ES2297204T3 - Compuestos pirrolicos recocidos como inhibidores de la bomba de protones para el tratamiento de la ulcera. - Google Patents
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Abstract
Utilización de ácido [6-(4-clorofenil)-2, 2-dimetil-7-fenil-2, 3-dihidro-1H-pirrolizin-5-il]acético de fórmula (Ia): (Ia) de una sal fisiológicamente aceptable del mismo o de un éster fisiológicamente hidrolizable del mismo para preparar una composición farmacéutica para tratar una lesión de la mucosa gástrica.
Description
Compuestos pirrólicos recocidos como inhibidores
de la bomba de protones para el tratamiento de la úlcera.
La presente invención se refiere a la
utilización del compuesto pirrólico recocido ML3000, de una sal o de
un éster del mismo como inhibidor de la bomba de protones.
Las úlceras pépticas son una de las enfermedades
más prevalentes en los países industrializados.
Los inhibidores de la secreción de ácido se
encuentran entre los medicamentos más prescritos, lo que refleja el
adagio fisiológico "no ácido, no úlcera". La interrupción
farmacológica o patofisiológica de las barreras de la mucosa
gástrica para hacer retroceder la difusión de HCl conduce a una
erosión rápida de la monocapa epitelial gástrica y, como
consecuencia, a una ulceración de la mucosa. La inhibición de la
secreción ácida mediante un antagonista del receptor H_{2} de la
histamina en células parietales (cimetidina), o por derivatización
covalente directa e inactivación de la bomba de protones gástrica
(omeprazol, lansoprazol, rabeprazol) es habitual para mejorar y
promover la cicatrización de úlceras gástricas. La bomba de protones
gástrica es una enzima también conocida como
H^{+}/K^{+}-ATPasa. Se localiza en la membrana
de las células parietales gástricas y es responsable del transporte
de protones desde la sangre al lumen, lo que a su vez resulta en una
disminución del pH del contenido del estómago.
De hecho, el omeprazol mismo es un
promedicamento que, bajo condiciones ácidas, se convierte en el
medicamento activo, a saber su sulfenamida correspondiente. El
mecanismo de acción del omeprazol ha sido bien estudiado y se sabe
que involucra un ataque nucleofílico de uno (o dos) grupo(s)
tiol de la H^{+}/K^{+}ATPasa en el átomo de azufre de la
sulfonamida químicamente activa. La modificación química resultante
del(los) grupo(s) tiol de la enzima (formación de un
enlace disulfuro entre el azufre de H^{+}/K^{+}ATPasa y el
azufre de la sal de piridinio de bencimidazol) provoca la
inhibición de la bomba de protones observada. No obstante, se ha de
recalcar que la conversión del promedicamento en un inhibidor de la
enzima activo únicamente se puede producir en medios ácidos, lo que
resulta también en la degradación sustancial de la sulfenamida
activa. En resumen, la inestabilidad del omeprazol en ambientes
ácidos, que es un prerrequisito para su activación en un inhibidor
de la bomba de protones, es el mayor inconveniente de este
medicamento.
Además de la secreción ácida, la secreción de
interleucina-8 representa otra función de la mucosa
gástrica, la cual juega un papel importante en la ulceración
gástrica.
Se ha demostrado que la bacteria ulcerogénica
Helicobacter pylori incrementa la velocidad y amplía la
secreción de IL-8 tanto in vitro como in
vivo y que regula la expresión del gen para
IL-8. Se observan efectos prosecretores similares
para IL-8 como resultado de la estimulación con el
IL-1b de las células epiteliales gástricas.
En el ámbito clínico son ampliamente utilizados
los antiflogísticos no esteroideos (NSAIDs), por ejemplo ácido
acetilsalicílico (ASA), diclofenaco, indometacina, ibuprofeno y
naproxeno. Desde un punto de vista farmacológico, actúan como
inhibidores de la ciclooxigenasa (COX).
Las propiedades antiinflamatorias de los NSAIDs
se relacionan con su supresión de la síntesis de prostaglandinas.
Sin embargo, la supresión de prostaglandinas gástricas disminuye el
flujo sanguíneo de la mucosa gástrica, lo que conlleva una
sensibilidad de la mucosa al daño tópico generado diversos
irritantes. La ulceración gástrica inducida por los NSAIDs limita
de manera significativa la utilidad de estos medicamentos.
Las pirrolizinas, que actúan de una forma
farmacológicamente similar, son conocidas de numerosas
publicaciones. Por ejemplo, se describen pirrolizinas
antiflogísticamente activas en Arch Pharm 319, 65-69
(1986); 319, 231-234 (1986); 318,
661-663 (1985); 318, 663-664 (1985);
310, 500-505 (1986); 319, 749-755
(1986); 327, 509-514 (1994); 330,
307-312 (1997), así como en J. Med. Chem. 1987, 30,
820-823 y 1994, 37, 1894-1897.
Se pueden encontrar otras pirrolizinas en la US
5.260.451 (correspondiente a la EP 0397175), así como en WO
95/32970; WO 95/32971; y WO 95/32972. Estos compuestos vienen
representados por las fórmulas estructurales:
y comparten una porción
diarilpirrol recocida, así como un tercer residuo ácido R3. Los
compuestos están caracterizados por su alta lipofilicidad, buena
biodisponibilidad y vida media en un intervalo medio, véase Drugs of
the Future, 1995, 20
(10):1007-1009.
Se describen otras pirrolizinas de constitución
similar en DE 198 45 446.6 y WO 01/05792. Además, se indica que las
pirrolizinas sustituidas con alquilsulfinilbenzoílo y
alquilsulfonilbenzoílo, de acuerdo con la US 4.232.038, tienen
propiedades antiinflamatorias, analgésicas y antipiréticas. Según la
DE 196 24 290.8 y la DE 196 24 289.4, ciertos compuestos de este
tipo tienen una acción lípido-reductora.
El ML-3000 (ácido
[2,2-dimetil-6-(4-clorofenil)-7-fenil-2,3-dihidro-1H-pirrolizin-5-il]acético),
de fórmula (Ia)
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es un inhibidor dual equilibrado no
antioxidante de COX y 5-lipoxigenasas
(5-LO) (1). El medicamento es un inhibidor no
selectivo de COX, inhibibiendo tanto COX-1 como
COX-2. Este medicamento tiene actividad analgésica,
antipirética y antiinflamatoria y se ha demostrado que tiene una
potente acción antiinflamatoria en muchos modelos animales,
incluyeyendo el edema plantar en la pata inducido por carragenina en
la rata y artritis adyuvante en la rata (2). La WO 96/41626
describe combinaciones de inhibidores de COX-2 con
inhibidores de 5-LO (como ML3000) para el
tratamiento de la inflamación y de trastornos asociados a
inflamación. Además, se ha reportado que ML3000 muestra una
excelente tolerancia gastrointestinal (12, 13). No obstante, no se
han observado propiedades gastroprotectoras
(11).
Sorprendentemente, se ha descubierto que
ML-3000 tiene un efecto gastroprotector
significativo. Este fenómeno se asocia no sólo con una inhibición
significativa de la bomba de protones gástrica, sino también con la
inhibición de la secreción de IL-8 en las células
epiteliales gástricas.
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Por tanto, la presente invención se refiere a la
utilización de ácido
[6-(4-clorofenil)-2,2-dimetil-7-fenil-2,3-dihidro-1H-pirrolizin-5-il]acético
(ML-3000), representado por la fórmula (Ia):
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de una sal fisiológicamente
aceptable del mismo o de un éster fisiológicamente hidrolizable del
mismo para preparar una composición farmacéutica para tratar
lesiones de la mucosa gástrica; para tratar o evitar la gastritis
erosiva; para tratar o evitar la gastritis no erosiva; para tratar o
evitar la ulceración gástrica; o, para tratar o evitar el Ulcus
duodeni (úlcera duodenal) o el Ulcus ventriculi (úlcera
gástrica).
