり、β-42の脳血管貯蔵の一次源が末梢血小板であるという発想に基づく。
本発明の使用のための本質的必須条件の1つは、発明的物質、すなわち、ロルノキシカムまたはロルノキシカム類縁体が、エイコサノイド代謝の中心アイソザイム、すなわちCOX-1およびCOX-2の両方を阻害することである。特に、アイソザイムCOX-2が炎症プロセスに関連するという事実が、COX-2選択的脳で有効な薬の使用を示唆する有力な意見を支持している。しかし、上記新規な発見によれば、COX-1のみを発現している末梢血小板がプラークタンパク質の一次源であるので、本発明によれば、両方の阻害活性が効率的治療および予防薬において提供されなければならない。
本発明の範囲におけるロルノキシカムまたはロルノキシカム類縁体の有効性は、従来技術、特にWO 01/78721 A1において提供された発見を考慮すると、ここに記載されたオキシカム、特にメロキシカム、ペロキシカム、イソキシカムおよびテロキシカムは、Aβ42の発現に影響を及ぼすことができなかったか、またはそれらを増加すらさせたかのいずれかであるので、驚くべきことでもあった。
シクロオキシゲナーゼ−1およびシクロオキシゲナーゼ−2(COX-1およびCOX-2)を阻害すること;
生理的条件下で血液脳関門を通過できないこと;および
アミロイド先駆体タンパク質(APP)のプロスタグランジンE2誘発性誘発を減少させること;である。
で示される、EP 0 001 113 A1 (B1)に記載のチエノチアジン誘導体;さらに好ましいのは、一般式(II):
[ここで、Zは、単結合またはCH2を表す;R1は、水素または過フッ化されてもよい直鎖もしくは分枝鎖の必要に応じて不飽和の低級アルキル残基であり;R2およびR3は独立して、水素、過フッ化されてもよい直鎖または分枝鎖の必要に応じて不飽和の低級アルキル残基、低級アルコキシ、低級アルキルチオまたはハロゲンである]
ならびにその光学的に純粋な鏡像異性体および医薬的に有用な塩である。
を一般式(II)または(III)の化合物(ここで、Z=単結合およびR1=水素)に還元的に変換し、必要に応じてエナンチオマー的に純粋な1-フェニルエチル-イソシアネートと反応させて一般式(Va)または(Vb):
医薬的に使用可能な塩は、たとえば、塩酸、臭化水素酸、硫酸などの無機強酸の塩、ならびにたとえば、フマル酸、クエン酸、セバシン酸などの有機酸の塩である。
6-クロロ-4-(1-(エトキシカルバモイルオキシ)-エトキシ)-2-メチル-N-(2-ピリジル)-2H-チエノ-(2,3-e)-1,2-チアジン-3-カルボン酸アミド-1,1-ジオキシド;
6-クロロ-4-ヒドロキシ-2-メチル-3-(2-ピリジル-カルバモイル)-2H-チエノ[3,2-e]1,2-チアジン-1,1-ジオキシド;
(+)-[3aα,8bα)]-1,2,3,3a,4,8b-ヘキサヒドロピロロ[2',3':3,4]シクロペンタ[1,2-b]ピリジン-ジヒドロキシクロリド;
(+)-[3aS-(3aα,8bα)]-1,2,3,3a,4,8b-ヘキサヒドロピロロ-[3',2':4,5]シクロペンタ[1,2-c]ピリジン-ジヒドロキシクロリド;
(-)-[3aR-(3aα,8bα)]-1,2,3,3a,4,8b-ヘキサヒドロピロロ-[3',2':4,5]-シクロペンタ[1,2-c]ピリジン-ジヒドロキシクロリド;
(-)-[3aα,8bα]-1,2,3,3a,4,8b-ヘキサヒドロピロロ-[2',3':3,4]-シクロペンタ[1,2-b]ピリジン-ジヒドロキシクロリド;
(-)-[(3aα,8bα)]-1,2,3,3a,4,8b-ヘキサヒドロ-1-メチル-ピロロ-[2',3':3,4]-シクロペンタ[1,2-b]ピリジン-ジヒドロキシクロリド;
(+)-[3aS-(3aα,8bα)]-1,2,3,3a,4,8b-ヘキサヒドロ-1-メチル-ピロロ-[3',2':4,5]-シクロペンタ[1,2-c]ピリジン-ジヒドロキシクロリド;
(+)-[3aα,8bα]-1,2,3,3a,4,8b-ヘキサヒドロ-1-メチル-ピロロ-[2',3':3,4]-シクロペンタ[1,2-b]ピリジン-ジヒドロキシクロリド;
(+)-[3aS-(3aα,8bα)]-1,2,3,3a,4,8b-ヘキサヒドロ-1-メチル-ピロロ-[3',2':4,5]シクロペンタ[1,2-c]ピリジン-ジヒドロキシクロリド;
である。
本発明によれば、本発明をもたらすロルノキシカムまたはロルノキシカム類縁体の薬力学的特殊性は、以下の通りである。
