ES2271893T3 - Utilizacion de compuestos de lornoxicam o analogos de lornoxicam. - Google Patents

Utilizacion de compuestos de lornoxicam o analogos de lornoxicam. Download PDF

Info

Publication number
ES2271893T3
ES2271893T3 ES04734972T ES04734972T ES2271893T3 ES 2271893 T3 ES2271893 T3 ES 2271893T3 ES 04734972 T ES04734972 T ES 04734972T ES 04734972 T ES04734972 T ES 04734972T ES 2271893 T3 ES2271893 T3 ES 2271893T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
lornoxicam
cox
app
methyl
pyridyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES04734972T
Other languages
English (en)
Inventor
Dieter Binder
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
BINDER EVA HF
Original Assignee
BINDER EVA HF
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by BINDER EVA HF filed Critical BINDER EVA HF
Application granted granted Critical
Publication of ES2271893T3 publication Critical patent/ES2271893T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Abstract

Utilización de lornoxicam o análogos de lornoxicam: - que inhiben la ciclooxigenasa 1 y la ciclooxigenasa 2 (COX 1 y COX 2); - que no pueden atravesar la barrera hemato-encefálica en condiciones fisiológicas; y - que reducen la inducción de la proteína precursora del amiloide (APP) inducida por la prostaglandina E2, para la elaboración de una composición farmacéutica con el fin de tratar o prevenir la enfermedad de Alzheimer (EA) o la arteriosclerosis.