\newpage
La presente invención se refiere también a una
combinación de (i) ácido
[6-(4-clorofenil)-2,2-dimetil-7-fenil-2,3-dihidro-1H-pirrolizin-5-il]acético,
de fórmula (Ia)
de una sal fisiológicamente
aceptable del mismo o de un éster fisiológicamente hidrolizable del
mismo, con (ii) uno o más agentes ulcerogénicos antiinflamatorios,
para su utilización en terapia, en la que el agente ulcerogénico
antiinflamatorio se selecciona de entre el grupo consistente en
ácido acetilsalicílico (ASA), salicilato sódico, acetaminofeno,
fenacetina, ibuprofeno, cetoprofeno, indometacina, flurbiprofeno,
diclofenaco, naproxeno, piroxicam, tebufelona, nabumetona, tenidap,
alclofenaco, antipirina, aminopirina, dipirona, aminopirona,
fenilbutazona, clofezona, oxifenbutazona, prexazona, apazona,
bencidamina, bucolome, cincofeno, clonixina, ditrazol, epirizol,
fenoprofeno, floctafenina, ácido flufenámico, glafenina,
indoprofeno, ácido meclofenámico, ácido mefenámico, ácido
niflúmico, salidifamidas, sulindac, suprofeno, tolmetina,
nabumetona, tiaramida, procuazona, bufexamac, flumizol, tinoridina,
timegadina, dapsona, diflunisal, benorilato, fosfosal, fenclofenaco,
fentiazac, tilomisole, carprofeno, fenbufeno, oxaprozina, ácido
tiaprofénico, pirprofeno, feprazona, piroxicam, sudoxicam, isoxicam,
tenoxicam,
o de una composición farmacéutica
que comprende (i), (ii) y (iii) un vehículo farmacéuticamente
aceptable.
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Las sales fisiológicamente aceptables incluyen
las sales de adición ácidas o básicas.
Las sales de adición ácidas son aquellas sales
de los compuestos de fórmula (Ia) con ácidos inorgánicos, por
ejemplo ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico o ácido
fosfórico, o con ácidos orgánicos, en particular ácidos
carboxílicos, por ejemplo los ácidos acético, tartárico, láctico,
cítrico, málico, mandélico, ascórbico, maleico, fumárico, glucónico
o sulfónico, por ejemplo ácido metanosulfónico, ácido fenilsulfónico
y ácido toluensulfónico.
Las sales de adición de base son aquellas sales
de los compuestos de fórmula (Ia) con bases inorgánicas tales como
hidróxido de sodio o de potasio o con bases orgánicas tales como
mono-, di- o tri-etanolamina.
Los ésteres fisiológicamente hidrolizables de
los compuestos de fórmula (Ia) incluyen, en particular, los
promedicamentos de los compuestos de fórmula (Ia), que se
reconvierten in vivo en los compuestos de fórmula (Ia) o en
una forma activa de los mismos (metabolito). Ejemplos son alquil
ésteres (que comprenden la funcionalidad COOalquilo), aralquil
ésteres (que comprenden la funcionalidad COOalcarilo, por ejemplo
COOalquilfenilo), pivaloiloximetil, acetoximetil, ftalidil, indanil
y metoximetil ésteres de los compuestos de fórmula (Ia).
El término "alquilo" incluye grupos alquilo
lineales o ramificados, tales como CH_{3}, C_{2}H_{5},
n-propilo, CH(CH_{3})_{2},
n-butilo,
CH(CH_{3})-C_{2}H_{5}, isobutilo,
C(CH_{3})_{3}, n-pentilo o
n-hexilo, en particular CH_{3}, C_{2}H_{5} ó
CH(CH_{3})_{2}, preferentemente, salvo que se
establezca de otra manera, de 1 a 8 átomos de carbono, en especial
de 1 a 6 y en particular de 1 a 4 átomos de carbono.
"-COOalquilo" significa alcoxicarbonilo,
tal como CO-OCH_{3},
CO-OC_{2}H_{5},
CO-OCH_{2}-C_{2}H_{5},
CO-OCH(CH_{3})_{2},
n-butoxicarbonilo,
CO-OCH(CH_{3})-C_{2}H_{5},
CO-OCH_{2}-CH(CH_{3})_{2},
CO-OC(CH_{3})_{3}, en particular
CO-OCH_{3}, CO-OC_{2}H_{5},
CO-OCH(CH_{3})_{2} ó
CO-OCH_{2}-CH(CH_{3})_{2}.
"-COOalquilfenilo" significa un gupo
alcoxicarbonilo sustituido en la parte alquilo con fenilo, tal como
benciloxicarbonilo.
"Arilo" significa preferentemente naftilo y
en particular fenilo.
El término "inhibidor de la bomba de
protones" tal como se utiliza se entiende en referencia a
aquellos compuestos que inhiben la actividad gástrica de la
H^{+},K^{+}-ATPasa. Esta actividad puede
determinarse mediante ensayos bien conocidos, por ejemplo en
términos de liberación de fosfato inorgánico del sustrato ATP (Hongo
T. y col., J.J. Pharmacol. 52: 295 (1990)). Son preferentes
aquellos compuestos de fórmula (Ia) que tienen una concentración
inhibidora semimáxima (IC_{50}) de 50 \muM o inferior. La
utilización de estos compuestos de fórmula (Ia) con una IC_{50}
de 5 \muM o inferior puede resultar ventajoso según la invención.
Los inhibidores de la bomba de protones de fórmula (Ia) más
eficaces tienen una IC_{50} de 0,5 \muM o inferior. Según otro
aspecto, son preferentes aquellos compuestos de fórmula (Ia) que
inhiben la bomba de protones de forma reversible. Según otro
aspecto, son preferentes aquellos compuestos de fórmula (Ia) cuya
actividad inhibidora de la bomba de protones es esencialmente
independiente del pH en un rango de pH de aproximadamente 3 a 8.
Estos compuestos se pueden identificar entre los
compuestos de fórmula (Ia) utilizando procedimientos de screeninfg
bien conocidos, por ejemplo procedimientos de screening de alto
rendimiento (HTS). Un procedimiento típico comprende ensayar la
inhibición gástrica de la H^{+},K^{+}-ATPasa con
cada uno de los muchos compuestos candidatos de fórmula (Ia) e
identificar aquellos que tienen la actividad deseada. También se
apreciará que estos compuestos inhibidores de la bomba de protones
puedan tener también una acción antiinflamatoria.
Así, según un aspecto particular, la presente
invención se refiere a la utilización de inhibidores de la bomba de
protones que se seleccionan de entre los compuestos de fórmula (Ia).
Estos compuestos de fórmula (Ia) son eficaces como inhibidores de la
secreción de ácidos gástricos.
Los compuestos se pueden utilizar para la
prevención y el tratamiento de estados relacionados con los ácidos
gástricos, en mamíferos y especialmente en el ser humano,
seleccionados de entre gastritis, duodenitis, ulceración gástrica,
en especial úlcera gástrica y úlcera duodenal. La gastritis puede
ser erosiva o no erosiva, aguda o crónica. En particular, los
compuestos son útiles como agentes antiúlcera.
Según un aspecto particular, la invención se
refiere a la utilización de los compuestos gastroprotectores de
fórmula (Ia). El término "gastroprotector" tal como se emplea
aquí se entenderá en referencia a aquellos compuestos que son
capaces, en particular, de reducir la sensibilidad de la mucosa
gastrointestinal, y en particular la mucosa gástrica, de lesiones
tópicas. Estas lesiones tópicas pueden ser causadas por agentes
irritantes. Según un aspecto particular de la invención, dichos
agentes irritantes se seleccionan de entre el grupo compuesto
esencialmente por NSAIDs e inhibidores COX.
El mayor hallazgo patológico anterior en la
ulcerogénesis es la erosión de la monocapa epitelial gástrica. Con
el avance de dicha erosión, la integridad de la mucosa gástrica se
reduce y segmentos de la mucosa gastrointestinal penetran en la
mucosa muscular.
Los cambios en la defensa y reparación de la
mucosa normal por ciertos factores como los NSAIDs y H.
pylori, desempeñan también un papel en la patología de la
enfermedad de úlcera péptica.
Según un aspecto de la presente invención, el
uso de los compuestos de fórmula (Ia) se dirige al tratamiento o la
prevención del daño mucosal mediado por los ácidos y de la
ulceración posterior. En particular, dicho uso se orienta al
tratamiento o prevención de los cambios patológicos involucrados en
el mismo.