ロルノキシカムの特別の発明適合性を引き起こす1つの特に重要な特性は、この物質がエイコサノイド代謝の中心的アイソザイム、すなわち、COX-1およびCOX-2の両方を阻害するという事実に存在する。COX-1のみを発現している末梢血小板が、プラークタンパク質の一次源であるという、今後は創立された事実が、COX-1を有意に阻害するロルノキシカムおよびその類縁体それぞれの発明的適用の優秀さの理由である。
さらに、ロルノキシカムは、特に高い固有活性をもつ活性物質である。ADおよびアテローム性動脈硬化症それぞれの予防のための療法は、長期間にわたって持続しなければならないので、身体に適用する活性物質の量が少ないということが、さらなる利点を構成する。
ロルノキシカムを用いるADの予防療法が長期型であるゆえに、ロルノキシカムの血漿半減期が短いことは、このことによって血液中の蓄積が生じないので特別な利点である。同様に、活性物質の胃腸およびその他における寛容性が良好であることは周知であるが、非常に重要なものである。したがって、百万もの処方箋の中で、重篤な望ましくない事態が報告されているのは10例以下であり、使用法の観察中に見出された副作用は、0.05%をはるかに下回っている(これまでのところ、すべての副作用は再び治療することができた)。
ADおよびアテローム性動脈硬化症の治療のために特に好ましい一群における活性物質ロルノキシカムの薬力学的および薬物動態学的特性のこのような組み合わせは、他の今までに公知の物質のいずれにおいても同等の程度では見出されていない。
後記実施例ならびに図面を用いて本発明をより詳しく説明するが、それらによって本発明が限定されるものではない。
1.1.:インビトロでのAPP切断における特異的影響の特徴決定
1.1.1.:神経細胞系(SH-SY5Y)でのAPPプロセシングにおけるロルノキシカムの影響
アミロイドβ-42ペプチドの放出(NSAIDにより減少)
非アミロイドsAPPαタンパク質の放出(NSAIDにより増加)
APPホロタンパク質の発現(NSAIDにより減少)
アルツハイマー病を患っている患者の末梢血小板において、非アミロイドsAPPαタンパク質が低い量で生産されることも実証されている(Colciaghi ら, Mol. Med. 8 (2002), 67-74)。NSAIDによって、非アミロイドsAPPαタンパク質の発現を、神経細胞において増加することができる(Avramovichら, J. Biol. Chem. 277 (2002), 31466-73)。これらの2つの研究の結果から、ロルノキシカムの特異的活性を末梢部で観察するのに非アミロイドsAPPαタンパク質が非常に適しているということが予想される。
1.2.1.:インビトロでのヒト血小板でのAPPプロセシングにおけるロルノキシカムの影響
*活性化血小板の非アミロイドsAPPαタンパク質の放出
1.2.2.:インビボでのアルツハイマー病患者のヒト血小板のAPP発現におけるロルノキシカムの影響
*APPホロタンパク質の発現
(このパラメーターは、前頭皮質におけるAPPホロタンパク質の発現量が増加し(Goldeら, Nueron 4 (1990), 253-267)、NSAIDがその発現を低下させることができるので、ロルノキシカムがAPPプロセシングにおいて特異的影響をもたない場合に意味がある。進行中の研究において、アルツハイマー病患者の血小板においてAPPホロタンパク質の発現が増加することも実証されている。)
*ロルノキシカムの処置の前および後における、アルツハイマー病患者の血小板のAPP比
*活性化血小板の非アミロイドsAPPαタンパク質の放出
これらの研究は、神経細胞におけるロルノキシカムの仮定効果についての末梢血血小板でのインビボモニタリングを目的とする。
ロルノキシカム療法の前後におけるアルツハイマー病患者と健康な個人との血小板プロテオームの比較
これらの研究は、ヒト血小板におけるロルノキシカムの効果のインビボタンパク質プロファイリングを目的とした。
ロルノキシカム処置血小板と非処置コントロール血小板との血小板プロテオームの比較
この実施例は、シクロオキシゲナーゼインヒビターであるロルノキシカムによって直接影響を受ける血小板タンパク質の特徴決定を目的とする。
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- アルツハイマー病(AD)の治療または予防用医薬組成物を製造するための、ロルノキシカムの使用。
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