Description

Utilización de compuestos de lornoxicam o análogos de lornoxicam.
La invención se refiere a la elaboración de composiciones farmacéuticas para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer y la arteriosclerosis.
La etiología de la enfermedad de Alzheimer (EA) está todavía hoy sin esclarecer. Según la "hipótesis amiloide" de la EA, se produce una modificación en la escisión de la proteína precursora del amiloide (APP). El péptido denominado \beta-42 se deposita, dando lugar a la formación de placas cerebrales. Como consecuencia, también de la hipoperfusión resultante de ello, se produce una degeneración neuronal.
Todos los métodos de tratamiento aplicados actualmente comprenden la administración de agentes colinérgicos, sobre todo, inhibidores de la acetilcolinesterasa, dado que la EA va unida a pérdidas considerables de neuronas colinérgicas y los inhibidores de la acetilcolinesterasa aumentan el nivel de acetilcolina, de manera que las neuronas restantes permanecen activadas ("disparan"). Con este tratamiento no se puede parar, desgraciadamente, la pérdida progresiva de neuronas.
Otras moléculas objetivo cuya alteración se discute y es objeto de prueba actualmente en el contexto de una terapia de la EA son sustancias moduladoras de la secretasa, sobre todo, inhibidores de la \beta- y \gamma-secretasa, inhibidores de la biosíntesis del colesterol, inhibidores de la agregación de amiloides, en procedimientos inmunológicos, sobre todo, con el péptido A-\beta o anticuerpos contra dicho péptido, la inhibición de la expresión de APP, el aumento de la eliminación ("clearance") de APP, la modulación de la fosforilación de la proteína Tau y la disminución del nivel de seroamiloide P (Wolfe, Nat. Rev. Drug Discov 1 (2002) 859-866).
En las patentes US 2002/0052407 A1, US 6 187 756 B1 y US 6 184 248 B1 se dan a conocer mezclas de sustancias, que contienen fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE), para inhibir la expresión anormal de la proteína precursora del amiloide (APP) que está relacionada, como es sabido, con la enfermedad de Alzheimer. Por medio de ensayos in vitro e in vivo se pudo demostrar en los ejemplos que las sustancias, según la invención, inhiben la sobreexpresión de APP. Las tres patentes sugieren la utilización de fármacos antiinflamatorios no esteroideos que solamente inhiben la ciclooxigenasa-2, pero no la ciclooxigenasa-1 para prevenir o curar eventualmente la enfermedad de Alzheimer.
Además, en estas patentes se reivindican exclusivamente inhibidores de la ciclooxigenasa-2. Los oxicamos y, en especial, lornoxicam o compuestos análogos no se dan a conocer en ellos.
En la patente WO 93/24115 A1 se describe un método para el tratamiento de la demencia, especialmente, de la enfermedad de Alzheimer mediante la administración de fármacos antiinflamatorios no esteroideos. En este contexto, se propusieron, además de una serie de otras sustancias, también oxicamos, sobre todo, piroxicam, isoxicam y sudoxicam, pero no lornoxicam o compuestos análogos.
En la patente WO 01/78721 A1 se describe un método para la prevención o la curación de la enfermedad de Alzheimer mediante la administración de sustancias que reducen el contenido del polipéptido \beta-amiloide (A\beta) A\beta_{42}. Dado que la alta tasa de expresión de A\beta_{42}, se considera responsable del origen de la enfermedad de Alzheimer, se puede influir positivamente en el desarrollo de la enfermedad, reduciendo este polipéptido. En esta patente se describe asimismo un ensayo en el que se muestra la influencia de diferentes AINEs sobre las tasas de expresión de dos polipéptidos A\beta, concretamente A\beta_{40} y A\beta_{42}. Del mismo se desprende que los oxicamos, sobre todo, meloxicam, peroxicam, isoxicam y tenoxicam (no se mencionan, en este caso, lornoxicam ni compuestos análogos) no influyen sobre la expresión de A\beta_{42} o que incluso aumentan su expresión. Por lo tanto, el experto podría deducir de esta patente que la utilización de los oxicamos no ha resultado ventajosa para reducir A\beta_{42}.
Por la patente US 2002/0119193 A1 se dan a conocer composiciones farmacéuticas que contienen, entre otros, inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa-2, y que se usan para el tratamiento de varias enfermedades, entre ellas también la enfermedad de Alzheimer. De acuerdo con esta patente, los inhibidores de la ciclooxigenasa-2 de la invención presentan ventajas con respecto a los agentes antiinflamatorios no esteroideos tradicionales. De esta manera, las enseñanzas de esta patente también nos alejan de la utilización de oxicamos, que inhiben tanto la ciclooxigenasa-1 como también la ciclooxigenasa-2.
Ninguno de los conceptos descritos hasta el momento ha hecho posible, sin embargo, un verdadero avance en el tratamiento eficaz y, sobre todo, en la prevención de la EA. Por lo tanto, sigue existiendo una necesidad urgente de medidas farmacológicas para tratar y prevenir la EA.
Por tanto, la presente invención se refiere a la utilización de lornoxicam o análogos de lornoxicam para la elaboración de un compuesto farmacéutico para tratar o evitar la enfermedad de Alzheimer (EA) o la arteriosclerosis.