La presente invención proporciona los usos y las
composiciones farmacéuticas útiles en estos casos, así como el
envasado adecuado para las mismas, siendo aplicables a los mamíferos
que padecen un estado tal como los definidos anteriormente o que
puedan padecer en el futuro de gastritis erosiva, gastritis no
erosiva, ulceración gástrica, Ulcus duodeni o Ulcus
ventriculi.
La utilización de los compuestos de fórmula (Ia)
ofrece ventajas particulares con respecto a otros NSAIDs,
especialmente frente a aquellos que están más establecidos en su
uso, que pueden exacerbar realmente el progreso de las lesiones
mucosales y en particular la ulceración gástrica, especialmente
cuando se indica una aplicación a largo plazo. Los compuestos de
fórmula (Ia) sirven para tratar estas lesiones mucosales y en
particular la ulceración gástrica.
La capacidad de los compuestos de fórmula (Ia)
para evitar e invertir el proceso de la enfermedad, que finalmente
conduce a la destrucción de la mucosa, tiene implicaciones de mucho
alcance para el tratamiento seguro y eficaz de los mamíferos, en
especial de aquellos que necesitan una terapia antiinflamatoria a
largo plazo.
Tal como se utiliza aquí, el término
"mamífero(s)" indica cualquier mamífero, preferentemente
seres humanos, gatos, perros o caballos, de los que existen muchas
razas diferentes.
Según la presente invención, el tratamiento o la
prevención comprende especialmente la mejora, disminución,
tratamiento activo, inversión o prevención de un estado tal como los
definidos anteriormente. La expresión "tratamiento o
prevención" tal como se emplea aquí con referencia a la
administración de los compuestos gastroprotectores de la presente
invención pretende referirse tanto al objetivo terapéutico de dicha
administración como a los resultados terapéuticos realmente
logrados por dicha administración. Tal como se ha expuesto
anteriormente, el alcance de la terapia realizada por la
administración de dichos compuestos puede oscilar entre una mejora
y una disminución notable del curso de la enfermedad, y más allá del
tratamiento activo de la enfermedad, que incluye una inversión del
proceso de enfermedad.
El tratamiento o la prevención de dichos estados
puede comprender también la administración adicional de uno o más
compuestos de fórmula (Ia), uno o más elementos seleccionados de
entre el grupo compuesto esencialmente de agentes antibacterianos
activos, otros agentes gastroprotectores tales como otros
inhibidores de protones y antagonistas de los receptores H_{2},
agentes antiácidos, alginatos y agentes procinéticos.
Las combinaciones con agentes antibacterianos
activos son especialmente útiles en el tratamiento de individuos
con resultado positivo a H. pylori (terapia
anti-H.pylori). Los agentes antibacterianos activos, por
ejemplo claritromicina más metronidazol o amoxicilina, en
combinación con los inhibidores de la bomba de protones producen
altas tasas de erradicación en cuanto a las infecciones por H.
pylori. Otros agentes antibacterianos activos adecuados que se
pueden mencionar son antibióticos \beta-lactama,
por ejemplo penicilinas (tales como bencilpenicilina,
fenoximetilpenicilina, propicilina, azidicilina, dicloxacilina,
flucloxacilina, oxacilina, amoxicilina, bacampicilina, ampicilina,
meziocilina, piperacilina o aziocilina), cefalosporinas (tales como
cefadroxil, cefaclor, cefalexina, cefalexina, cefuroxima, cefetamet,
cefadroxil, ceftibuten, cefpodoxim, cefotetán, cefazolina,
cefoperazon, ceftizoxima, cefotaxima, ceftazidima, cefamandol,
cefepima, cefoxitina, cefodizima, cefsulodina, ceftriaxona,
cefotiam o cefmenoxima) u otros antibióticos
\beta-lactama (por ejemplo aztreonam, loracarbef
o meropenem); inhibidores enzimáticos, por ejemplo sulbactam,
tetraciclinas, por ejemplo tetraciclina, oxitetraciclina,
minociclina o doxiciclina; aminoglicósidos, por ejemplo tobramicina,
gentamicina, neomicina, estreptomicina, amikacina, netilmicina,
paromomicina o espectinomicina; anfenicoles, por ejemplo
cloranfenicol o tianfenicol; lincomicinas y antibióticos
macrólidos, por ejemplo clindamicina, lincomicina, eritromicina,
claritromicina, espiramicina, roxitromicina o azitromicina;
antibióticos polipeptídicos, por ejemplo colistina, polimixina B,
teicoplanina o vancomicina; inhibidores de girasa, por ejemplo
norfloxacina, cinoxacina, ciprofloxacina, ácido pipemídico,
enoxacina, ácido nalidíxico, pefloxacina, fleroxacina u ofloxacina;
nitroimidazoles, por ejemplo metronidazol; u otros antibióticos,
por ejemplo fosfomicina o ácido fucídico, en los que estas
sustancias antibacterianas activas se administran por sí mismas o,
como alternativa, se combinan entre sí.
Se pueden mencionar los siguientes compuestos
principales como otros inhibidores de la bomba de protones:
omeprazol, lansoprazol, rabeprazol, leminoprazol, nepaprazol y
pantoprazol.
Para su uso en la presente invención, los
compuestos de fórmula (Ia) se pueden combinar también con otros
ingredientes terapéuticamente activos que serían fácilmente
evidentes para los especialistas en este campo, lo cual será
determinado normalmente según las circunstancias a las cuales se
deba administrar el agente terapéutico de la presente invención.
Ejemplos de estos otros ingredientes terapéuticamente activos
incluyen los agentes anteriores.
Otros ejemplos de estos otros ingredientes
terapéuticamente activos incluyen agentes antiinflamatorios, en
particular NSAIDs y clases adicionales de agentes antiinflamatorios,
ejemplos de los mismos incluyen, por ejemplo, antagonistas de los
receptores H_{1}; antagonistas de los receptores B_{1} y B_{2}
de cinina; inhibidores de prostaglandina tales como los
antagonistas de los receptores PGD-, PGF-PGI_{2}-
y PGE-; inhibidores de tromboxano A_{2} (TXA2-); antagonistas del
receptor PAF; oro en forma de un grupo aurotio junto con varios
grupos hidrofílicos; agentes inmunosupresores, por ejemplo
ciclosporina, azatioprina y metotrexato; glucocorticoides
antiinflamatorios, por ejemplo dexametasona; antibióticos
antiparásitos de amplio espectro, por ejemplo avermectinas y
milbemicinas; penicilamina; hidroxicloroquina; agentes antigota, por
ejemplo colchicina; inhibidores de la
xantina-oxidasa, por ejemplo alopurinol; y agentes
uricosúricos, por ejemplo probenecid, sulfinpirazona y
benzbromarona.
Según un aspecto particular de la presente
invención, se combina uno o más compuestos de fórmula (Ia) con un
agente ulcerogénico antiinflamatorio. Los agentes antiinflamatorios
son ulcerogénicos cuando inhiben la ciclooxigenasa, en particular
la ciclooxigenasa 1, y como consecuencia, la producción de ciertas
prostaglandinas, en particular la prostaglandina E_{2}. Agentes
ulcerogénicos antiinflamatorios son ácido acetilsalicílico (ASA),
salicilato de sodio, acetaminofeno, fenacetina, ibuprofeno,
cetoprofeno, indometacina, flurbiprofeno, diclofenaco, naproxeno,
piroxicam, tebufelona, nabumetona, tenidap, alclofenaco, antipirina,
aminopirina, dipirona, aminopirona, fenilbutazona, clofezona,
oxifenbutazona, prexazona, apazona, bencidamina, bucolome,
cincofeno, clonixina, ditrazol, epirizol, fenoprofeno, floctafenina,
ácido flufenámico, glafenina, indoprofeno, ácido meclofenámico,
ácido mefenámico, ácido niflúmico, salidifamidas, sulindac,
suprofen, tolmetina, nabumetona, tiaramida, procuazona, bufexamac,
flumizol, tinoridina, timegadina, dapsona, diflunisal, benorilato,
fosfosal, fenclofenaco, etodolac, fentiazac, tilomisole,
carprofeno, fenbufeno, oxaprozina, ácido tiaprofénico, pirprofeno,
feprazona, piroxicam, sudoxicam, isoxicam, tenoxicam. Según una
realización particular, el ácido acetilsalicílico se combina con uno
o más compuestos de fórmula (Ia).