Sólo hace poco se ha descubierto que plaquetas sanguíneas periféricas son la fuente primaria del péptido \beta_{42} - depositado en las placas cerebrales. Con este conocimiento se ha de definir la EA como una enfermedad vascular. La nueva interpretación etiológica queda apoyada por los resultados de estudios clínicos, que muestran que los fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) alivian los síntomas de la EA. Estos estudios se basaron, a su vez, en la hipótesis de que la EA es una enfermedad inflamatoria del cerebro, mencionándose, a su vez, diferentes causas para las manifestaciones inflamatorias. Mediante la administración diaria de 100-150 mg de indometacina se pudo reducir la pérdida cognitiva en aproximadamente un 9% durante 6 meses. Asimismo, es conocido que los AINEs influyen sobre la expresión proteínica y el procesamiento de APP, reduciendo la expresión de APP inducida por la prostaglandina E2 y provocando, simultáneamente, modificaciones en la escisión de APP.
En ensayos con ibuprofeno e indometacina se pudo demostrar que el contenido en péptido amiloide \beta42 fue reducido y el de la APP soluble no amiloidogénica fue aumentado. Del hecho de que las plaquetas sanguíneas son una fuente primaria de las proteínas en placas amiloides resulta, del mismo modo, una relación con las enfermedades arterioscleróticas.
La reducción de la expresión de APP en plaquetas sanguíneas provocada por los AINEs, la modificación de la escisión de APP en plaquetas conjuntamente con una reducción del plasma A-\beta y un aumento de la APP soluble no amiloidogénica, la reducción de las placas amiloides en los vasos cerebrales y la hipoperfusión cerebrovascular reducida constituyen, también en este caso, los mecanismos básicos del efecto terapéutico.
La presente invención se basa, por lo tanto, en la idea de que un trastorno vascular es origen de la EA esporádica y de que las plaquetas sanguíneas periféricas son la fuente primaria del depósito cerebrovascular de \beta-42.
Mediante la utilización, de acuerdo con la invención, se inhibe de forma selectiva la expresión de APP en las plaquetas sanguíneas y se altera la escisión de APP en plaquetas, bajando el nivel del plasma A-\beta y subiendo el nivel de la APP soluble no amiloidogénica. Debido a la reducida formación de placas en los vasos cerebrales, no se produce ninguna hipoperfusión cerebrovascular, lo cual se traduce en una reducción de la neurodegeneración.
Una de las premisas esenciales para la utilización, de acuerdo con la invención, es que la sustancia de la invención, es decir, el lornoxicam o un análogo de lornoxicam, inhibe ambas isoenzimas centrales del metabolismo eicosanoide, es decir, COX-1 y COX-2. En especial, el hecho de que la isoenzima COX-2 está relacionada con procesos inflamatorios ha sugerido, de acuerdo con la doctrina imperante hasta este momento, la utilización de fármacos COX-2 selectivos, capaces de pasar al cerebro. Pero dado que, de acuerdo con los nuevos conocimientos antes mencionados, las plaquetas sanguíneas periféricas, que sólo expresan COX-1, son la fuente primaria de la proteína de las placas, ambas actividades inhibidoras tienen que estar presentes, de acuerdo con la invención, en un fármaco eficaz para el tratamiento y la prevención.
Dado que COX-2 también se expresa en el cerebro en forma constitutiva, y en vista de la presencia periférica de las plaquetas sanguíneas, la capacidad de pasar al cerebro no solamente se ha de considerar como no deseable sino, al contrario, se ha de considerar incluso un inconveniente, porque la inhibición de una enzima expresada constitutivamente provoca generalmente la inhibición de procesos fisiológicos y, por lo tanto, puede producir efectos secundarios del fármaco. De esta manera, también la propiedad del medio a utilizar, de acuerdo con la invención, de no atravesar la barrera hemato-sanguínea, constituye una característica importante, según la invención.
La efectividad de lornoxicam o análogos de lornoxicam en el marco de la presente invención ha sido sorprendente, sobre todo, en vista del estado de la técnica, especialmente, en vista de los resultados de los ensayos, según la patente WO 01/78721 A1, dado que los oxicamos descritos en el mismo, sobre todo meloxicam, peroxicam, isoxicam y teroxicam, no alteran la expresión de A\beta_{42}, o bien la han incrementado incluso.
De acuerdo con la presente invención, el lornoxicam y sus análogos, sin embargo, han mostrado ser muy ventajosos en el tratamiento y, sobre todo, en la prevención o la ralentización del avance de la EA y de la arteriosclerosis. En el marco de la presente invención, se consideran "análogos de lornoxicam" todas aquellas sustancias que - derivadas de la estructura del lornoxicam - presentan en las plaquetas sanguíneas periféricas, en principio, el mismo efecto con respecto al A\beta-42, o un efecto comparable y que, precisamente:
- inhiben la ciclooxigenasa-1 y la ciclooxigenasa-2 (COX-1 y COX-2),
- no pueden atravesar la barrera hemato-encefálica en condiciones fisiológicas, y
- reducen la inducción de la proteína precursora del amiloide (APP) inducida por la prostaglandina E2.
Los ejemplos para análogos de lornoxicam de este tipo son éteres de enol del 6-cloro-4-hidroxi-2-metil-N-(2-piridil)-2H-tieno(2,3-e)-1,2-tiazin-3-carboxamida-1,1-dióxido (tal como se describen en la patente EP 0 313 935 A1 y, sobre todo, como se reivindican por la patente EP 0 313 935 B1), 4-hidroxi-2-metil-3-(2-piridilcarbamoil)-6-trifluormetil-2H-tieno[2,3-e]-1,2-tiozina-1,1-dióxido (tal como se describe en la patente EP 0 103 142 A1 y, sobre todo, como se reivindica en la patente EP 0 103 142 B1); derivados de la tienotiazina, según la patente EP 0 001 113 A1 (B1) con la fórmula general I:
1
en la que A forma con los dos átomos de carbono del anillo de tiamina uno de los grupos
2
y en la que la línea de trazos indica el doble enlace, que existe en los primer y último casos, R^{1} significa alquilo inferior; R^{2} significa 2-tiazolilo, 4-metil-2-tiazolilo, 4,5-dimetil-2-tiazolilo, 5-metil-1,3,4-tiadiazolilo, 2-pirazinilo, 2-pirimidinilo, 1,2,4-triazin-3-ilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 3-metil-2-piridilo, 4-metil-2-piridilo, 5-metil-2-piridilo, 6-metil-2-piridilo, 4,6-dimetil-2-piridilo, 5-isoxazolilo, 5-metil-3-isoxazolilo, 3,4-dimetil-5-isoxazolilo, 2,6-dimetil-4-pirimidinilo, 1,2,3,4-tetrazol-5-ilo o un resto fenilo sustituido, en su caso, por halógeno, hidroxi, alquilo inferior, trifluorometil o alcoxi inferior; y R^{3} significa halógeno, así como las sales del mismo, designando el término "alquilo inferior" grupos de hidrocarburos saturados de cadena recta o ramificada con 1-4 átomos de carbono tal como, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo y t-butilo, el término "alcoxi inferior" se refiere a grupos de oxi de hidrocarburos con hasta 4 átomos de C y el término "halógeno" se refiere a los 4 halógenos cloro, bromo, fluoro y yodo; de modo muy preferente, R^{3} significa cloro o bromo, siento cloro muy preferente; R^{1} significa, preferentemente, el grupo metilo, R^{2} representa preferentemente 2-tiazolilo, 5-isoxazolilo ó 2-piridilo; A es preferentemente el grupo
3
Otros ejemplos preferentes de análogos de lornoxicam, según la invención, son objetos de las patentes AT 400 567 B y AT 400 437 B, especialmente, las sustancias descritas en las reivindicaciones 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ó 12 de la patente AT 400 567 B y las descritas en las reivindicaciones 2, 3 ó 4 de la patente AT 400 437 B. Otros análogos de lornoxicam preferentes, de acuerdo con la presente invención, se dan a conocer por la patente EP 0 657 459 A1, en especial, las sustancias reivindicadas en las reivindicaciones 2, 3 y 4.
Las sales, que se pueden utilizar farmacéuticamente, son las de ácidos inorgánicos fuertes tal como, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, etc., pero también aquellas de ácidos orgánicos tal como, por ejemplo, ácido fumárico, ácido cítrico, ácido sebácico, etc.
De modo preferente, la administración de la sustancia no ha de provocar graves acontecimientos adversos, es decir, debe carecer de efectos secundarios indeseados. De esta manera, es posible la toma preventiva de esta sustancia para evitar la EA o la arteriosclerosis, sin que el paciente tenga que hacer frente a reacciones secundarias indeseadas. La prevención es indicada, sobre todo, para aquellas personas que tienen un riesgo especial de desarrollar la EA o arteriosclerosis, sea debido a circunstancias genéticas (acumulación familiar de enfermedades de este tipo) o bien por otros parámetros. Para la definición de la inexistencia de efectos secundarios, de acuerdo con la presente invención, se pueden consultar las definiciones de los manuales farmacéuticos y obras de referencia pertinentes. En las observaciones de aplicación ("Anwendungsbeobachtungen") los efectos secundarios deberían situarse, por ejemplo, por debajo de 1%, preferentemente, debajo de 0,5%, más preferentemente, debajo de 0,1% y, especialmente, debajo de 0,05%. Las sustancias de la invención pueden ser combinadas, en su caso, con otros fármacos, especialmente con aquellos que contrarrestan eventuales efectos negativos tal como, por ejemplo, propiedades irritantes de la mucosa gástrica (por ejemplo, antiácidos, antagonistas del receptor H2, inhibidores de bomba protónica, etc.). Esto se ha de tener en cuenta, sobre todo, en aplicaciones de larga duración.
Las sustancias muy preferentes a utilizar en el marco de la presente invención son, además de lornoxicam, sobre todo, el 6-cloro-4-(1-(etoxicarbamoiloxi)etoxi)-2-metil-N-(2-piridil)-2H-tieno(2,3-e)-1,2-tiazin-3-carboxamida-1,1-dióxido y el 6-cloro-4-hidroxi-2-metil-3-(2-piridil-carbamoil)-2H-tieno(2,3-e)-1,2-tiazina-1,1-dióxido.
De acuerdo con la invención, la ventaja particular de la aplicación de lornoxicam, así como de los análogos de lornoxicam, resulta de una combinación muy ventajosa de las propiedades farmacodinámicas y farmacocinéticas de este principio activo.
De acuerdo con la presente invención, las particularidades farmacodinámicas de lornoxicam o de sus análogos, que se deben a la misma, son las siguientes:
Una propiedad muy importante, que hace que lornoxicam sea especialmente apropiado, según la invención, reside en el hecho de que la sustancia activa inhibe ambas isoenzimas centrales del metabolismo eicosanoide, es decir, COX-1 y COX-2. El hecho, ahora establecido, de que las plaquetas sanguíneas periféricas, que sólo expresan COX-1, constituyen la fuente primaria de la proteína de las placas, es la condición para la superioridad de la aplicación de lornoxicam o de sus análogos, según la invención, que presenta una inhibición significativa de COX-1.