En consecuencia, este tipo de medicación
proporciona un medio para tratar eficazmente estados inflamatorios
al mismo tiempo que tiene propiedades gástricas concretas. Esto es
particularmente ventajoso en situaciones en las que la
administración del agente ulcerogénico antiinflamatorio involucra el
tracto gastrointestinal, por ejemplo en el caso de administración
oral o de estados gastrointestinales inflamatorios.
Según un régimen que se utilizaría de acuerdo
con la invención, se contempla que los compuestos de fórmula (Ia)
se administren en combinación con otras medicaciones utilizadas como
una base regularmente programada. También se plantea que la
administración combinada podría asumir una cantidad de distintas
formas y se encontraría todavía dentro del alcance de la presente
invención. Por ejemplo, los compuestos de fórmula (Ia) se pueden
formular simplemente con uno o más de los demás agentes terapéuticos
que deben formar la combinación pretendida, en una forma de
dosificación adecuada, tal como una pastilla oral, que contenga la
totalidad de los medicamentos que forman la combinación. La
variación de las vidas medias de los distintos medicamentos podría
ser determinada por el especialista en la preparación de
formulaciones mediante la creación de formas de liberación
controlada de dichos medicamentos con distintos tiempos de
liberación para que se consigan dosificaciones relativamente
uniformes. Un suministro terapéutico utilizado como forma de
dosificación también se podría preparar de acuerdo con los
principios bien conocidos en la técnica de las formulaciones, donde
los medicamentos utilizados en la combinación están simplemente
presentes conjuntamente en una mezcla de adición en la composición a
suministrar. La presente invención contempla también la
coadministración, en la que la combinación de medicamentos se logra
mediante la administración simultánea de los medicamentos que se
deben de dar combinados. Esta coadministración podría realizarse
incluso por medio de distintas formas de dosificación y vías de
administración. La presente invención contempla también el uso de
estas combinaciones de acuerdo con unas planificaciones de
dosificación distintas pero regulares y continuas, gracias a las
cuales se mantienen los niveles en plasma deseados de los
medicamentos involucrados, en el mamífero que se esté tratando,
aunque los medicamentos individuales que componen la combinación no
se administren a dicho mamífero simultáneamente. Todas estas
combinaciones se encontrarían completamente dentro del estado de la
técnica a idear y administrar.
Cuando los compuestos de fórmula (Ia) deban
emplearse como ingredientes activos según la presente invención, se
pueden incorporar en formas estándar de dosificación farmacéutica.
Las composiciones farmacéuticas útiles comprenden un vehículo
farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente eficaz
para inhibir la bomba de protones de un compuesto de fórmula (Ia)
tal como se ha definido anteriormente. Por ejemplo, son útiles
cuando se administran en aplicaciones sistémicas o locales, orales o
parenterales y, con este propósito, se combinan con los
excipientes, diluyentes y adyuvantes farmacéuticos usuales, por
ejemplo materiales vehículo orgánicos e inorgánicos inertes tales
como agua, gelatina, lactosa, almidón, estearato de magnesio, talco,
aceites vegetales, gomas, polialquilenglicoles, etc. Estas
preparaciones farmacéuticas se pueden emplear en forma sólida, por
ejemplo como pastillas, cápsulas, y especialmente en combinación con
o para una mezcla de adición con un elemento alimenticio sabroso
adecuado para los mamíferos; o se pueden administrar en forma
líquida, por ejemplo como soluciones y elixires. Los excipientes y
adyuvantes farmacéuticos que se pueden añadir incluyen
conservantes, antioxidantes, agentes antimicrobianos y demás
estabilizantes; agentes humectantes, emulsionantes y de suspensión
y compuestos antiaglutinantes; aditivos colorantes y aromas;
composiciones para mejorar la compresibilidad o para generar la
liberación retardada, sostenida o controlada del ingrediente
activo; y diversas sales para cambiar la presión osmótica de la
preparación farmacéutica o para actuar como tampones. Las formas
particulares de dosificación que han sido utilizadas con éxito
incluyen una solución de micelas mixtas al 5% de ML3000 para
inyección intravenosa, un 3% de pasta palatable y pastillas
orales.
Se puede administrar de forma sistémica a dicho
mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de
fórmula (Ia) tal como se ha definido, donde dicha administración
sistémica comprende: (1) la inyección o infusión en los tejidos o
cavidades adecuadas del cuerpo de una composición farmacéutica que
contiene dicho compuesto en forma líquida apropiada, tal como una
solución acuosa, una emulsión o una suspensión, para el suministro
intraarterial, intra- o trans-dérmico (incluido
subcutáneo) o intraespinal, en especial intratecal y de forma más
común intramuscular o intravenoso del mismo; o en forma de depósito
para el suministro del mismo; (2) instilación en los tejidos o
cavidades adecuadas del cuerpo de una composición farmacéutica que
contiene dicho compuesto en forma sólida apropiada, por ejemplo
comprendiendo una matriz de materiales biocompatibles y
bioerosionables donde se dispersan las partículas de un compuesto
gastroprotector sólido de fórmula (Ia) o donde, posiblemente, se
encierran los glóbulos o células aisladas de un compuesto
gastroprotector líquido de fórmula (Ia), para servir de composición
sólida de implante para un suministro con liberación retardada,
sostenida y/o controlada del mismo; o (3) ingestión o administración
de una composición farmacéutica que contiene dicho compuesto
adecuado en forma sólida o líquida para el suministro transdérmico
del mismo, por ejemplo en parche transdérmico o implante
subepidérmico (subcuticular), para el suministro peroral del
mismo.
Se pueden formular una amplia cantidad de formas
de dosificación descritas aquí para proporcionar una liberación
controlada, sostenida y/o retardada del ingrediente activo a partir
de dicha forma de dosificación.
Una forma útil de dosificación de liberación
controlada de ML3000 es aquella que mantiene un nivel de ML3000 en
plasma superior a 100 ng/ml durante la mayor parte del día después
de una única dosis oral de 5 mg/kg. Las formas orales preferentes
de dosificación de liberación controlada de ML3000 son aquellas que
mantienen una concentración de ML3000 en plasma superior a 100
ng/ml durante un período de tiempo superior al período durante el
que una forma de dosificación de liberación inmediata de ML3000
mantiene un nivel comparable en plasma, cuando dicha forma de
dosificación de liberación inmediata y forma de dosificación de
liberación controlada son administradas a la misma dosis.
Formas de dosificación de ML3000 de liberación
inmediata que contienen dosis de 2,5 y 5 mg/kg mantienen una
concentración en plasma de ML3000 por encima de 100 y 200 ng/ml
respectivamente durante 8 horas.
Las formas preferentes de dosificación peroral
para la administración sistémica son sólidas, por ejemplo
composiciones orales palatables tales como obleas de disolución
rápida, pastillas, cápsulas, comprimidos oblongos, etc., y
líquidas, por ejemplo soluciones, suspensiones, emulsiones, etc. Se
pueden utilizar composiciones farmacéuticas de tipos especiales
adecuados para la administración oral a los mamíferos, e incluyen
elementos a modo de pasta oral que se debe suministrar debajo de la
lengua del mamífero que se esté tratando, una forma granular que se
suministra mediante su incorporación en la comida del mamífero y una
forma masticable en la que el ingrediente activo se consume junto
con la masa sabrosa masticable, o una forma masticable que puede
suministrar el ingrediente activo extrayéndolo del cuerpo de la
masa masticable, que no se consume, durante la masticación por el
mamífero que se esté tratando.
Dicha cantidad terapéuticamente eficaz de un
compuesto de fórmula (Ia) tal como se ha definido se puede
administrar también de forma local a dicho mamífero, donde dicha
administración local comprende: (1) la inyección o infusión
localizada en el estado asociado al ácido gástrico de una
composición farmacéutica que contiene dicho compuesto de fórmula
(Ia) en su forma líquida adecuada para el suministro, incluidos los
componentes que proporcionan la liberación retardada, controlada
y/o sostenida de dicho compuesto en dicho sitio local; o en forma de
depósito para su suministro, donde dicha composición proporciona el
almacenamiento de dicho compuesto y después la liberación
retardada, sostenida y/o controlada del mismo; o (2) la instilación
de una composición farmacéutica que contiene dicho compuesto en
forma sólida adecuada para servir de implante sólido para su
suministro, proporcionando opcionalmente dicha composición la
liberación retardada, sostenida y/o controlada de dicho compuesto a
tal sitio local.