Lornoxicam es, además, una sustancia activa con muy alta actividad intrínseca. Dado que una terapia para la prevención de EA o arteriosclerosis se ha de realizar durante un período de tiempo prolongado, el hecho de que la sustancia activa sólo represente una pequeña carga para el organismo constituye otra ventaja.
Además, el lornoxicam no es capaz de atravesar la barrera hemato-encefálica (Pruss y otros, 3. Interscience World Conference on Inflammation, Monte Carlo (1989), Abstract 41).
En vista de la terapia preventiva de la EA con lornoxicam a lo largo de un período de tiempo prolongado, la breve semivida de lornoxicam en plasma constituye una ventaja especial ya que, debido a ello, no se produce ninguna acumulación en la sangre. Asimismo, la conocida buena tolerabilidad, gastrointestinal y demás, de la sustancia activa reviste gran importancia. Entre un millón de prescripciones se producen menos de 10 acontecimientos adversos graves notificados, y los efectos secundarios, que se registran en las observaciones de aplicación, representan mucho menos del 0,05% (habiéndose podido restablecer, hasta el momento, todos los casos en los que aparecieron efectos secundarios).
La combinación mencionada de propiedades farmacodinámicas y farmacocinéticas de la sustancia activa lornoxicam en una asociación especialmente favorable para la terapia de la EA y de enfermedades arterioscleróticas no se encuentra en ninguna otra sustancia activa conocida hasta el momento de forma comparable.
A continuación, se explica más detalladamente la invención por medio de los siguientes ejemplos, así como las figuras de los dibujos.
Éstos muestran:
En las figuras 1, 2 y 3 la vía del ácido araquidónico y cómo la misma está relacionada con COX-1 y COX-2;
en la figura 4, el efecto inhibidor de COX que presentan algunas sustancias;
en la figura 5, la farmacocinética del lornoxicam en jóvenes voluntarios sanos tras la toma de una monodosis oral;
en la figura 6, la inhibición de TXB2 derivado de COX-1 a partir de sangre completa durante la coagulación mediante lornoxicam; y
en la figura 7, la inhibición de la formación de eicosanoide en células HEL (COX-1) y células Mono Mac 6 estimuladas por LPS (COX-2) mediante lornoxicam.
Ejemplos Ejemplo 1 La acción de lornoxicam sobre el procesamiento de APP in vitro e in vivo 1.1 Caracterización de la influencia específica en la escisión de APP in vitro 1.1.1. La influencia del lornoxicam en el procesamiento de APP en una línea celular neuronal (SH-SY5Y)
Liberación del péptido amiloide \beta_{42} (reducida por AINEs)
Liberación de la proteína sAPP\alpha no amiloide (aumentada por AINEs)
Expresión de la holoproteína APP (reducida por AINEs)
\vskip1.000000\baselineskip
1.2 Caracterización de trombocitos humanos como modelo periférico para la acción de lornoxicam sobre células nerviosas
En los trombocitos periféricos de pacientes con Alzheimer se ha detectado que la proteína sAPP\alpha no amiloide también se produce en menor grado (Colciaghi y otros, Mol. Med. 8 (2002), 67-74). La expresión de la sAPP\alpha no amiloide puede ser aumentada por los AINEs en las células nerviosas (Avramovich y otros, J. Biol. Chem. 277 (2002), 31466-73). Los resultados de ambos estudios hacen suponer que la proteína sAPP\alpha no amiloide es muy apta para observar la acción específica de lornoxicam de modo periférico.
\vskip1.000000\baselineskip
1.2.1 La influencia del lornoxicam en el procesamiento de APP en trombocitos humanos in vitro
- Liberación de la proteína sAPP\alpha no amiloide de trombocitos activados
\vskip1.000000\baselineskip
1.2.2 La influencia de lornoxicam sobre la expresión de APP en trombocitos humanos de pacientes con Alzheimer in vivo
- Expresión de la holoproteína APP
(Este parámetro será significativo si el lornoxicam no altera específicamente el procesamiento de APP, dado que la expresión de la holoproteína APP aumenta en el córtex frontal (Golde y otros, Neuron 4 (1990), 253-267) y los AINEs pueden reducir esta expresión. En un estudio en curso también se ha detectado una mayor expresión de holoproteína APP en trombocitos de pacientes con Alzheimer.
- La relación de APP de los trombocitos de pacientes con Alzheimer, antes y después del tratamiento con lornoxicam
- Liberación de la proteína sAAP\alpha no amiloide de trombocitos activados
El objetivo de estos estudios es el monitoreo in vivo en trombocitos sanguíneos periféricos para la acción postulada del lornoxicam en células nerviosas.
\vskip1.000000\baselineskip
2.2 Determinación del perfil proteico (Proteómica) de trombocitos humanos tras la administración in vivo de lornoxicam
Comparación del proteoma de los trombocitos de pacientes con Alzheimer y pacientes sanos, antes y después de una medicación con lornoxicam.
El objetivo de estos estudios es la determinación del perfil proteico in vivo de la acción del lornoxicam en trombocitos humanos.
\vskip1.000000\baselineskip
2.3 La influencia del lornoxicam en farmacoproteomas de trombocitos humanos in vitro: La determinación del perfil proteico (Proteómica) de trombocitos humanos tras la incubación in vitro con lornoxicam
Comparación del proteoma de trombocitos de control tratados y no tratados con lornoxicam.
El objetivo de este ejemplo es la caracterización de las proteínas de los trombocitos que están directamente afectadas por el lornoxicam y su efecto inhibidor de la ciclooxigenasa.

Claims (3)

1. Utilización de lornoxicam o análogos de lornoxicam:
- que inhiben la ciclooxigenasa 1 y la ciclooxigenasa 2 (COX 1 y COX 2);
- que no pueden atravesar la barrera hemato-encefálica en condiciones fisiológicas; y
- que reducen la inducción de la proteína precursora del amiloide (APP) inducida por la prostaglandina E2,
para la elaboración de una composición farmacéutica con el fin de tratar o prevenir la enfermedad de Alzheimer (EA) o la arteriosclerosis.
2. Utilización, según la reivindicación 1, caracterizada porque la administración de la sustancia conlleva graves efectos secundarios indeseados en menos de 1%, preferentemente, menos de 0,5%, más preferentemente, menos de 0,1% y, en especial, menos de 0,05% de los pacientes.
3. Utilización, según la reivindicación 1 ó 2, caracterizada porque el análogo de lornoxicam se elige del grupo del 6-cloro-4-(1-(etoxicarbamoiloxi)etoxi)-2-metil-N-(2-piridil)-2H-tieno(2,3-e)-1,2-tiazin-3-carboxamida-1,1-dióxido y el 6-cloro-4-hidroxi-2-metil-3-(2-piridil-carbamoil)-2H-tieno(2,3-e)-1,2-tiazina-1,1-dióxido.
ES04734972T 2003-05-27 2004-05-27 Utilizacion de compuestos de lornoxicam o analogos de lornoxicam. Expired - Lifetime ES2271893T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
AT0081903A AT413944B (de) 2003-05-27 2003-05-27 Verwendung von oxicam-verbindungen
ATA819/2003 2003-05-27