Las inyecciones también pueden estar compuestas
de composiciones farmacéuticas que contienen el compuesto
gastroprotector de fórmula (Ia), en las que la composición
farmacéutica se encuentra en una forma de liberación retardada,
controlada o sostenida. Estas formulaciones de composición
reconocida pueden ser geles sólidos, semisólidos u otras
combinaciones de líquidos/sólidos en las que se utiliza una matriz
erosionable o una serie de recubrimientos para proporcionar una
liberación continua del compuesto de fórmula (Ia) a una velocidad
predeterminada o a diversas velocidades si se desea. Los términos
"liberación prolongada" y "acción prolongada", así como
otros, se emplean para describir estas formulaciones. Todas ellas
emplean varias combinaciones de polímeros bioerosionables, por
ejemplo varios polímeros celulósicos, y materiales naturales, por
ejemplo almidón de maíz y estearato de magnesio, para obtener la
distribución lenta y/o uniforme del compuesto de fórmula (Ia)
contenido dentro de la matriz.
La cantidad terapéuticamente eficaz para tratar
o evitar enfermedades asociadas al ácido gástrico del compuesto de
fórmula (Ia) se administra a un mamífero a tratar en una cantidad
expresada en miligramos por kilogramo de peso corporal de dicho
mamífero al día: "mg/kg/día". La expresión "al día" tal
como se utiliza aquí no se debe interpretar como que es
forzosamente necesario administrar alguna forma particular de
dosificación diaria al mamífero que se está tratando. La expresión
"al día" es simplemente una indicación del segmento de tiempo
más pequeño adecuado, pero arbitrario, que se está utilizando como
parte de la unidad total para medir la dosis de compuesto
gastroprotector que se está administrando. La dosis, es decir la
cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (Ia)
para tratar o evitar enfermedades asociadas al ácido gástrico,
oscilará normalmente entre 0,1 mg/kg/día y 20,0 mg/kg/día,
preferentemente entre 0,1 mg/kg/día y 12,0 mg/kg/día, en especial
entre 0,5 mg/kg/día y 10,0 mg/kg/ día, y con especial preferencia
entre 0,5 mg/kg/día y 8,0 mg/kg/día. Las formas y cantidades
típicas de dosificación para ML3000 incluyen la administración oral
de ML3000 a una velocidad de dosificación de
2,5-5,0 mg/kg/día de peso corporal. Se pueden
necesitar algunos requisitos especiales para los pacientes que
tienen el síndrome de Zollinger-Ellison, tal como la
necesidad de dosis más altas que para un paciente medio.
Es necesario que el especialista no sólo
determine la vía preferente de administración y la forma y cantidad
correspondientes de dosificación, sino que dicho especialista
determine también el régimen de dosificación, es decir la
frecuencia de dosificación. En términos generales, es más probable
que la elección se sitúe entre una dosificación de una vez al día
(s.i.d.) y una dosificación de dos veces al día (b.i.d.), y que la
primera proporcione una terapia más rápida y profunda, mientras que
la última proporcionará una terapia menos profunda pero más
sostenida. Sin embargo, esta generalización no tiene en cuenta
importantes variables, como son el tipo específico de enfermedad
asociada al ácido gástrico involucrada, el agente terapéutico
específico involucrado y su farmacocinética, ni tampoco el paciente
específico (mamífero) involucrado. Para un producto aprobado en el
mercado, gran parte de esta información ya está disponible gracias a
los resultados de los estudios clínicos que se llevaron a cabo para
obtener dicha aprobación. En otros casos, se puede obtener dicha
información de una manera clara de acuerdo con las enseñanzas y
directivas contenidas en la presente especificación, tomadas a la
luz del conocimiento y la técnica del especialista. Los resultados
que se obtienen se pueden correlacionar también con los datos
procedentes de las evaluaciones correspondientes de un producto
aprobado en los mismos ensayos.
El método de la presente invención se puede
definir además por el hecho que comprende dos pasos básicos: (I)
establecer la condición de un mamífero candidato como encontrándose
actual o eventualmente en un estado de enfermedad asociada al ácido
gástrico, confirmando así que dicho mamífero necesita tal
tratamiento; y por tanto (II) tratar o evitar dicho estado mediante
la administración a dicho mamífero de una cantidad terapéuticamente
eficaz, para tratar o evitar dicha enfermedad asociada al ácido
gástrico, de un compuesto gastroprotector de fórmula (Ia). Los
distintos aspectos del Paso (II) han sido expuestos anteriormente en
detalle. En consecuencia, los aspectos del Paso (I) se expondrán
ahora en detalle.
En lo que se refiere al diagnóstico, es
conveniente establecer la condición de un mamífero candidato al
tratamiento según la presente invención en cuanto a si éste se
encuentra o no, actual o eventualmente, en un estado de enfermedad
asociada al ácido gástrico. La expresión "actual o
eventualmente" tal como se emplea aquí pretende significar que,
según los métodos expuestos más abajo para llegar a estar
determinación, es posible identificar un mamífero candidato como
necesitando actualmente dicho tratamiento o como necesitando muy
probable o supuestamente dicho tratamiento en un futuro a corto
plazo. La eventual necesidad de tratamiento puede ser establecida
por la determinación de factores positivos, los cuales, partiendo
de la experiencia del especialista, conducen directamente al estado
de enfermedad asociada al ácido gástrico. Por ejemplo, el
especialista puede establecer, a partir del examen clínico de un
mamífero, que tiene una enfermedad asociada al ácido gástrico, y
puede confirmar esta conclusión con otra evidencia a partir de la
cual se puede determinar, de acuerdo con los métodos de medida
establecidos, que el mamífero desarrollará una enfermedad asociada
al ácido gástrico en un futuro a corto plazo.
En particular, la condición de dicho mamífero
como encontrándose actual o eventualmente en dicho estado de
enfermedad asociada al ácido gástrico, y por tanto necesitado de
dicho tratamiento, se determina mediante los resultados positivos
procedentes del examen clínico y de la evaluación del tracto
gastrointestinal del mamífero candidato, por ejemplo por medio de
procedimientos no invasivos, incluyendo la endoscopia fibróptica,
imágenes por resonancia magnética (IRM) y métodos radiográficos
tales como rayos X con bario de doble contraste. Otros síntomas y
sintomología clínica incluirían las que se obtienen a partir del
examen directo de la mucosa gástrica del mamífero candidato, por
ejemplo por biopsia.
Figura 1: Efecto de ML3000 sobre la actividad
microsomal de la H,K-ATPasa del cerdo;
Figura 2: Efecto del omeprazol sobre la
actividad microsomal de la H,K-ATPasa del cerdo;
Figura 3: Efecto del pH sobre la inhibición por
ML3000 de la H,K-ATPasa gástrica;
Figura 4: Efecto de la dilución de ML3000 sobre
la inhibición de la H,K-ATPasa gástrica;
Figura 5: Efecto del ácido araquidónico sobre la
actividad microsomal de la H,K-ATPasa del
cerdo;
Figura 6: Efecto de PGE_{2} sobre la actividad
microsomal de la H,K-ATPasa del cerdo;
Figura 7: Efecto de TEDBC sobre la actividad
microsomal de la H,K-ATPasa del cerdo;
Figura 8: Efecto de ZD-2138
sobre la actividad microsomal de la H,K-ATPasa del
cerdo;
Figura 9: Efecto del ácido acetilsalicílico
sobre la actividad microsomal de la H,K-ATPasa del
cerdo;
Figura 10: Efecto de NS 398 sobre la actividad
microsomal de la H,K-ATPasa del cerdo;
Figura 11: Efecto de naproxeno sobre la
actividad microsomal la H,K-ATPasa del cerdo;
Figura 12: Efecto de la indometacina sobre la
actividad microsomal de la H,K-ATPasa del cerdo;
Figura 13: Efecto del leucotrieno B4 sobre la
actividad microsomal de la H,K-ATPasa del cerdo;
Figura 14: Efecto del leucotrieno D4 sobre la
H,K-ATPasa gástrica;
Figura 15: Efecto de ML3000 sobre la acificación
estimulada por histamina en las glándulas gástricas del
conejo;
Figura 16: Efecto de ML3000 sobre la
acidificación estimulada por forskolina en las glándulas
gástricas del conejo;
Figura 17: Efecto de ML3000 en la línea base de
la secreción de IL-8 por las células epiteliales
gástricas humanas;
Figura 18: Efecto de ML3000 sobre la secreción
de IL-8 por las células epiteliales gástricas
humanas estimuladas por IL-1\beta.
Figura 19: Efecto de ZD 2138 sobre la línea base
de la secreción de IL-8 por las células
epiteliales gástricas humanas.
Figura 20: Efecto de ZD 2138 sobre la secreción
de IL-8 por las células epiteliales gástricas
humanas estimuladas por IL-1\beta.
Con el fin de demostrar además los métodos y
composiciones de la presente invención, se presentan en los párrafos
siguientes ejemplos descriptivos específicos de los procedimientos
típicos que se pueden emplear para llevar a cabo dichos métodos. Se
pretende que dichos ejemplos sean ilustrativos.
Se preparó la H,K-ATPasa
microsomal gástrica a partir de homogenatos mucosales gástricos de
cerdo mediante centrifugación diferencial. Brevemente, se lavaron
estómagos de cerdo obtenidos en un matadero 1 hora post mortem con
0,25 M de sacarosa enfriada con hielo y se diseccionó el fondo de
las regiones cardiaca y antral. Todos los procedimientos
posteriores se realizaron a 4ºC. La mucosa se sumergió en NaCl
saturado y la mucosidad superficial y las células superficiales se
retiraron con servilletas de papel. Se raspó la mucosa del tejido
conectivo subyacente, se suspendió (10% peso/volumen) en un tampón
de aislamiento (0,25 M de sacarosa, 20 mM de HEPES, pH 7,4, 1 mM de
EDTA, 1 mM de fluoruro de fenilmetilsulfonilo) y se rompió mediante
dos descargas de 10 segundos a la potencia máxima en un equipo
Tissumizer (Tekmar, Cincinnati, OH). Se centrifugó el homogenato a
20.000g durante 30 minutos y se centrifugó el sobrenadante a
10^{5}g durante 1 hora. El gránulo microsomal resultante se
resuspendió en el tampón de aislamiento y se aplicó un gradiente
discontinuo de Ficoll al 7% peso/volumen y un 34% de sacarosa
(ambos en el tampón de aislamiento). Después de 3 horas a 32.500 rpm
(rotor Sorvall AH 629), la banda microsomal (G1) recuperada de la
superficie de contacto del Ficoll al 7% se resuspendió a 10 mg/ml
en 15 mM de PIPES-Tris, pH 6,8, se diluyó 1:1 con un
60% de sacarosa fría, se liofilizó en partes alícuotas de 0,5 ml y
se almacenó a -70ºC. Los microsomas G1 tenían un diámetro de
aproximadamente 0,1 micras, se enriquecieron con actividad
H,K-ATPasa y más del 80% de su contenido en proteína
se bandeó a 94 kDa por SDS-PAGE. La actividad
hidrolítica de ATP de los microsomas se cuantificó en términos de
liberación de fosfato inorgánico desde el sustrato ATP y se midió
en concentraciones graduadas (que oscilaban entre 10^{-9}M y
10^{-4}M) de ML3000 y un amplio rango de otros compuestos. Las
mezclas de reacción para el ensayo de la actividad de la ATPasa
estimulada por K^{+} en membranas microsomales gástricas del cerdo
contenían 5 \mug de proteína de membrana, 100 mM de
Tris-acetato, pH 7,0, 1 mM de MgCl_{2}, 1 mM de
NaNa, 0,1 mM de EGTA, 5 \muM de ATP
(\gamma-^{32}P-ATP, 10 Ci/mmol,
NEN, Boston, MA), 0-10 mM de KCl y
0-100 \muM de SCH 28080. Después de 20 minutos de
incubación a 37ºC, se interrumpieron las reacciones por la adición
de un 10% peso/volumen de carbón vegetal activado (Sigma), un 5,5%
en peso/volumen de ácido tricloroacético, se agitó fuertemente y se
centrifugó a 14.000g durante 10 minutos a 4ºC. El contenido en
fosfato inorgánico (\gamma-^{32}Pi) del
sobrenadante se midió por conteo de escintilación. Se calculó la
actividad específica de la H,K-ATPasa como
diferencia en las actividades microsomales de la ATPasa en presencia
y ausencia del inhibidor SCH2080 gástrico específico de
H,K-ATPasa, y se expresó en mmoles Pi/mg de
proteína/h; la descripción gráfica de los datos muestra el
porcentaje de inhibición de la actividad de la
H,K-ATPasa en función de las concentraciones del
compuesto. Los gráficos con barras de error estándar presentan la
divergencia de los datos entre ensayos en tres ensayos
independientes en cada uno de los cuales se midieron las actividades
de ATPasa bajo tres condiciones de reacción separadas pero
idénticas. Los gráficos sin barras de error estándar representan las
actividades medias de ATPasa en tres condiciones de reacción
separadas pero idénticas en uno de al menos tres ensayos
independientes; se muestran los datos típicos en estos casos.
La actividad gástrica de la
H,K-ATPasa fue inhibida por ML3000 dependiendo de la
dosis, con una concentración inhibidora semimáxima (IC_{50}) de
15 \muM (Figura 1). La actividad inhibidora de ML3000 se comparó
con la de un inhibidor clásico de la bomba de protones (PPI), un
omeprazol benzimidazol sustituido. La Figura 2 muestra el efecto
del omeprazol sobre la actividad de la H,K-ATPasa en
condiciones de ensayo idénticas a las de la Figura 1; la IC_{50}
estimada para el omeprazol era de 1 \muM. Estos datos muestran que
ML3000 y el omeprazol presentan una IC_{50} comparable con
respecto a la actividad gástrica de H,K-ATPasa, al
menos con arreglo a este ensayo in vitro particular bajo
condiciones específicas. La IC_{50} revelada para el omeprazol
con respecto a la actividad gástrica de la bomba de protones oscila
entre 470 nM y 36 \muM, dependiendo de las condiciones del ensayo
(3,4,5). Para otros PPI, la IC_{50} del picoprazol es de 2 \muM
(6), la IC_{50} del rabeprazol es de 72 nM (3) y la IC_{50} del
lansoprazol es de 2,1 \muM (7).
El amplio rango de los valores de IC_{50} de
PPI publicados para la H,K-ATPasa microsomal refleja
la necesidad mecanística para que la acidificación del compuesto
permita la formación de un intermedio sulfóxido reactivo frente a
tiol que luego derivatiza irreversiblemente la
H,K-ATPasa en residuos de una subunidad de cisteína
que lleva a la inhibición enzimática. El omeprazol a un pH neutro o
mayor no ejerce efectos inhibidores sobre la
H,K-ATPasa gástrica. Las preparaciones de vesículas
microsomales varían mucho en su tensión iónica, lo que afecta el
punto hasta el que el pH interno puede bajar por la producción de
H,K-ATPasa y, por tanto, el punto hasta el que la
difusión del omeprazol en la vesícula se puede acidificar y activar.
Como alternativa, antes de que la acidificación in vitro del
omeprazol asegure la inducción de sus propiedades inhibidoras, en
los ensayos llevados a cabo es esencial la utilización de
preparaciones de H,K-ATPasa microsomal permeable a
los iones. Por esta razón, los datos inhibidores del omeprazol
mostrados en la Figura 2 se obtuvieron utilizando omeprazol
acidificado a pH 6,1 e incubado con la enzima durante 30 minutos al
mismo pH (8).
Para determinar si ML3000 presentaba propiedades
comparables de activación de ácido, se valoró una concentración
inhibidora semimáxima de ML3000 a distintos pHs y se midieron los
efectos sobre la actividad de la H,K-ATPasa. Como
se muestra en la Figura 3, la acidificación de ML3000 no tuvo un
efecto notable sobre su perfil inhibidor de la
H,K-ATPasa. Estos datos indican que aunque el ML3000
y el omeprazol tengan IC_{50} comparables para la
H,K-ATPasa, el ML3000, a diferencia del omeprazol,
no necesita acidificación alguna para la inducción de la actividad
inhibidora.