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2271893T3 true ES2271893T3 (es) 2007-04-16

Family

ID=33479909

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES04734972T Expired - Lifetime ES2271893T3 (es) 2003-05-27 2004-05-27 Utilizacion de compuestos de lornoxicam o analogos de lornoxicam.

Country Status (13)

Country Link
US (2) US8129370B2 (es)
EP (1) EP1626726B1 (es)
JP (1) JP5597339B2 (es)
KR (1) KR101134244B1 (es)
CN (3) CN1842338A (es)
AT (2) AT413944B (es)
CA (1) CA2526816C (es)
DE (1) DE502004001499D1 (es)
DK (1) DK1626726T3 (es)
ES (1) ES2271893T3 (es)
PL (1) PL1626726T3 (es)
RU (1) RU2366425C2 (es)
WO (1) WO2004105766A2 (es)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4845139B2 (ja) * 2004-04-29 2011-12-28 エヴァ・ビンダー エナンチオマー的に純粋なヘキサヒドロピロロシクロペンタピリジン誘導体
AU2009313851A1 (en) * 2008-11-13 2010-05-20 Modgene, Llc Modification of amyloid-beta load in non-brain tissue
EP2776035B1 (en) 2011-11-01 2016-08-10 Modgene, Llc Compositions and methods for reduction of amyloid-beta load
CN115227655A (zh) * 2022-08-17 2022-10-25 海南锦瑞制药有限公司 注射用氯诺昔康的制备方法

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU518216B2 (en) * 1977-09-06 1981-09-17 Hafslund Nycomed Pharma Aktiengesellschaft Thienothiazine derivatives
JPS58146040A (ja) * 1982-02-24 1983-08-31 Pioneer Video Kk 光学式情報記録原盤
DE3371082D1 (de) 1982-09-09 1987-05-27 Hoffmann La Roche Thieno(2,3-e)-1,2-thiazine derivatives
NZ226477A (en) 1987-10-29 1990-07-26 Cl Pharma Substituted thieno (2,3-e)-1,2 thiazine derivatives and pharmaceutical compositions
US5192753A (en) * 1991-04-23 1993-03-09 Mcgeer Patrick L Anti-rheumatoid arthritic drugs in the treatment of dementia
AT400437B (de) * 1993-12-14 1995-12-27 Chem Pharm Forsch Gmbh Neue n-heterocyclische thienothiazincarboxamide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
US5643960A (en) * 1994-04-15 1997-07-01 Duke University Method of delaying onset of alzheimer's disease symptoms
US6184248B1 (en) * 1996-09-05 2001-02-06 Robert K. K. Lee Compositions and methods for treatment of neurological disorders and neurodegenerative diseases
WO1998009523A1 (en) * 1996-09-05 1998-03-12 Massachusetts Institute Of Technology Compositions and methods for treatment of neurological disorders and neurodegenerative diseases
CA2382547A1 (en) * 1999-09-21 2001-03-29 Stephen R. Hanson Methods and compositions for treating platelet-related disosders
EP1284729A4 (en) * 2000-04-13 2007-12-19 Mayo Foundation REDUCTION AGENTS OF A (BETA) 42
US6429223B1 (en) * 2000-06-23 2002-08-06 Medinox, Inc. Modified forms of pharmacologically active agents and uses therefor
PE20020322A1 (es) * 2000-08-18 2002-05-10 Pharmacia Corp Formulacion oral de rapida disolucion de un inhibidor de la ciclooxigenasa 2
JP2002363104A (ja) 2001-04-04 2002-12-18 Sankyo Co Ltd 炎症性サイトカイン産生抑制剤の新規医薬用途
US7008614B2 (en) * 2001-08-20 2006-03-07 Fuji Photo Film Co., Ltd. Liposome containing hydrophobic iodine compound and X-ray contrast medium for radiograph comprising the liposome
US20030225054A1 (en) * 2002-06-03 2003-12-04 Jingwu Duan Combined use of tace inhibitors and COX2 inhibitors as anti-inflammatory agents