Dado que los PPI son inhibidores irreversibles
de la actividad de H,K-ATPasa, que se unen
covalentemente a la subunidad-\alpha catalítica,
se determinó si la inhibición de ML3000 de la
H,K-ATPasa era reversible o irreversible. Se
trataron los microsomas gástricos enriquecidos con
H,K-ATPasa con una concentración inhibidora máxima
de ML3000 y luego se diluyeron con un gran exceso de tampón para
reducir la concentración de ML3000 de 100 \muM a 3,3 \muM. Los
resultados mostrados en la Figura 4 indicaban que la dilución de
ML3000 restituía la actividad de la H,K-ATPasa, y
son coherentes con que ML3000 inhibe la actividad de la
H,K-ATPasa de una manera reversible, es decir que
ML3000 no derivatiza covalentamente la subunidad de la
H,K-ATPasa gástrica in vitro.
El ácido araquidónico y la prostaglandina E2
(PGE_{2}) también inhibían, dependiendo de la dosis, la actividad
de la H,K-ATPasa, con una IC_{50} de 30 \muM y
45 \muM respectivamente (Figuras 5 y 6). Los datos de PGE_{2}
contradicen un estudio anterior en el que no se encontró ningún
efecto inhibidor de PGE_{2} sobre la H,K-ATPasa
gástrica del cerdo (9). Las diferencias en el ensayo específico de
la ATPasa utilizada en aquel estudio pueden explicar esta
discrepancia. Como ML3000 y el ácido araquidónico son anfifilos
aniónicos, sus efectos inhibidores podrían resultar de las
interacciones específicas con los sitios de unión de la subunidad
de H,K-ATPasa o de interacciones hidrofóbicas menos
específicas con los lípidos de la membrana microsomal asociada a la
H,K-ATPasa o a una combinación de ambos
factores.
Como ML3000 muestra también la inhibición de
5-lipoxigenasa, se estudiaron los efectos de dos
inhibidores de lipoxigenasa sobre la actividad microsomal de la
H,K-ATPasa. La Figura 7 muestra que
2-(1-tienil)etil
3,4-dihidroxibencilidencianoacetato (TEDBC),
inhibidor potente de 5- 12- y 15-lipoxigenasas,
inhibía la actividad microsomal de la H,K-ATPasa
con una IC_{50} de 3,3 \muM. Por contraste, el inhibidor
específico de 5-lipoxigenasa,
6-((3-fluor-5-(metoxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-piran-4-il)fenoxi)metil)quinolina
(ZD-2138) tenía un efecto mínimo sobre la actividad
de la H,K-ATPasa (inhibición de ~20% a 10^{-6} M)
(Figura 8). Estos datos son coherentes con las 12- y
15-lipoxigenasas microsomales gástricas que
desempeñan un papel en la activación de H,K-ATPasa
o con la interacción directa de TEDBC con las subunidades de
H,K-ATPasa que alteran la conformación enzimática y,
por tanto, la actividad.
Con el fin de comparar el efecto inhibidor de la
H,K-ATPasa de ML3000 con otros NSAIDs, se midieron
los efectos del ácido acetilsalicílico, naproxeno, indometacina y
un inhibidor selectivo de COX-2, NS 398, sobre la
actividad de la bomba de protones. Los cuatro NSAIDs no tenían
efectos inhibidores sobre la actividad microsomal de
H,K-ATPasa a concentraciones de hasta 10^{-4} M
(10^{-3} M en el caso del ácido acetilsalicílico) (Figuras 9, 10,
11 y 12). Se ha reportado anteriormente que la indometacina inhibía
la H,K-ATPasa gástrica a una concentración algo más
alta (Ki = 0,67 x 10^{-3} M) (10). Estos datos distinguen
claramente el ML3000 de otros NSAIDs en términos de su efecto
inhibidor sobre la actividad gástrica de la
H,K-ATPasa.
Con el fin de establecer si la inhibición de
ML3000 de la H,K-ATPasa gástrica reflejaba los
efectos del compuesto sobre las vías metabólicas funcionales
putativas del leucotrieno presentes en los microsomas gástricos del
cerdo, se estudiaron los efectos del leucotrieno B4 y D4 sobre la
actividad de la H,K-ATPasa. Cuestiones de
solubilidad impidieron estudiar concentraciones de LTB4 o LTD4
superiores a 1 \muM. Tal como se muestra en las Figuras 13 y 14,
ninguno de los leucotrienos mostró actividad inhibidora alguna
contra la H,K-ATPasa a concentraciones fisiológicas
(10^{-9}-10^{-8} M); solamente a concentraciones
no fisiológicas superiores a 10^{-7} M apareció alguna atenuación
notable de la actividad de la H,K-ATPasa.
Se aislaron las células parietales gástricas de
conejos blancos de Nueva Zelanda por digestión con
pronasa/colage-
nasa de la mucosa fúndical seguido de enriquecimiento de las células con gradientes continuos Nycodenz de una forma conocida per se. Se valoró la acumulación de aminopirina en células parietales en placas filtrantes de 96 pocillos con membranas Durapore. Brevemente, se preincubaron las células con [^{14}C]-aminopirina y luego se incubaron 100.000 células/200 \mul por pozo sin o con los compuestos de prueba, durante 15 minutos antes de la incubación durante otros 30 minutos en ausencia o presencia de 100 \muM de histamina. Todas las determinaciones se realizaron por cuadruplicado. La acumulación basal de aminopirina se determinó como acumulación de aminopirina en las células no tratadas sustraídas de la acumulación en presencia de KSCN (reflejo de la captura de isótopos no específicos). La descripción gráfica de los datos muestra un porcentaje de inhibición de acumulación de ácido estimulada por histamina en las células en función de las concentraciones del compuesto.
nasa de la mucosa fúndical seguido de enriquecimiento de las células con gradientes continuos Nycodenz de una forma conocida per se. Se valoró la acumulación de aminopirina en células parietales en placas filtrantes de 96 pocillos con membranas Durapore. Brevemente, se preincubaron las células con [^{14}C]-aminopirina y luego se incubaron 100.000 células/200 \mul por pozo sin o con los compuestos de prueba, durante 15 minutos antes de la incubación durante otros 30 minutos en ausencia o presencia de 100 \muM de histamina. Todas las determinaciones se realizaron por cuadruplicado. La acumulación basal de aminopirina se determinó como acumulación de aminopirina en las células no tratadas sustraídas de la acumulación en presencia de KSCN (reflejo de la captura de isótopos no específicos). La descripción gráfica de los datos muestra un porcentaje de inhibición de acumulación de ácido estimulada por histamina en las células en función de las concentraciones del compuesto.
El ML3000 inhibía, dependiendo de la dosis, la
acumulación de ácido estimulada por histamina en las células
parietales gástricas del conejo, con una concentración inhibidora
semimáxima (IC_{50}) de 40 \muM (Figura 15). El ML3000 también
inhibía, dependiendo de la dosis, la acumulación de ácido estimulada
por forskolina en las células parietales gástricas de conejo, con
una concentración inhibidora semimáxima (IC_{50}) de ~45 \muM
(Figura 16). Estos datos indican que el ML3000 afecta a los
mecanismos secretores de ácido en las células parietales aguas
abajo de la movilización de cAMP inducida por la activación del
receptor H2 de histamina. Los datos son coherentes con la
inhibición por ML3000 de la secreción de ácido en las células
parietales, lo que resulta de la interacción directa del ML3000 con
la H,K-ATPasa gástrica. Sin embargo, la discrepancia
entre la IC_{50} de ML3000 en las vesículas microsomales (15
\muM) y en las células parietales aisladas (40-45
\muM) sugiere que el acceso de ML3000 al compartimento
intracelular de H,K-ATPasa en las células
parietales puede ser ralentizado por el condicionante de
permeabilidad de la membrana plasmática.
Igualmente, tal como se descubrió con la
H,K-ATPasa microsomal, otros NSAIDs, como ácido
acetilsalicílico, naproxeno y NS 398 (hasta concentraciones de
10^{-4} M) no tenían efecto alguno sobre la acumulación de ácido
en células parietales aisladas de conejo.
Se incubaron células de AGS con los compuestos
de prueba, estimulados con IL-1\beta, y se midió
la secreción posterior de IL-8 en el medio de
cultivo mediante el ensayo inmunosorbente de unión enzimática; la
descripción gráfica de los datos muestra el porcentaje de
inhibición de la secreción de IL-8 estimulada o no
estimulada en función de las concentraciones de un compuesto.
Sin estimulación por IL-1\beta
y en ausencia de ML3000 o ZD2138, las células de AGS (5 x 10^{4}
en \mul de medio de cultivo) secretaron IL-8
durante un período de 6 horas hasta una concentración de ~225 pg/ml
(Figuras 17 y 19). Cuando está estimulada por
IL-1\beta (20 ng/ml), la secreción de
IL-8 por las células de AGS durante un período de 6
horas aumentó ~27 veces, hasta una concentración de ~6.000 pg/ml
(Figuras 18 y 20). ML3000 inhibió la secreción de
IL-8 tanto estimulada por
IL-1\beta (Figura 18) como en la línea base
(Figura 17), a una IC_{50} de 0,75 \muM y 30 \muM
respectivamente.
El inhibidor específico de
5-lipoxigenasa (ZD-2138), que no
tenía ningún efecto sobre la actividad microsomal de la
H^{+},K^{+}-ATPasa, mostraba una inhibición,
dependiendo de la dosis, de la secreción de IL-8 de
línea base por las células de AGS (Figura 19), con una IC_{50} de
~0,4 \muM. Por contraste, ZD-2138 no tenía ningún
efecto sobre la secreción de IL-8 estimulada por
IL-1\beta por las células de AGS (Figura 20). La
inhibición de la H^{+},K^{+}-ATPasa por ML3000,
lo que se ha demostrado anteriormente, no sirve de base a la
inhibición secretora de IL-8 en este modelo, ya que
las células de AGS no expresan la
H^{+},K^{+}-ATPasa.
En la medida en que IL-8 es un
mediador inflamatorio potente de la mucosa gástrica, el
descubrimiento de que ML3000 inhibe profundamente la línea base y
la secreción de IL-8 estimulada por
IL-1\beta en las células epiteliales gástricas
sugiere que la inhibición no se debe a la actividad inhibidora de la
5-lipoxigenasa de ML3000.
\vskip1.000000\baselineskip
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cyclo-oxygenase and 5-lipoxygenase.
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Claims (8)
1. Utilización de ácido
[6-(4-clorofenil)-2,2-dimetil-7-fenil-2,3-dihidro-1H-pirrolizin-5-il]acético
de fórmula (Ia):
de una sal fisiológicamente
aceptable del mismo o de un éster fisiológicamente hidrolizable del
mismo para preparar una composición farmacéutica para tratar una
lesión de la mucosa
gástrica.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Utilización de ácido
[6-(4-clorofenil)-2,2-dimetil-7-fenil-2,3-dihidro-1H-pirrolizin-5-il]acético
de fórmula (Ia):
de una sal fisiológicamente
aceptable del mismo o de un éster fisiológicamente hidrolizable del
mismo para preparar una composición farmacéutica para tratar o
prevenir la gastritis
erosiva.
\vskip1.000000\baselineskip
3. Utilización de ácido
[6-(4-clorofenil)-2,2-dimetil-7-fenil-2,3-dihidro-1H-pirrolizin-5-il]acético
de fórmula (Ia):
de una sal fisiológicamente
aceptable del mismo o de un éster fisiológicamente hidrolizable del
mismo para preparar una composición farmacéutica para tratar o
prevenir la gastritis no
erosiva.
\newpage
4. Utilización de ácido
[6-(4-clorofenil)-2,2-dimetil-7-fenil-2,3-dihidro-1H-pirrolizin-5-il]acético
de fórmula (Ia):
de una sal fisiológicamente
aceptable del mismo o de un éster fisiológicamente hidrolizable del
mismo para preparar una composición farmacéutica para tratar o
prevenir la ulceración
gástrica.
5. Utilización de ácido
[6-(4-clorofenil)-2,2-dimetil-7-fenil-2,3-dihidro-1H-pirrolizin-5-il]acético
de fórmula (Ia):
de una sal fisiológicamente
aceptable del mismo o de un éster fisiológicamente hidrolizable del
mismo para preparar una composición farmacéutica para tratar o
prevenir el Ulcus duodeni o el Ulcus
ventriculi.
6. Utilización según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, que incluye, además del compuesto de
fórmula (Ia), una sal fisiológicamente aceptable del msimo o un
éster fisiológicamente hidrolizable del mismo, el uso de uno o más
elementos seleccionados de entre el grupo compuesto por agentes
antibacterianos activos, otros agentes gastroprotectores tales como
otros inhibidores de protones y antagonistas de los receptores
H_{2}, agentes antiácido, alginatos y agentes procinéticos.
7. Combinación de:
(i) ácido
[6-(4-clorofenil)-2,2-dimetil-7-fenil-2,3-dihidro-1H-pirrolizin-5-
il]acético de fórmula (Ia)
o de una sal fisiológicamente
aceptable del mismo o de un éster fisiológicamente hidrolizable del
mismo
con
(ii) uno o más agentes ulcerogénicos
antiinflamatorios para su uso en terapia,
caracterizada porque el agente
ulcerogénico antiinflamatorio se selecciona de entre el grupo
compuesto por ácido acetilsalicílico (ASA), salicilato de sodio,
acetaminofeno, fenacetina, ibuprofeno, cetoprofeno, indometacina,
flurbiprofeno, diclofenaco, naproxeno, piroxicam, tebufelona,
nabumetona, tenidap, alclofenaco, antipirina, aminopirina, dipirona,
aminopirona, fenilbutazona, clofezona, oxifenbutazona, prexazona,
apazona, bencidamina, bucolome, cincofeno, clonixina, ditrazol,
epirizol, fenoprofeno, floctafenina, ácido flufenámico, glafenina,
indoprofeno, ácido meclofenámico, ácido mefenámico, ácido niflúmico,
salidifamidas, sulindac, suprofeno, tolmetina, nabumetona,
tiaramida, procuazona, bufexamac, flumizol, tinoridina, timegadina,
dapsona, diflunisal, benorilato, fosfosal, fenclofenaco, fentiazac,
tilomisole, carprofeno, fenbufeno, oxaprozina, ácido tiaprofénico,
pirprofeno, feprazona, piroxicam, sudoxicam, isoxicam,
tenoxicam.
8. Composición farmacéutica que comprende:
(i) ácido
[6-(4-clorofenil)-2,2-dimetil-7-fenil-2,3-dihidro-1H-pirrolizin-5-
il]acético de fórmula (Ia)
una sal fisiológicamente aceptable
del mismo o un éster fisiológicamente hidrolizable del
mismo,
(ii) uno o más agentes ulcerogénicos
antiinflamatorios para su uso en terapia, y opcionalmente
(iii) un vehículo farmacéuticamente
aceptable,
caracterizada porque el agente
ulcerogénico antiinflamatorio se selecciona de entre el grupo
compuesto por ácido acetilsalicílico (ASA), salicilato de sodio,
acetaminofeno, fenacetina, ibuprofeno, cetoprofeno, indometacina,
flurbiprofeno, diclofenaco, naproxeno, piroxicam, tebufelona,
nabumetona, tenidap, alclofenaco, antipirina, aminopirina, dipirona,
aminopirona, fenilbutazona, clofezona, oxifenbutazona, prexazona,
apazona, bencidamina, bucolome, cincofeno, clonixina, ditrazol,
epirizol, fenoprofeno, floctafenina, ácido flufenámico, glafenina,
indoprofeno, ácido meclofenámico, ácido mefenámico, ácido niflúmico,
salidifamidas, sulindac, suprofeno, tolmetina, nabumetona,
tiaramida, procuazona, bufexamac, flumizol, tinoridina, timegadina,
dapsona, diflunisal, benorilato, fosfosal, fenclofenaco, fentiazac,
tilomisole, carprofeno, fenbufeno, oxaprozina, ácido tiaprofénico,
pirprofeno, feprazona, piroxicam, sudoxicam, isoxicam,
tenoxicam.
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