Also Published As

Publication number Publication date
EP1626726B1 (de) 2006-09-13
ATA8192003A (de) 2005-11-15
US20090239852A1 (en) 2009-09-24
WO2004105766A2 (de) 2004-12-09
KR20060017618A (ko) 2006-02-24
JP2006528206A (ja) 2006-12-14
US20070275958A1 (en) 2007-11-29
EP1626726A2 (de) 2006-02-22
RU2366425C2 (ru) 2009-09-10
CN101450057A (zh) 2009-06-10
US8129370B2 (en) 2012-03-06
WO2004105766A3 (de) 2005-03-03
AT413944B (de) 2006-07-15
CA2526816C (en) 2012-11-27
PL1626726T3 (pl) 2007-02-28
DK1626726T3 (da) 2006-12-27
DE502004001499D1 (de) 2006-10-26
CN1842338A (zh) 2006-10-04
RU2005136864A (ru) 2006-06-10
CA2526816A1 (en) 2004-12-09
ATE339206T1 (de) 2006-10-15
CN102218067A (zh) 2011-10-19
KR101134244B1 (ko) 2012-04-09
JP5597339B2 (ja) 2014-10-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101611824B1 (ko) 세포 스트레스 반응 조절을 통한 알츠하이머 질환 및 관련 장애의 치료를 위한 신규 치료학적 접근법
ES2622504T3 (es) Nuevos enfoques terapéuticos para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer y trastornos relacionados a través de una modulación de la angiogénesis
TWI496572B (zh) 用於治療過度增生性疾病之新穎組成物及方法
EP2285374A1 (en) Combination compositions for treating alzheimer disease and related disorders with zonisamide and acamprosate
BR112015010063A2 (pt) método para o tratamento ou prevenção de um evento cardiovascular em um sujeito com doença vascular aterosclerótica, utilização de um composto de fórmula (i), um derivado da colquicina conhecido e/ou um sal do mesmo, composição para a prevenção ou tratamento de um evento cardiovascular em um sujeito com doença vascular aterosclerótica, método e regime para reduzir ou prevenir a inflamação induzida por cristal de colesterol no interior das placas ateroscleróticas em um sujeito, regime para o tratamento ou prevenção de um acidente cardiovascular em um indivíduo
US20200339591A1 (en) Compositions and methods of treatment for neurological disorders comprising a dementia
ES2346859T3 (es) Precursores del glutation para el tratamiento de trastornos neurosiquiatricos.
US20060178348A1 (en) Compositions and therapeutic methods utilizing a combination of a protein extravasation inhibitor and an NSAID
ES2271893T3 (es) Utilizacion de compuestos de lornoxicam o analogos de lornoxicam.
BRPI0709994A2 (pt) combinação de compostos orgánicos
US20220265672A1 (en) Use of aprepitant for treating alzheimer's disease
ES2297204T3 (es) Compuestos pirrolicos recocidos como inhibidores de la bomba de protones para el tratamiento de la ulcera.
ES2446296T3 (es) Agente medicinal para el tratamiento de trastornos de la circulación cerebral o del flujo sanguíneo cerebral inducidos por beta amiloide
AU2004246849A1 (en) Treatment for alzheimer's disease and related conditions
US20190269655A1 (en) Methods of treating acute kidney injury
US10835532B2 (en) Muscarinic agonists as cognitive enhancers
Mucke Drug Repurposing Patent Applications October: December 2021
JP2006528206A5 (es)
ES2586607B1 (es) Composición farmacéutica sinergística de dos analgésicos con distinto perfil farmacocinético
Kim et al. Extremely elevated international normalized ratio in a patient using dabigatran etexilate: a case report
Ng Interstitial nephritis associated with omeprazole